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MX2009000434A - Composiciones farmaceuticas para la distribucion de liberacion sostenida de peptidos. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para la distribucion de liberacion sostenida de peptidos.

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MX2009000434A
MX2009000434A MX2009000434A MX2009000434A MX2009000434A MX 2009000434 A MX2009000434 A MX 2009000434A MX 2009000434 A MX2009000434 A MX 2009000434A MX 2009000434 A MX2009000434 A MX 2009000434A MX 2009000434 A MX2009000434 A MX 2009000434A
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MX
Mexico
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hormone
peptide
composition according
group
polypeptide
Prior art date
Application number
MX2009000434A
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English (en)
Inventor
Benjamin Chien
Yuhua Li
Original Assignee
Qps Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para formar un implante biodegradable, sólido in situ en un cuerpo mediante la administración de una composición farmacéutica líquida que comprende una cantidad efectiva de un polímero biodegradable, insoluble en agua, biocompatible y una cantidad efectiva de un péptido terapéutico covalentemente modificado con una o más fracciones lipofílicas o amfifílicas, que se disuelven o dispersan en un solvente orgánico insoluble en agua, biocompatible. Esta invención también proporciona composiciones y métodos relacionados.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA LA DISTRIBUCION DE LIBERACION SOSTENIDA DE PEPTIDOS Campo de la Invención Esta invención se refiere al campo de la distribución de liberación controlada de péptidos terapéuticos y composiciones y métodos útiles para la distribución de la liberación controlada de péptidos terapéuticos covalentemente modificados con una o más moléculas lipofilicas o anfifílicas. Antecedentes de la Invención Los péptidos, alternativamente referidos como oligopéptidos , polipéptidos y proteínas, se han utilizado ampliamente como agentes terapéuticos. Los péptidos pueden convenientemente producirse a través de la tecnología de ADN recombinante o pueden sintetizarse a través de tecnología de síntesis de péptidos bien establecida. Sin embargo, muchos péptidos son susceptibles de degradación enzimática y tienen una vida útil en circulación in vivo muy corta. Por consiguiente, la mayor parte de las medicinas de péptido han sido administradas a través de inyección, típicamente múltiples veces por día. Sería extremadamente benéfico si los péptidos pudieran distribuirse en una forma controlada durante periodos extendidos de tiempo para mejorar la seguridad, eficacia, y aceptación del paciente. Ref. 199592 Los polímeros biodegradables han sido utilizados para la distribución sostenida de péptidos terapéuticos. El péptido generalmente se incorpora en la composición polimérica y se forma en las figuras deseadas tales como barras, obleas y micropartículas , fuera del cuerpo. Estas composiciones sólidas entonces pueden insertarse en el cuerpo a través de una incisión o inyección. Alternativa y preferiblemente, algunas de las composiciones poliméricas pueden inyectarse en el cuerpo como una composición polimérica líquida para formar un implante in situ. Las composiciones poliméricas biodegradables líquidas inyectables para formación de implantes in situ para distribuir fármacos en una forma controlada se describen en la literatura de patente. Se cree que las siguientes referencias son representativas en esta área y se incorporan en la presente referencia: U.S. Pat . Nos. 6,565,874; 6,528,080; RE37, 950; 6,461,631; 6,395,293; 6,355,657; 6,261,583; 6,143,314; 5,990,194; 5,945,115; 5,792,469; 5,780,044; 5,759,563; 5,744,153; 5,739,176; 5,736,152; 5,733,950; 5,702,716; 5,681,873; 5,599,552; 5,487,897; 5,340,849; 5,324,519; 5,278,202; 5,278,201; y 4,938,763. Como se describe en la presente, un agente bioactivo se disolvió o dispersó en una solución de polímero biodegradable en un solvente orgánico biocompatible para proporcionar una composición líquida. Cuando la composición líquida se inyecta en el cuerpo, el solvente se disipa en el entorno acuoso circundante, y el polímero se precipita para formar un depósito sólido o de gel del cual el agente bioactivo se libera durante un largo periodo de tiempo según el polímero se degrada. El uso del sistema de distribución se ejemplifica en la distribución de acetato de leuprolida para tratar cáncer de próstata avanzado (Eligard™) . A pesar de que se han tenido logros, esos métodos no han sido enteramente satisfactorios para un gran número de péptidos que pueden ser efectivamente distribuidos a través del método. Para muchos péptidos terapéuticos, la acilación y/o degradación de los péptidos encapsulados en microesferas de poli (DL-lactida-co-glicolida) han sido observadas durante el procedimiento de liberación (por ejemplo, Na DH, Youn YS, Lee SD, Son MO, Kim WA, DeLuca PP, Lee KC . J Control Reléase. 2003; 92 (3 ) : 291-9) . Los grupos funcionales nucleofílicos en los péptidos no solamente pueden reaccionar con el polímero biodegradable, sino también pueden catalizar la degradación del polímero biodegradable. También se encontró que la acilación y/o degradación podría ocurrir mucho más rápido en una solución de polímero que en el estado sólido. Por ejemplo, cuando se mezcló acetato de octreotida con 50/50 de poli (DL-lactida-co-glicolida) teniendo una solución de un grupo terminal carboxi en MP, más del 80% del octreotida se aciló y/o degradó en 24 horas. La interacción/reacción entre el péptido y el polímero o sus productos de degradación pueden ocurrir durante la formulación, almacenamiento y administración. Por consiguiente, con el fin de mantener la estabilidad de las formulaciones, el péptido típicamente se suministra en una jeringa separada mientras el resto de los componentes se empacan en otra jeringa. El contenido en las jeringas se mezcla justo antes de uso. Sin embargo, debido a la naturaleza viscosa de las formulaciones de polímero, por lo general es difícil mezclar el contenido en dos jeringas separadas a través de los usuarios finales. La uniformidad de las formulaciones preparadas por el usuario final pueden variar significativamente, la contaminación también puede ocurrir y, de esta forma, la calidad del tratamiento puede significativamente comprometerse. Además, la formación in situ del implante sólido de la formulación de polímero líquido inyectable es un procedimiento lento. Típicamente el procedimiento de disipación/difusión del solvente puede tomar de unas cuantas horas a varios días o aún más dependiendo del solvente utilizado. Durante este periodo, la presencia del solvente orgánico podría promover la interacción/reacción entre el péptido y el polímero o sus productos de degradación. Además, durante la formación del implante, el grado de difusión del péptido de la composición polimérica coagulada puede ser mucho más rápida que el grado de liberación que ocurre del implante sólido subsecuentemente formado. Esta liberación "de ráfaga" inicial del péptido durante la formación del implante puede resultar en la pérdida o liberación de una gran cantidad de péptidos terapéuticos. Si es el péptido es particularmente tóxico o tiene una ventana terapéutica estrecha, esta liberación o ráfaga inicial probablemente conduzcan a efectos secundarios tóxicos y pueden dañar los tejidos adyacentes. Por consiguiente, el procedimiento de formación lento del implante sólido y la inestabilidad de los agentes bioactivos y/o excipientes representa un reto muy significativo para utilizar este tipo de formulaciones para la distribución de liberación sostenida de péptidos terapéuticos. La modificación covalente de los péptidos con moléculas lipofílicas, tales como ácidos grasos, ha sido descrita para mejorar la eficacia terapéutica mediante el incremento de la vida útil circulante in vivo a través de la unión a albúmina. [EP0708179-A2 , EP0699686-A2 , US 6268343, nudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ, Thogersen H, Wilken M, Agerso H. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem. 2000, 43 (9):1664-9; Kurtzhals P, Havelund S, Jonassen I, Kiehr B, Larsen UD, Ribel U, Markussen J. Albumin binding of insulins acylated with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochem J. 1995; 312 (3) :725-31, y referencias citadas ahí]. Aunque los péptidos lipofílicamente modificados demostraron una acción prolongada in vivo comparada con los péptidos nativos, el tiempo de residencia del plasma de los péptidos modificados está limitado por su afinidad de unión a albúmina. Un ejemplo exitoso es una insulina acilada (Detemir) que tiene una vida útil en circulación de 10.2±1.2 h. [Havelund s, Plum A, Ribel U, Jonassen I, V©lund A, Markussen J y Kurtzhals P, Pharmaceutical Research, 2004; 21 (8) , 1498- 1504] . Este producto ha sido aprobado para inyección para tratar pacientes con diabetes de tipo I. Sin embargo, aún se necesita administrar a pacientes cada día. Por consiguiente, existe una gran necesidad de una composición estable en donde el grado de distribución de ciertos péptidos pueda ser más fácilmente controlado, especialmente para un péptido que requiere la liberación sostenida durante un largo periodo de tiempo. Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado inesperadamente que los péptidos coval entemente modificados con una o más moléculas lipofílicas y/o anfifílicas podrían formularse con polímeros bi odegradabl es dando como resultado una estabilidad significativamente mejorada y perfiles de liberación sostenida relativos a péptidos de un conjugado. Los péptidos lipofílica y/o anfifí licamente modificados podrían no solamente evitar la acilación aleatoria no controlada y la degradación de los péptidos durante la formulación, almacenamiento y subsecuentes procedimientos de liberación in vivo, sino también reduce la liberación en ráfaga inicial indeseada de los péptidos. Los sistemas de distribución permiten concentraciones superiores de un péptido terapéutico a ser incorporado de manera segura en un sistema de distribución de polímero biodegradable . La eficacia de los productos también se mejora, ya que un porcentaje mucho mayor de péptidos activos intactos permanece en el sistema de distribución para la liberación sostenida y no se pierde a través de la degradación durante la formulación, almacenamiento, administración y subsecuente liberación in vivo . Por consiguiente, la presente invención proporciona nuevas formulaciones farmacéuticas para la liberación sostenida, controlada de péptidos terapéuticos. Las composiciones de la presente invención comprenden (a) un péptido que está covalentemente conjugado con una o más moléculas lipofílicas; (b) un. polímero biodegradable; y (c) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Los péptidos están covalentemente conjugados con una o más moléculas lipofílicas en tal forma que el péptido conjugado retiene la mayor parte o todas las actividades biológicas del péptido no conjugado mientras tiene una resistencia química mejorada para reaccionar con el polímero biodegradable tanto in vi tro como in vivo, con relación al péptido no conjugado. El péptido lipofílicamente modificado después se formula mediante la disolución o dispersión en una solución de polímero biodegradable utilizando un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de la presente invención no solamente mejoran la estabilidad del péptido durante la formulación, almacenamiento, administración y subsecuente liberación, sino también mejoran sus perfiles de liberación con niveles de ráfaga iniciales inferiores y duración sostenida. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende (a) un péptido que está covalentemente conjugado con una o más fracciones anfifílicas; (b) un polímero biodegradable; y (c) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Los péptidos están covalentemente conjugados con una o más fracciones anfifílicas en tal forma que el péptido conjugado retiene la mayor parte o todas las actividades biológicas del péptido no conjugado mientras tiene una resistencia química mejorada para reaccionar con el polímero biodegradable tanto in vitro como in vivo, con relación al péptido no conjugado. El péptido anfifílicamente modificado después se formula mediante la disolución o dispersión en una solución de polímero biodegradable utilizando un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones de la presente invención no solamente mejoran la estabilidad del péptido durante la formulación, almacenamiento, administración y subsecuente liberación, sino también mejoran sus perfiles de liberación con niveles de ráfaga iniciales inferiores y duración sostenida. El péptido conjugado también reduce la degradación catalizada del polímero a través de grupos nucleofilicos del péptido. Cada una de las composiciones de la presente invención puede ser un líquido viscoso o no viscoso, gel o semi-sólido que se mueve con un fluido de tal forma que puede inyectarse utilizando una jeringa. Cada composición puede formarse como una matriz polimérica capaz de implantarse in vitro, o alternativamente, o deformarse in situ en la forma de un gel o un implante sólido. Las composiciones pueden administrarse a través de inyección y/o implante, subcutáneamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, o intradérmicamente . Cuando se administran a un sujeto, la liberación controlada del péptido puede sostenerse durante un periodo de tiempo deseado dependiendo de la composición del implante. Con las selecciones de los polímeros biodegradables y otros excipientes, la duración de la liberación sostenida del péptido puede controlarse durante un periodo de tiempo de varias semanas a un año. Las varias características de novedad que caracterizan la invención se indican con particularidad en las reivindicaciones anexas y forman una parte de la descripción. Para un mejor entendimiento de la invención, sus ventajas operativas, y objetos específicos obtenidos a través de su uso, deberá haber una referencia a la figura y a la materia descriptiva en donde se ilustran y describen las modalidades preferidas de la invención. Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Liberación in vitro de lisozima y lisozima acilada de ácido palmítico de formulaciones en solución RG503H en mPEG350. Figura 2. Liberación in vitro de grelina y grelina desacilada de formulaciones en solución RG503H en mPEG350. Figura 3. Liberación in vitro de octreotida de formulaciones en solución DLPLG85/15 (IV 0.28) en MP. Figura 4. Liberación in vitro de octreotida modificada (Pal-PEG-BA-OCT) de formulación en solución DLPLG85/15 (IV 0.28) en NMP. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona composiciones poliméricas biodegradables líquidas inyectables para formar un sistema de distribución de liberación controlada para péptidos . La presente invención también proporciona un método para la fabricación y un método para el uso de los mismos. Las composiciones de la presente de la invención comprenden (a) un péptido que está conjugado, preferiblemente covalentemente, con una o más moléculas lipofílicas ; (b) un polímero biodegradable insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable; y (c) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Los péptidos están covalentemente conjugados con una o más moléculas lipofílicas en tal forma que el péptido conjugado retiene la mayor parte o todas las actividades biológicas del péptido no conjugado mientras tiene una resistencia química mejorada para reaccionar con el polímero biodegradable tanto in vitro como in vivo, con relación al péptido no conjugado. El péptido lipofílicamente modificado después se formula mediante la disolución o dispersión en una solución de polímero biodegradable utilizando un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de la presente invención no solamente mejoran la estabilidad del péptido durante la formulación, almacenamiento, administración y subsecuente liberación, sino también mejoran sus perfiles de liberación con niveles de ráfaga iniciales inferiores y duración sostenida. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende (a) un péptido que está conjugado, de preferencia covalentemente, con una o más fracciones anfifílicas ; (b) un polímero biodegradable, soluble al agua, farmacéuticamente aceptable; y (c) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Los péptidos están covalentemente conjugados con una o más moléculas anfifílicas en tal forma que el peptido conjugado retiene la mayor parte o todas las actividades biológicas del péptido no conjugado mientras tiene una resistencia química mejorada para reaccionar con el polímero biodegradable tanto in vitro como in vivo, con relación al péptido no conjugado. El péptido anfifílicamente modificado después se formula mediante la disolución o dispersión en una solución de polímero biodegradable utilizando un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de la presente invención no solamente mejoran la estabilidad del péptido durante la formulación, almacenamiento, administración y subsecuente liberación, sino también mejoran sus perfiles de liberación con niveles de ráfaga iniciales inferiores y duración sostenida. El péptido conjugado también reduce la degradación catalizada del polímero a través de grupos nucleofilicos del péptido. Como se utiliza en la presente, los términos "un", "uno", "uno" pretender ser interpretados como "uno o más" y "por lo menos uno" . El término "péptido" se utiliza con sinónimos como "polipéptido" y "proteína". Los ejemplos no limitantes de propiedades terapéuticas que un péptido puede poseer incluyen propiedades ant i -me tabó 1 i cas , anti -micóticas , anti-inf lamatorias , ant i - tumorales , anti - infecciosas , ant i -bió t icas , de nutriente, agonista, y antagonista. Más específicamente los péptidos de la invención pueden covalentemente modificarse con moléculas lipofílicas o anfifílicas. Los péptidos preferiblemente contienen uno o más grupos funcionales modificables . Los péptidos útiles en la preparación de las formulaciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, oxitocina, vasopresina, hormona adenocorticotrópica (ACTH) , factores de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) , prolactina, hormonas tales como la hormona luteinizante, la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) , agonista LHRH, antagonistas LHRH, hormonas del crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento, insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagon, interleucina, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gama, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encef liñas, endorfinas, angiotensinas , hormona de liberación de tirotropina (TRH) , factor de necrosis de tumor (TNF) , hormona paratiroidea (PTH) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófago (M-CSF) , heparinasa, factor de crecimiento endotelial vascular (VEG-F) , proteína morfogénica ósea (BMP), hANP, péptido de tipo glucagon (GLP-1) , exenatida, péptido YY (PYY) , grelina, renina, bradiquinina, bacitracinas , polimixinas , colistinas, tirocidina, gramicidinas , ciclosporinas , enzimas, citocinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, anticuerpos, glicoproteínas , hormona de estimulación de folículos, quiotorfina, tafstina, timopoyetina , timosina, timoestimulina, factor tumoral tímico, factor tímico de suero, factores estimuladores de colonia, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleina, urocinasa, calicreina, análogos y antagonistas de la sustancia P, angiotensina II, factores de coagulación sanguínea VII y IX, lisozima, gramicidinas, hormona estimuladora de melanocitos, hormona de liberación de la hormona tiroidea, hormona estimulante de la tiroides, pancreosimina, colecistoquinina, lactógeno placental humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulador de la síntesis de proteína, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, factor de crecimiento derivado de plaqueta, hormonas de pigmentación, somatomedina, gonadotropina coriónica, factores de liberación hipotálmicos , hormonas antidiuréticas, hormona de estimulación de tiroides, bifaliña y prolactina. Como se utiliza en la presente, el término "fracción lipofílica" se refiere a cualquier fracción que tiene características lipofílicas y que tiene una solubilidad en agua a 20-C menor de 5 mg/ml, preferiblemente menor de 0.5 mg/ml . La fracción lipof lica típicamente se selecciona de alquilo de C3-39, alquenilo de C3-39, alcadienilo de C3-39, tocoferol y residuos esteroidales . Los términos "alquilo de C3-39" , "alquenilo de C3-39" y "alcadienilo de C3-39" pretenden cubrir hidrocarburos de 3-39 átomos de carbono monoinsaturados y di-insaturados , de cadena recta y ramificada, preferiblemente de cadena recta. La conjugación covalente de una fracción lipofilica para · el péptido conduce a un péptido lipofílicamente modificado que puede tener un efecto terapéutico mejorado comparado con el péptido nativo. Esto puede típicamente hacerse mediante la reacción de un grupo funcional tal como un grupo amina en un péptido con un ácido u otros, grupos reactivos en una molécula lipofilica. Alternativamente, la conjugación entre el péptido y la molécula lipofilica se logra a través de una fracción adicional tal como un puente, separador, o fracción de enlace, que puede ser degradable o no degradable. Algunos ejemplos se describen en la técnica anterior [por ejemplo, insulinas aciladas de ácidos grasos se describen la solicitud de patente Japonesa 1,254,699. Ver también, Hashimoto, M., y otros, Pharmaceutical Research, 6:171-176 (1989), y Lindsay, D. G., y otros, Biochemical J., 121:737-745 (1971)]. Más descripciones de las insulinas aciladas de ácidos grasos y análogos de insulina acilados grasos y de métodos para sus síntesis, se encuentran en la Patente de E.U.A. No. 5,693,609, WO95/07931, Patente de E.U.A. No. 5,750,497, y W096/29342. Los ejemplos adicionales de péptidos acilados se encuentran en WO98/08871, WO98/08872, y WO99/43708. Estas descripciones describen péptidos lipofílicamente modificados y permiten la preparación de los mismos . Como se utiliza en la presente, el término "fracción anfifílica" se refiere a cualquier fracción que tiene tanto características lipofílicas como hidrofílicas y soluble tanto en agua como solventes lipofílicos. Las moléculas anfifílicas utilizadas en la presente invención se componen de fracciones lipofílicas e hidrofílicas. Las fracciones lipofílicas son preferiblemente ácidos grasos naturales o cadenas de alquilo y los descritos anteriormente. Las fracciones hidrofílicas se seleccionan de polietilenglicol , polivinilpirrolidona , azúcar, y similares. Las fracciones hidrofílicas son preferiblemente polietilenglicol (PEG) que tiene menos de 1000 unidades de etilenglicol . El tamaño y la composición de las fracciones lipofílicas y las fracciones hidrofílicas puede ajustarse para obtener la anfifilia deseada. Como se utiliza en la presente, los términos "conjugado", "enlazado", "unido", y similares, con referencia el péptido y otros componentes del péptido modificado de la presente invención, significa que las fracciones especificadas se unen entre sí, preferiblemente de manera covalente, a través de un enlazador, puente, separador, o similar. Como se utiliza en la presente, los términos "enlazador", "puente", "separador", o similar se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se unen, preferiblemente de manera covalente, y por ejemplo, una fracción lipofílica o un péptido terapéutico. Con el fin de llevar a cabo la conjugación covalente, un péptido terapéutico puede tener uno o más grupos funcionales adecuados, o puede modificarse para incluir uno o más grupos funcionales adecuados para el acoplamiento covalente a una fracción lipofílica o anfifílica. Los grupos funcionales adecuados incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: grupo hidroxilo, grupo amino (grupo amino primario o secundario), grupo tiol, y grupo carboxilo, las fracciones lipofílicas o anfifílicas de la presente invención pueden tener uno o más grupos funcionales adecuados, o pueden modificarse para incluir uno o más grupos funcionales adecuados para el acoplamiento covalente con un péptido. Los grupos funcionales adecuados incluye, por ejemplo, los siguiente grupos: grupo hidroxilo, grupo amino (grupo amino primario o grupo amino secundario), grupo tiol, grupo carboxilo, grupo aldehido, grupo isocianato, grupo de ácido sulfónico, grupo de sulfúrico, grupo de ácido fosfórico, grupo de ácido fosfónico, grupo de haluro alílico, grupo de haluro bencílico, grupo de haluro bencílico sustituido, y grupo oxiranilo . Un péptido terapéutico puede directa o indirectamente acoplarse con una o más fracciones lipofílicas a través de un grupo éster, grupo amida, grupo amina secundaria o terciaria, grupo carbamato, grupo sulfonato, grupo sulfato, grupo fosfonato, grupo fosfato, o grupo éter. En una modalidad de la presente invención, el ácido palmítico se activo con N-hidrosuccinimida y después se hizo reaccionar con grupos amina en octreotida, un octapéptido, para formar un conjugado a través de un enlazador de amida entre la fracción lipofílica de palmitilo y el péptido. Existen dos grupos .de amina primarios en octreotida. Ambos grupos amina pueden conjugarse simultáneamente o solamente un grupo amina puede selectivamente conjugarse mediante el ajuste de las condiciones de reacción seguidas por separación. En otra modalidad, de decano, un compuesto lipofílico con un grupo final de aldehido, se hizo reaccionar con los grupos aminas en octreotida para formar un conjugado a través de un enlace de amina secundaria. Ambos grupos amina podrían conjugarse de manera simultánea o solamente un grupo amida puede conjugarse mediante el ajuste de las condiciones de reacción seguidas por separación.
En una modalidad más, el ácido palmí ico se conjugó a lisozima a través de seis grupos amina a varias relaciones. Cuando la relación del ácido palmítico a lisozima es menor de seis, los sitios de conjugación en la lisozima pueden ser aleatorios dependiendo de la reactividad de cada grupo amina. En aún otra modalidad, la grelina es un péptido acilado a través de su grupo hidroxilo con una fracción de n-octanoilo. La grelina es un péptido gástrico que estimula la secreción de la hormona de crecimiento e incrementa la adiposidad. Primero se identifica el ligando natural para un receptor de secretagogo de hormona de crecimiento previamente clonada que está presente en la glándula pituitaria y la reacción hipotalámica del cerebro. Una fracción lipofílica puede primero acoplarse covalentemente a una fracción hidrofílica para formar una molécula anfifílica. Las moléculas anfifílicas de la presente invención pueden tener uno o más grupos funcionales adecuados, o pueden modificarse para tener uno o más grupos funcionales adecuados para el acoplamiento covalente al péptido. Los grupos funcionales adecuados se seleccionan del grupo hidroxilo, grupo amino (grupo amino primario o grupo amino secundario), grupo tiol, grupo carboxilo, grupo aldehido, grupo isocianato, grupo de ácido sulfónico, grupo de sulfúrico, grupo de ácido fosfórico, grupo de ácido fosfónico, grupo de haluro alílico, grupo de haluro bencílico, grupo de haluro bencílico sustituido, y grupo oxiranilo. Un péptido terapéutico puede directa o indirectamente acoplarse con una o más fracciones anfifílicas a través de un grupo éster, grupo amida, grupo amina secundaria o terciaria, grupo carbamato, grupo sulfonato, grupo sulfato, grupo fosfato, grupo fosfonato, o grupo éter. Preferiblemente, un péptido terapéutico se conjuga covalentemente a una o más moléculas anfifílicas que comprenden (a) una fracción hidrofílica y (b) una fracción lipofílica, en donde las características hidrofílicas y lipofílicas balanceadas de la molécula anfifílica imparten al conjugado una solubilidad adecuada en el fluido biológico o solución acuosa. Más preferiblemente, un péptido terapéutico está covalentemente conjugado a una o más moléculas anfifílicas que comprenden (a) una fracción de polietilenglicol lineal y (b) una fracción lipofílica, en donde el péptido terapéutico, el polietilenglicol, y la fracción lipofílica están conformacionalmente configuradas para tener la fracción lipofílica "exteriormente disponible para la interacción con el entorno lipofílico o' las membranas celulares. Dicho péptido anf i f í 1 icamente modificado tiene una resistencia química mejorada para la reacción con el polímero bi odegradabl e tanto in vitro como in vivo, con relación al péptido no conjugado. Preferiblemente, la molécula anfif lica tiene la siguiente estructura general: L-S- (OC2H4)mOH (Fórmula 1) , en donde L es la fracción lipof lica preferiblemente seleccionada de alquilo de C3-39Í alquenilo de C3-39, alcadienilo de C3-39Í tocoferol y residuos de esferoides, y en donde S es un enlazador seleccionado de un grupo áster, un grupo amida, un grupo amina secundaria o terciaria, un grupo carbamato, un grupo sulfonato, un grupo sulfato, un grupo fosfato, un grupo fosfonato o un grupo éter. En una modalidad, un grupo alquilo de 16 carbones está covalentemente acoplado a una molécula de polietilenglicol través de un enlace de éter. La molécula anfifilica resultante tiene un grupo hidroxilo que puede activarse o derivatizarse para reaccionar con grupos funcionales adecuados en los péptidos . En una modalidad de la presente invención, la molécula anfifilica se derivatizó para obtener un grupo final aldehido. Después la molécula anfifilica se conjugó covalentemente a octreotida a través de la reacción con grupos amina en octreotida seguido por la reacción de reducción con NaCNBH3. Ambos grupos amina en la octreotida podrían conjugarse simultáneamente o solamente un grupo amina podría conjugarse selectivamente mediante el ajuste de las condiciones de reacción seguido por separación. El conjugado se formó a través de una amina secundaria que no cambia las características de carga de la octreotida no conjugada. Esta propiedad puede ser útil para retener la actividad del péptido. En otra modalidad, la molécula anfifílica de poli (etilenglicol) de monopalmitilo (Mn -1124) se activó con cloroformiato de 4-nitrofenilo . Después la molécula anfifílica se conjugó covalentemente a octreotida a través de la reacción con grupos amina en la octreotida. Ambos grupos amina en la octreotida podrían conjugarse simultáneamente o solo un grupo amina podría selectivamente conjugarse mediante el ajuste de las condiciones de reacción seguido por separación. Los péptidos covalentemente modificados con una o más fracciones lipofílicas o anfifílicas incluyen, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables y complejos del péptido modificados. La modificación puede ser en uno o más sitios en el péptido. Los péptidos también incluyen, por ejemplo, péptidos modificados específicamente en el sitio y mezclas de péptidos modificados en mono-sitio y sitios múltiples . Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal formada entre cualquiera o más de los grupos cargados en un péptido y cualquiera de los cationes o aniones no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales orgánicas e inorgánicas incluyen, por ejemplo, aquellas preparadas de ácidos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, sulfónico, tartárico, fumárico, bromhídrico, glicólico, cítrico, maleico, fosfórico, succínico, acético, nítrico, benzoico, ascórbico, p-toluensulfónico, bencensulfónico , naftalensulfónico, propiónico, carbónico y similares, o por ejemplo, amonio, sodio, potasio, calcio o magnesio. El término "polímero soluble en agua biodegradable" incluye cualquier polímero sintético o natural biocompatible "es decir, farmacéuticamente aceptable" y biodegradable que pueda utilizarse in vivo. Este término también incluye polímeros que son insolubles o se convierten en insolubles en agua o fluido biológico a 37 SC. Los polímeros pueden ser purificados, opcionalmente, para remover los monómeros y oligómeros, utilizando técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, Patente de E. U. A. No. 4,728,721; Solicitud de Patente de E. U. A. No. 2004/0228833). Algunos ejemplos no limitantes de los polímeros son polilactidas , poliglicolidas , policaprolactonas , polidioxanonas , policarbonatos , polihidroxibutiratos , oxalatos de polialquileno , polianhídridos , poliamidas, poliésteramidas , poliuretanos , poliacetales , poliortocarbonatos , polifosfacenos , polihidroxivaleratos , succinatos de polialquileno y poliortoésteres , y copolímeros, copolímeros de bloque, copolímeros ramificados, terpolímeros y combinaciones y mezclas los mismos.
Los pesos moleculares adecuados para polímeros pueden determinarse por un experto en la técnica. Los factores que pueden considerarse cuando se determinan los pesos moleculares incluyen el grado de degradación del polímero deseado, la resistencia mecánica, y el grado de disolución del polímero en el solvente. Típicamente, un rango adecuado de pesos moleculares de polímeros es de aproximadamente 2000 Daltons a aproximadamente 150,000 Daltons con una polidispersidad de aproximadamente 1.1 a 2.8, dependiendo de qué polímero se selecciona para utilizarse, entre otros factores. De acuerdo con la invención las formulaciones farmacéuticas de péptidos terapéuticos se preparan en la forma de soluciones o suspensiones inyectables de un polímero farmacéuticamente aceptable que contiene péptidos lipofílica o anfifílicamente modificados dispersados o solubilizados . Mediante el acoplamiento covalente de un péptido con una molécula lipofílica o anfifílica se protegen algunos grupos reactivos en el péptido y no están disponibles para interactuar con el polímero en la solución. De esta forma, la estabilidad del péptido y del polímero en las composiciones de la presente invención se mejora mediante la modificación covalente del péptido. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para formar un implante in si tu biodegradable, sólido, en un sujeto, que comprende: (a) disolver o dispersar un polímero biodegradable, insoluble en agua, biocompatible, y un péptido terapéutico covalentemente modificado con una o más fracciones lipofílicas o anfifílicas en un solvente orgánico soluble en agua, biocompatible para formar una composición; el solvente orgánico es capaz de disiparse o difundirse en el fluido corporal después de la colocación dentro del tejido corporal; y (b) administrar la composición en un sitio de implante dentro del cuerpo, para así permitir que el solvente orgánico se disipe o difunda en los fluidos corporales, y el polímero se formule o solidifique para producir el implante sólido biodegradable. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida para formar un implante in si tu biodegradable dentro de un cuerpo, que comprende una cantidad efectiva de un polímero biodegradable, insoluble en agua, biocompatible y una cantidad efectiva de un péptido terapéutico covalentemente modificado con una o más fracciones lipofílicas o anfifílicas, que se disuelven o dispersan en una cantidad efectiva de un solvente orgánico soluble en agua, biocompatible; en donde el solvente es capaz de disiparse o difundirse en el fluido corporal y el polímero es capaz de coagularse o solidificarse después del contacto con el fluido corporal.
Los péptidos adecuados y las moléculas lipofílicas o anfifílicas son aquellas definidas anteriormente. La relación molar del péptido a la molécula lipof lica o anfifílica en el conjugado variará, por ejemplo, de 1:1 a 1:10, de acuerdo con la naturaleza del péptido. Cualquier polímero biodegradable adecuado puede utilizarse, siempre que el polímero sea insoluble o se convierta en insoluble en el medio acuoso del fluido corporal a 372C. Los polímeros biodegradables adecuados son aquellos definidos anteriormente. El tipo, peso molecular, y cantidad de polímero biodegradable presente en las composiciones puede tener influencia en la cantidad de tiempo en la cual el péptido se libera del implante de liberación controlada. La selección del tipo, peso molecular, y cantidad de polímero biodegradable presente en las composiciones para lograr las propiedades deseadas del implante de liberación controlada pueden llevarse a cabo mediante un experto en técnica a través de experimentación de rutina. Los solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, N-metil-2-pirrolidona, N , N-dimet il formamida , sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolac tona , triacetina, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etil lactato, gliceril triacetato, ésteres de ácido cítrico, polietilenglicoles , alcoxipolietilenglicoles y acetatos de polietilenglicol , o cualquier combinación los mismos. El criterio para los solventes orgánicos de los polímeros biodegradables es que éstos sean farmacéuticamente aceptables y miscibles para dispersarse en medios acuosos o fluidos corporales. El solvente orgánico adecuado deberá ser capaz de difundirse en el fluido corporal de tal forma que la composición líquida se coagule o solidifique para formar un implante in sí tu. Los solventes individuales y/o mixtos pueden utilizarse, y la estabilidad de los solventes puede determinarse fácilmente por experimentación de rutina. Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen péptidos en el intervalo de 0.1 a 40% p/v. En general, el fármaco óptimo que se carga depende el periodo de liberación deseado y la potencia del péptido. Obviamente, para un péptido de baja potencia y un periodo más grande de liberación, los niveles superiores de incorporación pueden requerirse. La viscosidad de las composiciones líquidas inyectables de la invención se determina a través del peso molecular del polímero y el solvente orgánico utilizado. Por ejemplo, cuando se utiliza poli ( lactida-co-glicolida) , la solución de poliéster en NMP tiene una viscosidad inferior que en mPEG350. Típicamente, cuando se utiliza el mismo solvente, entre mayor es el peso molecular y la concentración del polímero, mayor es la viscosidad. Preferiblemente la concentración del polímero en solución está por debajo de 70% en peso. Más preferiblemente, la concentración del polímero en solución está entre 20 a 60% en peso. La liberación de los péptidos lipofílica o anfifilicamente modificados de estos implantes formados in si tu seguirán reglas generales similares para liberar un fármaco de un dispositivo polimérico monolítico. La liberación de los péptidos lipofílica o anfifilicamente modificados puede ser afectada por el tamaño y la forma del implante, la carga del péptido lipofílica o anfifilicamente modificada dentro del implante, los factores de permeabilidad que involucran los péptidos lipofílica o anfifilicamente modificados, y el polímero particular, y la degradación del polímero. Dependiendo de la cantidad de péptidos modificados seleccionados para la distribución, los parámetros anteriores pueden ajustarse por un experto en la técnica de la distribución de fármacos para dar el grado deseado y la duración de liberación. La cantidad de composición inyectable administrada típicamente dependerá de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, la cantidad de la composición de solución inyectable puede tener influencia sobre la cantidad de tiempo en la cual el péptido se libera del implante de liberación controlada. De acuerdo con la presente invención, las composiciones que contienen péptidos lipofilica o anfifílicamente modificados se pueden administrar a un sujeto · cuando se desea la distribución de liberación controlada sostenida de un péptido. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" pretende incluir animales de sangre caliente, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente seres humanos. Como se utiliza en la presente, el término "administrado" pretende referirse a suministro, distribución o aplicación de una composición (por ejemplo, formulación farmacéutica) a un sujeto a través de cualquier ruta adecuada para la distribución de la composición en la ubicación deseada de un sujeto, incluyendo la distribución a través de inyección y/o implante subcutáneo, intramuscular, intraperitoneal , o intradérmicamente, y a través de la administración de las membranas mucosas para proporcionar la dosificación deseada del péptido con base en los parámetros conocidos por el tratamiento de varias condiciones médicas con los péptidos terapéuticos. El término "distribución de liberación sostenida, controlada" como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, la distribución continua del péptido terapéutico en in vivo durante un periodo de tiempo después de la administración, preferiblemente por lo menos varios días a semanas o meses. La distribución de liberación sostenida, controlada del péptido puede demostrarse, por ejemplo, a través del efecto terapéutico continuo del agente en el transcurso del tiempo (por ejemplo, para octreotida, de distribución sostenida del péptido puede demostrarse a través de las reducciones GH continuas en el transcurso del tiempo) . Alternativamente, la distribución sostenida del agente puede demostrarse a través de la detección de la presencia del agente in vivo en el transcurso del tiempo. En esta solicitud, las varias modalidades establecidas en las reivindicaciones para las composiciones farmacéuticas liquidas presentes también se conciben, mutatis mutandis, para los métodos presentes para formar las composiciones y los métodos presentes para formar implantes sólidos. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones y métodos de la presente invención. Los siguientes ejemplos no deberán considerarse como limitaciones, sino meramente enseñan cómo hacer útiles los sistemas de distribución de fármacos. Ejemplo 1. Preparación de Palmitoil-Octreotida (PAL- OCT) Se disolvieron 50 mg de acetato de octreotida en 1 mi de DMSO anhidro conteniendo 100 µ? de trietilamina (TEA) . Se disolvieron 40.2 mg de N-hidroxisuccinimida éster de ácido palmitico (Pm 353.50) en 3 mi de DMSO anhidro y se agregaron a la solución de péptido. La reacción se dejó continuar por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vació en éter dietílico para precipitar la octreotida palmitoilada . El precipitado se lavó con éter dietílico dos veces y después se secó al vacío. El péptido acilado resultante estuvo en la forma de polvo blanco. Ejemplo 2 . Preparación de Palmitoil-Octreotida (PAL- OCT) Se disolvieron 50 mg de acetato de octreotida en 1000 µ? de DMSO anhidro conteniendo 100 µ? de TEA. Se disolvieron 17 . 1 mg de N-hidroxisuccinimida de éster ácido palmítico (Pm 353 . 50 ) en 3 mi de DMSO anhidro y se agregaron por inyección directa a la solución del péptido. La reacción se dejó continuar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació en éter dietílico para precipitar la octreotida palmitoilada. El precipitado se lavó con éter dietílico dos veces y después se secó al vacío. El péptido acilado resultante estivo en la forma de polvo blanco. Ejemplo 3 . Preparación de Decanal-Octreotida (DCL-OCT) Se disolvieron 50 mg de octreotida en 2 mi de solución de 20 mM de cianoborohidruro de sodio (Pm 62 . 84 , NaCNBH3) (2 . 51 mg) en 0 . 1 M regulador de pH de acetato a un pH de 5. Se agregaron 13 . 7 mg de Decanal (Pm 156 . 27 ) (OCT: DCL = 1 : 2 ) por inyección directa a la solución del péptido. La reacción se dejó continuar durante la noche a 4°C. La mezcla se separó por centrifugación. La PAL-OCT precipitada se liofilizó.
Ejemplo 4. Preparación de Palmitoil-Lisozima ( PAL- Lyz, 3:1) Se disolvieron 302 mg de Lisozima (Pm 14,500) en 1000 µ? de DMSO anhidro conteniendo 200 µ? de TEA. Se disolvieron 18.25 mg de N-hidroxisuccinimida éster de Ácido palm tico (Pm 353.50) en 3 mi DMSO anhidro y se agregaron por inyección directa a la solución de proteína. La reacción se dejó continuar durante la noche a TA. La PAL-Lyz se precipitó en éter dietílico y el producto final se liofilizó después de remover el solvente orgánico. Ejemplo 5. Liberación de Palmitoil-Lisozima de formulaciones de polímero inyectables Se preparó PLGA RG503H al 40% mediante la disolución apropiada del polímero en mPEG350. Después la Palmitoil-Lisozima y la Lisozima se mezclaron con la solución del polímero a aproximadamente 7% respectivamente. Las formulaciones se mezclaron vigorosamente para obtener formulaciones uniformes. Liberación in vitro de Lisozima y lisozima palmitoilada de solución de polímero inyectable: Las suspensiones de formulación (aproximadamente 100 mg) se inyectaron en 3 mi de solución salina con regulador de pH de fosfato a un pH de 7.4 con 0.1% de azida de sodio a 37°C. El fluido receptor se reemplazó a puntos en el tiempo seleccionados con solución reguladora de pH fresca, y la solución reguladora de pH removida se diluyó apropiadamente con PB a pH 7.4 y se analizó para concentración de fármaco mediante un espectrofotómetro UV a 280 nm contra las curvas estándar . La Figura 1 muestra los perfiles de liberación acumulados tanto de Lisozima acilada como nativa. La lisozima nativa mostró una liberación significativa inicialmente comparada con la Lisozima acilada. Ejemplo 6. Preparación de Palmitoil-Lisozima (PAL-Lyz , 5:1) Se disolvieron 50 mg de Lisozima (Pm 14,500) en wáter y el pH se ajustó a 9.58. La solución se liofilizó. Después el polvo seco se disolvió en 3 mi de DMSO. Después se agregaron 322 µ? de 20 mg/ml de solución de N-hidroxisuccinimida éster de ácido palmitico (Pm 353.50) en DMSO anhidro por inyección directa a la solución de prote na. La reacción se dejó continuar durante la noche a 4°C. La PAL-Lyz se precipitó en éter diet lico y el producto final se liofilizó después de remover el solvente orgánico. Ejemplo 7. Preparación de Palmitoil-Lisozima (PAL- Lyz, 13:1) Se disolvieron 50 mg de Lisozima (Pm 14,500) en agua y el pH se ajustó a 9.58. La solución se liofilizó. Después el polvo seco se disolvió en 3 mi de DMSO. Después se agregaron 799 µ? de 20 mg/ml de solución de N- hidroxisuccinimida éster de ácido palmitico (Pm 353.50) en DMSO anhidro por inyección directa a la solución de prote na. La reacción se dejó continuar durante la noche a 4°C. La PAL- Lyz se precipitó en éter dietílico y el producto final se liofilizó después de remover el solvente orgánico . Ejemplo 8. Preparación de Palmitoil-Lisozima (PAL-Lyz) Se agregó Lisozima a PAL-NHS en PBS (pH 8.0) conteniendo 2% de desoxicolato (DOC) . La mezcla se incubó a 37°C por 6 horas. La mezcla se centrifugó para remover la PALNHS sin reaccionar. El producto se dializó contra PBS conteniendo 0.15% de DOC por 48 h horas, ( PAL-NHS : Lyso=15 : 1 ) . Ejemplo 9. Liberación de grelina de formulaciones de polímero inyectables Se preparó PLGA RG503H al 40% mediante la disolución apropiada del polímero en mPEG350. Después la grelina (Humana, Rata 1-5) y la grelina desacilada (Des-n-Octanoil- [Ser] 3-grelina (Humana, Rata 1-5)) se mezclaron con la solución del polímero a aproximadamente 6% respectivamente. Las formulaciones se mezclaron vigorosamente para obtener formulaciones uniformes. Las suspensiones de formulación (aproximadamente 100 mg) se inyectaron en 3 mi de solución salida de regulador de pH de fosfato a un pH de 7.4 con 0.1% de azida de sodio a 37°C. El fluido receptor se reemplazó en puntos en el tiempo seleccionados solución reguladora de pH fresca, y la solución reguladora de pH removida se diluyó apropiadamente con PB a un pH de 7.4 y se analizó para concentración de fármaco mediante HPLC utilizando curvas estándar correspondientes. La Figura 2 muestra la liberación acumulada de grelina y grelina desacilada en PBS . La grelina desacilada mostró una liberación más rápida durante el periodo de dos semanas ensayado. La grelina con una fracción lipofílica mostró un grado de liberación más lento. Ejemplo 10. Preparación de Monopalmitil Poli (etilenglicol) -Butiraldehido, Dietil Acetal . Una mezcla de monopalmitil pol i ( et i lengl icol ) ( Pm promedio -1124) (5.0 g, 4.45 mmoles) y tolueno (75 mi) se secó azeotrópicament e mediante la destilación del tolueno bajo presión reducida. El monopalmitil pol i ( et i 1 engl i col ) seco, se disolvió en tolueno anhidro (50 mi) al cual se agregó una solución de 20% (p/p) de ter-butóxido de potasio en THF (4.0 mi, 6.6 mmoles) y 4-clorobutiraldehido dietil acetal (0.96 g, 5.3 mmoles, PM 180.67) . La mezcla se agitó a 100-105°C durante la noche bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se agregó a 150 mi de éter dietílico a 0-5°C. El producto precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida . Ejemplo 11. La conjugación de Octreotida en el Grupo Amina N-terminal con Monopalmitil poli ( etilenglicol ) (PAL-PEG-BA-OCT) En una preparación típica, se disolvieron 201.6 mg de monopalmitil poli (etilenglicol ) -butiraldehído, dietil acetal (PAL- PEG-BADA) en 10 mi de 0.1 M de ácido fosfórico (pH 2.1) y la solución resultante se calentó a 50°C por 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 5.5 con 1N de NaOH y la solución resultante se agregó a una solución de 195.3 mg de octreotida en 3.5 mi de 0.1 M regulador de pH de fosfato de sodio (pH 5.5) . Después de 1 h, se agregaron 18.9 mg de NaCNBH3 para tener una concentración de 20 mM. La reacción continuó durante la noche a temperatura ambiente. Después la reacción ya sea se dializó con una membrana teniendo un recorte de PM de 2000 daltons o se cargó en HPLC preparativa con una columna C-18. La octreotida conjugada purificada fue principalmente un solo compuesto con una amina primaria (lisina) y una amina secundaria (N-terminal) . Ejemplo 12. Liberación in vitro de péptidos y polímero biodegradable en composiciones poliméricas líquidas. Se disolvió Poli (DL-lactida-co-glicolida) (PLGA) de una proporción de 85/15 de lactida a glicolida teniendo una polidispersidad de 1.5 (DLPLG85/15, IV: 0.28) en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para obtener una solución de 50% en peso. Los péptidos se mezclaron con la solución PLGA en NMP para dar una composición inyectable uniforme a las proporciones mostradas en la Tabla 1. Tabla 1: Formulaciones Poliméricas Inyectables ensayadas tomó una alícuota de cada formulación para liberación in vitro en regulador de pH de fosfato a un pH de 7.4 conteniendo 0.1% de azida de sodio a 37°C y la formulación restante se utilizó para monitorear la estabilidad de los péptidos y el polímero a temperatura ambiente con el transcurso del tiempo. Los puntos en el tiempo son 0.125, 1, 2, 5, 7, 14, 21, y 28 días. La pureza de los péptidos en la muestra se determinó mediante HPLC. El peso molecular del polímero se determinó por cromatografía de permeacion de gel (GPC) utilizando poliestireno estándar con pesos moleculares conocidos . De acuerdo con la técnica anterior, la presencia de un grupo nucleofílico en un péptido puede conducir a una interacción entre el péptido y el polímero biodegradable de una composición. Los grupos nucleofílicos en el péptido pueden reaccionar con el polímero biodegradable para formar productos acilados y pueden catalizar la degradación del polímero biodegradable. Se sabe bien que cuando la octreotida y Poli (DL-lactida-co-glicolida) se combinan, especialmente en una solución orgánica tal como N P, la octreotida se acilará y el polímero se degradará rápidamente. La conjugación N-terminal de la octreotida en la presente invención contiene una amina primaria, una amina secundaria y un grupo de ácido carboxílico C-terminal y se espera que interactúe y/o reacciona con el polímero similarmente a la octreotida misma. Sin embargo, se encontró inesperadamente que la octreotida covalentemente enlazada de la presente invención evitó la reacción de acilación y redujo significativamente el grado del polímero con relación a la octreotida no modificada. Como se describió en la técnica anterior y se mostró en la Tabla 2, cuando la octreotida se . mezcló con solución de Poli (DL-lactida-co-glicolida) en NMP, la octreotida se aciló más del 80% a las 24 horas a temperatura ambiente y reaccionó casi completamente después de 7 días. Sin embargo, la octreotida covalentemente conjugada fue estable aún después de 56 días bajo la misma condición. Como se muestra en la Tabla 3, el peso molecular del polímero disminuyó en la formulación conteniendo octreotida rápidamente a temperatura ambiente. Después de 21 días, el peso molecular del polímero se redujo en un 50%. Sin embargo, para el polímero en la formulación conteniendo octreotida covalentemente conjugada, más del 90% del peso molecular original se mantuvo. Tabla 2: Estabilidad de los péptidos en formulaciones poliméricas líquidas.
Tabla 3 : Estabilidad del polímero en formulaciones poliméricas líquidas Tiempo 8515PLG en NMP Octreotida PAL-PEG-BA-OCT (Día) 0 100 100 100 0.1 100.0 95.8 100.6 1 99.2 75.3 99.8 2 99.0 66.1 98.8 3 102.0 65.3 100.4 7 98.9 59.0 98.6 14 100.8 57.1 98.1 21 98.2 51.3 92.2 Como se describe en la técnica anterior, con el fin de mantener la estabilidad de los agentes bioactivos y excipientes en una formulación, generalmente, el agente bioactivo se empaca de manera separada de los otros componentes de la formulación, tal como la formulación de leuprolida comercial Eligard. Después todos los ingredientes se mezclan inmediatamente antes de uso. Aunque, la preparación puede evitar la interacción entre los péptidos y los polímeros biodegradables durante el almacenamiento, no evita cualquier interacción después de que se mezclan. La interacción entre los péptidos y el polímero puede ocurrir durante la administración y la subsiguiente liberación in vitro o in vivo . Cuando se toma una alícuota de cada formulación después de la preparación para conducir la liberación in vitro en regulador de pH de fosfato a un pH de 7.4 conteniendo 0.1% de azida de sodio a 7°C, se encontró sorprendentemente que la interacción entre octreotida y el polímero ocurrió durante el mezclado y la subsiguiente liberación in vitro. Como se muestra en la Figura 3, alrededor del 30% de la octreotida detectada en el medio de liberación se degradó o reaccionó con el polímero en 3 horas. Y más del 50% de la octreotida detectada en el medio de liberación se degradó o aciló después de 28 días. Después de 28 días, la matriz del polímero se disolvió en acetonitrilo , y el polímero se precipitó utilizando agua. La octreotida se analizó por HPLC . Se encontró que más del 50% de la octreotida que quedó en la matriz de polímero también se aciló. La degradación y/o acilación de la octreotida reduciría significativamente la disponibilidad de la octreotida nativa y puede producir subproductos tóxicos indeseados. Sería altamente ventajoso evitar la interacción entre el péptido y el polímero. La Figura 4 muestra la liberación in vitro de la octreotida covalentemente conjugada PAL-PEG-BA-OC . Aunque la octreotida modificada contiene nucleófilos como la octreotida no modificada, se encontró sorprendentemente que no se detectó ninguna degradación de la octreotida modificada en el medio de liberación y en la matriz de polímero durante 28 días. Los resultados indican que la conjugación covalente del péptido con una fracción anfifílica tal como monopalmitil poli (etilenglicol) puede evitar o reducir significativamente la interacción y/o reacción entre los péptidos y los polímeros biodegradables . Ejemplo 13. Preparación de monopalmitil poli ( etilenglicol ) activado con 4-nitrofenil cloroformiato (NPC) Una mezcla de monopalmitil poli (etilenglicol ) (Pm promedio -1124) (10.0 g, 8.9 inmoles) y benceno (100 mi) se secó azeotrópicamente mediante la destilación de 50 mi de benceno bajo presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió a 30°C, seguida por la adición de piridina anhidra (0.809 mi, 10 mmoles) bajo Argón y 4-nitrofenil cloroformiato (2.015 g, 10.0 mmoles) . Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a 45°C por 2 horas seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se filtró, seguida por remoción del solvente del filtrado por destilación al vacío. El residuo se volvió a cristalizar de 2-propanol para producir 8.2 g del producto (PAL-PEG-NPC) . Ejemplo 14. La conjugación de Octreotida con Monopalmitil poli ( etilenglicol ) ( PAL-PEG-OCT) Se agregaron 236.5 mg de PAL-PEG-NPC a una solución de 239 mg de octreotida en 10 mi de 50 mM de regulador de pH de borato de sodio (pH 9). La solución se agitó magnéticamente de forma continua durante la noche. La solución final se dializó utilizando una membrana de recorte de PM de 2000. La solución dializada se liofilizó y analizó por HPLC . Los resultados indican que el péptido modificado es una mezcla de octreotida conjugada de mono-sitio y sitios múltiples. La invención no está limitada por las modalidades descritas anteriormente que se presentan meramente como Ejemplos y pueden modificarse en varias formas dentro del alcance de protección definido por las reivindicaciones de patente anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (46)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Una composición farmacéutica polimérica liquida para la liberación controlada de un polipéptido terapéutico, caracterizada porque comprende: (a) un polímero biodegradable insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable; (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que solubiliza el 'polímero biodegradable; y (c) un polipéptido terapéutico conjugado con una o más fracciones lipofílicas, en donde la composición está en la forma de un líquido viscoso inyectable y es capaz de formar un implante de liberación controlada mediante la disipación o dispersión del solvente orgánico dentro del cuerpo del sujeto; y en donde la composición tiene una estabilidad in vitro superior y una liberación de ráfaga inicial inferior que lo que sería la composición para el polipéptido terapéutico no conjugado para las fracciones lipofílicas .
  2. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido y la fracción lipofílica o las fracciones están covalentemente con ugadas .
  3. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el polipéptido y la fracción lipof lica o las fracciones están covalentemente conjugadas a través de un grupo separador, un puente, o grupo enlazador .
  4. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido se selecciona del grupo que consiste de oxitocina, vasopresina, hormona adenocorticotrópica (ACTH) , factores de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) , prolactina, hormonas tales como la hormona luteinizante, la horma de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) , agonista LHRH, antagonistas LHRH , hormonas del crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento, insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagon, interleucina, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gama, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefaliñas, endorfinas, angiotensinas , hormona de liberación de tirotropina (TRH) , factor de necrosis de tumor (TNF) , hormona paratiroidea (PTH) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófago (M-CSF) , heparinasa, factor de crecimiento endotelial vascular (VEG-F) , proteína morfogénica ósea (BMP) , hA P, péptido de tipo glucagon (GLP-1) , exenatida, péptido YY (PYY) , grelina, renina, bradiquinina, bacitracinas , polimixinas , colistinas, tirocidina, gramicidinas , ciclosporinas , enzimas, citocinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, anticuerpos, glicoprote nas , hormona de estimulación de folículos, quiotorfina, tafstina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor tumoral tímico, factor tímico de suero, factores estimuladores de colonia, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleina, urocinasa, calicreina, análogos de la sustancia P y antagonistas, angiotensina II, factores de coagulación sanguínea VII y IX, lisozima, gramicidinas, hormona estimuladora de melanocitos, hormona de liberación de la hormona tiroidea, hormona estimulante de la tiroides, pancreosimina, colecistoquinina, lactógeno placental humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulador de la síntesis de proteína, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, y factor de crecimiento derivado de plaqueta .
  5. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido se selecciona del grupo que consiste de ACTH, glucagon, somatotropina, timosina, una hormona de pigmento, somatomedina , gonadotropina coriónica, o factor de liberación hipotálmico, una hormona antidiurética, una hormona estimuladora de tiroides, bifaliña y prolactina.
  6. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido se selecciona del grupo que consiste de doxorrubicina, rapamicina, naltrexona, factor de crecimiento epidérmico (EGF) , un agonista LHRH , un antagonista LHRH, una hormona de crecimiento, un factor de liberación de la hormona de crecimiento, octreotida, interferón-alfa, interferón-beta, ínterferón-gama, calcitonina, hormona paratiroidea (PTH) , péptido de tipo glucagon (GLP-1), y péptido YY (PYY) .
  7. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido es un péptido 1 de tipo glucagon (GLP-1).
  8. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido es exendina .
  9. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido es octreotida .
  10. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polipéptido es insulina.
  11. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fracción lipofilica se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C3-39, alquenilo de C3-39, alcadienilo de C3-39, tocoferol y compuestos esferoidales.
  12. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque cada uno de alquilo de C3-39, alquenilo de C3-39, alcadienilo de C3-39, es (i) de cadena recta o ramificada, y (ii) saturado, monoinsaturado, o di-insaturado .
  13. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la fracción lipofílica es un lípido.
  14. 14. -La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste de pol i lac t idas , poliglicolidas , policaprolactonas , pol idioxanonas , policarbonatos , pol ihidroxibut iratos , oxalatos de pol ialqui leño , pol ianhídridos , poliamidas, pol i és t erami das , pol iuretaños , poliacetales , poliortocarbonatos, poli fos facenos, polihidroxivaleratos , succinatos de polialquileno y poliortoés teres , y copolímeros, copolímeros de bloque, copolímeros ramificados, terpolímeros y combinaciones y mezclas los mismos .
  15. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste de un ácido poliláctico y un ácido poliglicólico, y copolímeros de los mismos .
  16. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolidona, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactona , triacetina, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etil lactato, gliceril triacetato, ésteres de ácido cítrico, polietilenglicoles , alcoxipolietilenglicoles y acetatos de polietilenglicol , o cualquier combinación los mismos .
  17. 17.- Un método para formar la composición farmacéutica polimérica líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) disolver un polímero biodegradable , insoluble en agua farmacéuticamente aceptable en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable para formar una solución de polímero; y (b) mezclar la solución de polímero con una cantidad efectiva de un polipéptido terapéutico conjugado con una o más fracciones lipofílicas para formar una composición farmacéutica .
  18. 18.- Un método para formar un implante in situ biodegradable, sólido, para la distribución sostenida de un polipéptido terapéutico, caracterizado porque comprende la administración de la composición farmacéutica polimérica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en un sitio de implante dentro del cuerpo del sujeto.
  19. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra a través de inyección.
  20. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la inyección es subcutánea o intramuscular .
  21. 21. - Un método para formar un implante biodegradable, sólido in si tu para la distribución sostenida de un polipéptido terapéutico, caracterizado porque comprende (a) formar una composición farmacéutica polimérica líquida de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 17, y (b) administrar la composición resultante en un sitio de implante dentro del cuerpo del sujeto.
  22. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra a través de inyección.
  23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la inyección es subcutánea o intramuscular .
  24. 24.- Una composición farmacéutica polimérica líquida para la liberación controlada de un polipéptido terapéutico, caracterizada porque comprende: (a) un polímero biodegradable insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable; (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que solubiliza el polímero biodegradable; y (c) un polipéptido terapéutico conjugado con una o más fracciones anfifílicas, en donde la composición está en la forma de un líquido viscoso inyectable y es capaz de formar un implante de liberación controlada mediante la disipación o dispersión del solvente orgánico dentro del cuerpo del sujeto; y en donde la composición tiene una estabilidad in vitro superior y una liberación de ráfaga inicial inferior que lo que sería la composición para el polipéptido terapéutico no conjugado para las fracciones anfifílicas .
  25. 25.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido y la fracción anfifílica o las fracciones están covalentemente conjugadas .
  26. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el polipéptido y la fracción anfifílica o las fracciones están covalentemente conjugadas a través de un grupo separador, un puente, o grupo enlazador.
  27. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido se selecciona del grupo que consiste de oxitocina, vasopresina, hormona adenocorticotrópica (ACTH) , factores de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) , prolactina, hormonas tales como la hormona luteinizante , la horma de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) , agonista LHRH, antagonistas LHRH, hormonas del crecimiento, factor de liberación de la hormona del crecimiento, insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagon, interleucina, interferón-alfa, ¦ interferón-beta, interferón-gama, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefaliñas, endorfinas, angiotensinas , hormona de liberación de tirotropina (TRH) , factor de necrosis de tumor (TNF) , hormona paratiroidea (PTH) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) , factor estimulador de colonia de macrófago (M-CSF) , heparinasa, factor de crecimiento endotelial vascular (VEG-F) , proteína morfogénica ósea (BMP) , hANP, péptido de tipo glucagon (GLP-1) , exenatida, péptido YY (PYY) , grelina, renina, bradiquinina , bacitracinas , polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas , ciclosporinas , enzimas, citocinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, anticuerpos, glicoproteínas , hormona de estimulación de folículos, quiotorfina, tafstina, timopoyetina , timosina, timoestimulina, factor tumoral tímico, factor tímico de suero, factores estimuladores de colonia, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina , ceruleina, urocinasa, calicreina, análogos de la sustancia P y antagonistas, angiotensina II, factores de coagulación sanguínea VII y IX, lisozima, gramicidinas, hormona estimuladora de melanocitos, hormona de liberación de la hormona tiroidea, hormona estimulante de la tiroides, pancreosimina, colecistoquinina, lactógeno placental humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulador de la síntesis de proteína, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, y factor de crecimiento derivado de plaqueta .
  28. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido se selecciona del grupo que consiste de ACTH, glucagon, somatotropina, timosina, una hormona de pigmento, somatomedina , gonadotropina coriónica, o factor de liberación hipotálmico, una hormona antidiurética, una hormona estimuladora de tiroides, bifaliña y prolactina.
  29. 29.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido se selecciona del grupo que consiste de doxorrubicina, rapamicina, naltrexona, factor de crecimiento epidérmico (EGF) , un agonista LHRH, un antagonista LHRH, una hormona de crecimiento, un factor de liberación de la hormona de crecimiento, octreotida, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gama, calcitonina, hormona paratiroidea (PTH) , péptido de tipo glucagon (GLP-1) , y péptido YY (PYY) .
  30. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido es un péptido 1 de tipo glucagon (GLP-1) .
  31. 31.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido es exendina .
  32. 32.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido es octreotida .
  33. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polipéptido es insulina.
  34. 34. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la fracción lipofilica de la fracción anfifilica se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C3-39, alquenilo de C3-39, alcadienilo de C3-39, tocoferol y compuestos esteroidales .
  35. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque cada uno de alquilo de C3-39, alquenilo de C3_39/ alcadienilo de C3-39, es (i) de cadena recta o ramificada, y (ii) saturado, monoinsaturado , o di-insaturado.
  36. 36.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la porción hidrofílica de la fracción anfifilica se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol , polivinilpirrolidona y azúcar.
  37. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste de polilactida, poliglicolida, policaprolactona, polidioxanona, policarbonato , polihidroxibutirato, oxalato de polialquileno, polianhídrido , poliamida, poliésteramida, poliuretano, poliacetal, poliortocarbonato, polifosfaceno, polihidroxivalerato , succinato de polialquileno y poliortoéster, y copolímeros , copolímeros de bloque, copolímeros ramificados, terpolímeros y combinaciones y mezclas los mismos.
  38. 38. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste de un ácido poliláctico y un ácido poliglicólico, y copolímeros de los mismos.
  39. 39. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactona, triacetina, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etil lactato, gliceril triacetato, ésteres de ácido cítrico, polietilenglicoles , alcoxipolietilenglicoles y acetatos de polietilenglicol , o cualquier combinación los mismos .
  40. 40.- Un método para formar la composición farmacéutica polimérica liquida de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) disolver un polímero biodegradable, insoluble en agua farmacéuticamente aceptable en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable para formar una solución de polímero;, y (b) mezclar la solución de polímero con una cantidad efectiva de un polipéptido terapéutico conjugado con una o más fracciones anfifílicas para formar una composición farmacéutica .
  41. 41.- Un método para formar un implante in situ biodegradable, sólido para la distribución sostenida de un polipéptido terapéutico, caracterizado porque comprende la administración de la composición farmacéutica polimérica líquida de conformidad con la reivindicación 24, en un sitio de implante dentro del cuerpo del sujeto.
  42. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra a través de inyección.
  43. 43. - El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la inyección es subcutánea o intramuscular .
  44. 44. - Un método para formar un implante biodegradable, sólido in situ para la distribución sostenida de un polipéptido terapéutico, caracterizado porque comprende (a) formar una composición farmacéutica polimérica líquida de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 40, y (b) administrar la composición resultante en un sitio de implante dentro del cuerpo del sujeto.
  45. 45. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra a través de inyección.
  46. 46. - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la inyección es subcutánea o intramuscular .
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