MX2009000454A - Camsilato de (s)-(-)-amlopidina o hidrato del mismo y composicion farmaceutica que lo contiene. - Google Patents
Camsilato de (s)-(-)-amlopidina o hidrato del mismo y composicion farmaceutica que lo contiene.Info
- Publication number
- MX2009000454A MX2009000454A MX2009000454A MX2009000454A MX2009000454A MX 2009000454 A MX2009000454 A MX 2009000454A MX 2009000454 A MX2009000454 A MX 2009000454A MX 2009000454 A MX2009000454 A MX 2009000454A MX 2009000454 A MX2009000454 A MX 2009000454A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- amlodipine
- camsylate
- hydrate
- camphorsulfonic acid
- camphorsulfonic
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 13
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N (R)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229950008554 levamlodipine Drugs 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILRXMJKEOFIVIE-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C1=CC=CN=C1 ILRXMJKEOFIVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-aminoethoxy-methyl Chemical group 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N hydroxycitronellal Chemical compound O=CCC(C)CCCC(C)(C)O WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AIUIJBDEQKTMHT-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;hydrate Chemical compound O.OCl(=O)(=O)=O AIUIJBDEQKTMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Esta invención se refiere a camsilato de (S)-(-)-amlodipina o un hidrato del mismo que tiene una buena fotoestabilidad y alta solubilidad, y una composición farmacéutica que lo comprende, que puede utilizarse eficientemente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Description
CAMSILATO DE (S) - (-) -AMLODIPINA O HIDRATO DEL MISMO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LO CONTIENE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un camsilato de (S)-(-)-amlodipina o un hidrato del mismo que tiene buena fotoestabilidad y alta solubilidad y a una composición farmacéutica que lo comprende. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amlodipina, nombre genérico del dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- ( 2-aminoetoxi-metil ) -4- (2-clorofenil) -6-metil-l, 4-dihidro-3, 5-piridina, es un bloqueador del canal de calcio de largo plazo útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como angina de pecho, hipertensión y cardioplegia congestiva. Como se muestra abajo, la amlodipina existe en forma de dos enantiómeros que tienen un carbono quiral en posición 4.
(R) - ( +) -amlodipina (S) - (-) -amlodipina La (R) -( + ) -amlodipina y la (S) -(-) -amlodipina tienen funciones farmacológicas diferentes entre ellas. Por ejemplo, la (R) -(+) -amlodipina a pesar de su falta de actividad
bloqueadora de los canales de calcio es un inhibidor potente de la migración de células de músculo liso, lo que es útil para prevenir la arterosclerosis y la restenosis. La (S)-(-)-amlodipina tiene una actividad reductora de la presión sanguínea superior a la (R) -(+) -amlodipina (Véase Publicación PCT No. WO 1995/05822) : su actividad es 2 veces mayor que la actividad de (R/S) -amlodipina (Véase J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702) . La amlodipina en forma de una base libre presenta baja estabilidad. Por consiguiente, se administra preferentemente en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Con relación a este aspecto, se han desarrollado varias sales de adición de ácido de (S) -(-) -amlodipina . La publicación PCT WO 2006/043148 divulga hemipentahidrato de besilato de (S) -(-) -amlodipina y dihidrato de besilato de (S) -(-) -amlodipina pero no menciona sus propiedades farmacológicas, físicas o químicas específicas. La publicación de solicitud de patente coreana No. 2005-37498 divulga que el dihidrato de besilato de (S) -(-) -amlodipina tiene una solubilidad mejorada en agua y una alta bioactividad. Sin embargo, esta sal presenta una fotoestabilidad baja cuando está expuesta a la luz del sol. La patente coreana No. 515294 divulga dihidrato de nicotinato de (S) -(-) -amlodipina que tiene un buen efecto sobre la reducción de la presión sanguínea. Sin embargo, esta sal
presenta también una baja fote-estabilidad cuando se expone a la luz solar. La publicación de solicitud de patente coreana No. 2005-61317 divulga gentisato de (S) - (-) -amlodipina que tiene una fotoestabilidad superior en comparación con el besilato de (S) -(-) -amlodipina. Sin embargo, esta sal tiene una baja solubilidad en agua (su solubilidad en agua destilada es aproximadamente 1 mg/ml) , lo que no es adecuado para uso farmacéutico . Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar una sal novedosa de (S) -(-) -amlodipina que tiene fotoestabilidad y solubilidad mejoradas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto primario de la presente invención proporcionar una sal de adición de ácido novedosa de (S) -(-) -amlodipina que tiene fotoestabilidad y solubilidad mejoradas. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un camsilato de ( S )-(-) -amlodipina de la fórmula (I) :
en donde el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico .
La presente invención ofrece también un hidrato de camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la fórmula (II):
forsulfónico
en donde el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico y n es 1 a 2. La presente invención ofrece además una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que comprende el camsilato de (S)-(-)-amlodipina o el hidrato del mismo como un ingrediente activo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los objetos y características anteriores y otros objetos y características de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención tomada en combinación con los siguientes dibujos adjuntos que muestran respectivamente lo siguiente: Figura 1: un escaneo de difracción de rayos X del hidrato de (1S) - (+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina, Figura 2: un escaneo de difracción de rayos X del anhídrido de ( 1S) -(+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención; Figura 3: un escaneo de difracción de rayos X del hidrato de
(±) -10-camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la presente invención; y Figura : una gráfica que muestra la degradación dependiente del tiempo de las sales de ( S) -amlodipina cuando están expuestas a la luz solar. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención puede prepararse mediante los pasos siguientes: (a) resolver el racemato de amlodipina en base libre de (S) -(-) -amlodipina y (b) hacer reaccionar la base libre de (S) -(-) -amlodipina con ácido canforsulfónico en un solvente, como se muestra en el Esquema de Reacción 1. Esquema de Reacción 1
en donde, el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10 canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico; y n es 1 a 2 En el esquema de reacción 1, el paso (a) puede efectuarse
través del método divulgado en la publicación PCT WO 95/25722 para obtener una base libre de (S) - (-) -amlodipina que tiene una pureza óptica del 99% (ee) o más. El paso (b) puede efectuarse en una mezcla de un solvente orgánico y agua, o una mezcla de un solvente polar y un solvente no polar, para obtener camsilato de (S)-(-)-amlodipina en forma de hidrato o anhídrido según el solvente utilizado . Por ejemplo, cuando el solvente de la reacción es una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible con agua, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo y acetona, preferentemente isopropanol, se produce camsilato de (S)-(-)-amlodipina en una forma de hidrato en donde una molécula de camsilato de (S) -(-) -amlodipina está coordinada con una o dos moléculas de H20. En particular, el hidrato de (lS)-(+)-10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina tiene un contenido de humedad de 4 a 6 por ciento, y el hidrato de (±) -10-camsilato de (S)-(-) -amlodipina tiene un contenido de humedad de 5 a 6 por ciento . La mezcla de solvente orgánico y agua puede tener una proporción de mezcla de 1:1 a 1:30 (v/v) , preferentemente de 1:5 a 1: 15 (v/v) . Cuando el solvente de la reacción es una mezcla de un solvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, acetona, éter dietílico, éter t-butílico de
metilo y una mezcla de ellos, y un solvente no polar (por ejemplo hexano, heptano y una mezcla de ellos), se produce anhídrido de (1S) - (+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina . Dicha forma de anhídrido se convierte en una forma de hidrato cuando absorbe humedad de la atmósfera. En la presente invención, el solvente de la reacción puede utilizarse en una cantidad de 5 a 50 mi, preferentemente de 10 a 30 mi con base en 1.0 g de base libre de (S)-(-)-amlodipina . Asimismo, el paso (b) puede efectuarse a una temperatura de 0 a 50 °C, preferentemente de 10 a 30 °C, durante 2 a 24 horas. El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo preparado de esa manera tiene un patrón de difracción de rayos X específico que es diferente de lo que se observa en las sales de (S) -(-) -amlodipina conocidas, como se muestra en la Figura 1 a 3. El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención puede convertirse en una forma amorfa a través de un método convencional, por ejemplo precipitación en solvente, liofilización y secado por rociado. Además, el camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo puede formularse conjuntamente con un agente anti-hipertensivo convencional (por ejemplo, diurético, inhibidor de la ECA, bloqueador de los canales del calcio, y bloqueador de receptor de
angiotensina) , así como un agente anti-hiperlipidémico convencional (por ejemplo lovastatina, simvastatina, atorvastatina, rosurvastatina y fluvastatina) . Por consiguiente, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que comprende el camsilato de (S)-(-)-amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo como ingrediente activo. La composición farmacéutica puede administrarse por varias vías incluyendo aplicación oral y parenteral, y puede formularse mediante la utilización de diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales tales como rellenadores, extendedores, aglomerantes, agentes humectantes, agentes de desintegración y surfactantes. La formulación sólida para administración oral puede tener la forma de una tableta, pildora, polvo, gránulo o cápsula, que puede comprender por lo menos un excipiente como por ejemplo almidón, sucrosa, lactosa y gelatina, y lubricante como por ejemplo estearato de magnesio y talco. La formulación líquida para administración oral puede tener la forma de una suspensión, solución, emulsión o jarabe, que puede comprender un diluyente, como por ejemplo, agua y parafina líquida, y por lo menos un excipiente como por ejemplo un agente humectante, edulcorante, saborizante y conservadores .
La formulación para administración parenteral puede tener la forma de una solución acuosa estéril, solución no acuosa, suspensión, emulsión, producto liofilizado o supositorio. La solución no acuosa o suspensión puede comprender propilenglicol , polietilenglicol, aceite vegetal como por ejemplo aceite de oliva asi como éster inyectable como por ejemplo etilolato. El supositorio puede prepararse mediante la utilización de una base, como por ejemplo witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina y gelatina de glicerol. Una dosis diaria típica del camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo puede estar dentro de un rango desde aproximadamente 1.0 a 5.0 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 2.5 a 4.0 mg/kg de peso corporal, y puede administrarse en una dosis única o bien en dosis divididas. La presente invención se describirá con detalles adicionales con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la presente invención no se limita a los Ejemplos específicos. EJEMPLO Preparación 1: Preparación de solvato de sulfóxido de (S)-(-)
-amlodipina-hemi-D-tartrato-monodimetilo Se disolvió 1.5 kg de (R/S) -amlodipina en 7.5 litros de sulfóxido de dimetilo, al cual se agregó lentamente gota a
gota con agitación a temperatura ambiente una solución de 275.3 gramos de ácido D- (-) -tartárico en 7.5 litros de sulfóxido de dimetilo. La pasta resultante fue agitada adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 horas, y el sólido precipitado fue filtrado, lavado con 6.0 litros de sulfóxido de dimetilo y 6.0 litros de acetona, y secada bajo flujo de aire caliente a 40°C durante la noche para obtener 771 g (rendimiento: 37.4%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: 98.2% ee Preparación 2: Preparación de base libre de S- (-) -amlodipina Se agregaron 770.0 g de solvato de sulfóxido de S-(-)-amlodipina-hemi-D-tartrato-mono-dimetilo obtenido en la Preparación 1 a 7.7 litros de diclorometano, al cual se agregó lentamente, gota a gota 8.6 litros de una solución de hidróxido de sodio 2N, y el producto resultante fue agitado a temperatura ambiente durante 40 minutos. La capa orgánica fue separada, lavada con 7.7 litros de agua, secada en sulfato de sodio anhidro y filtrada. Se removió diclorometano bajo presión reducida y se agregó 1.5 litros de hexano al residuo aceitoso, seguido por evaporación de hexano para obtener un precipitado. A la pasta blanca precipitada, se agregó lentamente 9 litros de hexano y el producto resultante fue agitado a temperatura ambiente durante 4 horas, filtrado, lavado con hexano, y secado bajo un flujo de aire caliente a
40°C, para obtener 525.8 g (rendimiento: 93.9%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: 99.9% ee Ejemplo 1: Preparación de hidrato de (1S) - (+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina Se agregaron 300 g de base libre de (S) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 a una mezcla de 900ml de isopropanol y 900ml de agua destilada, y se agregaron 170.4 g de ácido (1S) - (+) -10-canforsulfónico ahí, y la mezcla resultante fue calentada para obtener una solución homogénea. A esta solución se agregaron 30.0 g de carbón activado y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue después filtrada a través de Celite y lavada con 300ml de isopropanol y 300ml de agua destilada. Se agregaron lentamente 6.3 litros de agua destilada al filtrado, se agitó a 20°C durante 3 horas y el sólido precipitado fue filtrado. El sólido fue lavado con 600ml de una mezcla de isopropanol-agua (1:5, v/v) , secado bajo un flujo de aire caliente a 40°C, para obtener 414 g (rendimiento: 88.0%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica : >99.9% ee Contenido de humedad: 4.4-4.6% Punto de fusión: 146.3-150.5°C ^- MROOO Hz, CDCL3)6(ppm) :7.75(s,4H) , 7.45-6.09 (m, 4H, ArH) ,5.39(s,lH) ,
4.77(q,2H), 4.03(m,2H), 3.85(m,2H), 3.58(s,3H), 3.35(m,2H), 3.05(q,2H), 2.50-2.20 (m, 2H) , 2.38(s,3H), 2.10-1.80 (m, 3H) , 1.75(m, 1H) , 1.38(m,lH), 1.15(t,3H), 1.00(s,3H), 0.80(s,3H) El estado cristalino del hidrato de (1S) -(+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina obtenido fue analizado por espectroscopia de difracción de rayos X (Figura 1) . Los picos principales observados a ángulos de difracción característicos se listan en la Tabla 1. Tabla 1
Ejemplo 2: Preparación de anhídrido de ( 1S) -(+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina Se agregaron 5 g de base libre de (S) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 a 25ml de isopropanol, en donde se disolvió 2.85 g de ácido ( 1S) - (+) -10-canforsulfónico . A la solución resultante se agregaron 99ml de éter- -butílico de metilo (MTBE) y 2ml de hexano y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El sólido resultante fue filtrado bajo una atmósfera de nitrógeno y secado en vació, para obtener 6.4 g (rendimiento: 81.5%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: >99.9% ee Contenido de humedad: 0.3% Temperatura de fusión: 145.5-149.4 °C Los datos de 1H-NMR fueron los mismos que en el caso del Ejemplo 1. El estado cristalino del anhídrido de (1S) - (+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina obtenido fue analizado por espectroscopia de difracción de rayos X (Figura 2) . Los picos principales observados a ángulos de difracción característicos se listan en la Tabla 2. Tabla 2
Ejemplo 3: Preparación de hidrato de (+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina Se agregaron 10 g de base libre de (S) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 a 20ml de isopropanol, en donde se disolvió
completamente 5.68 g de ácido (±) -canforsulfónico . A esto se agregaron lentamente 200ml de agua destilada, gota a gota. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y después a 15°C durante 2 horas, y el sólido precipitado fue filtrado. El sólido fue lavado con 25ml de una mezcla de isopropanol-agua (1:10, v/v) , secado bajo un flujo de aire caliente a 40°C, para obtener 13.7 g (rendimiento: 87.4%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: >99.9% ee Contenido de humedad: 5.4% Temperatura de fusión: 140.2-142.6°C Los datos de ^"H-NMR fueron los mismos que en el caso del Ejemplo 1. El estado cristalino del hidrato de (±) -10-camsilato de S-(-) -amlodipina obtenido fue analizado por espectroscopia de difracción de rayos X (Figura 3). Los picos principales observados a ángulos de difracción característicos se listan en la Tabla 3. Tabla 3
2T d I/Io 2T d I/Io
3.1 28.6 100 15.7 5.6 48.2
4.7 19.0 32.5 16.3 5.5 50.8
.5 16.2 76.6 17.4 5.1 43.3
9.3 9.6 79.7 19.0 4.7 69.4
11.4 7.8 61.0 20.0 4.4 63.9
12.9 6.9 68.1 20.2 4.4 47.3
13.0 6.8 46.1 21.0 4.2 41.1
.2 5.8 44.6 25.8 3.5 68.9
2T: Ángulo de Difracción d: Espaciado Interplanar I/IQ: Intensidad Relativa de Pico
Ejemplo de Referencia 1: Preparación de (R) -camsilato de S- (-) -amlodipina Se disolvieron 10 g de base libre de (S ) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 y 5.68 g de ácido (R) -canforsulfónico en 20ml de isopropanol, a lo cual se agregó lentamente, gota a gota 200ml de agua destilada. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, enfriada a 15°C, y agitada adicionalmente durante 1 hora. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con 25ml de una mezcla de isopropanol-agua (1:10, v/v) , y secado bajo un flujo de aire caliente a 40°C, para obtener 9.77 g (rendimiento: 62.3%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: >99.9% ee Contenido de humedad: 3.2% Ejemplo Experimental 1: Prueba de Fotoestabilidad Una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente activo debe cumplir con estabilidad requerida contra humedad temperatura y luz. En el caso de un fármaco para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, en particular, su fotoestabilidad es importante puesto que se prescribe generalmente conjuntamente con otros
fármacos para medicación de largo plazo en un estado sellado en papel, que está habitualmente expuesto a la luz durante un periodo prolongado de tiempo. Por consiguiente, la fotoestabilidad de las sales de (S) - (-) -amlodipina es muy importante. Con relación a este aspecto, las fotoestabilidades de las sales de (S) -(-) -amlodipina obtenidas en los Ejemplos 1 a 3 y Ejemplo de Referencia 1 fueron medidas y comparadas con las fotoestabilidades de besilato de (S) -(-) -amlodipina (Publicación PCT No. O 2006/043148) e dihidrato de (S)-(-)-amlodipina (Patente Coreana No. 515294) conocidos. 100 mg en cada caso de las 6 sales mencionadas arriba fueron colocados respectivamente en 6 tubos de ensayo para preparar un total de 36 muestras (6 muestras por sal), y estuvieron expuestas a la luz del sol durante 36 horas. Después, se tomaron muestras de cada sal a intervalos de 6 horas y se almacenaron en un lugar fresco y oscuro. Después de 36 horas, cada muestra fue diluida con una mezcla de una solución de amortiguador de acetato de amonio 20mM (pH=5.0) acetonitrilo (1:1, v/v) y analizada por HPLC en las condiciones siguientes: - Columna: Simetría C8 (4.6mmxl00mm, 3.5µp?, Agua, EUA) - Eluyente: 1 litro de una solución de 7g de monohidrato de ácido perclórico y 1.74g de monohidrogenfosfato de potasio en agua purificada, que fue ajustada a pH 2.8 mediante adición
ácido fosfórico Los resultados se muestran en la Figura 4 y Tabla 4. Tabla 4
Como se muestra en la Figura 4 y Tabla 4, el hidrato de (±)-10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina asi como el hidrato de (1S) - (+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina o anhídrido de (1S) -(+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención son altamente estables aún cuando están expuestos a la luz solar durante 36 horas. En particular, la sal de (1S)- (+) -10-camsilato presenta una fotoestabilidad superior en comparación a la sal de (±) -10-camsilato . Sin embargo, el (R) -camsilato de (S) -(-) -amlodipina ha ido sometido a una
degradación de aproximadamente 5% y el besilato de (S)-(-)-amlodipina y dihidrato de nicotinato de (S) -(-) -amlodipina conocidos han sido sometidos a una degradación de aproximadamente 7% y 2% respectivamente, después de 36 horas. Asi mismo, el besilato de (S) -(-) -amlodipina y el (R)-camsilato de (S) -(-) -amlodipina han sido sometidos a un cambio de color en su superficie desde blancuzco a café, y se volvieron parcialmente derretidos. Los resultados arriba sugieren que el camsilato de (S)-(-)-amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo presenta una fotoestabilidad mejorada en comparación el besilato de (S) -(-) -amlodipina y el dihidrato de nicotinato de (S) -(-) -amlodipina conocidos. Ejemplo Experimental 2: Prueba de Solubilidad Un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable tiene preferentemente una solubilidad en agua no inferior a 1 mg/ml a pH 1 a 7.5, particularmente al valor de pH sanguíneo de aproximadamente 7.4. Por consiguiente, las solubilidades y valor de pH en los puntos de saturación de las sales de camsilato de amlodipina obtenidas en los Ejemplos 1 y 3 y en el Ejemplo de Referencia 1 donde son medidas y comparadas con los datos obtenidos a partir del besilato de amlodipina (Publicación de Patente Coreana No. 1995-7228) y gentisato de amlodipina (Publicación de Solicitud de Patente Coreana No. 2005-61317) y camsilato de amlodipina cristalino (WO
2002/079158 Al) . La medición fue efectuada de conformidad con el procedimiento descrito en la Farmacopea Coreana que comprende los pasos de disolver cada compuesto en agua destilada hasta saturación, analizar la cantidad disuelta de cada compuesto con base en la cantidad de base libre de amlodipina. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Tabla 5
Como se muestra en la Tabla 5, la solubilidad del camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención es mayor que la solubilidad del besilato de amlodipina, y en particular, es 2.6 veces mayor que en el caso de la sal de gentisato o camsilato de amlodipina cristalino conocidos. Mientras se ha descrito la presente invención con relación a
las modalidades especificas se reconocerá que varias modificaciones y cambios pueden ser efectuados por las personas con conocimientos en la materia a la cual pertenece en dicha invención dentro del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES 1. Un camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la fórmula (I) : canforsulfónico en donde el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+) -10-canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico . 2. El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido canforsulfónico es ácido (1S) -(+) -10-canforsulfónico y espectro de difracción de rayos X en polvo muestra picos principales en 2T de 4.8±0.2, 10.0+0.2, 11.010.2, 13.8+0.2, 14.310.2, 16.410.2, 18.2+0.2, 18.8+0.2, 19.8+0.2, 20.0+0.2, 20.5+0.2 y 23.7+0.
- 2.
- 3. El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la reivindicación 1, que está en forma amorfa.
- 4. Un hidrato de camsilato de (S) -(-) -amlodipina de fórmula (II) : canforsulfónico en donde el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10- canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico y n es 1 a 2.
- 5. El hidrato de camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la reivindicación 4, en donde el ácido canforsulfónico es ácido (1S) - (+) -10-canforsulfónico y su espectro de difracción de rayos X en polvo muestra picos principales en 2T de 4.2±0.2, 7.8±0.2, 8.3±0.2, 11.3±0.2, 11.910.2, 12.510.2, 12.910.2, 1
- 6.710.2, 1
- 7.310.2, 17.610.2, 19.510.2, 20.210.2, 20.410.2, 20.710.2, 21.310.2, 24.410.2, 25.610.2 y 26.210.2. 6. El hidrato de camsilato de ( S )-(-) -amlodipina de conformidad con la reivindicación 4, en donde el ácido canforsulfónico es ácido (1) -10-canforsulfónico y su espectro de difracción de rayos X de polvo muestra tipos mayores en 2T de 3.110.2, 4.710.2, 5.510.2, 9.310.2, 11.410.2, 12.910.2, 13.010.2, 15.210.2, 15.710.2, 16.310.2, 17.410.2, 19.010.2, 20.010.2, 20.210.2, 21.010.2 y 25.810.2. 7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que comprende el camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la reivindicación 1 o el hidrato de camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la reivindicación 4 como ingrediente activo.
- 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad cardiovascular es angina de pecho, hipertensión o cardioplegia congestiva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060068401A KR100913791B1 (ko) | 2006-07-21 | 2006-07-21 | (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| PCT/KR2007/003444 WO2008010659A1 (en) | 2006-07-21 | 2007-07-16 | (s)-(-)-amlodipine camsylate or hydrate thereof and pharmaceutical composition comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2009000454A true MX2009000454A (es) | 2009-01-28 |
Family
ID=38956963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2009000454A MX2009000454A (es) | 2006-07-21 | 2007-07-16 | Camsilato de (s)-(-)-amlopidina o hidrato del mismo y composicion farmaceutica que lo contiene. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090326234A1 (es) |
| EP (1) | EP2044022A1 (es) |
| JP (1) | JP2009544695A (es) |
| KR (1) | KR100913791B1 (es) |
| CN (1) | CN101495451B (es) |
| AR (1) | AR062009A1 (es) |
| AU (1) | AU2007276038B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0714313A2 (es) |
| CA (1) | CA2658384C (es) |
| EC (1) | ECSP089024A (es) |
| IL (1) | IL196318A0 (es) |
| MX (1) | MX2009000454A (es) |
| MY (1) | MY152884A (es) |
| NO (1) | NO20090819L (es) |
| NZ (1) | NZ574006A (es) |
| RU (1) | RU2403241C1 (es) |
| UA (1) | UA93724C2 (es) |
| WO (1) | WO2008010659A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200900231B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0924136B8 (pt) | 2009-01-23 | 2021-05-25 | Hanmi Holdings Co Ltd | composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| KR102521227B1 (ko) * | 2018-09-12 | 2023-04-13 | 후지필름 가부시키가이샤 | 약액, 기판의 처리 방법 |
| CN110882249B (zh) | 2019-11-08 | 2021-04-30 | 北京吾为尔创科技有限公司 | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| PL189666B1 (pl) * | 1998-04-09 | 2005-09-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny |
| KR100452491B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| WO2002079518A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A method for genotyping individuals for multiple snps |
| CN1152013C (zh) * | 2001-11-22 | 2004-06-02 | 张喜田 | 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂 |
| KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| MXPA05007876A (es) * | 2003-01-27 | 2005-09-21 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Camsilato de amlodipino amorfo, estable, proceso para preparar el mismo y composicion para la administracion oral del mismo. |
| KR100841409B1 (ko) * | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
| ES2307209T3 (es) * | 2004-10-20 | 2008-11-16 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Procedimiento de produccion de un enantiomero de amlodipina con una pureza optica alta. |
| GB0502509D0 (en) * | 2005-02-07 | 2005-03-16 | Pfizer Ltd | Novel salt form of a dopamine agonist |
-
2006
- 2006-07-21 KR KR1020060068401A patent/KR100913791B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-16 CN CN2007800277402A patent/CN101495451B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 WO PCT/KR2007/003444 patent/WO2008010659A1/en not_active Ceased
- 2007-07-16 MY MYPI20090230 patent/MY152884A/en unknown
- 2007-07-16 EP EP07768773A patent/EP2044022A1/en active Pending
- 2007-07-16 AU AU2007276038A patent/AU2007276038B2/en not_active Ceased
- 2007-07-16 NZ NZ574006A patent/NZ574006A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-16 BR BRPI0714313-3A patent/BRPI0714313A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-16 CA CA2658384A patent/CA2658384C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-16 ZA ZA200900231A patent/ZA200900231B/xx unknown
- 2007-07-16 UA UAA200901416A patent/UA93724C2/ru unknown
- 2007-07-16 MX MX2009000454A patent/MX2009000454A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-16 RU RU2009106073/04A patent/RU2403241C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-16 JP JP2009521693A patent/JP2009544695A/ja active Pending
- 2007-07-16 US US12/374,087 patent/US20090326234A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-20 AR ARP070103244A patent/AR062009A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-31 EC EC2008009024A patent/ECSP089024A/es unknown
-
2009
- 2009-01-01 IL IL196318A patent/IL196318A0/en unknown
- 2009-02-20 NO NO20090819A patent/NO20090819L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2403241C1 (ru) | 2010-11-10 |
| AR062009A1 (es) | 2008-08-10 |
| AU2007276038B2 (en) | 2011-06-16 |
| JP2009544695A (ja) | 2009-12-17 |
| KR100913791B1 (ko) | 2009-08-26 |
| NZ574006A (en) | 2010-09-30 |
| AU2007276038A1 (en) | 2008-01-24 |
| NO20090819L (no) | 2009-02-20 |
| RU2009106073A (ru) | 2010-08-27 |
| MY152884A (en) | 2014-11-28 |
| EP2044022A1 (en) | 2009-04-08 |
| IL196318A0 (en) | 2009-09-22 |
| ECSP089024A (es) | 2009-01-30 |
| UA93724C2 (ru) | 2011-03-10 |
| BRPI0714313A2 (pt) | 2013-04-02 |
| CA2658384C (en) | 2012-01-17 |
| CN101495451A (zh) | 2009-07-29 |
| WO2008010659A1 (en) | 2008-01-24 |
| ZA200900231B (en) | 2010-04-28 |
| CN101495451B (zh) | 2012-07-25 |
| KR20080008752A (ko) | 2008-01-24 |
| US20090326234A1 (en) | 2009-12-31 |
| CA2658384A1 (en) | 2008-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL158082A (en) | Amlodipine camsylate and methods for the preparation thereof | |
| CA2525700C (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| MX2009000454A (es) | Camsilato de (s)-(-)-amlopidina o hidrato del mismo y composicion farmaceutica que lo contiene. | |
| CA2366391C (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| JP4287752B2 (ja) | アムロジピンニコチネート及びその製造方法 | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| JP4319491B2 (ja) | アムロジピンの有機酸塩 | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| AU2001100438A4 (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| HK1131618A (en) | (s)-(-)-amlodipine camsylate or hydrate thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| AU2001100434A4 (en) | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefore | |
| NL1018758C1 (nl) | Aspartaatderivaat van amlodipine. | |
| NL1018761C1 (nl) | Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor. | |
| NL1018757C1 (nl) | Amidederivaat van amlodipine. | |
| US20070004783A1 (en) | Crystalline forms of amlodipine maleate | |
| CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
| CZ12783U1 (cs) | Derivát amlodipinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |