MX2009000995A

MX2009000995A - Derivados de 1-(-d-glucopiranosil)-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-h alogeno indol y uso de los mismos como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio.

Info

Publication number: MX2009000995A
Application number: MX2009000995A
Authority: MX
Inventors: Sumihiro Nomura; Shigeki Sakamaki
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-02-04
Also published as: ATE501159T1; PT2049557E; JP2009544693A; AR062111A1; BRPI0715369A2; IL196267A0; DK2049557T3; US7851617B2; CR10583A; JP5102294B2; TW200811149A; PL2049557T3; MY145106A; CA2658116C; HN2009000161A; NZ574072A; CN101501053B; EP2049557B1; AU2007277662B2; JO2681B1

Abstract

Nuevos derivados de indol de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (ver fórmula (I)) en donde R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor, que son inhibidores de SGLT y son de utilidad para el tratamiento o la prevención de la diabetes y condiciones relacionadas.

Description

DERIVADOS DE 1-(-D-GLUCOPIRANOSIÜ-3-(4- CICLOPROPILFENIL ETIÜ-4-HALOGENO INDOL Y USO DE LOS MISMOS COMO INHIBIDORES DE LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA DEPENDIENTES DE SODIO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol que poseen actividad de inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) hallados en el intestino o el riñon.

TECNICA ANTECEDENTE La terapia con dieta y la terapia con ejercicios son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente las condiciones de los pacientes, se usa insulina o agentes antidiabéticos. Los ejemplos de los agentes antidiabéticos incluyen, por el momento, biguanidas, sulfonilureas, sensibilizadores de insulina e inhibidores de c -glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, las biguanidas causan acidosis láctica, las sulfonilureas causan hipoglucemia significativa, los agentes sensibilizadores de insulina causan edema e insuficiencia cardiaca, y los inhibidores de -glucosidasa causan hinchazón abdominal y diarrea. En estas circunstancias, se desean nuevos agentes antidiabéticos que eliminen estos efectos secundarios. Recientemente se informó que la hiperglucemia participa en el inicio y la progresión de la diabetes mellitus. Esta teoría se denomina teoría de toxicidad de la glucosa. A saber, la hiperglucemia crónica conduce al descenso de la secreción de insulina y la sensibilidad a insulina, se eleva el nivel de glucosa plasmática, y como consecuencia se autoexacerba la diabetes mellitus [comp., Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990), etc.]. Sobre la base de esta teoría, se espera que la normalización del nivel de glucosa plasmático interrumpa el antes mencionado ciclo de autoexacerbacion y que se pueda lograr la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus. Se considera que un método para el tratamiento de la hiperglucemia consiste en excretar una cantidad excesiva de glucosa directamente a la orina, con el fin de normalizar la concentración sanguínea de glucosa. Por ejemplo, al inhibir los transportadores de glucosa dependientes de sodio presentes en el túbulo contorneado proximal del riñon, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñon, por lo que se puede favorecer la excreción de glucosa a la orina y reducir el nivel de glucosa en sangre. De hecho, se confirmó que por administración subcutánea continua del inhibidor de SGLT florizina a modelos de animales diabéticos, se puede normalizar su nivel de glucosa sanguínea, y que al mantener el nivel de glucosa sanguínea normal durante un periodo prolongado se puede mejorar la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [comp. Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); ibíd., vol. 80, p. 1037 (1987); ibíd., vol. 87, p. 561 (1991 ), etc.]. Además, al tratar modelos de animales diabéticos con un inhibidor de SGLT durante un periodo prolongado, se mejora la respuesta de secreción de insulina y la sensibilidad de insulina de los modelos animales sin incurrir en ningún efecto adverso sobre el riñon o desequilibrio de los niveles sanguíneos de electrólitos, y como consecuencia, se previene el inicio y la progresión de la nefropatía diabética y la neuropatía diabética [comp. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 531 1 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001 ), etc.]. En vista de lo anterior, se espera que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a insulina al reducir el nivel de glucosa sanguíneo en pacientes diabéticos y prevengan el inicio y la progresión de la diabetes mellitus y las complicaciones diabéticas. El documento WO 2006/035796 describe compuestos heterobicíclicos de ?-ß-D-glucopiranosilo que contienen nitrógeno con la siguiente fórmula: Los compuestos anteriores se describen como inhibidores SGLT1 y/o SGLT2 y son útiles para la prevención o tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol de la fórmula (I) o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable: (i) en donde R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor. Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad como inhibidores de SGLT hallados en el intestino y el riñon de mamíferos, y son útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus y la complicaciones diabéticas tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética y retraso de curación de heridas, y enfermedades relacionadas. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen su sal, hidrato, o solvato intramolecular, o su polimorfismo. En una modalidad preferida de la presente invención, R2 es hidrógeno. Como resto indol, se prefiere 4-fluoroindol (es decir, R1 es flúor y R2 es hidrógeno), 4-cloroindol (es decir, R1 es cloro y R2 es hidrógeno) o 4,6-difluoroindol (es decir, R1 y R2 son ambos flúor). Un compuesto preferido de la presente invención se selecciona del siguiente grupo: 4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-1 -( -D-glucopiranosil)indol, 3- (4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluoro-1(P-D-glucopiranosil)indol, 4- ???G?-3-(4-??????G????6??^ß???)-6-????G?-1 -(ß-?^????-piranosil)indol y 3-(4-c¡clopropilfenilmetil)-4,6-difluoro-1 -( -D-glucopiranosil)indol; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La característica de los presentes compuestos es la combinación de un grupo p-ciclopropilfenilmetilo en la posición 3 del anillo indol y un átomo de halógeno (particularmente flúor o cloro) en la posición 4. Los compuestos de la presente invención poseen actividad de inhibidores de transportadores de glucosa dependientes de sodio y muestran un excelente efecto reductor de la glucosa sanguínea. Los compuestos de la presente invención también muestran características favorables en los efectos secundarios y/o viabilidad comercial. Se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para el tratamiento, la prevención o el retraso de la progresión o el inicio de la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), hiperglucemia posprandial, retraso de curación de heridas, resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, aterosclerosis o hipertensión. Los compuestos de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar en forma oral o parenteral, y se pueden usar en la forma de una preparación farmacéutica adecuada. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen, por ejemplo, preparaciones sólidas tales como comprimidos, gránulos, cápsulas y polvos, o preparaciones en solución, preparaciones en suspensión, preparaciones en emulsión y similares. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyección o preparaciones para goteo intravenoso, que usan agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o solución de glucosa acuosa; y preparaciones para inhalación. Las composiciones farmacéuticas de la presente contienen, por unidad de dosis, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares, de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal (de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; y con mayor preferencia, de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del ingrediente activo, y se puede dar en una dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día (de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día y con mayor preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta aproximadamente 30 mg/kg/día). El método para tratar un trastorno descrito en la presente invención también se puede llevar a cabo mediante una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos tal como se define en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La forma de dosificación contendrá de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del ingrediente activo y se puede constituir de cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Sin embargo, las dosis se pueden variar según las vías de administración, los requisitos de los sujetos, la severidad de la condición tratada y los compuestos empleados. Se puede emplear el uso de administración diaria o dosificación posperiódica. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar, de ser necesario, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos y/o agentes para el tratamiento de otras enfermedades. Los presentes compuestos y estos otros agentes se pueden administrar en la misma forma de dosificación o en una forma de dosificación distinta o por inyección. Los ejemplos de otros agentes antidiabéticos y agentes antihiperglucémicos incluyen insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina u otros agentes antidiabéticos con mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT. Específicamente, los ejemplos de estos agentes son biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de -glucosidasa, agonistas de PPAPvy (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas duales PPARa ? , un agonista PPARpan, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP4), mitiglinida, nateglinida, repaglinida, insulina, péptido 1 similar al glucagon (GLP-1 ) y sus agonistas de receptor, inhibidores de PTP1 B, inhibidores de glucogenofosforilasa, moduladores de RXR, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, agonistas/antagonistas de GPR40, agonistas de GPR1 19, agonistas de GPR120, activadores de glucocinasa (GK) e inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa). Los ejemplos de los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antiateroscleróticos y agentes hipolipidémicos. Los agentes antiobesidad que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen agonistas ß3 adrenérgicos, inhibidores de lipasa, inhibidores de recaptación de serotonina (y dopamina), fármacos beta receptores de hormona tiroidea, agentes anoréxicos, antagonistas de NPY, análogos de leptina, agonistas de MC4 y antagonistas de CB1. Los agentes antiplaquetarios que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirofiban y clopidogrel. Los agentes antihipertensivos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, bloqueadores alfa, diuréticos, agentes de acción central, antagonistas de angiotensina-ll, beta-bloqueantes, inhibidores de renina e inhibidores de vasopeptidasa. Los agentes hipolipidémicos que se pueden emplear opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA-reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, inhibidores de escualeno epoxidasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de cotransporte de Na7ácidos biliares ¡leales, sobrerreguladores de la actividad de receptor de LDL, secuestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico y sus derivados, inhibidores de CETP y sobrerreguladores de ABC A1. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, de ser necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC, inhibidores de aldosa reductasa y/o inhibidores de ACE. Los diversos agentes descritos con anterioridad se pueden emplear en la misma forma de dosificación con compuestos de la fórmula (I) o en diferentes formas de dosificación, en dosis y regímenes conocidos generalmente en la técnica. La dosis de dichos agentes puede variar, por ejemplo, de acuerdo con la edad, el peso corporal, las condiciones de los pacientes, las vías de administración y las formas de dosificación. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, monos y perros, en la forma de dosificación, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvo, o administrar parenteralmente en la forma de preparación para inyección o por vía intranasal, o en la forma de parche transdérmico.

Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar al desproteger compuestos de la fórmula (II): en donde R3 es un grupo protector para un grupo hidroxi, y los demás símbolos son iguales a los definidos con anterioridad, seguido de la conversión del compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable, si se desea. Se cree que los compuestos de la fórmula (II) son nuevos y forman otro aspecto de la presente invención. En los compuestos de la fórmula (II), el grupo protector para un grupo hidroxi se puede seleccionar de grupos protectores convencionales para un grupo hidroxi, y los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen bencilo, alcanoilo tales como acetilo, y alquilsililo tales como trimetilsililo, trietilsililo y t-butildimetilsililo. Además, el grupo protector para un grupo hidroxi puede formar un acetal o sililacetal junto con los grupos hidroxi adyacentes. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen un grupo alquilideno tal como isopropilideno y sec-butilideno, un grupo bencilideno y un grupo dialquilsilileno tal como un grupo di-ter-butilsilileno. De preferencia, R3 es alcanoílo tal como acetilo. La desprotección se puede llevar a cabo de acuerdo con el tipo de grupo protector a extraer, y se pueden usar métodos convencionales tales como reducción, hidrólisis, tratamiento ácido y tratamiento con fluoruro para la desprotección. Por ejemplo, cuando se desea extraer un grupo bencilo, se puede llevar a cabo la desprotección mediante (1 ) reducción catalítica con un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio-carbono e hidróxido de paladio) en atmósfera de hidrógeno en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y acetato de etilo); (2) tratamiento con un agente desalquilante tal como tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro de boro · sulfuro de dimetilo, o yodotrimetilsilano en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano) o (3) tratamiento con un alquiltiol tal como etanotiol en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ¦ éter dietílico) en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, diclorometano). Cuando se extrae un grupo protector por hidrólisis, la hidrólisis se puede llevar a cabo por tratamiento de los compuestos de la fórmula (II) con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio y etóxido de sodio) en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, alcohol etílico y agua).

El tratamiento ácido se puede llevar a cabo por tratamiento de los compuestos de la fórmula (II) con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico y ácido trifluoroacético) en un solvente adecuado (por ejemplo, metanol y alcohol etílico). En el caso de tratamiento con fluoruro, se puede llevar a cabo por tratamiento de los compuestos de la fórmula (II) con un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno-piridina, fluoruro de tetrabutilamonio, etc.) en un solvente inerte adecuado (por ejemplo, ácido acético, alcoholes (metanol, alcohol etílico, etc.), acetonitrilo y tetrahidrofurano). La reacción de desprotección de preferencia se puede llevar a cabo a temperatura reducida, ambiente o elevada, por ejemplo, de 0°C a 50°C, con mayor preferencia de 0°C a temperatura ambiente. Los compuestos de la presente invención así obtenidos se pueden aislar y purificar por un método convencional bien conocido en la síntesis de la química orgánica tales como recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina y similares. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con las etapas descritas en Esquema de Reacción 1 o el Esquema de Reacción 2. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas afectadas. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T.W. Greene et al., "Protecting groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en un paso posterior mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

ESQUEMA DE REACCION 1 (En el esquema anterior, los símbolos son iguales a los definidos con anterioridad.) Etapa 1 Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar por formilacion de los compuestos de la fórmula (V) con un reactivo de Vilsmeier o éter metílico de a, a-diclorometilo/tetracloruro de titanio.

El reactivo de Vilsmeier se puede preparar en forma convencional bien conocida en la técnica, por ejemplo, a partir de dimetilformamida o N-metilformanilida/oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como dimetilformamida o dicloroetano a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, de 25°C a 80°C.

Etapa 2 Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar por acoplamiento de los compuestos de la fórmula (IV) con ArLi, ArMgBr, ArZnBr, Ar(Me)2LiZn o ArB(OH)2, en donde Ar es la siguiente fórmula: La reacción de acoplamiento de los compuestos (IV) con ArLi, ArMgBr, ArZnBr o Ar(Me)2LiZn se puede generalmente llevar a cabo en un solvente adecuado que puede ser un solvente orgánico inerte tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente o reducida, por ejemplo, -78°C a 25°C. La reacción de acoplamiento de los compuestos (IV) con ArB(OH)2 se puede llevar a cabo generalmente en presencia de un catalizador tal como dímero de (acetilacetonato)de dicarbonilrodio (I) o hidroxil(1 ,5-ciclooctadien)rodio (I) y un ligando tal como 1 ,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno o tri-ter-butil-fosfina en un solvente adecuado que puede ser un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano y 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, 25°C a 100°C.

Etapa 3 Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula (III). La reducción de los compuestos (III) se puede llevar a cabo por tratamiento con un reactivo de silano o un borohidruro en presencia de un ácido en un solvente adecuado o sin solvente. Los ejemplos de ácido incluyen un ácido de Lewis tal como complejo de trifluoruro de boro · éter dietílico y tetracloruro de titanio, y un ácido orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético y ácido metansulfónico. Los ejemplos de reactivos de silano incluyen trialquilsilanos tales como trietilsilano, triisopropilsilano. Los ejemplos de borohidruros incluyen borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. El solvente se puede seleccionar de cualquiera que no altere la reacción, y los ejemplos de solvente incluyen acetonitrilo, halogenoalcanos (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y dicloroetano) y una mezcla de dichos solventes. La reducción se puede llevar a cabo a temperatura reducida o ambiente, por ejemplo, de -30°C a 25°C.

ESQUEMA DE REACCION 2 (En el esquema anterior, R4 es bromo o yodo, y los demás símbolos son iguales a los definidos con anterioridad).

Etapa 1 Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar por condensación de los compuestos de la fórmula (V) con R4-C6H4-COCI, en donde R4 es igual a como se definió con anterioridad. La condensación se puede realizar de acuerdo con la acilación de Friedel-Crafts bien conocida en la técnica, en un solvente adecuado en presencia de un ácido de Lewis.

Los ejemplos de ácido de Lewis incluyen cloruro de aluminio, complejo de trifluoruro de boro · éter dietílico, cloruro de estaño (IV) y tetracloruro de titanio. El solvente se puede seleccionar de cualquiera que no altere la reacción de Friedel-Crafts y los ejemplos de solvente incluyen halogenoalcanos tales como diclorometano, cloroformo, tetraclorometano y dicloroetano. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura reducida, ambiente o elevada, por ejemplo, de -30°C a 60°C.

Etapa 2 Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula (VIII). La reducción se puede llevar a cabo por tratamiento del compuesto (VIII) con un agente reductor en un solvente adecuado. Los ejemplos de agente reductor incluyen borohidruros (por ejemplo, borohidruro de sodio con o sin cloruro de cerio (III) heptahidratado, triacetoxiborohidruro de sodio) e hidruros de aluminio (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilo y aluminio). El solvente se puede seleccionar de cualquiera que no altere la reacción y los ejemplos de solvente incluyen éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano y dioxano), alcoholes (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y 2-propanol) y una mezcla de estos solventes. La reacción de reducción se puede llevar a cabo a temperatura reducida o ambiente, por ejemplo, de -30°C a 25°C.

Etapa 3 Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula (VII). La reducción de los compuestos (VII) se puede llevar a cabo de acuerdo con el Esquema 1 , en la etapa 3.

Etapa 4 Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por acoplamiento de los compuestos de la fórmula (VI) con ciclopropil-B(OH)2. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo por un método convencional de acoplamiento de arilo, por ejemplo, el método de acoplamiento de Suzuki (para referencia ver: Suzuki et al., Synth. Commun. 1 1 :513 (1981 ); Suzuki, Puré and Appl. Chem. 57: 1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 ( 1992); Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221 -230 (1993); Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002) y Molander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314 (2003)).

La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de Pd y una base con o sin ligando y un aditivo en un solvente adecuado. Los ejemplos de catalizador de Pd son tetracis(trifenil-fosfina)paladio(O), acetato de paladio(ll), bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), complejo de [1 ,1 '-bis(difenilfosfina)-ferrocen]dicloropaladio(ll) con diclorometano, aducto de tris(dibenciliden-acetona)dipalad¡o(0)-cloroformo y cloruro de paladio(ll). Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio), fosfatos de metales alcalinos (por ejemplo, fosfato de potasio tribásico, fosfato de sodio y fosfato ácido de sodio), bases orgánicas (por ejemplo, ?/,/V-diisopropiletilamina) y fluoruros de metales alcalinos (por ejemplo, fluoruro de cesio y fluoruro de potasio). Los ejemplos de ligando incluyen triciclohexilfosfina y tri(o-tolil)fosfina. Los ejemplos de aditivos incluyen yoduro de cobre (I). El solvente se puede seleccionar de cualquiera que no altere la reacción de acoplamiento y los ejemplos de solvente son hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno y tolueno), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y 1 ,4-dioxano), amidas (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y N-metilpirrolidona), alcoholes (metanol, alcohol etílico y 2-propanol), agua y una mezcla de estos solventes.

La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, de 25°C a 150°C, de preferencia de 80°C a 150°C. Los compuestos iniciales de la fórmula (V) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: (En el esquema anterior, los símbolos son iguales a como se definió con anterioridad).

Etapa 1 Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar por condensación de los compuestos de la fórmula (XII) con D-glucosa. La reacción de condensación generalmente se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y 1 -propanol) con o sin catalizadores tales como cloruro de amonio y ácido acético a temperatura ambiente o elevada.

Etapa 2 Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar por oxidación de los compuestos de la fórmula (XI). La reacción de oxidación generalmente se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo oxidante tal como paladio sobre carbón activado, tetracloro-1 ,4-benzoquinona (cloranilo), 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) o sal de etilenbis(salicilimina)cobalto(ll) en un solvente adecuado tal como éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano), halogenoalcanos (por ejemplo, diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano), agua y una mezcla de estos solventes a temperatura ambiente o reducida.

Etapa 3 Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar por protección de grupos hidroxi de los compuestos de la fórmula (IX). El grupo protector para los grupos hidroxi se puede seleccionar de los convencionalmente usados como grupos protectores para un grupo hidroxi. Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoilo (por ejemplo, acetilo), grupo arilalquilo (por ejemplo, bencilo, tolilo y anisilo), grupo alquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y trietilsililo). La protección se puede llevar a cabo por métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T.W. Greene et al., "Protecting groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1999.

Etapa 4 Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar mediante la protección de grupos hidroxi de los compuestos de la fórmula (XI) de acuerdo con la etapa 3.

Etapa 5 Los compuestos de la fórmula (V) también se pueden preparar por oxidación de los compuestos de la fórmula (X) de acuerdo con la etapa 2. Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: (En el esquema anterior, R5 es alquilo y los demás símbolos son iguales a los definidos con anterioridad).

Etapa 1 Los compuestos de la fórmula (XV) se pueden preparar por ciclado de los compuestos de la fórmula (XVI). La reacción de ciclado se puede llevar a cabo de acuerdo con la síntesis de indol de Fischer bien conocida en la técnica (cf.: Chem. Rev., 63, 373, 1963). Esta reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) e hidrocarburos (por ejemplo, tolueno, nitrobenceno) o sin solvente, con un ácido tal como un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de zinc), un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido polifosfórico) y un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético y ácido trifluoroacético) a temperatura elevada.

Etapa 2 Los compuestos de la fórmula (XIV) se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos de la fórmula (XV). La reacción de hidrólisis generalmente se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como agua, alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) y éteres (por ejemplo, dioxano y tetrahidrofurano) con una base tal como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio) a temperatura reducida, ambiente o elevada.

Etapa 3 Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar por descarboxilación de los compuestos de la fórmula (XIV). La descarboxilación generalmente se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como quinolina, con un catalizador tal como cobre a temperatura elevada.

Etapa 4 Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula (XIII). La reacción de reducción generalmente se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, halogenoalcanos (por ejemplo, diclorometano y dicloroetano) y éteres (por ejemplo, éter dietíllco, tetrahidrofurano y dioxano) con un agente reductor tal como trietilsilano, borohidruro de zinc, complejo de borano-trimetilamina, complejo de borano-morfolina y cianoborohldruro de sodio en presencia de un ácido que incluye un ácido de Lewis tal como ácido trifluoroacético, complejo de trifluoruro de boro · éter dietílico, ácido clorhídrico y ácido acético a temperatura ambiente o elevada. Los compuestos de la fórmula (XVI) se pueden preparar por condensación de compuestos de la fórmula (XVII): en donde los símbolos son iguales a como se definió con anterioridad, con CH3COC02R5 en donde R5 es tal como se definió con anterioridad. La reacción de condensación generalmente se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, halogenoalcanos (por ejemplo, diclorometano y cloroformo) y éteres (por ejemplo, dioxano), agua y alcoholes (por ejemplo, metanol, alcohol etílico y 1 -propanol) con o sin una base (por ejemplo, acetato de sodio y acetato de potasio), un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido acético) a temperatura ambiente o elevada. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XVI) se pueden preparar por (1) reacción de los compuestos de la fórmula (XVIII): ( XVI I I ) en donde los símbolos son tal como se definió con anterioridad, con nitrito de sodio en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico en un solvente adecuado tal como agua y alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) a temperatura ambiente o reducida, para dar una sal correspondiente de arildiazonio, y (2) condensar la sal de arildiazonio con CH3COCH(CH3)CO2R5 en donde R5 es tal como se definió con anterioridad, en presencia de una base tal como acetato de sodio, hidróxido de potasio en un solvente adecuado tal como agua y alcoholes (por ejemplo, metanol y alcohol etílico) a temperatura ambiente o reducida. Los demás compuestos de inicio están disponibles en el comercio o se pueden preparar con facilidad por métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. En adelante, la presente invención se ilustrará mediante Ejemplos y Ejemplos de Referencia, pero la presente invención no se debe interpretar como limitada por ellos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 3-(4-Ciclopropilfenilmetin-4-fluoro-1-(B-D-qlucopiranosil)indol (1 ) Una mezcla de 4-fluoroindolina (185 mg) y D-glucosa (267 mg) en H20 (0.74 ml)-alcohol etílico (9 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 24 horas. El solvente se evaporó a presión reducida para dar la 4-fluoro-1-( -D-glucopiranosil)indolina cruda, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. (2) El compuesto anterior se suspendió en cloroformo (8 mi), y a ello se añadieron sucesivamente piridina (0.873 mi), anhídrido acético (1.02 mi) y 4-(dimetilamino)piridina (una cantidad catalítica). Tras agitar a temperatura ambiente durante 21 horas, el solvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con una solución acuosa al 10% de sulfato de cobre (II) dos veces y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10-60:40) para dar la 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)indolina (365 mg) en forma de un amorfo incoloro. APCI-Masa m/Z 468 (M+H). 1H-RMN (DMSO-de) d 1 .93 (s, 3H), 1 .96 (s, 3H), 1 .97 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 15.5, 10.5 y 10.3 Hz, 1 H), 2.99-3.05 (m, 1 H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 1 H), 4.07-4.1 1 (m, 2H), 4.95 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.15 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.42 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.48 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.05-7.10 (m, 1 H). (3) El compuesto anterior (348 mg) se disolvió en 1 ,4-dioxano ( 14 mi), y a ello se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (306 mg). Tras agitar a temperatura ambiente durante 33 horas, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 mi), y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo dos veces, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90: 10-60: 40) y se recristalizó en alcohol etílico para dar 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)indol (313 mg) en forma de cristales incoloros. P. f . 132-135°C. APCI-Masa m/Z 483 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-cfe) d 1 .64 (s, 3H), 1 .97 (s, 3H), 1 .99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (ABX, J = 12.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.14 (ABX, J = 12.4, 5.2 Hz, 1 H), 4.31 (ddd, J = 10.0, 5.2 y 2.7 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.53 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (td, J = 8.1 , 5.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 3.4 Hz, 1 H). (4) El compuesto anterior (3.50 g) y A/,A/-dimetilformamida (3.49 mi) se disolvieron en 1 ,2-dicloroetano (70 mi), y a ello se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (III) (2.10 mi). La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora, y a ello se añadió agua (100 mi) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 mi) dos veces, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90: 10-50: 50) y se recristalizó en alcohol etílico (20 mi) para dar el 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranosil)-indol-3-carboxaldehído (2.93 g) en forma de cristales incoloros. P. f. 190-192°C. APCI-Masa m/Z 51 1 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-c/e) d 1 .64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.12 (parte A de ABX, J = 12.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.17 (parte B de ABX, J = 12.4, 5.5 Hz, 1 H), 4.33 (ddd, J = 10.0, 5.5 y 2.5 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.66 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (td, J = 8.1 , 5.1 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 10.0 (d, J = 2.9 Hz, 1 H). (5) A una mezcla de virutas de magnesio (664 mg) y 1 ,2-dibromoetano (una gota) en tetrahidrofurano (40 mi) se añadió gota a gota una solución de 1 -bromo-4-ciclopropilbenceno (ver el documento WO 96/07657) (5.21 g) en tetrahidrofurano (12 mi) durante 25 minutos bajo agitación vigorosa, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se añadió luego gota a gota a una solución del 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)¡ndol-3-carboxaldehído anterior (4.35 g) en tetrahidrofurano (130 mi) durante 15 minutos a -78°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y a ello se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 mi) dos veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el 4-ciclopropilfenil 4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranosil)indol-3-ilmetanol crudo, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. (6) A una solución agitada del compuesto anterior y trietilsilano (2.1 1 mi) en diclorometano (44 ml)-acetonitrilo (87 mi) se añadió complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (1.34 mi) a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos, y a ello se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (200 mi). El solvente orgánico se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (150 mi) dos veces. Tras secar sobre sulfato de magnesio, los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90: 10-50: 50) y se trituró con alcohol etílico (40 mi) para dar 3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluoro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranosil)indol (4.71 g) en forma de cristales incoloros. P. f. 190-192°C. APCI-Masa m/Z 613 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-cfe) d 0.60 (ddd, J = 6.6, 4.7 y 4.3 Hz, 2H), 0.88 (ddd, J = 8.3, 6.3 y 4.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.81 -1.87 (m, 1 H), 1.96 (s, 3H), 1 .99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (parte A de ABX, J = 12.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.13 (parte B de ABX, J = 12.3, 5.5 Hz, 1 H), 4.28 (ddd, J = 10.0, 5.3 y 2.7 Hz, 1 H), 5.23 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.49-5.56 (m, 2H), 6.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 1 1.0, 7.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). (7) El compuesto anterior (4.67 g) se disolvió en metanol (47 ml)-tetrahidrofurano (93 mi), y a ello se añadió metóxido de sodio (solución metanólica al 28%, 1 gota). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99: 1 -90: 10) para dar el compuesto del título, 3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluoro-1 -( -D-glucopiranosil)indol (3.23 g) en forma de una espuma incolora. Esta espuma se cristalizó en alcohol etílico-H20 para dar el hemihidrato del compuesto del título en forma de cristales incoloros. P. f. 10-112°C. APCI-Masa m/Z 445 (M+NH ), 428 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6) d 0.60 (m, 2H), 0.88 (ddd, J = 8.3, 6.3 y 4.1 Hz, 2H), 1.82-1.87 (m, 1 H), 3.23 (td, J = 9.0, 5.4 Hz, 1 H), 3.39 (td, J = 8.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 1 1 .1 , 7.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 8.1 , 5.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.35 (d, = 8.3 Hz, 1 H). Anal. cale, para C24H26FNO5 0.5H2O: C, 66.04; H, 6.23; F, 4.35; N, 3.21 . Hallado: C, 65.62; H, 6.27; F, 4.32; N, 3.1 1 .

EJEMPLO 2 4-Cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-1 -(P-D-glucopiranosil)indol (1 ) Una mezcla de 4-cloroindolina (2.88 g) y D-glucosa (3.38 g) en alcohol etílico (150 ml)-H20 (10 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante la noche. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-88:12) para dar la 4-cloro-1 -( -D-glucopiranosil)indolina (3.35 g) en forma de una espuma incolora. APCI-Masa m/Z 316/318 (M+H). 1H-RMN (DMSO-cfe) d 2.87-3.02 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1 H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.51 -3.60 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1 H), 4.34-4.37 (m, 1 H), 4.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.9 Hz, 1 H). (2) El compuesto anterior (3.3 g) se disolvió en 1 ,4-dioxano (150 mi), y a ello se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (2.85 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (300 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insoiubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-86: 14) para dar el 4-cloro-1 -( -D-glucopiranosil)indol (2.01 g) en forma de cristales de color marrón pálido. APCI-Masa m/Z 314/316 (M+H). 1H-RMN (DMSO-afe) d 3.24-3.50 (m, 4H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.1 1 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.1 1 -7.16 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 2H). (3) El compuesto anterior (2.01 g) se suspendió en diclorometano (100 mi), y a ello se añadieron sucesivamente anhídrido acético (4.24 mi), ?/,/V-diisopropiletilamina (7.8 mi) y 4-(dimetilamino)pihdina (78 mg).

Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico, agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cristalización en éter dietílico-hexano para dar el 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)- indol (2.94 g) en forma de cristales incoloros. APCI-Masa m/Z 499/501 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-de) d 1.65 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1 H), 5.26(t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.53 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H). (4) El compuesto anterior se trató de una manera similar al Ejemplo 1 -(4) para dar el 4-cloro-1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranosil)indol-3-carboxaldehído en forma de un polvo incoloro. APCI-Masa m/Z 527/529 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-d6) d 1.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H), 5.34 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.70 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.82 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). (5) El compuesto anterior y 1 -bromo-4-ciclopropilbenceno (ver el documento WO 96/07657) se trataron de una manera similar al Ejemplo 1 - (5) para dar el 4-cloro-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranosil)indol-3-il-4-ciclopropilfenilmetanol crudo, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. (6) El compuesto anterior se trató de una manera similar al Ejemplo 1-(6) para dar el 4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranos¡l)indol en forma de un sólido incoloro. APCI-Masa m/Z 629/631 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-cfe) d 0.58-0.62 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.15 (ABq, J= 16.2 Hz, 1H), 4.19 (ABq, J= 16.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.50 (t, J= 9.3 Hz, 5.55 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H). (7) El compuesto anterior se trató de una manera similar al Ejemplo 1-(7) para dar el compuesto del título, 4-cloro-3-(4-ciclopropil-fenilmetil)-1-(p-D-glucopiranosil)indol en forma de un polvo incoloro. APCI-Masa m/Z 444/446 (M+H), 461/463 (M+NH4). H-RMN (DMSO-/6) d 0.59-0.62 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 3.20-3.48 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, H), 7.22 (s, H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

EJEMPLO 3 S^-CiclopropilfenilmetilH^-difluoro-l-í -D-qlucopiranosiDindol El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora de una manera similar al Ejemplo 1 a partir de la 4,6-difluoroindolina. APCI-Masa m/Z 463 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-aíe) d 0.58-0.62 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 5.8 Hz, H), 5.35 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 10.0, 1.7 Hz, 1H).

EJEMPLO 4 4-Cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetin-6-fluoro-1-(B-D-glucopiranosii)indol El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma incolora de una manera similar al Ejemplo 1 a partir de la 4-cloro-6-fluoroindolina. APCI-Masa m/Z 479/481 (M+NH4). 1H-RMN (DMSO-cfe) d 0.59-0.62 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 1H), 3.21-3.50 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.54 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-Fluoroindolina A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (560 mg) en éter dietílico (6 mi) se añadió gota a gota cloruro de cinc (solución 1.0 M en éter dietílico, 7.4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1 día. A la mezcla resultante se añadió gota a gota una solución de 4-fluoroindol (500 mg) en éter dietílico (5 mi). Tras agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 12 días, a ello se añadió una solución fría acuosa 0.5 N de ácido clorhídrico (30 mi) a 0°C. Después de ello, la mezcla se alcalinizó con una solución fría acuosa 2 N de hidróxido de sodio a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, y los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0-80:20) para dar el compuesto del título (351 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido. APCI-Masa m/Z 138 (M+H). 1H-RMN (DMSO-de) d 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.78 (s amplio, 1 H), 6.24-6.31 (m, 2H), 6.87-6.94 (m, 1 H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-Cloroindolina Una solución de 4-cloroindol (3.15 g) y trietilsilano (8.30 mi) en ácido trifluoroacético (32 mi) se agitó a 50°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se alcalinizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0-80:20) para dar el compuesto del título (2.89 g) en forma de un aceite incoloro. APCI-Masa m/Z 154/156 (M+H). 1H-RMN (DMSO-cfe) d 2.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.83 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 1 H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 4,6-D'ifluoroindolina (1 ) Una mezcla de clorhidrato de 3,5-difluorofenilhidrazina (5.0 g) y piruvato de etilo (4.6 mi) en alcohol etílico (25 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora, y el solvente se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con hexano para dar el 2-(3,5-difluorofenilhidrazino)propionato de etilo (4.65 g) en forma de cristales incoloros. P. f. 139-141°C. APCI-Masa m/Z 243 (M+H). (2) Una suspensión del compuesto anterior (4.65 g) en tolueno (47 mi) se añadió a ácido polifosfórico (23 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. Tras secarse sobre sulfato de magnesio y tratarse con carbón activado, los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con éter diisopropílico-hexano (1 :1 ) para dar el 4,6-difluoroindol-2-carboxilato de etilo (3.48 g) en forma de cristales de color amarillo pálido. P. f. 153-154°C. ESl-Masa m/Z 224 (M-H). (3) Una mezcla del compuesto anterior (3.48 g) en una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (7.73 mi) y alcohol etílico (35 mi) se calentó a reflujo durante 15 minutos, y el solvente orgánico se evaporó a presión reducida. A ello se añadió agua, y la mezcla se lavó con éter etílico seguido de la acidificación con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el ácido 4,6-d¡fluoroindol-2-carboxílico crudo (3.01 g) en forma de un sólido de color marrón pálido. P. f. 253-254 (desc). ESl-Masa m/Z 196 (M-H). (4) Una mezcla del compuesto anterior (3.0 g) y cobre en polvo (2.9 g) en quinolina (30 mi) se agitó a 200°C durante 5 horas bajo una atmósfera de argón. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, los materiales insolubles se filtraron y se lavaron con acetato de etilo (100 mi). El filtrado se lavó con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico dos veces y salmuera.

Cada capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -6:1 ) para dar el 4,6-difluoroindol (2.60 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ESl-Masa m/Z 152 (M-H). (5) El compuesto anterior (2.33 g) se disolvió en 1 ,4-dioxano (30.4 mi), y a ello se añadieron morfolinborano (6.15 g) y una solución acuosa al 36% de ácido clorhídrico (2.64 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (12.2 mi), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se alcalinizó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio a 0°C, y a ello se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 -6:1 ) para dar el compuesto del título, 4,6-difluoroindolina (2.05 g) en forma de un aceite incoloro. APCI-Masa m/Z 156 (M+H). 1H-RMN (DMSO-de) d 2.90 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 7.5, 1 .3 Hz, 2H), 6.08-6.14 (m, 2H), 6.17 (td, J = 10.0, 2.1 Hz, 1 H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 4-Cloro-6-fluoroindolina (1 ) A una suspensión de 3-cloro-5-fluoroanilina (8.0 g) en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (28 mi) se añadió una solución de nitrito de sodio (4.17 g) en H20 (5.2 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se añadió a una solución de hidróxido de potasio (17.0 g), acetato de sodio (17.0 g) y 2-metilacetoacetato de etilo (8.72 g) en H2O (80 mi) y alcohol etílico (64 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces, y la capa orgánica combinada se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y acetato de etilo, y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales insolubles se filtraron, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con hexano para dar 2-(3-cloro-5-fluorofenilhidrazino)propionato de etilo (4.0 g) en forma de un sólido de color marrón pálido. APCI-Masa m/Z 259/261 (M+H). (2) El compuesto anterior se trató de una manera similar al Ejemplo de Referencia 3-(2), (3), (4) y (5) para dar el compuesto del título, 4-cloro-6-fluoroindolina en forma de un aceite incoloro. APCI-Masa m/Z 172/174 (M+H). 1H-RMN (DMSO-de) d 2.90 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 1 H), 6.19 (dd, J = 10.1 , 1.9 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1 H).

Experimentos farmacológicos 1. Ensayo de inhibición de SGLT2 Compuestos de prueba Los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se usaron para el ensayo de inhibición de SGLT2.

Método Las células CHOK1 que expresan SGLT2 humano se sembraron en placas de 24 pozos a una densidad de 400,000 células/pozo en una mezcla de nutrientes F-12 (F-12 de Ham) que contiene 10% de suero fetal bovino, 400 pg/ml de geneticina, 50 unidades/ml de penicilina sódica G (Gibco-BRL) y 50 pg/ml de sulfato de estreptomicina. Después de 2 días de cultivo a 37°C en atmósfera húmeda que contiene 5% de CO2, se lavaron las células una vez con el amortiguador de ensayo (NaCI 137 mM, KCI 5 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 1 mM, Hepes 50 mM, y Tris 20 mM, pH 7.4) y se incubaron con 250 µ? del amortiguador que contiene los compuestos de prueba durante 10 minutos a 37°C. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO. La concentración final de DMSO era del 0.5%. La reacción de transporte se inició por adición de 50 µ? de solución de [14C]-metil-a-D- glucopiranósido (14C-AMG) (concentración final, 0.5 mM). Tras incubar durante 2 horas a 37°C, se detuvo la captación por aspiración de la mezcla de incubación y las células se lavaron tres veces con PBS helado. Luego se solubilizaron las células con NaOH 0.3 N y se tomaron alícuotas para la determinación de radiactividad mediante un contador de centelleo líquido. Se definió la captación inespecífica de AMG como la que ocurre en presencia de 100 µ? de florizina, un inhibidor específico de cotransportador de glucosa dependiente de sodio. La captación específica se normalizó para las concentraciones de proteínas medidas por el método de Bradford. Se calcularon los valores del 50% de concentración inhibitoria (CI5o) a partir de curvas de dosis-respuesta por el método de mínimos cuadrados.

Resultados Los resultados se muestran en el siguiente cuadro: CUADRO 2 Compuestos de prueba Cl50 (Ejemplo No.) (n ) 1 1.9 2 2.3 3 2.8 4 3.6 Prueba de excreción urinaria de glucosa en ratas Compuestos de prueba Se usaron los compuestos descritos en los ejemplos anteriores para la prueba de excreción urinaria de glucosa en ratas.

Métodos Ratas macho Sprague-Dawley (SD) de seis semanas de edad se alojaron en jaulas metabólicas individuales con libre acceso a alimento y agua durante los 2 días previos al experimento. La mañana del experimento se administró a las ratas el vehículo (0.2% de solución de carboximetilcelulosa que contiene 0.2% de Tween 80) o los compuestos de prueba (30 mg/kg) por sonda oral en un volumen de 10 ml/kg. Luego se juntó la orina de la rata durante 24 horas y se midió el volumen de orina. Luego se cuantificó la concentración de glucosa en la orina mediante el equipo de ensayo enzimático y se calculó la cantidad diaria de glucosa excretada por orina por individuo.

Resultados Los intervalos de cantidad de glucosa urinaria se muestran por A, B y C. Estos intervalos son los siguientes: A > 2400 mg; 2400 mg > B > 2000 mg; 2000 mg > C.

CUADRO 3 Compuestos de prueba Glucosa urinaria (Ejemplo No.) 1 B 2 A 3 B 4 C

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es flúor o cloro, y R2 es hidrógeno o flúor.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es flúor y R2 es hidrógeno, o R1 es cloro y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 son ambos flúor.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-1-(P-D-glucopiranosil)indol, 3-(4-ciclopropilfenilmetil)-4-fluoro-1-(P-D-glucopiranosil)indol, 4-cloro-3-(4-ciclopropilfenilmetil)-6-fluoro-1 -(p-D-glucopiranosil)indol y 3-(4- ciclopropilfenilmetil)-4,6-difluoro-1-( -D-glucopiranosil)indol; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque también comprende otro agente antidiabético.

7.- Un compuesto de la reivindicación 1 para usarse como una sustancia terapéutica activa.

8.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos seleccionados de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, curación de heridas retardada, insulinorresistencia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos en sangre, niveles elevados de glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis e hipertensión.

9.- El uso del compuesto de la reivindicación 1 solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario, un agente antiaterosclerotico y/o un agente hipolipidémico, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2.

10.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula: en donde R1 es flúor o cloro y R2 es hidrógeno o flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula (II) en donde R3 es un grupo protector para el grupo hidroxilo y los otros símbolos son los mismos que los definidos con anterioridad, seguido de la conversión del compuesto resultante en una de sus sales farmacéuticamente aceptables, si se desea. 1 1 .- Un compuesto de la fórmula (II) en donde R es flúor o cloro, R2 es hidrógeno o flúor y R3 es un grupo protector para un grupo hidroxi o una de sus sales.