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MX2009001710A - Uso de inhibidores hppd para el tratamiento de la depresion y/o sindrome de abstinencia asociados con drogas adictivas. - Google Patents

Uso de inhibidores hppd para el tratamiento de la depresion y/o sindrome de abstinencia asociados con drogas adictivas.

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MX2009001710A
MX2009001710A MX2009001710A MX2009001710A MX2009001710A MX 2009001710 A MX2009001710 A MX 2009001710A MX 2009001710 A MX2009001710 A MX 2009001710A MX 2009001710 A MX2009001710 A MX 2009001710A MX 2009001710 A MX2009001710 A MX 2009001710A
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MX
Mexico
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compound
group
alkyl
animal
effective amount
Prior art date
Application number
MX2009001710A
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English (en)
Inventor
Kim Zachary Travis
John Posner
Original Assignee
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere, entre otros temas, al uso de un compuestos capaz de inhibir 4-hidroxi fenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal y a la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento y/o prevención de la depresión. La invención también provee el uso de un compuesto capaz de inhibir HPPD en un animal y a la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que causa desordenes de aprendizaje asociativos dependientes de la dopamina en dicho animal. En una realización particular, dicho inhibidor de HPPD es seleccionado del grupo consistente en los compuestos designados como compuestos 1; 2 y 3.22.

Description

USO DE INHIBIDORES HPPD PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN Y/O SÍNDROME DE ABSTINENCIA ASOCIADOS CON DROGAS ADICTIVAS La presente invención se refiere, entre otras cosas, al uso de un inhibidor de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) para el tratamiento de. la depresión y/o del síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que produce trastornos de aprendizaje asociativos dependientes de la dopamina. Más específicamente, el inhibidor HPPD se selecciona del grupo formado por: compuesto 1 ; compuesto 2 y compuesto 3.22.
La depresión clínica es un estado de tristeza, melancolía o desesperación que ha avanzado hasta el punto de ser perjudicial para el funcionamiento y/o actividades sociales del individuo en la vida diaria. Actualmente, la depresión clínica es la causa principal de incapacidad en los Estados Unidos, así como también en otros países, y se espera que para el año 2020 se convierta en la segunda causa principal de incapacidad en el mundo entero (después la enfermedad coronaria), de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud.
La eficacia de antidepresivos como por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSR1) y antidepresivos tricíclicos per se, es moderada y existe la necesidad terapéutica de terapias más eficaces.
Por lo tanto, es conveniente proveer un fármaco que pueda aliviar la depresión. En toda esta descripción, el término "depresión" incluye a los trastornos bipolar y unipolar.
En general, la presente invención busca proporcionar, entre otras cosas, un fármaco para utilizar en el tratamiento de la depresión que supere y/o mejore los problemas mencionados aquí.
Por lo tanto, la presente invención provee, entre otras cosas, composiciones y métodos de uso para inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en animales de manera que se logre un aumento en la síntesis y/o recambio de dopamina.
De acuerdó con la presente invención, se provee el uso de al menos un compuesto capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en una animal, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento y/o prevención de la depresión. En una realización particular, dicho medicamento comprende un compuesto seleccionado del grupo formado por: compuesto 1 ; 2 y 3,22 como se describe aquí. En una realización particular, dicho medicamento comprende al compuesto representado como compuesto 1.
La presente invención además provee el uso mencionado anteriormente en el que, dicho medicamento comprende un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) y/o un antidepresivo tricíclico (tricíclico). En una realización particular, dicho SSRI se selecciona del grupo formado por: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina o mezclas de los mismos y dicho tricíclico se selecciona del grupo formado por: amitriptilina, clomipramina, dosulepina, dotiepina, doxepina, maprotilina, mianserina, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina y nortriptilina o mezclas de los mismos.
En una realización particular, dicho SSRI y el medicamento que comprende dicho inhibidor HPPD pueden administrarse separadamente.
En una realización particular, dicho tricíclico y el medicamento que comprende dicho inhibidor HPPD pueden administrarse separadamente.
La presente invención además provee un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por: compuesto 1 ; 2 y 3.22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o antidepresivo tricíclico y un medio para su administración a un animal.
La presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por el compuesto 1 ; 2 y 3.22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o un antidepresivo tricíclico junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, dicho SSRJ se selecciona del grupo formado por: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina o mezclas de los mismos, y dicho tricíclico se seleccionad el grupo formado por: amitriptilina, clomipramina, dosulepina, dotiepina, doxepina, maprotilina, mianserina, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina y nortriptilina o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención provee el uso de inhibidores HPPD para el tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que produce trastornos del aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina. Dichas drogas adictivas incluyen: psicoestimulantes como cocaína y anfetamina y también analgésicos narcóticos, opiato, nicotina, etanol, tetrahidrocanabinol y fenciclidina.
La nicotina es un estimulante que mejora temporalmente el estado de alerta y la memoria, sin embargo también produce una fuerte dependencia química física y psicológica (adicción). Mediante el uso de cigarrillos, cigarros y mascando tabaco, la nicotina es una de las drogas adictivas más utilizadas en forma masiva.
Investigaciones médicas han determinado que el fumar es un factor principal que genera muchos problemas de salud, especialmente cáncer de pulmón, enfisema y enfermedad cardiovascular. Muchos de los efectos que el tabaco produce sobre la salud pueden minimizarse dejando de fumar.
Muchos fumadores desean dejar de fumar pero necesitan ser asistidos por farmacoterapia ya que la dependencia a la nicotina es difícil de tratar. Las opciones farmacológicas para el tratamiento de la dependencia del tabaco están normalmente limitadas a la terapia de reemplazo de nicotina y, más recientemente, al uso de bupropión de liberación sostenida que, per se, puede tener una eficacia limitada.
La presente invención provee el uso de un inhibidor HPPD que actúa como, entre otras cosas, un estimulante para aumentar la producción de dopamina en el cerebro. Este efecto estimulante se explotará como una ayuda para lograr la abstinencia del uso de productos que contienen tabaco reduciendo el ansia, disminuyendo el umbral de recompensa cerebral y aliviando algunos síntomas del síndrome de abstinencia de nicotina, incluyendo humor depresivo, irritabilidad, dificultad para concentrarse y apetito aumentado.
La cocaína es un ejemplo de otra droga adictiva. La cocaína es un estimulante que crea lo que ha sido descripto como "sensación de euforia de felicidad" y "energía aumentada". La cocaína puede producir dependencia física y psicológica, dificultando la abstinencia. La cocaína se ha convertido en la segunda droga recreativa más ampliamente utilizada en los Estados Unidos.
Actualmente no existen agentes farmacológicos aprobados o efectivos para ayudar a abandonar el hábito a pacientes adictos a la cocaína. La severidad del síndrome de abstinencia es una de las razones principales deque el paciente no soporte la abstinencia. La invención provee, entre otras cosas, el uso de un inhibidor HPPD para aumentar la concentración o recambio de dopamina y, de este modo, reducir los síntomas adversos de la abstinencia de cocaína y aumentar la probabilidad de abstinencia exitosa.
Por lo tanto, la presente invención también busca proporcionar, entre otras cosas, un fármaco para utilizar en el tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con una droga aditiva que produce trastornos de aprendizaje asociativo dependientes de dopamina, cuyo fármaco supera y/o mejora los problemas mencionados aquí.
De esta forma, la presente invención provee, entre otras cosas, composiciones y métodos para su utilización como inhibidor de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en animales, de manera que se logre un aumento en la síntesis y/o recambio de la dopamina.
La presente invención, por lo tanto, proporciona el uso de al menos un compuesto capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal, en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que produce trastornos del aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina en dicho animal. En una realización particular, dicha droga adictiva es una droga seleccionada del grupo formado por: cocaína, anfetamina, opiato, nicotina, etanol, tetrahidrocanabinol y fenciclidina. En una realización particular, dicha droga es la nicotina. En otra realización, dicha droga es la cocaína.
La presente invención además provee el uso descripto anteriormente donde dicho medicamento comprende un compuesto seleccionado del grupo ilustrado como compuesto 1 ; 2 y 3.22.
La presente invención incluso provee además, el uso descripto anteriormente donde el medicamento comprende otro compuesto que también es capaz de inhibir la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal.
Incluso, la presente invención además provee el uso descripto anteriormente donde dicho medicamento comprende una terapia de reemplazo de nicotina. Dichas terapias de reemplazo de nicotina son conocidas en el arte e incluyen gomas, parches, tabletas, grageas, pulverizadores e inhaladores.
La presente invención además provee el uso descripto arriba donde dicho medicamento comprende bupropión.
La presente invención adicionalmente comprende el uso descripto arriba donde dicho medicamento se utiliza junto con una terapia de reemplazo de nicotina.
Adicionalmente, la invención provee el uso descripto arriba donde dicho medicamento se ut iliza junto con bupropión.
En una realización particular, dicha terapia de reemplazo de nicotina puede administrarse separadamente del medicamento que comprende dicho inhibidor HPPD.
En una realización particular, dicho bupropión puede administrarse separadamente del medicamento que comprende dicho inhibidor HPPD.
Además, en otro aspecto, presente invención provee un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por: 1 ; 3.22 y 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente efectiva de una terapia de reemplazo de nicotina y/o bupropión, y un medio para administrarlo a un animal.
Incluso en otro aspecto más, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por: compuesto 1 ; 3.22 y 2 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad farmacéuticamente efectiva de una terapia de reemplazo de nicotina y/o bupropión junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención incluso además provee una composición farmacéutica descripta arriba que tiene una forma adecuada para la administración oral o parenteral.
La presente invención además provee una composición farmacéutica adicional descripta arriba que tiene sabor agradable adecuado para la administración oral seleccionada del grupo formado por: tabletas; pastillas; cápsulas duras; suspensiones acuosas; suspensiones oleosas; emulsiones; polvo dispersables; gránulos dispersables; jarabes y elixires.
La presente invención además provee una composición farmacéutica descripta arriba diseñada para uso oral y tiene la forma de cápsulas de gelatina dura o blanda.
La presente invención además provee una composición farmacéutica descripta arriba que tiene la forma adecuada para la administración parenteral.
De esta manera, las composiciones de dichos inhibidores HPPD para usar en la invención pueden tener varias formas convencionales conocidas en el arte farmacéutico y que se adaptan especialmente para uso farmacéutico, es decir, para la administración a humanos y otros animales de sangre caliente.
Pueden obtenerse las composiciones de la invención mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en el arte.
Así, las composiciones diseñadas para uso oral contendrán, normalmente, por ejemplo, al menos uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservantes y pueden tener la forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina. Las composiciones para uso oral también pueden tener la forma de cápsulas de gelatina blanda en las que, el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite como por ejemplo, aceite de Arachis, parafina líquida o aceite de oliva.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables para utilizar en formulaciones de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes o desintegrantes como por ejemplo, almidón de maíz o ácido alginico; agentes aglutinantes como por ejemplo, gelatina o almidón; agentes lubricantes como por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes como por ejemplo, etil o propil p-hidroxibenzoato, y antioxidantes como por ejemplo, ácido ascórbico.
Las formulaciones de tableta pueden estar recubiertas o no, ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, como para mejorar su estabilidad y/o aspecto; en cualquiera de los dos casos, se conoce bien en el arte el uso de agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales.
En general, las suspensiones acuosas contendrán el ingrediente activo en forma de polvo fino junto con uno o más agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, carboximetilceulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes como por ejemplo, lecitina o producto de la condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) o productos de la condensación de óxido etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de la condensación de óxido etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un'hexitol como por ejemplo, monooleato de polioxietilén sorbitol o productos de la condensación de óxido etileno con ésteres parciales derivados de ácido grasos y anhídridos de. hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano.
Típicamente, las suspensiones acuosas también contendrán uno o más conservantes (como por ejemplo, etil o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico), agentes colorantes, normalmente junto con un agente saborizante y/o endulzante (como por ejemplo, sacarina o aspartamo).
Pueden formularse las suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de Arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (como por ejemplo, parafma líquida).
Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante como por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.
Los agentes endulzantes como los mencionados anteriormente y agentes saborizantes pueden agregarse para proveer una preparación oral de sabor agradable.
Estas composiciones pueden conservarse mediante el agregado de un antioxidante como por ejemplo, ácido ascórbico.
En general, los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante el agregado de agua, contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes.
Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican con aquellos ya mencionados anteriormente.
En general, también estarán presentes excipientes farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden tener la forma de emulsiones aceite en agua.
La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como por ejemplo, aceite de oliva o de Arachis, o un aceite mineral como por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de ellos.
Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural como por ejemplo, goma de acacia o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural como por ejemplo, poroto de soja, lecitina, o ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano) y productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido etileno como por ejemplo, monooleato de polioxietilén sorbitano.
Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes endulzantes como por ejemplo, glicerol, propilén glicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y, también pueden contener un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden tener la forma de una suspensión acuosa ii oleosa estéril inyectable que puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos, usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados que han sido mencionados anteriormente.
Una preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol.
Dosificación La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple, variará necesariamente según el hospedante tratado y la vía particular de administración.
En general, una formulación diseñada para la administración oral a humanos contendrá por ejemplo, entre 0,01 mg a 10 mg de agente activo por Kg de peso corporal combinado con una cantidad de excipientes apropiada y conveniente.
Las formas de dosificación unitarias generalmente contendrán entre alrededor de 0,1 y alrededor de 500 mg de un ingrediente activo.
Más específicamente, en general, una formulación que comprende al compuesto 2, por ejemplo, diseñada para la administración oral a humanos, contendrá por ejemplo, entre 0,01 mg a 1 mg de agente activo por Kg de peso corporal combinado, con una cantidad de excipientes apropiada y conveniente.
Las formas de dosificación unitarias para una formulación que comprende el compuesto 2, generalmente contendrán entre alrededor de 0,1 mg y alrededor de 100 mg de un ingrediente activo.
Sin embargo, se comprenderá rápidamente que puede ser necesario variar la dosis del ingrediente activo administrada de acuerdo con la bien conocida práctica médica según la naturaleza y severidad de la condición o enfermedad bajo tratamiento, cualquier terapia concurrente y la edad, peso, genotipo y sexo del paciente que recibe el tratamiento.
En general, en el uso terapéutico, se comprende que una composición de acuerdo con la invención podría administrarse de manera que se reciba la dosis del inhibidor HPPD (o de una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), dicha dosis generalmente está comprendida entre 0,00002 a 10 mg/kg/día o 0,001 a 500 mg/día, más específicamente, 0,05-10 mg/día y 0,1-5 mg/día o 0,01 a 10 mg del agente activo por kg de peso corporal diario, dividido en dosis si fuera necesario.
Más específicamente, para una composición que comprende el compuesto 3.22 o 2, en uso terapéutico, se contempla que una composición de acuerdo con la invención, se administraría de modo tal de recibir una dosis del inhibidor HPPD (o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que, en general, esté comprendida entre 0,0002 a 1 mg/kg/día, o 0,01 a 100 mg/día. Más específicamente, entre 0,05 a 10 mg/día y 0,1 a 5 mg/día o 0,01 a 1 mg del agente activo por kg de peso corporal diario, si fuera necesario en dosis divididas. Todos los rangos expresados en esta descripción, son inclusivos. Por ejemplo, entre 0,01 a 100 incluye los valores 0,01 y 100.
También puede ser conveniente una dosificación intermitente del inhibidor HPPD (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Además de la evaluación del estado general del paciente, pueden controlarse los efectos de la administración del inhibidor HPPD mediante análisis químicos y de sangre clínicos estándar.
Incluso en otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar y/o prevenir la depresión que comprende administrar a un animal una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por: compuesto 1 ; 2 y 3.22 o una composición como se describió anteriormente.
Incluso en otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar un animal que padece síndrome de abstinencia producido por la adicción a una droga que es responsable del desarrollo de trastornos de aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina en dicho animal, dicho método comprende administrar a dicho animal una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo formado por: compuesto 1 , 3.22 y 2 o una composición como se describió anteriormente.
En una realización preferida de la invención, dicho animal es un ser humano.
Los inhibidores HPPD que se pueden aplicar a la presente invención, incluyen a los compuestos de la fórmula I (el término Fórmula 1 puede utilizarse indistintamente con Compuesto (I) (Compuesto I) donde; T es T| donde: G es C o N donde, cuando G es N, entonces, sólo uno de E y R2 están presentes; D es hidrógeno o R3; E es hidrógeno o R4; o D y E juntos son alquileno C2-C3 que puede estar mono- o polisustituido con R6; A es alquileno Ci-C2 que puede estar mono- o polisustituido con R5; o A puede ser, además, carbonilo, oxígeno o -N-R7- donde D y E son diferentes de alquileno C2-C3; Ri , R2, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, alquilo C1 -C4, fenilo, alcoxi Ci-C4, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo C|-C4; o R.2 y R4 juntos forman una cadena alquileno C2-C4 que puede estar interrumpida por oxígeno y/o carbonilo y/o azufre, con la condición de que los átomos de oxígeno y azufre estén separados por, al menos, un grupo metileno; R7 es alquilo C|-C4, alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilo C|-C4; R03 es hidroxi, 0"M+, donde M+ es un catión de metal alcalino o de amonio, halógeno, alquilsulfoniloxi Ci -C|2, amino, alquiltio C|-C , alquilsulfínilo C| -C! 2, alquilsulfonilo C|-Ci2, haloalquiltio C1-C12, haloalquilsulfinilo Ci-C|2, haloalquilsulfonilo C| -Ci2, alcoxiC|-C -alquiltioCi-Ce, alcoxi C|-C6-alquilsufínilo Ci-C6, alcoxi C|-C6-alquilsulfonilo Ci -C6, alqueniltio C3-C12, alquenilsulfínilo C3-Ci2, alquenilsulfonilo C3-C|2, alquiniltio C3-C! 2, alquinilsulfinilo C3-C12, alquinilsulfonilo C3-C12, alcoxicarbonilC|-C4-alquiltioC| -C4, alcoxicarbonilC| -C4-alquilsulfiniloCi-C4, alcoxicarbonilCi-C4-alquilsulfoniloCi-C4, (alcoxiC|-C4)2P(0)0, alquilC|C4-(alcoxiC, C4)P(0)0, H(alcoxiC,-C4)P(0)0, R037R038N, R039R040NNH, Ro4 iRo42NC(0)0-, Ro43Ro44NC(0)NH-, alquilcarboniloxi Ci-C) 8, alquenilcarboniloxi Ci-C|8, alquinilcarboniloxi C2-C | , cicloalquilcarboniloxi C3- C6, o alqultiocarbamoilo C1-C12, donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con halógeno, alcoxi Ci -C6, alquiltio C| -C6, alquilsulfínilo Cr C6, alquilsulfonilo C|-C6, o por ciano; o R036 es fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, fenilsulfoniloxi, benzoiloxi o benzoil-d-C6alcoxi, donde los grupos fenilo pueden, a su vez, estar sustituidos una o más veces con halógeno, nitro, ciano, alquiloCi-C4, haloalquiloC|-C4, alcoxi C1 -C4 y/o haloalcoxi C 1-C4, o R()36 es un grupo Het07-tio, Heto2-sulfinilo, Het09-sulfonilo, Hetoio-(CO)0 o Heton-N(l½7); donde Het07, Het08, Het09, Hetoio y Heton son, cada uno, independientemente de los otros, un sistema anular monocíclico o bicíclico anillado de cinco a diez miembros que puede ser aromático o parcialmente saturado, y puede contener entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y cada sistema anular puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre y el sistema anular mismo puede estar sustituido por alquiloC C , haloalquilo C|-C6,alcoxi Ci-C6,haloalcoxi Ci-C6, alquiltio C|-C6,alquilsulfinilo C|-C6, alquilsulfonilo Ci-C ,di(alquilCi-C4)aminosulfonilo, di(alquilCi-C4)amino, halógeno, ciano, nitro o por fenilo, y los sustituyentes en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico pueden ser diferentes de halógeno; Ro37, Ro38, R03 , R04o, RMI , Ro42, R043, 044 y R047 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o alquilo C]-C6; o R037 y o38 juntos o R039 y R04o juntos o R04 i y R042 juntos o R043 y R044 juntos, son pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino, que pueden estar mono- o polisustituidos por grupos metilo; o T es T2 donde R34 es hidrógeno, alquiloC|-C4, haloalquiloC|-C4, cicloalquiloC3-C6, alqueniloC2-C4, alquinilo C2-C4 o bencilo, siendo posible para el grupo fenilo estar sustituido una o más veces con alquiloCi-Có, haloalquiloCi-C6, alcoxiC|-C6, haloalcoxiC|-C , halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; R35 es hidrógeno, alquiloCi-C4, haloalquiloC|-C4, cicloalquiloC3-C6, alqueniloC3-C4, alquiniloC3- C4 o bencilo, siendo posible para el grupo bencilo estar sustituido una o más veces por alquilo C |-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci -C6> haloalcoxi C| -C6j halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; R36 es hidroxi, 0"M+, donde M+ es un catión de metal alcalino o catión de amonio, halógeno, alquilsulfoniloxi C1-C12, amino, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C|-C|2 alquilsulfonilo C1 -C12, haloalquiltio C1-C12, haloalquilsulfínilo C|-C|2, haloalquilsulfonilo C| -C|2, alcoxiC| -C6-alquiltioC|-C6, alcoxiCi-Ce-alquilsufiniloCi-Có, alcoxi Ci-C6-alquilsulfonilo Ci-C6, alqueniltio C3-C 12, alquenilsulfinilo C3-C12, alquenilsulfonilo C3-C12, alquiniltio C3-Ci2, alquinilsulfínilo C3-C|2, alquinilsulfonilo C3-Ci2, alcoxicarbonilCi-C4-alquiltioCi-C4, alcoxicarbonilCi-C4- alquilsul finiloC| -C4, alcoxicarbonilC|-C4-alquilsulfoniloC|-C4, (alcoxiC|-C4)2P(0)0, alquilCi C4- (alcoxiC, C4)P(0)0, H(alcoxiC,-C4)P(0)0, RcmRtmN, R039R04oNNH, R04iR042NC(O)C-, Rü43 o 4 C(0)NH-, alquilcarboniloxi C|-Ci8, alquenilcarboniloxi C| -C|8, alquinilcarboniloxi C2- Cis, cicloalquilcárboniloxi C3- C6, o alquiltiocarbamoilo C|-C|2, donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con halógeno, alcoxi Ci-C6, alquiltio Ci-C6, alqui lsulfínilo Ci-C6, alquilsulfonilo C|-C6, o por ciano; o R36 es fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, fenilsulfoniloxi, benzoiloxi o benzoil-alcoxiC| -C6, siendo posible para los grupos fenilo, a su vez, ser sustituidos una o más veces por halógeno, nitro , ciano, alquilo C|-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1 -C4, y/o haloalcoxi C1 -C4, o R36 es un grupo Het7-tio, Hetg-sulfinilo, Het9-sulfonilo, Heti0-(CO)O o Hetu -?(? 7); donde Het7, Hetg, Het9, Hetio y Hetu son independientemente de los otros, un sistema anular monocíclico o bicíclico anillado de cinco a diez miembros que puede ser aromático o parcialmente saturado, y puede contener entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y cada sistema anular puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre y el sistema anular mismo puede estar sustituido por alquiloCi-C6, haloalquilo C |-C , alcoxi C|-C6, haloalcoxi C|-C6, alquiltio Ci-C6,alquilsulfinilo C|-C6, alquilsulfonilo C|-C6,di(alquilC|-C )aminosulfonilo, di(alquilC|-C4)amino, halógeno, ciano, nitro o por fenilo, y los sustituyentes en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico pueden ser diferentes de halógeno; R037, Ro38, Ro3 , R04o> Ro4i , R042, R043> o4 y 047 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R037 y R038 juntos o R039 y R040 juntos o R04i y R042 juntos o R043 y R044 juntos, son pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino, que pueden estar mono- o polisustituidos por grupos metilo; o T es T3 R4 ) es alquilo Ci-C4, haloalquiloC|-C4, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6 halo- sustituido; Z0| es un enlace químico, S, SO o S02; o -C02- Rso es hidrógeno o alquileno C|-C3 que puede estar sustituido con los siguientes sustiluyentes: halógeno, hidroxi, alcoxiCi-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcox¡Ci-C -alcoxiC|-C6, alcoxiCi-C6-alcoxiC|-C -alcoxiC| -C6, (3-oxetanil)-oxi, (3-oxetanil)-oxi alquilC i-C6-sustituido, benciltio, bencilsulfinilo, bencilsulfonilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo, siendo posible para los grupos que contienen fenilo y bencilo, a su vez, ser sustituidos por uno o más grupos alquiloC]-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi C|-C6, haloalcoxi C|-C6, halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; o R5o es fenilo, siendo posible para el grupo que contiene fenilo, a su vez, ser sustituido por uno o más grupos alquiloCi-C6, haloalquilo C|-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C|-C6, halógeno, ciano, hidroxi y/o nitro; o R50 es cicloalquiloC3-C6, alcoxiC|-C6 o cicloalquilo C3-C6 alquilCi-C6-sustituido, 3-oxetanilo o 3-oxetanilo alquilC|-C6-sustituido; o T es T4 donde R045 es alquiloCrC6, haloalquiloCi-Ce, cicloalquiloC3-C6 o cicloalquiloC3-C6 halo- sustituido; y las sales, isómeros y enantiómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de la fórmula I además incluyen las sales que dichos compuestos son capaces de formar con aminas, bases de metal alcalino y metal alcalinotérreo o bases de amonio cuaternario. Entre los hidróxidos de metal alcalino y alcalinotérreo como formadores de sal, debe hacerse una mención especial a los hidróxidos de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, pero especialmente los hidróxidos de sodio y potasio.
Ejemplos de aminas adecuadas para la formación de sal de amonio incluyen amoníaco así como también alquilaminasC|-C]8 primaria, secundaria y terciaria, hidroxialquilaminasC| -C4, y alcoxialquilaminasC2-C4, por ejemplo, metilamina, etilamina, h-propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, n-amilamina, isoamilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decüamina, pentadecilamina, hexadecilamina, heptadecilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metilhexilamina, metilnonilamina, metilpentadeci lamina, metiloctadecilamina, etilbutilamina, etüheptilamina, etiloctilamina, hexilheptilamina, hexiloctilamina, dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropi lamina, di- n-butilamina, di-n-amilamina, diisoamilamina, dihexilamina, diheptilamina, dioctilamina, etanolamina, n-propanolamina, isopropanolamina, ?,?-dietanol amina, N-etilpropanolamina, N-butiletanolamina, allilamina, n-butenil-2-amina, n-pentenil-2-amina, 2,3-dimetilbutenil-2-amina, dibutenil-2-amina, n-hexenil-2-amina, propilendiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, triisopropilamina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilamina, metoxietilamina y etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina y azepina; arilaminas primarias, por ejemplo, anilinas, metoxianilinas, etoxianilinas, o-, m- y p-toluidinas, fenilendiaminas, bencidinas, naftilaminas y o-, m- y p- cloroanilinas; pero especialmente, trietilamina, isopropilamina y diisopropil amina.
Como los compuestos de la Fórmula I donde T es Ti, preferentemente tienen la forma enolizada o la forma de sales, la fórmula I también incluye las formas enolizadas de las fórmulas la, Ib, Ic y Id donde M es hidrógeno o un ión de metal o ión de amonio.
Como los compuestos de la fórmula I también pueden contener átomos de carbono asimétricos, por ejemplo, en el caso del átomo de carbono que porta Rj, D y A, también se incluyen todas las formas estereoisoméricas.
El sustituyente orgánico Q puede ser un sustituyente inerte de cualquier estructura deseada, con la condición de que los compuestos de la fórmula I retengan su acción como inhibidores HPPD en animales. Dichas pruebas de estos compuestos pueden llevarse a cabo de acuerdo con los métodos experimentales descriptos en la presente.
Q es, preferentemente, un grupo fenilo, piridilo o heteroarilo mono o poli-sustituido, especialmente derivados 2-benzoilo, 2-isonicotinoilo y 2-nicotinoilo; pudiéndose seleccionar libremente el patrón de sustitución de estos grupos con la condición de que los compuestos de la fórmula 1 retengan su acción como inhibidores HPPD en animales.
En una realización particular, dichos inhibidores HPPD son compuestos de la fórmula I donde Q es Q, donde A¡ o A2 se seleccionan independientemente de metina, C(Rai) o N(0)|>; (donde, preferentemente, al menos uno de Ai o A2 es metina, p es 0 o 1 ; Raí es hidrógeno, alquiloCi-C6, hidroxi, alcoxiC|-C6, haloalcoxiCi-C6, alqueniloxiC3-C6, haloalqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C6, alquilcarboniloxi C)-C4, alquilsulfoniloxi C]-C4, tosiloxi, alquiltioC|-C4, alquilsulfiniloC|-C4, alquilsulfoniloC|-C4, alquilamino C|-C4, di-alquilamino C|-C , alcoxicarboniloCj-C4, haloalquilo Ci-C4, formilo, ciano, halógeno, fenilo o fenoxi; siendo posible para el fenilo, a su vez, ser sustituido por alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiC|-C3, halógeno, ciano o por nitro; o Raí es un sistema anular monocíclico de tres a diez miembros o, junto con Ra2 o Ra5, un sistema anular mono o bicíclico anillado que puede estar interrumpido por oxígeno, azufre, SO, S02, NRa6, carbonilo y/o por =NORa ; el sistema anular, a menos que esté anillado, está ligado al átomo de carbono del sustituyente Ai directamente o mediante un grupo alquileno C|-C4, -CH=CH-, -C=C-, -CH20-, -CH2N(alquiloC,-C4)-, -CH2S-, -CH2SO- o - CH2S02-, y el sistema anular puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el sistema anular puede en sí mismo estar mono-, di- o tri-sustituido con alquiloCi-C6, haloalquiloCi- C6« alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquiniloC2-C , haloalquiniloC2-C6, alcoxiCi-C6, haloalcoxiC|-C6, alqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C , alquiltioCi-C6, haloalquiltioC|-C6, alqueniltioC3-C6, haloalqueniltioC3-C6, alquiniltioC3-C6, alcoxiCi-C4-alquiltio-Ci-C2, alquilcai-bonilC|-C4-alquiltioCi-C2, alcoxicarbonilCi-C4-alquiltioCi-C2, ciano-alquiltioCi-C4, alquilsulfiniloCi-Có, haloalquilsulfiniloCi-C6, alquilsulfoniloCi-C6, haloalquilsulfoiiiloC|-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfoniloCi-C2, di(alquilC|-C2)aminosulfonilo, di(alquilC|-C4)amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o benciltio, siendo posible para el fenilo y benciltio, a su vez, ser sustituido en el anillo fenilo por alquilo C 1 -C3, haloalquilo C 1 -C3, alcoxiC|-C3, haloalcoxiC|-C3, halógeno, ciano o por nitro y, los sustituyentes en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico son diferentes de halógeno; o Raí es el grupo -X5-X7 o el grupo -X6-X5-X7; donde X6 es una cadena alquilenoCi-C6, alquenilenoC3-C6 o alquinilenoC3-C6 que puede estar mono- o polisustituida con halógeno y/o con X8, no estando directamente ligados los enlaces insaturados de la cadena al sustituyen te X5; X8 es hidroxi, alcoxiCi-C6, cicloalquiloxiC3-C6, alcoxiCi-C6-alcoxiCi-C6, alcoxiCi- C6-alcoxiCi-Có-alcoxi-Ci-Có o alquilsulfoniloxiCi-C2; X5 es oxígeno, -O(CO)-, -(CO)O-, -0(CO)0-, -N(alquiloC,-C4)-0-, -0-N(alquiloCrC4)-, tio, sulfínilo, sulfonilo, -S02N(alquiloC|-C4)-, -N(alcoxiCiC4)S02-, -N(alquiloCi-C4)S02-, -N(alcoxiC,-C2 -alquiloC|-C2)S02- o -N(alquiloC,C4)-; Ra6 es hidrógeno, alquiloC|C4 , alquiltioC|-C4--carboniloC|-C4, alquilsulfinilCi-C4 carbonilo-Ci-C4, alquilsulfonil-Ci-C carbonilo-C]-C4, alcoxicarboniloC|-C4, alquilcarboniloC]- C , fenilcarbonilo o fenilo, siendo posible para los grupos fenilo, a su vez, ser sustituidos por alquiloCi-C , haloalquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi C 1-C4, alquilcarbonilo Ci-C4, alcoxicarbonilo C|-C , alquilamino C|-C4, dialquilaminoC| -C4 aminosulfonilo, alquil-S-C|-C , alquil-SO-C|-C4, alquil-S02-C|-C , alquil-S(0)20-C|-C4, haloalquil-S-C,-C4, haloalquil-SO-C|- C4, haloalquil-S02-C|-C , haloalquil-S(0)20-Ci-C4, alquil-S(0)2NH-Ci-C4, halógeno, nitro o por ciano; Ra7 es alquiloC|-C4; a2 es hidrógeno, alquiloCi-Có , haloalquiloC|-C6 , alqueniloC2-C6, haloalqueniloC2-C6, vinilo sustituido con alcoxicarboniloCi-C2 o por fenilo, alquiniloC2-C6, haloalquiniloC2-C6, etinilo sustituido con trimetilsililo, hidroxi, Ci-C2alcoxi-, alcoxicarboniloC|-C2 o por fenilo, alleniloC3-C(„ cicloalquiloC3-C6, cicloalquiloC3-C halo-sustituido, alcoxiCi-C6, alqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C6, haloalcoxiCi-C6, haloalqueniloxiC3-C6, cianoalcoxiC|-C4, alcoxiCi-C4alcoxi-C|-C4, alquiltioCi-C4alcoxi-Ci-C4, alquilsulfinilCi-C4-alcoxiC|-C4, alquilsulfonilCi-C4-alcoxi-Ci-C4, alcoxicarbonilCi-C4-alcoxi-Ci-C4, alquiltioC|-C4, alquilsulfínilCi-C6, alquilsulfoniloCi-C6, haloalquiltioCi-C6 , haloalquilsulfíniloCi-C6, haloalquilsulfoniloC|-C6, alcoxicarbonilC i-C4-alquiltio-C i -C4, alcoxicarbonilC i -C4alquilsulfínilo-C i -C4, alcoxicarbonilC i -C4alquilsulfonilo-C i -C4, bencil-S-, bencil-SO-, bencil-S02-, alquilaminoCi-C6, di-alquilaminoC2-C6, alquilaminoC|-C6-sulfonilo, di(alquilaminoCi-C )sulfonilo, benciloxi, bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo, siendo posible para los grupos que contienen fenilo, a su vez, ser sustituidos por alquiloC i -C3, haloalquiloC|-C3, alcoxiCi -C3, haloalcoxiCi-C3, halógeno, ciano o por nitro, o Ra2 es OS-alquiloC|-C4, OSO-alquiloCi-C4, OS02-alquiloC,-C4, OS-haloalquiloC,-C4, OSO-alquiloC|-C4, OS02-haloalquiloCi-C4, N(alquilC,-C4)-S-alquiloCi-C4, N(alquilC,-C4-SO-alquiloCi-C4, N(alquilC|-C4)-S02-alquiloCi-C4, ciano, carbamoilo, alcoxicarboniloCi-C4, formilo, halógeno, rodano, amino, hidroxi-alquiloC C4, alcoxiCi-C4alcoxi-alquiloCi-C4, alquilCi-C4-S- alquiloC|-C4, alquilCi-C -SO-alquiloCi-C , alquilC|-C4-S02-alquiloC|-C4, ciano-alquiloC C4, alquilcarboniloxiCi-C6-alquiloCi-C4, alcoxicarbonilC i-C4-alquiloCi-C4, alcoxicarboniloxiC|-C4- alquiloCi-C4, rodanoCi-C4-alquiloC| -C4, benzoiloxi-alquiloCi-C4, oxiraniloC2-C6, alquilaminoCi - C4-alquiloCi-C4, di(alquilC¡-C4)amino-alquiloC C , alquiltiocarbonilCi-Ci2-alquiloCi-C4 o formil-alquiloC|-C4, o Ra2 es un sistema anular monocíclico o bicíclico o anillado de cinco a diez miembros que puede ser aromático o parcialmente saturado y puede contener entre 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular ligado al anillo de piridina mediante un grupo alquilenoCi-C4, -CH=CH-, -CsC-, -CH20-, -CH2N(Ci - C alkyl)-, -CH2SO- o -CH2S02-, y cada sistema anular puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el sistema anular mismo puede estar mono-, di- o trisustituido con alquiloC]-C6, haloalquiloCi-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquiniloC2-C6, haloalquiniloC2-C , alcoxiC|-C6, haloalcoxiC]-C6, alqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C6, mercapto, alquiltioCi-C6, haloalquilt¡oCi-C6, alqueniltioC3-C6, haloalqueniltioC3-C6, alquiniltioC3-C6, alcoxialquiltio-C2-C5, acetilalquinitioC3-Cs, alcoxicarbonilalquiltioC3-C6, cianoalquiltioC2-C4, alquilsulfmiloCi-C6, haloalquilsulfiniloCi-C6, alquilsulfoniloCi-C6, haloalquilsulfoniloC|-C6, aminosulfonilo, alquilaminosulfoniloC|-C2, di(alquilC|-C2)aminosulfonilo, di(alquilC| -C4)amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o benciltio, siendo posible para el fenilo y benciltio, a su vez, ser sustituido en el anillo fenilo por alquiloC C3, haloalquilo C|-C3, alcoxiC|-C3, haloalcoxiC|-C3, halógeno, ciano o por nitro y, los sustituyentes en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico son diferentes de halógeno; o Ra2 es el grupo -X|-X3 o el grupo -X2-X|-X3; donde X2 es una cadena alquilenoCi-C6, alquenilenoC3-C6 o alquinilenoC3-C6 que puede estar mono- o pol ¡sustituida con halógeno y/o con X , no estando directamente ligados los enlaces insaturados de la cadena al sustituyente Xi ; X4 es hidroxi, alcoxiCi-C6, cicloalquiloxiC3-C6, alcoxiCi-C6-alcoxiCi-C6, alcoxiCi- C - alcoxiC|-C6-alcoxi-Ci-C6 o alquilsulfoniloxiCi-C2; X, es oxígeno, -O(CO)-, -(CO)O-, -0(CO)0-, -N(alquiloC,-C4)-0-, -0-N(alquiloCrC4)-, tio, sulfínilo, sulfonilo, -S02N(alquiloC|-C4)-, -N(alcoxiCiC4)S02-, -N(alquiloC|-C4)S02-, - N(alcoxiCi-C2 -alquiloCi-C2)S02- o -N(alquiloCiC4)-; X3 y X7 son, cada uno, independientemente de los otros, un grupo alquiloCi-C8, alqueniloC3-C6 o alquiniloC3-C6 que está mono- o polisustituido con los siguientes sustituyentes: halógeno, hidroxi, amino, formilo, nitro, ciano, mercapto, carbamoilo, alcoxiC(-C6, alcoxicarboniloCr C6, alqueniloC2-C6, haloalqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, haloalquiniloC2-C6, cicloalquiloC3- C6, cicloalquilo C3-C6 halo-sustituido, alqueniloxiC3-C , alquiniloxiC3-C6, haloalcoxiCi-C6, haloalqueniloxiC3-C6, ciano-alcoxiC|-C6, alcoxiCi-C6-alcoxiCi-C6-alcoxiCi-C6, alcoxiCi-C6-alcoxi-C|-C6-alcoxiCi-C6, alquiltioC|-C6-alco i-C i -C6, alquilsulfinilC i -C6-alcoxiC i -C6, alquilsulfonilC i -C6-alcoxiC i -C6, alcoxicarbonilC ? -C6-alcoxiCi-C6, alcoxicarboniloCi- C6, alquilcarboniloCi-Có, alquiltioCi-C6, alquilsulfiniloC|-C6, alquilsulfoniloCi-C6, halolquiltioCi-C6, haloalquilsulfiniloC|-C6, haloaIquilsulfoniloC|-C6, oxiranilo, que puede, a su vez, estar sustituido con alquiloC|-C6, (3-oxetanil)-oxi, que puede, a su vez, estar sustituido con alquiloC|-C6, benciltio, bencilsulfínilo, bencilsulfonilo, alquilaminoCi-C6, di(alquilCi-C )amino, alquilC|-C4-S(0)20, alquilCi-C4-N(alquilCi-C4)S02-, rodano, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfmilo y/o fenilsulfonilo; siendo posible para los grupos que contienen fenilo o bencilo, a su vez, estar sustituidos por uno o más de alquilo Ci-C6, haloalquiloCi-C , alcoxi C|-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, ciano, hidroxi y/o grupos nitro, o X3 y X7 son, cada uno, independientemente del otro, fenilo que puede estar sustituido una o más veces con alquilo Ci-C6, haloalquiloCi-C6, alcoxi C|-C6, haloalcoxi C|-C6, halógeno, ciano, hidroxi y/o grupos nitro, o X3 y X7 son, cada uno independientemente del otro, cicloalquiloC3-C , alcoxiC|C6 o cicloalquiloC3-C6 alquiloCi-C6-sustituido, 3-oxetanilo o 3-oxetanilo alquiloC|-C6Siistituido; o X3 y X7 son, cada uno, independientemente del otro, un sistema anular monocíciico o bicíclico anillado de cinco a diez miembros que puede ser aromático o saturado. o parcialmente saturado y, puede contener entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular ligado al sustituyente X) o X5 directamente o mediante un grupo alquilenoC| -C4, alq uenilC2-C4-alquileno-C 1 -C4, alquinilC2-C4-alquileno-Ci-C4, -N(alquilC 1 -C4)-alquilenoC 1 -C4, - SO-alquilenoC|-C4 o -S02-alquilenoC|-C , y cada sistema anular puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre, y el sistema anular puede en sí mismo estar mono-, di- o tri-sustituido con alquiloCi-C6, haloalquiloC|-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2- C(„ alquiniloC2-C6, haloalquiniloCi-Có, alcoxiCi-C6, hidroxi, haloalcoxiC|-C6, alqueniloxiC3-C , alquiniloxiC3-C6, mercapto, alquiltioCi-C6, haloalquiltioC| -C , alqueniltioC3-C6, haloalqueniltioC3-C6, alquiniltioC3-C6, alcoxialquiltio-C2-Cs, acetilalquiltioC3-C5, alcoxicarbonilalquiltioC4-C6, cianoalquiltioC2-C4, alquilsulfiniloCi -C6, haloalquilsulfiniloC|C , alqu.ilsulfoniloC|-C6, haloalquilsulfoniloCi-C , aminosulfonilo, alquilaminosulfoniloCi-C2, di(alquilC| -C2)-aminosulfonilo, di(alquilC|-C4)amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o con benciltio, siendo posible para el fenilo y benciltio, a su vez, estar sustituido en el anillo fenilo con alquiloC i-C3, haloalquiloC|-C3, alcoxiC |-C3, haloalcoxiCi-Cs, halógeno, ciano o con nitro, y los susütuyentes en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico son diferentes de halógeno; Ra3 es hidrógeno, alquiloCi-C6, haloalquiloC|-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquiniloC2-C6, haloalquinüoC2-C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiC|-C6, haloalcoxiCi-Có, alquiltioC| -C6, alquilsulfíniloCi-C6, alquilsulfoniloCi -C6, alquilaminoCi-C6, di-alquilaminoC2-C6, alquilaminoCi-Cft-sulfonilo, di-alquilaminoC] -C6sulfonilo, fenilo, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo o fenoxi siendo posible para los grupos que contienen fenilo, a su vez, ser sustituidos por alquiloC] -C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halógeno, ciano o por nitro, o Ra3 es -N(alquilCi - C4)-S-alquiloC| -C4, -N(alquiloC|-C4)-SO-alquiloC,-C4, -N(alquiloCi-C4)-S02-alquiloCi-C4, ciano, halógeno, amino, alcoxiCpC4-alquiloCi-C4, alquilC|-C -S-alquiloC| -C4, alquilC|-C4-SO- alquiloC i-C4 o alquilCi-C4-S02-alquiloC|-C4; Ra es hidrógeno, alqiüloCi-C6, hidroxi, alcoxiC|-C6, haloalcoxiC|-C6, alqueniloxiC3-C , haloalqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C6, alquilcarboniloxi C|-C4, alquilsulfoniloxi C|-C4, tosiloxi, alqui!tioCi-C4, alquilsulfiniloC] -C4, alquilsulfoniloCi-C4, alquilamino C|-C4, di-alquilamino C|- C4, alcoxicarboniloCi-C4, haloalquilo Ci-C4, formilo, ciano, halógeno, fenilo o fenoxi; siendo posible para el fenilo, a su vez, ser sustituido por alquiloC|-C3, haloalquiloC | -C3, alcoxiC|-C3, halógeno, ciano o por nitro; o Ra4 es un sistema anular monocíclico de diez miembros o, con Ra3, un sistema anular bicíclico anillado que puede contener entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, el sistema anular, a menos que esté anillado, está ligado al anillo que contiene al sustituyente A directamente o mediante un grupo alquilenoC|-C4, -CH=CH-, -C=C-, - CH20-, -CH2N(alquiloCi -C4)-, -CH2S-, -CH2SO- o -CH2S02-, y el sistema anular puede contener no más de dos átomos de oxígeno y no más de dos átomos de azufre y el sistema anular mismo puede estar mono-, di- o tri-sustituido con alquiloC|-C6, haloalquiloCi-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquiniloC2-C6, haloalquiniloC -C6, alcoxiCi-C6, haloalcoxiCi-C6, alqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C6, alquiltioC|-C6, haloalquiltioCi-C6, alqueniltioC3-C6, haloalqueniltioC3-Q¡, alquiniltioC3-C6, alcoxiC|-C4-alquiltio-Ci-C2, alquilcarbonilC|-C4-alquiltioCi-C2, alcoxicarbonilC|-C4-alquiltioCi-C2, ciano-alquiltioCi-C4, alquilsulfiniloCi-C6, haloalquilsulfiniloCi-Có, alquilsulfoniloCi-C6, haloalquilsulfoniloCi-Có, aminosulfonilo, alquilaminosulfoniloC|-C2, di(alquilC|-C2)aminosulfonilo, di(alquilC|-C4)amino, halógeno, ciano, nitro, fenilo y/o benciltio, siendo posible para el fenilo y benciltio, a su vez, estar sustituido en el anillo fenilo por alquilo C|-C3, haloalquilo C1 -C3, alcoxiC|-C3, haloalcoxiCi-C3, halógeno, ciano o con alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, alcoxiCi-C3alcoxi, haloalcoxiC|-C3, halógeno, ciano o con nitro, y los sustituyentes en el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico son diferentes de halógeno; Ra5 es hidrógeno, alquiloC|-C6, haloalquiloCi-C , alqueniloC2-C6, haloalqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, haloalquiniloC2-C6, cicloalquiloC3-C6, alcoxiCi-C6, haloalcoxiCi-C6, alquiltioCr C6, alquilsuIfíniloCi-C6, alquilsulfoniloCi-Có, haloalquiltioCi-Có, haloalquilsulfiniloC|-C6, haloalquilsulfoniloCi-C6, alquilaminoCi-C6, di-alquilaminoC2-C6, alquilaminosulfoniloC|-C6, di- alquilaminosulfoniloC2-C6, fenilo, feniltio, fenilsulfínilo, fenilsulfonilo o fenoxi, siendo posible para el fenilo, a su vez, estar sustituido por alquiloCi-C3a, haloalquiloC]-C3, alcoxiC|-C3, haloalcoxiC| -C3, halógeno, ciano o con nitro, o Ra5 es -N(alquilCrC4)-S-alquiloCiC4, - N(alquilC|-C4)-SO-alquiloC|-C4, -N(alquilCi-C4)-S02- alquiloCi-C4, ciano, halógeno, amino, alcoxiC|-C4-alquiloC|-C , alqui]Ci-C4-S-alquiloC|-C4, alquilCi-C4-SO-alquiloCiC4 o alquilC|-C4-S02-alquiloCi-C4, y las sales farmacéuticamente aceptables/N-óxidos/isómeros/enantiómeros de estos compuestos.
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones anteriores del sustituyentes pueden ser de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono- o poli-insaturados. Los radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo derivan de los radicales alquilo mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono- o poli-insaturados. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, epoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi. Alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo; preferentemente, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Halógeno es generalmente, flúor, cloro, bromo o yodo. También se entiende por halógeno la combinación con otros grupos, haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo que tienen una longitud de cadena entre 1 y 6 átomos de carbono son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2- fluoroprop-2-ilo, pentafluoroetilo, l,l-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoro-n-propilo y perfluoro-n-hexilo.
Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser mono- o poli-insaturados de manera que también se incluyen las cadenas alquilo, alquenilo y alquinilo que tienen uno o más enlaces dobles o triples.
Alquenilo es, por ejemplo, vinilo, allilo, isobuten-3-ilo, CH2=CH-CH2-CH=CH-, CH2=CH-CH2-CH2-CH=CH- o CH3-CH=CH-CH2-CH=CH-. Un alquinilo preferido es, por ejemplo, propargilo y un allenilo preferido es CH2=C=CH2-.
Una cadena alquileno también puede estar sustituida por uno o más grupos alquiloCi-C3, especialmente grupos metilo. Dichas cadenas alquileno y grupos alquileno están preferentemente, insustituidas. Lo mismo se aplica a todos los grupos que contienen cicloalquiloC3-C , oxacicloalquiloC3-C5, tiacicloalquiloC3-C5, C3-C dioxacycloalkyl, ditiacicloalquiloC3-C4 o oxatiacicloalquiloC3-C4 que ocurren, por ejemplo, como parte de sistemas anulares heterocíclicos que contienen oxígeno y azufre de los radicales Raí y Ra2.
Debe entenderse que un puente alquilenoC|-C4, alquenilenoC3-C o alquinilenoC2-C4 que puede interrumpirse con oxígeno, -N(alquiloC|-C4)-, azufre, sulfinilo y/o sulfonilo, o en X2 o X6 refiriéndose una cadena alquilenoC|-C6, alquenilenoC3-C6 o alquinilenoC3-C6 que puede estar mono- o poli-sustituida con halógeno y/o con X o X8, y donde los enlaces insaturados de la cadena no están ligados directamente al sustituyente Xi o X5, es, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, - CH2CH(C1)CH2-, -CH2CH(OCH3)CH2-, -CH20-, - OCH2-, -CHjOCfL:-, -OCH2CH2-, - OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, - CH2OCH(CH3)CH2-, -SCH2-, -SCH2CH2-, -SCH2CH2CH2-, - CH2S-, -CH2SCH2-, - CH2S(0)CH2-, -CH2S02CH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2S(0)CH2CH2-, - CH2S02CH2CH2-, -CH2S02NH-, -CH2N(CH3)S02CH2CH2-, -N(S02Me)CH2CH2-, -CH2C(0)NH- o - CH2NHC(0)CH2-. Una cadena alquilenoC2-C4 que puede no estar interrumpida o estar interrumpida por oxígeno debe considerarse como si fuera, por ejemplo, -CH=CH-CH2-, - CH=CH-Cl-I2CH2- o -CH==CHCH2OCH2-, y una cadena alquinilenoC2-C4 que puede no estar interrumpida o estar interrumpida con oxígeno debe considerarse como si fuera, por ejemplo, -C=C-, -C=CCH2-, -C=CCH20-, -C=CCH2OCH2- o -OC=CCH2-.
Un sistema anular mono- o bicíclico de tres a diez miembros Raí o Ra2, que puede estar interrumpido una vez o hasta tres veces con un grupo seleccionado entre oxígeno, azufre, S(O), S02, N(Ra6), carbonilo y C(=NORa7) y que está ligado al átomo de carbono del sustituyente Ai o al grupo Qi o Q2 ya sea de manera directa o mediante un puente alquilenoCi-C4, alquenilenoC|-C4 o alquinilenoC2-C4 que puede estar interrumpido por oxígeno, -N(alquiloCi-C4)-, azufre, sulfínilo y/o sulfonilo, debe considerarse como si fuera, por ejemplo, 1 -metil- ??-pirazol- 3-ilo, 1 -etil-lH-pirazol-3-ilo, l-propol-lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, l ,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilo, 4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-l-ilo, 3-metil-lH-pirazol-l -ilo, 3,5-dimetil-lH-pirazol-l-ilo, 3- ¡soxazolilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3- metiI-5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, lH-pirrol-2-ilo, 1 -metil-lH- pirrol-2-ilo, lH-pirrol-l -ilo, l-metil-lH-pirrol-3-ilo, 2-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 3-furanilo, 5- metil-2-tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, lH-imidazol-2-ilo, 1 -metil-lH- imidazol-4-ilo, l-metil-lH-imidazol-5-ilo, 4-metil-2-oxazolilo, 5-metil-2-oxazolilo, 2-oxazolilo, 2- metil-5-oxazolilo, 2-metil-4-oxazolilo, 4-metil-2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-tiazolilo, 2-metil- 5-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 3-metil-4-isotiazolilo, 3-metil-5-isotiazolilo, 5-metil-3-isotiazolilo, 1 -metil- lH-l,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-ilo, 4-metil-2H-l,2,3-triazol-2-ilo, 1- metil- IH-l,2,4-triazol-3-ilo, l,5-dimetil-lH-l,2,4-triazol-3-ilo, 3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-ilo, 5- metil- lH-l ,2,4-triazol-l -ilo, 4,5-dimetil-4H-l,2,4-triazol-3-ilo, 4-metil-4H- 1 ,2,4- triazol-3-ilo, 4H-I,2,4-triazol-4-ilo, 5-metil-l,2,3-oxadiazol-4-ilo, l,2,3-oxadiazol-4-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol- 5-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4-metil-3-furazanilo, 3-furazanilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-2- ilo, 5-metil-l,2,3-tiadiazol-4-ilo, l ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 5-metil-l,2,4- tiadiazol-3-ilo, 4-metil- l,2,5-tiadiazol-3-ilo, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 5 -metil-lH-tetrazol-l-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol- 5-ilo, 5- metil-2H-tetrazol-2-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 2-piridinilo, 6-metil-2-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridinilo, 6-metil-3-piridazinilo, 5-metil-3-piridazinilo, 3-piridazinilo, 4,6-dimetil-2-pirimidinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 2-metil-4- pirimidinilo, 2-cloro-4-pirimidinilo, 2,6-dimetil-4-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2- metil-5-pirimidinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 2-pirazinilo, 4,6-dimetil-l,3,5-triazin-2-ilo, 4,6-dicloro-l,3,5-triazin-2-ilo, l,3,5-triazin-2-ilo, 4-metil-l,3,5-triazin-2- ilo, 3-metil-l,2,4-triazin-5-ilo, 3-metil-l,2,4-triazin-6-ilo,' donde cada R2 es metilo, cada R27 es, independientemente, hidrógeno, alquiloC|-C3, alcoxiC|-C3, alquiltioC|-C3 o trifluorometilo, y X9 es oxígeno o azufre.
Otro sistema anular monocíclico o bicíclico, anillado (fusionado) que se forma, por ejemplo, mediante dos sustituyentes adyacentes Raí y Ra2 o Raí y Ra5 y que no está interrumpido o está interrumpido de una a tres veces por un grupo seleccionado entre oxígeno, azufre, S(O), SO2, -N(Ra )-, carbonilo y C(=NORa7) y que puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, debe considerarse como si fuera, por ejemplo, un sistema anular anillado, bidentado de la fórmula donde, especialmente, R 6 es hidrógeno, halógeno, alquiloC)-C , haloalquiloC) -C4, alcoxiCi-C4 o alquiltioC|-C4; R47 es hidrógeno, halógeno, alquiloCi-C4, alcoxiCi-C4; y Rs0, R51 , R52, R53, R54, R55, R56, R57, R5Í! y R5g son hidrógeno o alquiloC|-C4; y X10 es oxígeno o NOR59.
En el arte, se describen una cantidad de inhibidores HPPD de la fórmula I.
En una realización particular de la invención, el inhibidor HPPD comprende al compuesto de la fórmula I donde: T es TÚ Ri y R2 son hidrógeno; A es alquilenoCi-C2; D y E juntos son alquilenoC2-C3; Q es Qi, donde Ai es metina, CRai o pero perferentemente p es O; Raí es hidrógeno, alquiloC|-Cñ, hidroxi, alcoxiCi-C6, haloalcoxiCi-C6, alqueniloxiC3-C6, haloalqueniloxiC -C6, alquiniloxiC3-C6, alquilcarboniloxiCi-C4, alquilsulfoniloxiC| -C4, tosiloxi, alquiltioC|-C4, alquilsulfiniloC| -C4, alquilsulfoniloC| -C4, alquilaminoC| -C4, di-alquilaminoC|-C4, alcoxicarboniloC|-C4, haloalquiloC| -C4, formilo, ciano, halógeno, fenilo o fenoxi; siendo posible para el fenilo, a su vez, ser sustituido con alquiloC| -C3, haloalquiloCi- C3, alcoxiC| -C3, haloalcoxiC|-C3, halógeno, ciano o con nitro; Ra2 es hidrógeno, alquiloCi-C6, haloalquiloC|-C6, alqueniloC2-C6, haloalqueniloC2-C6, vinilo sustituido con alcoxicarbonilo Ci-C2 o con fenilo, alquiniloC2-C6, haloalquiniloC2-C6, etinilo sustituido con trimetilsililo, hidroxi, alcoxiC|-C2, alcoxicarboniloC]-C2 o con fenilo, alleniloC3-C6, cicloalquiloC3-C6, cicloalquiloC3-C6 halo-sustituido, alcoxiC|-C6, alqueniloxiC3-C6, alquiniloxiC3-C6, haloalcoxiCi-C6, haloalqueniloxiC3-C6, ciano-alcoxiCi- C4, alcoxiC|-C4alcoxi-C i -C4, alquiltioC 1 -C4-alcoxiCi -C4, alquilsulfinilC 1 -C4-alcoxiC 1 -C4, alquilsulfonilC 1 -C4-alcoxiC 1 -C4, alcoxicarbonilC| -C4-alcoxi-C|-C4, alquiltioCi-C6, alquilsulfiniloCi-Có, alquilsulfoniloCi-C6, haloalquiltioCi-Có, haloalquilsulfiniloCi-C6, haloalquilsulfoniloCi-Có, alcoxicarbonilCi- C4alquiltio-C i C4, alcoxicarbonilCi-C4-alquilsulfinilo-C] -C4, alcoxicarbonilC| -C4-alquilsulfonilo- C 1 -C4, bencil-S-, bencil-SO-, bencil-S02-, alquilaminoC|-C6, di-alquilaminoC2-C6, alquilaminosulfoniloCi-C6, di(alquilaminoCi-C6)sulfonilo, benciloxi, bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfínilo o fenilsulfonilo, siendo posible para los grupos que contienen fenilo, a su vez, ser sustituidos con alquiloCi-C3, haloalquiloC| -C3, alcoxiCi-C3, haloalcoxiCi-C3, halógeno, ciano o con nitro, o Ra2 es OS-alquiloC|-C4, OSO-alquiloC|-C4, OS02-alquiloC) -C4, OS- haloalquiloCrC4, OSO-haloalquiloC|-C4, OS02-haloalquiloC|-C4, N(alquilCi-C4)-S-alquiloCi-C4, N(alquilC| -C4)-SO-alquiloCi-C4, N(alquiloC| -C4)-S02-alquiloC| -C4, ciano, carbamoilo, alcoxicaiboniloC| -C4, formilo, halógeno, rodano, amino, hidroxi-alquiloCi-C4, alcoxiC|C4- alquiloC|-C4, alquilCi-C4-S-alquiloCi-C4, alquilC|-C4-SO- alquiloC|-C4, alquilC|-C4-S02- alquiloCi-C4, ciano-alquiloCi-C4, alquilcarboniloxiCi-C6-alquiloCi-C4, alcoxicarbonilC| -C4- alquiloC| -C4, alcoxicarboniloxiC| -C4-alquiloC|-C4, rodanoC| -C4-alquilo-Ci-C4, benzoiloxi- alquiloCi-C4, oxiraniloC -C6, alquilaminoCi-C4-alquilo-Ci-C4, di(alquilC|-C4)amino-alquiloC|-C4, alquiltiocarbonilC|-Ci2 -alquiloCi-C4 o fotTnil-alquiloCi-C4, o Ra2 es el grupo -X1 -X3 o el grupo -X2-X|-X3; donde X|, X2 y X3 son como se definió anteriormente; Ra3 y Ra4 son hidrógeno y Ras es como se definió anteriormente.
Incluso en otra realización de la invención el inhibidor HPPD comprende un compuesto de la fórmula 1 donde: T es T, ; Ri y R2 son hidrógeno, A es metileno, D y E juntos son etileno, Ai es =N-(0)P; donde p es 0; Q es Qi, Ra3 y Ra4 son hidrógeno, Ra5 es haloalquiloCi-C3, especialmente trifluorometilo, y Ra2 es alcoxiC|-C4-alcoxi-C| -C4-alquiloC|-C4, especialmente, metoxietoximetilo.
Se conocen bien en el arte los compuestos inhibidores HPPD y existen numerosas pruebas que pueden utilizarse para identificar la capacidad que tiene dicho compuesto de prueba para inhibir HPPD. Por ejemplo, se pueden utilizar los ensayos de selección in vitro como se describió en los ejemplos de la presente solicitud o, alternativamente, pueden utilizarse métodos como el descripto en el Ejemplo 11 de WO 02/46387 donde se selecciona una enzima HPPD conocida y se aplica un compuesto inhibidor de prueba.
Incluso en otra realización de la invención, el inhibidor HPPD es 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-l ,3-Ciclohexanodiona (compuesto 2). El compuesto de prueba puede intercambiarse con la fórmula II). Se apreciará que 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-l ,3- Ciclohexanodiona (compuesto 2) puede existir en una o más formas tautoméricas, una de las cuales se muestra en la fórmula (II) (es decir, compuesto 2) interconvertirse rápidamente mediante tautomerismo ceto-enol.
(Compuesto 2) Se entiende que la invención incluye el uso de 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona en cualquiera de dichas formas tautoméricas o mezclas de las mismas.
La 2-(2-Niti -4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona es acidica y forma rápidamente sales con una amplia variedad de bases.
Las sales particularmente adecuadas de la 2-(2-Nitro-4-Trifluoromefilbenzoil)-l,3- Ciclohexanodiona, apropiadas para usar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, incluyen, por ejemplo, las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metal alcalino (como potasio o sodio), metal alcalinotérreo (como calcio o magnesio) y sales de amonio, y sales con bases orgánicas que forman cationes fisiológicamente aceptables (como las sales con metilamina, dimeti lamina, tnmetilamina, piperidina y morfolina).
La 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona puede obtenerse mediante procedimientos convencionales ya conocidos de la química orgánica para la producción de materiales estructuralmente análogos.
De esta forma, por ejemplo, la 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona puede obtenerse de manera conveniente mediante la reacción de cloruro de 2-nitro-4- Influorometilbezoilo con ciclohexano-l,3-diona, en presencia de cianhidrina de acetona y una base adecuada como trieti lamina.
El mismo cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenozoilo de partida puede obtenerse del correspondiente ácido benzoico, por ejemplo, mediante la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo como se describe en Reagents for Organic Synthesis, (J. Wiley and Sons, 1967; editores: Fieser L. F. y Fieser M.; Vol 1, páginas 767-769) y, en general, se usa sin otra purificación especial.
Similarmente, el ácido 2-nitro-4-trifluorometilbenzoico puede obtenerse, por ejemplo, como describe Haupstein y colab., en J. Amer. Chem. Soc, 1954, 76, 1051 , o mediante uno de los métodos generales bien conocidos por el experto en el arte.
En otra realización de la invención, el inhibidor o precursor HPPD es un compuesto que tiene la estructura ilustrada en la Tabla A más adelante.
Tabla A Número de Estructura: compuesto 3.01 Además de los compuestos descriptos aquí, también es posible utilizar un compuesto que s un precursor de un compuesto inhibidor HPPD.
Un "precursor" es un compuesto que, en sí mismo, no es un inhibidor HPPD pero se metaboliza para producir un inhibidor HPPD para utilizar de acuerdo con la presente invención.
Por ejemplo, el compuesto ilustrado como compuesto 3.01 en la Tabla A anterior, es un precursor del compuesto ilustrado como compuesto 3.15.
De esta manera, en toda la descripción, "inhibidor HPPD" incluye aquellos compuestos que son capaces de inhibir HPPD en animales y cualquiera de los compuestos precursores del mismo que sean capaces de ser metabolizados en el animal para producir el compuesto inhibidor de HPPD.
Se apreciará que los pasos alternativos de la ruta catabólica de tirosina pueden ser inhibidos adicionalmente o como alternativa a la inhibición de HPPD. Por ejemplo, pueden usarse inhibidores de enzimas/compuestos "corriente arriba" de HPPD en dicha ruta, como por ejemplo, tirosina aminotransferasa y/o también pueden usarse inhibidores similares de enzimas/compuestos "corriente abajo" de HPPD en dicha ruta, como por ejemplo, oxidasa del ácido homogentísico. La presente invención además provee el uso como se describió anteriormente, donde dicho medicamento se administra combinado con un agente antiinflamatorio.
La presente invención además provee el uso como se describió anteriormente, donde dicho medicamento comprende un agente antiinflamatorio.
La presente invención además provee el uso como se describió anteriormente, donde el medicamento comprende un primer inhibidor HPPD y otro inhibidor HPPD y, donde dicho primer inhibidor es diferente del otro inhibidor y donde dichos inhibidores están presentes en una cantidad adecuada para tratar y/o prevenir la depresión y/o tratar en un animal, el síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que produce trastornos de aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina en dicho animal. En una realización particular, dicho primer y segundo inhibidor HPPD se selecciona del inhibidor descripto anteriormente.
Incluso en otra realización, dicho primero y/o segundo compuesto comprende un compuesto precursor.
Incluso en otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un primer inhibidor HPPD y otro inhibidor HPPD, donde dicho primer inhibidor es diferente del otro. En una realización particular, dicho primer y segundo inhibidor HPPD se seleccionan de un inhibidor descripto anteriormente y donde dichos inhibidores están presentes en una cantidad adecuada para tratar y/o prevenir la depresión y/o tratar en un animal, el síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que produce trastornos de aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina en dicho animal. En otra realización, dicho primer inhibidor comprende 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona (compuesto 2). Incluso en otra realización, dicho primer inhibidor comprende el compuesto i lusü'ado como 3.22 como se describió anteriormente.
Ahora la invención será descripta mediante los siguientes ejemplos no limitantes y la Figura en la que: La Figura 1 es una representación de una parte de una ruta que indica el metabolismo de la tirosina.
EJ EMPLOS Ejemplo 1 Ilustración del aumento en los niveles y recambio de dopamina como mecanismo para el tratamiento/prevención de la depresión y tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con la abstinencia de una droga adictiva como la cocaína.
Se les administró oralmente a 10 ratones una dosis de 0,1 mg/kg de 2-(2-Nitro-4-TriflLiorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona.
Como control, se les administró a 10 ratones una dosis oral con el vehículo para dosificación.
Después de 24 horas, se identificaron los niveles de tirosina en plasma. También se analizaron los niveles de dopamina y recambio de dopamina.
Los resultados fueron que los ratones a los que se les administró la dosis de 2-(2-Nitro-4-TtiflLiorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona tenían elevados niveles de tirosina en plasma.
Además, la dopamina aumentó hasta el 16% y el recambio de dopamina aumentó en hasta el 27%, comparado con la media de los controles.
Ejemplo 2 Se les administró a 10 ratones, una dosis oral de 0,1 mg/Kg de 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona.
Como control, se administró a 9 ratones una dosis oral con el vehículo de dosificación.
Después de 6 horas, se identificaron los niveles de tirosina en plasma. También se analizaron los niveles y recambio de dopamina.
Los resultados fueron que los ratones a los que se les administró una dosis de 2-(2-Nitro-4- Trifluorometilbenzoil)-l,3- Ciclohexanodiona tenían niveles elevados de tirosina en plasma.
Además, la dopamina aumentó hasta un 15% y el recambio de dopamina aumentó hasta un 15%, comparado con la media de los controles.
Ejemplo 3 Se administraron a 10 ratas dosis orales de 2 mg/ g de 2-(2-Nitro-4-Trifliiorometilbenzo¡l)-l,3-Ciclohexanodiona.
Como control, se administraron a 10 ratas una dosis oral con el vehículo de dosificación.
Después de 24 horas, se identificaron los niveles de tirosina en plasma. También se analizaron los niveles de dopamina y recambio de dopamina, y niveles noradrenalina.
Los resultados fueron que las ratas que recibieron la dosis de 2-(2-Nitro-4-Tri lluoiOmetilbenzoil)-l,3-Ciclohexanodiona tenían niveles elevados de tirosina en plasma.
Además, aumentó el recambio de dopamina en un 25% en el grupo tratado comparado con el grupo de control.
Además, aumentó la noradrenalina en hasta el 76 % y 21% en corteza cerebral e hipotálamo de ratas tratadas comparadas con la media de los controles.
Ejemplo 4 Análisis de efecto estimulador de los inhibidores HPPD como mecanismo para el tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva como por ejemplo, nicotina.
Se administraron a 12 ratas dosis orales de 2 mg/kg de 2-(2-Nitro-4-Trifluorometilbenzoil)- 1,3-Ciclohexanodiona.
Como control, se administraron a 12 ratas dosis orales con el vehículo de dosificación.
Después de 4 horas, se colocó cada animal en una jaula de actividad durante 1 hora, provista de un sistema automático de monitoreo de actividad con rayos infrarrojos para determinar la actividad y movilidad.
El análisis de datos de actividad indicó que los conteos de cría media, conteos de cría central y tiempo de cría aumentaron un 91%; 63% y 79 %, respectivamente, comparados con el grupo de control. Además, los conteos de actividad, tiempo activo y tiempo en movimiento, disminuyeron en aproximadamente 43%, 27% y 49%, respectivamente, cuando se los compara con el grupo de control. El aumento en la actividad de la cría indicó que la sustancia de prueba tenía un leve efecto estimulante sobre su comportamiento. El tiempo demás invertido en la cría hizo que los animales pasaran menos tiempo en movimiento, lo que indica porqué disminuyeron los indicadores de movilidad.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1 . El uso de al menos un compuesto capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (1-1 PPD) en un animal, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento y/o prevención de la depresión.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque dicho medicamento comprende un compuesto seleccionado del grupo formado por: compuesto 1 ; 2 y 3.22.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque dicho medicamento comprende al compuesto ilustrado como compuesto 1.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, carácter izado porque dicho medicamento comprende un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (1SRS) y/o un antidepresivo tricíclico (tricíclico).
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 caracterizado porque dicho ISRS es seleccionado del grupo consistente en: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina o mezclas de los mismos y dicho tricíclico se selecciona del grupo formado por: amitriptilina, clomipramina, dosulepina, amitriptilina, clomipramina, dosulepina, dotiepina, doxepina, maprotilina, mianserina, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina y nortriptilina o mezclas de los mismos.
6. Un kit caracterizado porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo consistente en: compuesto 1 ; 2 y 3.22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o un antidepresivo tricíclico y un medio para administrarlo a un animal.
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo consistente en el compuesto 1 ; 2 y 3.22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o un antidepresivo tricíclico junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque dicho ISRS es seleccionado del grupo consistente en: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina o mezclas de los mismos y dicho tricíclico se selecciona del grupo consistente en: amitriptilina, clomipramina, dosulepina, dotiepina, doxepina, maprotilina, mianserina, trazodona, trimipramina, amoxapina, imipramina, lofepramina y nortriptilina o mezclas de los mismos.
9. El uso de, al menos, un compuesto capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal en la fabricación de un medicamento para ser utilizado en el tratamiento del síndrome de abstinencia asociado con una droga adictiva que produce, en dicho animal, trastornos de aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizado porque dicha droga adictiva es una droga seleccionada del grupo consistente en: cocaína, anfetamina, opiato, nicotina, etanol, tetrahidrocanabinol y fenciclidina.
1 1. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 caracterizado porque dicho medicamento comprende un compuesto seleccionado del grupo ilustrado como compuesto 1 ; 2 y 3.22.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 9 y 1 1 caracterizado porque el medicamento comprende otro compuesto que también es capaz de inhibir 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD) en un animal.
1 3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 caracterizado porque dicho medicamento comprende una terapia de reemplazo de nicotina.
1 . El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 caracterizado porque dicho medicamento comprende bupropión.
1 5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 caracterizado porque dicho medicamento se utiliza junto con una terapia de reemplazo de nicotina.
16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 caracterizado porque dicho medicamento se utiliza junto con bupropión.
17. Un kit caracterizado porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo consistente en el compuesto 1 ; 3.22; y 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente efectiva de una terapia de reemplazo de nicotina y/o bupropión y un medio para su administración a un animal.
18. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo consistente en: compuesto 1 , 3.22 y 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad farmacéuticamente efectiva de una terapia de reemplazo de nicotina y/o bupropión junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, 8 y 18 caracterizada porque tiene una forma adecuada para la administración oral o parenteral.
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 caracterizada porque tiene una forma con sabor agradable adecuado para la administración oral seleccionada del grupo formado por: tabletas; pastillas; cápsulas duras; suspensiones acuosas; suspensiones oleosas; emulsiones; polvos dispersables; granulos dispersables; jarabes y elixires
21 . Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 o 20 caracterizada porque está destinada para uso oral y tiene la forma de cápsulas de gelatina dura o blanda.
22. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 19 caracterizada porque tiene la forma adecuada para la administración parenteral.
23. Un método para tratar y/o prevenir la depresión caracterizado porque comprende administrar a un animal, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo consistente en: compuesto 1 ; 2; y 3.22 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 18 y 22.
24. Un método para tratar un animal que padece síndrome de abstinencia producido por la adicción a una droga que es responsable del desarrollo de trastornos de aprendizaje asociativo dependientes de la dopamina en dicho animal, caracterizado porque comprende administrar a dicho animal una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo consistente en: compuesto 1 ; 3.22 y 2 o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 18 a 22.
25. Un método de acuerdo con la reivindicación 23 o 24 caracterizado porque dicho animal es un ser humano.
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