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MX2009000289A - Inhibidores de proteina tirosina fosfatasa humana y metodos de uso. - Google Patents

Inhibidores de proteina tirosina fosfatasa humana y metodos de uso.

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MX2009000289A
MX2009000289A MX2009000289A MX2009000289A MX2009000289A MX 2009000289 A MX2009000289 A MX 2009000289A MX 2009000289 A MX2009000289 A MX 2009000289A MX 2009000289 A MX2009000289 A MX 2009000289A MX 2009000289 A MX2009000289 A MX 2009000289A
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MX
Mexico
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ethyl
substituted
acid
unsubstituted
thiazol
Prior art date
Application number
MX2009000289A
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Inventor
Jeffrey Lyle Gray
Cynthia Monesa Clark
Mathew Brian Maier
Ryan Nichols
Kande Amarasighe
Original Assignee
Procter & Gamble
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Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos efectivos como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß) por medio de los cuales se regula la angiogénesis; la presente descripción se refiere además a composiciones que comprenden dichos inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß), y a métodos para regular la angiogénesis.

Description

INHIBIDORES DE PROTEINA TIROSINA FOSFATASA HUMANA Y METODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a compuestos efectivos como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß) que por lo tanto regulan la angiogénesis. La presente descripción además se refiere a composiciones que comprenden dichos inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß), y a métodos para regular la angiogénesis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La angiogénesis, el surgimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente, juega un papel crucial en una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos (Nguyen, L.L. et at, Int. Rev. Cytol., 204, 1 -48, (2001 )). La angiogénesis es un proceso complejo, mediado por comunicación entre las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos y su ambiente circundante. En las primeras etapas de la angiogénesis, las células de tejido o tumorales producen y secretan factores de crecimiento proangiogénicos en respuesta a estímulos ambientales como la hipoxia. Estos factores se difunden a células endoteliales cercanas y estimulan los receptores que conducen a la producción y secreción de proteasas que degradan la matriz extracelular circundante. Las células endoteliales activadas empiezan a migrar y proliferar en el tejido circundante hacia la fuente de estos factores de crecimiento (Bussolino, F., Trends Biochem. Seo., 22, 251 -256, (1977)). Las células endoteliales entonces dejan de proliferarse y se diferencian en estructuras tubulares, que es el primer paso en la formación de vasos sanguíneos maduros estables. Subsecuentemente, las células periendoteliales, tales como pericitos y células de músculo liso, son reclutadas al vaso recién formado en un paso adicional hacia la maduración de los vasos. La angiogénesis es regulada por un equilibrio de factores pro- y anti-angiogénicos que ocurre naturalmente. El factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento de fibroblastos y angiopoyetina representan unos cuantos de los muchos factores de crecimiento proangiogénicos potenciales. Estos ligandos se unen a sus tirosina cinasas de receptor respectivas sobre la superficie de células endoteliales y transducen señales que promueven la migración y proliferación celular. Aunque se han identificado muchos factores reguladores, los mecanismos moleculares de este proceso aún no se han entendido por completo. Existen muchos estados de enfermedad impulsados por angiogénesis no regulada o inapropiadamente regulada persistente. En dichos estados de enfermedad, la angiogénesis no regulada o inapropiadamente regulada puede causar una enfermedad particular o exacerbar una condición patológica existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular ha sido implicada como la causa más común de ceguera y es fundamental en la patología de aproximadamente 20 enfermedades oculares. En ciertas condiciones previamente existentes tales como artritis, vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En diabetes, nuevos capilares formados en la retina invaden el humor vitreo, causando sangrado y ceguera. Tanto el crecimiento como la metástasis de tumores sólidos también son dependientes de angiogénesis (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis," capítulo 10, 206-32, en The Molecular Basis of Cáncer, Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders, (1995)). Se ha mostrado que tumores que se agrandan más de 2 mm de diámetro deben obtener su suministro de sangre y de esta manera inducen el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Después de que esos nuevos vasos sanguíneos han sido embebidos en el tumor, proveen nutrientes y factores de crecimiento esenciales para crecimiento tumoral, así como un medio para que las células tumorales entren a la circulación y sufran metástasis a sitios distantes, tales como el hígado, pulmón o hueso (Weidner, New Eng. J. med., 324, 1 , 1 -8 (1991 ). Cuando se usan como fármacos en animales que tienen tumores, los inhibidores naturales de angiogénesis pueden prevenir el crecimiento de tumores pequeños (O'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 81994). En algunos protocolos, la aplicación de dichos inhibidores conduce a la regresión tumoral y dormancia incluso después de que ha cesado el tratamiento (O'reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Además, el suministro de inhibidores de angiogénesis a ciertos tumores puede potenciar su respuesta a otros regímenes terapéuticos (Teischer et al., Int. J. Cáncer, 57, 920-25 (1994)). Aunque muchos estados de enfermedad son impulsados por angiogénesis no regulada o inapropiadamente regulada persistente, algunos estados de enfermedad se podrían tratar por angiogénesis incrementada. El crecimiento y reparación de tejido son eventos biológicos en donde ocurre la proliferación celular y angiogénesis. Por lo tanto, un aspecto importante de reparación de heridas es la revascularización de tejido dañado por angiogénesis. Heridas no cicatrizantes crónicas son una causa importante de morbidez prolongada en la población humana de edad avanzada. Este es especialmente el caso en pacientes postrados en cama o diabéticos que desarrollan úlceras de la piel no cicatrizantes severas. En muchos de estos casos, la demora en cicatrización es resultado de suministro de sangre inadecuado ya sea como resultado de presión continua o bloqueo vascular. La circulación capilar deficiente debido a ate rósele rosis de arteria pequeña o estasis venosa contribuye a la insuficiencia para reparar tejido dañado. Dichos tejidos a menudo son infectados con microorganismos que proliferan sin ser desafiados por los sistemas de defensa innatos del cuerpo que requieren tejido bien vascularizado para eliminar de manera efectiva a los organismos patógenos. Como resultado, la mayor parte de la intervención terapéutica se centra en la restauración del flujo sanguíneo a tejidos isquémicos permitiendo así que nutrientes y factores inmunológicos tengan acceso al sitio de la herida. Las lesiones ateroscleróticas en vasos grandes pueden causar isquemia de tejido que podría ser aliviada al modular el crecimiento de vasos sanguíneos al tejido afectado. Por ejemplo, lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias pueden causar angina e infarto de miocardio que pudiera prevenirse si se pudiera restaurar el flujo sanguíneo al estimular el crecimiento de arterias colaterales. De manera similar, las lesiones ateroscleróticas en las arterias grandes que irrigan las piernas pueden causar isquemia en el músculo esquelético que limita la movilidad y en algunos casos necesita amputación, lo que se puede prevenir al mejorar el flujo sanguíneo con terapia angiogénica. Otras enfermedades tales como diabetes e hipertensión se caracterizan por una disminución en el número y densidad de vasos sanguíneos pequeños tales como arteriolas y capilares. Estos vasos sanguíneos pequeños son importantes para el suministro de oxígeno y nutrientes. Una disminución en el número y densidad de los vasos contribuye a las consecuencias adversas de hipertensión y diabetes incluyendo claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada e insuficiencia renal. Estos trastornos comunes y muchos otros padecimientos menos comunes tales como enfermedad de Burgers, podrían aliviarse al incrementar el número y densidad de vasos sanguíneos pequeños y al usar terapia angiogénica. Se ha sugerido que un medio para regular angiogénesis es tratar a pacientes con un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)) y, por lo tanto, para satisfacer esta necesidad se han preparado los compuestos de la presente descripción.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I) como se muestra a continuación: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los grupos R y Z pueden ser definidos por cualesquiera de las diversas descripciones alternativas ofrecidas más adelante. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I), y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de proteína tirosina fosfatasa beta humana (????-ß), y por lo tanto son capaces de regular la angiogénesis en humanos, para tratar varias enfermedades que incluyen pero no se limitan a retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia de células falciformes, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de venas, oclusión de arterias, enfermedad obstructiva de carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de premadurez, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Best, miopía, fosas (excavaciones) ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónica, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, trauma y complicaciones post- láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreoretinopatía proliferativa, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida, isquemia de músculo esquelético y miocardial, accidente vascular cerebral, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica y enfermedad de arteria coronaria. La presente descripción además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente descripción también se refiere a métodos para controlar angiogénesis, y proveer así un tratamiento para enfermedades afectadas por angiogénesis, dichos métodos comprendiendo administrar a un humano una cantidad efectiva de uno o más compuestos que tienen la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe aquí. Estos y otros objetos, características y ventajas se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Todos los documentos citados aquí son parte importante, incorporados aquí por referencia; la cita de cualquier documento no debe considerarse como una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente descripción.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos, que se definirán para tener los siguientes significados: Todos los porcentajes, relaciones y proporciones aquí son en peso, a menos que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que se especifique otra cosa. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o que interactúe de una manera deletérea con algunos otros componentes de la composición farmacéutica en la cual esté contenido. A lo largo de la descripción y reivindicaciones de esta especificación, la palabra "comprenden" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende," significan que incluye pero no se limita, por ejemplo, a otros aditivos, componentes, enteros o pasos. Como se usa en la descripción y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un," "una," "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto determine claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de dichas composiciones, referencia a "un ácido fenilsulfámico" incluye mezclas de dos o más de dichos ácidos fenilsulfámicos, referencia a "el compuesto" incluye mezclas de dos o más de dichos compuestos, y similares. "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia secuencialmente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no ocurre. Los intervalos se pueden expresar aquí como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho valor se expresa, otro aspecto incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente," se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá que los puntos extremos de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto extremo, como independientemente del otro punto extremo. También se entenderá que hay un número de valores descritos aquí, y que cada valor también se describe aquí como "aproximadamente" ese valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "aproximadamente 10" también se describe. Cabe entender que cuando se describe un valor, entonces "menor que o igual a" el valor, "mayor que o igual al valor," y posibles intervalos entre valores también se describen, como lo entiende apropiadamente un experto en la técnica. Por ejemplo, si se describe el valor "10", también se describe entonces "menor que o igual a 10" así como "mayor que o igual a 10". También se entiende que a lo largo de esta solicitud se proveen datos en un número de diferentes formatos y que estos datos representan puntos extremos y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de datos particular " 10" y un punto de datos particular "15", se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos así como entre 10 y 15. También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se describe. Por ejemplo, si se describe 10 y 15, entonces 1 1 , 12, 13, y 14 también se describen. Una unidad orgánica puede tener, por ejemplo, 1 -26 átomos de carbono, 1 -18 átomos de carbono, 1 -12 átomos de carbono, 1 -8 átomos de carbono, o 1 -4 átomos de carbono. Los radicales orgánicos a menudo tienen hidrógeno unido a por lo menos algunos de los átomos de carbono del radical orgánico. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo. En algunas modalidades, un radical orgánico puede contener 1 -10 heteroátomos inorgánicos unidos al mismo o en el mismo, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y similares. Ejemplos de radicales orgánicos incluyen pero no se limitan a un radical alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino mono-sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamido sustituido, dialquilcarboxamido, dialquilcarboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulf inilo, tioalquilo, tiohalogenoalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, halogenoalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, o heterocíclico sustituido, en donde los términos se definen aquí en otra parte. Unos cuantos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen heteroátomos incluyen radicales alcoxi, radicales trifluorometoxi, radicales acetoxi, radicales dimetilamino y similares. Unidades alquilo lineales, ramificadas o cíclicas sustituidas o no sustituidas incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: metilo (C-?), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5), ciciohexilo (C6), y similares; mientras que alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, hidroximetilo (C-i), clorometilo (d), trifluorometilo (Ci), aminometilo (Ci), 1 -cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), 2,2,2-trifluoroetilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4) y similares. Alquenilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido incluye, etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), y similares; alquenilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen 2-cloroetenilo (también 2-cloroviniIo) (C2), 4-hidroxibuten-1 -ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), 7-hidroxi-7-metilocta-3,5-dien-2-ilo (C9), y similares.
Alquinilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido incluye, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), y 2- metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (Cg), y similares. El término "arilo" como se usa aquí denota anillos orgánicos que consisten únicamente de un sistema de anillo de carbono plano con electrones pi deslocalizados, ejemplos no limitantes del cual incluyen fenilo (C6), naftilen-1 -ilo (C10), naftilen-2-ilo (Cío)- Los anillos de arilo pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituido por otro radical orgánico o inorgánico. Ejemplos no limitantes de anillos de arilo sustituido incluyen: 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(/V,/V-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ter-butilfenilo (C6), 3- metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C 0), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10), y 6-cianonaftilen-1 -ilo (Cío). El término "heteroarilo" denota un sistema de anillo aromático que tiene de 5 a 10 átomos. Los anillos de heteroarilo pueden comprender un solo anillo, por ejemplo, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos en donde por lo menos un átomo de anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre. O bien, "heteroarilo" puede denotar un sistema de anillo fusionado que tiene 8 a 10 átomos en donde por lo menos uno de los anillos es un anillo aromático y por lo menos un átomo del anillo aromático es un heteroátomo incluyendo nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo de conformidad con la presente descripción: El término "heterocíclico" denota un sistema de anillo que tiene de 3 a 10 átomos en donde por lo menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo no limitado a nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos pueden ser anillos individuales, anillos fusionados o anillos bicíclicos. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen: Todos los anillos de heteroarilo o heterocíclicos antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes para hidrógeno como se describe aquí más adelante. A lo largo de la presente descripción, los términos que se escriben "tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo" se usan para describir las unidades heteroarilo que tienen las fórmulas respectivas: mientras que, al nombrar los compuestos de la presente descripción, la nomenclatura química para estas porciones típicamente se escriben "tiofen-2-ilo y tifen-3-ilo" respectivamente. Aquí, los términos "tiofen-2-¡lo y tiofen-3-ilo" se usan cuando se describen estos anillos como unidades o porciones que constituyen los compuestos de la presente descripción únicamente para hacer no ambiguo para el experto en la técnica qué anillos son referidos aquí. El término "sustituido" se usa a lo largo de la especificación. El término "sustituido" se define aquí como "una porción hidrocarbilo, ya sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define aquí más adelante". Las unidades, cuando sustituyen a átomos de hidrógeno son capaces de reemplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno, o tres átomos de hidrógeno de una porción hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar el sustituyente, nueva porción o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo, y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Un reemplazo de tres hidrógenos incluye ciano y similares. El término sustituido se usa a lo largo de la presente especificación para indicar que una porción hidrocarbilo, entre otros, anillo aromático, cadena de alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando una porción se describe como "sustituida" cualquier número de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octan¡lo es una "unidad alquilo de Cs sustituido", 3-guanidinopropilo es una " unidad alquilo de C3 sustituido" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad heteroarilo sustituido". Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a átomos de hidrógeno en una unidad: i) alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico de CM2; por ejemplo, metilo (Ci), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), iso-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), n-butilo (C4), seobutilo (C4), /so-butilo (C4), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C ), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (Ce); ii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también referido aquí como naftenilen-1 -ilo (C10) o naftenilen-2-ilo ¡ii) anillos hete rocíe lieos de C1-C9 sustituido o no sustituido; como se describe aquí más adelante; iv) anillos de heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; como se describe aquí más adelante; v) -(CR14aR14b)zOR13; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3) -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3> y -CH2OCH2CH2CH3; vi) -(CR14aR14b)2C(O)R13; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, y -CH2COCH2CH2CH3; vü) -(CR14aR14b)2C(O)OR13; por ejemplo, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2C02CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, y CH2C02CH2CH2CH3; vüi) -(CR14aR14b)2C(O)N(Rl3)2; por ejemplo, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, y -CH2CON(CH3)2; ¡x) -(CR14aR14b)zN(R 3)2; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3); x) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I; x¡) -(CR 4aR14b)zCN; xii) -(CR14aR14b)zN02; xiii) -CHjXkJ en donde X es halógeno, j es de 0 a 2, j + k = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2l -CF3, -CCI3, o -CBr3; xiv) -(CR14aR1 b)zSR13; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5, y CH2SC6H5; xv) -(CR 4aR14 )zSO2R13; -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2S02CH3, S02C6H5, y -CH2SO2C6H5; y xiii) -(CR14aR14b)2SO3R13; por ejemplo, -S03H, -CH2S03H, -S03CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5, y -CH2SO3C6H5; en donde cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal ramificado o cíclico de d-C4 sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo; o dos unidades R13 pueden tomarse juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R14a y R 4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de CrC4; el índice p es de 0 a 4.
La presente descripción enfrenta varias necesidades médicas no satisfechas, entre otras cosas; 1 ) Proveer composiciones efectivas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto proveer un método para regular angiogénesis en un trastorno, enfermedad, padecimiento o condición en donde la angiogénesis es elevada; 2) Proveer composiciones efectivas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto proveer un método para regular angiogénesis en un trastorno, enfermedad, padecimiento o condición; y 3) Proveer composiciones efectivas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto proveer un método para regular angiogénesis en un trastorno, enfermedad, padecimiento o condición en donde la angiogénesis es disminuida. Estas y otras necesidades médicas no satisfechas son resueltas por los inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß) de la presente descripción, que son capaces de regular la angiogénesis y por lo tanto servir como un método para tratar angiogénesis elevada o disminuida en humanos o para tratar enfermedades que son causadas por regulación insuficiente de proteína tirosina fosfatasa humana beta (????-ß). Los compuestos descritos aquí incluyen todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales tanto de grupos básicos, entre otras cosas, aminas, como sales de grupos ácidos, entre otras cosas, ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos, tales como aminas: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos, tales como unidades ácido carboxílico/carboxilato: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto y similares. Los compuestos de la presente descripción son ácidos fenilsulfámicos etil-amino sustituidos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la estructura de núcleo del compuesto (I) mostrado en el siguiente dibujo: en donde las unidades R y Z pueden ser cualquiera de las alternativas definidas e ilustradas adicionalmente aquí más adelante. En dichos compuestos de la fórmula (I), el átomo de carbono que tiene la unidad amino tiene la estereoquímica (S) absoluta como se indica en el dibujo anterior, que típicamente corresponde a una configuración (S) en el mismo átomo de carbono que contiene amina, pero que podría variar dependiendo de la naturaleza del grupo sustituyente R y los cambios de prioridad resultantes.
Unidades R En algunas modalidades, las unidades R de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser anillos heterocíclicos o de heteroarilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 3 a 15 átomos de anillo. Los anillos heterocíclicos o de heteroarilo sustituidos o no sustituidos del grupo R de los compuestos de la fórmula (I) se pueden representar más adelante por el anillo genérico, A, en el siguiente dibujo: Estos anillos heterocíclicos o de heteroarilo "A" pueden ser opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes independientemente escogidos representados en la fórmula genérica por unidades R15. Ejemplos no limitantes de las unidades sustituyentes R15 incluyen: i) alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo (d), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), propilen-2-ilo (C3), propargilo (C3), n-butilo (C4), /so-butilo (C4), sec-butilo (C4), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), n-pentilo (C5), ciclopentilo (C5), n-hexilo (C6), y ciclohexiol (C6); ii) arilo sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3- clorofenilo, 4-metilfenilo, 2-aminofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-trifluorometilfenilo y bifenil-4-ilo; iii) heterocíclico sustituido o no sustituido; ejemplos del cual se proveen aquí más adelante; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; ejemplos del cual se proveen aquí más adelante; v) -(CR17aR17b)qOR16; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3l -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3) -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; vi) -(CR17aR 7 )qC(O)R16; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3> -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, y -CH2COCH2CH2CH3; vii) -(CR17aR17b)qC(O)OR16; por ejemplo, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, y CH2CO2CH2CH2CH3; viii) -(CR17aR17b)qC(O)N(R16)2; por ejemplo, -CONH2, -CH2CONH2, CONHCH3, -CH2CONHCH3> -CON(CH3)2, y -CH2CON(CH3)2; ix) -(CR 7aR 7b)qOC(O)N(R16)2; por ejemplo, -OC(O)NH2, -CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, y CH2OC(O)N(CH3)2; x) -(CR17aR17 )qN(R16)2; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3) -N(CH3)2) -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3) -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3); xi) halógeno: -F, -Cl, -Br, y -I; xii) — CHmXn; en donde X es halógeno, m es de 0 a 2, m+n =3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; xüi) -(CR17aR17b)qCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN; xiv) -(CR17aR 7b)qNO2; por ejemplo; -NO2, -CH2NO2, y -CH2CH2NO2; v) -(CR17aR17 )qSO2R16; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -S02CH3, CH2S02CH3, -SO2C6H5, y -CH2S02C6H5; y xvi) -CCR17aR 7b)qSO3R16; por ejemplo, -S03H, -CH2S03H, -S03CH3, CH2S03CH3) -S03C6H5, y -CH2S03C6H5; en donde cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de CrC4 sustituido o no sustituido; o dos unidades R16 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos de anillo; R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de CrC4; el índice q es de 0 a 4. Cuando las unidades R15 comprenden alquilo, alquenilo lineal, ramificado o cíclico de C1-C12; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; unidades R15 además pueden tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por unidades R18. Ejemplos no limitantes de unidades R 8 incluyen: i) alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico; por ejemplo, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /'sopropilo (C3), ciclopropilo (C3), propilen-2-ilo (C3), propargilo (C3), n-butilo (C ), /so-butilo (C4), sec-butilo (C4), ter-butilo (C4), ciclobutilo (C4), n-pentilo (C5), ciclopentilo (C5), n-hexilo (C6), y ciclohexiol (C6); ii) -(CR20aR20b)qOR19; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; iii) -(CR20aR20b)qC(O)R19; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3. -COCH2CH2CH3, y -CH2COCH2CH2CH3; iv) -(CR20aR20b)qC(O)OR19; por ejemplo, -CO2CH3l -CH2C02CH3> C02CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C02CH2CH2CH3, y CH2C02CH2CH2CH3; v) -(CR20aR20b)qC(O)N(R19)2; por ejemplo, -CONH2, -CH2CONH2, CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2, y -CH2CON(CH3)2; vi) -(CR203R20)qOC(O)N(R19)2; por ejemplo, -OC(0)NH2, -CH2OC(0)NH2, -OC(0)NHCH3, -CH2OC(0)NHCH3, -OC(0)N(CH3)2, y CH2OC(O)N(CH3)2; v¡¡) -(CR 0aR20b)qN(R19)2; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3> -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3); viii) halógeno: -F, -Cl, -Br, y -I; ix) -CHmXn; en donde X es halógeno, m es de 0 a 2, m+n =3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; x) -(CR20aR20b)qCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN; x¡) -(CR20aR20b)qNO2; por ejemplo; -N02, -CH2N02, y -CH2CH2N02; xii) -(CR20aR 0b)qSO2R19; por ejemplo, -S02H, -CH2S02H, -S02CH3, CH2S02CH3, -SO2C6H5, y -CH2S02C6H5; y xiii) -(CR20aR20b)qSO3R19; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, CH2S03CH3, -SO3C6H5, y -CH2S03C6H5; en donde cada R 9 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C4 sustituido o no sustituido; o dos unidades R19 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R y R son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de CrC4; el índice q es de 0 a 4. En la descripción que sigue, las unidades R15 y R18 pueden ser representadas por sustituciones específicas de anillo, por ejemplo, un anillo abarcado dentro de la definición de R se puede ilustrar como que tiene la fórmula: o como que tiene la fórmula: Ambas fórmulas anteriores representan igualmente bien un anillo de tiazolilo opcionalmente sustituido.
Unidades R Las unidades R comprenden un anillo que tiene de 3 a 15 átomos de anillo. Las unidades R pueden comprender anillos de heteroarilo de 5 miembros. Los siguientes son ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo de 5 miembros: xiv) xv) Como se describe aquí, los anillos de heteroarilo de 5 miembros pueden ser sustituidos con uno o más sustitutos para hidrógeno, por ejemplo, con un grupo metilo: o con un sustituto para hidrógeno que como tal es adicionalmente sustituido, por ejemplo: Ejemplos de unidades R de anillo de 5 miembros incluyen unidades tiazolilo que tienen la fórmula: Un ejemplo de una unidad R de tiazolilo R incluye unidades tiazol-2-ilo que tienen la fórmula: en donde R2 y R3 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; i¡) alquilo lineal, ramificado o cíclico de CrC6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de C1 -C9 sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o no saturado que tiene de 5 a 7 átomos. Un ejemplo de esta unidad R se refiere a unidades que tienen la fórmula: en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad escogida de metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), y ter-butilo (C4). Otro ejemplo de esta unidad R se refiere a unidades en donde R2 es una unidad escogida de metilo (C-i), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), y rer-butilo (C ); y R3 es una unidad escogida de metilo (CT) O etilo (C2). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-etil-5-metiltiazol-2-ilo, 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo y 4,5-dietiltiazol-2-ilo. Un ejemplo adicional de esta unidad R se refiere a unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad alquilo sustituido, las sustituciones escogidas de: i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I; ¡0 -N(R11)2; y iii) -OR 1 ; en donde cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de d-C4. Ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta modalidad de R incluyen: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CI, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3); y -CH2NH(CH2CH3). Un ejemplo adicional de unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es fenilo. Un ejemplo más de unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazoM -ilo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxad¡azol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [l,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo. Un ejemplo de R incluye unidades en donde R2 es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo. Otro ejemplo de unidades R incluye unidades tiazol-4-ilo que tienen la fórmula: en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de C C9 sustituido o no sustituido. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es hidrógeno. Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es una unidad escogida de metilo (C^, etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C ) y ter-butilo (C4). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metiltiazol-4- ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-(n-propil)tiazol-4-ilo y 2-(/'so-propil)tiazol-4-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es fenilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, y 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo. Otro ejemplo de unidades R de anillo de 5 miembros incluye unidades imidazolilo sustituido o no sustituido que tienen la fórmula: Un ejemplo de unidades R de imidazolilo incluye unidades imidazol-2-ilo que tienen la fórmula: en donde R2 y R3 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ¡i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de C1 -C9 sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar a anillo saturado o no saturado que tiene de 5 a 7 átomos. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde las unidades R tienen la fórmula: en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad escogida de metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /sopropilo (C3), n-butilo (C ), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), y fer-butilo (C4). Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R2 es una unidad escogida de metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /sopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /sobutilo (C ) y fer-butilo (C4); y R3 es una unidad escogida de metilo (C1) o etilo (C2). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetilimidazol-2-ilo, 4-etil-5-metilimidazol-2-ilo, 4-metil-5-etilimidazol-2-ilo y 4,5-dietilimidazol-2-ilo. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad alquilo sustituido escogida, dichas sustituciones escogidas de: i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I; ¡i) -N(R11)2; y iii) -OR11; en donde cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C C4. Ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta modalidad de R incluye: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CI, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 y -CH2NH(CH2CH3). Un ejemplo adicional de unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es fenilo. Un ejemplo más de unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilo, 1 ^^^-tetrazol-S-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo. Un ejemplo de R incluye unidades en donde R2 es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo. Otro ejemplo de unidades R incluye unidades imidazol-4-ilo que tienen la fórmula: V-NH en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C-|-C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de C Cg sustituido o no sustituido. Un ejemplo de esta modalidad de unidades R se refiere a compuestos en donde R4 es hidrógeno. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es hidrógeno. Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es una unidad escogida de metilo (C^, etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ter-butilo (C ). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metilimidazol-4-ilo, 2-etilimidazol-4-ilo, 2-(n-propil)imidazol-4-ilo, y 2-(/sopropil)imidazol-4-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es fenilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo. Ejemplos adicionales de unidades R de anillo de cinco miembros son unidades oxazolilo sustituido o no sustituido que tienen la fórmula: Un ejemplo de unidades R de oxazolilo incluye oxazol-2-ilo unidades que tienen la fórmula: en donde R2 y R3 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de d-C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de C C9 sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o no saturado que tiene de 5 a 7 átomos. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde unidades R tienen la fórmula: en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad escogida de metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4) y ter-butilo (C4). Otro ejemplo de unidades R incluye unidades en donde R2 es una unidad escogida de metilo (C^, etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ter-butilo (C4); y R3 es una unidad escogida de metilo (Ci) o etilo (C2). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetiloxazol-2-ilo, 4-etil-5-metiloxazol-2-ilo, 4-metil-5-etiloxazol-2-ilo y 4,5-dietiloxazol-2-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad alquilo sustituido escogida, dichas sustituciones escogidas de: i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I; ü) -NÍR^ y iii) -OR en donde cada R1 es independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de d-C4. Ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta modalidad de R incluye: -CH2F, - CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CI, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH9 -CH2CH2OCH3, -CH2NH2l -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2) y -CH2NH(CH2CH3). Un ejemplo adicional de unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es fenilo. Un ejemplo más de unidades R incluyen unidades en donde R3 es hidrógeno y R2 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 , 2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-¡lo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo. Un ejemplo de R incluye unidades en donde R es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo. Otro ejemplo de unidades R incluye unidades oxazol-4-ilo que tienen la fórmula: en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; ¡v) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido, en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido. Un ejemplo de esta modalidad de unidades R se refiere a compuestos en donde R4 es hidrógeno. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es hidrógeno. Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es una unidad escogida de metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /sopropilo (C3), n-butilo (C ), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ter-butilo (C ). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metiloxazol-4-ilo, 2-etiloxazol-4-ilo, 2-(n-propil)oxazol-4-ilo y 2-(/so-propil)oxazol-4-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es fenilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen íenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-íluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloroíenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R se refiere a unidades oxazol-5-ilo que tienen la fórmula: en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; ¡v) heteroarilo de C1 -C9 sustituido o no sustituido. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es hidrógeno. Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es una unidad escogida de metilo (C-i), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C ), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ter-butilo (C4). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metiloxazol-4-ilo, 2-etiloxazol-4-ilo, 2-(n-propil)oxazol-4-ilo y 2-(/'sopropil)oxazol-4-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es fenilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2- clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3- metilíenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R de anillo de 5 miembros incluye unidades [1 ,2,4]oxadiazolilo sustituido o no sustituido que tienen la fórmula: Un ejemplo de unidades [1 ,2,4]oxadiazolilo R incluye [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo unidades que tienen la fórmula: en donde R2 se escoge de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de CrC6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; ¡v) heteroarilo de C1 -C9 sustituido o no sustituido. Un ejemplo de unidades R incluye unidades en donde R2 es hidrógeno. Otro ejemplo incluye R unidades en donde R2 es una unidad escogida de metilo (C1 ), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4) y fer-butilo (C4); y R3 es una unidad escogida de metilo (Ci) o etilo (C2). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 5-metil[1 ,2,4]oxadiazol-2-ilo, 5-etil[1 ,2,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-propil[1 ,2,4]oxadiazol-2-ilo y 5-ciclopropil[1 ,2,4]oxadiazol-2-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye unidades en donde R2 es una unidad alquilo sustituido escogida, dichas sustituciones escogidas de: i) halógeno: -F, -CI, -Br y -I; ü) -N(R11)2; y iii) -OR11 ; en donde cada R1 es independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C1-C4. Ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta modalidad de R incluye: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CI, -CH2OH3 -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3). Un ejemplo adicional de unidades R incluye unidades en donde R2 es fenilo. Un ejemplo más de unidades R incluye unidades en donde R2 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilo , ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo. Ejemplos específicos de unidades R incluyen unidades en donde R2 es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo. Otro ejemplo de unidades R incluye unidades [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo que tienen la fórmula: en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; i¡) alquilo lineal, ramificado o cíclico de d-C6 sustituido sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de CrC9 sustituido o no sustituido. Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en donde R4 es hidrógeno. Otro ejemplo de unidades R incluyen compuestos en donde R4 es una unidad escogida de metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4) y ter-butilo (C4). Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluye 3-metil[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-etil[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-(n-propil)[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo y 3-(/so-propil)[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es fenilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluye compuestos en donde R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Ejemplos no limitantes adicionales de anillos de heteroarilo de 5 miembros incluyen: las unidades R pueden comprender anillos heterocíclicos de 5 miembros. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos de 5 miembros incluyen: vi) H ' — S ; HN — ' las unidades R pueden comprender anillos heterocíclicos de 6 miembros. Ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos de 6 miembros incluyen: ¡) H H ¾ ; ;V; ?) iii) las unidades R pueden comprender anillos de heteroarilo de 6 miembros. Ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo de 6 miembros incluyen: i) ii) Un ejemplo de anillos de heteroarilo de 6 miembros incluye unidades pirimidin-2-ilo que tienen la fórmula: en donde R2, R3 y R4 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo de CrC9 sustituido o no sustituido; o R2 y R3 o R3 y R4 se pueden tomar juntos para formar a anillo saturado o no saturado que tiene de 5 a 7 átomos.
Otro ejemplo de unidades R incluye unidades que tienen la fórmula: en donde R3 y R4 son ambos hidrógeno y R2 es una unidad escogida de metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ter-butilo (C4). Ejemplos adicionales de unidades R incluyen unidades en donde R2 y R3 se escogen de metilo (C^, etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C ), /'so-butilo (C4) y ter-butilo (C ); y R4 es hidrógeno. Ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetilpirimidin-2-ilo, 4,5-dietilpirimidin-2-ilo, 4-metil-5-etil-pirimidin-2-ilo y 4-etil-5-metil-pirimidin-2-ilo. Un ejemplo adicional de unidades R incluyen unidades en donde R4 es hidrógeno y R2 y R3 se escogen de: i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I; ¡i) -N(R1 1)2; y iii) -OR1 1 ; en donde cada R1 es independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C C4. Ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta modalidad de R incluye: -CH2F, — CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CI, -CH2OH, -CH2OCH3j -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3> -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3).
Un ejemplo adicional de unidades R incluye unidades en donde R2 o R3 es fenilo sustituido y R4 es hidrógeno. Un ejemplo más de unidades R incluye unidades en donde R4 es hidrógeno y R2 o R3 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazoM -ilo ,1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2- ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo. Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades R en donde R2 es tioíen-2-ilo y en donde R2 es tiofen-3-ilo proveyendo así unidades R que son 4-(tiofen-2-il)pir¡midin-2- ilo, 5-(tiofen-2-il)pirim¡din-2-ilo, 4-(tiofen-3-il)pirimidin-2-ilo y 5-(tiofen-2- il)pirimidin-3-ilo. Ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo de 6 miembros incluyen: las unidades R también pueden comprender unidades heteroarilo nado. Ejemplos no limitantes de unidades R incluyen: i) iv) v) las unidades R que son anillos de heteroarilo fusionados pueden ser opcionalmente sustituidas por uno o más sustitutos independientemente escogidos para hidrógeno como se describió aquí anteriormente.
Unidades Z Z es una unidad que tiene la fórmula: -(L)^-R1 en donde R1 se escoge de: i) hidrógeno; i¡) alquilo lineal, ramificado o cíclico de CrC6 sustituido o no sustituido; iii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; iv) anillos heterocíclicos de C Cg sustituidos o no sustituidos; o v) anillos de heteroarilo de C1-C9 sustituidos o no sustituidos. Un ejemplo de R1 unidades incluye unidades fenilo (arilo de C6) sustituido o no sustituido, en donde cada substitución se escoge independientemente de: halógeno, alquilo lineal, ramificado C C4, o alquilo cíclico, -OR1 1 , -CN, -N(R1 1)2, -C02R1 1 , -C(O)N(R11)2, -NR1 1C(O)R1 1 , -NO2, y -S02R11 ; cada R 1 es independientemente hidrógeno; alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico de Ci-C4 sustituido o no sustituido; fenilo o bencilo sustituido o no sustituido; o dos unidades R1 1 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos. Otro ejemplo de unidades R incluye unidades arilo de Ce sustituido escogidas de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo. Un ejemplo adicional de unidades R1 incluye unidades arilo de C6 sustituido o no sustituido escogidas de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6- trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5 -triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo. Un ejemplo adicional de R1 unidades incluye unidades arilo de C6 sustituido escogidas de 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etil-fenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo y 4-isopropilfenilo. Otro ejemplo adicional de R unidades incluye unidades arilo de C6 sustituido escogidas de 2-aminofenilo, 2-(/V-metilamino)fenilo, 2-(A/,/V-dimetilamino)fenilo, 2-(A/-etilamino)fenilo, 2-(/V,A/-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(/V-metilamino)fenilo, 3-(/\/,A/-dimetilamino)fenilo, 3-{N-etilamino)fenilo, 3-(/V,/V-dietilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-{N-metilamino)fenilo, 4-(A/,A/-dimetilamino)fenilo, 4-(/V-etilamino)fenilo y 4-(N,N-dietilamino)fenilo. R1 pueden comprender unidades heteroarilo. Ejemplos no limitantes de unidades heteroarilo incluyen: - ¾ - ¾ - ? xüi) xiv) unidades heteroarilo R pueden ser sustituidas o no sustituidas. Ejemplos no limitantes de unidades que pueden substitir al hidrógeno incluyen unidades escogidas de: i) alquilo lineal, ramificado y cíclico de Ci-C6; ii) fenilo y bencilo sustituido o no sustituido; iii) heteroarilo de C1 -C9 sustituido of no sustituido; iv) -C(0)R9; y v) -NHC(0)R9; en donde R9 es alquilo lineal y ramificado de C C6; alcoxi lineal y ramificado de C C6; o -NHCH2C(O)R10; R10 se escoge de hidrógeno, metilo, etilo y ter-butilo. Un ejemplo de R1 se refiere a unidades sustituido por una unidad alquilo escogida de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ter-butilo. Otro ejemplo de R incluye unidades que son sustituidas por fenilo y bencilo sustituido o no sustituido, en donde las sustituciones fenilo y bencilo se escogen de uno o más: i) halógeno; ¡i) alquilo de C C3; iii) alcoxi de C C3; iv) -C02R11; y v) -NHCOR16; en donde R y R16 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Otro ejemplo de R1 se refiere a unidades fenilo y bencilo sustituidas por una unidad carboxi que tiene la fórmula -C(O)R9; R9 se escoge de metilo, metoxi, etilo y etoxi. Un ejemplo adicional de R1 incluye unidades fenilo y bencilo sustituidas por una unidad amida que tiene la fórmula -NHC(O)R9; R9 se escoge de metilo, metoxi, etilo, etoxi, ter-butilo y ter-butoxi. Un ejemplo adicional de R1 incluye unidades fenilo y bencilo sustituidas por una o más unidades fluoro o cloro. L es una unidad enlazadora escogida de: i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-; ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-; iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-; iv) -SO2[C(R83R815)]z-; en donde R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a y R8b son cada uno independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado de CrC6 sustituido o no sustituido; iii) arilo sustituido o no sustituido; iv) anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; v) anillos de heteroarilo de C1-C9 sustituidos o no sustituidos; y los índices w, x, y, y z son cada uno independientemente de 1 a 4. El grupo enlazador puede estar presente, es decir, cuando el índice n es igual a 1 , o ausente cuando el índice n es igual a 0, por ejemplo, la unidad enlazadora está ausente en compuestos de categoría V descritos adicionalmente más adelante. Un ejemplo de L unidades incluye unidades enlazadoras que tienen la fórmula: en donde R6a es hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido, dichas sustituciones para fenilo y heteroarilo se escogen de: i) alquilo ramificado y cíclico de CrC6; ii) fenilo y bencilo sustituido o no sustituido; iii) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido; iv) -C(0)R16; y v) -NHC(0)R16; en donde R16 es alquilo lineal y ramificado de CrC6; alcoxi lineal y ramificado de d-C6; o -NHCHaC(O)R17; R 7 se escoge de hidrógeno, metilo, etilo y ter-butilo; el índice x es 1 ó 2. Otro ejemplo de unidades L incluye unidades en donde una primera unidad R escogida de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo; una segunda unidad R6a es hidrógeno y unidades Rb son hidrógeno. Por ejemplo, una unidad enlazadora que tiene la fórmula: Un ejemplo adicional de L incluye una primera unidad R como se ilustró aquí anteriormente que es una unidad heteroarilo sustituido o no sustituido como se describió aquí anteriormente. Un ejemplo adicional de L incluye unidades que tienen la fórmula: -C(O)[C(R6aR6b)]x-; en donde R6a y R6b son hidrógeno y el índice x es igual a 1 ó 2; dichas unidades escogidas de: i) -C(O)CH2-; y ii) -C(O)CH2CH2-.
Otro ejemplo de L unidades incluye unidades que tienen la fórmula: -C(O)[C(R7aR7 )]yC(O) -; en donde R7a y R7b son hidrógeno y el índice x es igual a 1 ó 2; dichas unidades escogidas de: i) -C(O)CH2C(O)-; y ii) -C(O)CH2CH2C(O)-. Un ejemplo más de L unidades incluye unidades que tienen la fórmula: en donde R5a y R5b son hidrógeno y el índice w es igual a 0, 1 ó 2; dichas unidades escogidas de: ii) -C(0)NH-; ii) -C(O)NHCH2-; y iii) -C(O)NHCH2CH2-. Otro ejemplo más de unidades L incluye unidades que tienen la fórmula: -SO2[C(R8aR8b)]z-; en donde R8a y R8b are hidrógeno y el índice z es igual a 0, 1 ó 2; dichas unidades escogidas de: i) -S02-; ii) -SO2CH2-; y iii) -SO2CH2CH2-.
Como se describió aquí anteriormente, los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Un compuesto que tiene la fórmula: puede formar sales, por ejemplo, una sal del ácido sulfónico: Los compuestos también pueden existir en forma zwiteriónica, or ejemplo: como una sal de ácido fuerte, por ejemplo: Los análogos (compuestos) de la presente descripción están dispuestos en varias categorías para ayudar al formulador a aplicar una estrategia de síntesis racional para la preparación de análogos que no se ilustran expresamente aquí. La disposición en categorías no implica eficacia incrementada o disminuida para cualquiera de las composiciones de material descrito aquí. El primer aspecto de categoría I de la presente descripción se refiere a compuestos de 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula: en donde R1 , R2, R3 y L se definen aquí adicionalmente en el cuadro I siguiente.
CUADRO I -C(O)CH2- 3-hidroxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 4-hidroxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 2-metoxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 3-metoxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 4-metoxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 2,3-dimetoxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 3,4-dimetoxifenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2- 3,5-dimetoxifenilo — CH CH3 -H -C(0)CH2CH2- fenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 2-fluorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3-fluorofenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 4-fluorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 2,3-difluorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3,4-difluorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3,5-difluorofenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 2-clorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3-clorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 4-clorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 2,3-diclorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3,4-diclorofenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3,5-diclorofenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 2-hidroxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 3-hidroxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 4-hidroxifenilo -CH3 -H -C(0)CH2CH2- 2-metoxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 3-metoxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 4-metoxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 2,3-dimetoxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 3,4-dimetoxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- 3,5-dimetoxifenilo -CH3 -H -C(O)CH2CH2- fenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2CH2- 2-fluorofenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo — CH2CH3 -H -C(O)CH2CH2- 4-fluorofenilo — CH2CH3 -H -C(0)CH2CH2- 2,3-difluorofenilo — CH2CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3,4-difluorofenilo — CH2CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3,5-difluorofenilo — CH2CH3 -H -C(0)CH2CH2- 2-clorofenilo — CH2CH3 -H -C(0)CH2CH2- 3-clorofenilo — CH2CH3 -H -C(0)CH2CH2- 4-clorofenilo — CH2CH3 -H 77 -C(0)CH2CH2- 2,3-diclorofenilo — CH2CH3 -H 78 -C(0)CH2CH2- 3,4-diclorofenilo — CH2CH3 -H 79 -C(0)CH2CH2- 3,5-diclorofenilo — CH2CH3 -H 80 -C(0)CH2CH2- 2-hidroxifenilo — CH2CH3 -H 81 -C(O)CH2CH2- 3-hidroxifenilo — CH2CH3 -H 82 -C(0)CH2CH2- 4-hidroxifenilo — CH2CH3 -H 83 -C(0)CH2CH2- 2-metoxifenilo — CH2CH3 -H 84 -C(0)CH2CH2- 3-metoxifenilo — CH2CH3 -H 85 -C(0)CH2CH2- 4-metoxifenilo — CH2CH3 -H 86 -C(O)CH2CH2- 2,3-dimetoxifenilo — CH2CH3 -H 87 -C(O)CH2CH2- 3,4-dimetoxifenilo — CH2CH3 -H 88 -C(O)CH2CH2- 3,5-dimetoxifenilo — CH2CH3 -H Los compuestos abarcados dentro el primer aspecto de la categoría I de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema I y descrito aquí en el ejemplo 1 más adelante.
Reactivos y condiciones: (a) (i) (/'so-butil)OCOCI, NMM, DMF; 0°C, 20 min. (ii) NH3; 0°C durante 30 min.
Reactivos y condiciones: (d) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hr.
Reactivos y condiciones: (e) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH, t.a., 18 hr.
EJEMPLO 1 Acido {4-r2-(S)- 4-etiltia2ol-2-il)-2-(2-fenilacet¡lamido)etinfenil)sulfámico mi 1 -Amino-3-(4-nitrofenil)-1 -oxopiropan-2-ilcarbamato de ( S)-ter-butilo Preparación de éster ter-butílico de ácido [1 -(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil]carbámico (1 ): A una solución a 0°C de ácido 2-(S)-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico y /V-metilmorfolina (1 .1 mi, 9.65 mmoles) en DMF (1 0 mi) se añade gota a gota cloroformiato de /so-butilo (1 .25 mi, 9.65 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 20 minutos, después de lo cual NH3 (g) se hace pasar a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava sucesivamente con 5% de ácido cítrico, agua, 5% de NaHCO3, agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra bajo vacío a un residuo que se tritura con una mezcla de EtOAc/éter de petróleo para proveer 2.2 g (74% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. Preparación de éster ter-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1 -(S)-tiocarbamoiletil]carbámico (2): A una solución de éster ter-butílico de ácido [1 -(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico, 1 , (0.400 g, 1 .29 mmoles) en THF (10 mi) se añade reactivo de Lawesson (0.262 g. 0.65 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas y se concentra a un residuo que se purifica sobre sílice para proveer 0.350 g (83% de rendimiento) del producto deseado. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.29 (s, 1 H), 8.10 (d. J= 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1 H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.85 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.1 1 -3.30 (m, 1 H), 1 .21 (s, 9H). Preparación de bromhidrato de 1 -(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina (3): Una mezcla de éster ter-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1 -(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (10 g, 30.7 mmoles) y 1 -bromo-2-butanona (90%, 3.8 mi, 33.8 mmoles) en CH3CN (500 mi) se pone a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico a la solución y el precipitado que se forma se remueve por filtración para dar 7.47 g del producto deseado. ESI+ EM 278 (M+1 ). Preparación de A/-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida (4): A una solución de bromhidrato de 1 -(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0.393 g, 1 .1 mmoles), ácido fenilacético (0.190 g, 1 .4 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.094 g, 0.70 mmoles) en DMF (10 mi) a 0°, se añade 1 -(3-d¡met¡laminoprop¡l)-3-etilcarbodüm¡da (EDCI) (0.268 g, 1 .4 mmoles) seguido por trietilamina (0.60 mi, 4.2 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N acuoso, NaHC03 acuoso al 5%, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El solvente se remueve bajo vacío para dar 0.260 g (60% de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. ESI+ EM 396 (M+1 ). Preparación de ácido {4-[2-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-fenilacetilamido)etil]-fenil}sulfámico (5): ?/-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida, 4, (0.260 g) se disuelve en MeOH (4 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con S03-piridina (0.177 g, 1 .23). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7% (10 mi). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.136 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (CD3OD) 5 8.60 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 6H), 5.44-5.41 (m, 1 H), 3.28 (1 H, A de ABX, oscurecido por el solvente), 3.03 (1 H, B de ABX, J = 14.1 , 9.6Hz), 2.80 (q, 2H, J = 10.5, 7.8Hz) 1 .31 (t, 3H, J = 4.6Hz). El siguiente es un procedimiento general para aislar el compuesto final como un ácido libre. Reducción del grupo aril-nitro para librear una amina: A un recipiente de hidrogenación de Parr se carga el compuesto nitro [por ejemplo, intermediario 4] (1 .0 eq) y Pd/C (10% de Pd sobre C, 50% húmedo, tipo Degussa E101 NE/W, 2.68 g, 15 % en peso) como sólidos. Se añade MeOH (15 ml/g) para proveer una suspensión. El recipiente se coloca sobre un aparato de hidrogenación de Parr. El recipiente se somete a un procedimiento de llenado/evacuación al vacío con N2 (3 x 1 .40 kg/cm2) para hacerlo inerte, seguido por el mismo procedimiento con H2 (3 x 2.81 kg/cm2). El recipiente se llena con H2 y el recipiente se agita bajo 2.81 kg/cm2 de H2 durante -40 hr. El recipiente se evacúa y la atmósfera se purga con N2 (5 x 1 .40 kg/cm2). Una alícuota se filtra y se analiza por CLAR para asegurar la conversión completa. La suspensión se filtra a través de una almohadilla de CELITE™ para remover el catalizador, y el filtrado amarillo homogéneo se concentra por evaporación giratoria para dar el producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido sulfámico libre: Un matraz de fondo redondo de 100 mi se carga con la amina libre (1 .0 eq) preparada aquí en el paso descrito antes. Se añade acetonitrilo (5 ml/g) y la suspensión amarilla que es típicamente de color amarillo a anaranjado se agita a temperatura ambiente. Un segundo matraz de fondo redondo de 500 mi de 3 cuellos se carga con SO3°pyr (1 .4 eq) y acetonitrilo (5 ml/g) y la suspensión se agita a temperatura ambiente. Ambas suspensiones son suavemente calentadas hasta que la solución de reacción que contiene la amina se hace de color anaranjado a rojo-anaranjado (típicamente a aproximadamente 40-45°C). Este sustrato que contiene solución se vacía en una porción en la suspensión agitada de S03°pyr a 35°C. La mezcla opaca resultante se agita vigorosamente mientras se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 45 min, o una vez que se determina por CLAR que la reacción está completa, se añade agua (20 ml/g) a la suspensión coloreada para proveer una solución homogénea que tiene un pH de aproximadamente 2.4. Se añade lentamente H3PO4 concentrado para bajar el pH a aproximadamente 1 .4. Durante el ajuste de pH, típicamente se forma un precipitado blanquecino y la solución se agita a temperatura ambiente durante una hora adicional. La suspensión se filtra y la torta de filtro se lava con el filtrado. La torta de filtro se seca con aire durante la noche para dar el producto deseado como el ácido libre. Los siguientes son ejemplos no limitantes del primer aspecto de la categoría I de la presente descripción.
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-fluorofenil)acetamido)-etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 8.65 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 7.29-7.15 (m, 1 H), 7.13-7.03 (m, 7H), 5.46-5.42 (m, 1 H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.29 (1 H), 3.04 (1 H, B de ABX, J = 13.8, 9.6Hz), 2.81 (q, 2H, J = 15.6, 3.9Hz), 1 .31 (t, 3H, J = 7.8Hz). 19F RMN (CD3OD) d 43.64. Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-fluorofenil)acetamido)etil)-fenil-sulfámico Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-fluorofenil)acetamido)etil)-íenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 8.74 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 7.32 (q, 1 H, J = 6.6, 14.2Hz), 7.10-6.91 (m, 8H), 5.47-5.40 (m, 1 H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (1 H), 3.1 1 (1 H, B de ABX, J = 9.6, 14.1 Hz), 2.80 (q, 2H, J = 6.6, 15.1 Hz), 1 .31 (t, 3H, J = 7.8Hz). 19F RMN d 47.42.
Acido (S)-4-(2-(2-(2,3-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: H RMN (CD3OD) d 7.16-7.05 (m, 5H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.38 (1H, A de ABX, oscurecido por el solvente), 3.03 (1H), 2.80 (q, H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Acido (S)-4-(2-(2-(3,4-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 8.75 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.23-7.04 (m, 6H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (1H), 3.02 (1H, B de ABX, J = 14.1, 9.9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 1H, J = 7.5Hz). 19F RMN (CD3OD) d 22.18, 19.45.
Acido (S)-4-(2-(2-(2-clorofen¡l)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.39-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 5H), 5.49-5.44 (m, 1H), 3.69 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.32 (1H), 3.04 (1H, B de ABX, J = 9.3, 13.9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.8, 15.3Hz), 1 .31 (t, 3H, J = Acido (S)-4-(2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.33-7.23 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 5H), 5.43 (q, 1 H, J = 5.1 , 9.6Hz), 3.51 (s, 2H), 3.29 (1 H), 3.03 (1 H, B de ABX, J = 9.9, 14.1 Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.5, 15Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-hidroxifenil)acetamido)-etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.16-7.08 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 3H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, 1 H), 3.44 (s, 2H), 3.28 (1 H, A de ABX, oscurecido por el solvente), 3.04 (B de ABX, J = 14.1 , 9.6Hz), 2.89 (q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1 .31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Acido (S)-4-(2-(4-et¡ltiazol-2-il)-2-(2-(2-metoxifenil)acetamido)- et¡l)fen¡l-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) 58.00 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.26 (t, 1H, J = 13.2Hz), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.89 (m, 4H), 5.44-5.39 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (1 H, A de ABX, J = 14.1 , 5.1 Hz), 3.06 (1 H B de ABX, J = 13.8, 8.4Hz), 2.80 (q, 2H, J = 8.1, 15.6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 1.2Hz).
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)acetamido]- eti fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 8.58 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.45-5.40 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.29 (1H, A de ABX, oscurecido por el solvente), 3.08 (1H, B de ABX, J = 11.8.5.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H,J = 6.6Hz).
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-fenilpropanamido)etil)- fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) 68.56 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25-6.98 (m, 9H), 5.43-5.38 (m, 1H), 3.26 (1H, A de ABX, J = 14.1, 9.6Hz), 2.97 (1H, B de ABX, J = 10.9, 3Hz), 2.58-2.76 (m, 3H), 2.98 (q, 2H, J = 13.8, 7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8.7Hz).
Acido (S)-4-(2-(2-(3,4-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.12-7.03 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (1H), 3.03 ( H, B de ABX, J = 14.1, 9.6Hz), 2.79 (q, 2H, J = 15.1, 7.2Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2Hz).
Acido (S)-4-(2-(2-(2,3-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2 il)etil)-fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 8.31 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.11-6.93 (m, 6H) 6.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s 2H), 3.26 (1 H, A de ABX, oscurecido por el solvente), 3.06 (1 H, B de ABX, J = 13.9, 9Hz), 2.80 (q, 2H, J = 14.8, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Acido (S)-4-(2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.27-7.18 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.39 (q, 1H, J = 5.1, 9.4Hz), 3.28 (1H, A de ABX, J = 5.1, 14.1 Hz), 2.97 (1H, B de ABX, J = 9.3, 13.9Hz), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J-8.1Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(2-metoxifenil)propanamido)-etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.18-7.08 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.25 (1H, A de ABX, J = 15, 5.4Hz), 3.00 (1H, B de ABX, J = 10.5, 7.5Hz), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.47 (q, 2H, J = 9.1, 6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(3-metox¡fenil)propanamido)-etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.19-7.00 (m, 5?), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (1H, A de ABX, J = 13.9, 5.4Hz), 2.98 (1H, B de ABX, J = 14.1, 9.6Hz), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.48 (q, 2H, J = 11.7, 1.2Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)- etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.13-6.99 (m, 7H), 6.82-6.78 (m.2H), 5.42- 5.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (1H), 2.97 (1H, B de ABX, J = 13.3, 11.4Hz), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.49 (q, 2H, J = 6.4, 3.3Hz), .31 (t, 3H, J - 7.5Hz).
Acido (S)-4-{2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetam¡do]-2-(4- etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.14 (s, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.34 (d, 2H, J = 16.2Hz), 3.88 (d, 2H, J = 17.6Hz), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.26- 3.14 (m, 3H), 2.98 (1H, B de ABX, J = 10.8, 13.9Hz), 2.82 (q, 2H, J = 6.9, 15Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2Hz).
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimid¡n-1 (2/-/)-il)acetamido]etil}íenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.13 (s, 1 H), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.95 (s, 1 H), 5.42-5.31 (m, 1 H), 4.43-4.18 (dd, 2H, J=16.5 Hz), 3.24-2.93 (m, 2H), 2.74-2.69 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1 .79 (s, 3H), 1 .22 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Acido (S)-4-[2-(benzo[c/][1 ,3]dioxol-5-carboxamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.25 (d, 1 H, J=6.5 Hz), 7.13 (s, 1 H), 7.06 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.91 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.48 (q, 1 H, J=5.0 Hz), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1 .21 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Acido (S)-4-{2-[2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-it)etil}-fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.10-7.01 (m, 5H), 5.41 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.33-3.01 (m, 2H), 2.82-2.75 (q, 2H, J=1 .5 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1 .30 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Acido (S)-4-{2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acetamido]-2-(4-metiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 8.71 -8.68 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.10-7.03 (m, 4H), 7.01 (s, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3.34-2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[3-(tiazol-2-il)propanamido]etil}-fenil-sulfámico: 1H (CD3OD): d 7.67-7.65 (m, 1 H), 7.49-7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 4H), 7.04 (s, 1 H), 5.46-5.41 (q, 1 H, J=5.1 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02-2.67 (m, 5H), 1 .31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(4-etiltiazol-2-il)acetamido]-etiljfenil-sulfámico: 1H(CD3OD): d 7.04-6.91 (m, 6H), 5.32 (t, 1 H, J=5.4 Hz), 3.25-2.90 (m, 2H), 2.71 -2.61 (m, 4H) 1 .93 (s, 2H) 1 .22-1 .14 (m, 6H). El segundo aspecto de la categoría I de la presente descripción se refiere a compuestos de 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula: en donde R1, R4, y L se definen además aquí en el cuadro II siguiente.
CUADRO II 125 -C(O)CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo etilo 126 -C(O)CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo fenilo 127 -C(O)CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo tiofen-2-ilo 128 -C(O)CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo tiazol-2¡lo 129 -C(O)CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo oxazol-2-ilo 130 -C(O)CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo isoxazol-3-ilo 131 -C(O)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo metilo 132 -C(O)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo etilo 133 -C(0)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo fenilo 134 -C(O)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo tiofen-2-ilo 135 -C(O)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo tiazol-2ilo 136 -C(0)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo oxazol-2-ilo 137 -C(O)CH2- 4-etiltiazol-2-ilo isoxazol-3-ilo 138 -C(O)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo metilo 139 -C(0)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo etilo 140 -C(0)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo fenilo 141 -C(O)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo tiofen-2-ilo 142 -C(0)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo tiazol-2ilo 143 -C(0)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo oxazol-2-ilo 144 -C(O)CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo isoxazol-3-ilo 145 -C(O)CH2CH2- fenilo metilo 146 -C(O)CH2CH2- fenilo etilo 147 -C(O)CH2CH2- fenilo fenilo 148 -C(O)CH2CH2- fenilo tiofen-2-ilo 149 -C(O)CH2CH2- fenilo tiazol-2ilo 150 -C(O)CH2CH2- fenilo oxazol-2-ilo 151 -C(0)CH2CH2- fenilo isoxazol-3-ilo 152 -C(O)CH2CH2- 3-clorofenilo metilo 153 -C(O)CH2CH2- 3-clorofenilo etilo 54 -C(O)CH2CH2- 3-clorofenilo fenilo 155 -C(0)CH2CH2- 3-clorofenilo tiofen-2-ilo 156 -C(0)CH2CH2- 3-clorofenilo tiazol-2ilo 157 -C(O)CH2CH2- 3-clorofenilo oxazol-2-ilo 158 -C(O)CH2CH2- 3-clorofenilo isoxazol-3-ilo 159 -C(O)CH2CH2- 3-metoxifenilo metilo 160 -C(O)CH2CH2- 3-metoxifenilo etilo 161 -C(O)CH2CH2- 3-metoxifenilo fenilo 162 -C(0)CH2CH2- 3-metoxifenilo tiofen-2-ilo 163 -C(O)CH2CH2- 3-metoxifenilo tiazol-2ilo 164 -C(O)CH2CH2- 3-metoxifenilo oxazol-2-ilo 165 -C(0)CH2CH2- 3-metoxifenilo isoxazol-3-ilo 166 -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo metilo 167 -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo etilo 168 -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo fenilo 169 -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo tiofen-2-ilo 170 -C(0)CH2CH2- 3-fluorofenilo tiazol-2ilo 171 -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo oxazol-2-ilo 172 -C(O)CH2CH2- 3-fluorofenilo isoxazol-3-ilo 173 -C(0)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo metilo 174 -C(0)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo etilo 175 -C(O)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo fenilo 176 -C(0)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo tiofen-2-ilo 177 -C(0)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo tiazol-2ilo 178 -C(O)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo oxazol-2-ilo 179 -C(0)CH2CH2- 2,5-dimetiltiazol-4-ilo isoxazol-3-ilo 180 -C(0)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo metilo 181 -C(O)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo etilo 182 -C(O)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo fenilo 183 -C(0)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo tiofen-2-ilo 184 -C(O)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo tiazol-2ilo 185 -C(O)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo oxazol-2-ilo 186 -C(0)CH2CH2- 2,4-dimetiltiazol-5-ilo isoxazol-3-ilo 187 -C(0)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo metilo 188 -C(O)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo etilo 189 -C(O)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo fenilo 90 -C(O)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo tiofen-2-ilo 191 -C(0)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo tiazol-2ilo 192 -C(0)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo oxazol-2-ilo 93 -C(0)CH2CH2- 4-etiltiazol-2-ilo isoxazol-3-ilo 194 -C(O)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo metilo 195 -C(0)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo etilo 196 -C(0)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo fenilo 197 -C(0)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo tiofen-2-ilo 198 -C(0)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo tiazol-2ilo 99 -C(O)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo oxazol-2-ilo 200 -C(O)CH2CH2- 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo isoxazol-3-ilo Los compuestos abarcados dentro el segundo aspecto de la categoría I de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema II y descrito aquí en el ejemplo 2 más adelante.
ESQUEMA II 6 Reactivos y condiciones: (a)(i) ( so-butil)OCOCI, Et3N, THF; 0°C, 20 min. (ii) CH2N2; temperatura ambiente durante 3 horas. 8 Reactivos y condiciones: (c) CH3CN; reflujo 5 hr.
Reactivos y condiciones: (d) (3-CI)C6H4C02H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hr. 9 10 Reactivos y condiciones: (e) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH3 t.a., 18 hr.
EJEMPLO 2 Acido 4-((S)-2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4- il)etil)fenilsulfámico (10) Preparación de éster ter-butílico de ácido (S)-[3-diazo-1 -(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (6): A una solución a 0°C de ácido 2-(5)-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (1 .20 g, 4.0 mmoles) en THF (20 mi) se añade gota a gota trietilamina (0.61 mi, 4.4 mmoles) seguido por cloroformiato de /'so-butilo (0.57 mi, 4.4 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 20 minutos y se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (-16 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentra bajo vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1 ) para dar 1 .1 g (82% de rendimiento) del producto deseado como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1 H), 5.16 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.25 (dd, J= 13.8 y 6.6, 1 H), 3.06 (dd, J= 13.5 y 6.9 Hz, 1 H), 1 .41 (s, 9H). Preparación de 4-bromo-1 -(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-il-carbamato de (S)-ter-butilo (7): A una solución a 0°C de éster ter-butílico de ácido (S)-[3-diazo-1 -(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 6, (0.350 g, 1 .04 mmoles) en THF (5 mi) se añade gota a gota HBr ac. al 48% (0.14 mi, 1 .25 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 .5 horas, después la reacción se extingue a 0°C con Na2CO3 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para obtener 0.400 g del producto que se usa en el siguiente paso sin purificación adicional.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 4.80 (q, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2H), 1 .42 (s, 9H). Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etanamina (8): Una mezcla de 4-bromo-1 -(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ter-butilo, 7, (7.74 g, 20 mmoles) y amida de ácido tiofen-2-carbotioico (3.14 g, 22 mmoles) en CH3CN (200 mi) se pone a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (50 mi) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca bajo vacío para dar 7.14 g (87% de rendimiento) del producto deseado. ESI+ EM 332 (M+1 ). Preparación de 2-(3-clorofenil)-A/-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}acetamida (9): A una solución de 2-(4-nitrofenil)-1 -(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etilamina, 8, (0.41 g, 1 mmol) ácido 3-clorofenilacético (0.170 g, 1 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.070 g, 0.50 mmoles) en DMF (5 mi) a 0o, se añade 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0.190 g, 1 mmol) seguido por trietilamina (0.42 mi, 3 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N acuoso, NaHC03 acuoso al 5%, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El solvente se remueve bajo vacío para dar 0.290 g (60% de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. ESI-EM 482 (M-1 ). Preparación de ácido {4-[2-(3-clorofenil)acetilamino]-2-(2-tiofen-2-¡ltlazol-4-il)etil]fenil}sulfámico (10): 2-(3-clorofenil)-N-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}acetamida, 9, (0.290 g) se disuelve en MeOH (4 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 8 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con SO3-piridina (0.157 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.078 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (CD3OD) d 7.61 (d, 1 H, J = 3.6Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.41 -7.35 (m, 1 H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18-6.98 (m, 6H), 5.33 (t, 1 H, J = 6.6Hz), 3.70 (d, 2H, J = 3.9Hz), 3.23 (1 H, A de ABX, J = 6.6, 13.8Hz), 3.07 (1 H, B de ABX, J = 8.1 , 13.5Hz). Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos abarcados dentro el segundo aspecto de la categoría I de la presente descripción.
Acido 4-((S)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)-2-(2-(tioíen-2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: H RMN (CD3OD) 68.35 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 4.2Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.77 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (1H, A de ABX, J = 6.3, 13.6Hz), 3.06 (1H, B de ABX, J = 8.1, 13.8Hz).
Acido 4-{(S)-2-(3-fenilpropanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-¡l]etil}fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) 68.30 (d, 1H, J = 9Hz), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 7H), 7.12 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.89 (s, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.18 (1H, A de ABX, J = 6.2, 13.8Hz), 2.96 (1H, B de ABX, J = 8.4, 13.6Hz).
Acido 4-{(S)-2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.61-7.56 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 77.5Hz), 6.870 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 7.8Hz), 3.18 (1 H, A de ABX, J = 6.6, 13.8Hz), 2.97 (1 H, B de ABX, J = 7.8, 13.8Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.51 (t, 2H, J = 7.2Hz).
Acido 4-{(S)-2-[2-(3-fluorofenil)acetamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol- 4-il]etil}fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) 6 7.61 -7.57 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.19- 7.16 (m, 2H), 7.08 (t, 1 H, J = 4.5Hz), 7.02-6.95 (m, 6H), 5.29 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.53 (s, 2H), 3.22 (1 H, A de ABX, J = 6.6, 13.9Hz), 3.06 (1 H, B de ABX, J = 8.4, 13.6Hz).
Acido (S)-4-{2-[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)acetamido]-2-(2- feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7.98-7.95 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4H), 5.33 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.33-3.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
Acido 4-{(S)-2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il)acetamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.62 (d, 1 H, J = 3Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 15.6Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.16 (t, 1 H, J = 1 .5Hz), 5.42-5.32 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H, J = 15.6Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 15.9Hz), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.98 (1 H, B de ABX, J = 9.9, 13.8Hz), 1 .21 (t, 3H, J = 6.9Hz). El tercer aspecto de la categoría I de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde la unidad enlazadora L comprende una unidad fenilo, dicho grupo enlazador tiene la fórmula: -C(0)[(CR6aH)][(CH2)]- R es fenilo o fenilo sustituido y ejemplos no limitantes de las unidades R2, R3 y R6a se ilustran aquí adicionalmente en el cuadro III siguiente.
CUADRO III Los compuestos abarcados dentro del tercer aspecto de la categoría I de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema III y descrito aquí más adelante en el ejemplo 3.
ESQUEMA III Reactivos y condiciones: (a) ácido difenilpropiónico, EDCI, HOBt, TEA, DMF; 0°C a t.a., 18 hr.
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (i¡) SO3-piridina, NH4OH; t.a. 18 hr.
EJEMPLO 3 Acido (S)-4-(2-(2,3-Difenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)- fenilsulfámico (12) Preparación de (S)-A/-[1 -(4-etiltiazol-2-¡l)-2-(4-nitrofenil)et¡l]-2,3-difenil-propanamida (1 1 ): A una solución de bromhidrato de 1 -(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0.95 g, 2.65 mmoles), ácido difenilpropiónico (0.60 g, 2.65 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.180 g, 1 .33 mmoles) en DMF (10 mi) a 0o, se añade 1 -(3-dimetilam¡noprop¡l)-3-etilcarbodümida (EDCI) (0.502 g, 2.62 mmoles) seguido por trietilamina (1 .1 mi, 7.95 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N acuoso, NaHC03 acuoso al 5%, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El solvente se remueve bajo vacío para dar 0.903 g (70% de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido (S)-4-(2-(2,3-difen¡lpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico (12), (S)-/V-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]-2,3-difenil-propanamida, 1 1 , (0.903 g) se disuelve en MeOH (10 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (30 mi) y se trata con SO3-piridina (0.621 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.415 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (CD3OD) 5 8.59-8.52 (m, 1 H), 7.37-7.04 (m, 9H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.36-5.32 (m, 1 H), 3.91 -3.83 (m, 1 H), 3.29 (1 H, A de ABX, oscurecido por el solvente), 3.15 (1 H, B de ABX, J = 5.4, 33.8Hz), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81 -2.69 (m, 2H), 1 .32-1 .25 (m, 3H). Los precursores de muchas de las unidades Z que comprenden el tercer aspecto de la categoría I no están fácilmente disponibles. El siguiente procedimiento ilustra un ejemplo del procedimiento que se puede usar para proveer unidades R6a diferentes de conformidad con la presente descripción. Usando el procedimiento delineado en el esquema IV y descrito en el ejemplo 4, el experto en la técnica puede hacer modificaciones sin experimentación extraordinaria para lograr las unidades R5a abarcadas por la presente descripción.
ESQUEMA IV 13 Reactivos y condiciones: (a) 2-(2-metoxifenil)acetato de metilo, LDA, THF; 0°C a t.a. 18 hr. 13 14 Reactivos y condiciones: (b) EJEMPLO 4 Acido 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoico (14) Preparación de 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo (13): un matraz de fondo redondo de 500 mi se carga con 2-(2-metoxifenil)acetato de metilo (8.496 g, 47 mmoles, 1 eq) y THF (200 mi). La mezcla homogénea se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamida de litio (23.5 mi de una solución 2.0M en heptano/THF), manteniendo una temperatura menor que 3°C. La reacción se agita 45 minutos a esta temperatura reducida. Bromuro de bencilo (5.6 mi, 47 mmoles, 1 eq.) se añade gota a gota. La reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La reacción se extingue con HCI 1 N y se extrae 3 veces con porciones iguales de EtOAc. Los extractos combinados se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica sobre sílice para dar 4.433 g (35%) del compuesto deseado. ESI+ EM 293 (M+Na). Preparación de ácido 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoico (14): 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo (4.433 g, 16 mmoles, 1 eq.) se disuelve en 100 mi de una mezcla 1 :1 (v:v) de THF y metanol. Se añade hidróxido de sodio (3.28 g, 82 mmoles, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente. La reacción después se vacía en H20 y el pH se ajusta a 2 mediante la adición de HCI 1 N. Se forma un precipitado blanco que se remueve por filtración. La solución resultante se extrae con 3 porciones de éter dietílico. Los extractos se ponen en acervo, se lavan con H20 y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice para dar 2.107g (51 %) del compuesto deseado. ESI-EM 255 (M-1 ), 21 1 (M-CO2H). El intermediario 14 puede utilizarse de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema III y descrito en el ejemplo 3 para producir el siguiente compuesto de conformidad con el tercer aspecto de la categoría I.
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: H RMN (CD3OD) d 7.32-7.12 (m, 7H), 7.05-7.02 (m, 1 H), 6.99-6.83 (m, 4H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, 1 H), 4.31 -4.26 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1 .32-1 .25 (m, 3H). Los siguientes son además ejemplos no limitantes de compuestos de conformidad con el tercer aspecto de la categoría I de la presente descripción.
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-fluorofenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: H RMN (CD3OD) d 7.33-6.87 (m, 14H), 5.39-5.25 (m, 1 H), 3.95-3.83 (m, 1 H), 3.31 -3.10 (m, 1 H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1 .32-1 .23 (m, 3H). 9F RMN d 47.59.
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 7.85 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 7.25-7.20 (m, 1 H), 7.1 1 -7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1 H), 6.90-6.79 (m, 2H), 5.45-5.40 (m, 1 H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1 .10 (s, 9H). El cuarto aspecto de la categoría I de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde la unidad enlazadora L comprende una unidad fenilo, dicho grupo enlazador tiene la fórmula: -C(O)[(CR6aH)][(CH2] - R5a es heteroarilo sustituido o no sustituido y las unidades R2, R3, y R5a adicionalmente se ejemplifican aquí en el cuadro IV siguiente.
CUADRO IV Los compuestos abarcados dentro del cuarto aspecto de la categoría I de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema V y descrito aquí en el ejemplo 5 siguiente.
ESQUEMA V 3 15 Reactivos y condiciones: (a) ácido 2-bencil-3-oxopropanoico, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hr. 1 5 16 Reactivos y condiciones: (b) CH3C(=NOH)NH2, K2C03, tolueno; reflujo, 18 hr Reactivos y condiciones: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH; t.a., 18 hr.
EJEMPLO 5 Acido 4-((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-r2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-3- fenilpropanamidoletillfeniisulfámico ( 7) Preparación de 3-[(S)-1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]-3-oxopropanoato de etil-2-bencilo (15): A una solución de bromhidrato de 1 -(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilam¡na, 3, (0.406 g, 1 .13 mmoles), ácido 2-bencil-3-etoxi-3-oxopropanoico (0.277 g) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.191 g, 1 .41 mmoles) en DMF (10 mi) a 0o, se añade 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0.240 g, 1 .25 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (DIPEA) (0.306 g). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso al 5%, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El solvente se remueve bajo vacío para dar 0.169 g (31 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de N-[(S)-1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamida (16): 3-((S)-1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino)-3-oxopropanoato de etil-2-bencilo se disuelve en tolueno (5 mi) y se calienta a reflujo. Se añaden carbonato de potasio (80 mg) y acetamida-oxima (43 mg) y se trata con 80 mg de carbonato de potasio y 43 mg de acetamida-oxima a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre sílice para dar 0.221 g (94%) del producto deseado como un aceite amarillo. Preparación de ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico (17): A/-[(S)-1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamida, 16, (0. 221 g) y cloruro de estaño (II) (507 mg, 2.2 mmoles) se disuelven en EtOH (25 mi) y la solución se lleva a reflujo 4 horas. El solvente se remueve bajo vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Se añade una solución saturada de NaHCO3 (50 mi) y la solución se agita 1 hora. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a un residuo que se disuelve en piridina (0.143 g) y se trata con SO3-piridina (0.143 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.071 g del producto deseado como la sal de amonio. H (CD3OD): 5 7.29-6.87 (m, 10H), 5.38-5.30 (m, 1 H), 4.37-4.30 (m, 1 H), 3.42-2.74 (m, 6H), 2.38-2.33 (m, 3H), 1 .34-1 .28 (m, 3H). La categoría II de la presente descripción se refiere a compuestos 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula: en donde R1 , R2, R3 y L se definen adicionalmente aquí en el cuadro V siguiente.
CUADRO V Los compuestos abarcados dentro de la categoría II de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema VI y descrito aquí en el ejemplo 6 más adelante.
ESQUEMA VI l í Reactivos y condiciones: (a) ácido 3-benzoilpropiónico, TsCI, A/-metilimidazol, CH2CI2; t.a., 18 hr. 18 19 Reactivos y condiciones: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 6 Acido (S)-4-r2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)et¡l1- fenilsulfámico (19) Preparación de (S)-N-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-???-4-fenilbutanamida (18): Acido 3-benzoilpropiónico (0.250 g) se disuelve en CH2CI2 (5 mi), se añade /V-metilimidazol (0.333 mi) y la solución resultante se enfría a 0°C después de lo cual una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (0.320 g) en CH2CI2 (2 mi) se añade gota a gota. Después de 0.5 horas se añade (S)-1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina, 3, (0.388 g). La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentra bajo vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 N y salmuera. La solución se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra y el material crudo se purifica sobre sílice para dar 0.415 g del producto deseado. Preparación de ácido (S)-4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)-etil]fenilsulfámico (19): (S)-A/-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2,3-difenil-propanamida, 18, (0.2 g) se disuelve en MeOH (15 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (5 mi) y se trata con SO3-piridina (0.153 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.090 g del producto deseado como la sal de amonio. ?? RMN (CD3OD) d 8.68 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.80-7.50 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 7.03 (s, 1 H), 5.46-5.38 (m, 1 H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.69-2.54 (m, 2H), 1 .33 (t, 3H, J=7.5 Hz). Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos abarcados dentro de la categoría II de la presente descripción. Los compuestos del intermediario nitro de lo siguiente se pueden preparar acoplando el ácido 4-oxo-carboxílico apropiado con el intermediario 3 bajo las condiciones descritas aquí para la formación del intermediario 4 del esquema I.
Acido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(5-metil-4-oxohexanamido)-etil)fenil-sulfámico: 1H RMN (CD3OD) d 8.59 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 7.14 (s, 4H), 7.08 (t, 1 H, J=13.0 Hz), 5.40-5.35 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1 H), 2.83-2.61 (m, 4H), 2.54-2.36 (m, 3H), 1 .33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1 .09 (dd, 6H, J=7.0, 2.2 Hz).
Acido (S)-4-{2-[4-(3,4-dih¡dro-2H-benzo[b][1 ,4]d¡oxep¡n-7-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etilt¡azol-2-il)etil}fen'ilsulíámico: 1H RMN(CD3OD) d 8.64 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J=10.6 Hz), 7.1 1 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J=5.5 Hz), 5.42-5.40 (m, 1 H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.23 (t, 2H, J=5.5 Hz), 1 .32 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Acido (S)-4-{2-[4-(2,3-dimetoxifenil)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD), d 8.64.(d, 1 H, J=8.1 Hz), 7.21 -7.1 1 (m, 7H), 7.02 (s, 1 H), 5.42 (q, 1 H, J=5.9 Hz), 3.90 (d, 3H, J=3.3 Hz), 3.88 (d, 3H, J=2.9 Hz), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.63-2.54 (m, 2H), 1 .34 (t, 3H, J=7.69 Hz).
Acido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-¡l)-2-[4-oxo-4-(piridin-2-il)butanam¡do]etil}-fenilsulfámico: 1H RMN (CD3OD) 6 8.60 (d, 1 H, J=12.8 Hz), 7.91 -7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1 H), 7.22-7.21 (m, 1 H), 6.99 (s, 3?), 6.91 (s, 1 H), 5.30 (q, 1 H, J=5.4 Hz), 3.36 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.21 -3.15 (m, 1 H), 2.91 -2.85 (m, 1 H), 2.74 (q, 2H, J=10.4 Hz), 2.57-2.50 (m, 2H), 1 .20 (t, 3HJ=7.5 Hz).
Acido (S)-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: H RMN (CD3OD) d 7.52-7.47 (m, 2 H), 7.1 1 (s, 4H), 7.03 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 5.41 (q, 1 H, J=3.7 Hz), 4.31 (d, 4H, J=5.5 Hz), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.62-2.53 (m, 2H), 1 .33 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Acido (S)-4-[2-(4-ter-butoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fen¡l-sulfámico: 1H RMN (CD3OD), 5 7.10 (s 4H), 7.02 (s, 1 H), 5.41 (q, 1 H, J=3.7 Hz), 3.30-3.25 (m, 1 H), 3.06-2.99 (m, 1 H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.52-2.40 (m, 4H), 1 .42 (s, 9H), 1 .33 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Acido (S)-4-[2-(4-etoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2- il)etil]fenilsulfámico: 1 H RMN (CD3OD) d 8.62 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 4H), 7.02 (s, 1 H), 5.40 (q, 1 H, 3.7 Hz), 4.15 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.28-3.25 (m, 1 H), 3.05-3.02 (m, 1 H), 2.82 (q, 2H, J=4.4 Hz), 2.54-2.48 (m, 2H), 1 .33 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1 .24 (t, 3H, J=7.0 Hz). El primer aspecto de la categoría III de la presente descripción se refiere a compuestos 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula: en donde ejemplos no limitantes de R1 , R2, y R3 se describen adicionalmente aquí en el cuadro VI siguiente.
CUADRO VI Los compuestos abarcados dentro de la categoría III de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema VIII y descrito aquí en el ejemplo 7 más adelante.
ESQUEMA VII Reactivos y condiciones: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 7 Acido (S)-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltia2ol-2-il)etil)fenilsulfámico (2 ) Preparación de (S)-1 -bencil-3-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4- nitrofenil)etil]urea (20): A una solución de bromhidrato de 1 -(S)-(4-etiltiazol-2- il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0.360 g, 1 mmol) y Et3N (0.42 mi, 3 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 se añade isocianato de bencilo (0.12 mi, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se aisla por filtración para dar 0.425 g (96% de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido (S)-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico (21 ): (S)-1 -bencil-3-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]urea, 20, (0.425 g) se disuelve en MeOH (4 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con S03-piridina (0.220 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.143 g del producto deseado como la sal de amonio. H RMN (CD3OD) d 7.32-7.30 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.84 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 5.35-5.30 (m, 1 H), 4.29 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 3H), 3.1 1 -3.04 (m, 3H), 2.81 (q, 2H, J = 10.2, 13.0Hz), 1 .31 (t, 3H, J = 4.5Hz). El siguiente es un ejemplo no limitante de compuestos abarcados dentro el primer aspecto de la categoría III de la presente descripción.
Acido 4-{[(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(3-(fí)-metoxi-1 -oxo-3-fenilpropan-2-il)ureido]etil}fenilsulfámico: H RMN (CD3OD) d 7.36-7.26 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 5.12-5.06 (m, 1 H), 4.60-4.55 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H) 3.12-2.98 (m, 6H), 1.44-1.38 (m, 3H). El segundo aspecto de la categoría III de la presente descripción se refiere a compuestos 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula: en donde ejemplos no limitantes de R1 y R4 se describen adicionalmente aquí en el cuadro VII siguiente.
CUADRO VII 325 ¡soxazol-3-¡lo metilo 326 metilo etilo 327 etilo etilo 328 fí-propilo etilo 329 /'so-propilo etilo 330 fenilo etilo 331 bencilo etilo 332 2-fluorofenilo etilo 5 333 2-clorofenilo etilo 334 tiofen-2-ilo etilo 335 tiazol-2-ilo etilo 336 oxazol-2-ilo etilo 337 isoxazol-3-ilo etilo 338 metilo tiofen-2-ilo 339 etilo tiofen-2-ilo 340 n-propilo tiofen-2-ilo 341 /'so-propilo tiofen-2-ilo 342 fenilo tiofen-2-ilo 343 bencilo tiofen-2-ilo 344 2-fluorofenilo tiofen-2-ilo 345 2-clorofenilo tiofen-2-ilo 346 tiofen-2-ilo tiofen-2-ilo 347 tiazol-2-ilo tiofen-2-ilo 348 oxazol-2-ilo tiofen-2-ilo 349 isoxazol-3-ilo tiofen-2-ilo 350 metilo tiazol-2-ilo 351 etilo tiazol-2-ilo 15 352 n-propilo tiazol-2-ilo 353 /so-propilo tiazol-2-ilo 354 fenilo tiazol-2-ilo 355 bencilo tiazol-2-ilo 356 2-fluorofenilo tiazol-2-ilo 357 2-clorofenilo tiazol-2-ilo 358 tiofen-2-ilo tiazol-2-ilo 359 tiazol-2-ilo tiazol-2-ilo 360 oxazol-2-ilo tiazol-2-ilo 361 ¡soxazol-3-ilo 20 tiazol-2-ilo 362 metilo oxazol-2-ilo 363 etilo oxazol-2-ilo 364 n-propilo oxazol-2-ilo 365 /so-propilo oxazol-2-ilo 366 fenilo oxazol-2-ilo 367 bencilo oxazol-2-ilo 368 2-fluorofenilo oxazol-2-ilo 369 2-clorofenilo oxazol-2-ilo 370 tiofen-2-ilo oxazol-2-ilo 371 tiazol-2-ilo oxazol-2-ilo 372 oxazol-2-ilo oxazol-2-ilo 373 ¡soxazol-3-ilo oxazol-2-ilo Los compuestos abarcados dentro el segundo aspecto de la categoría III de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema VIII y descrito aquí en el ejemplo 8 siguiente.
ESQUEMA VIII Reactivos y condiciones (a) isocianato de bencilo, TEA, CH2CI2 22 Reactivos y condiciones: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (i¡) S03-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 8 Acido 4-{(S)-2-(3-bencilureido)-2-í2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il1etil)- fenilsulfámico (23) Preparación de 1 -bencil-3-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2- ¡l)tiazol-4-il]etil}urea (22): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-n¡trofenil)-1 -[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il)etanamina, 8, y Et3N (0.42 mi, 3 mmoles) en 10 mi de DCM se añade isocianato de bencilo (0.12 mi, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se aisla por filtración para dar 0.445 g (96% de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido 4-{(S)-2-(3-bencilureido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico (23): 1 -Bencil-3-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}urea, 22, (0.445 g) se disuelve en MeOH (10 mi) y CH2CI2 (5 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con S03-piridina (0.1 10 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.080 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (CD3OD) 5 7.61 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.58 (d, 1 H, J 6Hz), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 7.09-6.94 (m, 6H), 5.16 (t, 1 H, J 6.6Hz), 4.13 (s, 2H), 3.14-3.1 1 (m, 2H). La categoría IV de la presente descripción se refiere compuestos 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula: en donde R , R4 y L se definen adicionalmente aquí en el cuadro VIII siguiente.
CUADRO VIII 390 metilo -SO2- fenilo 391 etilo -SO2- fenilo 392 fenilo -SO2- fenilo 393 tiofen-2-ilo -S02- fenilo 394 metilo -SÜ2- 4-fluorofenilo 395 etilo -SO2- 4-fluorofenilo 396 fenilo -S02- 4-fluorofenilo 397 tiofen-2-ilo -SO2- 4-fluorofenilo 398 metilo -S02- 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ilo 399 etilo -S02- 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ilo 400 fenilo -SO2- 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ilo 401 tiofen-2-ilo -SÜ2- 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ilo 402 metilo -S02- 1 -metil-1 /-/-imidazol-4-ilo 403 etilo -SO2- 1 -metil-1 /--imidazol-4-ilo 404 fenilo -SO2- 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo 405 tiofen-2-ilo -SO2- -metil-1 H-imidazol-4-ilo 406 metilo -SO2- 4-acetamidofenilo 407 etilo -so2- 4-acetamidofenilo 408 fenilo -so2- 4-acetamidofenilo 409 tiofen-2-ilo -SO2- 4-acetamidofenilo 410 metilo -SO2- fenilo 411 etilo -SÜ2- fenilo 412 fenilo -SO2- fenilo 413 tiofen-2-ilo -so2- fenilo 414 metilo -so2- (4-metilcarboxifenil)metilo 415 etilo -SO2- (4-metilcarboxifenil)metilo 416 fenilo -SO2- (4-metilcarboxifenil)metilo 417 tiofen-2-ilo -so2- (4-metilcarboxifenil)metilo 418 metilo -SO2- (2-metiltiazol-4-il)metilo 419 etilo -SO2- (2-metiltiazol-4-il)metilo 420 fenilo -S02- (2-metiltiazol-4-il)metilo 421 tiofen-2-ilo -S02- (2-metiltiazol-4-il)metilo 422 metilo -SO2- fenilo 423 etilo -S02- fenilo 424 fenilo -S02- fenilo 425 tiofen-2-ilo -S02- fenilo Los compuestos abarcados dentro de la categoría IV de la presente descripción se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema IX y descrito aquí en el ejemplo 9 más adelante.
ESQUEMA IX Reactivos y condiciones: (a) C6H4CH2S02CI, DIPEA, CH2CI2; 0°C a t.a., 14 hr.
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 9 Acido {4-(S)-f2-fenilmetansulfonilamino-2-(2-tiofen-2-iltiazol- il)et¡nfenil)sulfámico (25) Preparación de (S)-/V-{2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-1 -fenilmetansulfonamida (24): A una suspensión de 2-(4-nitrofenil)-1 -(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etilamina, 8, (330 mg, 0.80 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) a 0°C se añade diisopropiletilamina (0.30 mi, 1 .6 mmoles) seguido por cloruro de fenilmetansulfonilo (167 mg, 0.88 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluye con CH2CI y se lava con NaHC03 sat. seguido por salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice para dar 210 mg del producto deseado como un sólido blanco. Preparación de ácido {4-(S)-[2-fenilmetansulfonilamino-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico (25): (S)-A/-{2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-1 -fenilmetansulíonamida, 24, (210 mg, 0.41 mmoles) se disuelve en MeOH (4 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con S03-pir¡dina (197 mg, 1 .23 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.060 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.52-7.63 (m, 6.70-7.28 (m, 1 1 H), 4.75 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 13.5 y 7.8 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J= 13.5 y 7.8 Hz, 1 H). 1013770 Los intermediarios para usarse en el paso (a) del esquema IX se pueden preparar convenientemente mediante el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema X y descrito en el ejemplo 10.
ESQUEMA X 26 Reactivos y condiciones: (a) Na2SO3, H20; microondas @ 200°C, 20 min.
Reactivos y condiciones: (b) PCI5, POCI3; 50°C, 3 hrs.
EJEMPLO 10 Cloruro de (2-metilt¡azol-4-il)metansulfonilo (27) Preparación de (2-metiltiazol-4-il)metansulfonato de sodio (26): 4-Clorometil-2-metiltiazol (250 mg, 1 .69 mmoles) se disuelve en H20 (2 mi) y se trata con sulfito de sodio (224 mg, 1.78 mmoles). La mezcla de reacción se somete a irradiación de microondas durante 20 minutos a 200°C. La mezcla de reacción se diluye con H2O (30 mi) y se lava con EtOAc (2 x 25 mi). La capa acuosa se concentra para dar 0.368 g del producto deseado como un sólido amarillo. CUEM ESI+ 194 (M+1 , ácido libre). Preparación de cloruro de (2-metiltiazol-4-il)metansulfonilo (27): (2-metiltiazol-4-il)metansulfonato de sodio (357 mg, 1 .66 mmoles) se disuelve en oxicloruro de fósforo (6 mi) y se trata con pentacloruro de fósforo (345 mg, 1 .66 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 3 horas, después se deja enfriar a temperatura ambiente. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se disuelve otra vez en CH2CI2 (40 mi) y se lava con NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4) se filtra, y el solvente se remueve bajo vacío para dar 0.095 g del producto deseado como un aceite café. CUEM ESI+ 21 1 (M+1 ). Los intermediarios se obtuvieron con pureza suficiente para utilizarse de conformidad con el esquema IX sin la necesidad de purificación adicional. Acido 4-{(S)-2-[(2-metiltiazol-4-il)metilsulfonamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.71 -7.66 (m, 2H), 7.27-7.10 (m, 7H), 4.87 (t, 1 H, J=7.3 Hz), 4.30-4.16 (q, 2H, J=l 3.2 Hz), 3.34-3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H). Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos abarcados dentro de la categoría IV de la presente descripción.
Acido {4-(S)-[2-fenilmetansulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}-sulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.27-7.32 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.05-7.6 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 9.0 Hz, 1 H), 3.91 -4.02 (m, 2H), 2.95-3.18 (m, 4H), 1 .41 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Acido {4-(S)-[2-(3-metoxifenil)metansulfonilamino-2-(2-etiltiazol- 4-il)etil]fenil}sulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.20 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.94-7.08 (m, 4H), 6.88-6.94 (m, 3H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 4.67 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.90-4.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95-3.16 (m, 4H), 1 .40 (t, J= 7.5 HZ, 3H).
Ester metílico de ácido (S)-4-{[1 -(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilsulfamoil]metil}-benzoico: H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.90-7.94 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.06-7.1 1 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 2H), 4.71 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.95-4.08 (4, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.80-3.50 (m, 4H), 1 .38-1 .44 (m, 3H).
Acido (S)-4-[2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etil]-fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.54 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.92-7.00 (m, 4H), 4.62 (t, J= 5.4 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3H), 2.98-3.14 (m, 3H), 2.79 (dd, J= 9.3 y 15.0 Hz, 1 H), 1 .39 (q, J= 7.5 Hz, 3H).
Acido 4-{(S)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil-sulfonamido)-etil}fenilsulfámico: H (CD3OD): d 7.62-7.56 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.16-7.06 (m, 5H), 4.84 (t, 1 H, J=7.6 Hz), 3.71 -3.62 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 2H).
Acido {4-(S)-[2-(feniletansulfonilamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4- ¡l)etil]-fenil}sulfám¡co: H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.56-7.62 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 9H), 6.94-6.97 (m, 2H), 4.78 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.1 (dd, J = 13.5 y 7.8 Hz, 1 H), 2.78-2.87 (m, 4H).
Acido {4-(S)-[3-(fenilpropansulfonilamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.56-7.62 (m, 2H), 6.99-7.17 (m, 10H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J= 13.5 y 7.2 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 13.5 y 7.2 Hz, 1 H), 2.39-2.64 (m, 4H), 1 .65-1 .86 (m, 2H).
Acido (S)-{4-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2/--benzo[1 ,4]oxazin-7-sulfonilamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]íenil}sulfámico: H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.53 (d, J= 5.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). 6.54 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.69 (s, 3H).
Acido 4-{(S)-2-(4-acetamidofenilsulfonamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1 H (CD3OD): d 7.67-7.52 (m, 6H), 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.70 (t, 1 H, J=7.3 Hz), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H). El primer aspecto de la categoría V de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 es un heteroarilo sustituido o no sustituido y R4 es alquilo de CrC6 lineal, ramificado o cíclico como se describe adicionalmente aquí en el cuadro IX siguiente.
CUADRO IX 455 — CH2CH3 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo 456 ciclopropilo 4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilo 457 ciclopropilo 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil]tiazol-5-ilo 458 ciclopropilo 5-[1 -A/-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -f7-indol-3-¡l]oxazol-2-ilo 459 ciclopropilo 5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilo 460 ciclopropilo 5-[(S)-1 -(rer-butoxicarbonil)-2-feniletil]oxazol-2-ilo 461 ciclopropilo 5-[4-(metilcarboxi)fenil]oxazol-2-ilo 462 ciclopropilo 5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilo 463 ciclopropilo 5-(4-fenil)oxazol-2-ilo 464 ciclopropilo 5-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilo 465 ciclopropilo 5-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 466 ciclopropilo 5-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo 467 ciclopropilo 5-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilo 468 ciclopropilo 5-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilo 469 ciclopropilo 4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 470 ciclopropilo 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo Los compuestos de conformidad con el primer aspecto de la categoría V que comprende una unidad tiazol-4-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema XI y descrito aquí a continuación en el ejemplo 1 1.
Reactivos y condiciones: (a) CH3CN, reflujo; 24 hr.
Reactivos y condiciones: (b) tiofosgeno, CaC03, CCI4, H20; t.a., 18 hr.
Reactivos y condiciones: (c) KOtBu, THF; t.a., 2 hr.
Reactivos y condiciones: (d) (i) SnCI2-2H2O, EtOH; reflujo, 4 horas (ii) SO3-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 11 Acido (S)-4-(2-(2-feniltiazol-4-il)2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5- ilamino)etil)fen¡lsulfámico (31 ) Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etanamina (28): Una mezcla de 4-bromo-1 -(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ter-butilo, 7, (1 .62 g, 4.17 mmoles) y tiobenzamida (0.63 g, 4.60 mmoles) en CH3CN (5 mi) se pone a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (50 mi) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca bajo vacío para dar 1 .2 g (67% de rendimiento) del producto deseado. CL/EM ESI+ 326 (M+1 ). Preparación de (S)-4-(1 -isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol (29): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 29, (726 mg, 1 .79 mmoles) y CaCO3 (716 mg, 7.16 mmoles) en H2O (2 mi) se añade CCI4 (3 mi) seguido por tiofosgeno (0.28 mi, 3.58 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2CI2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo vacío a un residuo que se purifica sobre sílice (CH2CI2) para dar 480 mg (73%) del producto deseado como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 5.40-5.95 (m, 1 H), 3.60 (dd, J= 13.8 y 6.0 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J= 13.8 y 6.0 Hz). Preparación de 5-[1 -(2-feniltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]tiazol-4-carboxilato de (S)-metilo (30): A una suspensión de ter-butóxido de potasio (89 mg, 0.75 mmoles) en THF (3 mi) se añade isocianoacetato de metilo (65 µ?, 0.68 mmoles) seguido por (S)-2-fenil-4-(1 -isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol, 29, (250 mg, 0.68 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vacía en NaHCO3 sat. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na2S04) y se concentran bajo vacío. El residuo crudo se purifica sobre sílice para dar 323 mg (~ 100% de rendimiento) del producto deseado como un sólido ligeramente amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.09-8.13 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 3H), 7.84 (d, J= 1 .2 Hz, 1 H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.96 (d, J= 0.6 Hz, 1 H), 4.71 -4.78 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.8 y 6.0 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 13.8 y 6.0 Hz, 1 H). Preparación de ácido (S)-4-(2-(2-feniltiazol-4-il)2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)etil)fenilsulfámico (31 ): 5-[1 -(2-feniltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]tiazol-4-carboxilato de (S)-metilo, 30, (323 mg, 0.68 mmoles) y cloruro de estaño (II) (612 mg, 2.72 mmoles) se disuelven en EtOH y la solución se lleva a reflujo. El solvente se remueve bajo vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y la solución se agita durante 1 hora. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a un residuo que se disuelve en piridina (10 mi) y se trata con S03-piridina (130 mg, 0.82 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.071 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.97-8.00 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1 H), 7.03-7.13 (m, 4H), 4.74 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H). Los compuestos de conformidad con el primer aspecto de la categoría V que comprende una unidad tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema XII y descrito aquí a continuación en el ejemplo 12. El intermediario 32 se puede preparar de conformidad con el esquema II y el ejemplo 2 sustituyendo la amida de ácido tiofen-2-carbotioico por amida de ácido ciclopropan-carbotioico.
ESQUEMA XII 32 33 Reactivos y condiciones: (a) tiofosgeno, CaCO3, CCl4/H2O; t.a., 18 hr.
Reactivos y condiciones: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (i¡) SO3-pir¡d¡na, NH4OH.
EJEMPLO 12 Acido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-iQ-2-í4-f3-metox¡fenil)tiazol-2- ilaminoletillfenilsulfámico (35) Preparación de (S)-1 -(1 -(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)-tiourea (33): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-1 -(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etan-amina, 32, (4.04 g, 10.9 mmoies) y CaCO3 (2.18 g, 21 .8 mmoies) en CCU/agua (25 ml/20 mi) se añade tiofosgeno (1.5 g, 13.1 mmoies). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2CI2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo vacío a un residuo que se trata subsecuentemente con amoniaco (0.5M en 1 ,4-dioxano, 120 mi) que se purifica sobre sílice para dar 2.90 g del producto deseado como un sólido rojo-café. CUEM ESI- 347 (M-1 ). Preparación de (S)-4-(3-metoxibencil)-/V-(1 -(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol-2-am¡na (34): (S)-1 -(1 -(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)-tiourea, 32, (350 mg, 1 .00 mmol) y 2-bromo-3'-metox¡-acetofenona (253 mg, 1 .10 mmoies) se combinan en 3 mi de CH3CN y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentra y se somete a cromatografía para dar 0.172 g del producto como un sólido amarillo. CL/EM ESI+ 479 (M+1 ).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico: (35): (S)-4-(3-metoxibencil)-/V-(1 -(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol-2-amina, 34, (0.172 g) se disuelve en 10 mi de MeOH. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en 5 mi de piridina y se trata con SO3-piridina (1 14 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se añaden 10 mi de una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.033 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H (CD3OD): 6 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.02 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1 H), 3.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1 H, J=4.6 Hz), 1.20-1 .13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H). Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos abarcados dentro el primer aspecto de la categoría V.
Acido (S)-4-(2-(4-((2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilamino)2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.91 (s, 1 H), 7.08-7.10 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 6.9 Hz, 1 H), 4.1 1 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.06 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1 .41 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Acido (S)-4-(2-{5-[1 -A/-(2-metoxi-2-oxoetilcarbamoil)-1 -H-indol-3-il]oxazol-2-ilamino}-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.63 (d, J = 7.8 Hz, H), 7.37 (s, 1 H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.02-7.16 (m, 4H), 6.85 (s, 1 H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 4.85 (s, 3H), 3.27 (dd, J= 13.5 y 8.1 Hz, 1 H), 3.10 (m, J= 13.5 y 8.1 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3H).
Acido 4-((S)-2-(5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)íenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) 6 7.52 (dd, J= 7.5 y 1 .2 Hz, 1 H), 6.95-1.24 (m, 10H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J= 13.8 y 8.4 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J= 13.8 y 8.4 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3H).
Acido 4-((S)-2-(5-((S)-1 -(ter-butox¡carbonil)-2-feniletil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fen¡lsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.03-7.27 (m, 10H), 6.50 (s, 1 H), 4.95-5.00 (m, 1 H), 4.76 (t, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J = 14.1 y 6.9 Hz, 1 H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.1 y 6.9 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3H), 1 .37 (s, 9H).
Acido (S)-{4-{2-[5-(4-metoxicarbonil)fenil]oxazol-2-ilamino}-2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.23-7.24 (m, 1 H), 7.08-7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1 H), 3.09-3.13 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H).
Acido (S)-4-(2-(5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.03-7.28 (m, 8H), 6.79-6.83 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 4.99-5.06 (m, 2H), 4.41 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 1 H), 3.03-3.15 (m, 1 H), 2.71 (s, 3H).
Acido (S)-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)2-(5-feniloxazol-2-ilamino)etil)-fenil-sulfámico: ?? RMN (300 MHz, MeOH-d4) 5 7.45 (d, J=-8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 1 H), 7.10-7.14 (m, 6H), 7.04 (s, 1 H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 3.26 (dd, J=13.8 y 6.3 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J= 13.8 y 6.3 Hz, 1 H), 2.70 Acido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: H (CD3OD): d 7.33-7.22 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 5H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.02 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1 H), 3.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1 H, J=4.6 Hz), 1 .20-1 .13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
Acido (S)-4-(2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfám¡co: 1H (CD3OD): d 7.79-7.74 (m, 2H), 7.14-7.03 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (t, 1H, J=6.6 Hz), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.40 (q, 2.40, J=5.1 Hz), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H).
Acido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 67.89-7.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.10-6.96 (m, 8H), 5.03 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.19 (q, 2H, J=6.6 Hz), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
Acido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2,4-difluorofenil)-tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 58.06-8.02 (q, 2H, J=6.9 Hz), 7.12-6.95 (m, 7H), 6.88 (s, 1H), 5.11 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H).
Acido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilamino)-2-(2-ciclopropilt¡azol-4-il)et¡l)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.22-7.17 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 5H), 6.78-6.66 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.35 (q, 1 H, J=4.8 Hz), 1 .19-1 .13 (m, 2H), 1 .03-1 .00 (m, 2H).
Ester metílico de ácido (S)-{5-[1 -(2-etiltiazo!-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilamino]-2-metil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il}carbámico: H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 6.97-7.08 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15 (dd, J= 13.5 y 6.3 Hz, 1 H), 3.02-3.07 (m, 3H), 1 .40 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
El segundo aspecto de la categoría V de la presente descrip se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 es un heteroarilo sustituido o no sustituido y R4 es fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido como se describe adicionalmente aquí en el cuadro X siguiente.
CUADRO X 483 fenilo 5-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilo 484 fenilo 4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 485 fenilo 4-(4-fluoroíenil)tiazol-2-ilo 486 tiofen-2-ilo 4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilo 487 tiofen-2-¡lo 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil]tiazol-5-ilo 488 tiofen-2-ilo 5-[1 -A/-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -H-indol-3-il]oxazol-2-ilo 489 tiofen-2-¡lo 5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilo 490 tiofen-2-ilo 5-[(S)-1 -(íer-butoxicarbonil)-2-feniletil]oxazol-2-ilo 491 tiofen-2-ilo 5-[4-(metilcarboxi)fenil]oxazol-2-ilo 492 tiofen-2-¡lo 5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilo 493 tiofen-2-ilo 5-(4-fenil)oxazol-2-ilo 494 tiofen-2-ilo 5-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilo 495 tiofen-2-ilo 5-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 496 tiofen-2-ilo 5-(4-fluoroíenil)tiazol-2-ilo 497 tiofen-2-¡lo 5-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilo 498 tiofen-2-ilo 5-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilo 499 tiofen-2-ilo 4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 500 t¡ofen-2-ilo 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo 501 ciclopropilo 4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilo 502 ciclopropilo 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil]tiazol-5-ilo 503 ciclopropilo 5-[1 -/V-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -H-indol-3-il]oxazol-2-ilo 504 ciclopropilo 5-(2-metoxiíenil)oxazol-2-ilo 505 ciclopropilo 5-[(S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-2-feniletil]oxazol-2-ilo 506 ciclopropilo 5-[4-(metilcarboxi)fenil]oxazol-2-ilo 507 ciclopropilo 5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilo 508 ciclopropilo 5-(4-fenil)oxazol-2-ilo 509 ciclopropilo 5-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilo 510 ciclopropilo 5-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 51 1 ciclopropilo 5-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo 512 ciclopropilo 5-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilo 513 ciclopropilo 5-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilo 514 ciclopropilo 4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 515 ciclopropilo 4-(4-fluoroíenil)tiazol-2-ilo Los compuestos de conformidad con el segundo aspecto de la categoría V que comprende una unidad tiazol-4-ilo sustituida o no sustituida para R1 se puede preparar mediante el procedimiento delineado en los esquemas XIII, XIV y XV y se describe aquí a continuación en los ejemplos 13, 14, y 15.
ESQUEMA XIII 36 Reactivos y condiciones: (a)(i) (/'so-butil)OCOCI, Et3N, THF; 0°C, 20 min. (ii) CH2N2; 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas.
Reactivos y condiciones: (c) CH3CN; reflujo 2hr.
Reactivos y condiciones: (d) tiofosgeno, CaC03, CCI4, H20; t.a., 18 hr. 39 40 Reactivos y condiciones: (e)(i) CH3C(0)NHNH2> EtOH; reflujo, 2 hr. (¡i) POCI3, t.a. 18 hr; 50°C 2 hr. 40 41 Reactivos y condiciones: (f) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH.
EJEMPLO 13 Acido (S)-4-(2-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4- il)etil)fenilsulfámico (41 ) Preparación de éster ter-butílico de ácido [3-diazo-1 -(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (36): A una solución a 0°C de ácido 2-(S)-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-prop¡ón¡co (1 .20 g, 4.0 mmoles) en THF (20 mi) se añade gota a gota trietilamina (0.61 mi, 4.4 mmoles) seguido por cloroformiato de /so-butilo (0.57 mi, 4.4 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 20 minutos, después se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (-16 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1 ) para dar 1 .1 g (82% de rendimiento) del producto deseado como un sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1 H), 5.16 (d, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 3.25 (dd, J= 13.8 y 6.6, 1 H), 3.06 (dd, J= 13.5 y 6.9 Hz, 1 H), 1 .41 (s, 9H). Preparación de éster ter-butílico de ácido [3-bromo-1 -(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico (37): A una solución a 0°C de éster ter-butílico de ácido [3-diazo-1 -(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 36, (0.350 g, 1 .04 mmoles) en THF (5 mi) se añade gota a gota HBr ac. al 48% (0.14 mi, 1 .25 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 .5 horas y se extingue a 0°C con Na2CO3 acuoso saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 25 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran bajo vacío para dar 0.400 g del producto deseado que se usa en el siguiente paso sin purificación adicional. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 4.80 (q, J= 6.3 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2H), 1 .42 (s, 9H). Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etanamina (38): Una mezcla de éster ter-butílico de ácido [3-bromo-1 -(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 37, (1 .62 g, 4.17 mmoles) y benzotioamida (0.630 g, 4.59 mmoles), en CH3CN (5 mi) se pone a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (50 mi) a la solución y el precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca bajo vacío para dar 1 .059 g (63%) del producto deseado. ESI+EM 326 (M+1 ). Preparación de (S)-4-[1 -isotioclanato-2-(4-nitrofenil)-etil]-2-feniltiazol (39): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 38, (2.03 g, 5 mmoles) y CaCO3 (1 g, 10 mmoles) en CCLVagua (10:7.5 mi) se añade tiofosgeno (0.46 mi, 6 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2CI2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran bajo vacío a un residuo que se purifica sobre sílice (CH2CI2) para dar 1 .71 g (93% de rendimiento) del producto deseado. ESI+ EM 368 (M+ ). Preparación de (S)-5-metil-A/-[2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etil]-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (40): Una solución de (S)-4-[1 -isotiocianato-2-(4-nitrofenil)-etil]-2-feniltiazol, 39, (332 mg, 0.876 mmoles) y hidrazida acética (65 mg, 0.876 mmoles) en EtOH (5 mi) se pone a reflujo durante 2 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, el residuo se disuelve en POCI3 (3 mi) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual la solución se calienta a 50°C durante 2 horas. El solvente se remueve bajo vacío y el residuo se disuelve en EtOAc (40 mi) y la solución resultante se trata con NaOH 1 N hasta que el pH permanece en aproximadamente 8. La solución se extrae con EtOAc. Las capas acuosas combinadas se lavan con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran bajo vacío para dar 0.345 g (93% de rendimiento) del producto deseado como un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.44 (s, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). ESI+ EM 424 (M+1 ). Preparación de ácido (S)-4-[2-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico (41 ): (S)-5-Metil-N-[2-(4-nitrofenil)-1 -(2- feniltiazol-4-il)et¡l]-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina, 40, (0.404 g, 0.954 mmoles) se disuelve en MeOH (5 mi). Se añade Pd/C (50 mg, 10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se juzga que la reacción está completa. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (4 mi) y se trata con SO3-piridina (0.304 g, 1 .91 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7% (5.0 mi). La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa de fase inversa para dar 0.052 g (1 1 % de rendimiento) del producto deseado como la sal de amonio. 1 H (CD3OD): 5 8.00-7.97 (m, 2H), 7.51 -7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1 H), 7.1 1 -7.04 (q, 4H, J=9.0 Hz), 5.18 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ESI-EM 472 (M-1 ).
Reactivos y condiciones: (a) tiofosgeno, CaCO3, CCI4 H2O; t.a., 18 hr. 42 43 Reactivos y condiciones: (b) CH3CN, reflujo, 5 horas 43 44 Reactivos y condiciones: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH; t.a., 18 hr.
EJEMPLO 14 Acido 4-{(S)-2-r4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-2-r2-(tiofen-2-il)t¡azol-4- illetil)fenilsulfámico (44) Preparación de (S)-1 -[1 -(tiofen-2-iltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-tiourea (42): A una solución de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(tiofen-2-iltiazol-4-il)etanamina, 8, (1 .23 g, 2.98 mmoles) y CaCO3 (0.597 g, 5.96 mmoles) en CCU/agua (10 ml/5 mi) se añade tiofosgeno (0.412 g, 3.58 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluye con CH2CI2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO ) y se concentran bajo vacío a un residuo que se trata subsecuentemente con amoniaco (0.5M en ,4-dioxano, 29.4 mi, 14.7 mmoles) que se purifica sobre sílice para dar 0.490 g del producto deseado como un sólido rojo-café. ESI+ EM 399 (M+1 ). Preparación de 4-(2-metoxifenil)-/V-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}tiazol-2-amina (43): (S)-1 -[1 -(tiofen-2-iltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-tiourea, 42, (265 mg, 0.679 mmoles) se trata con bromo-2'-metoxiacetofenona (171 mg, 0.746 mmoles) para dar 0.221 g del producto como un sólido amarillo. ESI+ EM 521 (M+1 ). Preparación de ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)- 2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (44): 4-(2-metoxifenil)-/V-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}tiazol-2-amina, 43, (0.229 g) se disuelve en 12 mi de MeOH. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en 6 mi piridina y se trata con SO3-piridina (140 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añaden 10 mi de una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.033 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H (CD3OD): d 7.96-7.93 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.18-6.95 (m, 9H), 5.15 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H). Los compuestos de conformidad con el segundo aspecto de la categoría V que comprende una unidad oxazol-2-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema XV y descrito aquí a continuación en el ejemplo 15. El intermediario 39 se puede preparar de conformidad con el Esquema XIII y el ejemplo 13.
ESQUEMA XV 39 45 Reactivos y condiciones: (a) 1 -azido-1 -(3-metoxifenil)etanona, PPh3, dioxano, 90°C 20 minutos.
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH; t.a., 18 hr.
EJEMPLO 15 Acido 4-{(S|-2-r5-(3-metoxiíenil)oxazol-2-ilam¡no1-2-(2-feniltiazol-4- il)etil)fenilsulfámico (46) Preparación de [5-(3-metoxifenil)oxazol-2-il]-[2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etil]amina (45): Una mezcla de (S)-4-(isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol, 39, (300 mg, 0.81 mmoles), 1 -azido-1 -(3-metoxifenil)etanona (382 mg, 2.0 mmoles) y PPh3 (0.8 g, enlazado a polímero, ~3 mmoles/g) en dioxano (6 mi) se calienta a 90°C durante 20 minutos. La solución de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se remueve bajo vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice para dar 300 mg (74% de rendimiento) del producto deseado como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.69-7.03 (m, 4H), 6.75- 6.78 (m, 1 H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.83 (s, 4H), 3.42-3.45 (m, 2H). Preparación de ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (46): [5-(3-metoxifenil)oxazol-2-il]-[2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etil]amina, 45, (300 mg, 0.60 mmoles) se disuelve en MeOH (15 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (10 mi) y se trata con SO3-piridina (190 mg, 1 .2 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar 0.042 g del producto deseado como la sal de amonio. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.99 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 6H), 6.78 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1 H), 5.16 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.39 (m, 1 H), 3.17 (dd, J= 13.8 y 8.1 Hz, 1 H). Además de la preparación de compuestos que abarcan la categoría V de la presente descripción, los compuestos de la presente descripción que comprenden unidades R1 que tienen unidades no ejemplificadas se pueden preparar modificando los procedimientos descritos anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la categoría V que comprenden unidades [1 ,2,4]triazol-3-ilo sustituidas o no sustituidas se pueden preparar sustituyendo el heterocíclico deseado por la unidad [1 ,2,4]triazol-3-ilo. Los siguientes son ejemplos no limitantes del segundo aspecto de la categoría V de la presente descripción.
Acido (S)-4-(2-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 7.97-7.94 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1 H), 7.12 (s, 4H), 5.29 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.35-3.26 (m, 2H).
Acido 4-((S)-2-(5-propil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.59-7.54 (m, 2H), 7.17-7.03 (m, 6H), 5.13 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1 .76-1 .63 (h, 6H, J=7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.3 Hz).
Acido 4-((S)-2-(5-benc¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilam¡no)-2-(2-(tiofen-2-¡l)tiazol-4-il)etil)fen¡lsulfámico: 1H (CD3OD): 6 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.05-6.94 (m, 6H), 5.04 (t, 1 H, J=7.1 Hz), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H).
Acido 4-((S)-2-(5-(naftalen-1 -ilmetil)- 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 6 8.08-8.05 (m, 1 H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 6H), 7.1 1 -7.00 (m, 6H), 5.08 (t, 1 H, j=7.1 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.26-3.08 (m, Acido 4-((S)-2-(5-((metoxicarbonil)metil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.48-7.44 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 6H), 5.02 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.22-3.02 (m, 2H).
Acido 4-((S)-2-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: H (CD3OD): d 7.60-7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.09-7.03 (q, 4H, J=8.7 Hz), 5.14 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
Acido 4-{(S)-2-[4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-¡lamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: H (CD3OD): d 8.06-8.02 (q, 1 H, J=6.8 Hz), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 6H), 7.01 -6.88 (m, 4H), 5.20 (t, 1 H, J=7.0 Hz), 3.36-3.17 (m, Acido (S)-4-{2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 8.02-7.99 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.26 (s, 1 H), 7.08 (s, 4H), 5.26 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 4.35-4.28 (q, 2H, J=6.9 Hz), 3.38-3.18 (m, 2H), 1 .36 (t, 3H, J=7.2 Hz).
Acido (S)-4-{2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): d 7.96 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.21 (s, 1 H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.37 (s, 1 H), 5.09 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 4.17-4.10 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 2H), 1 .22 (t, 3H, J=7.1 Hz).
Acido (S)-4-{2-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-fen¡ltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 5 8.1 1 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.71 -7.61 (m, 6H), 7.40 (s, 1 H), 7.23 (s, 4H), 5.32 (t, 1 H, J=7.0 Hz), 3.51 -3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
Acido (S)-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenil-sulfámico: H (CD3OD): d 8.03-7.99 (m, 2H), 7.75-7.72 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.12 (s, 4H), 6.86 (s, 1 H), 5.23 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 3.40-3.27 (m, 2H).
Acido (S)-4-{2-[4-(4-(metoxicarbonil)fenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-fen¡lt¡azol-4-il)etil}fenilsulfám¡co: 1H (CD3OD): d 8.04-8.00 (m, 4H), 7.92-7.89 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.30 (s, 1 H), 7.15 (s, 4H), 7.05 (s, 1 H), 5.28 (t, 1 H, J=6.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 2H).
Acido 4-{(S)-2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: 1 H (CD3OD): d 7.43-7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.89 (s, 4H), 5.02 (t, 1 H, J=7.0 Hz), 4.16-4.09 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.14-2.94 (m, 2H), 1 .17 (t, 3H, J=7.1 Hz).
Acido (S)-4-[2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.97-8.00 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1 H), 7.03-7.13 (m, 4H), 4.74 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H).
Acido (S)-4-[2-(5-feniloxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.94-7.96 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 5H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1 H), 7.19 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (s, 4H), 7.05 (s, 1 H), 5.15 (t, J= 6.4 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J= 14.1 y 8.4 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J= 14.1 y 8.4 Hz, 1 H).
Acido (S)-4-{2-[5-(4-acetamidofenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.92-7.94 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.26 (s, 1 H), 7.12 (s, 4H), 7.02 (s, 1 H0), 5.14 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 3.13-3.38 (m, 2H), 2.1 1 (s, 3H).
Acido 4-((S)-2-(5-(2,4-difluorofenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fen¡lsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.97-7.99 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.28 (s, 1 H), 7.12 (s, 4H), 6.97-7.06 (m, 3H), 5.15-5.20 (m, 1 H), 3.28-3.40 (m, 1 H), 3.20 (dd, J= 13.8 y 8.4 Hz, 1 H).
Acido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.55-7.60 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.04-7.15 (m, 8H), 6.77-6.81 (m, 1 H), 5.10 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.36 (m, 1 H), 3.15 (dd, J= 14.1 y 8.4 Hz, 1 H).
Acido (S)-4-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.00-7.10 (m, 5H), 6.44 (s, 1 H), 5.50 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.04-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
Acido (S)-4-[2-(4-hidroxi-6-metilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-¡l)etil]fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.44 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.97-7.10 (m, 4H), 5.61 (s, 1 H), 5.40-5.49 (m, 1 H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). El primer aspecto de la categoría VI de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 es heteroarilo y R4 se describe adicionalmente aquí en el cuadro XI siguiente.
CUADRO XI 548 ciclopropilo 5-[1 -A/-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -H-¡ndol-3-¡l]oxazol-2-ilo 549 ciclopropilo 5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilo 550 ciclopropilo 5-[(S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-2-feniletil]oxazol-2-ilo 551 ciclopropilo 5-[4-(metilcarboxi)fenil]oxazol-2-ilo 552 ciclopropilo 5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilo 553 ciclopropilo 5-(4-fenil)oxazol-2-ilo 554 ciclopropilo 5-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilo 555 ciclopropilo 5-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 556 ciclopropilo 5-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo 557 ciclopropilo 5-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilo 558 ciclopropilo 5-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilo 559 ciclopropilo 4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo 560 ciclopropilo 4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo Los compuestos de conformidad con el primer aspecto de la categoría VI .se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema XVI y descrito aquí a continuación en el ejemplo 16.
ESQUEMA XVI 47 Reactivos y condiciones: (a) CH3CN; reflujo 2 hr.
DIPEA, DMF; t.a., 18 hr. 48 49 Reactivos y condiciones: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH, t.a., 18 hr.
EJEMPL0 16 Acido 4-((S)-2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)oxazol-4- ¡QetiQfenilsulfámico (49) Preparación de sal de bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etanamina (47): Una mezcla de 4-bromo-1 -(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-ter-butilo, 7, (38.7 g, 100 mmoles), y tiofen-2-carboxamida (14 g, 1 10 mmoles) (disponible de Alfa Aesar) en CH3CN (500 mi) se pone a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (200 mi) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca bajo vacío para dar el producto deseado que se puede usar para el siguiente paso sin purificación. Preparación de 2-(3-clorofenil)-A/-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen- 2-il)oxazol-4-il]et¡l}acetamida (48): A una solución de (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[(t¡ofen-2-il)oxazol-4-il]etanam¡na HBr, 47, (3.15 g, 10 mmoles) ácido 3-clorofenil-acético (1 .70 g, 10 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.70 g, 5.0 mmoles) en DMF ( 50 mi) a 0°C, se añade 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1 .90 g, 10 mmoles) seguido por trietilamina (4.2 mi, 30 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N acuoso, NaHCÜ3 acuoso al 5%, agua y salmuera y se seca sobre Na2SO4. El solvente se remueve bajo vacío para dar el producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido ((S)-2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofeno-2-il)oxazol-4-il)etil)fenilsulfámico (49): 2-(3-clorofenil)-A/-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -[2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etil}acetamida, 48, (3 g) se disuelve en MeOH (4 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con S03-piridina (0.157 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH4OH al 7%. La mezcla después se concentra y el residuo resultante se puede purificar por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como la sal de amonio.
El segundo aspecto de la categoría VI de la presente descripción se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 es arilo y R2 y R3 se describen adicionalmente aquí en el cuadro XII siguiente.
CUADRO XII Los compuestos de conformidad con el segundo aspecto de la categoría VI se pueden preparar mediante el procedimiento delineado en el esquema XVII y descrito aquí a continuación en el ejemplo 17.
ESQUEMA XVII 50 Reactivos y condiciones: (a) CH3CN; reflujo, 2 hr. 50 51 Reactivos y condiciones: (b) C6H4C02H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hr. 51 52 Reactivos y condiciones: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH, t.a., 18 hr.
EJEMPLO 17 Acido f4-f2-(SH4-etiloxazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetilHenil)sulfámico (52) Preparación de (S)-1 -(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina (50): Una mezcla de éster ter-butílico de ácido [1 -(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico, 1 , (10 g, 32.3 mmoles) y 1 -bromo-2-butanona (90%, 4.1 mi, 36 mmoles) en CH3CN (500 mi) se pone a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico a la solución y el precipitado que se forma se remueve por filtración y se usa sin purificación adicional. Preparación de /V-[1 -(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida (51 ): A una solución de (S)-1 -(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina, 50, (2.9 g, 1 1 mmoles), ácido fenilacético (1 .90 g, 14 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.94 g, 7.0 mmoles) en DMF (100 mi) a 0°C, se añade 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2.68 g, 14 mmoles) seguido por trietilamina (6.0 mi, 42 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con HCI 1 N acuoso, 5% de NaHCO3 acuoso, agua y salmuera, y se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve bajo vacío para dar el producto deseado que se usa sin purificación adicional. Preparación de ácido {4-[2-(S)-(4-etiloxazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico (52): /V-[1 -(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida, 51 , (0.260 g) se disuelve en MeOH (4 mi). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10% p/p) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en piridina (12 mi) y se trata con S03-piridina (0.177 g, 1 .23). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos después de lo cual se añade una solución de NH40H al 7% (10 mi). La mezcla después se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como la sal de amonio. La regulación de ????-ß provee un método para modular la actividad de tirosina cinasa de tipo receptor de angiopoyetina Tie-2, y por lo tanto mediar, afectar o controlar de otra manera estados de enfermedad en donde la angiogénesis es inapropiadamente regulada por el cuerpo humano. Los compuestos de la presente descripción sirven como un método para proveer regulación de angiogénesis. Como tal la presente descripción hace frente a varias necesidades médicas no satisfechas, entre otras; 1 ) Proveer composiciones efectivas como inhibidores de tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto provee un método para regular angiogénesis en un trastorno en donde la angiogénesis es elevada; 2) Proveer composiciones efectivas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto provee un método para regular angiogénesis en un trastorno; y 3) Proveer composiciones efectivas como inhibidores de tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); y por lo tanto provee un método para regular angiogénesis en un trastorno en donde la angiogénesis es disminuida. Para los propósitos de la presente descripción, el término "regular" se define como que incluye, pero no se limita a, regular ascendentemente o regular descendentemente, para fijar, para ordenar o uniformar, para gobernar o para dirigir por varios medios. En one aspecto, un anticuerpo se puede usar en un método para el tratamiento de un "trastorno de angiogénesis elevada" o "trastorno de angiogénesis reducida". Como se usa aquí, un "trastorno de angiogénesis elevada" es uno que involucra angiogénesis no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad, trastorno y/o condición; en la cascada biológica conduciendo al trastorno; o como un síntoma del trastorno. De manera similar, el "trastorno reducido en angiogénesis" es uno que involucra angiogénesis deseada o reducida en las manifestaciones biológicas. Este "involucramiento" de angiogénesis en un trastorno de angiogénesis elevada/reducida incluye, pero no se limita a, lo siguiente: 1 . La angiogénesis como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, ya sea que el nivel de angiogénesis sea elevado o reducido genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida, o por algunas otras causas. 2. La angiogénesis como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno es medible en términos de la angiogénesis incrementada o reducida. Desde un punto de vista clínico, la angiogénesis indica la enfermedad; sin embargo, la angiogénesis no necesita ser el "sello distintivo" de la enfermedad o trastorno. 3. La angiogénesis es parte de la cascada bioquímica o celular que da por resultado la enfermedad o trastorno. A este respecto, la regulación de angiogénesis puede interrumpir la cascada, y puede controlar la enfermedad. Ejemplos no limitantes de trastornos regulados por angiogénesis que pueden ser tratados por la presente descripción se describen más adelante.
Formulaciones La presente descripción también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden uno o más inhibidores de proteína tirosina fosfatasa beta humana (????-ß) como se describe aquí. En general, las composiciones descritas comprenden: a) una cantidad efectiva de uno o más ácidos fenilsufámicos y sales de los mismos de conformidad con la presente descripción que son efectivos como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa humana beta (HPTP-ß); ? b) uno o más excipientes. Para los propósitos de la presente descripción, el término "excipiente" y "vehículo" se usan intercambiablemente a lo largo de la descripción de la presente invención y dichos términos se definen aquí como "ingredientes que se usan en la práctica de formulación de una composición farmacéutica segura y efectiva". El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para servir en el suministro de un compuesto farmacéutico seguro, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehículo en general para el suministro sino también como un medio para lograr absorción efectiva por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede tener un papel tan simple y directo como ser un llenador inerte, o un excipiente como se usa aquí puede ser parte de un sistema estabilizador de pH o revestimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de manera segura al estómago. El formulador también puede tener la ventaja del hecho de que los compuestos de la presente descripción tengan potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como biodisponibilidad oral mejorada. Ejemplos no limitantes de las composiciones descritas incluyen: a) de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos o sales de los mismos de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes. Otro ejemplo de las composiciones descritas incluye: a) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos o sales de los mismos de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes. Un ejemplo adicional de las composiciones descritas incluye: a) de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más ácidos fenilsulfámicos o sales de los mismos de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes. El término "cantidad efectiva" como se usa aquí significa "una cantidad de uno o más ácidos fenilsulfámicos, efectivos a dosis y durante periodos necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad efectiva puede variar de conformidad con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del humano o animal que esté siendo tratado. Aunque regímenes de dosis particulares se pueden describir en los ejemplos de la presente, un experto en la técnica apreciará que el régimen de dosis puede ser alterado para proveer respuesta terapéutica óptima. Por lo tanto, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como lo indican las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente descripción se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.
Método de uso La presente descripción se refiere a métodos para regular angiogénesis en un humano que comprenden administrar a un humano uno o más de los compuestos descritos. Un ejemplo de los métodos descritos incluye un método para tratar un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada, y dicho trastorno se escoge de retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia de células falciformes, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de venas, oclusión de arterias, enfermedad obstructiva de carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de premadurez, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Best, miopía, fosas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónica, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, trauma y complicaciones post-láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreoretinopatía proliferativa. Otro ejemplo de los métodos descritos incluye un método para tratar un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada, y dicho trastorno se escoge de enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Un ejemplo adicional de los métodos descritos incluye un método para tratar un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis reducida y escogido de isquemia de músculo esquelético y miocardial, accidente vascular cerebral, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad de arteria coronaria. Un ejemplo adicional de los métodos descritos incluye un método de vascularización de tejido isquémico. Como se usa aquí, "tejido isquémico" significa tejido que es privado de flujo sanguíneo adecuado. Ejemplos de tejido isquémico incluyen, pero no se limitan a, tejido que carece de suministro de sangre adecuado que resulta de infartos de miocardio y cerebral, isquemia mesentérica o de extremidades, o el resultado de una oclusión vascular o estenosis. En un ejemplo, la interrupción del suministro de sangre oxigenada puede ser causada por una oclusión vascular. Dicha oclusión vascular puede ser causada por arterieesclerosis, trauma, procedimientos quirúrgicos, enfermedad, y/u otras etiologías. También incluido dentro de los métodos de tratamiento de la presente descripción está el tratamiento de isquemia de músculo esquelético y miocardial, accidente vascular cerebral, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, enfermedad de arteria coronaria.
Un ejemplo adicional de los métodos descritos incluye un método de reparación de tejido. Como se usa aquí, "reparación de tejido" significa promoción de reparación, regeneración, crecimiento y/o mantenimiento de tejido incluyendo, pero sin limitarse a, reparación de heridas o ingeniería de tejido. Un experto en la técnica aprecia que se requiere la formación de nuevos vasos sanguíneos para la reparación de tejido. A su vez, el tejido puede ser dañado, incluyendo, pero sin limitarse a, lesiones traumáticas o condiciones que incluyen artritis, osteoporosis y otros trastornos esqueléticos, y quemaduras. El tejido también puede ser dañado por lesiones debidas a procedimientos quirúrgicos, irradiación, laceración, compuestos químicos tóxicos, infección viral o infecciones bacterianas o quemaduras. El tejido que necesita ser reparado también incluye heridas no cicatrizantes. Ejemplos de heridas no cicatrizantes incluyen úlceras de la piel no cicatrizantes que resultan de patología diabética; o características que no cicatrizan rápidamente. Los compuestos descritos también son adecuados para usarse para efectuar la reparación de tejido en el contexto de procedimientos de regeneración de tejido guiada (GTR). Dichos procedimientos son actualmente usados por los expertos en la técnica para acelerar la cicatrización de heridas después de procedimientos quirúrgicos. Un ejemplo adicional de los métodos descritos incluye un método para promover reparación de tejido caracterizado por crecimiento de tejido incrementado durante el proceso de ingeniería de tejido. Como se usa aquí, "ingeniería de tejido" se define como la creación, diseño y fabricación de dispositivos prostéticos biológicos, en combinación con materiales sintéticos o naturales, para el aumento o reemplazo de tejidos y órganos corporales. Por lo tanto, los presentes métodos se pueden usar para aumentar el diseño y crecimiento de tejidos humanos fuera del cuerpo para implantación posterior en la reparación o reemplazo de tejidos enfermos. Por ejemplo, los anticuerpos pueden ser útiles para promover el crecimiento de reemplazos de injerto de piel que se usan como una terapia en el tratamiento de quemaduras. Otros ejemplos de ingeniería de tejido de los métodos descritos incluyen dispositivos que contienen células o libres de células que inducen la regeneración de tejidos humanos funcionales cuando son implantados en un sitio que requiere regeneración. Como se describe aquí, la regeneración de tejido guiada por biomaterial se puede usar para promover re-crecimiento de hueso en, por ejemplo, enfermedad periodontal. Por lo tanto, los anticuerpos se pueden usar para promover el crecimiento de tejidos reconstituidos ensamblados en configuraciones tridimensional en el sitio de una herida u otro tejido que necesita dicha reparación. Un ejemplo adicional de ingeniería de tejido de los métodos descritos, los compuestos descritos aquí se pueden incluir en dispositivos externos o internos que contienen tejidos humanos diseñados para reemplazar la función de tejidos internos enfermos. Este enfoque implica aislar células del cuerpo, colocándolas con matrices estructurales, e implantando el nuevo sistema dentro del cuerpo o usando el sistema fuera del cuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos se pueden incluir en un injerto vascular revestido de células para promover el crecimiento de las células contenido en el injerto. Se contempla que los métodos de la descripción se puede usar para aumentar reparación, regeneración e ingeniería de tejido en productos tales como cartílago y hueso, tejidos del sistema nervioso central, músculo, hígado y células de los islotes pancreáticos (productoras de insulina). La presente descripción también se refiere al uso de los ácidos fenilsulfámicos descritos en la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento de reemplazos de injerto de piel. La presente descripción también se refiere al uso de los ácidos fenilsulfámicos descritos de conformidad con la presente descripción en la fabricación de un medicamento para usarse para efectuar reparación de tejido en el contexto de procedimientos de regeneración de tejido guiada (GTR). Los compuestos descritos se pueden usar en la fabricación de uno o más medicamentos, ejemplos no limitantes de estos medicamentos son: Medicamentos para el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada. Medicamentos para el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis elevada escogido de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Medicamentos útiles para los propósitos de ingeniería de tejido induciendo así el crecimiento de tejido mejorado. Medicamentos para el tratamiento de un trastorno regulado por angiogénesis en un sujeto, en donde el trastorno regulado por angiogénesis es un trastorno de angiogénesis reducida.
Procedimientos Pruebas de determinación selectiva que usan modelos de angiogénesis in vitro e in vivo Los anticuerpos de la descripción se pueden determinar selectivamente en pruebas de angiogénesis que son conocidas en la técnica. Dichas pruebas incluyen pruebas in vitro que miden sustitutos de crecimiento de vasos sanguíneos en células cultivadas o formación de estructuras vasculares a partir de explantes de tejido y pruebas in vivo que miden el crecimiento de vasos sanguíneos directamente o indirectamente (Auerbach.R., et al. (2003). Clin Chem 49, 32-40, Vailhe.B-, et al. (2001 ). Lab lnves. 81 , 439-452). 1 . Modelos de angiogénesis in vitro Los modelos in vitro que son adecuados para usarse en la presente descripción utilizan células endoteliales cultivadas o explantes de tejido y miden el efecto de agentes sobre respuestas de células "angiogénicas" o sobre la formación de estructuras similares a capilares en la sangre. Ejemplos no limitantes de pruebas de angiogénesis in vitro incluyen pero no se limitan a migración y proliferación de células endoteliales, formación de tubos capilares, brote endotelial, la prueba de explante de anillo aórtico y la prueba de arco aórtico en pollos. 2. Modelos de angiogénesis in vivo Los agentes o anticuerpos in vivo que son adecuados para usarse en la presente descripción se administran localmente o sistémicamente en presencia o ausencia de factores de crecimiento (es decir, VEGF o angiopoyetina 1 ) y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos se mide por observación directa o por medición de un marcador sustituto tal como contenido de hemoglobina o un indicador fluorescente. Ejemplos no limitantes de pruebas de angiogénesis in vitro incluyen pero no se limitan a membrana corioalantoica en pollos, la prueba de angiogénesis en la córnea, y la prueba de contacto de MATRIGEL®. 3. Procedimientos para determinar la vascularización de tejido isquémico Técnicas de rutina estándares están disponibles para determinar si un tejido está en riesgo de sufrir daño isquémico contra oclusión vascular no deseable. Por ejemplo, en enfermedad del miocardio estos métodos incluyen una variedad de técnicas de formación de imágenes (v.gr., metodologías de radiorastreador, rayos x, y MRI) y pruebas fisiológicas. Por lo tanto, la inducción de angiogénesis como un medio efectivo para prevenir o atenuar isquemia en tejidos afectados por o en riesgo de ser afectados por una oclusión vascular se puede determinar fácilmente. Un experto en la técnica de usar técnicas estándares puede medir la vascularización de tejido. Ejemplos no limitantes de medir la vascularización en un sujeto incluye SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotones); PET (tomografía por emisión de positrones); MRI (formación de imagen por resonancia magnética); y combinación de las mismas, midiendo el flujo de sangre al tejido antes y después del tratamiento. La angiografía se puede usar como una evaluación de vascularidad macroscópica. La evaluación histológica sen puede usar para cuantificar la vascularidad al nivel de vasos pequeños. Estas y otras técnicas se describen en Simons, et al., "Clinical triáis in coronary angiogénesis," Circulation, 102, 73-86 (2000). Los siguientes son ejemplos no limitantes de actividad de ????ß (Cl50 µ?) y PTP1 B (Cl50 µ?) que se listan a continuación en el cuadro A.
CUADRO A Las dimensiones y valores descritos aquí no deben entenderse como siendo estrictamente limitados a los valores numéricos exactos mencionados. Más bien, a menos que se especifique otra cosa, cada dimensión significa tanto el valor mencionado como el intervalo funcionalmente equivalente que rodea a ese valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como "40 mm" significa "aproximadamente 40 mm".
Todos los documentos citados en la descripción detallada de la invención son, en parte importante incorporados aquí por referencia; la cita de cualquier documento no debe considerarse como una admisión de que es técnica anterior con respecto a la presente invención. Al grado de que cualquier significado o definición de un término en este documento está en conflicto con algún significado o definición del mismo término en un documento incorporado por referencia, el significado por definición asignado a ese término en este documento debe gobernar. Aunque las modalidades particulares de la presente descripción se han ilustrado y descrito, será obvio para un experto en la técnica que se pueden hacer algunos otros cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción. Por lo tanto, en las reivindicaciones anexas se pretenden cubrir todos esos cambios y modificaciones que estén dentro del alcance de esta descripción.

Claims (82)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula: en donde R es una unidad tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
R2 y R3 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de d-C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; dichas sustituciones se escogen independientemente de una o más unidades alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6, halógeno, hidroxilo o ciano; R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; Z es una unidad que tiene la fórmula: -(L)n-R1 R1 se escoge de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; iii) arilo sustituido o no sustituido; iv) anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; o v) anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos; L es una unidad enlazadora escogida de: i) -C(O)NH[C(R5bR5b)]w-; ii) -C(0)[C(R6aR6b)]x-; iii) -C(0)[C(R7aR7b)]yC(0)-; iv) -S02[C(R8aR8b)]z-; R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, y R8b son cada uno independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado de C C4 sustituido o no sustituido; iii) arilo sustituido o no sustituido; iv) anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; v) anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos; el índice n es 0 o 1 ; los índices w, x, y, y z son cada uno independientemente de 1 a 4. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R tiene la fórmula:
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 y R3 son cada uno hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido.
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 se escoge de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y ter-butilo; y R3 es hidrógeno.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es metilo o etilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 es fenilo sustituido o no sustituido y R3 es hidrógeno.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 es heteroarilo sustituido o no sustituido y R3 es hidrógeno.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 7, caracterizado además porque R2 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R tiene la fórmula:
1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 10, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de CrC6 sustituido o no sustituido.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 10, caracterizado además porque R4 se escoge de metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y ter-butilo; y R3 es hidrógeno.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R4 es metilo o etilo.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 10, caracterizado además porque R4 es fenilo sustituido o no sustituido.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 10, caracterizado además porque R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 15, caracterizado además porque R4 es una unidad heteroarilo escogida de 1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilo ,1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, [1 ,2,4]tr¡azol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R4 es tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo.
18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque R es fenilo o fenilo sustituido.
19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque R1 se escoge de 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.
20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque R1 es una unidad heteroarilo sustituido o no sustituido, dichas sustituciones escogidas de: i) alquilo lineal, ramificado o cíclico de Ci-C6; i¡) fenilo y bencilo sustituido o no sustituido; iii) heteroarilo sustituido o no sustituido; iv) -C(0)R9; y v) -NHC(0)R9; R9 es alquilo lineal y ramificado de CrC6; alcoxi lineal y ramificado de CrC6; o -NHCH2C(O)R10; R10 se escoge de hidrógeno, metilo, etilo y ter-butilo.
21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R1 es sustituida por una unidad alquilo escogida de metilo, etilo, n-propilo, /so propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ter-butilo.
22. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R1 es sustituida por fenilo y bencilo sustituido o no sustituido, dichas sustituciones fenilo y bencilo se escogen de uno o más: i) halógeno; ii) alquilo de C C3; iü) alcoxi de d-C3; iv) -C02R11; y v) -NHCOR12; en donde R11 y R 2 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
23. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R es sustituida por una unidad carboxi que tiene la fórmula -C(0)R9; R9 se escoge de metilo, metoxi, etilo y etoxi.
24. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R1 es sustituida por una unidad amida que tiene la fórmula -NHC(0)R9; R9 se escoge de metilo, metoxi, etilo, etoxi, ter-butilo, y ter-butoxi.
25. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque L tiene la fórmula: -C(O)[C(R6aR6b)]x- R6a es hidrógeno, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; el índice x es 1 o 2.
26. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque L tiene la fórmula -C(O)CH2-.
27. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado además porque L tiene la fórmula -C(0)CH2CH2-.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde R2 es metilo o etilo, R3 es hidrógeno, R6a se escoge de fenilo, 2-fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difiuorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde R2 es metilo o etilo, R3 es hidrógeno, R6a se escoge de 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo e ¡soxazol-3-ilo.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde R4 es metilo, etilo, fenilo o tiofen-2-ilo, R6a se escoge de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde R4 es metilo, etilo, fenilo o tiofen-2-ilo, R6a se escoge de 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde R2 se escoge de metilo, etilo, fenilo y tiofen-2-ilo, R3 es hidrógeno o metilo; R1 se escoge de fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R1 se escoge de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.
34.- Un compuesto que tiene la fórmula: en donde L es -SO2[CH2]z-; R4 es alquilo lineal o ramificado de C C , o tiofen-2-ilo; R1 es alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C6 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; o anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos, el índice z es 0, 1 o 2.
35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R1 es metilo, trifluorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-acetamidofenilo, (4-metil-carboxifenil)metilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 1 -metil-1 H-¡midazol-4-ilo y (2-metiltiazol-4-il)metilo.
36. - Un compuesto que tienen la fórmula: en donde R1 es una unidad heteroarilo sustituido o no sustituido escogida de: i) 1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilo y 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: ¡i) [1 ,2,3]tr¡azol-4-ilo, [1 ,2,3]triazol-5-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo y [1 ,2,4]triazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: iii) imidazol-2-ilo e imidazol-4-ilo que tienen las fórmulas respectivas: iv) pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo que tienen las fórmulas respectivas: v) oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: vi) ¡soxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e ¡soxazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: vii) [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1 ,2,4]oxadiazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: viii) [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo que tiene la fórmula: ix) furan-2-ilo y furan-3-ilo que tienen las fórmulas respectivas: x) tiofen-2-ilo y tiofen-3-ilo que tienen las fórmulas respectivas: xi) isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: + L - ¾ + ?; xii) tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: xiii) [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo y [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo que tienen las fórmulas respectivas: dichas sustituciones de unidad heteroarilo escogidas de: i) alquilo lineal, ramificado y cíclico de CrC6; ii) fenilo y bencilo sustituido o no sustituido; iii) heteroarilo sustituido o no sustituido; iv) -C(O)R9; y v) -NHC(0)R9; R9 es alquilo lineal y ramificado de C1-C-6; alcoxi lineal y ramificado de C C6; o -NHCH2C(0)R °; R 0 se escoge de hidrógeno, metilo, etilo y ter-butilo; R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico de C1 -C6 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo sustituido o no sustituido.
37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha unidad de heteroarilo sustituido o no sustituido de R es sustituida por una unidad alquilo escogida de metilo, etilo, n-propilo, /sopropilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y ter-butilo.
38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R1 es sustituida por fenilo y bencilo sustituido o no sustituido, dichas sustituciones fenilo y bencilo se escogen de uno o más: i) halógeno; ii) alquilo de C1 -C3; "0 alcoxi de CrC3; iv) -CO2R11; y v) -NHCOR12; en donde R 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o etilo.
39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R1 es sustituida por una unidad carboxi que tiene la fórmula -C(0)R9; R9 se escoge de metilo, metoxi, etilo y etoxi.
40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha unidad heteroarilo sustituido o no sustituido de R1 es sustituida por una unidad amida que tiene la fórmula -NHC(0)R9; R9 se escoge de metilo, metoxi, etilo, etoxi, ter-butilo y ter-butoxi.
41 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R1 se escoge de 4-(metoxi-carbonil)tiazol-5-ilo, 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilo, 5-[1 - A/-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -H-indol-3-il]oxazol-2-ilo, 5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilo, 5-[(S)-1 -(fer-butoxicarbonil)-2-feniletil]oxazol-2-ilo, 5-[4-(metil-carboxi)fenil]oxazol-2-ilo, 5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilo, 5-(4-fenil)-oxazol-2-ilo. 5-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilo, 5-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo, 5-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilo, 5-(2,4-difiuorofenil)tiazol-2-ilo, 5-(3-metoxi-bencil)tiazol-2-ilo, 4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilo y 4-(4-fluoroíenil)-tiazol-2-ilo.
42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R4 se escoge de metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo y tiofen-2-ilo.
43. - Un compuesto escogido de: ácido (S)-{4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-fluorofenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-fluorofenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(2-(2,3-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-dif luorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)f enil-sulfámico; ácido ( S)-4-(2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-hidroxifenil)acetamido)etil)f enil-sulf ámico; ácido ( S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-metoxifenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-et¡ltiazol-2-¡l)-2-(2-(3-metox¡fen¡l)acetamido)etil)fenil-sulfám¡co; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-fenilpropanamido)et¡l)fenilsulíámico; ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(2-(2,3-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)et¡l)-fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(2-metoxifenil)propanamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(3-metoxifenil)propanamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-{2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}íenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)acetamida]etil}fenilsulfámico; y ácido (S)-4-[2-(benzo[c |[1 ,3]dioxol-5-carboxamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico.
44.- Un compuesto escogido de: ácido 4-((S)-2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulíámico; ácido 4-((S)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico ácido 4-{(S)-2-(3-fenilpropanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenil-sulfámico; ácido 4-{(S)-2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-[2-(3-fluorofenil)acetamida]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-¡l]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acetamida]-2-(4-metiltiazol-2-iletil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[3-(tiazol-2-il)propanamido]etil}f enil-sulf ámico; ácido ( S)- 4-{2-(4-et¡ltiazol-2-il)-2-[2-(4-etiltiazol-2-il)acetam¡da]et¡l}fen¡l-sulfámico; ácido (S)-4-{2-[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)acetamida]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfám¡co; y ácido 4-{(S)-2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il)acetamida]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico.
45.- Un compuesto escogido de: ácido (S)-4-(2-(2,3-difenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)f enilsulfámico; ácido ( S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil)fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-fluorofenil)-3-íeniipropanamido]-etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)-etil]fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(5-metil-4-oxohexanamido)etil)fenil-sulfámico; ácido (S)-4-{2-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[4-(2,3-dimetoxifenil)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[4-oxo-4-(piridin-2-il)butanamido]etil}-f enilsulfámico; ácido ( S)-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-et¡ltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-[2-(4-/er-butoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenil-sulfámico; ácido (S)-4-[2-(4-etoxi-4-oxobutanam¡do)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico; ácido 4-{[(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(3-(fí)-1 -metoxi-1 -oxo-3-fenilpropan-2-il)ureido]etil}fenilsulfámico; y ácido 4-{(S)-2-(3-bencilureido)-2- [2-(t¡ofen-2-il)t¡azol-4-¡l]etil}fenil-sulfám¡co.
46. - Un compuesto escogido de: ácido {4-(S)-[2-fenilmetansulfonilamino-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico; ácido 4-{(S)-2-[(2-metiltiazol-4-il)metilsulfonamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; ácido {4-(S)-[2-fenilmetansulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}-sulíámico; ácido {4-(S)-[2-(3-metoxifenil)metansulfonilamino-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico; éster metílico de ácido (S)-4-{[1 -(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilsulfamoil]metil}-benzoico; ácido (S)-4-[2-(2-etiltiazol-4-i!)-2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etil]-fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonamido)-etil}fenilsulfámico; ácido {4-(S)-[2-(feniletansulfonilamino)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico; ácido {4-(S)-[3-(fenilpropansulfonilamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-feniljsulfámico; ácido (S)-{4-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazino-7-sulfonilamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico; y ácido 4-{(S)-2-(4-acetamidofenilsulfonamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}íenilsulíámico.
47. - Un compuesto escogido de: ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(4-((2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilamino)2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; ácido 4-((S)-2-(5-(1 -/V-(2-metoxi-2-oxoetil)-1 -H-indol-3-il)oxazol-2-ilamino)-2-(2-met¡ltiazol-4-il)etil))fenilsulfámico; ácido 4-((S)-2-(5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulíámico; ácido 4-((S)-2-(5-((S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-2-feniletil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(5-(4-metoxicarbonil)fenil)oxazol-2- ilamino)2-(2-met¡ltiazol-4-¡l)et¡l)fen¡lsulfám¡co; ácido (S)-4-(2-(5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)íenilsulíámico; ácido (S)-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)2-(5-fen¡loxazol-2-ilamino)etil)íenil-sulfámico; ácido 4-((S)-2-(2-Ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico; ácido (S)-4-(2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico; ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol- 4- il)-2-(4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico; ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfám¡^^ ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilamino)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; éster metílico de ácido (S)-{5-[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilamino]-2-metil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-il}carbámico; ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-2-[2-(t¡ofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-[4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenil-sulfámico; ácido (S)-4-{2-[4-(4-(metoxicarbonil)fenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-[2-(4-(metoxicarbonil)tiazol- 5- ilamino)-2-(2-íeniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico; ácido (S)-4-[2-(5-feniloxazol-2- ilamino)]-2-(2-feniltiazol-4-¡l)íenilsulfámico; ácido (S)-4-{2-[5-(4-acetamidofenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol^ ácido 4- ((S)-2-(5-(2,4-difluorofenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-¡lamino]-2-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; ácido (S)-4-[2-(4,6-dimetilpirimiden-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico; y ácido (S)-4-[2-(4-hidrox¡-6-metilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfám
48.- Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: en donde R se escoge de: i) anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo; o ii) anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo; Z es una unidad que tiene la fórmula: — (L)n — R R se escoge de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) arilo sustituido o no sustituido; iv) anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos; o v) anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos; L es una unidad enlazadora escogida de: i) -C(O)NH[C(R5aR5b)]w-; ii) -C(0)[C(R6aR6b)]x- ¡ii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-; iv) -S02[C(R8aR8b)]z-; R5a, R5b, R6a, R6 , R7a, R7 , R8a y R8 son cada uno independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado de C C4 sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) anillos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo; o v) anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo; el índice n es 0 o 1 ; los índices w, x, y, y z son cada uno independientemente de 1 a 4.
49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R es un anillo de heteroarilo de 5 miembros.
50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o 49, caracterizado además porque R se escoge de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, furanilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, [1 ,2,4]tiadiazolilo y [1 ,3,4]tiadiazolilo.
51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R es un anillo heterocíclico de 5 miembros.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o 51 , caracterizado además porque R se escoge de pirrolidinilo, 4,5-dihidroimidazolilo, pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, 1 /-/-imidazol-2(3/-/)-onilo, imidazolidin-2,4-dionilo, tiazolidin-2-onilo y 2-tioxotiazolidin-4-onilo.
53. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R es una unidad escogida de tiazolilo, imidazolilo u oxazolilo.
54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R tiene la fórmula: en donde R2 y R3 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o no saturado que tiene de 5 a 7 átomos; las sustituciones se escogen independientemente de una o más unidades alquilo lineal, ramificado o cíclico C C6, halógeno, hidroxilo o ciano.
55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R tiene la fórmula: en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; las sustituciones se escogen independientemente de una o más unidades alquilo lineal, ramificado o cíclico C C6> halógeno, hidroxilo o ciano.
56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R tiene la fórmula: en donde R2 y R3 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ¡i) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar un anillo saturado o no saturado que tiene de 5 a 7 átomos; las sustituciones se escogen independientemente de una o más unidades alquilo lineal, ramificado o cíclico CrC6, halógeno, hidroxilo o ciano.
57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R tiene la fórmula: en donde R4 es una unidad escogida de: i) hidrógeno; ¡i) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) fenilo sustituido o no sustituido; y iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; las sustituciones se escogen independientemente de una o más unidades alquilo lineal, ramificado o cíclico CrC6, halógeno, hidroxilo o ciano.
58.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52, 54 o 56, caracterizado además porque R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ter-butilo, fenilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazol¡lo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, [1 ,3,4]oxadiazol¡lo, furanilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiazolito, [1 ,2,4]tiad¡azol¡lo y [1 ,3,4]tiad¡azolilo sustituidos o no sustituidos.
59. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53, 55 o 57, caracterizado además porque R4 es hidrógeno o metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, fer-butilo, fenilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, furanilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiazolilo, [1 ,2,4]tiadiazolilo y [1 ,3,4]tiadiazolilo sustituidos o no sustituidos.
60. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R es un anillo de heteroarilo de 6 miembros.
61 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o 60, caracterizado además porque R se escoge de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R es un anillo heterocíclico de 6 miembros.
63. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o 62, caracterizado además porque R se escoge de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y piperidinonilo.
64. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R es 1 H-indolilo, 1 H-pirrolo[2,3-¿)]piridinilo, 7H-pirrolo[2,3-clpirimidinilo, 5-H-pirrolo[2,3-¿>]pirazinilo, 7/-/-pirrolo[2,3- c]piridazinilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazinilo, 1 H-benzo[a]imidazolilo, 7H-imidazo[4,5-c]piridazinilo, 1 /-/-imidazo[4,5-£>]pirazinilo, 7 -/-purinilo, 9/-/-purinilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-4-ilo.
65.- Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 5 a 10 átomos de anillo; R15 representa una o más sustituciones opcionales para hidrógeno, las sustituciones se escogen cada uno independientemente de: i) alquilo, alquenilo y alquinilo lineal, ramificado o cíclico; ii) arilo sustituido o no sustituido; iii) heterocíclico sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; v) -(CR17aR 7b)qOR16; vi) -(CR17aR17b)qC(O)R16; vii) -(CR17aR17b)qC(O)OR16; viii) -(CR17aR17b)qC(O)N(R16)22; ix) -(CR17aR17b)qN(R16)2; x) halógeno; xi) -CHmXn; en donde X es halógeno, m es de 0 a 2, m+n =3 ; xii) -(CR17aR17b)qS02R16; y xiii) -(CR17aR17b); cada R 6 se escoge independientemente de hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; o dos unidades R16 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado; el índice q es de 0 a 4; en donde además cuando R15 es una unidad escogida de: i) alquilo, alquenilo y alquinilo lineal, ramificado o cíclico; ii) arilo sustituido o no sustituido; iii) heterocíclico sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo sustituido o no sustituido; R15 puede ser además sustituido por una o más unidades R 8 opcionales que son sustituciones para hidrógeno, cada unidad R18 se escoge independientemente de: i) alquilo, alquenilo y alquinilo lineal, ramificado o cíclico; ii) -(CR20aR20b)pOR19; iii) -(CR20aR20b)pC(O)R19; iv) _(C R20aR20b)pC(O)ORi 9. v) .(CR20aR20b)pC(O)N(R19)2; vi) -(CR20aR20b)pN(R 9)2; vii) halógeno; viii) -CHmXn; en donde X es halógeno, m es de 0 a 2, m+n =3; ix) -(CR20aR20b)pSO2R19; y x) -(CR20aR20b)pSO3R19; cada R19 se escoge independientemente de hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; o dos unidades R19 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado; el índice p es de 0 a 4; y Z es una unidad que contiene uno o más unidades escogidas de: ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) arilo sustituido o no sustituido; iv) anillos hete roe ícl icos sustituidos o no sustituidos; o v) anillos de heteroarilo sustituidos o no sustituidos; cada sustitución en una unidad Z se escoge independientemente de halógeno, alquilo lineal, ramificado, o alquilo cíclcico de CrC4> -OR1 1 , -CN, -N(R1 1)2, -C02R1 1 , -C(0)N(R1 1)2l -NR1 1C(O)R1 1 , -N02 y -S02R11 ; cada R1 1 es independientemente hidrógeno; alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico de C1 -C4 sustituido o no sustituido; fenilo o bencilo sustituido o no sustituido; o dos unidades R1 1 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos.
66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado además porque A es un anillo escogido de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, furanilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, [1 ,2,4]tiadiazolilo, [1 ,3,4]tiadiazolilo, pirrolidinilo, 4,5-dihidroimidazolilo, pirrolidinonilo, imidazolidinonilo, 1 H-imidazol-2(3/-/)-onilo, imidazolidin-2,4-dionilo, tiazolidin-2-onilo, 2-tioxotiazolídin-4-onilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperidinonilo, 1 H-indolilo, 1 /-/-pirrolo[2,3-t>]piridinilo, 1 H-pirrolo[2,3- |pirimidinilo, 5H-pirrolo[2,3-£>]pirazinilo, 7H-pirrolo[2,3-c]piridazinilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazinilo, 1 H-benzo[a(]¡m¡dazol¡lo, 7H-imidazo[4,5-c]piridazinilo, 1 /-/-¡midazo[4,5-£>]pirazinilo, 7H-purinilo, 9H-purinilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-4-ilo.
67.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 66, caracterizado además porque Z tiene la fórmula: en donde R1 es un fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; las sustituciones se escogen cada uno independientemente de: i) alquilo, alquenilo y alquinilo lineal, ramificado o cíclico de C1 -C12; ¡i) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; iii) anillos heterocíclicos de C1 -C9 sustituido o no sustituido; iv) anillos de heteroarilo sustituido o no sustituido de C1 -C9; v) -(CR 4aR14b)2OR13; vi) -(CR14aR14b)zC(0)R13; vii) -(CR 4aR14b)2C(0)OR13; viii) -(CR14aR 1 b)zC(0)N(R13)2; ix) -(CR14aR14b)2N(R13)2; x) halógeno; xi) -(CR14aR1 b)zCN; xii) -(CR14aR14b)2N02; xiü) -CHjXk; en donde X es halógeno, j es de 0 a 2, j + k = 3; xiv) -(CR14aR14b)2SR13; xv) -(CR14aR14b)2SO2R13; y xiü) -(CR14aR 4b)2SO3R13; en donde cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de C C-4 sustituido o no sustituido; o dos unidades R 3 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; R a y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C C4; el índice p es de 0 a 4.
68.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 66, caracterizado además porque Z es un anillo escogido de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, [1 ,2,4]oxadiazolilo, [1 ,3,4]oxadiazolilo, furanilo, tioíenilo, isotiazolilo, tiazolilo, [ ,2,4]tiadiazolilo, [1 ,3,4]tiadiazolilo, pirrolidinilo, 4,5-dihidroimidazolilo, pirrolidinonilo, imidazolídinonilo, 1 H-imidazol-2(3H)-onilo, imidazolidin-2,4-dionilo, tiazolidin-2-onilo, 2-tioxotiazolidin-4-onilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperidinonilo, 1 H-indolilo, 1 H-pirrolo[2,3-¿»]piridinilo, 7H-pirrolo[2,3-Gdpirimidinilo, 5H-pirrolo[2,3-¿)]pirazinilo, 7/-/-pirrolo[2,3-c]piridazinilo, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazinilo, 1 H-benzo[c/)imidazolilo, 7 -/-imidazo[4,5-c]piridazinilo, 1 /-/-imidazo[4,5-c]pirazinilo, 7H-purinilo, 9/-/-purinilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-4-ilo.
69.- Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 -68.
70. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, caracterizado además porque los compuestos son sales que comprenden aniones escogidos de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato y citrato.
71. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, caracterizado además porque los compuestos son sales que comprenden cationes escogidos de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y bismuto.
72. - Una composición que comprende: A) uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y B) uno o más excipientes o vehículos.
73. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para tratar una enfermedad o trastorno escogido de retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia de células falciformes, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de venas, oclusión de arterias, enfermedad obstructiva de carótida, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de premadurez, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Best, miopía, fosas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónica, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, trauma y complicaciones post-láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreoretinopatía proliferativa.
74. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para tratar una enfermedad o trastorno escogido de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
75. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para tratar una enfermedad o trastorno escogido de isquemia de músculo esquelético y miocardial, accidente vascular cerebral, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica y enfermedad de arteria coronaria.
76. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para regular angiogénesis en un humano.
77.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para vascularizar tejido isquémico en un humano.
78.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para promover el crecimiento de reemplazos de injerto de piel.
79. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para promover reparación de tejido en el contexto de procedimientos de regeneración de tejido guiada (GTR).
80. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para tratar anemia en un humano o en un mamífero.
81 .- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para regular anemia en un humano o en un mamífero.
82.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -71 , para hacer un medicamento útil para prevenir anemia en un humano o en un mamífero.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973142B2 (en) 2006-04-07 2011-07-05 Warner Chilcott Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPβ)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7226755B1 (en) * 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US7507568B2 (en) * 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20130023542A1 (en) * 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2012047966A2 (en) * 2010-10-07 2012-04-12 Akebia Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
AU2014202211B2 (en) * 2009-01-12 2016-06-02 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
AU2016203254B2 (en) * 2009-01-12 2018-09-13 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US20110268694A1 (en) * 2009-01-12 2011-11-03 Robert Shalwitz Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
SG10201505672TA (en) 2009-07-06 2015-09-29 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
JP5591939B2 (ja) 2009-11-06 2014-09-17 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド 大腸炎を治療するための組成物および方法
WO2013056233A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
CA2850830A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
US9962362B2 (en) * 2012-03-29 2018-05-08 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase
AU2014205317B2 (en) * 2013-01-09 2016-11-24 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
WO2014113407A2 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting eya tyrosine phosphatase
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
HK1219836A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-21 Aerpio Therapeutics, Inc. 用於治疗眼病的组合物、制剂和方法
EP3107542B1 (en) 2014-02-19 2019-05-01 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones
CN106456614A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 爱尔皮奥治疗有限公司 HPTP‑β抑制剂
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
WO2016189877A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EP3352856B1 (en) 2015-09-23 2021-08-18 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Activators of tie-2 for use in treating intraocular pressure
JP6690282B2 (ja) 2016-02-15 2020-04-28 住友電気工業株式会社 炭化珪素エピタキシャル基板および炭化珪素半導体装置の製造方法
SG11201900464TA (en) 2016-07-20 2019-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
JP6801472B2 (ja) * 2017-01-25 2020-12-16 スズキ株式会社 船外機の表示装置
CN120058958A (zh) 2018-09-24 2025-05-30 视点制药公司 靶向HPTP-β（VE-PTP）和VEGF的多特异性抗体
EP3962482A4 (en) 2019-04-29 2023-01-11 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. TIE 2 ACTIVATORS FACING THE SCHLEMM CHANNEL
US11413242B2 (en) 2019-06-24 2022-08-16 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Formulations of Tie-2 activators and methods of use thereof
EP4051267A4 (en) 2019-10-29 2023-12-06 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. TIE-2 SMALL MOLECULE ACTIVATORS
CN117460743A (zh) * 2020-06-16 2024-01-26 曼宁研究公司 小分子ve-ptp抑制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673641A (en) 1982-12-16 1987-06-16 Molecular Genetics Research And Development Limited Partnership Co-aggregate purification of proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
ATE222291T1 (de) 1992-03-13 2002-08-15 Organon Teknika Bv Epstein-barr-virus verwandte peptide und nukleinsäuresegmenten
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
US5688781A (en) * 1994-08-19 1997-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating vascular leak syndrome
DE69633565T3 (de) 1995-06-15 2013-01-17 Crucell Holland B.V. Verpackungssysteme für humane, menschliche adenoviren, zur verwendung in die gentherapie
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
EP1046715A1 (en) 1999-04-23 2000-10-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Interaction of vascular-endothelial protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor tie-2
AU5062500A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Amersham Pharmacia Biotech Ab Primers for identifying typing or classifying nucleic acids
IL145941A (en) 1999-04-28 2007-08-19 Univ Texas Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
WO2000070030A1 (en) 1999-05-19 2000-11-23 Amgen Inc. Crystal of a lymphocyte kinase-ligand complex and methods of use
IL148243A0 (en) 1999-08-27 2002-09-12 Sugen Inc Trifluoromethyl sulfonyl and trifluoromethyl sulfonamido compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
JP2004509974A (ja) 2000-09-27 2004-04-02 ザ　プロクター　アンド　ギャンブル　カンパニー メラノコルチンの受容体リガンド
AU2003222127A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Ontogen Corporation Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US20040167183A1 (en) * 2003-02-20 2004-08-26 The Procter & Gamble Company Phenethylamino sulfamic acids
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
NZ571300A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Warner Chilcott Co Llc Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPBeta) and uses thereof
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) * 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7769557B2 (en) * 2008-07-01 2010-08-03 Honeywell International Inc. Multi-gas flow sensor with gas specific calibration capability
US20110268694A1 (en) 2009-01-12 2011-11-03 Robert Shalwitz Methods for treating vascular leak syndrome
SG10201505672TA (en) 2009-07-06 2015-09-29 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973142B2 (en) 2006-04-07 2011-07-05 Warner Chilcott Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPβ)

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Publication number Publication date
KR20090024820A (ko) 2009-03-09
CA2657107A1 (en) 2008-01-03
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