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MX2009000882A - Inhibidores de la polimerasa virica. - Google Patents

Inhibidores de la polimerasa virica.

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Publication number
MX2009000882A
MX2009000882A MX2009000882A MX2009000882A MX2009000882A MX 2009000882 A MX2009000882 A MX 2009000882A MX 2009000882 A MX2009000882 A MX 2009000882A MX 2009000882 A MX2009000882 A MX 2009000882A MX 2009000882 A MX2009000882 A MX 2009000882A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
het
independently selected
cycloalkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2009000882A
Other languages
English (en)
Inventor
Bounkham Thavonekham
Rene Coulombe
Sylvie Goulet
Jean Rancourt
Martin Poirier
Pierre L Beaulieu
Gulrez Fazal
Timothy Stammers
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2009000882A publication Critical patent/MX2009000882A/es

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Abstract

Compuestos de fórmula I: (ver fórmula I) en la que X, R2, R3, R5 y R6 se definen en esta memoria, son útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C.

Description

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA VÍRICA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de EE.UU. n° de serie 60/822711 , presentada el 17 de agosto de 2006, que se incorpora en esta memoria como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C (VHC). En particular, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas que contienen este tipo de compuestos y métodos para utilizar estos compuestos en el tratamiento de una infección por VHC. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se calcula que al menos 130 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el virus de la hepatitis C (VHC). Una infección por VHC aguda progresa a una infección crónica en un elevado número de casos y, en algunos individuos infectados, la infección crónica conduce a graves enfermedades del hígado, tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular. Actualmente, el tratamiento estándar de una infección crónica de hepatitis C implica la administración de interferón-alfa pegilado en combinación con ribavirina. Sin embargo, esta terapia no es eficaz para reducir el ARN del VHC hasta niveles no detectables en muchos pacientes infectados y está asociada con efectos secundarios, a menudo intolerables, tales como fiebre y otros síntomas similares a influenza, depresión, trombocitopenia y anemia hemolítica. Además, algunos pacientes infectados con el VHC tienen estados co-existentes, lo cual contraindica este tratamiento. Por lo tanto, existe una necesidad de tratamientos alternativos para la infección vírica de la hepatitis C. Una estrategia posible de satisfacer esta necesidad es el desarrollo de agentes antivíricas eficaces que inactiven factores víricos o de células hospedantes que son esenciales para la replicación del virus.
El VHC es un virus ARN de cadena positiva, con cubierta, del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El genoma del ARN del VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un solo marco de lectura abierto (ORF), flanqueado por las regiones no traducidas 5' y 3'. La región no traducida 5' del VHC tiene 341 nucleótidos de longitud y actúa como un sitio interno de entrada al ribosoma para el inicio de la traducción independiente de cap. El marco de lectura abierto codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos que es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas maduras, estructurales y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). La proteasa vírica NS2/3 se escinde en la unión NS2-NS3; mientras que la proteasa vírica NS3 media en las escisiones situadas secuencia abajo de NS3, en los sitios de escisión de NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. La proteína NS3 también presenta actividades de nucleósido-trifosfatasa y ARN-helicasa. La proteína NS4A actúa como un co-factor para la proteasa NS3 y también puede ayudar a la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de replicasa vírica. A pesar de que las fosfoproteínas NS4B y NS5A son también posibles componentes de la replicasa, se desconocen sus funciones específicas. La proteína NS5B es la subunidad de elongación de la replicasa del VHC que posee actividad de ARN polimerasa dirigida por ARN (RdRp). El desarrollo de tratamientos nuevos y específicos anti-VHC es de alta prioridad, y las funciones específicas del virus, esenciales para la replicación, son los objetivos más atractivos para el desarrollo de fármacos. La ausencia de ARN- polimerasas dirigidas por ARN en los mamíferos, y el hecho de que esta enzima parezca ser esencial para la replicación del virus, sugiere que la polimerasa NS5B es un objetivo ideal para los productos terapéuticos anti-VHC. Recientemente, se ha demostrado que las mutaciones que destruyen la actividad de NS5B suprimen la infectividad del ARN en un modelo de chimpancé (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000 J. Virol. 74: 2046-2051 ). El documento WO 03/004458 describe compuestos de fórmula general: que modulan la actividad de los receptores a y/o ? activados por el proliferador de peroxisomas. Describen compuestos similares Thor, M., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002) 12: 3565-3567; Ostberg, T., et al, Journal of Biological Chemistry (2004) 279(39): 41124-41130; y Hemalatha, R., et al, E-Journal of Chemistry (2004) 1^5): 243-250 (resumen en Chemical Abstracts 142: 190216). LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos que tienen actividad inhibidora contra la polimerasa del VHC. En particular, los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben la síntesis de ARN por parte de la ARN polimerasa dirigida por ARN del VHC, especialmente la enzima NS5B codificada por VHC. Una ventaja adicional de los compuestos proporcionados por esta invención es su baja a muy baja, o incluso actividad no significativa, contra otras polimerasas. A partir de la siguiente descripción y los ejemplos surgen objetivos adicionales de la invención para un experto en la técnica. Un aspecto de la invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que: X se selecciona de O y S; R2 es Het, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R20, en el que R20 en cada caso se selecciona independientemente de: a) halógeno, ciano o nitro; b) R7, -C(=0)-R7, -C(=0)-0-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -alquilen(C1-6)-R7, -alquilen(C1.6)-C(=0)-R7, -alquilen(Ci-6)-0-R7. alquilen(Ci-6)-S-R7, alquilen(Ci-6)-SO-R7 o alquilen(Ci-6)-S02-R7; en los que R7 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo y Het; en el que el alquilo (Ci-ß) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -OH, -O-alquiloíC^e), ciano, COOH, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(d.4))- cicloalquilo(C3-7) y -N(alquilo(Ci-4))2; y en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de i) halógeno, ciano, oxo, tioxo, imino, -OH, -O-al uilo^-e), -O-halógenoalquilo(Ci-6), cicloalquilo (C3-7), halógenoalquilo (C^), -C(=O)-alquilo(Ci-6), -SO2-alquilo(C1-6), -C(=O)-NH2, cicloalquilo(C3-7), -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquil(Ci-4))2l -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(C1-4))-cicloalquilo(C3-7) o -NH-C(=O)-alquilo(C1-4); ii) alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido con -OH, -O-halógenoalquilo (Ci-ß) o -O-alquilo (Ci-6); y iii) arilo o Het, en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo (Ci-ß); y c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)-N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -alquilen(Ci-6)-N(R8)R9, -alquilen(C1-6)-C(=O)-N(R8)R9, -alquilen(C1-6)-O-C(=O)-N(R8)R9 o -alquileníd-eJ-SO^NÍR^R9 en los que R8 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo (Ci-6) y cicloalquilo (C3.7); y R9 en cada caso se selecciona independientemente de R7, -alquilen(Ci-6)-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes; R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo (C1-4), -O-alquilo(Ci-4), -S-alquilo(C -4), -NH2, -NH-alquilo(Ci.4), -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci.4))cicloalquilo(C3-7) y -N(alquüo(C1-4))2; R5 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7) o Het; y el alquilo (Ci.6) y el Het están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo (Ci_6), Het, -OH, -COOH, -C(=O)-alquilo(C1-6), -C(=O)-O-alquilo(Ci-6), -SO2-alquilo(C1-6) y -C(=O)-N(R 1)R52; en el que R51 es H, alquilo (Ci-6) o cicloalquilo (C3-7); y R52 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7). arilo, Het, aril-alquilo(C -3)- o Het-alquilo(C1-3)-; en los que cada uno de los alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, aril-alquilo(C1-3)- y Het-alquilo(Ci-3)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), halógeno, oxo, -OH, -O-alquilo(C1-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci-6), -N(alquilo(C -6))2, -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(C1-4))cicloalquilo(C3-7), -C(=O)alquilo(Ci-6) y -NHC(=O)-alquilo(C1-6); en los que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (C^), halógeno, oxo, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci-6), -N(alquilo(Ci-6))2, -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(C1-4))cicloalquilo(C3-7), -C(=O)-alquilo(Ci-6) y -NHC(=0)-alquilo(C1-6); en los que el alquilo (C1.6) está opcionalmente sustituido con OH; R6 es cicloalquilo (C3-7) o arilo; y el cicloalquilo (C3-7) y arilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -SH, -O-alquilo(Ci-4) y -S-alquilo(Ci-4); y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, donde sea posible 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; con la condición de que cuando R2 se selecciona de: X es O; R3 es H; y R5 es H; o una de sus sales o ésteres. Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento.
Todavía otro aspecto de esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con una realización de este aspecto, la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención comprende adicionalmente al menos otro agente antivírico. La invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica tal como se describe antes en esta memoria para el tratamiento de una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección. Un aspecto adicional de la invención implica un método para tratar una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la mismo según se describe antes en esta memoria. Otro aspecto adicional de la invención implica un método para tratar una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antivírico; o una de sus composiciones. También dentro del alcance de esta invención se encuentra el uso de un compuesto de fórmula (I) según se describe en esta memoria, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, para el tratamiento de una infección vírica de la hepatitis C en un mamífero que padece o que tiene el riesgo de padecer la infección. Otro aspecto de esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según se describe en esta memoria, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o que tiene el riesgo de padecer la infección. Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un artículo de elaboración que comprende una composición eficaz para tratar una infección por el virus de la hepatitis C; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición se puede usar para tratar la infección por el virus de la hepatitis C; en donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con esta invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método para inhibir la replicacion del virus de la hepatitis C, que comprende exponer el virus a una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo, en condiciones en las que se inhibe la replicacion del virus de la hepatitis C. Se incluye, además, en el alcance de la invención el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo, para inhibir la replicacion del virus de la hepatitis C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se emplea en esta memoria, se aplican las siguientes definiciones salvo que se indique lo contrario: El término "sustituyente", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que signifique un átomo, radical o grupo que puede estar unido a un átomo de carbono, un heteroátomo o cualquier otro átomo que puede formar parte de una molécula o fragmento de la misma que, de otro modo, estaría unida a al menos un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes contemplados en el contexto de una molécula específica o fragmento de la misma son los que dan origen a compuestos químicamente estables, tal como reconocen los expertos en la técnica. La expresión "alquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique radicales alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a n átomos de carbono. "Alquilo (C-i-e)" incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (n-butilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1 ,1-dimetiletilo (íerc-butilo), pentilo y hexilo. La abreviatura Me significa un grupo metilo; Et significa un grupo etilo, Pr significa un grupo propilo, iPr significa un grupo 1-metiletilo, Bu significa un grupo butilo y tBu significa un grupo 1 ,1-dimetiletilo. La expresión "alquileno (Ci.n)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique radicales alquilo divalentes acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a n átomos de carbono. "Alquileno (C1-6)" incluye, pero no se limita, -CH2-, -CH2CH2 La expresión "alquenilo (C2-n)"> como se emplea en esta memoria, en la que n es un número entero, sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un radical insaturado acíclico, de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a n átomos de carbono, dos de los cuales al menos están unidos entre sí por un doble enlace. ,Los ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limita, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo. Salvo que se especifique lo contrario, la expresión "alquenilo (C2-n)" se entiende que abarca estereoisómeros individuales cuando sea posible, incluyendo, pero sin limitar, isómeros (E) y (Z), y sus mezclas. Cuando un grupo alquenilo (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo, llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la técnica.
La expresión "alquinilo (C2-n)", como se emplea en esta memoria, en la que n es un número entero, sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un radical insaturado acíclico, de cadena lineal o ramificada, que contiene de dos a n átomos de carbono, dos de los cuales al menos están unidos entre sí por un triple enlace. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 1-butinilo. Cuando un grupo alquinilo (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la técnica.
La expresión "cicloalquilo (C3-m)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que m es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un sustituyente cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono e incluye, pero no se limita, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. La expresión "cicloalquil(C3-m)-alquilo(Ci-n)-", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n y m son ambos números enteros, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un radical alquilo con 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes, que está él mismo sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono como se ha definido antes.
Los ejemplos de cicloalquil(C3-7)-alquilo(Ci-6) incluyen, pero no se limitan, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo y 2-ciclohexiletilo. Cuando un grupo cicloalquil(C3-m)-alquilo(Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a la parte cicloalquilo o a la parte alquilo del mismo o a ambas, a menos que se especifique de otro modo. El término "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o combinado con otro radical, se pretende que signifique un grupo monocíclico carbocíclico, aromático, que contiene 6 átomos de carbono que además puede estar condensado a un segundo grupo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita, fenilo, indanilo, indenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. La expresión "aril-alquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes, que él mismo está sustituido con un radical arilo como se ha definido antes. Los ejemplos de aril-alquilo (Ci-n) incluyen, pero no se limitan, fenilmetilo (bencilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo y fenilpropilo. Cuando un grupo aril-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos ya sea a la parte arilo o a la parte alquilo de los mismos o a ambas, a menos que se especifique de otro modo. El término "Het", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o combinado con otro radical, se pretende que signifique un heterociclo de 4 a 7 miembros, saturado, insaturado o aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, donde sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en los que cada heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, salvo que se especifique lo contrario. Cuando un grupo Het está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono o heteroátomo del mismo que, de otro modo, llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo. La expresión "Het-alquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes, que él mismo está sustituido con un sustituyente Het según se ha definido antes. Los ejemplos de Het-alquilo(Ci-n) incluyen, pero no se limitan, tienilmetilo, furilmetilo, piperidiniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, quinolinilpropilo, y similares. Cuando un grupo Het-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a la parte de Het o a la de alquilo del mismo o a ambos, a menos que se especifique de otro modo. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique O, S o N. El término "heterociclo", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, ya sea solo o combinado con otro radical, se pretende que signifique un heterociclo de 4 a 7 miembros, saturado, insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; o un radical monovalente obtenido por la separación del mismo de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan, azetidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, oxazolidina, pirrol, tiofeno, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, pirano, 1 ,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, N-óxido de piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, y los siguientes heterociclos: y sus derivados saturados, insaturados y aromáticos. El término "heteropoliciclo", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, ya sea solo o combinado con otro radical, se pretende que signifique un heterociclo según se ha definido antes condensado a uno o más de otros ciclos, que incluyen un carbociclo, un heterociclo o cualquier otro ciclo; o un radical monovalente obtenido por la separación del mismo de un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de dichos heteropoliciclos incluyen, pero no se limitan, indol, isoindol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzodioxol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina y naftiridina y los siguientes heteropoliciclos: y sus derivados saturados, insaturados y aromáticos. El término "halógeno", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un sustituyente halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "halogenoalquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, se pretende que signifique un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen cada uno por un sustituyente halógeno. Ejemplos de halogenoalquilo (Ci-n) incluyen, pero no se limitan, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo. Las expresiones "-O-alquilo (Ci-n)" o "alcoxi (Ci-n)", tal como se utilizan indistintamente en esta memoria, en las que n es un número entero, ya sean solas o combinadas con otro radical, se pretende que signifiquen un átomo de oxígeno adicionalmente unido a un radical alquilo que tiene 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes. Los ejemplos de -0-alquilo(Ci-n) incluyen, pero no se limitan a metoxi (CH30-), etoxi (CH3CH20-), propoxi (CHhCHbCHaO-), 1-metiletoxi (/'so-propoxi; (CH3)2CH-0-) y 1 ,1-dimetiletoxi (ferc-butoxi; (CH3)3C-0-). Cuando un radical -O-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en la parte de alquilo (Ci-n) del mismo. Las expresiones "-S-alquilo (Ci-n)" o "alquiltio (Ci-n)", tal como se utilizan indistintamente en esta memoria, en las que n es un número entero, ya sean solas o combinads con otro radical, se pretende que signifiquen un átomo de azufre adicionalmente unido a un radical alquilo con 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes. Los ejemplos de -S-alquilo (Ci-n) incluyen, pero no se limitan, metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), propiltio (CH3CH2CH2S-), 1-metiletiltio (/sopropiltio; (CH3)2CH-S-) y 1 ,1-dimetiletiltio (terc-butiltio; (CH3)3C-S-). Cuando un radical -S-alquilo(Ci-n), o un derivado oxidado del mismo, tal como un radical -SO-alquilo(Ci-n) o un radical -S02-alquilo(Ci-n), está sustituido, se entiende que cada uno está sustituido en la parte de alquilo(Ci-n) del mismo. El término "oxo", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un átomo de oxígeno unido a un átomo de carbono como un sustituyente por un doble enlace (=0). El término "tioxo", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un átomo de azufre unido a un átomo de carbono como un sustituyente por un doble enlace (=S). El término "¡mino", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un grupo NH unido a un átomo de carbono como un sustituyente por un doble enlace (=NH).
El término "COOH", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un grupo carboxilo (-C (=0) -OH). El experto en la técnica sabe bien que los grupos carboxilo se pueden sustituir por equivalentes del grupo funcional. Los ejemplos de equivalentes de grupo funcional de este tipo, contemplados en esta invención, incluyen, pero no se limitan, ésteres, amidas, imidas, ácidos bóricos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, tetrazoles, triazoles, N-acilsulfamidas (RCONHSO2NR2) y N-acilsulfonamidas (RCONHSO2R). La expresión "equivalente de grupo funcional", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un átomo o grupo que puede reemplazar a otro átomo o grupo que tiene propiedades electrónicas, de hibridación o de unión similares. La expresión "grupo protector", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique grupos protectores que se pueden utilizar durante la transformación de síntesis, incluidos pero no limitados a ejemplos que se listan en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nueva York (1981 ), y ediciones más recientes del mismo. La siguiente designación ' se utiliza en sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado al resto de la molécula según se define. La expresión "sal del mismo", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique cualquier sal de adición de un ácido y/o una base de un compuesto de acuerdo con la invención, que incluye, pero no se limita, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique una sal de un compuesto de acuerdo con la invención que, dentro del criterio médico, es adecuada para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcional a una relación riesgo/beneficio razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para su uso pretendido. La expresión incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Se encuentran listas de sales adecuadas, por ejemplo, en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19. La expresión "sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique aquellas sales que conservan su eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables biológicamente ni de otro modo, formadas con ácidos inorgánicos, que incluyen, pero no se limitan, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, que incluyen, pero no se limitan, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetionico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitílenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenílpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares. La expresión "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique aquellas sales que conservan su eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son indeseables biológicamente ni de otro modo, formadas con bases inorgánicas, que incluyen, pero no se limitan, amoniaco o el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico de carácter básico, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. La expresión "éster del mismo", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique cualquier éster de un compuesto de acuerdo con la invención en el cual cualquiera de los sustituyentes -COOH de la molécula se sustituye por un sustituyente -COOR, en el que el resto R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma un resto éster estable, que incluye, pero no se limita, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido de forma adicional. La expresión "éster del mismo" incluye, pero no se limita, los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique ésteres del compuesto de acuerdo con la invención en el cual cualesquiera de los sustituyentes COOH de la molécula se sustituye por un sustituyente -COOR, en el cual el resto R del éster se selecciona de alquilo (que incluye, pero no se limita, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, butilo); alcoxialquilo (que incluye, pero no se limita, metoximetilo); aciloxialquilo (que incluye, pero no se limita, acetoximetilo); arilalquilo (que incluye, pero no se limita, bencilo); ariloxialquilo (que incluye, pero no se limita, fenoximetilo); y arilo (que incluye, pero no se limita, fenilo), opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(Ci-4) o alcoxi(Ci-4). Otros ésteres adecuados se pueden encontrar en Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Ésteres farmacéuticamente aceptables de este tipo se hidrolizan habitualmente in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la forma ácida del compuesto de acuerdo con la invención. Con respecto a los ésteres descritos arriba, a menos que se especifique de otro modo, cualquier resto alquilo presente contiene preferiblemente 1 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en ésteres de este tipo comprende preferiblemente un grupo fenilo. En particular, los ésteres pueden ser un éster alquílico (Ci_i6), un éster bencílico no sustituido o un éster bencílico sustituido con al menos un halógeno, alquilo (Ci-e), alcoxi (Ci-e), nitro o trifluorometilo. El término "mamífero", tal como se utiliza en esta memoria, pretende abarcar seres humanos, así como mamíferos no humanos que son susceptibles a la infección por el virus de la hepatitis C. Los mamíferos no humanos incluyen, pero no se limitan, animales domésticos, tales como vacas, cerdos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones, y animales no domésticos. El término "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar síntomas de la enfermedad hepatitis C y/o para reducir la carga vírica en un paciente. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de exposición del individuo al virus, pero antes de la aparición de síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para prevenir que el virus alcance niveles detectables en la sangre. La expresión "agente antivírico", tal como se utiliza en esta memoria, se pretende que signifique un agente que es eficaz para inhibir la formación y/o replicacion de un virus en un mamífero, que incluye, pero no se limita, agentes que interfieren con cualquiera de los mecanismos del hospedante o virus necesarios para la formación y/o replicacion de un virus en un mamífero. Realizaciones preferidas En las siguientes realizaciones preferidas se describen con detalle grupos y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con esta invención. i X-A: en una realización, X es O. X-B: en otra realización, X es S. Todas y cada una de las definiciones individuales de X como se exponen en esta memoria pueden combinarse con todas y cada una de las definiciones individuales de R2, R3, R5 y R6 como se exponen en esta memoria.
Het-A: En una realización, R2 es Het en el que Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en el que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R20, en el que R20 es como se define en esta memoria. Het-B: En otra realización, R2 es Het en el que Het es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N, o un heteropoliciclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N; en el que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R20, en el que R20 es como se define en esta memoria. Het-C: En otra realización, R2 es Het seleccionado de las siguientes fórmulas: en el que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R , en el que R20 es como se define en esta memoria. Het-D:En otra realización, R2 es Het de fórmula: en el que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R que R20 es como se define en esta memoria. Het-E:En otra realización, R2 es un grupo de fórmula: en la que R es R como se define en esta memoria. R20-A: En una realización, R20 se selecciona de: a) halógeno, ciano o nitro; b) R7, -alquilen(Ci.6)-R7, -C(=O)-R7, -O-R7, -C(=O)-0-R7, -alqu¡len(C1-6)-0-R7, -S-R7, -S02-R7, -alquilen(Ci-6)-S-R7 o -alquilen(Ci-6)-SO2-R7; en los que R7 se selecciona en cada caso independientemente de H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo y Het; en el que el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, o Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; en los que cada. heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; y en el que el alquilo (?-?-ß) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -O-alquilo(Ci- 6) y COOH; y en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, imino, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci-4), -N(alquilo(Ci-4))2, -NH-C(=O)-alquilo(C1-4), alquilo (Ci-6) y Het, en el que Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y c) -N(R8)R9, -alquilen(Ci-6)-N(R8)R9 o -alquilen(C1-6)-C(=O)-N(R8)R9 en los que R8 se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (Ci-6); y R9 se selecciona en cada caso independientemente de R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes. R20-B: En otra realización, R20 se selecciona de: a) halógeno o ciano; b) R7, -alquilen(C1-6)-R7, -C(=O)-R7, -alquilen(C1-6)-O-R7, -SO2-R7, -alquílen(C1-6)-S-R7 o -alquilen(Ci-6)-SO2-R7; en los que R7 se selecciona en cada caso independientemente de H, alquilo (C-1-6), alquenilo (C2-6), halógenoalquilo (Ci-ß), cicloalquilo (03.7), arilo y Het; en el que el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, o Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; en los que cada heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; y en el que el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -O-alquilo(Ci-6) y COOH; y en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, ¡mino, -OH, -O-alquilo(C -6), -NH2l -NH-alquilo(Ci-4), -N(alquilo(Ci.4))2) -NH-C(=O)-alquilo(Ci-4), alquilo (Ci-ß) y Het, en el que Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y R8 se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (Ci.6); y R9 se selecciona en cada caso independientemente de R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes. R20-C: En otra realización, R20 se selecciona de: a) halógeno o ciano; b) R7, -CH2-R7, -C (=O) -R7, -CH2-O-R7, -SO2-R7, -CH2-S-R7 o -CH2-SO2-R7; en los que R7 se selecciona en cada caso independientemente de H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), halógenoalquilo (C-i-6), cicloalquilo (03.7), fenilo y Het; en el que el Het se selecciona de: en el que el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -0-alquilo(Ci-e) y COOH; y en los que cada uno de los fenilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, imino, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci-4), -N(alquilo(C1-4))2> -NH-C (=0)-alquilo (C1-4), alquilo (C1-6) y y c) -CH2-N (R8)R9 o -CH2-C (=0)-N(R8)R9 en los que R8 se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (C-i-6); y R9 se selecciona en cada caso independientemente de R7, -SO2-R7, -C (=O)-R7, -C(=0)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes.
R20-D: En otra realización, R20 se selecciona de: b) -alquilen (d-3) -R7, -alquilen (Ci-3) -O-R7, -alquilen (Ci-3) -S-R7 o -alquilen (C1-3)-S02-R7; en los que R7 es Het; en el que el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, o Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; en los que cada heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, ¡mino, -OH, -O-alquilo(C1-6), -O-halógenoalquilo(Ci-6), cicloalquilo (C3-7), -NH2, -NH(Ci-4)alkyl, -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci-4))c¡cloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci-4))2, alquilo (Ci-ß) y Het, en el que el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y c) -alquilen (d-3)-N(R8)R9 en el que R8 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo (Ci cicloalquilo (C3-7); y R9 es R7 en el que R7 es como se ha definido antes. R20-E: En otra realización, R20 se selecciona de: b) -CH2-R7, -CH2CH2-R7, -CH2-0-R7, -CH2-S-R7 o -CH2-SO2-R7; en los que R7 es Het; en el que el Het se selecciona de: en el que el Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, ¡mino, -OH, -O-alquiloíd-e), -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -N(alquilo(Ci-4))2, -NH-C(=O)- Alquilo(Ci-4), alquilo (Ci-6)y c) -CH2-N (R8)R9 en el que R8 se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (C-i-6); y R9 es R7 en el que R7 es como se ha definido antes. Por lo tanto, en la siguiente tabla se presentan ejemplos de realizaciones de R2, en la que cada grupo sustituyente se define de acuerdo con las definiciones expuestas arriba: R2-J: En otra realización, R2 se selecciona de: o R2 es un grupo de fórmula: 33 Todas y cada una de las definiciones individuales de R2 como se exponen en esta memoria pueden combinarse con todas y cada una de las definiciones individuales de X, R3, R5 y R6 como se exponen en esta memoria.
R3-A: en una realización, R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1- ) y -N (alquilo (C1- ))2- R3-B: En otra realización, R3 se selecciona de H y halógeno. R3-C: En otra realización, R3 es H o F. R3-D: En otra realización, R3 es H. Todas y cada una de las definiciones individuales de R3 como se exponen en esta memoria puede combinarse con todas y cada una de las definiciones individuales de X, R2, R5 y R6 como se exponen en esta memoria. Rfi R5-A: En otra realización, R5 es alquilo (C-i-e). R5-B: En otra realización, Rs es metilo o 1-metiletilo. R5-C: En otra realización, R5 es 1 -metiletilo. R5-D: En otra realización, R5 es alquilo (C1-4) sustituido con Het, - COOH o -C(=O)-N(R5 )R52, en el que el Het es un heteraciclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de N o el Het es un heteropoliciclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de N; y en el que R51 es H o alquilo (Ci-ß) y R52 se selecciona de H, alquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3-7), Het y Het-alquilo(C1-3)-; en los que el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -O-alquiloíd-e) y -N(alquilo(C1-6))2; y en el que el Het y la parte de Het de Het-alquilo(Ci-3)- es cada uno independientemente un heteraciclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que el Het y el Het-alquilo(Ci-3)- está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (C1-6), halógenoalquilo (Ci-6), -(C=O)-alquilo(C1-6), -N(alquilo(C1-6))2 y -NH(C=O)-alquilo(C1-6), en los que el alquilo (??-ß) está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heteraciclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), -(C=O)-alquilo(Ci-6)> -N(alquilo(Ci-6))2 y -NH(C=O)-alquilo(Ci-6), en los que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con OH. R5-E: En otra realización, R5 es alquilo (C^) sustituido con Het, -COOH o y en el que R5 es H o alquilo (C-i-6) y R52 se selecciona de H, alquilo (Ci-4), cicloalquilo (C3-6), Het y Het-alquilo(Ci-3)-; en los que el alquilo (C-i-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -O-alquilo(Ci-4) y -N(alquilo(C1-4))2; y en el que el Het y la parte Het de Het-alquilo(Ci-3)- se selecciona cada uno independientemente de: y en el que el Het y el Het-alquilo(Ci-3)- está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (C1-6), halógenoalquilo (Ci-6), -NíalquiloíCLeJb y -NH(C=O)-alquilo(Ci-6), en los que el alquilo (?-?-ß) está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo seleccionado de: en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), -N(alquilo(C1 -6))2 y -NH(C=O)-alquilo(C1-6), en los que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con OH. R5-F: En otra realización, R5 es -CH2-C(=O)-N(R51)R52; en el que R51 es H o alquilo (Ci-ß) y R52 se selecciona de H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), Het y Het-alquilo(Ci-3)-; en los que el alquilo (Ci-ß) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -O-alquilo(C1-6) y -N(alquilo(C1-6))2; y en el que el Het y la parte de Het de Het-alquilo(Ci-3)- es cada uno independientemente un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que el Het y el Het-alquilo(Ci-3)- está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (??-ß), halógenoalquilo (Ci-6), -N(alquilo(Ci-6))2 y -NH(C=O)-alquilo(C1-6), en los que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), -(C=O)-alquilo(C1-6), -N(alquilo(C1-6))2 y -NH(C=O)-alquilo(C1-6), en los que el alquilo (C-i-e) está opcionalmente sustituido con OH. R5-G: En otra realización, R5 es -CH2-C (=O)-N(R51)R52, en el que R51 es H o alquilo (Ci-6) y R52 es H o alquilo (d-6). R5-H: En otra realización, R5 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo (C1-6), -OH, -COOH, -C(=O)-alquilo(C1-6), -C(=O)-O-alquilo(C1-6), -C(=O)-NH-alquilo(C1-6), -C(=O)-N(alquilo(C1-6))2, -C(=O)-NH-cicloalquilo(C3-7), -C(=O)-N(alquil(Ci-4))-cicloalquilo(C3-7) y -SO2-alquilo(C1-6). R5-l: En otra realización, R5 es un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (C1-4), -C(=O)-alquilo(Ci^), -C(=O)-O-alquilo(C1- ), -C(=O)-NH-alquilo(C1.4), cicloalquilo(C3-7) y -SO2-alquilo(Ci-4). R5-J: En otra realización, R5 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, 1- 40 Todas y cada una de las definiciones individuales de R5 como se exponen en esta memoria puede combinarse con todas y cada una de las definiciones individuales de X, R3, R2 y R6 como se exponen en esta memoria.
R6-A: En una realización, R6 es cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -SH, -O-alquilo(C1-4) y -S-alquilo(Ci-4). R6-B: En otra realización, R6 es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH y alquilo (C1-4). R6-C: Todavía en otra realización, R6 se selecciona de: R6-D: T odavía en otra realización, R6 es R6-E: En una realización alternativa, R6 es arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (C1-6), halógenoalquilo (Ci-ß), cicloalquilo (C3.7), -OH, -SH, -O-alquilo(C1-4) y -S-alquilo(Ci-4); con la condición de que cuando R2 se selecciona de: X es O; R es H; y R5 es H; entonces R no es o R6-F: En otra realización alternativa, R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo(Ci-4), cicloalquilo(C3-7) y -S-alquilo(Ci.-4); con la condición de que cuando R2 se selecciona de: X es O; R3 es H; y R5 es H; entonces R6 no es o R6-G: Todavía en otra realización alternativa, R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo y -S-CH3; con la condición de que cuando R2 se selecciona de: y X es O; R3 es H; y R5 es H; entonces R6 no es o R6-H: Todavía en otra realización, R6 se selecciona de: con la condición de que cuando R2 se selecciona de: X es O; R3 es H; y R5 es H; entonces R no es Todas y cada una de las definiciones individuales de R como se exponen en esta memoria pueden combinarse con todas y cada una de las definiciones individuales de X, R2, R3 y R5 como se exponen en esta memoria. En la siguiente tabla se presentan Ejemplos de realizaciones subgenéricas preferidas de la presente invención, en la que cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente: Realización X R2 R3 R5 R6: E-1 X-A R2-A R3-B: R5-A R6-A E-2 X-B R2-A R3-B: R5-A R6-A E-3 X-A R2-A R3-B: R5-D R6-A E-4 X-B R2-A R3-B: R5-D R6-A E-5 X-A R2-A R3-B: R5-H R6-A E-6 X-B R2-A R3-B: R5-H R6-A E-7 X-A R2-A R3-B: R5-A R6-E E-8 X-B R2-A R3-B: R5-A R6-E E-9 X-A R2-A R3-B: R5-D R6-E E-10 X-B R2-A R3-B: R5-D R6-E E-11 X-A R2-A R3-B: R5-H R6-E E-12 X-B R2-A R3-B: Rs-H R6-E E-13 X-A R2-A R3-D R5-A R6-A E-14 X-B R2-A R3-D R5-A R6-A E-15 X-A R2-A R3-D R5-D R6-A E-16 X-B R2-A R3-D R5-D R6-A E-17 X-A R2-A R3-D R5-H R6-A E-18 X-B R2-A R3-D R5-H R6-A E-19 X-A R2-A R3-D R5-A R6-E E-20 X-B R2-A R3-D R5-A R6-E E-21 X-A R2-A R3-D R5-D R6-E E-22 X-B R2-A R3-D R5-D R6-E E-23 X-A R2-A R3-D R5-H R6-E E-24 X-B R2-A R3-D R5-H R6-E E-25 X-A R -D R3-D R5-B R6-B E-26 X-A R -D R3-D R5-F R6-B Realización X R2 R3 R5 R6: E-27 X-A R2-D R3-D R5-l R6-B E-28 X-A R2-D R3-D Rs-B R6-D E-29 X-A R -D R3-D R5-F R6-D E-30 X-A R -D R3-D R5-l R6-D E-31 X-A R2-D R3-D Rs-B R6-F E-32 X-A R -D R3-D R5-F R6-F E-33 X-A R2-D R3-D R5-l R6-F E-34 X-A R2-F R3-D R5-B R6-B E-35 X-A R2-F R3-D R5-F R6-B E-36 X-A R2-F R3-D R5I R6-B E-37 X-A R2-F R3-D R5-B R6-D E-38 X-A R2-F R3-D R5-F R6-D E-39 X-A R2-F R3-D R5-l R6-D E-40 X-A R2-F R3-D R5-B R6-F E-41 X-A R2-F R3-D R5-F R6-F E-42 X-A R2-F R3-D R5-l R6-F E-43 X-A R2-H R3-D R5-B R6-B E-44 X-A R2-H R3-D Rs-F R6-B E-45 X-A R -H R3-D R5-l R6-B E-46 X-A R2-H R3-D R5-B R6-D E-47 X-A R -H R3-D R5-F R6-D E-48 X-A R2-H R3-D R5-l R6-D E-49 X-A R2-H R3-D R5-B R6-F E-50 X-A R2-H R3-D R5-F R6-F E-51 X-A R2-H R3-D R5-l R6-F Ejemplos de los compuestos más preferidos de acuerdo con esta invención son cada uno de los compuestos individuales listados en las siguientes Tablas 1 y 2. En general, se incluyen todas las formas tautomeras e isómeras y sus mezclas, por ejemplo,, isómeros geométricos individuales, estereoisomeros, enantiómeros, diastereómeros, racematos, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores de una estructura química o compuesto, a menos que en el nombre o estructura del compuesto se indique específicamente la estereoquímica o la forma isómera específica. Es bien conocido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. De esta manera, por ejemplo, los enantiómeros a menudo presentan una actividad biológica notablemente diferente, incluyendo diferencias en propiedades farmacocinéticas, que incluyen el metabolismo, unión a proteínas y similares, y propiedades farmacológicas, que incluyen el tipo de actividad presentada, el grado de actividad, la toxicidad y similares. De esta manera, un experto en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está en mayor cantidad que el otro enantiómero o cuando se separa del otro enantiómero. Además, un experto en la técnica conocería el modo de separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la presente invención a partir de esta descripción y del conocimiento en la técnica. La preparación de estereoisómeros puros, por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros, o de mezclas con un exceso enantiomérico (ee) deseado o con pureza enantiomérica, se consigue por uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la técnica, o una combinación de los dos métodos.
Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía usando fases estacionarias quirales, formación de complejos hospedador-huésped enantioselectivos, resolución o síntesis usando auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos métodos se describen, en general, en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley y R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000. Además, existen métodos, igualmente bien conocidos, para la cuantificación del exceso enantiomérico o la pureza, por ejemplo CG, HPLC, CE o RMN, y la asignación de configuración absoluta y conformación, por ejemplo CD ORD, cristalografía por rayos X o RMN. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son inhibidores de la ARN poiimerasa dirigida por ARN NS5B del virus de la hepatitis C y, así, se puede usar para inhibir la replicación del ARN vírico de la hepatitis C. Un compuesto de acuerdo con la presente invención también se puede utilizar como un reactivo de laboratorio o un reactivo de investigación. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede utilizar como testigo positivo para validar ensayos, que incluyen pero no se limitan, ensayos sustitutivos basados en células y ensayos de replicación vírica in vitro o in vivo. Compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden utilizar como sondas para estudiar la poiimerasa NS5B del virus de la hepatitis C, que incluyen, pero no se limitan, el mecanismo de acción de la poiimerasa, cambios conformacionales a los que se ve sometida la poiimerasa bajo diferentes condiciones e interacciones con entidades a las que se unen o que interactúan de otra manera con la poiimerasa.
Compuestos de la invención utilizados como sondas se pueden marcar con un marcador que permite el reconocimiento ya sea directa o indirectamente del compuesto, de modo que se puede detectar, medir y cuantificar. Los marcadores contemplados para usar con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes, marcadores colorimétricos, marcadores enzimáticos, isótopos radiactivos, etiquetas de afinidad y grupos fotorreactivos. Compuestos de la invención utilizados como sondas también se pueden marcar con una marcador de afinidad, cuya fuerte actividad para un receptor se puede utilizar para extraer de una solución la entidad a la que está unido el ligando. Las etiquetas de afinidad incluyen, pero no se limitan, biotina o un derivado de la misma, un polipéptido de histidina, una poliarginina, un resto de azúcar amilosa o un epítopo definido, reconocible por un anticuerpo específico. Además, compuestos de la invención usados como sondas se pueden marcar con un grupo fotorreactivo que tras activación por la luz, se transforma de un grupo inerte en una especie reactiva, tal como un radical libre. Los grupos fotorreactivos incluyen, pero no se limitan, marcadores de fotoafinidad tales como benzofenona y grupos azida. Además, un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para tratar o prevenir la contaminación vírica de materiales y, por lo tanto, reducen el riesgo de una infección vírica de personal de laboratorio o médico o de pacientes que entran en contacto con materiales de este tipo (p. ej. sangre, tejido, instrumentos y prendas para cirugía, instrumentos y prendas para laboratorio y aparatos y materiales para la recogida de sangre).
Composición farmacéutica Compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero que necesita un tratamiento para la infección vírica de la hepatitis C como una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La formulación específica de la composición se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede administrar por vía oral o sistémica. Para la administración por vía oral, el compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, que incluye pero no se limita, suspensiones y soluciones acuosas, cápsulas o comprimidos. Para la administración sistémica, que incluye, pero no se limita, la administración por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal e intralesional, se prefiere utilizar una solución del compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo acuoso estéril, farmacéuticamente aceptable. Soportes, adyuvantes, vehículos, excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos de formular composiciones farmacéuticas para diversos modos de administración son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en textos farmacéuticos tales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; y L.V. Alien, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004. La dosificación administrada dependerá de factores conocidos, que incluyen, pero sin limitar, la actividad y características farmacodinámicas del compuesto específico empleado y de su modo, tiempo y vía de administración; la edad, dieta, sexo, peso corporal y estado general de salud del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; la gravedad y el transcurso de la infección; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; el efecto deseado; y el criterio del médico que lo esté tratando. En general, el compuesto se administra, del modo más deseable, con un nivel de dosificación que, en general, proporcionará resultados antivíricos eficaces sin provocar efectos secundarios dañinos ni perjudiciales. Se puede esperar que una dosis diaria del principio activo sea de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 200 miligramos por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg. Típicamente, la composición farmacéutica de esta invención se administrará de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o, alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de soporte para producir una forma de dosificación individual, variará dependiendo del hospedante tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (peso/peso). Preferentemente, dichas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo. Terapia de combinación Se contempla una terapia de combinación en la que un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con al menos un agente antivírico adicional. Los agentes adicionales se pueden combinar con compuestos de esta invención para crear una forma de dosificación individual. Alternativamente, estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, al mismo tiempo o secuencialmente, como parte de una forma de dosificación múltiple. Cuando la composición farmacéutica de esta invención comprende una combinación de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes antivíricos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes con niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. En el caso de una interacción sinérgica entre el compuesto de la invención y el agente o los agentes antivíricos adicionales, la dosificación de cualquiera o de todos los agentes activos en la combinación se puede reducir en comparación con la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Agentes antivíricas contemplados para usar en dicha terapia de combinación incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicacion de un virus en un mamífero, que incluye, pero no se limitan, agentes que interfieren con cualquiera de los mecanismos del hospedante o del virus necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Los agentes de este tipo se pueden seleccionar de otro agente anti-VHC; un inhibidor de VIH; un inhibidor del VHA; y un inhibidor del VHB. Otros agentes anti-VHC incluyen aquellos agentes que son eficaces para disminuir o prevenir el progreso de síntomas relacionados con la hepatitis C o de la enfermedad. Dichos agentes incluyen, pero no se limitan, agentes inmunomoduladores, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, otros inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de otro objetivo en el ciclo vital del VHC y otros agentes anti-VHC, que incluyen, pero no se limitan, ribavirina, amantadina, levovirina y viramidina. Agentes inmunomoduladores incluyen aquellos agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para reforzar o potenciar la respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa tales como VX-497 (merimepodib, Vértex Pharmaceuticals), interferones de clase I, interferones de clase II, interferones consenso, asialo-interferones, interferones pegilados e interferones conjugados, que incluyen, pero no se limitan, interferones conjugados con otras proteínas, que incluyen, pero no se limitan, albúmina humana. Los interferones de clase I son un grupo de interferones que se unen al receptor tipo I, incluidos los interferones de clase I producidos tanto de forma natural como sintética, mientras que los interferones de clase II se unen todos al receptor tipo II. Los ejemplos de interferones de clase I incluyen, pero no se limitan, interferones a, ß, d-, ? y t, mientras que los ejemplos de interferones de clase II incluyen, pero no se limitan, interferones ?. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la función de la proteasa NS3 del VHC en un mamífero. Los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC incluyen, pero no se limitan, los compuestos descritos en los documentos WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 2004/030670, WO 2004/037855, WO 2004/039833, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, WO 2005/028501 , WO 2005/070955, WO 2006/000085, WO 2006/007700, WO 2006/007708 (todos de Boehringer Ingelheim), WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099274, WO 03/099316, WO 2004/032827, WO 2004/043339, WO 2004/094452, WO 2005/046712, WO 2005/051410, WO 2005/054430 (todos de BMS), WO 2004/072243, WO 2004/093798, WO 2004/113365, WO 2005/010029 (todos de Enanta), WO 2005/037214 (Intermune), WO 01/77113, WO 01/81325, WO 02/08187, WO 02/08198, WO 02/08244, WO 02/08256, WO 02/48172, WO 03/062228, WO 03/062265, WO 2005/021584, WO 2005/030796, WO 2005/058821 , WO 2005/051980, WO 2005/085197, WO 2005/085242, WO 2005/085275, WO 2005/087721 , WO 2005/087725, WO 2005/087730, WO 2005/087731, WO 2005/107745 y WO 2005/113581 (todos de Schering); y los candidatos VX-950, ITMN-191 y SCH-503034. Inhibidores de polimerasa del VHC incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la función de una polimerasa del VHC. Dichos inhibidores incluyen, pero no se limitan, inhibidores no nucleósidos e inhibidores nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC. Los ejemplos de inhibidores de la polimerasa del VHC incluyen, pero no se limitan, los compuestos descritos en: los documentos WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/010141 , WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388, WO 2006/007693 (todos de Boehringer Ingelheim), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 03/000254 (Japan Tobacco), WO 03/026587 (BMS), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2004/087714 (IRBM), WO 2005/012288 (Genelabs), WO 2005/014543 (Japan Tobacco), WO 2005/049622 (Japan Tobacco) y WO 2005/121132 (Shionogi), y los candidatos XTL-2125, HCV 796, R-1626, R-7128, NM 283, HCV-759, GSK625433 y PF868554. Inhibidores de otro objetivo en el ciclo vital del VHC incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicación del VHC de manera distinta a inhibir la función de la proteasa NS3 del VHC o la polimerasa del VHC. Dichos agentes pueden interferir con los mecanismos del hospedante o víricos del VHC, necesarios para la formación y/o replicación de VHC. Los inhibidores de otro objetivo en el ciclo vital del VHC incluyen, pero no se limitan, inhibidores de entrada, agentes que inhiben un objetivo seleccionado de una helicasa, una proteasa NS2/3 y un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) y agentes que interfieren con la función de otros objetivos víricos que incluyen, pero no se limitan, una proteína NS5A y una proteína NS4B. Puede suceder que un paciente pueda estar coinfectado con el virus de la hepatitis C y uno o más virus distintos, que incluyen, pero no se limitan, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis A (VHA) y virus de la hepatitis B (VHB). Así pues, también se contempla una terapia de combinación para tratar dichas co-infecciones por coadministración de un compuesto de acuerdo con la presente invención con al menos uno de un inhibidor del VIH, un inhibidor del VHA y un inhibidor del VHB. Inhibidores del VIH incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicación de VIH. Estos incluyen, pero no se limitan, agentes que interfieren con mecanismos del hospedante o de los virus, necesarios para la formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Los inhibidores de VIH incluyen, pero no se limitan: • NRTI (inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa; que incluyen, pero no se limitan, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, abacavir y tenofovir); • NNRTI (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa; que incluyen, pero no se limitan, nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y BILR 355); • inhibidores de proteasa (que incluyen, pero no se limitan, ritonavir, tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, lopinavir, darunavir y brecanavir); • inhibidores de entrada que incluyen, pero no se limitan • antagonistas de CCR5 (que incluyen, pero no se limitan, maraviroc (UK-427,857) y TAK-652), • antagonistas de CXCR4 (que incluyen, pero no se limitan, AMD-11070), • inhibidores de fusión (que incluyen, pero no se limitan, enfuvirtida (T-20)) y • otros (que incluyen, pero no se limitan, BMS-488043); • inhibidores de integrasa (que incluyen, pero no se limitan, MK-0518, c-1605, BMS-538158 y GS 9137); • inhibidores de TAT; • inhibidores de la maduración (que incluyen, pero no se limitan, bevirimat (PA-457)); y • agentes inmunomoduladores (que incluyen, pero no se limitan, levamisol).
Inhibidores del VHA incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicación del VHA. Estos incluyen, pero no se limitan, agentes que interfieren con mecanismos del hospedante o del virus, necesario para la formación y/o replicación del VHA en un mamífero. Los inhibidores del VHA incluyen, pero no se limitan, vacunas para la hepatitis A. Inhibidores del VHB incluyen agentes (compuestos o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicación del VHB en un mamífero.
Estos incluyen, pero no se limitan, agentes que interfieren con mecanismos del hospedante o del virus, necesario para la formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Los inhibidores del VHB incluyen, pero no se limitan, agentes que inhiben la ADN polimerasa vírica del VHB y vacunas para el VHB. Por lo tanto, de acuerdo con una realización, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antivíricos. Una realización adicional proporciona la composición farmacéutica de esta invención, en la que dichos uno o más agentes antivíricos comprenden al menos otro agente anti-VHC. De acuerdo con una realización más específica de la composición farmacéutica de esta invención, dicho al menos otro agente anti-VHC comprende al menos un agente inmunomodulador. De acuerdo con otra realización más específica de la composición farmacéutica de esta invención, dicho al menos otro agente anti-VHC comprende al menos otro inhibidor de la polimerasa del VHC. De acuerdo con todavía otra realización más específica de la composición farmacéutica de esta invención, dicho al menos otro agente anti-VHC comprende al menos un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. De acuerdo con aún otra realización más específica de la composición farmacéutica de esta invención, dicho al menos otro agente anti-VHC comprende al menos un inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del VHC. METODOLOGÍA Y SÍNTESIS La síntesis de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con esta invención se consigue, convenientemente, siguiendo el procedimiento general resumido en los siguientes Esquemas 1 y 2, en los que R2, X, R3, R5 y R6 son como se definen en esta memoria. En la técnica se conocen bien otros procedimientos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención, o se exponen en los siguientes ejemplos. Esquema 1 : Productos intermedios de fórmula (II), en la que R3a es R3 según se define en esta memoria o es un grupo precursor transformable en R3 según se define en esta memoria, R es un grupo protector de éster, tal como metilo o etilo, y LG es un grupo lábil tal como F o Cl, están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. Resultará evidente para un experto en la técnica que cuando el grupo R3a es un grupo precursor, éste se puede transformar en R3 según se define en esta memoria en cualquier etapa intermedia químicamente conveniente en el esquema, antes de la formación de los compuestos de fórmula (I), mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. El acoplamiento de los productos intermedios (II) con reaccionantes de fórmula R2X-H, en la que R2 y X son como se definen en esta memoria, usando condiciones de reacción conocidas en la técnica o que se exponen en los siguientes ejemplos, proporciona los productos intermedios de fórmula (III).
Dichas condiciones de reacción incluyen, pero no se limitan, las condiciones de reacción SnAr y las condiciones de acoplamiento de Ullman. Un experto en la técnica apreciará que los grupos R2 de los compuestos de acuerdo con la invención difieren en sus modelos de sustitución y que se contempla que un grupo R2 se puede transformar en otro grupo R2 mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, en cualquier etapa intermedia químicamente conveniente en el esquema.
El grupo nitro de los productos intermedios (III) se reduce en un grupo amino en condiciones bien conocidas para proporcionar los productos intermedios de fórmula (IV), o sus sales con ácidos tal como ácido clorhídrico. El grupo R5 se puede añadir al grupo amino de los productos intermedios de fórmula (IV) por cualquier reacción adecuada que conoce el experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitar, la alquilación y aminación reductora, para proporcionar los productos intermedios de fórmula (V). La reacción de aminación reductora se lleva a cabo de forma conveniente, permitiendo que el producto intermedio de fórmula (IV) reaccione con un aldehido o cetona adecuadamente sustituido o sus derivados adecuados, seguido de tratamiento con triacetoxiborohidruro sódico, según Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. Los derivados de aldehidos y cetonas adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan, enoléteres y similares. Los aldehidos, cetonas o derivados adecuados de los mismos están disponibles en el comercio o se pueden obtener mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. Los productos intermedios (V) se acilan con agentes acilantes apropiados, que están disponibles en el comercio o se pueden obtener mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. El grupo protector éster R después se hidroliza mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, para proporcionar compuestos de fórmula (I). Alternativamente, el grupo amino de los productos intermedios de fórmula (IV) se puede acilar según se describe previamente para proporcionar productos intermedios de fórmula (VI). La alquilación del átomo de nitrógeno de la amida de los productos intermedios de fórmula (VI), mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, seguido de hidrólisis del grupo protector éster, según se describe previamente, proporciona compuestos de fórmula (I). Un experto en la técnica apreciará que los grupos R5 y R6 de los compuestos de acuerdo con la invención difieren en sus modelos de sustitución y que se contempla que un grupo R5 se puede transformar en otro grupo R5, o que un grupo R6 se puede transformar en otro grupo R6, mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, en cualquier etapa intermedia químicamente conveniente en el esquema.
Alternativamente, la preparación de los compuestos de fórmula (I) se puede lograr mediante el procedimiento resumido en el Esquema 2 que figura más abajo, en el que R2, X, R3, R5 y R6 son como se definen en esta memoria, R es un grupo protector éster tal como metilo o etilo y PG es un grupo protector adecuado para el grupo funcional XH, bien conocido para un experto en la técnica, que incluye pero no se limita, un grupo bencilo. Esquema 2: Productos intermedios de fórmula VII están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. La reducción del grupo nitro al grupo amino y la introducción de los grupos R5 y -C (=0)R6 se consigue según se describe arriba para dar los productos intermedios de fórmula (XI). Los productos intermedios de fórmula (XI) se transforman en compuestos de fórmula (I), desprotegiendo el grupo XH mediante procedimientos bien conocidos en la técnica o según se expone en los siguientes ejemplos, y acoplando el fenol o tiol libre resultante a un reaccionante de fórmula R2-LG, en el que LG es un grupo lábil tal como F o Cl, utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica o según se exponen en los siguientes ejemplos. Dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan, reacciones de S^Ar y reacciones de acoplamiento de Ullman. Finalmente, el éster se desprotege por hidrólisis como se ha descrito previamente. EJEMPLOS Otras características de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos no limitantes que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención. Como es bien conocido para una persona experta en la técnica, las reacciones se realizan en una atmósfera inerte (que incluye, pero no se limita, nitrógeno o argón), en caso necesario para proteger a los componentes de la reacción del aire o la humedad. Las temperaturas se dan en grados Celsius (°C). Los porcentajes y relaciones en solución expresan una relación volumen a volumen, a menos que se establezca de otro modo. La cromatografía ultrarrápida se lleva a cabo en gel de sílice (S1O2) de acuerdo con el procedimiento de W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923. Los análisis de espectros de masas se registran usando espectrometría de masas de electropulverizacion. La HPLC analítica se lleva a cabo en condiciones estándar utilizando una columna de fase inversa Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 50 x 4.6 mm d.i., 5 µ?, 120 A a 220 nM, elución con un gradiente lineal según se describe en la siguiente tabla (el disolvente A es TFA al 0.06% en H2O; el disolvente B es TFA al 0.06% en CH3CN): Las abreviaturas o los símbolos usados en esta memoria incluyen: Ac: acetilo; AcCI: cloruro de acetilo; AcOH: ácido acético; AC2O: anhídrido acético; BINAP: 2,2'-bis (difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo; Bn: bencilo (fenilmetilo) ; BnBr: bromuro de bencilo; BOC o Boc: ferc-butiloxicarbonilo; Bu: butilo; n-BuOAc: acetato de n-butiio DBU: 1 ,8-díazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE: dicloroetano; DCM: diclorometano; DIEA: diisopropiletilamina; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DME: dimetoxietano; DMF: /V,A/-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido CE5o: concentración eficaz al 50%; EEDQ: 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina; eq.: equivalente molar; Et: etilo; Et3N: trietilamina; Et2Ü: éter dietílico; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; Cl50: concentración inhibidora al 50%; 'Pr o i-Pr: 1-metiletilo (/so-propilo); Me: metilo; MeCN: acetonitrilo; Mel: yodometano; MeOH: metanol; EM: espectrometría de masas (MALDI-TOF: Matrix Assisted Láser Desorption Ionization-Time of Flight - desorción/ionización mediante láser asistida por matriz-tiempo de vuelo, FAB: Bombardeo con Átomos Rápidos); NIS: N-yodosuccinamida; NMP: N-metilpirrolidona; RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear; Ph: fenilo; PG: grupo protector; Pr: propilo; T.A.: temperatura ambiente (aproximadamente 18°C a 25°C); TBTU: tetrafluoroborato de O-benzotr¡azol-1-il-A/,N,/v /V'-tetrametiluronio; fer-butilo o t-butilo: 1 ,1-dimetiletilo; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; CCD: cromatografía de capa fina. EJEMPLO 1A Preparación del producto intermedio 1 a9 Etapa 1 : A una mezcla de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico 1a1 (50 g, 0.273 mol) en MeOH (500 mi), se añade gota a gota SOCI2 (40 mi, 65.2 g, 0.55 mol) a lo largo de aproximadamente 30 minutos y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Se añade con cuidado exceso de SOCI2 (20 mi, 32.6 g, 0.27 mol) y se continua calentando a reflujo toda la noche. Se añade más SOCI2 (20 mi, 32.6 g, 0.27 mol) y se continua agitando a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (600 mi), se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra a sequedad. El éster de metilo 1a2 se recupera en forma de un sólido de CH2CI2 y hexano. Etapa 2: Una mezcla del compuesto 1a2 (51.2 g, 0.26 mol), K2CO3 anhidro (150 g, 1.09 mol) y PhCH2Br (39 mi, 56 g, 0.33 mol) en acetona (500 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra, se diluye con EtOAc (1.5 litros), se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El compuesto 1a3 se recupera de EtOAc y hexano. Etapa 3: A una mezcla agitada del compuesto 1a3 (68.4 g, 0.24 mol) en etanol (1 ,2 litros) se añade Fe en polvo ( 50 g, 2.7 mol) seguido de AcOH (65 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas, después se añade más Fe en polvo (75 g, 1.3 mol) y AcOH (30 mi) y se continúa calentando a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se filtra y el sólido y el filtrado se tratan por separado. El sólido se mezcla con solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, y se añade NaHCO3 sólido hasta que se alcanza un pH básico. La mezcla se filtra a través de Celite™ y se aclara con EtOAc. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc (2 x 1 litro) y se combinan las capas orgánicas.
El filtrado se concentra a presión reducida, el residuo se diluye con EtOAc (1 litro) y se añade solución acuosa saturada de NaHCÜ3. Se añade NaHCÜ3 sólido a la mezcla hasta que el pH es básico. La mezcla se filtra a través de Celite™ y se aclara con EtOAc. Se combinan las fases orgánicas obtenidas en el tratamiento de las partes sólida y filtrada anteriores, después se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad y el residuo se recupera de CH2CI2 y hexano. A una mezcla agitada del residuo recuperado (46.7 g, 0.18 mol) en Et20 (400 mi) se añade HCI 2 M en Et2O (180 mi, 0.38 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el compuesto 1a4 se recoge por filtración. Etapa 4: El procedimiento usado se adapta de: Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. A una mezcla del compuesto 1a4 (30 g, 0.1 mol) y CH2CI2 (600 mi) se añaden 2-metoxipropeno (36 mi, 27 g, 0.38mol), seguido de NaBH(OAc)3 (43.2 g, 0.2 mol). La mezcla se agita a T.A. durante 7 horas, se diluye con EtOAc, se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El compuesto 1a5 se recupera de EtOAc y hexano. Etapa 5: A una mezcla del compuesto 1a6 (43.4 g, 305 mmol) y CH2CI2 anhidro (400 mi) en atmósfera de Ar a temperatura ambiente, se añade gota a gota (COCI)2 (53.2 mi, 610 mmol) en CH2CI2 (305 mi) a lo largo de 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se añade gota a gota DMF anhidra (1 mi). La mezcla se agita toda la noche a T.A. y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con pentano y se filtra. El filtrado se concentra dos veces a presión reducida, se diluye con pentano y se filtra, después se concentra a presión reducida añade K2CO3 anhidro (200 mg, 1.5 mmol) y la mezcla se agita a 100°C durante 1 hora. Se añade más compuesto 3b1 (50 mg 0.4 mmol) y se continua agitando a 100°C durante 45 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se lava con agua (x2) y salmuera (x2). La fase orgánica se seca sobre NaCI y Na2S04, se filtra y se concentra a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 2:3) da el producto intermedio 3b2. Etapa 2: A una mezcla del aldehido 3b2 (160 mg, 0.36 mmol), Deoxofluor™ (0.12 mi, 0.65 mmol) y DCM anhidro (1 mi) se añade MeOH anhidro (3 µ?, 0.07 mmol, 0.2 eq.) y la mezcla se agita durante 30 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con DCM y se lava con cuidado con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se seca sobre NaCI/Na2S04 , se filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano 2:3) y una parte del residuo purificado (60 mg, 0.1 mmol) se combina con solución acuosa de NaOH (2.5 M, 0.28 mi, 0.7 mmol) en DMSO (1 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluye con agua (5 mi) y se añade rápidamente a una solución acuosa de HCI 1 N (100 mi) agitada. El sólido resultante se recoge por filtración con succión por una membrana de filtro de 45 pm y se seca a vacío para dar el inhibidor 1007 (Tabla 1 ). EJEMPLO 3C Preparación del compuesto 1029. Tabla 1 Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 3c1 (38 mg, 0.16 mmol) y DMSO seco (1 mi) se añade sucesivamente K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) y el fenol 1a9 (Ejemplo 1A) (53 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se agita a 55°C durante 1 h 15 min y después a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua (4X) y salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran para dar el producto intermedio 3c2. Etapa 2: Una mezcla del compuesto 3c2 (83 mg, 0.15 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (25 mg) en EtOAc (4 mi) se deja agitar toda la noche a temperatura ambiente en 1 atm de h½. La mezcla se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto 3c3. Etapa 3: A una mezcla de la dianilina 3c3 (39 mg, 0.08 mmol) y DMF (1 mi) se añade sucesivamente DIPEA (0.040 mi, 0.23 mmol), ácido 2-metoxiacético (0.006 mi, 0.08 mmol) y HATU (35 mg, 0.09 mmol). La mezcla se deja agitar toda la noche a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc y se lava sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra para dar el producto intermedio 3c4. Etapa 4: Una mezcla del compuesto 3c4 (45 mg, 0.08 mol), metano! (1 mi) y HCI/dioxano 4 N (1 mi) se calienta a 75°C durante 1 h. La mezcla se concentra y el residuo se disuelve en DMSO. Se añade NaOH acuoso (5 N, 0.16 mi, 0.78 mmol) y la mezcla se agita durante 30 min a 55°C y después se añade AcOH (300 µ?). La mezcla se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 1029 (Tabla 1 ). EJEMPLO 3D Preparación de compuesto 1035, Tabla 1 Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 3d1 (508 mg, 2.3 mmol) y DMSO seco (3 mi) se añaden sucesivamente CHaNh^-HCI (305 mg, 4.5 mmol) y Et3N (0.79 mi, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3.5 h y después a 70°C toda la noche. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (4X) y salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc-hexanos al 2%) da el compuesto 3d2. Etapa 2: Se añade bromo (0.012 mi, 0.24 mmol) a una mezcla de la anilina 3d2 (53 mg, 0.24 mmol) y AcOH glacial (0.5 mi). La mezcla se calienta a 70°C y se deja agitar durante 5 horas. Se añade exceso de Br2 (5 µ?, 0.1 mmol) y se continúa agitando durante una hora adicional a 70°C. La concentración de la mezcla proporciona el compuesto 3d3. Etapa 3: A una mezcla del compuesto 3d3 (72 mg, 0.24 mmol) y MeOH absoluto se añade SnCI2-2H20 (540 mg, 2.4 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, y después se concentra. El residuo se recoge en EtOAc y se vierte en solución acuosa saturada de NH4CI. La capa acuosa se extrae dos veces más con EtOAc y los extractos orgánicos reunidos se filtran a través de una almohadilla corta de Celite™. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra para dar el compuesto 3d4. Etapa 4: A una mezcla del compuesto 3d4 (60 mg, 0.22 mmol) y DMF (1 mi), se añaden sucesivamente DIPEA (0.12 mi, 0.67 mmol), ácido 2-metoxiacético (0.021 mi, 0.27 mmol) y HATU (100 mg, 0.27 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc y se lava sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra para dar el compuesto 3d5. Etapa 5: Una mezcla del compuesto 3d5 (76 mg, 0.22 mmol) y AcOH glacial (2 mi) se calienta a 60°C durante 6 horas en un agitador orbital J-Kem® (ajustado a 250 rpm). La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hex 1 :1 a 2:1 ) para dar el bencimidazol 3d6. Etapa 6: El siguiente procedimiento se adaptó de: Elizabeth Buck, E.¡ Song, Z. J. Organic Syntheses 82, 2005, 69. En un recipiente de reacción con tapón de rosca purgado con N2, se agita una mezcla del bromobencimidazol 3d6 (41 mg, 0.13 mmol), el fenol 1a9 (Ejemplo 1A) (42 mg, 0.13 mmol), CuCI (3 mg, 0.03 mmol), Cs2C03 (83 mg, 0.25 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilheptan-3,5-d¡ona (0.003 mi, 0.01 mmol) en NMP anhidra (1 mi) con un agitador orbital J-Kem® (270 rpm) a 120°C durante un total de 20 horas. La mezcla se acidifica con AcOH y se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto 1035 (Tabla 1 ). EJEMPLO 3E Preparación del compuesto 1036, Tabla 1 Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 3e1 (100 mg, 0.45 mmol) y DMF seca (2 mi) se añaden sucesivamente Cs2C03 (218 mg, 0.67 mol) y CH3I (0.042 mi, 0.67 mmol). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se lava con agua (4X) y salmuera, se seca con MgSO-i, se filtra y se concentra para dar el compuesto 3e2. Etapa 2: El compuesto 3e2 se convierte en el compuesto 1036 (Tabla 1 ) usando los procedimientos del Ejemplo 3D, etapas 3-6. EJEMPLO 4A Preparación del compuesto 2010, Tabla 2 A una mezcla del compuesto 2011 (Ejemplo 2D) (40 mg, 0.07 mmol) y DMF anhidra (2 mi), se añaden Zn(CN)2 (16 mg, 0.14 mmol) y Pd(PPh3)4 (8.1 mg, 0.01 mmol). La mezcla se desgasifica con Ar y se deja agitar a 1 10°C toda la noche. La mezcla se acidifica con TFA y se purifica mediante HPLC preparativa para aislar el compuesto 2010 (Tabla 2). EJEMPLO 4B Preparación del compuesto 2003, Tabla 2 Una mezcla de BINAP racémico (7.5 mg, 0.012 mmol) y Pd(OAc)2 (2.7 mg, 0.012 mmol) se trata por ultrasonidos durante 10 minutos en tolueno seco (1.5 mi). Esta mezcla se combina con una mezcla del compuesto 2d4 (Ejemplo 2D) (75 mg, 0.12 mmol), morfolina (13.9 mg, 0.16 mmol) y Cs2C03 (0.20 g, 0.62 mmol) en tolueno seco (2 mi) y la mezcla resultante se agita a 105°C durante 3.5 h. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con agua, solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y salmuera, se seca (MgS04) y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se mezcla con THF (3.0 mi), MeOH (1.5 mi) y H20 (0.5 mi). Se añade solución acuosa de LiOH (5 N, 0.40 mi, 2.0 mmol) a 0°C y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se acidifica con TFA y se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 2003 (Tabla 2). EJEMPLO 4C Preparación del compuesto 2069, Tabla 2 Etapa 1 : El siguiente procedimiento se adapta de la referencia: Takagi, K. Chem. Lett. 1985, 1307. A una mezcla del yodoareno 2d4 (Ejemplo 2D) (270 mg, 0.45 mmol) en DMF anhidra (2 mi) se añaden tiourea (54 mg, 0.71 mmol), NiBr2 ( 1 mg, 0.05 mmol) y NaBHaCN (4.5 mg, 0.07 mmol). La mezcla se calienta a 120°C en un horno de microondas durante 5 minutos y se enfría a temperatura ambiente y se diluye con DMF (3 mi). Se añade lentamente solución acuosa de NaOH (0.5 N, 3 mi) y la mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos y se reparte entre solución acuosa de HCI 1 N y EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el compuesto 4c1. Etapa 2: Una mezcla del compuesto 4c1 (205 mg, 0.4 mmol), DBU (0.090 mi, 0.6 mmol) y Mel (0.038 mi, 0.6 mmol) en MeCN (4 mi) se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc (50 mi) y se lava con solución acuosa de HCI 1 N, agua, solución acuosa de NaOH 1 N, agua, solución acuosa de tiosulfato y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4> se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 4c2. Etapa 3: Se añade solución acuosa de LiOH (5 N, 0.18 mi, 0.9 mmol) a una mezcla del metiltioéter 4c2 (95 mg, 0.18 mmol) en THF (4 mi), MeOH (2 mi) y agua (0,1 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, después se calienta a 50°C durante 5 horas y se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con HCI 1 N, se diluye con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en una mezcla de acetona y agua (5:2; 7 mi), se añade Oxone™ (572 mg, 0.93 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 días. Después la mezcla se diluye con EtOAc y éter (3:2) y se lava con solución acuosa de HCI 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4> se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 2069 (Tabla 2).
EJEMPLO 5A Preparación del compuesto 2002. Tabla 2 A una mezcla del compuesto 2011 (Ejemplo 2D) (110 mg, 0.19 mmol) en DMF anhidra (3 mi), se añade 1-etoxiviniltri-n-butilestaño (0.085 mi, 0.25 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfino)paladio(0) (9.7 mg, 0.02 mmol). La mezcla se desgasifica con Ar y se deja agitar a 100°C durante 45 minutos. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se añaden MeCN (4 mi) y HCI 1 N (4 mi) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se concentra a presión reducida y se añade DMSO (4 mi) al residuo resultante. La mezcla se filtra y se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2002 (Tabla 2). EJEMPLO 5B Preparación del compuesto 2004. Tabla 2 Etapa 1 : El producto intermedio 5b1 se preparó a partir del compuesto 2d4 (Ejemplo 2D) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5A. Etapa 2: Se añade lentamente NaBH4 (9.1 mg, 0.24 mmol) a una mezcla del compuesto 5b1 (50 mg, 0.10 mmol) y MeOH (6 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con HCI 1 N, agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se mezcla con THF (2 mi), MeOH (1 mi) y agua (0.5 mi) y se añade solución acuosa de LiOH (5 N, 0.20 mi, 1.0 mmol). La mezcla se deja agitar toda la noche a temperatura ambiente y después se acidifica con TFA y se concentra. Se añade DMSO (2 mi) al residuo y la purificación de la mezcla por HPLC preparativa da el compuesto 2004 (Tabla 2). EJEMPLO 5C reparación del compuesto 2154, Tabla 2 Una mezcla del compuesto 5b1 (Ejemplo 5B) (48 mg, 0.09 mmol), NaBH4 (5.3 mg, 0.14 mmol), AcOH (0.050 mi, 0.88 mmol) y morfolina (0.010 mi, 0.11 mmol) en EtOH (1 mi) se calienta durante 20 horas a 60°C. Se añaden exceso de NaBH4 (2 mg, 0.05 mmol) y morfolina (0.017 mi, 0.18 mmol) y se continúa agitando durante 20 horas adicionales a 60°C. Se añade solución acuosa de NaOH (2.5 N, 0.60 mi, 1.5 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora a 50°C. Después de acidificar con AcOH, la mezcla se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2154 (Tabla 2). EJEMPLO 6A Preparación del compuesto 2103, Tabla 2 Etapa 1 : El procedimiento se adapta de un protocolo descrito en: Hennessy, E. J.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2002, 4, 269. Una mezcla del compuesto 2d4 (Ejemplo 2D) (2.0 g, 3.3 mmol), malonato de dibencilo (2.5 g, 9.9 mmol), Cul (76 mg, 0.4 mmol), 2-fenilfenol (68 mg, 0.4 mmol), CS2CO3 (4.1 g, 12.5 mmol) en THF anhidro (30 mi) se desgasifica con Ar 15 minutos, y después se agita a 70°C durante 16 horas. Se añaden exceso de Cul (76 mg, 0.4 mmol) y 2-fenilfenol (68 mg, 0.4 mmol) y se continúa agitando a 70°C durante 20 horas adicionales. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con solución acuosa saturada de NH4CI y salmuera, y se concentra. El residuo se recoge en EtOH (20 mi) y se añade Pd/C al 10% (0.4 g). La mezcla se agita a 1 atm de H2 durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de Celite™. El filtrado se agita a 80°C durante 1 hora, se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hex 1 :1) para dar el compuesto 6a1. Etapa 2: A una mezcla del compuesto 6a1 (900 mg, 1.7 mmol) en CH2CI2 (24 mi) se añade cloruro de oxalilo (0.21 mi, 2.4 mmol) y DMF (0.060 mi, 0.8 mmol) y la mezcla se deja agitar 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentra y el residuo se recoge en CH2CI2 (30 mi). Se añade gota a gota CH2N2 (0.35 M en Et20, 46 mi, 16 mmol) con agitación y se continúa agitando durante 30 minutos. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se recoge en THF (24 mi). Se añade solución acuosa de HBr al 48% (1.8 mi, 16 mmol) y la mezcla se deja agitar durante 20 minutos. La mezcla se concentra a presión reducida y se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua, solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 6a2. -Etapa 3: Una mezcla de la bromocetona 6a2 (60 mg, 0.1 mmol) y tioacetamida (14 mg, 0.19 mmol) en /-PrOH se deja agitar a 70°C durante 1 hora. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade NaOH (2.5 N, 0.18 mi, 0.44 mmol). La mezcla se agita a 40°C durante 5 horas, después se diluye con agua y se acidifica con HCI. El sólido se recoge por filtración y se lava con exceso de agua, después se recoge en DMSO y se purifica por HPLC preparativa para dar compuesto 2103 (Tabla 2). Ejemplo 7A Preparación del producto intermedio 7a5 Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 2d4 (Ejemplo 2D) (40 g, 66.2 mmol) en THF anhidro (280 mi) se añaden viniltributilestaño (23 mi, 25 g, 78.8 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (4.8 g, 6.8 mmol). La mezcla se desgasifica con Ar durante 5 minutos, y después se calienta a reflujo durante 4-6 horas. El disolvente se separa a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente de hexano/EtOAc de 19:1 a 3:2) para dar el producto intermedio 7a1. Etapa 2: A una solución del alqueno 7a1 (40.3 g, 79.9 mmol) en acetona (710 mi) se añaden ferc-BuOH (176 mi), agua (88 mi), monohidrato de óxido de 4-/V-metilmorfolina (solución al 60% en agua, 21 mi, 120 mmol) y Os0 (al 2.5% en peso en t-BuOH, 13.3 mi, 1.06 mmol). La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente, después se concentra y se recoge en EtOAc (4 litros). La fase orgánica se lava con HCI 2 M (2 x 1 litros), agua, solución acuosa saturada de NaHC03 (1 litro) y salmuera. Se añaden carbón activado y Na2SO4 a la fase orgánica y la mezcla se agita durante 10 minutos. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite™ y después se concentra para dar el producto intermedio 7a2. Etapa 3: Se añade peryodato sódico (25 g, 116.9 mmol) a una mezcla enfriada (0°C) del diol 7a2 (40.6 g, 75.4 mmol) en THF (710 mi) y agua (270 mi). La mezcla se deja 5 minutos a 0°C, y después se continúa agitando a temperatura ambiente durante 4 h. Se añade peryodato sódico adicional (3.3 g, 15.4 mmol, 0.2 eq) y se continúa agitando durante 2 horas. La mezcla se diluye con éter/EtOAc (1.8 litros/3.6 litros), después se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida para dar el producto intermedio 7a3. Etapa 4: Se añade lentamente borohidruro sódico (4.4 g, 116 mmol, 2 eq) a una mezcla del aldehido 7a3 (30.7 g, 60.6 mmol) y MeOH (300 mi). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc y se lava con cuidado con HC1 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera.
La fase orgánica se seca sobre MgSO4l se filtra y se concentra a presión reducida para dar el producto intermedio 7a4. Etapa 5: Se añade lentamente cloruro de tionilo (5.5 mi, 8.1 mmol) a una mezcla del alcohol 7a4 (19 g, 37.4 mmol), CH2CI2 anhidro (450 mi) y DMF (9 mi). La mezcla se agita 30 minutos a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc (1.5 litros) y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2SO , se filtra y se concentra para dar el producto intermedio 7a5. EJEMPLO 8A Preparación del compuesto 2005, Tabla 2 Se añade lentamente diazometano en éter (4 mi) a una mezcla enfriada (0°C) del alqueno 7a1 (Ejemplo 7A) (26 mg, 0.05 mmol) en éter (2 mi). Se añade Pd(OAc)2 (2 mg, 0.01 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentra a presión reducida y se añaden THF (2 mi), MeOH (1 mi) y agua (0.2 mi) al residuo seguido de solución acuosa de LiOH (5 N, 0.6 mi, 3.0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 días. Se añaden DMSO (1.5 mi) y exceso de solución acuosa de LiOH (5 N, 0.3 mi, 1.5 mmol) y se continúa agitando a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se acidifica con TFA y se concentra a presión reducida. La residuo se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2005 (Tabla 2). EJEMPLO 8B Preparación del compuesto 2007, Tabla 2 A una mezcla del alqueno 7a1 (Ejemplo 7A) (23 mg, 0.05 mmol) en MeOH (2 mi) y EtOAc (4 mi) se añade paladio sobre carbón al 10% (2 mg). La mezcla se agita durante 2.5 días en atmósfera de H2 (~1 atm), después se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se recoge en THF (2 mi), MeOH (1 mi) y agua (0.2 mi). Se añade solución acuosa de LiOH (5 N, 0.4 mi, 2.0 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden DMSO (1.0 mi) y exceso de solución acuosa de LiOH (5 N, 0.2 mi, 1.0 mmol) y se continúa agitando a 50°C durante 3 horas. La mezcla se acidifica con TFA y se concentra a presión reducida. La residuo se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2007 (Tabla 2). EJEMPLO 9A Preparación del compuesto 2120, Tabla 2 Una mezcla del aldehido 7a3 (Ejemplo 7A) (50 mg, 0.1 mmol) y 2-aminopirazina (38 mg, 0.4 mmol) en AcOH (0.5 mi) se agita a 80°C durante 2 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se añade NaCNBH3 (7.9 mg, 0.13 mmol) y la mezcla se agita durante 15 minutos, y después se concentra bajo una corriente de N2. Se añade solución acuosa de NaOH (2.5N, 0.60 mi, 1.5 mmol) al residuo y la mezcla se deja agitar a 50°C durante 2 horas, y después se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2120 (Tabla 2). EJEMPLO 10A Preparación del compuesto 2026, Tabla 2 Una mezcla del producto intermedio 7a5 (Ejemplo' 7A) (25 mg, 0.05 mmol), indol (8.2 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3 (23 mg, 0.07 mmol) y Kl (3 mg, 0.02 mmol) en DMF (1 mi) se agita en un agitador orbital J-Kem® (250 rpm) a 70°C toda la noche. Se añade DMSO (0,5 mi) seguido de solución acuosa de NaOH (5 N, 0.10 mi, 0.5 mmol) y la mezcla se agita a 55°C durante 1 hora. La mezcla se acidifica con AcOH y después se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2026 (Tabla 2). EJEMPLO 10B Preparación de los compuestos 2047 y 2057, Tabla 2 Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 7a5 (Ejemplo 7A) (25 mg, 0.05 mmol), 3-pirrolidinol (0.006 mi, 0.07 mmol) y Et3N (0.010 mi, 0.07 mmol) en THF (1 mi) se agita en un agitador orbital J-Kem® (250 rpm) a 70°C toda la noche. La mezcla se concentra bajo una corriente de N2 y después se recoge en DMSO (0.5 mi). Se añade solución acuosa de NaOH (5 N, 0.10 mi, 0.5 mmol) y la mezcla se agita a 55°C durante 1 hora. La mezcla se acidifica con AcOH y se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2047 (Tabla 2). Etapa 2: Una mezcla del compuesto 2047 (12 mg, 0.02 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (7.6 mg, 0.02 mmol) en DCM/CH3CN (1 :1 , 1ml) se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade una porción adicional de peryodinano de Dess-Martin (7.6 mg, 0.02 mmol) y se continúa agitando durante 20 horas adicionales. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto 2057 (Tabla 2). EJEMPLO 0C Preparación del compuesto 2153 (Tabla 2) Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 7a5 (Ejemplo 7A) (9.5 g, 18.05 mmol), NaN3 (2.16 g, 33.4 mmol) y acetona-agua al 60% (v/v) (90 mi) se agita a reflujo en atmósfera de Ar toda la noche. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se extrae con EtOAc (1 litro) y se lava con agua (4 x). La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 10c1. Etapa 2: Se burbujea argón a través de una mezcla del compuesto 10c1 (9.68 g, 18.14 mmol) en metanol (100 mi) durante 10 minutos y la mezcla se añade a Pd/C (10%, 1 g) en atmósfera de Ar. Se burbujea H2 a través de la mezcla agitada durante 2.5 horas. La mezcla se filtra a través de Celite™ y se aclara con MeOH. El filtrado se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (S1O2, MeOH/DCM: 5/95) para aislar la amina libre. Una mezcla de la amina y solución de HCI 2 M en Et20 (30 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La sal de hidrocloruro 10c2 se recoge por filtración, se aclara con éter dietílico y se seca al aire. Etapa 3: A una mezcla del compuesto 10c2 (25 mg, 0.049 mmol) y DMF (0.50 mi) 5 se añade cloruro de ciclopropanosulfonilo (6.3 µ?, 0.058 mmol) y Et2N (16.9 pl, 0.121 mmol). La mezcla se agita en un agitador orbital (350 rpm) a temperatura ambiente. Se añade NaOH (5 N, 100 µ?, 0.50 mmol), la mezcla se calienta a 50°C durante 1 h, después se acidifica con AcOH y se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto 2153 (Tabla 2). i o EJEMPLO 10D Preparación del compuesto 2159 (Tabla 2) A una mezcla del compuesto 10c2 (Ejemplo 10C) (25 mg, 0.046 mmol, 1 equivalente) en DMF (0.5 mi) se añade (CHs^CH-NCO (1 .3 equivalentes). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta completarse determinado por análisis de HPLC. Se añade NaOH 5 N (0.1 mi, 10 equivalentes) y la mezcla se calienta a 50°C durante 1 h, y después se acidifica con AcOH. La purificación por HPLC de fase inversa proporciona el compuesto 2159 (Tabla 2). EJEMPLO 10E Preparación del compuesto 2161 (Tabla 2) 5 A una mezcla del compuesto 10c2 (Ejemplo 10C) (25 mg, 0.046 mmol, 1 equivalente) en THF (0.5 mi) se añade DIEA (12 µ?, 1.5 equivalentes) seguido de cloroformiato de etilo (5.3 µ?, 1.2 equiv.). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche y después se concentra a presión reducida. El residuo se mezcla con DMSO (0.5 mi), NaOH 5 N (0.1 mi, 11 equivalentes) y la mezcla se calienta a 50°C durante 45 min. La mezcla se acidifica usando AcOH y se purifica por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto 2161 (Tabla 2). EJEMPLO 10F Preparación del compuesto 2188 (Tabla 2) A una mezcla del compuesto 10c2 (Ejemplo 10C) (50 mg, 0.091 mmol) y DCM (1 mi) se añade cloroformiato de etilo (12 µ?, 0.126 mmol) seguido de ??ß? (40 µ?, 0.287 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y se concentra en una corriente de argón, y el residuo se mezcla con DMF (1 mi). Se añade la mitad de la mezcla a un vial que contiene NaH (dispersión al 60% en aceite, 6 mg, 3.3 equiv.) y la mezcla se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Se añade yodometano (10 µ?, 3.5 equiv.) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 5 h. Se añade NaOH 5 N (10 equiv.) y la mezcla se agita durante 14 h adicionales a temperatura ambiente y se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 2188 (Tabla 2). EJEMPLO 11A Preparación del compuesto 2039, Tabla 2 Una mezcla del producto intermedio 7a5 (Ejemplo 7A) (25 mg, 0.05 mmol), 2-mercaptoimidazol (7.0 mg, 0.07 mmol), Cs2CO3 (23 mg, 0.07 mmol) y DMF (1 mi) se agita en un agitador orbital J-Kem® (250 rpm) a 70°C toda la noche. Se añade DMSO (0.5 mi) seguido de solución acuosa de NaOH (5 N, 0.10 mi, 0.5 mmol) y la mezcla se agita a 55°C durante 1 hora. La mezcla se acidifica con AcOH y después se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2039 (Tabla 2). EJEMPLO 11 B Preparación del compuesto 2071 , Tabla 2 Etapa 1 : Una mezcla del producto intermedio 7a5 (Ejemplo 7A) (55 mg, 0.1 mmol), Kl (3 mg, 0.02 mmol), NaSMe (11 mg, 0.16 mmol) y Et3N (0.031 mi, 0.23 mmol) en DMF anhidra (1.5 mi) se agita a 70°C durante 1.5 horas, y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa de HCI 1 N, agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 11b1. Etapa 2: Se añade Oxone™ (298 mg, 0.49 mmol) a una mezcla del compuesto 11b1 (52 mg, 0.1 mmol) en acetona/agua (3:1 ; 8 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluye con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en una mezcla de DMSO (2 mi), MeOH (1 mi) y agua (0.2 mi). Se añade solución acuosa de LiOH (5 N, 0.20 mi, 1.0 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche seguido de 4 horas a 50°C. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, después se acidifica con TFA, se concentra y se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2071 (Tabla 2). EJEMPLO 12A Preparación del compuesto 2084, Tabla 2 Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 7a5 (Ejemplo 7A) (30 mg, 0.06 mmol), FeC (9.7 mg, 0.06 mmol) y anisol (6.1 mg, 0.06 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se calienta a 100°C durante 5 minutos en un horno de microondas. La mezcla se concentra, después se recoge en DMSO y se purifica por HPLC preparativa para aislar el producto intermedio 12a1. Etapa 2: Una mezcla del compuesto 12a1 (6 mg, 0.01 mmol), el compuesto 1a7 (Ejemplo 1A) (13 mg, 0.08 mmol) y piridina (0.3 mi) se calienta a 180°C durante 12 minutos en un horno de microondas. La mezcla se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2084 (Tabla 2).
EJEMPLO 13A Preparación del compuesto 2056, Tabla 2 Etapa 1 : El procedimiento usado se adapta de: Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shan, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. A una mezcla del compuesto 13a1 (10.0 g, 36 mmol) y CH2CI2 (212 mi) se añade 2-metoxipropeno (13.8 mi, 144 mmol) seguido de NaBH(OAc)3 (15.3 g, 72 mmol) y AcOH (8.2 mi, 144 mmol). La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO-?, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hex 1 :9) para aislar el compuesto 13a2. Etapa 2: A una mezcla del compuesto 13a2 (10.2 g, 32 mmol) en piridina anhidra (160 mi) se añade el compuesto 1a7 (Ejemplo 1A) (11.3 g, 70 mmol) y DMAP (~ 0.44 g). La mezcla se agita a 80°C durante 2 días, después se diluye con EtOAc (250 mi), y se lava con HCI 1 N, agua, solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/Hex 1 :4) para dar la amida 13a3. Etapa 3: El procedimiento usado se adapta de: Takagi, K. Chem. Lett. (1985), 14: 1307. Una mezcla del compuesto 13a3 (100 mg, 0.23 mmol), NiBr2 (5.7 mg, 0.03 mmol), tiourea (27 mg, 0.35 mmol) y NaCNBH3 (2.2 mg, 0.04 mmol) en DMF (2 mi) se calienta a 120°C durante 15 minutos en un horno de microondas. Se añade NaOH acuoso (2.5 N, 2.0 mi, 1.0 mmol) y la mezcla se agita durante 15 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con HCI acuoso 1 N y salmuera. La fase orgánica se seca con gSO4, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 13a4. Etapa 4: Una mezcla del compuesto 13a4 (40 mg, 0.11 mmol), 2-fluoro-3-trifluorometilpiridina (21 mg, 0.13 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol) en DMSO (1.0 mi) se agita a 100°C durante 20 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade NaOH (2.5N, 300 pl, 0.75 mmol). La mezcla se agita a 40°C durante 1 h, se acidifica con AcOH y se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 2056 (Tabla 2). EJEMPLO 14A Preparación del compuesto 1004, Tabla 1 Referencia: Tanaka, K.; Suzuki, T.; Maeno, S.; Mitsuhashi, K. J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1537. Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 14a1 (500 mg, 4.62 mmol) y 1 -etox¡-2,2,2-trifluoroetanol (667 mg, 4.63 mmol) se calienta a 80°C durante 2 h, y después se enfría y diluye con Et2Ü. La mezcla se lava con HCI 1 N, agua y salmuera, y el extracto orgánico se seca (MgS04), se filtra y se concentra para dar el compuesto 14a2. Etapa 2: Una mezcla de solución acuosa de glioxal (al 40%, 2.0 g, 13.8 mmol) y n-BuOAc (10 mi) se seca sobre MgS04 y se filtra. Al filtrado se añade el compuesto 14a2 (853 mg, 4.5 mmol), AcOH (50 µ?) y MgS04 (462 mg, 3.8 mmol), y la mezcla se calienta a 120°C durante 6 h. Se añade más glioxal (preparado por extracción de glioxal acuoso (al 40%, 27 g, 186 mmol) con EtOAc, secado del extracto de EtOAc sobre MgS04, adición de n-BuOAc (10 mi) y concentración de la solución a presión reducida) y se continúa calentando a 120°C durante 3.5 h más. La mezcla se filtra y se concentra, y el residuo se mezcla con NaOH 1 N y se lava con CH2CI2. La fase acuosa se acidifica a pH 2 con HCI concentrado y se extrae tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto 14a3. Etapa 3: Una mezcla del compuesto 13a3 (Ejemplo 13A) (39 mg, 0.088 mmol), el compuesto 14a3 (20 mg, 0.088 mmol), Cs2CO3 (57 mg, 0.18 mmol), 2,2,6,6- tetrametilheptan-3,5-diona (2.0 µ?, 0.01 mmol) y CuCI (4.4 mg, 0.044 mmol) en NMP (1.0 mi) en atmósfera de N2 se calienta a 120°C durante 7 h en un agitador orbital J-Kem® (275 rpm). Se añade solución acuosa de NaOH (5 N, 176 µ?, 0.88 mmol) y la mezcla se calienta a 50°C durante 30 minutos. Se añade AcOH a un volumen total de 1.5 mi y la mezcla se filtra y purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 1004 (Tabla 1 ). EJEMPLO 15A Preparación del compuesto 2196, Tabla 2 Etapa 1 : Una mezcla del ácido carboxílico 15a1 (5.0 g, 27 mmol) y H2S04 concentrado (4 mi) en MeOH (80 mi) se agita a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentra a presión reducida y se vierte sobre una mezcla de hielo y solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla acuosa se acidifica con ácido cítrico y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO-j, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano 3:7) da el éster 15a2. Etapa 2: El compuesto 15a2 (10 g, 51 mmol), 2-fluoro-3-trifluorometilpiridina (10 g, 61 mmol) y K2CO3 (8.4 g, 61 mmol) se mezclan en DMSO anhidro (150 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se agita a 100°C toda la noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (3 litros). La fase orgánica se lava con solución saturada de NH4CI y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. La adición de Et2O y hexanos al residuo proporciona el compuesto 15a3; se obtiene más compuesto 15a3 por concentración del filtrado y purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida. Etapa 3: Una mezcla del compuesto 15a3 (12.5 g, 37 mmol), MeOH (600 mi) y Pd/C (1.4 g), se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas en atmósfera de H2 (1 atm). La mezcla se filtra a través de Celite™ y se aclara con MeOH. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente; EtOAc/hexanos de 1/4 a 2/3). Una mezcla de la anilina libre obtenida y CH2CI2 (250 mi) se enfría a 0°C y se añade HCI 2 M en Et2O (50 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y la sal de hidrocloruro 15a4 se recoge por filtración, se aclara con Et2O y se seca al aire. Etapa 4: A una mezcla del compuesto 15a4 (2.1 g, 5.9 mmol) y 2-metoxipropeno (2.3 mi, 24 mmol) en CH2CI2 se añade NaBH(OAc)3 (2.5 g, 12 mmol) en porciones. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. La trituración del residuo en hexanos/éter seguido de filtración, lavado (hexanos) y secado da el compuesto 15a5. Etapa 5: Se añade lentamente cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 0.16 mi, 0.32 mmol) a una mezcla de ácido 4-cloro-3-metilbenzoico (27 mg, 0.16 mmol) en DCM (1 mi). Se añade DMF (1 gota) y la mezcla se agita 30 minutos a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se mezcla con piridina (0.5 mi), se añade el compuesto 15a5 (30 mg, 0.08 mmol), y la mezcla se agita a 60°C toda la noche. Se añaden solución acuosa de NaOH (10 N, 0.096 mi, 0.96 mmol) y agua (0.2 mi) y la mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc y se lava con HCI 1 N y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO-j, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa da el compuesto 2196 (Tabla 2). EJEMPLO 6A Preparación del compuesto 2124. Tabla 2 Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 15a4 (Ejemplo 15A) (2.0 g, 5.8 mmol), bromoacetato de tere-butilo (4.3 mi, 29 mmol) y DIPEA (3.0 mi, 17 mmol) en DMF (20 mi) se agita a 80°C toda la noche. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa de KHSO4 0.5 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gradiente; EtOAc/Hex 1 :9 a 1 :1 ) para dar el compuesto 16a1. Etapa 2: A una mezcla de 16a1 (1.6 g, 3.7 mmol) y DMAP (0.45 g, 3.7 mmol) en piridina anhidra (20 mi) se añade el compuesto 1a7 (Ejemplo 1A) (0.90 g, 5.6 mmol). La mezcla se agita a 70°C toda la noche, después se diluye con EtOAc y se lava con HCI 1 N, solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. La trituración con EtOAc/Hex 1 :9 da la amida 16a2. Etapa 3: Se añade lentamente ácido trifluoroacético (5 mi) a una mezcla del compuesto 16a2 (1.5 g, 2.8 mmol) y DCM (20 mi) a 0°C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche, y después se concentra a presión reducida. El residuo se mezcla con DCM y se concentra dos veces, y después se liofiliza del agua y acetonitrilo para dar el ácido 16a3. Etapa 4: A una mezcla del compuesto 16a3 (25 mg, 0.05 mmol) y HATU (23 mg, 0.06 mmol) en DMF (0.5 mi) se añade pirrolidina (0.005 mi, 0.06 mmol), seguido de Et3N (0.030 mi, 0.22 mmol). La mezcla se agita en un agitador orbital J-Kem® (250 rpm) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade solución acuosa de NaOH (5 N, 0.10 mi, 0.5 mmol) y se continúa agitando toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con AcOH (0.1 mi), se diluye con DMSO (1 mi) y se purifica por HPLC preparativa para aislar el compuesto 2124 (Tabla 2). EJEMPLO 16B Preparación del compuesto 2149, Tabla 2 Compuesto 2149 16a3 A una mezcla del ácido 16a3 (Ejemplo 16A) (50 mg, 0.1 mmol) en DMF se añade HATU (51 mg, 0.14 mmol), fenilendiamina (11 mg, 0.11 mmol) y Et3N (0.063 mi, 0.45 mmol). La mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente, después se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. Después el residuo se mezcla con AcOH (1 mi) y se agita a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04l se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo (55 mg, 0.1 mmol) se combina con DMSO (2 mi), MeOH (1 mi) y agua (0.15 mi). Se añade solución acuosa de NaOH (10 N, 0.097 mi, 0.10 mmol) y la mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con TFA y se purifica mediante HPLC preparativa para aislar el compuesto 2149 (Tabla 2). EJEMPLO 1 7 Inhibición de la actividad de la ARN polimerasa dirigida por ARN NS5B Se ensaya la actividad inhibidora contra la polimerasa dirigida por ARN (NS5B) del virus de la hepatitis C en los compuestos representativos de la invención, de acuerdo con el protocolo descrito más abajo. La polimerasa His-NS5BA21 del VHC [ID SEC. N° 1] carece de los 21 aminoácidos C-terminales y es expresada con un marcador de hexa-histidina N-terminal procedente de un vector basado en pET en la cepa JM109 (DE3) de E. coli y se purifica según describen McKercher et al., (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431. La preparación de enzima homogénea se almacena a -20°C en tampón de almacenamiento (Tris/HCI 25 mM pH 7,5, NaCI 300 mM, DTT 5 mM, EDTA 1 M y glicerol al 30% (v/v)). La polimerasa His-NS5BA21 purificada es reconstituida en un ensayo que mide la incorporación de 3H-UTP durante el alargamiento de un cebador de ARN biotina-oligo-(U)i2 reasociado a un molde poli(A) homopolímero. Primero se añade el compuesto de ensayo, seguido del sustrato y después la enzima. Al término de la reacción, se añaden perlas de estreptavidina para el análisis de centelleo por proximidad (SPA - siglas en inglés) y la radiactividad del producto de ARN bicatenario capturado se cuantifica en un instrumento TopCount (Packard). Los componentes de la reacción de ensayo son: Tris-HCI 20 mM pH 7.5, TCEP 1 mM, EDTA 1 mM, MgCI2 5 mM, BSA al 0.01 % p/v, DMSO al 5% v/v, 10 pg/ml de poli(A), 1 pg/ml de biotina-oligo-(U)12, UTP 333 nM, 0.01 mCi/ml, 3H- UTP (300 nM), 80 unidades/ml de Rnasina, polimerasa His-NS5BA21 12.5 nM y compuesto inhibidor de ensayo que se diluye de forma seriada a lo largo de un amplio intervalo de concentraciones. El ensayo se efectúa en placas de 384 pocilios con una incubación de 1.5 horas a 22°C, y luego se detiene con una solución de EDTA 0.5 M y los productos capturados con perlas revestidas con estreptavidina. Después de la adición de CsCI 6 M al fondo de cada pocilio, la placa se deja a la temperatura ambiente durante 90 minutos antes del recuento durante 60 segundos en un TopCount. Los valores del % de inhibición calculados se utilizan entonces para determinar la CI5o, el factor de pendiente (n) y la inhibición máxima (lmáX) mediante el procedimiento rutinario de regresión no lineal NLIN de SAS. EJEMPLO 18 Especificidad para la inhibición de la ARN polimerasa dirigida por ARN NS5B Se ensaya la actividad inhibidora de la ARN polimerasa dirigida por ARN del virus de la polio y la ARN polimerasa II dirigida por ADN del timo de terneros de los compuestos representativos de la invención según describen McKercher et al., (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431. EJEMPL0 9 Ensayo de replicación de ARN del HCV con indicador de luciferasa basado en células Se ensaya la actividad como inhibidores de la replicación del ARN del virus de la hepatitis C en células que expresan un replicón del VHC subgenómico estable de lo compuestos representativos de la invención, utilizando el ensayo descrito en el documento WO 2005/028501. TABLAS DE COMPUESTOS Las siguientes tablas listan compuestos representativos de la invención. Los compuestos representativos listados en las Tablas 1 y 2 que figuran más abajo se prueban en el ensayo de inhibición de la actividad de polimerasa NS5B del Ejemplo 33, y se encuentra que tienen valores Cl50 por debajo de 30 µ?. Los tiempos de retención (\R) para cada compuesto se miden utilizando las condiciones de HPLC analítica estándar descritas en los Ejemplos. Como sabe bien un experto en la técnica, los valores de los tiempos de retención son sensibles a las condiciones de medición específicas. Por lo tanto, incluso si se utilizan condiciones idénticas de disolvente, caudal, gradiente lineal y similar, los valores del tiempo de retención pueden variar cuando se miden, por ejemplo, en diferentes instrumentos de HPLC. Incluso cuando se miden en el mismo instrumento, los valores pueden variar, por ejemplo, usando diferentes columnas individuales de HPLC, o cuando se miden en el mismo instrumento y con la misma columna individual, los valores pueden variar, por ejemplo, entre mediciones individuales tomadas en diferentes ocasiones. TABLA 1 : ?? ?? 131

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de fórmula (I): en la que: X se selecciona de O y S; R2 es Het, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R20, en el que R20 en cada caso se selecciona independientemente de: a)halógeno, ciano o nitro; b) R7,-C(=O)-R7, -C(=O)-O-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -alquilen(C1-6)-R7, -alquilen(Ci-6)-O-R7, alquilen(C1-6)-S-R7, alquilen(Ci-6)-SO-R7 o alquilen(Ci-6)-SO2-R7; en los que R7 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6). halógenoalquilo (C1-6), cicloalquilo (03-7), arilo y Het; en el que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de -OH, -O-alquilo(Ci-6), ciano, COOH, -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci-4))-cicloalquilo(C3-7) y -N(alquilo(Ci-4))2; y en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de i) halógeno, ciano, oxo, tioxo, ¡mino, -OH, -O-alquilo(Ci.6), -O-halógenoalquilo(Ci-6), cicloalquilo (C3-7). halógenoalquilo (Ci^), -C(=O)-alquilo(C1-6), -SO2-alquilo(Ci-6), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(Ci-4), -C(=O)-N(alquilo(C^))2, -C(=O)-NH-cicloalquilo(C3-7), -C(=O)-N(alquil(C^))-cicloalquilo(C3-7), -NH2, -NH-alquiloíC ), -N(alquil(Ci-4))2, -NH-cicloalquilo(C3-7), -Níalqui Ci^JJ-cicloalquiloíC^) o -NH-C(=O)-alquilo(C1-4); ii) alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con -OH, -O-halógenoalquilo(Ci-6) o -O-alquilo(Ci-6); y iii) arilo o Het, en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo(d-6); y c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)-N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -alquilen(C1-6)-N(R8)R9, -alquilen(C1-6)-C(=O)-N(R8)R9, alquilen(C1-6)-O-C(=O)-N(R8)R9 o -alquilen(C1-6)-SO2-N(R8)R9 en los que R8 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo (??-ß) y cicloalquilo (C3-7); y R9 en cada caso se selecciona independientemente de R7, -alquilen(C1-6)-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes; R3 se selecciona de H, halógeno, alquilo (CM), -O-alquilo(C -4), -S-alquilo(Ci-4), -NH2, -NH-alquilo(C1-4), -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci-4))cicloalquilo(C3-7) y -N(alquilo(Ci-4))2; R5 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o Het; y el alquilo (Ci-6) y el Het están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo (Ci-6), Het, -OH, -COOH, -C(=O)-alquilo(Ci-6), -C(=O)-O-alquilo(Ci.6), -SO2-alquilo(Ci-6) y -C(=O)-N(R51)R52; en el que R51 es H, alquilo (Ci-6) o cicloalquilo (C3-7); y R52 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, aril-alquilo(Ci.3)- o Het-alquilo(Ci-3)-; en los que cada uno de los alquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, aril-alquilo(Ci-3)- y Het-alquilo(Ci-3)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), halógeno, oxo, -OH, -O-alquilo(C1-6), -NH2l -NH-alquilo(Ci-6), -N(alquilo(Ci-6))2, -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci-4))c¡cloalquilo(C3-7), -C(=O)alquilo(C1-6) y -NHC(=O)-alquilo(C1-6); en los que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-6). halógenoalquilo (Ci-ß), halógeno, oxo, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci-6), -N(alquilo(C1-6))2, -NH-cicloalquilo(C3-7), -N(alquil(Ci-4))cicloalquilo(C3-7), -C(=O)-alquilo(C1-6) y -NHC(=O)-alquilo(Ci-6); en los que el alquilo (C -6) está opcionalmente sustituido con OH; R6 es cicloalquilo (C3-7) o arilo; y el cicloalquilo (C3-7) y arilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (C-i-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -SH, -O-alquilo(Ci-4) y -S-alquilo(C1- ); y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, donde sea posible 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en los que cada uno de los heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada uno de los heteroátomos de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; con la condición de que cuando R2 se selecciona de: e ntonces R6 no es o ; o una de sus sales o ésteres.
2. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que X es O.
3. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que X es S.
4. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es Het en el que Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en el que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R20, en el que R20 es como se define en la reivindicación 1.
5. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es Het seleccionado de las siguientes fórmulas: en el que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R , en el que R20 es como se define en la reivindicación 1.
6.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 es Het de fórmula: en la que Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R sustituyentes; en el que R20 se selecciona de: a) halógeno o ciano; b) R7, -alquilen(Ci-6)-R7, -C(=0)-R7, -alquilen(C1-6)-O-R7, -S02-R7, -alquilen(C -6)-S-R7 o -alquilen(Ci-6)-S02-R7; en los que R7 se selecciona en cada caso independientemente de H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo y Het; en el que el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, o Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; en los que cada heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; y en el que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -O-alquilo(Ci-6) y COOH; y en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, imino, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci- ), -N(alquilo(Ci-4))2, alquilo (Ci-6) y Het, en el que Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y c) -alquilen(Ci.6)-N(R8)R9 o en los que R8 se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (Ci-6); y R9 se selecciona en cada caso independientemente de R7, -S02-R7, -C(=0)-R7, -C(=0)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes.
7.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 es un grupo de fórmula: en la que R es R ; y R es como se define en la reivindicación 1.
8.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es un grupo de fórmula: en la que R23 es R20; y R20 se selecciona de: a) halógeno o ciano; b) R7, -CH2-R7, -C(=0)-R7, -CH2-0-R7, -SO2-R7, -CH2-S-R7 o -CH2-SO2-R7; en los que R7 se selecciona en cada caso independientemente de H, alquilo (C^e), alquenilo (C2-6), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), fenilo y Het; en el que el Het se selecciona de: y en el que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -OH, -O-alquilo(Ci. ß) y COOH; y en los que cada uno de los fenilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, ¡mino, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alquilo(Ci-4), -N(alquilo(C1-4))2l ; y c) -CH2-N(R8)R9 o CH2-C(=O)-N(R8)R9 en los que R8 se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (Ci-ß); y R9 se selecciona en cada caso independientemente de R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes.
9.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es un grupo de fórmula: en la que R23 es R20; y R20 se selecciona de: b)-CH2-R7, -CH2CH2-R7, -CH2-0-R7, -CH2-S-R7 o -CH2-S02-R7; en los que R7 es Het; en el que el Het se selecciona de: y en el que el Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, ciano, oxo, imino, -OH, -O-alquilo(Ci-6), -NH2, -NH-alqu¡lo(C1-4), -N(alquilo(C1-4))2, -NH-C(=O)- alquilo(Ci- ), alquilo (??-ß) y y c)-CH2-N(R )R en el que R se selecciona en cada caso independientemente de H y alquilo (Ci-6); y R9 es R7 en el que R7 es como se ha definido antes.
10. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 se selecciona de H y halógeno.
11. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R3 es H.
12. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en el que R5 es alquilo (Ci-6).
13. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R5 es 1 -metiletilo.
14. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en el que R5 es alquilo (C1-4) sustituido con Het, -COOH o -C(=0)-N(R51)R52, en el que el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de N o el Het es un heteropoliciclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de N; y en el que R51 es H o alquilo (CI-T) y R52 se selecciona de H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7). Het y Het-alquilo(Ci-3)-; en los que el alquilo (Ci-e) está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -O-alquilo(Ci-6) y -N(alquilo(Ci-6))2; y en el que el Het y la parte de Het de Het-alquilo(Ci-3)- es cada uno independientemente un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que el Het y el Het-alquilo(Ci-3)- está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (C -6), -(C=O)-alquilo(Ci-6), -N(alquilo(Ci-6))2 y en los que el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, oxo, -OH, alquilo (??-ß), halógenoalquilo (Ci-6), -(C=O)-alquilo(Ci-6), -N(alquilo(C1-6))2 y -NH(C=O)-alquilo(Ci-6), en los que el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con OH.
15. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R6 es cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-ß), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3- ), -OH, -SH, -O-alquilo(Ci-4) y -S-alquilo(Ci-4).
16. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R6 es
17.- Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R6 es arilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo (Ci-6), halógenoalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -SH, -O-alquilo(Ci-4) y -S-alquilo(Ci_4); con la condición de que cuando R2 se selecciona de: e ntonces R no es o 18.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo(Ci-4), cicloalquilo(C3-7) y -S-alquilo(Ci-4); con la condición de que cuando R2 se selecciona de:
X es O; R3 es H; y R5 es H; entonces R6 no es o
19.- Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, 0 una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; como un medicamento.
20. - Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
21. - Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende adicionalmente al menos otro agente antivírico.
22. - Uso de una composición de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 20 ó 21 , para el tratamiento de una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección.
23. - Método de tratar una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo.
24. - Método de tratar una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antivírico; o una composición de los mismos.
25. - Uso de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección.
26. - Uso de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección vírica de hepatitis C en un mamífero que padece o tiene el riesgo de padecer la infección.
27. - Artículo de elaboración que comprende una composición eficaz para tratar una infección vírica de hepatitis C; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición se puede usar para tratar la infección por el virus de la hepatitis C; en el que la composición comprende un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. - Método para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C, que comprende exponer el virus a una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster del mismo, en condiciones en las que se inhibe la replicación del virus de la hepatitis C.
29. - Uso de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal o éster del mismo, para inhibir la replicación de virus de la hepatitis C.
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