MX2009000375A

MX2009000375A - Derivados de purina como agonistas de a2a.

Info

Publication number: MX2009000375A
Application number: MX2009000375A
Authority: MX
Inventors: Robin Alec Fairhurst; Roger John Taylor
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-07-13
Filing date: 2007-07-11
Publication date: 2009-01-27
Also published as: EP2044070A1; WO2008006563A1; US8071565B2; NO20090664L; US20100240680A1; TNSN08544A1; EP2044070B1; BRPI0714216A2; MA30693B1; GT200900007A; JP2009542753A; KR20090016017A; CR10520A; AU2007271944A1; ES2393931T3; ZA200810671B; RU2009104764A; EP1889846A1; ECSP099063A; IL196330A0

Abstract

Los compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son útiles para el tratamiento de las condiciones mediadas por la activación del receptor de adenosina A2A, en especial las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y un proceso para la preparación de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE PURINA COMO AGONISTAS DE A Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. Un aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: W es CH2 u O , con la condición de que, cuando W es O, entonces R1 no es un sustituyente enlazado con nitrógeno; R1 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, R1 a o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hid roxilo; R a es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R5, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-aIquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 m iem bros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátom os diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralq uilo de 7 a 14 átom os de carbono , o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de NR3aR3b, NR3fC(0)N R3gR3h, NHC(0)R3q, y NHC(=NR3m)N(R3n)R3°; R3a, R3f y R3h son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4 o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R39 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R5, CN , o de 0 a 3 R4, o R39 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , -C(=NH)NH2, S02R5, -halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que •consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4, o R39 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02R5, CN , -C(=N H)NH2, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o R39 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3m es CN ; R3n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R30 es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R5, CN, o de 0 a 3 R4, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralq uilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno; R3p es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3q es un arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno, o R3q es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno, o R3q es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4 o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , CN, S02R5 o halógeno, C(0)N HR3a, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, N R aR b, NHC(0)R4c, un C(0)-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02R5; R4a, R4b y R4c son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o NR3aR3 . Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, brom o o yodo. "Alquilo de 1 a 8 átom os de carbono", como se utiliza en la presente , denota alquilo de cadena recta o ram ificada q ue tiene de 1 a 8 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átom os de carbono . "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo , un grupo m onocíclico, tal com o un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más , usualmente u no o dos grupos alquilo de 1 a 4 átom os de carbono ; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-am ino" y "di-(alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan am ino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente , los cuales pueden ser iguales o diferentes. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo"" y "alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono-carbonilo", como se utilizan en la presente , denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono, respectivamente, com o se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo.

"Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo. "Aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo o fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

"Anillo heterocíclico de 3 a 1 2 miem bros que contiene cuando menos u n heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", com o se utiliza en la presente, puede ser, por ejem plo, furano, pirrol , pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol , isoxazol, pirazina , piridazina, pirim idina, piperazina , pirrolidina, m orfolino, triazina, oxazina o tiazol. "Grupo heterocíclico de 5 ó 6 m iem bros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", com o se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado o insatu rado, tal com o furanilo , pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo , imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo , isoxazolilo , pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen , a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones , tales como "com prende" o "com prendiendo", se entenderán para im plicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. A través de toda esta mem oria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen , a menos que el contexto lo requiera de otra m anera, la palabra "com prenden", o variaciones, tales com o "com prende" o "com prendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de u n entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Como es entendido por un experto en la m ateria , solamente las com binaciones de sustituyentes que sean quím icamente posibles son modalidades de la invención . De acuerdo con la fórm ula (I), R es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. De preferencia R1 es un grupo heterocíclico de 5 miembros, tal como pirazol , triazol, tetrazol, isoxazol, e imidazol-2 ,4-diona. Estos grupos heterocíclicos están adecuadamente sustituidos por un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH . Los grupos heterocíclicos pueden estar ya sea enlazados por nitrógeno o bien enlazados por carbono. Por ejemplo, los grupos heterocíclicos pirazol, triazol, tetrazol e imidazol-2,4-diona están adecuadamente enlazados por nitrógeno cuando están unidos a un grupo ciclopentano (por ejemplo, cuando W es CH2). Estos grupos heterocíclicos enlazados por nitrógeno también puede estar adecuadamente sustituidos por grupos tales como metanol, metilo, etilo, metoxilo y metoxi-metilo. De preferencia, los grupos R unidos al grupo ciclopentano son: Los grupos heterocíclicos de isoxazol y tetrazol están enlazados por carbono cuando están unidos a un grupo furano (por ejemplo, cuando W es O). Estos grupos heterocíclicos enlazados por carbono están adecuadamente sustituidos por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , tal como hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, un grupo etilo o un grupo metilo. De preferencia, Los grupos R unidos al grupo furano son : De acuerdo con la fórmula (I), R2 se selecciona adecuadamente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, tal como CI u O^alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono es fenilo. También , de preferencia, el alquilo de 1 a 8 átomos de carbono está sustituido por dos anillos de fenilo, y los anillos de fenilo están insustituidos o sustituidos por OH . Los grupos R2 preferidos son : De acuerdo con la fórmula (I), R3 es adecuadamente NR3fC(0)N R3gR3h R3f y R3h son de una manera adecuada H . R3g es adecuadamente arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átom os de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átom os de carbono, S02 5, -halógeno, CN , -C(=NH)NH2, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4. De preferencia este grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros es un grupo heterocíclico de 5 miembros, tal como tetrazol. De acuerdo con la fórmula (I), R39 también es adecuadamente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02R5, CN , -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono. De acuerdo con la fórmula (l), R3g también es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros, de preferencia a piridina, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4. De acuerdo con la fórmula (I), R3 también es adecuadamente NHC(0)R3q, en donde R3q es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno. R3q también es adecuadamente un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno.

Otro aspecto de la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) en donde el compuesto es de la fórmula (la) : en donde: R se selecciona a partir de: Otro aspecto de la invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) en donde el compuesto es de la fórmula (I b) : en donde R1 se selecciona a partir de R2 se selecciona a partir de: ?? Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (I) son aquéllos descritos posteriormente en la presente en los Ejemplos. Los estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden separar mediante métodos bien conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alto rendimiento quiral (HPLC). Los tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra. Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el solvente mencionado es agua. Síntesis Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de : (i) hacer reaccionar un com puesto de la fórm ula (le): en donde: R , W y R2 son como se definen anteriormente presente; Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (Id): en donde: R3 es como se define en anteriormente en la presente; y remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (le) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (le): en donde: R y Z son como se definen anteriormente en la presente; y L representa un grupo saliente o un derivado protegido del mismo, con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo, 2,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la fórmula (If): en donde: R1 y Z se definen anteriormente en la presente; y X y X2 son halógeno. El compuesto de la fórmula (lf) se puede hacer reaccionar con R2NH2 bajo condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de la fórmula (le). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de una manera análoga a las preparaciones descritas en las solicitudes de patente de la Solicitante Números PCT/E P2005/01 1 344, G B 0500785.1 , y GB 050521 9.6. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales em pleados , y adecuado para las transform aciones que se estén efectuando . Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que . la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas . Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esq uem a de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención . Los diferentes sustituyentes sobre los I nterm ediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquem as de reacción pueden estar presentes en sus form as com pletamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran , com o será entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar en sus formas finales m ed iante métodos familiares para un experto en la materia. También se pueden agregar sustituyentes en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética . En muchos casos, se pueden em plear las manipulaciones de grupos funcionales com únmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario , o un com puesto de la fórm ula (I) en otro com puesto de la fórm ula (I). Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de u n éster hasta una cetona ; interconversiones de ásteres , ácidos y am idas; alquilación , acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y m uchas otras. Tam bién se pueden ag regar sustituyentes em pleando reacciones com u nes, tales com o alquilación , acilación , halogenación u oxidación . Estas manipulaciones son bien conocidas en este cam po, y m uchos trabajos de referencia resumen los procedim ientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejem plos y referencias a la literatura prim aria de la síntesis orgánica para m uchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transform aciones com ú nmente em pleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a. Edición , Wiley y Chichester, Editores (2001 ); Comprehensive Organic transformations, Larock, Ed . , VCH (1 989); Comprehensive Organic Functionai Group transformations, Katritzky y colaboradores, (editores de series), Pergamon (1 995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1 991 ). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención . Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin la remoción de otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción , dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999). Es entendido por los expertos en este campo que solamente las combinaciones de los sustituyentes que sean químicamente posibles son modalidades de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o soivatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se purifican de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan el receptor de adenosina A2A. es decir, actúan como agonistas del receptor A2A- Sus propiedades como agonistas de A2A se pueden demostrar empleando el método descrito por L. J. Murphree y colaboradores en Mol Pharmacol, Volumen 61, páginas 455-462 (2002). Los compuestos de los Ejemplos de la presente, que se encuentran más adelante, tienen valores Ki debajo de 1 .0 µ? en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejem plos C1 y C2 tienen valores Ki de 0.089µ? y 0.033µ? respectivamente. Considerando su activación del receptor de adenosina A2A, los compuestos de la fórmula ( I) , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que respondan a la activación del receptor de adenosina A2A, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la híper-reactividad bronquial, de la, remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (AL I) , síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (AR DS) , enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (CO P D , COAD o CO LD) , incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular, otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante").

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor híper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente, en particular, en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular, en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo híper-eosinofilia cuando afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Además, los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/107463, reducción de inflamación en el tejido trasplantado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/182018, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patogénicos como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/086408, y condiciones cardiovasculares como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/029264. También, los agentes de la invención se pueden utilizar para evaluar la severidad de la estenosis de arterias coronarias, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/078774 , y son útiles en conjunto con agentes radioactivos de toma de imágenes, para la toma de im ágenes de la actividad coronaria , y son útiles en la terapia auxiliar con angioplastía com o se describe en la Publicación I nternacional N úmero WO 00/78779. Los agentes de la invención son también útiles en com binación con un in hibidor de proteasa para la prevención de isquemia de órg anos y de lesión por reperfusión , com o se describe en la Publicación Internacional N úmero WO 05/0031 50 , y en com binación con un antagonista de integ rina para el tratam iento de la acum ulación de plaq uetas, como se describe en la Publicación I nternacional N úmero WO 03/090733. Los agentes de la invención son tam bién útiles para prom over el sanado de heridas en las células epiteliales bronquiales , como se describe en AJP-Lung, Volumen 290, páginas 849-855. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo I I , enfermedades diarreicas, isquemia/lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o secreción del humor acuoso ocular, tales como glaucoma, daño isquémico de tejidos/órganos por reperfusión, y llagas por la cama. La efectividad de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejem plo en las enferm edades inflamatorias de las vías respiratorias , se pueden demostrar en un m odelo anim al , por ejem plo, un m odelo de ratón o de rata, de inflam ación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias , por ejem plo, com o es descrito por Szarka y colaboradores , J Immunol Methods, Volumen 202, páginas 49-57 (1997); Renzi y colaboradores, Am Rev Respir Dis, Volumen 148, páginas 932-939 (1 993); Tsuyuki y colaboradores, J Clin Invest, Volumen 96, páginas 2924-2931 (1 995); Cernadas y colaboradores, Am J Respir Cell Mol Biol, Volumen 20, páginas 1 -8 (1 999); y Fozard y colaboradores, Eur J Pharmacol, Volumen 438, páginas 1 83-1 88 (2002). Los agentes de la invención también son útiles como coagentes terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con , o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, K-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B. tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial u n com puesto de la fórm ula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601 , y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/1 8007, WO 99/64035, US 2002/0055651 , US 2005/01 33417, US 2005/51 59448, WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/421 64, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/3341 2, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/4561 8 WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/1 08675, WO 04/1 08676, WO 05/033121 , WO 05/0401 03, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CH F 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 y WO 05/077361. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adreno-receptor beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 y WO 04/74812. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como aquéllas que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]- amino]-fenil]-meiil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, por ejemplo, una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A> en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco antiinflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, o anti-tusivo como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) que tienen un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (a) un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en una forma particulada inhalable, por ejemplo, micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I) en una forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I) empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplos 1 a 48 Los compuestos de la fórmula (I): se muestran en la siguiente Tabla. Los métodos para la preparación de estos compuestos se describen posteriormente en la presente.

Ej. Estructura R1 R2 R3 Nombre il}-pirrolidin-3-il)- ureido]-bencen- sulfonamida 1-{(R)-1-[9- [(2R,3R,4S,5S)- 5-(3-etil- isoxazol-5-il)- 3,4-dihidroxi- tetrahidro-furan- 17 2-ii]-6-((S)-1- hidroxi-metil-2- fenil-etil-amino)- 9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-il}-3- (3-hidroxi- bencil)-urea 1-{(R)-1-[9- [(2R,3R,4S,5S)- 5-(3-etil- 18 Q ? ¡soxazol-5-il)- 3,4-dihidroxi- tetrahidro-furan- Preparación de Compuestos I ntermediarios Intermediario A 4,4,-(2-amino-etiIiden)-bis-fenol Este compuesto se prepara mediante el procedimiento de R.M .Schelkun y colaboradores, Bioorg Med Chem Lett, Volumen 9, páginas 2447-2452 (1 999) . Intermediario BA Fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico La 3-hidroxi-bencil-amina (200 miligramos, 1 .62 milimoles), y el carbonato ácido de sodio (273 miligramos , 3.25 milimoles) se suspenden en agua/dicloro-metano (4 mililitros, 1 : 1 ), y se tratan con cloroformato de fenilo (0.204 mililitros, 1 .62 milimoles). Después de agitar a tem peratura am biente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con más dicloro-metano/agua, y la fase orgánica se separa . La porción orgánica se concentra al vacío , para proporcionar el com puesto del título. ( H+ 244) Intermediario BB Fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico El cloroformato de fenilo (0.733 mililitros, 5.84 milimoles) se suspende en piridina/dicloro-metano (3 mililitros, 2: 1 ). La solución se agita a 0°C, y se agrega por goteo la 3-amino-piridina (500 miligramos, 5.31 milimoles) disuelta en dicloro-metano (1 mililitro). La mezcla de reacción está a 0°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Esta porción orgánica se lava con HCI 0.1 M y entonces se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 215) Intermediarios BC y BD Estos compuestos, es decir, • Fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico (I ntermediario BC); y • Fenil-éster del ácido (4-suIfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario BD) , se preparan de una manera análoga al Intermediario BB, mediante el reemplazo de la 3-amino-piridina con la amina apropiada.

Los siguientes intermediarios de la fórmula (C): se muestran más adelante en la Tabla 1 a, describiéndose los métodos de preparación posteriormente en la presente.

TABLA 1 Intermediario CA (2/?,3f?,4S,5S)-2-[6~((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-iI)-tetrahidro-furan-3,4-diol Paso CA 1: Clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazoI-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético Una mezcla que comprende (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 99/38877) (1 gramo, 2.1 3 milimoles) , (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol (0.321 gramos, 2.1 3 milimoles) , y di-isopropil-etil-amina (0.275 gramos, 2.1 3 milimoles) en dicloro-etano (5 mililitros), se agita bajo una atmósfera inerte de argón durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente (RT) , se agrega HCI 1 , la porción orgánica se separa y se concentra ai vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación . (M H+ 585.1 ) Paso CA2: (2/?,3/?,4S,5S)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etiI-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Una solución de clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-acetox¡-2-[6- ((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-pu rin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso AC1) (1 .194 gramos, 2.02 milimoles) en eOH/cloroformo (4 mililitros, 3: 1 MeOH/cloroformo) , se trata con una solución saturada de carbonato de potasio (1 0 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano/agua , y la porción orgánica se separa. La porción orgánica se concentra al vacío, para proporcionar el com puesto del título. (M H+ 501 ) Intermediario CB-CC Estos intermediarios, es decir, • (2 ,3f?,4S,5S)-2-{6-[2 ,2-ó/s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-pur¡n-9-il}-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario CB); y · (2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin- 9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario CC), se preparan de una manera análoga al Intermediario CA, mediante el reemplazo del (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol con la amina apropiada. Intermediario CD (2/?,3/?,4S,5R)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-n]-5-(2-etil-2H-tetrazoJ-5-il)-tetrahidro-f uran-3,4-diol Paso CD 1: (2R, 3R, 4R, 5R)-4-acetoxi-2-[6-((S)- 1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin~9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al clorhidrato de (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso CA 1) , mediante el reemplazo del (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(3-etil-isoxazol-5-¡l)-tetrah¡dro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 99/38877) con el (2R,3R,4R,5R)-4-acetoxi-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 98/28319). Paso CD2: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-{(S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan- 3,4-diol El compuesto del título se prepara a partir del (2R,3R,4R,5R)- 4-acetoxi-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-ii]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso CD1) de una manera análoga al (2/ )3f?,4S,5S)-2-[6-((S)-1-bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(3-etil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (paso CA2). Intermediarios CE y CF Estos intermediarios, es decir, • (2 ?,3/?,4S,5/?)-2-{6-[2,2-ib/s-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario CE); y • (2R,3f?,4S,5R)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2/-/-tetrazol-5-iI)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario CF), se preparan de una manera análoga al Intermediario CD, mediante el reemplazo del (S)-2~amino-3-fenil-propan-1-ol con la amina apropiada. Intermediario CG (2/?,3/?,45,55)-2-[2-???G?-6-(2,2-???ß??-ß???-amino)-purin-9-il]-5-(3-hidroxi-metil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Paso CG 1: (2R,3f?,4ft,5S)-4-acetoxi-5-(3-acetoxi-metil-¡soxazol-5-¡l)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético U na mezcla que contiene (2R,3R,4/:?,5S)-4-acetoxi-5-(3-acetoxi-metil-isoxazol-5-il)-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidro-f uran3-il-éster del ácido acético (Publicación I nternacional Número WO 99/38877) , 2,2-difenil-etil-amina, y di-isopropil-etil-amina en dicloro-etano, se agita bajo una atmósfera inerte de argón a 50°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega HCI 0.1 M , la porción orgánica se separa y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso CG2: (2f?,3f?,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-hidroxi-metil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol Una solución del (2f?,3/:?,4S,5S)-4-acetoxi-5-(3-acetoxi-metil-isoxazol-5-il)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (paso CG 1) en metanol/cloroformo (3: 1 de MeOH/cloroformo), se trata con una solución saturada de carbonato de potasio. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se diluye con dicloro-metano/agua, y la porción orgánica se separa. La porción orgánica se concentra al vacío, para proporcionar el com puesto del título. Intermediario CH (2R>3R)4S,5S)-2-{6-[2,2-/j/s-(4-hidroxi-fenil)-etil-am¡no]-2-cloro-purin-9-il}-5-(3-hidroxi-metil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara a partir del (2R,3R,4R,5S)-4-acetoxi-5-(3-acetoxi-metil-isoxazol-5~il)-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 99/38877) de una manera análoga al (2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-hidroxi-metil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (I ntermediario CG), mediante el reemplazo de la 2,2-difenil-etil-amina con el 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (I ntermediario A) . Intermediario Cl (2R,3 ?,4S,5S)-2-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-h¡droxi-metil-isoxazol-5-iI)-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara a partir del (2fi,3f?,4R,5S)-4-acetoxi-5-(3-acetoxi-metil-isoxazoI-5-¡I)-2-(2,6-dicloro-purin-9-il)-tetrahidro-furan-3-il-éster del ácido acético (Publicación Internacional Número WO 99/38877) de una manera análoga al (2f?,3 ^,4S,5S)-2-[2-cloro-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(3-hidroxi-metil-isoxazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (Intermediario CG) , mediante el reemplazo de la 2,2-difenil-etil-amina con el (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol. Intermediario CJ (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-h¡droxi- etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara de una forma análoga al (2f?,3S,4K,5R)-2-(2-benc¡l-2H-tetrazol-5-il)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenii-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol (Publicación Internacional N úmero WO 99/38877), mediante el reemplazo de la 2,2-difenil-etil-amina con el (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol. Intermediario CK (2R,3S,4R,5R)-2-(2-benc¡l-2H-tetrazoI-5-¡l)-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-tetrahidro-furan-3,4-diol El compuesto del título se prepara de una forma análoga al (2f?,3S,4/ ,5 :?)-2-(2-bencil-2/- -tetrazol-5-il)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol (Publicación I nternacional Número WO 99/38877), mediante el reemplazo de la 2,2-difenil-etil-amina con el 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (Intermediario A) . Preparación de Ejemplos Ejemplo 1 trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difeniI-etil-amino)-9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahldro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencil)-urea Paso 1: (2R,3^,4S,5R)-2-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((f?)-3-BOC-amino-p¡rrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2 -/-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El (2/ ,3R,4S,5R)-2-[2-cIoro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9- il]-5-(2-et¡l-2/-/-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (I ntermediario CF) (1 gramo, 1 .82 milimoles), (3R)-3-(BOC-amino)-pirrolidina (1 .02 gramos, 5.47 milimoles) , y yoduro de sodio (273 miligramos, 1 .82 milimoles) , se disuelven en acetonitrilo (10 mililitros) y NMP (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 160°C durante 30 minutos en el reactor de microondas Personal Chemistry EmrysM R Optimizer. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: Trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolid¡n-1 -iI)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol El (2/?,3 ?,4S,5 ^)-2-[6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-(( ?)-3-BOC-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-dioI (paso AA 1) se disuelve en dicloro-metano y ácido trifluoro-acético, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso 3: Trifluoro-acetato de 1 -((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9- [(2R,3R,4S,5R)-5-(2-etiI-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-3-(3-hidroxi-bencil)-urea El trifluoro-acetato de (2R,3R,4S,5R)-2-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(2-etil-2H- tetrazol-5-il)-tetrahidro-fu ran-3,4-diol y el fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario BA) se disuelven en metanol y trietil-amina. La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 100°C durante 30 minutos en el reactor de microondas Personal Chemistry EmrysM R Optimizer. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplos 2 a 36 Éstos se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 mediante la combinación del compuesto de partida apropiado a partir de la Tabla 1 a (Intermediarios CA-CI) con los fenil-ésteres apropiados (I ntermediarios BA-BD) . Ejemplo 37 1 -[9-{(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[2-(2-hidroxi-etiI)-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-2-il}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-(3-hidroxi-bencil)-urea Paso 1: 1 -{(f?)-1 -[9-[(2/:?,3RI4SI5f?)-5-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9AV-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea Este compuesto se prepara a partir del (2 ?,35,4 ^,5??)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol (Publicación Internacional Número WO 99/38877) y el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (I ntermediario BB) de una manera análoga al Ejemplo 1 .

Paso 2: 1 -{(R)-1 -[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidrox¡-5-(2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-2-il]-6-(2,2-difen¡I-etil-am¡no)-9 - -purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-pirid in-3-il-u rea U na solución de la 1 -{(R)-1 -[9-[(2R,3R,4S,5R)-5-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9 - -purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea en EtOH bajo una atmósfera inerte de argón , se trata con paladio al 1 0 por ciento sobre carbón, seguido por formato de amonio. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 4 horas, y entonces se filtra a través de Celite®. El filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso 3: 1 -{(R)-1 -[9-{(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-tetrazol-5-il]-tetrahidro-furan-2-il}-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea Una solución de la 1 -{(R)-1 -[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-(2/L -tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-2-il]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9A7'-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea en N , N-dimetil-formamida se trata con carbonato de potasio, seguido por 3-bromo-etanol, y se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas. La mezcla entonces se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-1 8, eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título.

Ejemplos 38 a 40 Estos compuestos se preparan de una manera análoga al Ejemplo 37, mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (I ntermediario BB) con los I ntermediarios BA, BD y BC, respectivamente. Ejemplos 41 a 44 Estos ejemplos se preparan de una manera análoga a los Ejemplos 37 a 40, mediante el reemplazo del (2R,3S,4R,5R)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-fu ran-3,4-diol (Publicación Internacional N úmero WO 99/38877) con el (2R,3R,4S,5R)-2-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-5-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-tetrahidro-furan-3,4-diol (I ntermediario CJ). Ejemplos 45 a 48 Estos ejemplos se preparan de una manera análoga a los Ejemplos 37 a 40, mediante el reemplazo del (2i ,3S,4/?,5/:?)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-3,4-diol (Publicación I nternacional N úmero WO 99/38877) con el (2R,3S ,4R,5R)-2-(2-bencil-2H-tetrazol-5-il)-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-iI}-tetrahidro-fur'an-3,4-diol (I ntermediario CK) Ejemplos Carbocíclicos Ejemplos C1 a C84 Los compuestos de la fórmula (I): se muestran en la siguiente Tabla. Los métodos para la preparación de estos compuestos se describen posteriormente en la presente. La Tabla también muestra los datos de espectrometría de masas, M H+ {ESMS) . Los Ejemplos son sales de trifluoro-acetato.

Ej. Estructura R' R3 Nombre 1-{(R)-1-[9- [(1 R.2S.3R, 4S)-2,3- dihidroxi-4- ((S)-4-metil- 2,5-dioxo- C1 imidazolidin-1- il)-ciclopentil]- 6-(2,2-difenil- etil-amino)- 9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-il}- 3-piridin-3-¡l- Ej- Estructura R1 R2 R3 Nombre 4S)-2,3- dihidrox¡-4- ((S)-4-metil- 2,5-dioxo- imidazolidin-1- il)-ciclopentil]- 9H-purin-2-il}- pirrolidin-3-il)- 3-piridin-3-il- urea 1-((R)-1-{6- [2,2-Bis-(4- hidroxi-fenil)- etil-amino]-9- [(1 R,2S,3R, 4S)-2,3- C11 H,cy ?? H ° r-c Y o dihidrox¡-4- ((S)-4-metil- 2,5-dioxo- imidazolidin-1- il)-cicIopentil]- 9H-pur¡n-2-il}- Ej. Estructura R1 R2 R3 Nombre pirrolidin-3-il)- 3-(3-hidrox¡- bencil)-urea 4-[3-((R)-1 -{6- [2,2-Bis-(4- hidroxi-fenil)- etil-amino]-9- [(1 R,2S,3R, 4S)-2,3- dihidroxi-4- ((S)-4-metil- C12 Y 2,5-dioxo- imidazolidin-1- il)-ciclopentil]- 9H-purin-2-il}- pirrolidin-3-il)- ureido]- bencen- sulfonamida Ej- Estructura R R2 R3 Nombre c¡clopentil]-6- (2,2-difenil- etil-amino)- 9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-iI}- 3-piridin-3-il- urea 1-{(R)-1-[9- [(1 R,2S,3R, 4S)-2,3- d¡hidroxi-4-(4- n hidroxi-meíil- p¡razol-1-il)- C50 cicIopentil]-6- (2,2-difenil- etil-amino)- 9H-purin-2-il]- pirroIidin-3-il}- 3-(3-hidroxi- bencil)-urea Ej. Estructura 1 R2 R3 Nombre etil-amino)- 9H-pur¡n-2-il]- pirrol¡d¡n-3-il}- ureido)- bencen- sulfonamida 1-{(R)-1-[9- [(1 R.2S.3R, 4S)-2,3- dihidrox¡-4-(4- hidroxi-metil- pirazol-1-il)- C53 ciclopentil]-6- ((S)-1-h¡droxi- metil-2-fenil- etil-amino)- 9H-pur¡n-2-il]- pirrolidin-3-il}- 3-piridin-3-il- urea Ej- Estructura R1 R2 R3 Nombre pirrolidin-3-il}- ureido)- bencen- sulfonamida 1-((R)-1-{6- [2,2-B¡s-(4- hidroxi-fenil)- etiI-aminoJ-9- [(1 R,2S,3R, 4S)-2,3- dihidroxi-4-(4- f~ C69 hidroxi-metil- [1,2,3]-triazol- 2-il)- ciclopentil]- 9H-purin-2-il}- pirrolidin-3-il)- - 3-pírídin-3-il- urea Ej. Estructura R1 R2 R3 Nombre hidroxi-metil- [1 ,2,3]-triazol- 2-il)- ciciopentil]- 9H-pur¡n-2-il}- pirrolidin-3-il)- ureido]- bencen- sulfonamida 3-[3-((R)-1-{6- [2,2-Bis-(4- hidroxi-fenil)- etil-amino]-9- [(1R,2S,3R, 4S)-2,3- C72 H d¡hidroxi-4-(4- hidroxi-metil- [ ,2,3]-triazoI- 2-il)- ciclopentil]- 9H-purin-2-il}- pirrolidin-3-iI)- Ej. Estructura 1 R2 R3 Nombre hidroximetil-2- fenil-etil- amino)-9H- purin -2-il]-pirrolidin- 3-il}-3-pirid¡n- 3-il-urea 1-{(R)-1-[9- [(1 R.2S.3R, 4S)-2,3- dihidroxi-4-(5- hidroxi-metil- tetrazol-2-il)- C78 H ciclopentil]-6- ((S)-l-hidroxi- metil-2-fenil- etil-amino)- 9H-pur¡n-2-il]- pirrolidin-3-il}- 3-(3-hidroxi- bencil)-urea Preparación de Compuestos Intermediarios Intermediario 1 Etíl-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9- il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico Paso a: (1 S,4/?)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol La 2,6-dicloro-purina (10 gramos, 52.90 milimoles), (1 S,4f?)- cis-4-acetoxi-2-ciclopenten-1 -ol (10 g ramos, 70.40 milimoles) , tris- (dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (3.20 gramos, 3.50 milimoles), y trifenil-fosfina soportada por polímero (3 milimoles/gramo, 1 1 .60 gramos, 35.00 milimoles) , se colocan en u n matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (80 mililitros), y la mezcla de reacción se agita suavemente durante 5 minutos. Se agrega trietil-amina (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano/metanol, 25:1). 1H RMN (CDCI3| 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). (MH+) [MH+ 271] Paso b: Etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol [paso ] (9.5 gramos, 35.05 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (200 mililitros), seguido por piridina seca (5.54 gramos, 70.1 milimoles). Se agrega lentamente cloro-formato de etilo (15.21 gramos, 140.2 milimoles), de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 40°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre dicloro-metano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 m ililitros) , se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de la cristalización a partir de metanol. 1 H R N (C DCI3, 400 MHz); 8.20 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 6.25 (m , 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 4.25 (q, 2H), 3.20 (m, 1 H) , 2.05 (m, 1 H), 1 .35 (t, 3H). [MH+ 343] Intermediario 2 Bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etiJ-am¡no)-purin-9-i!]- 2,3-dihidrox¡-ciclopentil}-carbámico Paso a: Preparación del .Intermediario 2a, bis-(fenil-metil)-éster del ácido imido-dicarbónico, (nomenclatura de Chemical Abstracts): Una solución enfriada (0°C) de carbamato de bencilo (4.0 gramos, 27 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) , bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con yoduro de potasio (3.2 gramos de una dispersión al 35 por ciento en peso/peso en aceite, 28 milimoles) en porciones, durante 10 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de cuyo tiempo, se agrega cloroformato de bencilo (5.0 gramos, 29 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se apaga con agua (20 mililitros). El tetrahidrofurano se remueve al vacío, y la mezcla resultante se divide entre EtOAc y H CI 2 M . La porción orgánica se separa y se lava con salm uera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1 :3 de EtOAc//so-hexano, para proporcionar un producto, el cual se recristaliza a partir de dicloro-metano//so-hexano, para proporcionar el producto del título. Paso b: Preparación del I ntermediario 2b: Una solución que comprende el etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (Intermediario 1 ) (2.0 gramos, 5.83 milimoles) , el intermediario 2a (2.2 gramos, 7.58 milimoles) , y trifenil-fosfina (229 miligramos, 0.9 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0) (238 miligramos, 0.3 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol/dicloro-metano (gradiente del 0 al 1 por ciento de MeOH), para proporcionar el com puesto del título. Paso c: Preparación del Intermediario 2c: Una solución que comprende el Intermediario 2b (0.68 gramos, 1 .26 milimoles) , 1 -amino-2,2-difenil-etano (0.37 gramos, 1 .90 milimoles) , y trietil-amina (1 90 miligramos, 1 .90 milimoles) en tetrahidrofurano (1 0 mililitros) , se agita a 50°C durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el aceite/sólido resultante se divide entre EtOAc y HCI 0.2 M . La porción orgánica se separa y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. [M H+ 699.37]. Paso d: Preparación del I ntermediario 2d Una solución que comprende el Intermediario 2c (2.0 gramos, 2.86 milimoles), y NMO (0.67 gramos, 5.7 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se trata con tetróxido de osmio (2 mililitros de una solución al 4 por ciento en agua), y se agita a tem peratu ra am biente du rante la noche. El solvente se rem ueve al vacío, y el residuo crudo se divide entre dicloro-metano y agua. La porción orgánica se separa , se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El sólido resultante se tritura con MeCN para proporcionar el producto del título. [MH+ 733.40]. Paso e: terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-benciloxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico Una suspensión del I ntermediario 2d (1 .03 gramos, 1 .4 milimoles) , y (3R)-(+)-3-(Boc-amino)-pirrolidina (1 .03 gramos, 5.5 milimoles) en acetonitrilo (2 mililitros), se trata con yoduro de sodio (aproximadamente 2 miligramos), y entonces se calienta utilizando radiación de microondas a 1 60°C. Después de 1 hora, el solvente se remueve al vacío, y el residuo crudo se divide entre dicloro-metano y HCI 0.2 M . La capa orgánica se separa, y la porción acuosa se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café. [M H + 745] Paso f: Bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S ,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico Una solución del terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9- ((1 R,2S , 3R ,4S)-4-benciloxi-carbonil-am ino-2, 3-dihid roxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbám/co (1 .24 gram os, 1 .7 m ilim oles) en metanol (3 m ililitros), se trata con H CI 4M en dioxano (5 mililitros), y se agita a temperatura am biente durante 2 horas . El solvente se rem ueve al vacío , y la purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en colum na de fase inversa (lsoluteRM C 1 8, del 0 al 1 00 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento). Las fracciones se recolectan, y el MeCN se remueve al vacío. La porción acuosa restante se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. Los orgánicos combinados extraídos se secan (MgS04) y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título. [ H+ =649] Intermediario 3 (1 /?,2S,3/?,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-purin-9-il]-5-(4-hidroxi-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1 ,2-diol Paso a: {1 -[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-1 H-pirazol-4-il}-metanol Una mezcla que comprende el etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (Intermediario 1 ) (1 .00 gramos, 2.92 milimoles), (1 H-pirazol-4-il)-metanol (la preparación se muestra más adelante) (0.34 gramos, 3.50 milimoles), y trifenil-fosfina (0.1 1 5 gramos, 0.44 milimoles) en tetrahidrofurano desoxigenado (10 mililitros) , bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0) (0.1 3 g ram os , 0.1 5 m ilimoles), y se agita a 50°C durante 1 hora. El solvente se rem ueve al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol/dicloro-metano (1 :25) , para proporcionar el compuesto del título. Preparación de (1 -/-pirazol-4-il)-metanol N — N H El carboxilato de 4-etil-pirazol (10 gramos, 71 .40 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón . Se agrega tetrahidrofurano seco (1 00 mililitros), seguido por la adición por goteo de hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 1 00 mililitros, 1 00 milimoles) . U na vez que se completa la adición , la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante RMN después de 4 horas. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se apaga con agua (3.8 mililitros), luego con hidróxido de sodio al 1 5 ppr ciento (3.8 mililitros) , y finalmente de nuevo con agua (1 1 .4 mililitros). El solvente se remueve al vacío, y el sólido se coloca en un aparato Soxhlet. El tetrahidrofurano se pone a reflujo a través del sistema durante 24 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. H RM N (MeOD, 400 MHz); 7.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).

Paso b: (1 -{(1 S,4 ?)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-et¡I-amino)-purin-9-ilj-ciclopent-2-enil}-1 H-pirazol-4-il)-metanol Una mezcla que comprende {1 -[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-¡l)-ciclopent-2-enil]-1 H-pirazol-4-il}-metanol (0.675 gramos, 1 .92 milimoles) , difenil-etil-amina (0.398 gramos, 2.02 milimoles) , y di-isopropil-etil-amina (0.298 gramos, 2.31 milimoles) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros), se agita a 35°C durante 3 días. El solvente se remueve al vacío, y el residuo crudo resultante se divide entre dicloro-metano y HCI 0.1 M . La porción orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS04) , y se concentra al vacio, para proporcionar el producto del título. Paso d: (1 R,2S,3f?,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(4-h¡droxi-metil-pirazol-1 -il)-ciclopentano-1 ,2-diol El (1 -{(1 S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil}-1 H-pirazol-4-il)-metanol (0.84 gramos, 1 .64 milimoles), y NMO (0.39 gramos, 3.28 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se trata con tetróxido de osmio (2 mililitros de una solución al 4 por ciento en agua), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo crudo resultante se divide entre dicloro-metano y HCI 0.1 M (se agrega una pequeña cantidad de metanol para mejorar la solubilidad). La porción orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El producto crudo se disuelve en dicloro-metano caliente para formar el producto del título como un precipitado después de enfriarse.

Intermediarios 4a a 4h Tabla 1 Intermediario Estructura Nombre (1 R,2S,3R,5S)-3-[2- Cloro-6-(2,2-difenil- etilamino)-purin-9-il]-5- 4a (4-hidroximetil- [1 ,2,3]triazol-2-il)- cicIopentano-1 ,2-diol (1 R,2S,3R,5S)-3-[2- Cloro-6-(2,2-difen¡l- etilamino)-pur¡n-9-il]-5- 4b H ( i (5-hidroximetil-tetrazol- 2-iI)-ciclopentano-1 ,2- diol (1 R,2S,3R,5S)-3-[2- Cloro-6-((S)-1- h¡droximet¡I-2-fenil- 4c etilamino)-purin-9-il]-5- (4-hidroximetil-pirazol- 1-il)-ciclopentano-1 ,2- diol Intermediario Estructura Nombre (1R,2S,3R,5S)-3-[2- Cloro-6-((S)-1- hidroximetil-2-fenil- 4d etilamino)-purin-9-il]-5- Ho~v ft (4-hidroximetü- [1 ,2,3]triazol-2-il)- ciclopentano- ,2-diol (1 R,2S,3R,5S)-3-[2- Cloro-6-((S)-1- ° hidroximetil-2-fenil- 4e etilam¡no)-purin-9-il]-5- (5-hidroximetil-tetrazol- 2-il)-ciclopentano-1 ,2- diol (1 R,2S,3R,5S)-3-{6- [2,2-Bis-(4-hidrox¡- feniI)-etilamino]-2-cloro- 4f «? purin-9-il}-5-(4-hidroxi- metil-pirazol-1-il)- c¡clopentano-1 ,2-diol Intermediario Estructura Nombre (1 R,2S,3R,5S)-3-{6- [2,2-Bis-(4-hidroxi- XXykJ fen¡I)-etilamino]-2-cloro- 4g purin-9-il}-5-(4- hidroximetil- [1 ,2,3]triazol-2-il)- ciclopentano-1 ,2-diol (1 R,2S,3R,5S)-3-{6- [2,2-Bis~(4-hidrox¡- fenil)-etilamino]-2-cloro- 4h purin-9-il}-5-(5-hidroxi- metil-tetrazol-2-il)- ciclopentano-1 ,2-diol Los Intermediarios mostrados en la Tabla 1 se preparan de una manera análoga al Intermediario 3, utilizando el alcohol heterocíclico de 5 miembros apropiado en el paso 3a, y utilizando la amina apropiada en el paso 3c. Intermediario 5 3-isocianato-bencen-sulfonamida A una solución vigorosamente agitada de la 3-amino-bencen-sulfonamida (1 gramo, 5.8 milimoles) en 1 ,4-dioxano seco (25 mililitros), se le agrega cloroformato de tricloro-metilo (1 .72 gramos, 8.7 milimoles) , y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. El solvente se rem ueve al vacío, para proporcionar el com puesto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación . Intermediario 6 4-isocianato-bencen-sulfonamida Este compuesto se prepara a partir de la 4-amino-bencen-sulfonamida empleando un procedimiento análogo a aquél de la 3-isocianato-bencen-sulfonamida (Intermediario 5), mediante el reemplazo de la 3-amino-bencen-sulfonamida con la 4-amino-bencen-sulfonamida. Intermediarios 7 y 8 Estos compuestos, es decir, • bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico (Intermediario 7); y · bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4/?)-4-[2-(( ?)-3-amino-pirrolidin-1 -¡l)-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-feniI-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario 8) , se preparan de una manera análoga al I ntermediario 2, mediante el reemplazo del 1 -amino-2,2-difenil-etano (paso 2c) con la amina apropiada. Preparación de Ejemplos Ejemplo C1 1 -{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3 ?,4S)-4-(2,5-dioxo-irn¡dazolid¡n-1 -il)-2,3-dih¡droxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirroIidin-3-íI}-3-piridin-3-il-urea Paso 1 : Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S, 4R)-4-{6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolid¡n-1 -¡I]-pur¡n-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbám¡co Una solución que comprende bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirroIidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario 2) (0.1 gramos, 0.15 milimoles) , piridin-3-isocianato (0.02 gramos, 0.17 milimoles), y trietil-amina (0.01 7 gramos, 0.1 7 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y la purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C 1 8, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones se recolectan , y el eCN se remueve al vacío. La porción acuosa restante se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. Los orgánicos combinados extraídos se secan (MgS04) y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título. [ H+769]. Paso 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-9fy-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea A una solución del trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(f?)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico (35 miligramos, 46 micromoles) en etanol (1 mililitro), bajo una atmósfera inerte de argón , se le agrega paladio al 1 0 por ciento sobre carbón (1 0 miligramos). La mezcla de reacción se purga con argón , y se coloca bajo una atmósfera positiva de hidrógeno durante la noche, después de cuyo tiem po, la mezcla se filtra a través de Celite , y el catalizador se lava con etanol . Las porciones orgánicas se com binan y se concentran al vacío , para proporcionar el com puesto del título. [M H+635]. Paso 3: Clorhidrato de 1 -{(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,3-d¡hidroxi-ciclopentii]-6-(2,2-difenil-etil-amino)- 9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea A una solución de la 1 -{(R)-1 -[9-((1 ,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9/-/-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-ui;ea (17 miligramos, 26 micromoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agrega hidroxi-succinimidil-éster de Z-L-alanina (9 miligramos, 29 micromoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo crudo se disuelve en EtO H (1 mililitro) y se purga con argón. Se agrega paladio sobre carbón (aproximadamente 5 miligramos), y la mezcla de reacción se coloca bajo una presión constante de hidrógeno (0.35 bar) , y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtra a través de Celite, y se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C1 8, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento), proporciona el compuesto del título. [M H+732.72].

Ejemplo C2 Trifluoro-acetato de 1-{(R)-1-[9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo del hidroxi-succinimidil-éster de Z-L-alanina (paso 3) con el /V-succinimidil-éster de Z-glicina. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). [MH+718.68]. Ejemplos C3 a C48 Estos ejemplos se pueden preparar de una manera análoga al Ejemplo 1, utilizando el compuesto de partida apropiado (ya sea el Intermediario 2,7 o bien el 8) e isocianato en el paso 1, y utilizando el succinimidil-éster apropiado en el paso 3. Los ejemplos que contienen grupos 3-hidroxi-bencilo se preparan como sigue: el fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario BA) y el (Intermediario 2, 7, u 8), se disuelven en metanol y trietil-amina. La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 100°C durante 30 minutos, y entonces el solvente se remueve al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), proporciona el producto, el cual es lleva a través de los Pasos 2 y 3 (utilizando el succinimidil-éster apropiado), para proporcionar el compuesto final.

Ejemplos C49 a C84 Estos compuestos se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1 , mediante la combinación · del compuesto de partida apropiado (Intermediarios 3 ó 4a -4 h) con los fenil-ésteres apropiados (I ntermediarios BA-BD). Ejemplo C85 Paso 1 : Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico Se agrega (2-c!oro-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina (2.5 gramos) a la Boc-(R)-3-amino-pirrolidina (2.677 gramos). Esto se suspende en acetonitrilo (1 0 mililitros), y se pone en microondas a 160°C. El análisis mediante LCMS muestra que la reacción está completa después de 30 minutos. La mezcla de reacción se suspende entonces en acetonitrilo y se filtra. El precipitado resultante se seca entonces para dar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 498 (MH+) . Paso 2: Terbutil-éster del ácido {(/?)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)- 9-((1 R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-eniI)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico El terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (2.5 gramos) se suspende en tetrahidrofurano (15 mililitros) bajo una atmósfera inerte, y se seca en un recipiente de vidrio al horno. Se agrega hidruro de sodio (130 miligramos) a la suspensión en agitación . Ésta se agita hasta que se haya presentado la disolución . El (1 S,4 ?)-cis-4-acetoxi-2-ciclopentan-1 -ol (865 miligramos) y trifenil-fosfina (236 miligramos) se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera inerte, y esto se disuelve en tetrahidrofurano (15 mililitros) . Esta solución se agrega a la solución del terbutil-éster del ácido {(f?)-1 -[6-(2,2-difenil-etiI-amino)-9 - -purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico e hidruro de sodio mediante una jeringa. Entonces se agrega tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (275 miligramos), y la reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa después de 1 hora mediante LC S. La reacción se deja enfriar, y el solvente se remueve al vacío . El residuo se purifica mediante cromatografía en colum na por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano/m etanol, 25: 1 ), dando el com puesto de.i título . M S (ES+) m/e 582.62 (M H+). Paso 3: Etil-éster de (1 S,4R)-4-[2-((R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-d¡fenil-etii-amino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-9- ((1 R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (500 miligramos) se disuelve en tetrahidrofurano desoxigenado seco (1 0 mililitros). Se agrega piridina (416 microlitros) a la solución . El cloro-formato de etilo (492 microlitros) se disuelve previamente en tetrahidrofurano (2.5 mililitros), y se agrega por goteo a la solución a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente. El análisis mediante LCMS muestra que la reacción está completa después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío. El residuo se disuelve en dicloro-metano (1 0 mililitros), y se pone en porciones contra HCI 0.1 M (1 0 mililitros) . La capa orgánica se lava entonces con agua (20 mililitros) y salm uera (1 0 m ililitros), se seca sobre M g S 04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano/metanol, 40: 1 ). MS (ES+) m/e 655.46 (MH+). Paso 4: Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-(2,2-difeniI-etil-amíno)- 9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-¡I)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico El etil-éster de (1 S,4R)-4-[2-((R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidín-1 -iI)-6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-purin-9-iI]-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (760 miligramos) se agrega a etil-tetrazol (125 miligramos) y trifenil-fosfina (46 miligramos) en un matraz secado al horno bajo argón . Esto se disuelve en tetrahidrofurano anhid ro (10 mililitros). Se agrega trís-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (53 miligramos) a la solución en agitación. La reacción se agita a 50°C. El análisis mediante LCMS muestra que la reacción está completa después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano/metanol, 50: 1 ). M S (ES+) m/e 662.4 (M H + ) . Paso 5: Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9 -/-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico El terbutil-éster del ácido ((/?)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(1 R,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico (500 miligramos) junto con /V-óxido de A/-metil-morfolina (1 78 miligramos) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros). Se agrega tetróxido de osmio al 4 por ciento en agua (500 microlitros) a la solución en agitación. La reacción se agita a temperatura ambiente. El análisis mediante LCMS muestra que la reacción está completa después de 72 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se pone en porciones entre dicloro-metano y HCI 0.1 M . La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. Se obtiene el compuesto del título mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano/metanol, 1 00: 1 - 50: 1 - 25: 1 ) . MS (ES+) m/e 696.43 (MH+).

Paso 6: 3-[3-((R)-1 -{6-[b¡sfenil-etil-amino]-9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(5-etil-tetrazoI-2-il)-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-[pirrolidin-3-il)-ureido]-bencen-sulfon amida El terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-[(1 /?,4S)-4-(5-etil-tetrazol-2-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-9H-purin-2-il}-pirrolidin-3-il)-carbámico se desprotege en HCI metanólico, para dar la sal de clorhidrato de amina correspondiente. La amina libre se obtiene mediante neutralización con carbonato ácido de sodio acuoso, seguida por elución a partir de una columna C 1 8 con un gradiente de agua/metanol. El compuesto del título se prepara entonces de una manera análoga al Ejemplo C1 , Paso 1, mediante el reemplazo del bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2 ,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico con la amina libre anterior, y el reemplazo del piridin-3-isocianato con el Intermediario 5. Ejemplos XYZ Los ejemplos de la estructura XYZ se preparan en una secuencia de reacciones muiti-paralelas como se describe en seguida.

Ejemplos XYZ Esquema Global: Paso Paralelo 1 La reacción del I ntermediario 1 , de una manera análoga a la empleada en la preparación del I ntermediario 3, Paso a, mediante el reemplazo del 4-hidroxi-metil-pirazol con ei heterociclo apropiado, individualmente, con los heterociclos X-H , da los I ntermediarios X. Heterociclos X-H : X11 X12 X13 X14 X15 Los heterocic!os X-H se preparan como sigue: • X1 -X8 y X15 se preparan siguiendo los procedimientos de la literatura. • X1 1 , X12 y X1 3 se preparan mediante la O-metilación de los alcoholes correspondientes. • X14 se prepara mediante la reducción del éster correspondiente hasta el alcohol, seguida por O-metilación . • X9 y X1 0 se preparan a partir de los derivados de formilo correspondientes siguiendo procedimientos de homologación convencionales. Paso Paralelo 2 La reacción de los Intermediarios X, individualmente, con cualquier agente hidroxilante de tetróxido de osmio o de tetróxido de rutenio, da los Intermediarios XA. Paso Paralelo 3 La reacción de los I ntermediarios XA, de una manera análoga a la empleada en la preparación del Intermediario 3, Paso b, mediante el reemplazo de la 2,2-difenil-etil-amina con la amina apropiada, individualmente con las aminas Y-H , para dar los Intermediarios XY. Aminas Y-H : Paso Paralelo 4 Los I ntermediarios XY se hacen reaccionar en etanol a reflujo, o en sulfóxido de dimetilo a 90-1 1 0°C , durante 18 a 24 horas, individualmente, con un exceso del Intermediario Z triple apropiado. Los Ejemplos XYZ se aislan en seguida de la purificación mediante cromatografía en fase inversa dirigida a la masa. Intermediarios Z En donde Z = Z14 Z15 Z16 Para los Ejemplos XYZ, en donde X = X2, una hidrogenólisis adicional de los cloruros de arilo, individualmente , mediante hidrogenación de transferencia utilizando formato de amonio con un catalizador de paladio sobre carbón en etanol , da una serie adicional de los Ejem plos W.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de la fórmula (I): o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: W es CH2 u O, con la condición de que, cuando W es O , entonces R1 no es un sustituyente enlazado con nitrógeno; R es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, R a, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R1 a es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átom os de carbono-sulfon ilo, am ino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por am ino-carbonilo ; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R5, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O- aralquilo de 7 a 1 4 átom os de carbono , o R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de NR3aR3b, NR3fC(0)NR3gR3h, NHC(0)R3q, y NHC(=NR3m)N(R3n)R30; R3a, R3f y R3h son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3b es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4 o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R3g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R5, CN , o de 0 a 3 R4, o R39 es un arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, -C(=NH)N H2, S02R5, -halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4, o R39 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02R5, CN , -C(=N H)N H2, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o R3g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3m es CN ; R3n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R30 es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R5, CN , o de 0 a 3 R4, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno; R3p es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R q es un arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno, o R3q es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno, o R3q es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4 o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R4 se selecciona a partir de O H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , CN , S 02 5 o halógeno, C(0)NHR3a, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR4aR b, NHC(0)R4c, un C(0)-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02R5; R4a R4b y R4c S Q n independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o ariio de 6 a 10 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ariio de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o N R3aR3b.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: W es CH2 u O, con la condición de que, cuando W es O , entonces R no es un sustituyente enlazado con nitrógeno; R es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo y que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido por oxo o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo; R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno y arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , halógeno, o O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de NR3fC(0)NR3gR3h, NR3aNR3b, NHC(0)R3q y NHC(=N R3m) N(R3n)R30¡ R3a se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3b se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3f y R3h son H; R39 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R5, CN, o de 0 a 3 R4, o R3g es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN , -C(=NH)N H2, S02R5, -halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4, o R3g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02R5, CN , -C(=N H)N H2, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o R3g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3m es CN ; R3n es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R30 es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH o por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R5, CN , o de 0 a 3 R4, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R5 o -halógeno; R3q es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmeníe sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 m iem bros que contiene cuando menos un heteroátom o del anillo seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre, opcionalm eníe sustituido por 0 a 3 R4; R4 se selecciona a partir de OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , CN , S02R5 o halógeno, C(0)NHR3a, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR4aR4b, NHC(0)R4c, un C(0)-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, o S02R5; R4a, R4b y R4° son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; y R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -halógeno, o N R3a R3b

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es de la fórmula (la) : donde: se selecciona a partir de R2 se selecciona a partir de: ?? donde: 25 se selecciona a partir de i82 compuesto de acuerdo con la reivindicación sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos . 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este compuesto y la sustancia de fármaco mencionada, en la misma o diferente composición farmacéutica. 8. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 11. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los m ism os, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un com puesto de la fórm ula (le): en donde: R1 , W, y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (Id) en donde: R3 es como se define en la reivindicación 1 ; y remover cualesquiera grupos protectores, recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I), en forma libre de sal farmacéuticamente aceptable. RES U M E N Los compuestos de la fórmula (I): o los estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W, R , R2 y R3 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, son útiles para el tratamiento de las condiciones mediadas por la activación del receptor de adenosina A2A, en especial las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y un proceso para la preparación de los compuestos.