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MX2008016399A - Inhibidores de canal de potasio kv1.5. - Google Patents

Inhibidores de canal de potasio kv1.5.

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Publication number
MX2008016399A
MX2008016399A MX2008016399A MX2008016399A MX2008016399A MX 2008016399 A MX2008016399 A MX 2008016399A MX 2008016399 A MX2008016399 A MX 2008016399A MX 2008016399 A MX2008016399 A MX 2008016399A MX 2008016399 A MX2008016399 A MX 2008016399A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methoxyphenyl
ethyl
imidazolidinone
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2008016399A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Eugene White
John Michael Janusz
Neil T Fairweather
Benjamin E Blass
Stephen Joseph Hodson
Gregory Kent Bosch
Christopher M Jackson
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MX2008016399A publication Critical patent/MX2008016399A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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Abstract

La presente invención se refiere a 1-N-amino-2- imidazolidinonas (I) y derivados de las mismas que son efectivas como inhibidores de canal de potasio Kv1.5 que proveen agentes antiarrítmicos selectivos auriculares. La presente invención se refiere además a composiciones que comprenden dichos inhibidores de canal de potasio Kv1.5 y métodos para tratar arritmia cardiaca.

Description

INHIBIDORES DE CANAL DE POTASIO Kv1.5 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S: No. 60/815,091 presentada en Junio 20, 2006, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona, inter alia, con compuestos efectivos como inhibidores de canal de potasio Kv1.5. La presente invención se relaciona adicionalmente con inter alia, composiciones que comprenden dichos inhibidores de canal de potasio Kv1.5, y con métodos para tratar arritmia cardiaca.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La fibrilación auricular (AF) es la arritmia cardiaca más frecuentemente encontrada en el ámbito clínico. Esta afecta cerca de 3 millones de personas en los Estados Unidos y su prevalencia se incrementa con el envejecimiento de la población. El AF se trata más frecuentemente con los agentes antiarrítmicos clase III, que actúan en los niveles auriculares y ventriculares. Los fármacos antiarrítmicos utilizados o prescritos habitualmente inhiben varios canales de potasio, y prolongan la repolarización ventricular. Esta prolongación puede a su vez precipitar la ocurrencia de las arritmias ventriculares potencialmente mortales, principalmente las Torsades de Pointes (TdP).
Los agentes antiarrítmicos selectivos auriculares ofrecen la posibilidad de eficacia terapéutica y seguridad incrementada al minimizar la proarritmia cardiaca inherente en las terapias antiarrítmicas tradicionales.
Existe por lo tanto una sentida necesidad de agentes antiarrítmícos selectivos auriculares que no afecten el ritmo ventricular. Adicionalmente, existe una sentida necesidad de agentes antiarrítmicos selectivos auriculares que sean compatibles con otros dispositivos cardiacos, protocolos, terapias, y medicamentos. La presente invención se dirige a estas y otras necesidades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las 1-N-amino-2-imidazolidinonas de la presente invención son una nueva clase de compuestos. Se ha encontrado que los compuestos des esta clase inhiben la función de los canales de potasio Kv1.5.
Los compuestos de ejemplo de la presente invención tienen la fórmula (I): Fórmula (I) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R es fenilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1a es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; R2 es hidrógeno o se selecciona de i) -S02[C(R5aR5b)]jR4; ¡i) -C(0)[C(R5aR5b)]kR4; o iii) -[C(R5aR5b)]nR4; R3 es hidrógeno o se selecciona de: i) alquilo lineal o ramificado C C4, o cicloalquilo C3-C7; ii) -S02[C(R5aR5b)]jR4; o iii) -[C(R5aR5b)]nR4; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal C C4; R4 se selecciona de; i) hidrógeno; ii) -N(R6aR6b); iii) -S02R7; iv) -C(0)N(R8aR8 ); v) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vi) alquenilo lineal o ramificado C2-C6 opcionalmente sustituido; vii) alcoxi lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido; viii) arilo C6 o C10 opcionalmente sustituido; ix) ariloxi C6 o C10 opcionalmente sustituido; x) heteroarilo opcionalmente sustituido; xi) heterociclo opcionalmente sustituido; o xii) C(0)0(arilalaquilo) opcionalmente sustituido; R y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o -C(0)OR7a, o R6a y R6b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; R7 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o N(R7a)2; R7a en cada ocurrencia, independientemente, es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o R8a y R8b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; L y L1 son, independientemente, -[C(R9aR9b)]m-; R9a y R9b son, en cada ocurrencia, cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R9a y R9b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo ciclopropilo; x y y son independientemente 0 o 1 ; m, en cada ocurrencia, independientemente es 0 a 4; j, en cada ocurrencia, independientemente es 0 a 4; y k y n, en cada ocurrencia, son independientemente 0 a 3; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula (II): (II) en donde R es fenilo o fenilo sustituido; fenilo o fenilo sustituido; hidrógeno o se selecciona de: i) -S02[C(R5aR5 )]jR4; C(0)[C(R5aR5b)]kR4 [C(R5aR5b)]nR4; hidrógeno o se selecciona de: i) alquilo lineal o ramificado C C4, o cicloalquilo C3-C4 ii) -S02[C(R5aR5b)]jR4; o iii) -[C(R5aR5b)]nR4; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar gn anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroatomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o R y R son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal C C4; R4 se selecciona de; i) hidrógeno; ii) -N(R6aR6b); iii) -S02R7; iv) -C(0)N(R8aR8b); v) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vi) alquenilo lineal o ramificado C2-C6 opcionalmente sustituido; vii) alcoxi lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi cíclico C3-C6 opcionalmente sustituido; viii) arilo C6 o C 0 opcionalmente sustituido; ix) ariloxi C6 o Cío opcionalmente sustituido; x) heteroarilo C Ci0 opcionalmente sustituido; o xi) heterociclo C Cio opcionalmente sustituido; o R y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, o -C(0)OR7, o R6a y R6b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; R7 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, NH2, -NH(alquilo C 4), o -N(alquilo C CA)2 R8a y R8b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o R8a y R8b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; L es -[C(R9aR9b)]m-; R9a y R9b son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; x y y son independientemente 0 o 1 ; m es 0 a 4; j es 1 a 4; y k y n son independientemente 0 a 3; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención se relaciona adicionalmente con composiciones que comprenden: una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un excipiente.
La presente invención también se relaciona con un método para tratar o evitar arritmias cardiacas, que incluye, por ejemplo, flbrilación auricular y flúter auricular, dicho método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención.
La presente invención todavía se relaciona adicionalmente con un método para tratar o evitar arritmias cardiacas, que incluye, por ejemplo, fibrilacion auricular o flúter auricular, en donde dicho método comprende administrar a un sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un excipiente.
La presente invención también se relaciona con un método para tratar o evitar enfermedades o afecciones asociadas con arritmias cardiacas, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención.
La presente invención todavía se relaciona adicionalmente con un método para tratar o evitar enfermedades o afecciones asociadas con arritmias cardiacas, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca, en donde dicho método comprende administrar a un sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un excipiente.
La presente invención también se relaciona con un compuesto de la presente invención para uso en terapia, y con el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar las afecciones mencionadas aquí.
La presente invención se relaciona adicionalmente con un proceso para preparar los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención.
Estos y otros objetos, características, y ventajas serán evidentes a aquellos medianamente versados en la técnica a partir de una lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, tasas y proporciones aquí son en peso, a menos que se especifique de otra forma. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que se especifique de otra forma. Todos los documentos citados son partes importantes, incorporados aquí como referencia; la citación de cualquier documento no se constituye como una admisión de que ésta sea técnica anterior con respecto a la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención son capaces de evitar selectivamente la arritmia en la porción auricular del corazón humano o en el corazón de ciertos animales. Se ha descubierto que los canales de potasio Kv1.5 funcionales se encuentran en tejidos auriculares humanos pero no en miocitos ventriculares humanos. Sin desear estar limitado por la teoría, se considera que la inhibición selectiva del canal de ión de potasio (K+) similar a Shaker de puerta de voltaje Kv1.5 puede mejorar, abatir, u originar que de otra forma se controle la fibrilación auricular y flúter sin prolongar la repolarización ventricular.
A través de la descripción, cuando se describen composiciones como que tienen, que incluyen, o que comprenden componentes específicos, o cuando se describen los procesos como que tienen, que incluyen, o que comprenden etapas de proceso específicas, se contempla que las composiciones de las actuales enseñanzas también consisten esencialmente de, o consisten de, los componentes mencionados, y que los procesos de las actuales enseñanzas también consisten esencialmente de, o consisten de, las etapas de procesamiento mencionadas.
En la solicitud, cuando un elemento o componente se dice que se incluye en y/o se selecciona de una lista de elementos o componentes citados, se debe entender que el elemento o componente puede ser uno cualquiera de los elementos o componentes citados y se pueden seleccionar de un grupo que consiste de dos o más de los elementos o componentes citados.
El uso del singular aquí incluye el plural (y viceversa) a menos que se establezca específicamente de otra forma. Adicionalmente, cuando el uso del término "aproximadamente" está antes de un valor cuantitativo, las actuales enseñanzas también incluyen el valor específico cuantitativo en sí mismo, a menos que se establezca específicamente de otra forma.
Se debe entender que el orden de las etapas o el orden para desarrollar ciertas acciones es inmaterial mientras que las actuales enseñanzas permanecen operables. Más aún, se pueden conducir simultáneamente dos o más etapas o acciones.
Como se utiliza aquí, a menos que se anote de otra forma, "alquilo" si se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 1 a 20 átomos de carbono o cualquier número dentro de este rango, por ejemplo, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo d-6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un grupo funcional alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande que contiene alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, y similares. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituidos incluyen hidroximetilo, clorometilo, trifluorometilo, aminometilo, 1-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 1 ,2-difluoroetilo, 3-carboxipropilo, y similares. En los grupos sustituyentes con grupos alquilo múltiples tal como (alquilo los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes.
Como se utiliza aquí, los términos grupos "alquenilo" y "alquinilo", si se utilizan solos o como parte de un grupo sustituyente, se refieren a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 2 o más átomos de carbono, preferiblemente 2 a 20, en donde una cadena alquenilo tiene por lo menos un enlace doble en la cadena y una cadena alquinilo tiene por lo menos un enlace triple en la cadena. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, 3-propenilo, 1-propenilo (también 2-metiletenilo), isopropenilo {también 2-metileten-2-ilo), buten-4-ilo, y similares. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituidos incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo), 4-hidroxibuten-1-ilo, 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ílo, 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo, y similares. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, prop-2-inilo (también propargilo), propin-1 -ilo, y 2-metil-hex-4-in-1-ilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo sustituidos incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo, 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo, 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo, y similares.
Como se utiliza aquí, "cicloalquilo," si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo que contiene carbono no aromático que incluye grupos alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo, por ejemplo, que tiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 3 a 7 o 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, o aún 3 a 4 átomos de carbono en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1 , 2, o 3) enlaces doble o triple. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclicos (por ejemplo, que contienen sistemas de anillo fusionados, puenteados, y/o espiro), en donde los átomos de carbono se ubican dentro o fuera del sistema de anillo. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo cicloalquilo se puede unir covalentemente a la estructura química definida. Los anillo cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, 2,3-dihidroxiciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctanilo, decalinilo, 2,5-dimetilciclopentilo, 3,5-diclorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo, octahidropentalenilo, octahidro-1 H-indenilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo, decahidroazulenilo; biciclo[6.2.0]decanilo, decahidronaftalenilo, y dodecahidro-1H-fluorenilo. El término "cicloalquilo" también incluye anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos, ejemplos no limitantes de los tales incluyen, biciclo-[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo, y biciclo[3.3.3]undecanilo.
"Haloalquilo" está destinado a incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los grupos haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilo, en donde todos hidrógenos de un grupo alquilo se han reemplazado con halógenos (por ejemplo, -CF3, CF2CF3). Los grupos haloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes en adicción a halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fluorometilo, dicloroetilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo.
El término alcoxi se refiere al grupo -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como es como se definió anteriormente. Los grupos alcoxi se pueden sustituir opcionalmente. El término alcoxi cíclico (C3-C6) se refiere a un anillo que contiene 3 a 6 átomos de carbono y por lo menos un átomo de oxígeno (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-piran). Los grupos alcoxi cíclicos C3-C6 se pueden sustituir opcionalmente.
El término "arilo," cuando se utiliza solo o como parte de otro grupo, se define aquí como un anillo monocíclico aromático, insaturado de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico aromático, insaturado de 10 a 14 miembros de carbono. Los anillos arilo pueden ser, por ejemplo, anillo fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen: fenilo, naftilen-1-ilo, naftilen-2-ilo, 4-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-metilfenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 2-cianofenilo, 2,6-di-terc-butilfenilo, 3-metoxifenilo, 8-hidroxinaftilen-2-ilo 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo, y 6-ciano-naftilen-1-ilo. Los grupos arilo también incluyen, por ejemplo, anillos fenilo o naftilo fusionados con uno o más anillos de carbono saturados o parcialmente saturados (por ejemplo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, indanilo), que se pueden sustituir en uno o más átomos de carbono de los anillos aromáticos y/o saturados o parcialmente saturados.
El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo -alquil-arilo, en donde los grupos alquilo y arilo son como se define aquí. Los grupos aralquilo de la presente invención se sustituyen opcionalmente. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen por ejemplo bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y similares.
Los términos "heterocíclico" y/o "heterociclo," si se utilizan solos o como parte de otro grupo, se definen aquí como uno o más anillos (por ejemplo, 2 o 3 anillos) que tienen de 3 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S) y en donde adicionalmente el anillo que incluye el heteroátomo no es aromático. En los grupos heterociclo que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no lleva heteroátomos puede ser arilo (por ejemplo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, cromanilo). Los grupos heterociclo de ejemplo tienen de 3 a 14 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). Uno o más átomos N o S en un grupo heterociclo se puede oxidar. Los grupos heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos.
Ejemplos no limitantes de unidades heterocíclicas que tienen un único anillo incluyen: diazirinilo, aziridinilo, urazolilo, azetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo oxatiazolidinonilo, oxazolidinonilo, hidantoinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidin-2-onilo (valerolactam), 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepinilo, 2,3-dihidro-1 H-indol, y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Ejemplos no limitantes de unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos incluyen: hexahidro-1 H-pirrolizinilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 3a,4, 5,6, 7,7a-hexahidro-1 H-indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, chromanilo, isochromanilo, indolinilo, isoindolínilo, y decahidro-1H-cicloocta[b]pirrolilo.
El término "heteroarilo," si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se define aquí como uno o más anillos que tienen de 5 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo escogido de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S), y en donde adicionalmente por lo menos uno de los anillos que incluye un heteroátomo es aromático. En los grupos heteroarilo que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no lleva heteroatomos puede ser un carbociclo (por ejemplo, 6,7-Díhidro-5H-ciclopentapirimidina) o arilo (por ejemplo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo). Los grupos heteroarilo de ejemplo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo y contienen de 1 a 5 anillo heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). Uno o más átomos N o S en un grupo heteroarilo se puede oxidizar. Los grupos heteroarilo se pueden sustituir. Ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo que contienen un único anillo incluyen: 1 ,2,3,4-tetrazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, triazinilo, tiazolilo, 1 H-imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofeneilo, pirimidinilo, 2-fenilpirimidinilo, piridinilo, 3-metilpiridinilo, y 4-dimetilaminopiridinilo. Ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos fusionados incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, cinnolinilo, naftiridinilo, fenantridinilo, 7H-purinilo, 9H-purinilo, 6-amino-9H-purinilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-djpirimidinilo, 2-fenilbenzo[d]tiazolilo, 1 H-indolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-1 -H-indolilo, quinoxalinilo, 5-metilquinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 8-hidroxi-quinolinilo, e isoquinolinilo.
Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarilo como se describió anteriormente es heteroarilo CrC5, que tiene 1 a 5 átomos de carbono en el anillo y por lo menos un átomo en el anillo adicional que es un heteroátomo (preferiblemente 1 a 4 átomos adicionales en el anillo que son heteroátomos) independientemente seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). Ejemplos de heteroarilo C C5 incluyen, pero no se limitan a, triazinilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo.
A menos que se anote de otra forma, cuando dos sustituyentes se toman juntos para formar un anillo que tiene un número específico de átomos en el anillo (por ejemplo, R2 y R3 se toman juntos con el N al que ellos se adhieren para formar un anillo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo), el anillo puede tener átomos de carbono y opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1 a 3)heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). El anillo puede ser saturado o parcialmente saturado y pueden ser opcionalmente sustituido.
Los términos "tratar" y "que trata," como se utiliza aquí, se refieren a aliviar parcial o completamente, inhibir, mejorar y/o evitar a afección de la que un paciente se sospecha que sufre.
Como se utiliza aquí, "terapéuticamente efectiva" se refiere a una sustancia o una cantidad que provoca una actividad o efecto biológico deseable.
Excepto cuando se anote, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan intercambiablemente y se refieren a mamíferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como también animales de laboratorio tales como conejos, ratas, y ratones, y otros animales. De acuerdo con lo anterior, el término "sujeto" o "paciente" como se utiliza aquí significa cualquier paciente o sujeto animal al que los compuestos de la invención se pueden administrar. En una modalidad de ejemplo de la presente invención, para identificar pacientes sujetos a tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se emplean métodos de detección aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una afección o enfermedad presunta o detectada o para determinar el estado de una enfermedad o afección que existe en un sujeto. Estos métodos de detección incluyen, por ejemplo, trabajos convencionales para determinar los factores de riesgo que se pueden asociar con la afección o enfermedad presunta o detectada. Estos y otros métodos de rutina permiten al médico seleccionar pacientes en necesidad de terapia utilizando los métodos y compuestos de la presente invención.
Para los propósitos de la presente invención unidades de anillo fusionadas, así como también anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un único heteroátomo se considerarán por pertenecer a la familia cíclica que corresponde al anillo que contiene el heteroátomo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente invención, considerada una unidad heterocíclica. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente invención, considerada una unidad heteroarilo. Cuando una unidad de anillo fusionado contiene heteroátomos en un anillo saturado y un anillo arilo, el anillo arilo predominará y determinará el tipo de categoría a la que se asigna el anillo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-[1 ,8]naftiridina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente invención, considerada una unidad heteroarilo.
Siempre que un término o ya sea su raíz prefijo aparezca en un nombre de un sustituyente el nombre se debe interpretar como que incluye aquellas limitaciones proporcionadas aquí. Por ejemplo, siempre que el término "alquilo" o "arilo" o ya sea su raíz prefijo aparezca en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalaquilo, alquilamino) el nombre se debe interpretar como que incluye aquellas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo".
El término "sustituido" se utiliza a través de la especificación. El término "sustituido" se define aquí como un grupo funcional, ya sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyente (por ejemplo, 1 a 10) como se define aquí adelante. Los sustituyentes son capaces de reemplazar uno o dos átomos de hidrógeno de un único grupo funcional de una vez. Adicionalmente, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo grupo funcional o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un reemplazo de átomo de hidrógeno único incluye halógeno, hidroxilo, y similares. Un reemplazo de dos átomo de hidrógeno incluye carbonilo, oximino, y similares. Un reemplazo de dos átomo de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y similares. El término "sustituido" se utiliza a través e la presente especificación para indicar que un grupo funcional puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando un grupo funcional se describe como "sustituido" se puede reemplazar cualquier número de los átomos de hidrógeno. Por ejemplo, difluorometilo es un alquilo sustituido; trifluorometilo es un alquilo d sustituido; 4-hidroxifenilo es un anillo aromático sustituido; (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es un alquilo C8 sustituido; 3-guanidinopropilo es un alquilo C3 sustituido; y 2-carboxipiridinilo es un heteroarilo sustituido.
Los grupos variables definidos aquí, por ejemplo, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, arilo, heterociclo, y heteroarilo definidos aquí, si se utilizan solos o como parte de otro grupo, se pueden sustituir opcionalmente. También se indicarán los grupos opcionalmente sustituidos.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de sustituyentes que se pueden sustituir por átomos de hidrógeno en un grupo funcional: halógeno (F, Cl, Br, I), -CN, -N02, oxo (=0), -OR15, -SR15, -N(R 5)2, -NR15C(0)R15, -S02R15, -S02OR15, -S02N(R15)2, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci.6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-14, arilo, heterociclo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo, y heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 -10 grupos (por ejemplo., 1 -6 o 1 -4) seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -N02, oxo, y R15; en donde R15, en cada ocurrencia, independientemente es hidrógeno, -OR16, -SR16, -C(0)R16, -C(0)OR16, -C(0)N(R16)2, -S02R16, -S(0)2OR16, -N(R 6)2, -NR16C(0)R16, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo (por ejemplo., cicloalquilo C3-6), arilo, heterociclo, o heteroarilo, o dos unidades R15 tomadas juntas con el átomo(s) al que ellas se unen forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en donde dicho carbociclo o heterociclo tiene 3 a 7 átomos en el anillo; en donde R 6, en cada ocurrencia, independientemente es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2- 8, alquinilo C2.8, cicloalquil {por ejemplo., cicloalquilo C3-6), arilo, heterociclo, o heteroarilo, o dos unidades R 6 tomadas juntas con el átomo(s) al que ellas se unen forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en donde dicho carbociclo o heterociclo preferiblemente tiene 3 a 7 átomos en el anillo.
En algunas modalidades, los sustituyentes seleccionan de i) -OR17; por ejemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3; ii) -C(0)R17; por ejemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3; ni) -C(0)OR17; por ejemplo, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3; iv) -C(0)N(R17)2; por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3l -CON(CH3)2; v) -N(R 7)2; por ejemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3); vi) halógeno: -F, — Cl, -Br, y -I; vii) -CHmXn; en donde X es halógeno, m es de 0 a 2, m+n =3; por ejemplo, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; viii) -S02R17; por ejemplo, -S02H; -S02CH3; -S02C6H5 ix) alquilo C C6 lineal, ramificado, o cíclico; x) Ciano xi) Nitro; xii) N(R17)C(0)R17; xiii) Oxo (=0); xiv) Heterociclo; y xv) Heteroarilo. en donde cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo., alquilo lineal o ramificado C C4 opcionalmente sustituido), o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido); o dos unidades R17 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos en el anillo. En ciertos aspectos, cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C^Ce opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C6.
En varios sitios en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C -6" se destina específicamente a describir alquilo C2, C3, C4, C5, C6, CI-C6, C C5, C C4, C C3, C C2i C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, y C5-C6.
Para los propósitos de la presente invención los términos "compuesto," "análogo," y "composición de materia" permanecen igualmente bien para los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 descritos aquí, que incluyen todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales, y similares, y los términos "compuesto," "análogo," y "composición de materia" se utilizan intercambiablemente a través de la presente especificación.
Los compuestos descritos aquí pueden contener un átomo de carbono asimétrico (también referido como centro quiral), y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que pueden así dar isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. Las actuales enseñanzas y compuestos descritos aquí incluyen tales enantiómeros y diastereómeros, así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, asi como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diastereomérica, resolución cinética, y síntesis asimétrica. Las actuales enseñanzas también abarcan los isómeros cis y trans de los compuestos que contienen grupos funcionales alquenilo (por ejemplo, alquenos e ¡minas). También se debe entender que las actuales enseñanzas abarcan todos los regioisómeros posibles, y mezclas de estos, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, y incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, y cromatografía líquida de alto desempeño.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las actuales enseñanzas, que pueden tener un grupo funcional acídico, se pueden formar utilizando bases orgánicas e inorgánicas. Se contemplan las sales mono y polianiónicas, que dependen del número de hidrógenos acídicos disponibles para la desprotonación. Las sales adecuadas formadas con las bases incluyen sales de metal, tales como sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, o magnesio; sales de amoniaco y sales de amina orgánica, tal como aquellas formadas con morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior (por ejemplo, etil-ferc-butil-, dietil-, diísopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina), o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior (por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina). Ejemplos no limitantes específicos de bases inorgánicas incluyen NaHC03, Na2C03, KHC03, K2C03, Cs2C03, LiOH, NaOH, KOH, NaH2P04, Na2HPQ4, y Na3P04. Las sales internas también se pueden formar. De forma similar, cuando un compuesto descrito aquí contiene un grupo funcional básico, se pueden formar las sales utilizando ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, las sales se puede formar de los siguientes ácidos: acético, propiónico, láctico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, succínico, dicoloroacético, etenosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naptalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, itálico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenosulfónico, y canforsulfónico así como también otros ácidos farmacéuticamente aceptables.
Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada ocurrencia (por ejemplo, en N(R15)2, cada R15 pueden ser iguales o diferentes al otro). Las combinaciones de los sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables.
Inhibidores de Canal de Potasio Kv1.5 Los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención son 2-imidazoli-dinonas, e incluyen todas las formas enantioméricas y diastereoméricas y sus sales que tienen la Fórmula: en donde el núcleo de andamio se numera de la siguiente manera; Para los propósitos de demostrar la forma en los que los compuestos de la presente invención se nombran y se refieren aquí, el compuesto que tiene la Fórmula: tiene el nombre químico 4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(piridin-2-ilmetil)amino]-imidazolidin-2-ona.
Para los propósitos de la presente invención, un compuesto se representa por la Fórmula racémica, por ejemplo: permanecerán igualmente bien para cualquiera de los dos enantiómeros que tienen la Fórmula: o la Fórmula: o en el caso en cuando un segundo centro quiral está presente, todos los diastereómeros. Sin embargo, el término 1-/V-amino-2-imidazolidinonas se utiliza en general para referirse a los géneros, que abarcan los compuestos de la presente invención, a través de la especificación.
Las modalidades particulares e ilustraciones aquí se relacionan con aspectos particulares de la presente invención se pueden combinar en los compuestos de la presente invención.
En la presente invención, R es fenilo opcionalmente sustituido. El grupo fenilo se puede sustituir con cualquiera de los sustituyentes proporcionados aquí. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado Ci-Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OR13, -CN, -N(R13)2, -C02R13, -C(0)N(R13)2, -NR13C(-0)R13, -N02, y -S02R13; cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C^C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, C C4), haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, C C4) haloalquilo lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C4), arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos unidades R 3 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo. Cuando dos unidades R13 se toman juntas para formar un anillo, el anillo puede comprender heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, o azufre y se puede sustituir opcionalmente. Ejemplos no limitantes de dos unidades R13 derivadas de anillos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. En ciertos aspectos, los sustituyentes en el grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido es un cicloalquilo C3-C6. El grupo fenilo se puede sustituir en cualquier posición en el anillo, por ejemplo, posiciones meta, para, y/o orto.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con -OCH3 y -OCHF2, por ejemplo, 4-metoxifenilo o 4-difluoro-metoxifenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, o 2,4,6-triclorofenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con unidades alcoxi sustituidas con halógeno, ejemplos no limitantes de las cuales incluyen 2-fluorometoxifenilo, 3-fluorometoxifenilo, 4-fluorometoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-tri-fluorometoxifenilo, o 4-trifluorometoxifenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5- dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 3,4,5-trietilfenilo, o 2,4,6-trietilfenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxi-fenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxifenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo, 3,4,5-trihidroxifenilo, o 2,4,6-trihidroxi-fenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2,3,6-tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, 3,4,5-tricianofenilo, o 2,4,6-tricianofenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 3,4-dinitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 2,3,5-trinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,4,5-trinitrofenilo, 3,4,5-trinitrofenilo, o 2,4,6-trinitrofenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-íerc-butil-4-hidroxifenilo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-5-metilfenilo, 2,6-dihidroxi-4-ferc-butilfenilo, o 2,6-difluoro-4- cianofenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-propilsulfanilfenilo, o 4-propilsulfanilfenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es 2-aminofenilo, 2-(/V-metilamino)fenilo, 2-(/V,/V-dimetilam¡no)fenilo, 2-(N-etilamino)fenilo, 2-(/V,A/-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(/V-metilamino)fenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(A/-etilamino)fenilo, 3-(A/,A/-dietilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(A/,A/-dimetilamino)fenilo, 4-(/V-etilamino)fenilo, o 4-{N,N-dietilamino)fenilo.
En la presente invención, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C^C6 opcionalmente sustituido, alquilo cíclico C3-C7 opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En ciertos aspectos, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. El grupo fenilo se puede sustituir con cualquiera de los sustituyentes proporcionados aquí. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OR13, -CN, -N(R13)2, -C02R13, -C(0)N(R13)2, -NR13C(-0)R13, -N02, y -S02R13; cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, CrC), haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, CrC4), cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C4), arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos unidades R 3 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo. Cuando dos unidades R13 se toman juntas para formar un anillo, el anillo puede comprender heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, o azufre y se puede sustituir opcionalmente. Ejemplos no limitantes de dos unidades R13 derivadas de anillos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. En ciertos aspectos, el sustituyente en el grupo alquilo lineal o ramificado es un cicloalquilo C3-C6. El grupo fenilo se puede sustituir en cualquier posición en el anillo, por ejemplo, posiciones meta, para, y/o orto.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R1 es 4-metil-fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(fluorometil)fenilo, 4-(difluorometox¡)-fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 3-metoxi-4-metílfenilo, 3,4-di-metoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-ciclopropil-fenilo, 4-terc-butilfenilo, o 4-(2-metoxietoxi)fenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, o 2,4,6-triclorofenílo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R1 es 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etil-fenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, o 4-isopropilfenilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R has the Fórmula: en donde R10 y R11 o R1 y R12 se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S. Ejemplos no limitantes de la unidad R1 de acuerdo con este aspecto incluyen benzo[1 ,3]-dioxol-4-ilo, 2-metilbenzo[1 ,3]dioxol-4-ilo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilo, 2-metilbenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-dimetilbenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2-metil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]-dioxin-5-ilo, 2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 2-metil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, y 2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]dioxin-6-ilo.
Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R1 es 2-aminofenilo, 2-(/\/-metilamino)fenilo, 2-(/V,/V-dimetilamino)fenilo, 2-(N-etilamino)fenilo, 2-(/V,A/-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(/V-metilamino)fenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(A/-etilamino)fenilo, 3-(/V,/V-dietilam¡no)fen¡lo, 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(/V,/v*-dimetilamino)fenilo, 4-(/V-etilamino)fenilo, y 4-{N,N-dietilamino)fenilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmulas (I) - (XIX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde R1 es butilo, ciclohexilo, quinolinilo, pirrolidinilo, o 6-metoxipirridin-3-ilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde el sustituyente en el alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido C C6 de R8a y R8b es cicloalquilo C3-C6.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R1a es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde el heteroarilo de R4 es un heteroarilo CMO y el heterociclo de R4 es un heterociclo C1-10.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 y R3 son ambos hidrógeno. También se incluyen en la presente invención compuestos en donde R2 y R3 no son ambos hidrógeno. También se incluyen en la presente invención compuestos en donde cuando uno de R2 y R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, el otro de R2 y R3 no es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar dioxidoisotiazolidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con -C(0)NH2, o -C(0)CH3.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde los grupos heteroarilo y heterociclo de la presente invención se seleccionan independientemente de piridinilo, furanilo, isoxazolilo, quinolinilo, imidazolílo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirazinilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -S02[C(R aR5b)]jR4 y j es 0 (es decir, R2 es -S02R4) y R4 es -N(R6aR6b), alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de R4 incluyen -NH2, metilo, fluorometilo, difluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, n-propilo, /so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /so-butilo, íerc-butilo, y ciclobutilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es S02[C(R5aR5b)]jR4; en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo C4-C5 opcionalmente sustituido, o heteroarilo C3-C5 opcionalmente sustituido; y j es 0, 1 , 2 o 3. Ejemplos no limitantes de R4 incluyen fenilo, furan-2-ilo, isoxazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, y morfolin-4-ilo. En ciertas modalidades, j es 1 , 2, o 3. En algunas modalidades R5a y R5b son cada uno hidrógeno (es decir R2 es -S02(CH2)jR4).
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es (piperidin-l-il-etil)sulfonilo, (4-metilpiperidin-1-il-etil)sulfonilo, (piperazin-l-il-etil)sulfonilo, (4-metilpiperazin-1 -il-et¡l)sulfon¡lo, o (morfolin-4-il-etil)sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 y j es 0 (es decir, Rz es -S02R4) en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o alquenilo lineal o ramificado C2-C6 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de R4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, terc-butilo, fluorometilo, clorometilo, cianometilo, trifluorometilo, CH2CF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y alquenilo. Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es metanosulfonilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es metanosulfonilo y R3 es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4 y k es 0 (es decir, R2 es -C(0)R4) y R4 es alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de R4 incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (/V-metil-/V-bencil)aminometilo, (/V-metil-A/-terc-butoxicarbonil)aminometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, n-propilo, /'so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /so-butilo, terc-butilo, ciclopropilmetilo, y ciclobutilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4 y R4 es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo. En algunas modalidades R5a y R5 son cada uno hidrógeno (es decir R2 es -C(0)(CH2)kR4). Ejemplos no limitantes de R4 incluyen fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, y 4-(trifluorometoxi)fenilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es - C(0)[C(R5aR b)]kR4; R4 es heteroarilo C do opcionalmente sustituido, heterociclo C- C10 opcionalmente sustituido; y k es 0 a 2. En algunas modalidades R5a y R5b son cada uno hidrógeno (es decir R2 es -C(0)(CH2)kR4). Ejemplos no limitantes de R4 incluyen furan-2-ilo, isoxazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, y morfolin-4-ilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4; R4 es metoxi opcionalmente sustituido, etoxi opcionalmente sustituido, n-propoxi opcionalmente sustituido, iso-propoxi opcionalmente sustituido, n-butoxi opcionalmente sustituido, /'so-butoxi opcionalmente sustituido, o terc-butoxi opcionalmente susttuido; y k es 1 o 2. En algunas modalidades R5a y R5b son cada uno hidrógeno (es decir R2 es -C(0)(CH2)kR4).
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es - [C(R5aRSb)]nR4; R4 es arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo C3-C9 opcionalmente sustituido, o heteroarilo C3-C9 opcionalmente sustituido; y n es 1 o 2. En algunas modalidades R5a y R5b son cada uno hidrógeno (es decir R2 es -(CH2)nR4). Ejemplos no limitantes de R4 incluyen fenilo, quinolin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(imidazol-1 -il)fenilo, y 4-cianofenilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kN(R6aR6b) en donde R6b es hidrógeno o metilo; R6b es -C(0)OR7a; y R7a is metilo, etilo, o tere-butilo. Ejemplos no limitantes de R2 incluyen -C(0)CH2NHC(0)OC(CH3)3, -C(0)CH2N(CH3)C(0)OC(CH3)3 y C(0)CH2N(CH3)C(0)OCH3.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kN(R6aR6b) en donde R6b es hidrógeno o metilo, y R6a es bencilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es C(0)CH3, C(0)OCH3, -C(0)ciclopropilo, C(0)OC(CH3)3, C(0)CH2N(CH3)bencilo, C(0)CH2N(CH3)C(0)OR7a, -C(0)furan-2-ilo, C(0)C6H5, C(0)CH2C6H5, C(0)CH2OC6H5, -C(0)isoxazol-5-ilo, -C(0)pirazin-2-ilo, -CH2(ciclopropilo), CH2C6H5, CH2CH2C6H5, CH2C6H4(4-CN), CH2C6H4(4-F), -CH2C6H4[4-N(CH3)2], -CH2C6H4[4-N(C2H5)2], -CH2C6H4[4-imidazolilo], -CH2(imidazol-1-ilo), -CH2(piridina-2-ilo), CH2(piridina-3-ilo), o CH2(piridina-4-¡I) y R7a es tere-butilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es S02R4> S02CH2C(0)N(R8aR8b), S02[C(R5aR5b)]jS02-R7, o S02[C(R5aR5b)]jR4 Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido lineal o ramificado C1-C4, o cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y ciclopropilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es hidrógeno, S02R4, S02CH2C(0)N(R8aR8b), S02[C(R5aR5b)]jS02-R7, o S02[C(R5aR5b)]jR4; R4 es -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH2, -CH2F, -CH2CI, -CCI3 -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3,-c¡clopropilo, -CH=CH2, CHF2, CHCI2, -CH2CN, -(piridín-2-ilo), -(piridin-3-ilo), -(piridin-4-ilo), o -C6H5; R8a es hidrógeno, -CH3, -ciclopropilo, o -CH2(ciclopropil); R8b es hidrógeno, -CH3l -ciclopropilo, o -CH2(ciclopropil); R5a es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 ,-CH2CH2CH2CH3, o -ciclopropilo, y j es 0, 1 o 2 Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 o R3 es -[C(R5aR5b)]n R4, entonces R4 no es ariloxi.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, entonces R es fenilo opcionalmente sustituido por al lo menos un sustituyente alcoxi.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde j es cero.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde j es de 1 a 4.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4, cuando R4 es alcoxi lineal o ramificado opcionalmente sustituido, entonces R3 no es -[C(R5aR5b)]nR4 en donde R4 es quinolinilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4 en donde R4 es alcoxi lineal o ramificado opcionalmente sustituido, entonces R3 no es -[C(R5aR5b)]nR4 en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R3 es hidrógeno, entonces R2 no es -C(0)[C(R5aR5 )]kR4 en donde R4 es ariloxi opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R3 es hidrógeno, entonces R2 no es -S02[C(R5aR5b)]jR4 en donde R4 es -N(R6aR6b) y uno de Rea y R6b es ?^G69T?? y e| 0tro es -C(0)OR7a cuando R7a es alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 y R3 son hidrógeno, entonces R es fenilo sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 en donde R4 es fenilo o naftilo, entonces R3 no es S02[C(R5aR5 )]jR4 en donde R4 es fenilo o naftilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R3 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4 en donde R4 es fenilo o naftilo, entonces R2 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R3 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4 en donde R4 es -N(R6aR6b) y uno de R6a y R6b es hidrógeno y el otro es fenilo, entonces R2 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 cuando R4 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado, entonces R3 no es -[C(R5aR5b)]nR4 en donde R4 es imidazolilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5b)]]R4 cuando R4 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado, entonces R3 no es -[C(R5aR5b)]nR4 en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 cuando R4 es piridinilo, entonces R3 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5 )]jR4 cuando R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido, entonces R3 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es C(0)[C(R5aR5 )]kR4 cuando R4 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado, entonces R3 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 en donde R4 es C(0)NR8aR8b y R8aR8b forma un anillo piperazinilo sustituido con acetilo, entonces R3 no es hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde cuando R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 en donde R4 es C(0)NR8aR8b y R8aR8b forma un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, entonces R3 no es hidrógeno.
En todas las modalidades proporcionadas aquí, ejemplos de sustituyentes opcionales adecuados no se destinan a limitar el alcance de la invención reivindicada. Los compuestos de la invención pueden contener cualquiera de los sustituyentes, o combinaciones de sustituyentes, proporcionados aquí.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R7 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, NH2, -NH(alquilo C1-C4), o -N (alquilo d-C4)2.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R9a y R9b son, en cada ocurrencia, cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o cuando m es 1 , R9a y R9b se pueden tomar juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo ciclopropilo.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde L y L1 son, independientemente, -[C(R9aR9b)]m- y R9a y R9b son en cada ocurrencia, cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R9a y R9b se pueden tomar juntos para formar un anillo ciclopropilo.
En algunas modalidades, y es 0 (es decir, L está ausente). En otras modalidades, y es 1 y L1 es -CH2-. En todavía otras modalidades, y es 1 y L1 es: En ciertos aspectos, L es -[C(R9aR9b)]m- en donde R9a y R9b son, en cada ocurrencia, cada uno independientemente hidrógeno o metilo; x es 0 o 1 ; y m es 0 a 4. Cuando X es igual a 0, el grupo de enlace L está ausente, cuando X es igual a 1 , el grupo de enlace L está presente.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde L es -CH2CH2- (etileno) (es decir, R9a y R9b son cada uno un hidrógeno y m es 2).
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmulas III o IV, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula III Fórmula IV en donde R, R1, R1a, R2, y R3 son los mismos como se define aquí.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde L es -CH2-(metileno) (es decir, R9a y R9 son cada uno un hidrógeno y m es 1).
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos que tienen Fórmulas V o VI o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula V Fórmula VI en donde R, R1, R1a, R2, y R3 son los mismos como se define aquí.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde L es CH2CH2CH2- (propileno) (es decir, R9a y R9 son cada uno un hidrógeno y m es 3).
Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen I Fórmulas VII o VIII o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula VII Fórmula en donde R, R1, R1a, R2, y R3 son los mismos como se define aqu Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen I Fórmula IX, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: en donde R2 y R3 son cada uno hidrógeno y ejemplos no limitantes de R, R1 y L se describen en la Tabla I y los ejemplos aquí adelante. TABLA I Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula X, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: o R_L-N ( /S02-[C(R5aR5b)]j-R4 I N— N R.-^ H Fórmula X Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XI, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula XI donde ejemplos no limitantes de R, R1, y R4 se definen aquí adelante en la Tabla II.
TABLA II 4-metox¡fenilo 4-metoxifenilo - CH2CH3 4-metox¡fenilo 4-metoxifenilo — CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2F 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CHF2 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2CI 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CHCI2 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CCI3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CH2F 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CHF2 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - CH2CF3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -ciclopropilo 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH=CH2 Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XII, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: O I N— N R'^ H Fórmula XII donde ejemplos no limitantes de R, R1, R4, y L se definen aquí adelante en la Tabla TABLA III 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-terc-butilfenilo -CHF2 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-terc-butilfenilo -CF3 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-ierc-butilfenilo -CH2CI 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-ferc-butilfenilo -CHCI2 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-terc-butilfenilo -CCI3 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-ferc-butilfenilo -CH2CN 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-ferc-butilfenilo — CH2CH2F 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-terc-butilfenilo - CH2CHF2 4-metoxifenilo -CH2CH(CH3)- 4-ferc-butilfenilo — CH2CF3 Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XIII, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula XIII en donde ejemplos no limitantes de R, R1, y R4 se definen aquí adelante en la Tabla IV.
TABLA IV R R N(RHaRBD) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -NH2 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -NH2 4-metox¡fenilo 3,4-dimetilfenilo -NH2 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -NH2 4-metoxifenilo 4-difluorometilfenilo -NH2 4-metoxifenilo 4-isopropoxifenilo -NH2 4-metoxifenilo 4-(dietiloamino)fenilo -NH2 4-metoxifenilo benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo -NH2 4-metoxifenilo 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo -NH2 4-metoxifenilo 2,2-dimetilobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo -NH2 4-metoxifenilo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo -NH2 fenilo 4-terc-butilfenilo -NHCH3 fenilo 4-ciclopropilfenilo -NHCH3 fenilo 3,4-dimetilfenilo -NHCH3 fenilo 4-metoxifenilo -NHCH3 fenilo 4-difluorometilfenilo -NHCH3 fenilo 4-isopropoxifenilo -NHCH3 fenilo 4-(dietiloamino)fenilo -NHCH3 fenilo benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo -NHCH3 fenilo 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo -NHCH3 fenilo 2,2-dimetilobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo -NHCH3 fenilo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo -NHCH3 4-metoxifenilo 4-íerc-butilfenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 4-difluorometilfenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 4-isopropoxifenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 4-(dietiloamino)fenilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 2,2-dimetilobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo -N(CH3)2 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo - NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-difluorometilfenilo NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-isopropoxifenilo - NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-(dietiloamino)fenilo NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo - NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 2,2-dimetilobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo - NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo -NH(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo • NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-difluorometilfenilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-isopropoxifenilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-(dietiloamino)fenilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 2,2-dimetilobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo NHCH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo NHCH2(ciclopropilo) Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XIV, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula XIV en donde ejemplos no limitantes de R, R1, R5a, R5b, y R7 se definen aquí adelante en la Tabla V.
TABLA V R R1 C(RMRbb)j R' 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- -CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- — CH2CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- — CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- - CH2CH2CH CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo - CH2CH2— -CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo - CH2CH2— — CH2CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo - CH2CH2— — CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo - CH2CH2— — CH2CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2- -CH3 4-metoxifenilo 4-íerc-butilfenilo -CH2- — CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ierc-buti!fenilo -CH2- - CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2- •-CH2CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo — CH2CH2- -CH3 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo — CH2CH2- - CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo — CH2CH2- - CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo - CH2CH2— - CH2CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- -CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- - CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- - CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- — CH2CH CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo - CH2CH2— -CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo - CH2CH2~ — CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo - CH2CH2- — CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo — CH2CH2 — — CH2CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- -CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- - CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- - CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- - CH2CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CH2— -CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - CH2CH2-" - CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CH -" - CH2CH2CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CH2-- - CH2CH2CH2CH3 Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XV , o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula XV en donde ejemplos no limitantes de R, R1 , R5a, R5b, y R4 se definen aquí adelante en la Tabla VI.
TABLA VI 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- — (piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- -(piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -CH2- 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo - -(piridin-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo - -(piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo - -(piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo - 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2- -(piridin-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2- — (piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2- -(piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2- — ?ß?d 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo - -(piridin-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo - -(piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo - -(piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo — — CQ S 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- -(piridin-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- -(piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- -(piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2- — CeH5 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - — (piridin-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — -(piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - — (piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- — (piridin-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- — (piridin-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- -(piridin-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- -CeHs Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XVI, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: o R \/XN^( /S02-[C(R5aR5b)]j-S02-R7 I N — N R^ Fórmula XVI en donde ejemplos no limitantes de R, R1, R5a, R5 , y R7 se definen aquí adelante en la Tabla VII.
TABLA VII 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- -CH3 CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- - CH2CH3 CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo -CH2- -ciclopropilo CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - CH2CH2- -CH3 CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo - CH2CH2- - CH2CH3 CH3 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo — CH2CH2- -ciclopropilo CH3 Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XVII, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula XVII en donde ejemplos no limitantes de R, R1, y R2 se definen aquí adelante en la Tabla VIII.
TABLA VIII 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)CH2N(CH3)Boc 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)furan-2-ilo 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)C6H5 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)CH2C6H5 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)CH2OC6H5 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)isoxazol-5-ilo 4-metoxifenilo 3,4-dimetilfenilo -C(0)pirazin-2-ilo 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)CH3 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)OCH3 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo -C(0)OC(CH3)3 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)CH2N(CH3)bencilo 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)CH2N(CH3)Boc 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -C(0)C6H5 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -C(0)CH2C6H5 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -C(0)CH2OC6H5 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -C(0)isoxazol-5-ilo 4-metoxifenilo 4-ierc-butilfenilo -C(0)pirazin-2-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)OCH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)OC(CH3)3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)CH2N(CH3)bencilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)CH2N(CH3)Boc 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)C6H5 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)CH2C6H5 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)CH2OC6H5 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)isoxazol-5-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -C(0)pirazin-2-ilo 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)CH3 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)OCH3 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)OC(CH3)3 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)CH2N(CH3)bencilo 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)CH2N(CH3)Boc 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)C6H5 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)CH2C6H5 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)CH2OC6H5 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)isoxazol-5-ilo 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -C(0)pirazin-2-ilo 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)CH3 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)OCH3 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)OC(CH3)3 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)CH2N(CH3)bencilo 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)CH2N(CH3)Boc 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)furan-2-No 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)C6H5 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)CH2C6H5 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)CH2OC6H5 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)isoxazol-5-ilo 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -C(0)pirazin-2-ilo Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XVII, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula XVII en donde ejemplos no limitantes de R, R , y R2 se definen aquí adelante en la Tabla IX.
TABLA IX 4-metoxifenilo 4-ciclopropilofenilo -CH2(piridina-2-ilo) 4-metox¡fenilo 4-ciclopropilofenilo -CH2(piridina-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-ciclopropilofenilo -CH2(piridina-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo — CH2CeHs 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo — CH CH2C6H5 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2C6H4(4-CN) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2C6H4(4-F) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2C6H4[4-N(CH3)2] 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2C6H4[4-N(C2H5)2] 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2C6H4(4-imidazolil) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2(imidazol-1-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2(piridina-2-ílo) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2(piridina-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CHF20)fenilo -CH2(piridina-4-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2(ciclopropilo) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo — CH2CeH5 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo — CH2CH2CeH5 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2C6H4(4-CN) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2C6H4(4-F) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2C6H4[4-N(CH3)2] 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2C6H4[4-N(C2H5)2] 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2C6H4(4-imidazolil) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2(imidazol-1-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2(piridina-2-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2(piridina-3-ilo) 4-metoxifenilo 4-(CH30)fenilo -CH2(piridina-4-ilo) Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la Fórmula XVIII o XIX, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: Fórmula (XVIII) Fórmula (XIX) en donde R, R , n, y R4 se definen aquí.
Los compuestos de ejemplo de la Fórmula IX se pueden preparar mediante los procedimientos bosquejados en ele Ejemplo 1 adelante. El médico sabrá cuando sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 1 Compuesto 1 : 1 -Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Etapa A: Preparación de 3,4-dimetil-[(1 E)-2-nitroetenil]benceno: Una solución de 3,4-dimetilbenzaldehído (20 mL, 0.15 mol), acetato de amonio (12.5 g, 0.16 mol), ácido acético glacial (65 mL), nitrometano (34 mL, 0.63 mol), y anhídrido acético (3.0 mL, 0.032 mol) se pone en reflujo durante 2 horas. La reacción se concentra a un aceite, luego se agrega diclorometano (100 mL), y la solución se lava con agua (2x) y solución salina. La fase orgánica se seca (MgS04), y se concentra a un sólido verde oscuro. Este material se recristaliza (se trata con Darco) de 50% de ciciohexano/hexanos para proporcionar 17.6 g (66% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 8.08 (dd, J = 2.4 Hz, 13.5 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.4 Hz, 13.5 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS 329 (MH+).
Etapa B: Preparación de clorhidrato de A/-[2-(4-metoxifenil)etil]-3,4-dimetil-(a-nitrometil)-bencenometanamina: A una solución de 3,4-dimetil-[(1 E)-2-nitroetenil]benceno (10.1 g, 0.057 mol) en THF (28 mL) a 21° C se agrega 4-metoxifeniletilamina (3.0 mL, 0.055 mol) en forma de gotas durante 6 minutos, se mantiene la temperatura a 30° C con un baño de agua. La reacción se agita durante 24 minutos a temperatura ambiente, se enfría en un baño de hielo, se diluye con éter (80 mL), y 2 N de HCI/éter (34 mL, 0.1068 mol) se agrega lentamente, la temperatura se mantiene a 15° C. La mezcla se agita en frío durante 30 minutos y el sólido blancuzco que se forma se recolecta mediante filtración para proporcionar 18.4 g (89% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 10.7 (m, 1 H), 10.3 (m, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.77 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); MS 329 (MH+).
Etapa C: Preparación de /V1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -(3,4-dimetilfenil)-1 ,2-etanodiamina: A una mezcla de A/-[2-(4-metoxifenil)etil]-3,4-dimetil-(a-nitrometil)-bencenometanamina en etanol absoluto (76 mL) a temperatura ambiente se agrega HCI concentrado (76 mL) lentamente, la temperatura se mantiene a menos de 37° C con un baño de agua. La mezcla se enfría en un baño de hielo 5o C y se agrega polvo de zinc (1 1 g, 0.17 mol) en porciones (partiendo con la adición de 0.5 g) durante 50 minutos a menos de 12° C. La reacción se agita durante 5 minutos y el baño helado se remueve. La temperatura de reacción se enjuaga rápidamente a aproximadamente 20 °C y la reacción se mantiene a aproximadamente 32 °C con un baño de hielo. La reacción se agita durante 70 minutos de 20 °C a 27 °C y cualquier zinc que no reacciona se remueve mediante filtración. El volumen del filtrado se reduce in vacuo luego se diluye con agua (25 mL) y diclorometano (150 mL). A esta mezcla agitada se agrega hidróxido de amonio concentrado (140 mL), la temperatura se mantiene a aproximadamente 32 °C con un baño de hielo. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca (Na2S04), y se concentra para proporcionar 12 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto deseado como un aceite. MS 299 (MH+).
Etapa D: Preparación de 1-[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: A una solución de A/1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(3,4-dimetilfenil)-1 ,2-etanodiamina (10.6 g, 0.0356 mol) en DMF seco (55 mL) se agrega 1 ,1 '-carbonildiimidazol (6.4 g, 0.0395 mol). La reacción se agita a 50 °C durante 30 minutos, se enfría, se diluye con acetato de etilo (300 mL), y se lava con 0.5 N de HCI y solución salina. La fase orgánica se seca (MgS04), y se concentra. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo (70 mL) para proporcionar 7.5 g (65% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H). MS 325 (MH+). Análisis calculado para C2oH24N202 ¼ H20: C, 73.03; H, 7.51 ; N, 8.52. Encontrado: C, 73.29; H, 7.19; N, 8.32.
Etapa E: Preparación de clorhidrato 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: A una solución de 1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-5-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona (2.0 g, 0.0062 mol) en ácido acético glacial (21 mL) se agrega una solución de nitrito de sodio (0.58 g, 0.0084 mol) en H20 (2.8 mL) a temperatura ambiente durante 2 minutos. La solución se agita durante 30 minutos y luego se enfría a 8 °C. Polvo de zinc (0.84 g, 0.013 mol) se agrega a 8 °C a 18 °C en porciones y la mezcla se agita dos horas a 12 °C a 18 °C. La reacción se enfría en un baño de hielo y diclorometano (20 mL) y se agrega H20 (20 mL). Luego se agrega lentamente hidróxido de amonio concentrado (34 mL), se mantiene la temperatura a 25 °C. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca (Na2S04), se trata con 2 M de HCI/éter (3.3 mL) y se concentra. El residuo se calienta en acetato de etilo (8 mL) y se diluye lentamente con hexanos (30 mL). El sólido resultante se recolecta y se tritura con 20 % de éter/hexanos (50 mL). El sólido se recolecta y se recristaliza a partir de acetato de etilo (8 mL) para proporcionar 1.88 g (81 % de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.06 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.42 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS 340 (MH+). Análisis calculado para C20H25N3O2 HCI: C, 63.91 , H, 6.97, N, 1 1.18. Encontrado: C, 63.71 , H, 6.67, N, 1 1.18.
Los Compuestos del ejemplo de la presente invención se pueden preparar utilizando el siguiente procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para preparar intermedios tal como N1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(4-metoxifenil)-1 ,2-etanodiamina que se puede utilizar adecuadamente para preparat los compuestos de acuerdo con la presente invención. Este procedimiento se puede acoplar con las etapas (D) y (E) del Ejemplo 1 para preparar los compuestos 1-/V-amino-2-imidazolidinona de ejemplo de la presente invención.
EJEMPLO 2 N1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(4-metoxifenil)-1 ,2-etanodiamina Preparación de (4-metoxifenil)-trimetilsilaniloxiacetonitrilo: A una solución de 4-metoxibenzaldehído (1 ml_, 8.2 mmol) y cianuro trimetilsililo (1.3 mL, 10.25 mmol) se agrega a yoduro de zinc (50 mg, 0.15 mmol). La reacción exotérmica resultante se controla utilizando un baño de hielo. La temperatura se mantiene a 65"C. La reacción se le permite enfriar y el material crudo se utiliza sin aislamiento.
Preparación de (4-metoxifenil)-[2-(4-metoxifenil)etilamino]acetonitrilo: 4-Metoxiphenetilamina (1.2 mL, 8.2 mmol) y metanol (0.5 mL) se agregan al material crudo obtenido anteriormente. La solución se calienta a 125°C durante 15 minutos en un vaso de reacción para microondas después de lo cual la solución se concentra in vacuo y el producto crudo obtenido se utiliza sin purificación adicional.
Preparación de N1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(4-metoxifenil)-1 ,2-etanodiamina: el (4-metoxifenil)-[2-(4-metoxifenil)etilamino]-acetonitrilo obtenido crudo en el procedimiento anterior se disuelve en éter de dietilo (20 mL) y esta solución se agrega lentamente a una solución enfriada con hielo de hidruro de aluminio litio (1.0M, 16 mL, 16 mmol) en éter de dietilo. El baño frío se remueve y la solución se le permite agitar durante 1 hora. La solución de reacción luego se vuelve a enfriar a 5°C y se agrega agua (4 mL), seguido por 3N de NaOH (3 mL). El éter luego se decanta a partir del sólido resultante y el sólido se lava de nuevo con éter de dietilo (20 mL). Los lavados con éter combinado se secan (Na2S04) y se concentran in vacuo para proporcionar 2.5 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto deseado. MS (301) (MH+).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de la Fórmula IX.
Compuesto 2: 1 -Amino-4-[4-(ferc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona. Un nombre alternativo para este compuesto es 1 -Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(rerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona. 1H-NMR (DMSO-d6): d 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 ,(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.87 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (m, 1 H), 3.34 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.64 (m, 5H), 1.29 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 368 [M+H]+.
Compuesto 3: 1-Amino-4-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-imidazolidinona. Un nombre alternativo para este compuesto es 1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.1 1 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.78 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.86 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (m, 2H). MS 356 (MH+). Análisis calculado para C27H33N3O6S: C, 61.46; H, 6.30; N, 7.96. Encontrado: C, 61.92; H, 6.29; N, 7.86.
Compuesto 4: 1-Amino-4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-imidazolidinona. Un nombre alternativo para este compuesto es 1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona: 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.80 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.67 (m, 1 H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.57 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.69 (m, 2H). MS 366 (MH+). Análisis calculado para C29H35N305S: C, 64.78; H, 6.56; N, 7.82. Encontrado: C, 63.90; H, 6.43; N, 7.52.
Compuesto 5: sal de ácido 4-metilbencenosulfónico 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-difluorometoxifenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.91 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 73.5 Hz, 1 H), 4.27 (t, J = 8.1 , 1 H), 3.98 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H). MS 378 (MH+). Análisis calculado para C19H21F2N303. C7H803S: C, 56.82, H, 5.32, N, 7.65. Encontrado: C, 57.04, H, 5.22, N, 7.52.
Compuesto 6: sal de ácido 4-metilbencenosulfonic 1 -Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazol¡dinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.50 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 0.98 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). MS 352 (MH+). Análisis calculado para C21 H25N3O2 ¦ C7H803S · V* H20: C, 63.68; H, 6.39; N, 7.96. Encontrado: C, 63.65; H, 6.35; N, 7.94.
Los Compuestos de ejemplo que tienen la Fórmula XI se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 aquí adelante. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 3 Compuesto 7:1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona.
Preparación de 1 -(metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: Una solución de 1 -amino-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona clorhidrato (300 mg, 0.80 mmol) en diclorometano (3.0 mL) y Base Hunig (0.31 mL, 1.8 mmol) se enfría en un baño de hielo y se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.068 mL, 0.88 mmol) en forma de gotas. La reacción se agita en frío durante 45 minutos y se lava con 0.1 N HCI (2x) y H20. La fase orgánica se seca (Na2S0 ), y se concentra a una espuma blanca. El material crudo se purifica sobre sílice (1.5% MeOH/diclorometano) para proporcionar 161 mg (48% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (m, 3H), 4.45 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.33 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H). ). MS 418 (MH+). Análisis calculado para C21 H27N3O4S ¾ H20: C, 59.77, H, 6.57, N, 9.96. Encontrado: C, 59.82, H, 6.06, N, 9.85. FAB-HRMS: análisis calculado para C21 H27N3O4S: 418.18005. Encontrado: 418.17960.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de la Fórmula XI.
Compuesto 8: 1 -(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: H-NMR (CDCI3) d: 7.59 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.84 (d, J=9 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.7 (m, 2H), 2.29 (d, J=2.7 Hz, 6H). MS m/z (ESI, positivo): 418 [M+H]+, 440 [M+Na]+. Análisis calculado para C20H26N4O4S: C, 57.40; H, 6.26; N, 13.39. Encontrado: C, 57.64; H, 6.40; N, 13.10.
Compuesto 9: 1 -(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(ferc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCI3) d: 7.93 (s, 1 H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.52 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.01 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.44 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 447 [M+H]+. Análisis calculado para C22H30N4O4S: C, 59.17; H, 6.77; N, 12.55. Encontrado: C, 59.52; H, 6.98; N, 12.46.
Compuesto 10: 1 -(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-ciclopropil)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN d (DMSO-d6) 8.6 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.9 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.0 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). Análisis calculado para C21 H26N4O4S 0.25H2O: C, 57.99; H, 6.13; N, 12.88; encontrado C, 53.11 ; H, 6.17; N, 12.52. FAB-HRMS calculado 431.1753; encontrado 431.1757 (MH+).
Compuesto 11 : 1 -(Metilsulfonilarnino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-íerc-butil)bencil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.4 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.8 (m, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.25-3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 1 H), 2.85 (s, 3H), 2.8-2.5 (m, 3H), 1.25 (s, 9H). Análisis calculado para C24H33N3O4S: C, 62.72; H, 7.24; N, 9.14; encontrado C, 62.49; H, 7.01 ; N, 8.91. FAB-HRMS calculado 460.2270; encontrado 460.2284 (MH+).
Compuesto 12: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(3-metil-4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.5 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H) 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.8 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 3H), 2.2 (s, 3H). FAB-HRMS calculado para C2iH27 305S: 434.1750; encontrado 434.1751 (MH+).
Compuesto 13: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(3-metoxi-4-metil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.5 (s, 1 H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.85 (m, 3H), 4.6 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 3H), 2.2 (s, 3H). Análisis calculado para C21 H28N3O5S: C, 58.18; H, 6.28; N, 9.69; encontrado C, 57.94; H, 6.45; N, 9.32. FAB-HRMS calculado 434.1750; encontrado 434.1752 (MH+).
Compuesto 14: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-isopropiloxi)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.5 (s, 1 H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.6 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.8-2.5 (m, 3H), 1.3 (d, 6H). Análisis calculado para C22H29 3O5S 0.25 H20: C, 58.46; H, 6.57; N, 9.29; encontrado C, 58.42; H, 6.56; N, 9.15. FAB-HRMS calculado 448.1906; encontrado 448.1912 (MH+).
Compuesto 15: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9-6.8 (m, 5H), 6.0 (s, 2H), 4.6 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.8 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 3H). Análisis calculado para C2oH23N306S 0.5H2O: C, 54.29; H, 5.46; N, 9.49; encontrado C, 54.67; H, 5.31 ; N, 9.41. FAB-HRMS calculado 434.1386; encontrado 434.1365 (MH+).
Compuesto 16: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(2,2-difluorobenzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.5 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.7 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.9 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.25 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.9-2.55 (m, 3H). Análisis calculado para C20H2iF2N3O6S: C, 51.17; H, 4.51 ; N, 8.95; encontrado C, 51.20; H, 4.66;, N, 8.63. FAB-HRMS calculado 470.1197; encontrado 470.1190 (MH+).
Compuesto 17: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona: 1H RMN d (DMSO-d6) d 9.5 (s, 1 H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9-6.8 (m, 5H), 4.55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.25 (s, 4H), 3.8 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.25 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2.8-2.55 (m, 3H). Análisis calculado para C2iH25N306S 0.5H2O: C, 55.25; H, 5.73; N, 9.20; encontrado C, 55.58; H, 5.67; N, 9.22. FAB-HRMS calculado 448. 542; encontrado 448.1538 (MH+).
Compuesto 18: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenN)etil]-4-(2,2-dimetilbenzo-[1 ,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona: H RMN (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1 H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9-6.8 (m, 5H), 4.6 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.8 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 3H), 1.8 (s, 6H). Análisis calculado para Czzl- NaOeS 0.2H2O: C, 56.81 ; H, 5.93; N, 9.03; encontrado C, 57.14; H, 5.94; N, 8.68; FAB-HRMS calculado 462.1699; encontrado 462.1718 (MH+).
Compuesto 19: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-4-(4-cicloprop¡lfen¡l)- -2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.34 (s, 1 H), 7.12 (q, J=8.4 Hz, 6.3 Hz, 4H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 4.34 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 3.40 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). (MS) 416 (MH+), 438 (MNa+). HRMS encontrado for C21H26N3O4S.
Compuesto 20: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.31 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.47 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.36 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H). MS 404 (MH+). Análisis calculado para C20H25N3O4S: C, 59.53; H, 6.25; N, 10.41. Encontrado: C, 59.91 ; H, 6.44; N, 10.55.
Compuesto 21 : 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-clorofenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.95 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 1 H), 2.69 (m, 2H). MS (424) (MH+), 446 (MNa+), 422 (M-H"). Análisis calculado para C19H22CIN3O4S: C, 53.83; H, 5.23; N, 9.91. Encontrado: C, 55.51 ; H, 5.56; N, 9.38.
Compuesto 22: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.50 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.77 (m, 4H), 3.56 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H). (MS) 458 (MH+), 480 (MNa+). HRMS encontrado para C2oH23N304SF3.
Compuesto 23: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 7.20 (d, J=8.7 Hz, 3H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.45 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=8.25, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (m, 1 H), 3.35 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H). MS (m/z ESI): 420 (MH+), 418 [M-H]\ Análisis calculado para C2oH25N305S: C, 57.26; H, 6.01 ; N, 10.02. Encontrado: C, 57.18; H, 6.06; N, 9.98.
Compuesto 24: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-imidazolidinona. Un nombre alternativo for compuesto 24 es 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.1 1 (s, 1 H), 6.85 (d, J=9 Hz, 2H), 4.49 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.89 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 446 (MH+). Análisis calculado para C23H3iN304S: C, 62.00; H, 7.01 ; N, 9.43. Encontrado: C, 61.93, 61.77; H, 6.62, 6.83; N, 9.11 , 9.13.
Compuesto 25: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-dietilamino)-fenil]-2-imidazolidinona: H RMN (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1 H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.5 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.75 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (q, J = 8 Hz, 4H), 3.2 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.0 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 2H), 1.1 (t, J = 8Hz, 6H). Análisis calculado para C23H32N404S 0.5 H20: C, 58.83; H, 7.07; N, 1 1.93; encontrado C, 58.85; H, 7.04; N, 1 1.80. FAB-HRMS calculado 461.2223; encontrado 461.2243 (MH+).
Compuesto 26: 1 -[(Metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-difluoro-metoxifenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 73.5 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 8.1 , 1 H), 3.96 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H). MS 456 (MH+). Análisis calculado para C2oH23F2N305S ¼ H20: C, 52.22, H, 5.15, N, 9.14. Encontrado: C, 52.12, H, 4.87, N, 8.92.
Compuesto 27: 1 -[(Metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-trifluoro-metoxifenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 7.28 (s, 4H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1 H), 4.47 (t, J = 8.4, 1 H), 3.97 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 1 H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.97 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H). MS 496 (MH+). Análisis calculado para C2oH22F3N305S: C, 50.74, H, 4.68, N, 8.87. Encontrado: C, 50.74, H, 4.80, N, 8.46.
Compuesto 28: 1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[(4-metoxifenil)etil]- 4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.11 (m, 7H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.45 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.95 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.34 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 2.97 (m, 1 H), 2.68 (m, 2H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS m/z (ESI, positivo): 430 (MH+). Análisis calculado para C22H27N304S: C, 61.52: H, 6.34; N, 9.78. Encontrado: C, 61.74; H, 6.20; N, 9.91.
Compuesto 29: 1-(Ciclopropilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.37 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=7.8 Hz, 2H)4.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.91 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 5H), 3.34 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.63 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.05 (m, 2H). MS 446 (MH+).
Compuesto 30: 1-(Propilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)- 2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.1 1 (m, 6H), 6.84 (m, 3H), 4.45 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.34 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.96 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). MS m/z (ESI, positivo): 458 (MH+), (ESI negativo): 456 [M-H]". Análisis calculado para C24H31N304S: C, 63.00; H, 6.83; N, 9.18. Encontrado: C, 62.84; H, 7.05; N, 9.31.
Compuesto 31 : l-(Butilsulfonilamino)- 3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.07 (m, 6H), 6.84 (m, 3H), 4.43 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.33 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.18 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.94 (m, 1 H), 2.68 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (m, 5H), 0.72 (m, 2H). MS m/z (ESI, positivo): 472 (MH+), 494 [M+Na]+. Análisis calculado para C25H33N304S: C, 63.67; H, 7.05; N, 8.91. Encontrado: C, 63.92; H, 6.80; N, 9.04.
Compuesto 32: 1-(Butilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)-etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.47 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.39 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.21 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS m/z (ESI, positivo): 488 (MH+), 510 [M+Na]+, (ESI negativo): 486 [M-H]". Análisis calculado para C26H37N304S: C, 64.04; H, 7.65; N, 8.62. Encontrado: C, 63.94; H, 7.48; N, 8.90.
Compuesto 33: 1-(Vinilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.7 (s, 1 H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9-6.9 (m, 6H), 6.2 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.1 (d, J = 8Hz, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 4.25 (s, 4H), 3.8 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H). FAB-HRMS calculado para C22H25N306S: 460.1542; encontrado 460.1554 (MH+).
[0001] Compuesto 34: 1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropil-fenil)-2- imidazolidinona: H RMN (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.5 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.6 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.8 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.4 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.8-2.6 (m, 2H) 1.9 (m, 1 H), 0.9 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.7 (d, J = 4 Hz, 2H). Análisis calculado para C22H26FN304S: C, 59.04; H, 5.86; N, 9.39; encontrado C, 59.02; H, 5.62; N, 9.11. FAB-HRMS calculado 448.1706; encontrado 448.1710 (MH+).
Compuesto 35: 1 -(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxi-fenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (s, J = 7.8 Hz, 2H), 5.5 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 4.6 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.8 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (m, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 3.2 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2.8-2.6 (m, 2H). Análisis calculado para C2oH24FN305S: C, 54.91 ; H, 5.53; N, 9.60; encontrado C, 54.63; H, 5.43; N, 9.67. FAB-HRMS calculado 438.1449; encontrado 438.1509 (MH+).
Compuesto 36: 1 -(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-terc-butil-fenil)-2- imidazolidinona: H RMN (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H) 7.5 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.3 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.5 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.6 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.85 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2.8-2.6 (m, 2H) 1.3 (s, 9H). Análisis calculado para C23H30FN3O4S: C, 59.59; H, 6.52; N, 9.06; encontrado C, 59.61 ; H, 6.55; N, 8.89. FAB-HRMS calculado 464.2019; encontrado 464.2023 (MH+).
Compuesto 37: 1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3 dihidro-benzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 7.8 Hz 1 H), 6.85 (m, 4H), 5.55 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 4.55 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.25 (s, 4H), 3.8 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (t, J = 7 Hz, 1 H), 2.8-2.55 (m, 2H). Análisis calculado para C21H24FN306S: C, 54.18; H, 5.20; N, 9.03; encontrado C, 54.53; H, 5.24; N, 8.78. FAB-HRMS calculado 466.1448; encontrado 466.1458 (MH+).
Compuesto 38: 1-(2,2,2-Trifluoroetanosulfonilamino)-4-[4-(ferc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 8.04 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 4.04 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.40 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 514 (MH+), 536 [M+Na]+, (ESI negativo): 512 [M-H]-.
Compuesto 39: 1 -(Clorornetilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-íerc-butil-fenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.1 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1 H), 3.4 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 2.8-2.6 (m, 2H) 1.5 (s, 9H). Análisis calculado para C23H30CIN3O4S: C, 57.55; H, 6.30; N, 8.75; encontrado C, 57.71 ; H, 6.13; N, 8.50. FAB-HRMS calculado 480.1724; encontrado 480.1737 (MH+).
Compuesto 40: 1-(Cianometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidro-benzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona: H RMN (DMSO-d6) d 10.45 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9 (m, 5H), 4.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.6 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.3 (s, 4H), 3.8 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 3.2 (t, J = 7 Hz, 1 H), 2.7 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H).
Análisis calculado para C22H24N4O6S 0.8 H20: C, 54.27; H, 5.29; N, 11.50; encontrado C, 54.45; H, 5.12; N, 11.25. FAB-HRMS calculado 473.1495; encontrado 473.1501 (MH+).
Compuesto 41 : 1 -(Cianometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinona. Un nombre alternativo para este compuesto es 1-ciano-/V-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6) d 10.5 (s, 1 H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.9 (m, 4H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.6 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H). Análisis calculado para C, 56.74; H, 5.44; N, 12.60; encontrado C, 56.91 ; H, 5.66; N, 12.42. FAB-HRMS calculado 445.1546; encontrado 445.1562 (MH+).
Compuesto 42: 1 -[(N-3-Piridinilmetilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-difluorometoxifenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 8.84 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 (bs, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 73.8 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H). MS 533 (MH+). Análisis calculado para C25H26F2N405S: C, 56.38, H, 4.92, N, 10.52. Encontrado: C, 56.08, H, 4.82, N, 10.28.
Compuesto 43: 1 -[(Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona. H RMN (CDCI3) d 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.86 (m, 3H), 4.48 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.32 (s, 6H). MS 494 (MH+). Análisis calculado para C27H31 N3O4S: C, 65.70, H, 6.33, N, 8.51. Encontrado: C, 65.45, H, 6.19, N, 8.38.
El Ejemplo 4 describe la síntesis de los compuestos del ejemplo que tiene la Fórmula XII. 1-[3-(4-metoxifenil)propil]-5-[(4-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinona se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 aquí anteriormente al sustituir 3-(4-metoxifenil)propilamina por 2-(4-metoxifenil)etilamina. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 4 Compuesto 44: 1 -(Sulfamoilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona. Un nombre alternativo para este compuesto es l -(Aminosulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona. 5-(4-Metoxi-fenil)-1-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-imidazolidin-2-ona y sus iteraciones se pueden preparar al sustituir 3-(4-metoxifenil)propilamina en la etapa (b) de los Ejemplos 1 o 2 como se describió aquí anteriormente. El formulador puede, por ejemplo, sin la debida experimentación sustituir otro 3-(arilo susf/to/do)propilaminas por 3-(4-metoxi-fenil)etil amina con el fin de preparar los análogos de ejemplo que se abarcan dentro de la Fórmula XII, inter alia, 3-(4-terc-butilfenil)propil amina y 3-(4-metoxifenil)-1 -metilpropil amina.
Preparación de 1-amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona: A una solución de 1-[3-(4-metoxifenil)propil]-5-[(4-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinona (0.6 g, 1.75 mmol) en ácido acético (15 ml_) se agrega en forma de gotas una solución de NaN02 (0.12 g, 1.8 mmol) en agua (1 ml_). La mezcla se enfría en un baño de hielo a 5o C y se agrega en porciones polvo de zinc (0.6 g, 9 mmol) (partiendo con adición de 0.5 g) durante 50 minutos a menos de 12° C. La reacción se agita durante 5 minutos y el baño helado se remueve. La temperatura de reacción se enjuaga rápidamente a aproximadamente 20 °C y la reacción se mantiene a aproximadamente 32 °C con un baño de hielo. La reacción se agita durante 70 minutos a 20 °C a 27 °C y cualquier zinc que no reacciona se remueve mediante filtración. El volumen del filtrado se reduce in vacuo luego se diluye con diclorometano (15 mL). A esta mezcla agitada se agrega hidróxido de amonio concentrado (2 mL), la temperatura se mantiene a aproximadamente 32 °C con un baño de hielo. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca (Na2S04), y se concentra para proporcionar 0.68 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto deseado como un aceite incoloro que se utiliza sin purificación adicional.
Preparación de 1 -(Sulfamoilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona: A una solución de clorosulfonilisocianato (0.175 mL, 2 mmol) en CH2CI2 (3 mL) a -30 °C se agrega en forma de gotas una solución de rerc-butanol (150mg, 2mmol) en CH2CI2 (1 mL). Esta solución se le permite calentar a 0 °C durante 3 minutos y luego se vuelve a enfriar a -20 °C. 1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona preparado en el procedimiento anterior y trietilamina (0.28 mL, 2 mmol) se disuelven en CH2CI2 (2 mL) y esta solución se agrega al vaso de reacción que contiene el intermedio de isocianato reactivo. Los ingredientes combinados luego se les permite calentar a temperatura ambiente después de lo cual el disolvente se remueve bajo presión reducida y el producto crudo se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc) para proporcionar 0.67 g de un polvo blanco que se disuelve en CH2CI2 (3 mL), se enfría a 5 °C y se agrega ácido trifluoroacético (1 mL). La solución se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 30 minutos después de lo cual la solución se concentra hasta secado, se redisuelve en CH2CI2, se lava con NaHC03 acuoso saturado y se concentra para proporcionar 0.27 g (32% de rendimiento) del producto deseado. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.5 (s, 1 H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.7 (t, J =7 Hz, 1 H), 3.9 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 2.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). Análisis calculado para C2oH26N405S 0.8H2O: C, 53.51 ; H, 6.19; N, 12.48; encontrado C, 53.86; H, 5.98; N, 12.08. FAB-HRMS calculado 435.1702; encontrado 435.1706 (MH+).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos que tienen la Fórmula XII.
Compuesto 45: 1-(Metilsulfonílamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-ciclopropilfenil)- 2-imidazolidínona: 1H RMN (CDCI3) d 7.23 (m, 6H), 7.1 1 (m, 3H), 4.56 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1 H), 2.56 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.93 (m, 1 H), 1.77 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.75 (m, 2H). MS m/z (ESI, positivo): 414 (MH+), 436 [M+Na]+, (ESI negativo): 412 [M-H]". Análisis calculado para C22H27N303S: C, 63.90; H, 6.58; N, 10.16. Encontrado: C, 64.07; H, 6.71 ; N, 10.22.
Compuesto 46: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCI3) d 7.20 (m, 8H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1 H), 2,56 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 1.75 (m, 2H). (MS) 404 (MH+), 402 (M-H"). Análisis calculado para C20H25N3O4S: C, 59.53; H, 6.25; N, 10.41. Encontrado: C, 59.90; H, 6.39; N, 10.50.
Compuesto 47: 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropíl)-4-[4-(ferc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1 H), 4.59 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.90 (m, 1 H), 2.58 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 430 (MH+). Análisis calculado para C23H31 N3O3S: C, 64.31 ; H, 7.27; N, 9.78. Encontrado: C, 64.52; H, 7.56; N, 9.90.
Compuesto 48: 1 -(Metílsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-ciclopropil)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.85 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), 0.7 (m, 2H). Análisis calculado para C23H29N3O4S 0.25H2O: C, 61.65; H, 6.69;, N, 9.37; encontrado C, 61.52; H, 6.49; N, 9.35. FAB-HRMS calculado 444.1957; encontrado 444.1955 (MH+).
Compuesto 49: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.5 (s, 1 H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.85 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.7, (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). Análisis calculado para C21 H27N3O5S 0.25 H20: C, 57.58; H, 6.32; N, 9.59; encontrado C, 57.73; H, 6.26; N, 9.54. FAB-HRMS calculado 434.1750; encontrado 434.1763. (MH+).
Compuesto 50: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 10.2 (s, 1 H) 7.5 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.5 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.6 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.8 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (t, J = 8 Hz, 1 H), 2.8-2.6 (m, 2H) 1.3 (s, 9H). FAB-HRMS calculado para C24H33N4O3S: 460.2270; encontrado 460.2275 (MH+).
El Ejemplo 5 describe la síntesis de los compuestos del ejemplo que tienen Fórmula XIII. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 5 Compuesto 51 : 1-[[2-(Ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Preparación de clorosulfonilacetato 9H-fluoren-9-ilmetil. Una solución de alcohol 9-(fluorenil)metilo (4.8 g, 0.0245 mol) en diclorometano (65 mL) se agrega lentamente durante 1 1 minutos a una solución de cloruro de clorosulfonilacetilo (2.6 mL, 0.0245 mol) en diclorometano (24 mL) de -23°C a -19°C. La reacción se agita en un baño de hielo durante 6.5 horas, luego se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se concentra. El residuo se disuelve en éter de dietilo (13 mL) y lentamente se diluye con hexanos (26 mL). La mezcla se agita durante 30 minutos y el sólido que se forma se recolecta mediante filtración para proporcionar 5.96 g (72% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 4.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.31 (t, J = 12.9 Hz, 1 H).
Preparación de 1 -[[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona. A una solución de sal de ácido p-toluenosulfónico 1 -amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolid¡nona (2.61 g, 0.0050 mol), diclorometano (12 mL), y N-metilmorfolina (1.53 mL, 0.014 mol) se agrega una solución de lorosulfonilacetato9H-fluoren-9-ilmetil c, 14, (1.76 g, 0.0052 mol) en diclorometano (7 mL) lentamente durante 7 minutos de 15°C a 20°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, y luego se lava dos veces con 0.1 de N HCI y agua. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra a un sólido espumoso. El residuo se purifica sobre sílice (0%-50% gradiente de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2.1 g del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.45 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.35 (m, 3H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 1 H), 3.38 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.92 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.94 (m, 1 H), 1.03 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS 652 (MH+). Análisis calculado para C37H37N306S VA H20: C, 66.80; H, 5.83; N, 6.32. Encontrado: C, 66.78; H, 5.72; N, 6.30.
Preparación de ácido [[[4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il]amino]sulfonil]acetic. A una solución de 1-[[(9/-/-fluoren-9-ilmetiloxi)carbonilmetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-me imidazolidinona (2.0 g, 0.0031 mol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente se agrega 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.35 mL). La reacción se agita durante aproximadamente una hora, se diluye con HCI enfriado con hielo al 0.1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (sulfato de sodio) y se concentra. El residuo se calienta en aproximadamente 20 mL de éter y se diluye lentamente con aproximadamente 20 mL de hexanos. El líquido se decanta y el material resultante se seca bajo vacío para proporcionar 1.08 g del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 8.03 (bs, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.7, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS 652 (MH+). Análisis calculado para C23H27N306S 1/4 C4H10O: C, 58.58; H, 6.04; N, 8.54. Encontrado: C, 58.37; H, 6.01 ; N, 8.35.
Preparación de 1 -{[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona. A una solución de ácido [[4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il]-amino]sulfonil]acético (459 mg, 0.97 mmol) en diclorometano (20 mL) a 10°C se agrega hexafluorofosfato benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP) (1053 mg, 2.0 mmol), Base Hunig (0.51 mL, 2.9 mmol), y ciclopropilamina (0.20 mL, 2.9 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora, y se lava con 1.0 N de HCI, agua, y solución salina. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra a un sólido. El residuo se purifica sobre una columna cromatográfica de fase inversa C18 (se eluye con 15%-95% acetonitrilo/agua (0.1%TFA)) para proporcionar 289 mg del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 8.43 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.12 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS 513 (MH+). Análisis calculado para CzeH^OsS ½ H20: C, 59.87; H, 6.38; N, 10.74. Encontrado: C, 59.62; H, 6.14; N, 10.49.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos que tienen la Fórmula XIII.
Compuesto 52: 1 -[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 8.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.88 (s, 1 H), 6.83 (m, 2H), 4.50 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.11 (m, 2H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS 473 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C23H28N4O5S: 473.1859. Encontrado: 473.1875.
Compuesto 53: 2-(N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)sulfamoil)-N-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)acetamida: 1H RMN (CDCI3) d 9.63 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.03 (m, 2H), 3.89 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 1.5H), 1.05 (s, 1.5H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). MS 559 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C28H38N406S: 559.2590. Encontrado: 559.2593.
Compuesto 54: 1 -[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 8.21 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44 (m, 3H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.90 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS 501 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para CzsH^OsS: 501.2172. Encontrado: 501.2175.
Compuesto 55: 1 -[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.21 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6 93 (m, 2H), 6 83 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 3.49 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.07 (s, 6H), 2.90 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H). MS 491 (MH+). Análisis calculado para C23H3oN406S 1/2 H20: C, 55.30; H, 6.25; N, 11.21. Encontrado: C, 55.11 ; H, 6.13; N, 11.12.
Compuesto 56: 1 -[[2-(Ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.81 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.21 (, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H). MS 503 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C24H3oN406S: 503.1964. Encontrado: 503.1956.
Compuesto 57: 1 -[[2-[(Ciclopropilmetil)arnino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-metoxifeníl)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 8.33 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.24 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 1.08 (m, 1 H), 0.57 (m, 2H), 0.30 (m, 2H). MS 517 (MH+). Análisis calculado para C25H32N406S 3/4 H20: C, 56.64; H, 6.37; N, 10.57. Encontrado: C, 56.77; H, 6.07; N, 10.49.
Compuesto 58: N-(ciclopropilmetil)-2-(N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)sulfamoil)acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.24 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (s, 1 H), 6.84 (m, 2H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.24 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.05 (m, 3H), 0.74 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.30 (m, 2H). MS 527 (MH+). Análisis calculado para C27H34N405S 1/2 H20: C, 60.54; H, 6.59; N, 10.75. Encontrado: C, 57.69; H, 6.19 N, 10.46.
Compuesto 59: 1 -[[2-(Ciclobutilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.37 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). MS 517 (MH+). Análisis calculado para C27H34N405S H20: C, 56.17; H, 6.41 ; N, 10.48. Encontrado: C, 56.18; H, 6.07 N, 10.33.
Compuesto 60: 1 -[[2-[(Bis(metoxietil)amino)]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.13 (bs, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.41 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3H), 3.67-3.53 (m, 9H), 3.47 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.90 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS 589 (MH+). Análisis calculado para C29H4oN407S: C, 59.16; H, 6.85; N, 9.52. Encontrado: C, 58.78; H, 6.72; N, 9.55.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos que tienen la Fórmula XIV. Los compuestos del ejemplo que tienen la Fórmula XIV se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos destacados aquí anteriormente en el Ejemplo 3 al ajustar las condiciones en una forma conocida por el experto en la técnica.
Compuesto 61 : 1-[(Metilsulfonilmetil)sulfonil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-Ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona. ?? RMN (CDCI3) d 8.11 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.95 (m, 2H), 4.49 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.41 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS 508 (MH+), 506 (MH"). Análisis calculado para C23H29N306S2: C, 54.42; H, 5.76; N, 8.28. Encontrado: C, 53.99: h, 5.74; N, 7.97.
El Ejemplo 6 describe la síntesis de los compuestos del ejemplo que tienen Fórmula XV. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 6 Compuesto 62: 1 -[(P¡r¡d¡n-3-il)sulfonilam¡no]-3-[2-(4-metox¡fen¡l)etil]-4-(4-metox¡fen¡l)-2-imidazolidinona Ácido toluenosulfónico 1 -[(P¡rid¡n-3-il)sulfonilam¡no]-3-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-4-(4-metoxifenil)-2-¡midazolidinona: 1-Am¡no-3-[2-(4-metoxifenil)et¡l]-4-(4-metoxifen¡l)-2-imidazolidinona (0.3g, 0.58mmol) se agita en diclorometano (6 mL) y HCI de 3-piridilsulfonilcloruro (135mg, 0.63mmol) se agrega seguido por 4-metilmorfolina (0.2 mL). La mezcla se calienta en un horno de microondas a 80 °C durante 25 minutos. La mezcla se evapora y se purifica sobre sílice (hexano /acetato de etilo) para dar el 0.12 g proporcionado (41% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 10.3 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.9 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.2 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.2 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05, (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.5 (t, J =7 Hz, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.3 (m, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.4 (m, 2H). Análisis calculado para C24H26N405S: C, 59.74; H, 5.43; N, 11.61 ; encontrado C, 59.60; H, 5.47; N, 11.37. FAB-HRMS calculado 483.1702; encontrado 483.1720 (MH+).
Compuesto 63: 1-[(Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.47 (m, 3H), 3.97 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.36 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H). (MS) 496 (MH+), 494 (M-H"). Análisis calculado para C26H29N305S: C, 63.01 ; H, 5.90; N, 8.48. Encontrado: C, 62.57; H, 5.82; N, 8.14.
Compuesto 64: 1 -[(Piridin-3-il)metanosulfonil]amino-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-imidazolidin-2-ona: 1H-NMR (CDCI3) d: 8.78 (s, 1 H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.48 (m, 3H), 3.98 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.74 (m, 4H), 3.39 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 1.93 (m, 1 H), 1.03 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS m/z (ESI, positivo): 507 [M+Hf. Análisis calculado para C27H3oN404S: C, 64.01 ; H, 5.97; N, 11.06. Encontrado: C, 63.82; H, 5.70; N, 11.24.
Compuesto 65: 1-[(P¡rid¡n-3-il)metilsulfonil]amino-3-^ ¡midazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.80 (s, 1 H), 8.48 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.19 (m, 6H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.99 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.74 (m, 4H), 3.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H). MS 481 (MH+), 479 (M-H"). Análisis calculado para C25H28N404S: C, 62.48; H, 5.87; N, 1 1.66. Encontrado: C, 62.59; H, 6.03; N, 11.54.
Compuesto 66: 1 -[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 8.79 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=2.1 , 8.7 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=2.1 , 8.4 Hz, 6.90 (dd, J=2.1 , 8.7 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=2.1 , 8.7 Hz, 2H), 4.47 (m, 3H), 3.97 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.82 (ss, J=2.1 Hz, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.40 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.67 (m, 2H). (MS) 497 (MH+), 495 (M-H ). Análisis calculado para C25H28N405S: C, 60.47; H, 5.68; N, 1 1.28. Encontrado: C, 60.59; H, 5.83; N, 11.20.
El Ejemplo 7 describe la síntesis de los compuestos de ejemplo de la presente invención en donde R3 es -S02[C(R5aR5b)]jR4. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 7 Compuesto 67: 1 -[(/V-metil-A/-bencilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Preparación de 1 -[(/V-metil-A/-bencilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona. Una solución de 1-[(/V-bencilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona (500 mg, 1.0 mmol) en DMF seco (5.5 mL) is se enfría en un baño de hielo y se agrega 60% NaH en aceite mineral (52 mg, 1.3 mmol). La reacción se agita en frío durante 15 minutos y se agrega yoduro de metilo (0.082 mL, 1.3 mmol). El baño helado se remueve y la reacción se agita durante 30 minutos. La reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica sobre sílice (0% a 60% De gradiente EtOAc/hexanos) para proporcionar 253 mg del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.61 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.01 (bs, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.76-4.30 (m, 3H), 3.95 (m, 0.5H), 3.84-3.66 (m, 4H), 3.29 (m, 0.5H), 3.09 (m, 3H), 2.97 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.31 (s, 6H). MS 508 (MH+). Análisis calculado para C28H33N304S: C, 66.25; H, 6.55; N, 8.28. Encontrado: C, 66.26; H, 6.44; N, 8.21.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de la presente invención en donde R3 es -S02[C(R5aR5b)]jR4.
Compuesto 68: 1 -[(A/-Metoxietil-/\/-metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona H RMN (CDCI3) d 7.26 (d, J = 8.I Hz, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.65 (m, 1 H), 3.90 (t, J = 9.0 Hz, 0.5H), 3.84 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H), 3.67 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 1.5H), 3.23 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). MS 488 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C25H33N3O5S: 488.2219. Encontrado: 488.2213.
El Ejemplo 8 describe un método para preparar los compuestos del ejemplo que tienen Fórmula XVII. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 8 Compuesto 69: 1 -(Acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Preparación de clorhidrato de 1-(acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona: Una solución de compuesto 1-amino-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona (300 mg, 0.80 mmol) en diclorometano (3.0 mL) se enfría en un baño de hielo y se agrega trietilamina (0.26 mL, 1.8 mmol), seguido por la adición de cloruro de acetilo en forma de gotas (0.068 mL, 0.96 mmol). La reacción se agita en frío durante 45 minutos y se lava con 0.1 N HCI acuoso, H20, 10% de NaHC03 acuoso, y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre sílice (2.5% metanol/diclorometano) para proporcionar 237 mg (78% de rendimiento) del compuesto deseado. H RMN (CDCI3) d 9.18 (s, 1 H), 7.12 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz), 4.41 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H), 2.09 (s, 3H). MS 382 (MH+). Análisis calculado para C22H27N303 ¼ H20: C, 68.46, H, 7.18, N, 10.89. Encontrado: C, 68.72, H, 6.97, N, 10.85.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos que tienen la Fórmula XVII.
Compuesto 70: {2-Oxo-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-imidazolidin-1 -il}-urea: 1H RMN (CDCI3) d 8.87 (bs, 1 H), 7.12 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.31 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.92 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.97 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.31 (s, 6H). MS 383 (MH+). Análisis calculado para C21H26N403 H20: C, 62.98; H, 7.05; N, 13.99. Encontrado: C, 63.34; H, 6.92; N, 13.66.
Compuesto 71 : 1 -(Acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-terc-butil)bencil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.65 (s, 1 H) 7.3 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.65 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 2.5 (s, 3H), 1.3 (s, 9H). Análisis calculado para C25H33 3O5: C, 70.89; H, 7.85; N, 9.92; encontrado C, 71.12; H, 7.98; N, 9.76. FAB-HRMS calculado 424.2600; encontrado 424.2615 (MH+).
Compuesto 72: A/-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il}-amida de ácido Ciclopropanecarboxílico: 1H RMN (CDCI3) d 9.00 (s, 1 H), 7.1 1 (m, 4H), 6.83 (m, 3H), 4.43 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.84 (m, 4H), 3.68 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H), 1.68 (m, 1 H), 1.1 1 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). MS 408 (MH+). Análisis calculado para C24H29N303 ¼ H20: C, 69.96, H, 7.22, N, 10.20. Encontrado: C, 70.14, H, 6.83, N, 9.95.
Compuesto 73: 1 -Ciclopropanecarbonilamino-4-[4-(ferc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCI3) d: 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.34 (s, 6H), 1.09 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). MS m/z (ESI, positivo): 436 [M+H]+. Análisis calculado para C26H33N303: C, 71.70; H, 7.64; N, 9.65. Encontrado: C, 71.51 ; H, 7.84; N, 9.71.
Compuesto 74: 1-(2-Furanoilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.96 (bs, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (s, 1 H), 4.88 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.41 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.29 (s, 3H), 4.21 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.77 (s, 9H). MS 434 (MH+). Análisis calculado para C25H27 304 ¾ H20: C, 68.56, H, 6.33, N, 9.59. Encontrado: C, 68.74, H, 6.02, N, 9.19.
Compuesto 75: 1 -(Benzoilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 9.49 (s, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.17 (s, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.46 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.31 (s, 6H). MS 444 (MH+). Análisis calculado para C27H29N303 ¼ H20: C, 72.38, H, 6.64, N, 9.38. Encontrado: C, 72.51 , H, 6.09, N, 9.16. FAB-HRMS: análisis calculado para C27H29 303: 444.2287. Encontrado: 444.2298.
Compuesto 76: A/-{3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il}-2-fenoxiacetamida: 1H RMN (CDCI3) d 8.45 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.08 (m, 5H), 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.38 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 1 H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H). MS 474 (MH+). Análisis calculado para C28H31N304: C, 71.01 , H, 6.60, N, 8.87. Encontrado: C, 70.68, H, 6.46, N, 8.67.
Compuesto 77: A/-{3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-[(3,4-dimetilfenil)]-2-oxo-im¡dazolidin-1 -il}-2-fenilacetamida: H RMN (CDCI3) d 9.49 (s, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.17 (s, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.46 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.68 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.31 (s, 6H). MS 444 (MH+). Análisis calculado para C27H29N303 ¼ H20: C, 72.38, H, 6.64, N, 9.38. Encontrado: C, 72.43, H, 6.08, N, 9.18. FAB-HRMS: análisis calculado para C27H29N303: 444.2287. Encontrado: 444.2298.
Compuesto 78: 1 -(lsoxazol-5-ilcarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-im¡dazolidinona: 1H-NMR (CDCI3): d 9.90 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.09 (m, 6H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (m, 5H), 2.98 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H). MS m/z (ESI, positivo): 435 [M+H]+, (ESI negativo): 433 [M-H]". Análisis calculado para C24H26N4O4: C, 66.34; H, 6.03; N, 12.89. Encontrado: C, 66.62; H, 5.80; N, 13.04.
Compuesto 79: 1 -(lsoxazol-5-ilcarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCI3): d 9.78 (s, 1 H), 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.00 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 1.34 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 463 [M+H]+, (ESI negativo): 461 [M-H]". Análisis calculado para C26H30N4O4: C, 67.51 ; H, 6.54; N, 12.1 1. Encontrado: C, 67.80; H, 6.26; N, 12.31.
Compuesto 80: 1 -(Metoxicarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (bs, 1 H), 6.85 (m, 2H), 4.34 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS 410 (MH+). Análisis calculado para C23H27N304 ¼ H20: C, 66.73; H, 6.70; N, 10.15. Encontrado: C, 66.81 ; H, 6.62; N, 10.12.
Compuesto 81 : 2-(Bencilmetilamino)-N-{4-[4-(íerc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-acetamida: 1H-NMR (CDCI3): d 8.73 (s, 1 H), 7.36 (m, 8H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.83 (m, 4H), 3.69 (m, 3H), 3.48 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 529 [M+H]+. Análisis calculado para C32H40N4O3: C, 72.70; H, 7.63; N, 10.60. Encontrado: C, 72.61 ; H, 7.80; N, 10.65.
Compuesto 82: N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-2-(N,N-dimetilsulfamoil)acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.92 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 7.19 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.44 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 8.7 Hz, 0.5H), 3.88 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.08 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS 501 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C25H32N4O5S: 501.2172. Encontrado: 501.2161.
Los Ejemplos 9 y 10 describen métodos adicionales para preparar compuestos de ejemplo que tienen la fórmula XVII. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.
EJEMPLO 9 Compuesto 83: 1 -[(4-Cianofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Preparación de 1 -[(4-cianofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: A una solución de clorhidrato 1-amino-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona (350 mg, 0.93 mmol), THF (4.5 mL), y 4-cianobenzaldehído (131 mg, 1.0 mmol) se agita a 50° C durante 30 minutos, luego se enfría en un baño de hielo y se agrega ácido acético glacial (3.5 mL). A la mezcla resultante se agrega NaCNBH3 (183 mg, 2.9 mmol). La reacción se agita en frío durante 2 horas y acetato de etilo y se agrega H20. La mezcla se hace básica con NaHC03 sólido, y la fase orgánica se lava con 10% NaHC03 acuoso y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre sílice (45% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 167 mg (40% de rendimiento) del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.20 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.48 (t, J n= 8.4 Hz, 1 H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS 455 (MH+). Análisis calculado para ?28?30?4?2: C, 73.98, H, 6.65, N, 12.33. Encontrado: C, 73.68, H, 6.65, N, 12.08.
EJEMPLO 10 Compuesto 84: 4-(3,4-D¡metilfenil)-3-[2-(4-metoxifen¡l)etil]-1 -[(piridin-4-ilmetil)am¡no]-imidazolidin-2-ona Compuesto 85: éster de tere-butilo de ácido {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1 -il}-carbámico Preparación de éster de tere-butilo de ácido {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-carbámico: A una solución de clorhidrato 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona (500 mg, 1.3 mmol) en CH2CI2 (2.0 ml_) se agrega Base Hunig (0.28 mL, 1.6 mmol), seguido por una solución de di-rerc-butildicarbonato (312 mg, 1.4 mmol) en CH2CI2 (1 .0 mL). La solución se agita durante 18 horas y se lava con 0.1 N de HCI acuoso (2x) y 10% de NaHC03 acuoso. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se tritura en hexanos, se enfría brevemente a -20° C, el disolvente se decanta y el sólido resultante se recolecta para proporcionar 500 mg (87% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (m, 4H), 6.82 (m, 2H), 4.35 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.46 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H), 1.53 (s, 9H). MS 440 (MH+). Análisis calculado para C25H33N304: C, 68.31 , H, 7.57, N, 9.56. Encontrado: C, 68.09, H, 7.48, N, 9.24.
Preparación de /V-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-3,3-dimetil-A/-piridin-4-ilmetilbutiramida: Una mezcla de íerc-butil éster de ácido {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-carbámico (459 mg, 1.04 mmol), cloruro clorhidrato de 4-picolilo (257 mg, 1.57 mmol), y DMF (5.5 mL) se enfría en un baño de hielo y se agreg60% NaH en aceite mineral (165 mg, 4.13 mmol) a. La reacción se agita en el baño helado durante 3 horas y se apaga con hielo/agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lava con pH 5.8 amortiguador de fosfato y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica sobre sílice (80% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 210 mg (38% de rendimiento) del compuesto deseado que se utiliza directamente en la siguiente etapa. MS 531 (MH+).
Preparación de 4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(piridin-4-ilmetil)amino]-imidazolidin-2-ona: Una solución de A/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo- imidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-/V-piridin-4-ilmetil-butiramicla (205 mg, 0.386 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se enfría en un baño de hielo y se agrega trietilsilano (0.129 ml_, 0.81 mmol), seguido por ácido trifluoroacético (1.5 mL). El baño helado se remueve y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se concentra a un aceite, se disuelve en acetato de etilo, y se lava con 10% de NaHC03 acuoso, y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S04), se trata con 2N de HCI/éter (0.7 mL), y se concentra bajo presión reducida. El sólido que resulta se recristaliza de diclorometano/éter para proporcionar 174 mg (76% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.00 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.38 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS 431 (MH+). Análisis calculado para C26H3o 402 2HCI: C, 62.03, H, 6.41 , N, 1 1.13. Encontrado: C, 61.99, H, 6.41 , N, 1 1.13.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos which tienen la fórmula IV.
Compuesto 86: 1 -(Ciclopropilmetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCI3) d: 7.53 (s, 2H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.84 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.95 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.05 (m, 1 H), 0.58 (m, 2H), 0.32 (m, 2H). Análisis calculado para C26H32F3N304: C, 61.53; H, 6.35; N, 8.28. Encontrado: C, 61.89; H, 6.57; N, 8.04.
Compuesto 87: 1 -Bencilamino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H-NMR (CDCI3) d: 7.39 (m, 6H), 7.1 1 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 3.53 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.13 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.79 (m, 3H), 1.37 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 458 [M+H]+. Análisis calculado para C31H35F3N303: C, 67.13; H, 6.36; N, 7.58. Encontrado: C, 67.40; H, 6.09; N, 7.76.
Compuesto 88: 1 -Bencilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona: H-NMR (CDCI3) d: 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.34 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (m, 5H), 4.18 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 3.53 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.12 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.27 (d, J=5.4 Hz, 6H). MS m/z (ESI, positivo): 430 [M+H]+. Análisis calculado para C29H32F3 304: C, 66.15; H, 5.93; F, 10.82; N, 7.98. Encontrado: C, 66.50; H, 6.09; F, 1 1.13; N, 8.21.
Compuesto 89: 1 -[(4-Fluorofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1 H RMN (CDCI3) d 7.38 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.05 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.20 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS 448 (MH+). Análisis calculado para Cz/HaoFNaOz: C, 72.46, H, 6.76, N, 9.39. Encontrado: C, 72.36, H, 6.42, N, 9.12.
Compuesto 90: 1 -[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona. H RMN (CDCI3) d 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.98 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (m, 1 H), 3.30 t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.01 (s, 6H), 2.68 (m, 2H). MS 475 (MH+). Análisis calculado para C28H34N4O3 1 ½ HCI: C, 63.54; H, 6.76; N, 10.59. Encontrado: C, 63.19; H, 6.65; N, 10.30.
Compuesto 91 : 1 -[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.90 (s, 4H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.37 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.78 (m, 4H), 3.60 (m, 1 H), 3.16 (s, 6H), 2.72 (m, 3H), 1.29 (s, 9H). MS m/z (ESI, positivo): 501 (MH+). Análisis calculado para C31H42CI2N4O2: C, 64.91 ; H, 7.38; N, 9.77. Encontrado: C, 65.24; H, 7.71 ; N, 10.02.
Compuesto 92: 1 -[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (bs, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J, 8.4 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 1 H), 3.34 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 3.03 (s, 6H), 2.73 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS 473 (MH+). Análisis calculado para ,2^Wz^Oz 2HCI: C, 63.85, H, 7.02, N, 10.27. Encontrado: C, 64.18, H, 6.78, N, 10.07.
Compuesto 93: 1 -[(P¡ridin-2-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifen^ imidazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 8.78 (s, 1 H), 8.43 (m, 2H), 7.89 (bs, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.41 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS 431 (MH+). Análisis calculado para C26H3oN402 2HCI H20: C, 59.89, H, 6.58, N, 10.74. Encontrado: C, 59.73, H, 6.62, N, 10.48.
Compuesto 94: 1 -[(Piridin-3-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6 + 1 % TFA-d) d 9.07 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 5.7, 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). ). MS 431 (MH+). Análisis calculado para C26H30N4O2 2HCI 3 H20: C, 56.01 , H, 6.87.N, 10.05. Encontrado: C, 56.19, H, 6.47, N, 9.81.
Compuesto 95: 1-[(Piridin-4-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- 4-(4-(terc-butil)fenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 8.89 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (2H, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 1.29 (s, 9H). MS 459 (MH+). Análisis calculado para C28H34N402 2HCI ½ H20: C, 62.22; H, 6.90; N, 10.37. Encontrado: C, 62.54; H, 6.69; N, 10.18.
Para el siguiente compuesto, el material de partida, clorhidrato 3-clorometilquinolina, se prepara de acuerdo con el método de J. Am. Chem. Soc. (1955), Vol. 77, 1054-1055, incluido aquí como referencia.
Compuesto 96: 4-(3,4-Dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6) d 9.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.92 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS 481 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C30H32N4O2: 481.2604. Encontrado: 481.2583.
Compuesto 97: 1 -[(Feniletil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-¡midazolidinona: 1H RMN (CDCI3) d 7.34 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.60 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (m, 1 H), 3.31 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H, overlap con DMSO), 2.25 (s, 6H). MS 444 (MH+). FAB-HRMS: análisis calculado para C28H33N3O2: 444.2651. Encontrado: 444.2636.
Compuesto 98: 1-[(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona: 1H RMN (DMSO-d6 + 1 % TFA) d 9.85 (s, 1 H), 8.39 (d, J = I .5 Hz, 1 H), 8/01 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H, overlap con DMSO), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS 496 (MH+). Análisis calculado para C30H33N5O2 2HCI ½ H20: C, 62.39, H, 6.28, N, 12.13. Encontrado: C, 62.72, H, 6.27, N, I I .75.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de acuerdo con la presente invención.
Compuesto 99: 1-/V-[2-(lmidazol-1 -il)etil]-N-[/'so-butiroil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-[(4-ferc-butil)fenil]-2-im¡dazol¡dinona. H RMN (DMSO-d6) 7.8 (brd, 1 H), 7.6 (brd, 1 H), 7.4 (brm, 4H), 7.25 (brd, 1 H), 7.1 (brd, 2H), 6.9 (brd, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 2.8-2.4 (m, 3H), 1.3 (brs, 15H). FAB-HRMS calculado para C31H41N503: 532.3288; encontrado 532.3267 (MH+).
Compuesto 100: 1-A/-[2-(lmidazol-1 -il)etil]-/V-[acetil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-ferc-butil)fenil]-2-imidazolidinona. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.6 (brs, 1 H), 7.45 (brm, 3H), 7.33-7.2 (brm, 2H), 7.05 (brm, 2H), 6.8 (brm, 3H), 4.6 (brm, 1 H), 4.3-4.0 (brm, 2H), 3.8 (brm, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.5 (brm, 2H), 3.3 (brm, 3H), 2.8-2.6 (brm, 2H), 1.8 (m, 3H) 1.3 (s, 9H). FAB-HRMS calculado para 504.2975; encontrado 504.2959 (MH+).
Compuesto 101 : 1 -[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifenil)-2-¡midazolidinona: H RMN (CDCI3) d 8.84 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1 H), 7.95 (dt, J=1.8 , 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (m, 6H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.54 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.86 (m, 1 H), 2.56 M, 2H), 1.74 (m, 2H). (MS) 481 (MH+), 479 (M-H"). Análisis calculado para C25H28N404S: C, 62.48; H, 5.87; N, 11.66. Encontrado: C, 62.89; H, 5.93; N, 11.58.
Compuesto 102: 1 -[[2-(9/-/-fluoren-9-ilmetoxi)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona. Tiempo de retención HPLC 6.011 minutos, (MS) 652 (MH+).
Compuesto 103: A/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-/V-piridin-4-ilmetilbutiramida.
Compuesto 104: 1 -[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona: H RMN (CDCI3) d 8.82 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.49 (m, 2H), 1.93 (m, 1 H), 1.70 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.73 (m, 2H). MS 487 (MH+). Análisis calculado para C24H3oN405S 3/4 H20: C, 57.64; H, 6.35; N, 11.20. Encontrado: C, 57.73; H, 6.11 ; N, 10.91.
SÍNTESIS ENANTIO-SELECTIVA Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en pureza enantiomérica al preparar los intermedios de 1-A/-amino-2-imidazolídinona utilizando el proceso bosquejado en el Esquema I y Ejemplo 11 aquí adelante. El Ejemplo 12 ejemplifica un procedimiento para convertir compuestos quirales a inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención que tienen pureza enantiomérica mejorada. Aquí el término "pureza enantiomérica mejorada" significa un producto final en donde la 2-oxazolidinona final formada en la etapa (c) del actual proceso tiene por lo menos 90% del material aislado que existe como un isómero óptico; cualquiera de los enantiomeros R o S. En muchos casos, la pureza óptica es por lo menos 95% de un isómero óptico, y en el procedimiento descrito aquí adelante en el Ejemplo 11 , 99.5% del material aislado tiene la configuración R. Sin embargo, al utilizar procedimientos conocidos por el técnico, la pureza óptica de los productos formados en la etapa (c) se puede mejorar adicionalmente en su pureza enantiomérica.
Esquema I Lo siguiente es una primera interacción del procedimiento para preparar compuestos de ejemplo de la presente invención que tienen pureza enantiomérica mejorada. Las unidades R, R1, y L son las mismas como se definió aquí anteriormente. a) (i) hacer reaccionar una 2-aminoamida quiral que tienen la Fórmula: con un cloruro ácido que tienen la Fórmula: L2 es una unidad que tiene la Fórmula -[C(R9aR9 )]j-, el índice j es 1 o 2; en la presencia de una base para formar una di-amida quiral que tiene la Fórmula: b) hacer reaccionar la di-amida quiral formada en la etapa (a) con un agente de reducción para formar una di-amina que tiene la Fórmula: c) hacer reaccionar la di-amina formada en la etapa (b) con un reactivo que es capaz de introducir un grupo carbonilo para formar una 2-imidazolidinona que tienen la Fórmula: en donde dicha 2-imidazolidinona tiene por lo menos 90% de la misma configurión como la 2-aminoamida quiral de la etapa (a); y d) hacer reaccionar la 2-imidazolidinona formada en la etapa (c) con un reactivo capaz introducir una unidad amino en el anillo imidazolidinona para formar una 1-?/- amino-2-imidazolidinona. o en una segunda iteración del proceso presente, etapa (a)(i) se puede modificar adecuadamente para reemplazarse por lo siguiente: a) (ii) hacer reaccionar una 2-aminoamida quiral que tienen la Fórmula: con un ácido que tienen la Fórmula: o 1/ i L2 es una unidad que tienen la Fórmula -[C(R9aR9 )]r, el índice j es 1 o 2; en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido para formar una di-amida quiral que tienen la Fórmula: La siguiente es una descripción de las etapas que comprenden el proceso de la presente invención.
Etapa (a) Formación de una di-amida quiral que tienen la Fórmula: Etapa (a)(i) es la primera iteración del proceso de la presente invención y se relaciona con el acoplamiento de una 2-aminoamida y un cloruro ácido para formar una di-amida quiral.
Esta etapa se puede conducir opcionalmente en la presencia de un disolvente que no se hace reaccionar con el cloruro ácido o la 2-aminoamida. Ejemplos no limitantes de dichos disolventes incluyen disolventes seleccionados de dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metilenecloruro, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, 1 ,2-dimetoxietano, metil éter de rere-butilo, 2-metiltetrahidrofurano, dimetil éter de dietilenglicol, dioxano, y dimetílsulfoxido. En otra iteración, se puede utilizar como un co-disolvente para esta reacción bajo ciertas condiciones conocidas por el experto.
Etapa (a)(i) se conduce en la presencia de una base. Como una primera iteración de la etapa (a)(i), ejemplos no limitantes de bases que se pueden utilizar en el proceso de la presente invención incluyen bases seleccionadas de trietilamina, /V-metilmorfolina, diisopropilmetilamina, diisopropil-etilamina, piridina, lutidina, y /v-metilpiperidina. En una segunda iteracción de la etapa (a)(¡), y en ciertas condiciones en donde está presente agua como un co-disolvente, ejemplos no limitantes de bases que se pueden utilizar en el proceso de la presente invención incluyen bases seleccionadas de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, y hidróxido de sodio.
Etapa (a)(ii) es una segunda iteración del proceso de la presente invención y se relaciona con el acoplamiento de una 2-aminoamida y un ácido en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido para formar una di-amida quiral.
Los reactivos de acoplamiento que se pueden utilizar para esta etapa son aquellos bien conocidos por el experto, y que incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: i) Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP); ii) A/./V-Carbonildiimidazol (CDI); iii) Diciclohexilcarbodiimida (DCC); iv) 3-(Dietoxifosforiloxi)-3H-benzo[d][1 ,2,3]triazin-4-ona (DEPBT); v) A/./V-Diisopropilcarbodiimida (DIC); vi) clorhidrato de 1-Etil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida (EDC); vii) hexafluorofosfato de Metanaminio 2-(1 H-7-Azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio; HATU); viii) O-Benzotriazol-A/./V./V.A/'-tetrametil-uronium-hexafluoro-fosfato (HBTU); ix) 1-[bis(dimetilamino)metilene]-5cloro-hexa-fluorofosfato (1-),3-óxido (HCTU) de 1 H-Benzotriazolio; x) hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP); xi) tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-/V,A/,A/\AMetrametiluronio (TBTU); y xii) 4,5-Dicianoimidazol.
Esta etapa se puede conducir opcionalmente en la presencia de un disolvente, ejemplos no limitantes de dichos disolventes incluyen disolventes seleccionados de dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metilenecloruro, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, 1 ,2-dimetoxietano, metil éter de tere-butilo, 2-metiltetrahidro-furan, dimetiléter de dietilenglicol, dioxano, y dimetilsulfóxido. En otra iteración, se puede utilizar agua como un co-disolvente para esta reacción bajo ciertas condiciones del experto.
Etapa (b) Formación de una di-amina que tienen la Fórmula: Etapa (b) se relaciona con hacer reaccionar la di-amina quiral formada en la etapa (a) con un agente de reducción para formar una diamina quiral. Ejemplos no limitantes de agentes de reducción adecuados para uso en la etapa (b) incluyen los seleccionados de BH3:DMS, BH3:THF, B2H6, AIH3, AICI3-L¡AIH4, NaBH4-complejos de ácido orgánico, NaBH4-BF3Et20, y hidruro bis(2-metoxietoxi)-aluminio de sodio.
Esta etapa se puede conducir opcionalmente en la presencia de un disolvente, ejemplos no limitantes de dichos disolventes incluyen disolventes seleccionados de tetrahidrofurano, éter de dietilo, y metil éter de tere-butilo.
Etapa (c) Formación de una 2-imidazolidinona quiral que tiene la Fórmula: Etapa (c) se relaciona con hacer reaccionar la di-amina formada en la etapa (b) con un reactivo que es capaz de introducir un grupo carbonilo. Ejemplos no limitantes de reactivos que son capaces de introducir un grupo carbonilo y por lo tanto resultar en la ciclización del compuesto formado en la etapa (b) en una 2-imidazolidinona son reactivos seleccionados de 1 ,1 '-carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno, dimetil pirocarbonato, y di-ferc-butil-pirocarbonato.
Esta etapa se puede conducir opcionalmente en la presencia de un disolvente, ejemplos no limitantes de dichos disolventes incluyen disolventes seleccionados de acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metilenecloruro, cloroformo, 1 ,2- dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, 1 ,2-dimetoxietano, metil éter de tere-butilo, 2-metiltetrahidro-furan, dimetiléter de dietilenglicol, dioxano, y dimetilsulfóxido.
Etapa (d) Formación de un intermedio 1-/V-amino-2-imdazolidinona que tienen Fórmula: Etapa (d) se relaciona con hacer reaccionar la 2-imidazolidinona formada en la etapa (c) bajo condiciones en donde se forma un grupo amino en la posición 1 del anillo 2-imidazolidinona.
Una primera iteración de esta etapa se relaciona con la introducción de una unidad amino por vía de un proceso de dos etapas, la primea etapa (d)(i) abarca la reacción de la 2-imizolidinona quiral con nitrito de sodio en la presencia de un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético glacial. El intermedio de reacción así formado en la etapa (d)(i) luego se reduce en una segunda etapa (d)(ii). Un ejemplo no limitante de un reactivo de reducción adecuado para uso incluye metal de zinc. En esta iteración, el ácido orgánico en la etapa (d)(i) puede servir como un disolvente adecuado para ambas etapas.
La 1-N-amino-2-imidazolidinona quiral en una iteración está presente en más del 99% del exceso enantiomérico y es adecuado para utilizar directamente en la preparación de la proteína Kv de bloqueadores del canal de potasio 1.5 de la presente invención.
El siguiente es un ejemplo específico de la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención que tiene pureza enantiomérica mejorada. El médico sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención que tienen pureza enantiomérica mejorada.
EJEMPLO 1 1 Compuesto 105: 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(f?)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona Preparación de 2-(R)-(4-metoxifenil)-2-[2-(4-metoxifenil)acetilamino]-acetamida: Una solución de (ft)-2-amino-2-(4-metoxifenil)acetamida (200 g, 1.1 1 mol), trietilamina (124 g, 1.22 mol) en dimetilformamida (2 L) se enfría a 5 °C en un baño de hielo y se agrega en forma de gotas cloruro (4-metoxifenil)acetil (225 g, 187 ml_, 1.22 mol) a una proporción que mantiene la temperatura en un rango de 5 °C a 7 °C. Después de 1.5 horas de agitación adicional en frío, la solución de reacción se transfiere a un vaso que contiene agua (12 L). El sólido que se forma en reposo se recolecta y se enjuaga varias veces con agua. El material se recolecta se seca para un peso constante proporcionando 323.9 g (89% de rendimiento) del producto deseado. El análisis mediante HPLC quiral indica 98.6% de pureza enantiomérica.
Preparación de 1-(R)-(4-metoxifenil)-N1-[2-(4-metoxifenil)etil]etano-1 ,2-diamina: Una solución de 2-(f?)-(4-metoxifenil)-2-[2-(4-metoxifenil)-acetilamino]-acetamida (316 g, 0.96 mol) en THF (2 L) se calienta a 35 °C y sulfuro de borano dimetilo (428 ml_, 4.28 mol) se agrega durante aproximadamente 1 hora después de lo cual la reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar se agrega la solución de reacción a 8 °C suficiente 3N de HCI (aprox.400 ml_) hasta que el pH de la solución es aproximadamente 1. La solución de reacción luego se calienta a reflujo durante 1 hora. La reacción luego se enfría y el pH se ajusta a 8 mediante la adición lenta de 25% de NaOH acuoso (300 mL). La solución de reacción total se vierte en un vaso que contiene una mezcla de CH2CI2 (3 L) y agua (1.5 L). La capa orgánica se decanta y la capa acuosa se trata con CH2CI2 (1.5 L). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con solución salina (2.5 L) luego se secan sobre Na2S04. El disolvente se remueve in vacuo para proporcionar 302 g (rendimiento cuantitativo) del producto deseado como un aceite color ámbar.
Preparación de 5-(R)-(4-metoxifenil)-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona: Una solución de 1-(f?)-(4-metoxifenil)-N1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]etano-1 ,2-diamina (446 g, 1.48 mol) en acetato de etilo (2.25 L) se coloca en un baño de agua y se agrega en porciones 1 , 1 '-carbonildiimidazol (264 g, 1.62 mol). La reacción luego se calienta a reflujo durante 1.5 horas después de lo cual la solución se enfría, se trata con 1 N de HCI (2 x 1.5 L), solución salina (2 x 1.5 L), se seca sobre Na2S04 y se deja enfriar. Después de reposar el precipitado que se forma se remueve mediante filtración y el disolvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar 468 g (96% de rendimiento) del producto deseado. El HPLC quiral del producto así obtenido para tener 99.5% el enantiómero (R) deseado presente.
Preparación de 1 -amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(R)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: Una solución de 5-(f?)-(4-metoxifenil)-1-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-2-imidazolidinona (257 g, 0.79 mol) en ácido acético glacial (2.2 L) se enfría a 13 °C. Una solución de nitrito de sodio (76 g, 1.1 mol) en agua (380 ml_) se agrega en forma de gotas y la reacción se agita en un adicional de 1.5 horas. La solución luego se enfría a 5 °C y polvo de Zn (194 g, 297 g-atm) se agrega en porciones durante aproximadamente 90 minutos. La suspensión resultante luego se vierte en agua (2 L) y se agrega CH2CI2 (2 L). La mezcla de reacción luego se enfría en un baño de hielo y se trata con NH4OH concentrado (2480 mL). La solución se agita y la fase orgánica se decanta. La capa acuosa se trata con una cantidad adicional de CH2CI2 (2 L), los lavados orgánicos se combinan, se lavan con solución salina, se secan sobre Na2S04, y el disolvente se remueve bajo presión reducida a un producto crudo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.14 (d, J = 8.81 , 2H, ArH), 7.00 (d, J = 8.81 , 2H, ArH), 6.88 (d, J = 8.51 , 2H, ArH), 6.79 (d, J = 8.51 , 2H, ArH), 4.24 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.51-3.72 (m, 2H), 3.13 (m, 1 H), 2.51-2.95 (m, 3H), 1.48-1.80 (br s, 2H).
El siguiente no es un ejemplo limitante de una 1 -N-amino-2-imidazolidinona quiral formada mediante el proceso de la presente invención.
EJEMPLO 12 Compuesto 106: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(f?)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona Preparación de 1 -(metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(f?)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: Una solución de 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(R)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona (247 g, 0.72 mol) en diclorometano (2.35 L) y piridina(174 mL, 2.15 mol) se enfría en un baño de hielo a 18 °C. Se agrega cloruro de metanosulfonilo (73 mL, 0.94 mol) en forma de gotas. La reacción se agita en frío durante 2.5 horas luego se lava con 0.5 N de HCI (2 x 1.5 L), solución salina (2 x 1.5 L) y se seca (Na2S04). El disolvente luego se remueve ¡n vacuo para proporcionar una mezcla del producto deseado (75%) y el material de partida que no reacciona (25%) que se separa mediante cromatografía líquida. [a]20D -39.83 (c 0.89, CHCI3) 1H RMN (300MHz, CDCI3) d 7.16 (d, J = 8.81 , 2H, ArH), 7.02 (d, J = 8.51 , 2H, ArH), 6.91 (d, J = 8.81 , 2H, ArH), 6.80 (d, J = 8.81 , 2H, ArH), 4.41 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.60-3.72 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.03 (s, 3H, CH3), 2.87-2.98 (m, 1 H), 2.53-2.79 (m, 3H). MS 418 (MH+). Análisis calculado para C2iH27 304S Vi H20: C, 59.77, H, 6.57, N, 9.96. Encontrado: C, 59.82, H, 6.06, N, 9.85. FAB-HRMS: análisis calculado para C21 H27N3O4S: 418.18005. Encontrado: 418.17960.
Compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen: Compuesto 107: A/-{(4S)-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifeníl)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C20H25N3O5S + H+, 420.15877; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 420.1592; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 108: {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}(quinolin-3-ilmetil)carbamato de íerc-butilo; HRMS: calculado para C35H4oN404 + H+, 581.31223; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 581.3127; Tiempo de retención HPLC, 3.4 min.
Compuesto 109: [2-({4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}amino)-2-oxoetil]metilcarbamato de tere-butilo; CHN anaylsis: C:71.75, H:6.83, N:9.38, Calculado C35H40N4O4+O.25 H20, C:71.83, H6.98, N:9.57; Tiempo de retención HPLC, 5.95 min.
Compuesto 110: 1 -amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C19H2oF3N303 + H+, 396.15295; encontrado (ESI, [M+H]+), 396.1535; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 111 : A/-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 - ¡IJmetanosulfonamida; HRMS: calculado para Ci7H27 304S + H+, 370.17950; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 370.1799; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 112: 4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-piperazin-1-ilimidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C26H36N402 + H+, 437.291 10; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 437.2917; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 113: A/-{3-[2-(4-etoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1 -il}metanosulfonamida; HRMS: calculado para C21H27N3O5S + H+, 434.17442; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 434.1746; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 114: /V-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-2-(metilsulfonil)etanosulfonamida; HRMS: calculado para C24H31 N3O6S2 + H+, 522.17270; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 522.1730; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 115: 2-({4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}sulfamoil)acetamida; HRMS: calculado para C2iH26N406S + H+, 463.16458; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 463.1651 ; Tiempo de retención HPLC, 2.7 min.
Compuesto 116: ({4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}sulfamoil)carbamato de tere-butilo; HRMS: calculado para C25H34N4O6S + H+, 519.22718; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 519.2282; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 117: 4-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-/\/-metilpiperazina-1-carboxamida; HRMS: calculado para C28H39N5O3 + H+, 494.31257; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 494.3130; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 118: /\/-[4-(4-terc-butilfenil)-3-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}etil)-2-oxoimidazolidin-1-il]metanosulfonamida; HRMS: calculado para C26H38N404S + H+, 503.26865; encontrado (ESI, [M+H]+ Calc'd), 503.2686; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 119: 1-amino-4-(4-terc-butilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C23H31N302 + H+, 382.24890; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 382.2495; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 120: A/-{4-(4-fluorobencil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C20H24FN3O4S + H+, 422.15443; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 422.1551 ; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 121 : 4-(4-íerc-butilfenil)-1-{[2-(1 H-imidazol-1-il)etil]amino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C27H35 5O2 + H+, 462.28635; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 462.2868; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 122: A/-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-2-piridin-3-ilacetamida; HRMS: calculado para C28H30N4O3 + H+, 471.23907; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 471.2397; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 123: 4-(4-terc-butilfenil)-1-{[4-(dietilamino)bencil]amino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C33H44N4O2 + H+, 529.35370; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 529.3545; Tiempo de retención HPLC, 3.6 min.
Compuesto 124 4-(4-ciclopropilfenil)-1 -(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C24H29N3O4S + H+, 456.19515; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 456.1958; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 125: A/-{4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-2-morfolin-4-iletanosulfonamida; HRMS: calculado para C26H34N4O7S + H+, 547.22210; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 547.2225; Tiempo de retención HPLC, 2.7 min.
Compuesto 126: A/-{4-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-1 -(metilsulfonil)metanosulfonamida; HRMS: calculado para C22H29N3O7S2 + H+, 512.15197; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 512.1520; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 127: A/-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1 -(metilsulfonil)metanosulfonamida; HRMS: calculado para C24H3 N306S2 + H+, 522.17270; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 522.1728; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 128: /V-{4-but¡l-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo¡midazolidin-1 -il}metanosulfonamida; HRMS: calculado para C17H27 304S + H+, 370.17950; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 370.1799; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 129: 1-amino-4-(4-fluorobencil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C19H22FN3O2 + H+, 344.17688; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 344.1774; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 130: 4-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-/V,/V-dimetilpiperazina-1 -carboxamida; HRMS: calculado para C29H41N503 + H+, 508.32822; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 508.3286; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 131 : 1 -amino-4-(4-metoxifenil)-3-(3-fenilpropil)imidazolidin-2-ona. Un nombre alternativo para este compuesto es 1 -Amino-3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; HRMS: calculado para C19H23N302 + H+, 326.18630; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 326. 863; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 132: 2-(N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-N-metilacetamida; HRMS: calculado para C28H37 5O6S + H+, 572.25373; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 572.2541 ; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 133: /\/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -\\}-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; HRMS: calculado para C32H33N3O6S2 + H+, 620.18835; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 620.1885; Tiempo de retención HPLC, 3.5 min.
Compuesto 134: /\/-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-(1 -fenilciclopropil)imidazolidin-1-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C27H30N4O4S + H+, 507.20605; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 507.2064; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 135: 3-amino-4-({4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}amino)benzoato de metilo; HRMS: calculado para C28H32N4O4 + H+, 489.24963; encontrado (ESI, [M+H]+), 489.2495; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 136: /V-(ciclopropilmetil)-2-({(4R)-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}sulfamoil)acetamida; HRMS: calculado para C25H32N406S + H+, 517.21153; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 517.2118; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 137: A/-{4-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-¡IJmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C 9H22FN304S + H+, 408.13878; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 408.1394; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 138: 4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-{[(1-metil-1 /-/-imidazol-2-il)metil]amino}imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C25H31N502 + H+, 434.25505; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 434.2550; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 139: A/-{4-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-1 -piridin-3-ilmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C24H25FN4O4S + H+, 485.16533; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 485.1660; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 140: A/-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-(1-fenilciclopropil)imidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C22H27N304S + H+, 430.17950; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 430.1801 ; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 141 : 1-amino-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C2iH27 304 + H+, 386.20743; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 386.2077; Tiempo de retención HPLC, 2.6 min.
Compuesto 142: A/-[3-{2-[4-(difluorometoxi)fenil]etil}-4-(4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-il]metanosulfonamida; HRMS: calculado para C2oH23F2 305S + H+, 456.13992; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 456.1402; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 143: /V-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-quinolin-6-ilimidazolidin-1-il}metanosulfonamida; HRMS: calculado para CZ2H24 O4S + H+, 441.15910; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 441.1595; Tiempo de retención HPLC, 2.6 min.
Compuesto 144: A/-{4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida; HRMS: calculado para C22H27N3O7S + H+, 478.16425; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 478.1648; Tiempo de retención HPLC, 2.6 min.
Compuesto 145: /V-{4-ciclohexil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-¡l}metanosulfonamida; HRMS: calculado para C19H29N3O S + H+, 396.19515; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 396.1959; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 146: terc-butil {4-(4-rerc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}[2-(1 H-imidazol-1-il)etil]carbamato; HRMS: calculado para C32H43 5O4 + H+, 562.33878; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 562.3392; Tiempo de retención HPLC, 3.3 min.
Compuesto 147: A/-{4-(4-ferc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}pirazina-2-carboxamida; HRMS: calculado para C27H31 N5O3 + H+, 474.24997; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 474.2505; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 148: /\/-{4-(4-rerc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1 ,1 ,1-trifluorometanosulfonamida; HRMS: calculado para C23H28F3N3O4S + H+, 500.18254; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 500.1827; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 149: /-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida; HRMS: calculado para C19H24 4O5S + H+, 421.15402; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 421.1547; Tiempo de retención HPLC, 2.6 min.
Compuesto 50: 4-{4-(4-ferc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}piperazina-1-carboxamida; HRMS: calculado para C27H37N5O3 + H+, 480.29692; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 480.2971 ; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 151 : /V-{4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-¡l}metanosulfonamida; HRMS: calculado para C22H29N3O13S + H+, 464.18498; encontrado (ESI , [M+H]+ Observado), 464.1854; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 152: A/-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-3-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}imidazolidin-1-il]metanosulfonamida; HRMS: calculado para C2oH22F3N305S + H+, 474.13050; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 474.1309; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 153: A/-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1-(metilsulfonil)metanosulfonamida; HRMS: calculado para C21 H27N3O7S2 + H+, 498.13632; encontrado (ESI , [M+H]+ Observado), 498.1366; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 154: 1 -amino-3-{2-[4-(difluorometoxi)fenil]etil}-4-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C^Hz^NaOs + H+, 378.16237; encontrado (ESI , [M+H]+ Observado), 378.1627; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 155: 1-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-3-fenilurea; HRMS: calculado para C27H30N4O3 + H+, 459.23907; encontrado (ESI, [M+Hf), 459.2393; Tiempo de retención HPLC, 3.1 min.
Compuesto 156: 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(1-fenilciclopropil)imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C21 H25N3O2 + H+, 352.20195; encontrado (ESI , [M+H]+ Observado), 352.2025; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 157: /N/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-/\/-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]metanosulfonamida; HRMS: calculado para C26H33N5O4S + H+, 512.23260; encontrado (ESI , [M+H]+ Observado), 512.2333; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 158: /\/-{4-(3,4-dimetoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -iljmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C21 H27N3O6S + H+, 450.16933; encontrado (ESI , [M+H]+ Observado), 450.1695; Tiempo de retención HPLC, 2.7 min.
Compuesto 159: 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil)imidazolidin-2-ona. Un nombre alternativo para este compuesto es 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazol¡d¡nona; HRMS: calculado para C19H23N3O2 + H+, 326.18630; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 326.1866; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 160: A/-{4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C22H30N4O4S + H+, 447.20605; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 447.2066; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 161 : 4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-{[(1-oxidopiridin-4-il)metil]amino}imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C26H30N4O3 + H+, 447.23907; encontrado (ESI, [M+H]+), 447.2398; Tiempo de retención HPLC, 2.7 min.
Compuesto 162: A/-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; HRMS: calculado para C22H30N4O4S + H+, 447.20605; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 447.2065; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 163: 1 -amino-4-[1 -(4-fluorofenil)ciclopropil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C21 H24FN3O2 + H+, 370.19253; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 370.1929; Tiempo de retención HPLC, 2.8 min.
Compuesto 164: 1-amino-4-(4-isopropoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; HRMS: calculado para C21 H27N3O3 + H+, 370.21252; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 370.2131 ; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 165: ?/-{4-[1 -(4-fluorofenil)ciclopropil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonam¡da; HRMS: calculado para C22H26FN3O4S + H+, 448.17008; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 448.1707; Tiempo de retención HPLC, 2.9 min.
Compuesto 166: A/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-4-metilpiperazina-1-sulfonamida; HRMS: calculado para C25H35N5O4S + H+, 502.24825; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 502.2489; Tiempo de retención HPLC, 8.6 min.
Compuesto 167: A/-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-¡IJsulfamida; HRMS: calculado para C^H^N^S + H+, 421.15402; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 421.1539; Tiempo de retención HPLC, 2.7 min.
Compuesto 168: 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-A/-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-2-oxoetanosulfonamida; HRMS: calculado para C27H35N5O7S + H+, 574.23300; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 574.2327; Tiempo de retención HPLC, 2.7 min.
Compuesto 169: A/-[4-(4-terc-butilfenil)-3-{2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]etil}-2-oxoimidazolidin-1-il]metanosulfonamida; HRMS: calculado para C28H40N4O5S + H+, 545.27922; encontrado (ESI, [M+H]+ Observado), 545.2797; Tiempo de retención HPLC, 3.0 min.
Compuesto 170: N-{(4R)-4-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida: MS 456 (MH+); Tiempo de retención HPLC, 9.2 minutos con un Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4.6 mm columna con a gradiente de 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, mantenimiento 4 min.
Compuesto 171: N-{(4S)-4-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida. MS 456 (MH+); Tiempo de retención HPLC, 9.2 minutos con un Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4.6 mm columna con un gradiente de 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, mantenimiento 4 min.
Compuesto 172: N-{(4R)-4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; MS 446 (M+H), Tiempo de retención HPLC: 10.5 minutos in an HPLC con un Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4.6 mm columna con un gradiente de 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, mantenimiento 4 min.
Compuesto 173: N-{(4S)-4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; MS 446 (M+H), Tiempo de retención HPLC: 10.5 minutos en un HPLC con un Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4.6 mm columna con un gradiente de 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, mantenimiento 4 min.
Compuesto 174: ácido [[[4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il]amino]sulfonil]acético. 1H RMN (CDCI3) d 8.03 (bs, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.7, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.02 (m, 2H), 0.74 (m, 2H). MS 652 (MH+). Análisis calculado para C23H27N3O6S 1/4 C4H10O: C, 58.58; H, 6.04; N, 8.54. Encontrado: C, 58.37; H, 6.01 ; N, 8.35 Compuesto 175: 1-arnino-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona: 1H-NMR (DMSO-d6): ? 7.50(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.84 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (m, 1 H), 3.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 2.64 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). MS m/z (ESI, positivo): 342 [M+H]+. Este compuesto se aisla como la sal de ácido p-tolueno sulfónico.
Compuesto 176: 1-(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona Compuesto 177: 1 -({[(2,2-Dimetil-2-hidroxi-1 -metiletil)amino]-2-oxoetil}sulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 178: 1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-ciclopropilfenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona: Compuesto 179: /V-{4-(Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1 -il}-2-dimetilsulfamoil-acetamida Compuesto 180: 1 -[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 181 : 1-[(A/-Metil-A/-metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 182: 1 -[(A/-Metil-A/-fenilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 183: (S)-1 -[[2-[(Ciclopropilmetil)am¡no]-2-oxoetil]sulfon¡lamino]-3-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-4-(4-metoxifen¡l)-2-¡rn¡dazol¡dinona Compuesto 184: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metox¡fen¡l)et¡l]-4-(f?)-(3,4-d¡met¡lfenil)-2-¡midazolidinona Compuesto 185: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(R)-(4-metox¡fen¡l)-2-imidazolidinona Compuesto 186: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(R)-(4-ferc-butilfenil)-2-¡midazolidinona: MS: 46 (M+H) Tiempo de retención HPLC: 10.5 minutos en un HPLC con un Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4.6 mm columna con un gradiente de 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, mantenimiento 4min Compuesto 187: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-( ?)-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 188: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)-(3,4-dimetilfen¡l)-2-imidazolidinona Compuesto 189: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona Compuesto 190: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)-(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 191 :1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 192: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(S)-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona ' 193: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(S)-(4-metoxifenil)-2- Compuesto 194: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(S)-(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona. MS: 46 (M+H) Tiempo de retención HPLC: 10.5 minutos en un HPLC con un Xterra RP18, 3.5u, 150 x 4.6 mm columna con un gradiente de 85/15-5/95 (Amort. Form. Amon. Ph=3.5/ACN+MeOH) durante 10min, mantenimiento 4min Compuesto 195: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(S)-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 196: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S)-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 197:1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona Compuesto 198: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S)-(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 199: 1 -(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S)-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona Compuesto 200: (R)-1 -[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona Compuesto 201 : 1-{[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona. 1H RMN (CDCI3) d 8.43 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.12 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.00 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 3.42 (m, 1H), 3.42 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 1.93 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 0.64 (m, 2H). MS 513 (MH+). Análisis calculado para C26H32N4O5S ½ H20: C, 59.87; H, 6.38; N, 10.74. Encontrado: C, 59.62; H, 6.14; N, 10.49.
Compuesto 202: 1 -[[(Dimetilamino)sulfonil]acetilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-¡midazolidinona Compuesto 203: 1 -[[2-[(Cicloprop¡lmet¡l)amino]-2-oxoetil]sulfonilam¡no]-3-[2-(4-ciclo-propilfenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-¡midazolidinona Las condiciones HPLC para los compuestos 109-169 son como sigue: Columna: BDS Hypersil C8; fase móvil A: 10 mM NH4OAC en 95% agua / 5% ACN (pipeta 6.67 mL de Solución 7.5 M de NH4OAC en 4743 mL H20, luego se agrega 250 mL de ACN a la solución y se mezcla); fase móvil B: 10 mM NH OAC en 5% agua / 95% ACN (pipeta 6.67 mL de solución 7.5 M de NH4OAC en 243 mL H20. Luego se agrega 4750 mL de ACN a la solución y se mezcla); velocidad de flujo: 0.800 mUmin; temperatura de columna: 40 °C; volumen de inyección: 5 IE1L; UV: monitor 214 nm y 254 nm; tabla de gradiente (tiempo (min)/% B): 0.0/0; 2.5/100; 4.0/100; 4.1/0; 5.5/0.
Los compuestos listados y descritos aquí se han encontrado en muchas instancias para exhibir actividades (por ejemplo, IC50 en los ensayos descritos o referenciados aquí) en una concentración de 1 micromolar (µ?). Para ciertos compuestos de la presente invención, los niveles de actividad a 1.0 µ? no se detectan en el ensayo EP de Pinzamiento Zonal Kv1.5 descrito aquí. Aunque estos compuestos no se ensayan en altas concentraciones, se cree que ellos podrían demostrar actividad medible en altas concentraciones.
Los compuestos de la presente invención son efectivos como inhibidores del canal de potasio Kv1.5. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar afecciones que se pueden afectar por la inhibición del canal de potasio Kv1.5.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o prevenir arritmias cardiacas, que incluyen fibrilación y flúter auricular. En modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir los canales de potasio Kv1.5 mientras que tienen poco o ningún efecto inhibidor sobre otros canales de iones en el corazón, que incluyen por ejemplo, canales de iones en los ventrículos. De acuerdo con lo anterior, en modalidades particularmente preferidas, los compuestos de la presente invención evitarán o tratarán la arritmia cardiaca mientras que evitan algunas de las complicaciones comunes asociadas típicamente con la inhibición de los canales de iones en el corazón, que incluyen, por ejemplo, una prolongación del intervalo QT y una propensión incrementada para arritmias ventriculares letales.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o evitar arritmias auriculares, que incluyen fibrilación auricular y flúter auricular, así como también afecciones asociadas con arritmias auriculares, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para producir a largo plazo, así como también a corto plazo, periodos libres de mantenimiento de arritmia en pacientes con arritmias ventriculares crónicas o persistentes.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar profilácticamente arritmias auriculares posquirúrgicas.
Los métodos de la presente invención incluyen asi métodos para inhibir el canal de potasio Kv1.5; los métodos para inhibir los canales de potasio Kv1.5 mientras tienen poco o ningún efecto sobre otros canales de ión en el corazón, incluyen por ejemplo, canales de iones en los ventrículos; los métodos para tratar o prevenir arritmias cardiacas, que incluyen fibrilación y flúter auricular; métodos para tratar o prevenir afecciones asociadas con arritmias auriculares, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca; métodos para producir a largo plazo, así como también a corto plazo, periodos libres de mantenimiento de arritmia en pacientes con arritmias auriculares crónicas o persistente; y métodos para tratar profilácticamente arritmias auriculares posquirúrgicas. Los métodos pueden comprender administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la presente invención aun sujeto.
La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de arritmias auriculares y trastornos relacionados.
FORMULACIONES La presente invención también se relaciona con composiciones o formulaciones que comprenden inhibidores del canal de potasio Kv1.5 de acuerdo con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de uno o más 1-A/-amino-imidazolidinonas y sus sales de acuerdo con la presente invención que son efectivas para suministrar antiarritmia selectiva auricular; y uno o más excipientes.
Para los propósitos de la presente invención al término "excipiente" y "portador" se utilizan intercambiablemente a lo largo de la descripción de la presente invención y dichos términos se definen aquí como "ingredientes que se utilizan en la práctica para formular una composición farmacéutica segura y efectiva".
El formulador entenderá que los excipientes se utilizan principalmente para servir en suministrar un farmacéutico seguro, estable, y funcional, que sirve no solo como parte del vehículo general para suministro sino también como un medio para alcanzar la absorción efectiva por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede cumplir un papel tan simple y directo como ser un relleno inerte, o un excipiente como se utiliza aquí puede ser parte de un sistema estabilizador del pH o recubrimiento para asegurar el suministro de los ingredientes al estómago. El formular también puede tomar ventaja del hecho de que los compuestos de la presente invención tienen potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como también biodisponibilidad oral mejorada.
Las actuales enseñanzas también proporcionan compuestos farmacéuticos que incluyen por lo menos un compuesto descrito aquí y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, o diluyentes. Ejemplos de tales portadores se conocen bien por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como, por ejemplo, aquellos descritos en Remington's Farmacéutica! Sciences, 17t edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Compani, Easton, PA (1985), la descripción completa de la cual se incorpora aquí como referencia para todos los propósitos. Como se utiliza aquí, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para uso en aplicaciones farmacéuticas a partir de una perspectiva toxicológica y no interactúa adversamente con el ingrediente activo. De acuerdo con lo anterior, los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en las formulaciones y son biológicamente aceptables. Los ingredientes activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de las actuales enseñanzas se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con otros portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenos, glidantes, auxiliares de suspensión, aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos, o materiales de encapsulación. Los compuestos se pueden formular en una manera convencional, por ejemplo, en una forma similar a aquella utilizada para agentes antiarritmicos conocidos. Las formulaciones orales que contienen un compuesto descrito aquí pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente, que incluye comprimidos, cápsulas, formas bucales, pildoras, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con un compuesto finamente dividido. En comprimidos, un compuesto descrito aquí se puede mezclar con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los portadores y comprimidos pueden contener hasta el 99% del compuesto.
Las cápsulas pueden contener mezclas de uno o más compuestos descritos aquí con rellenos inertes y/o diluyentes tal como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosa en polvo (por ejemplo, celulosa macrocristalina y cristalina), harinas, gelatinas, gomas, y similares.
Las formulaciones de comprimidos útiles se pueden hacer por métodos de compresión convencional, granulación en húmedo o granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (que incluyen tensoactivos), agentes estabilizantes o de suspensión, que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, povidona, ácido algínico, goma acacia, goma xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión, y resinas de intercambio de ión. Los agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie aniónicos y no iónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearil, ceras emulsificantes de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, bióxidos de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato aluminio magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales aquí pueden utilizar formulaciones de liberación en el tiempo o de retraso estándar para alterar la absorción de los compuestos. La formulación oral también puede consistir de la administración de un compuesto descrito aquí en agua o jugo de fruta, que contiene los solubilizantes apropiados o emulsificantes según se necesiten.
Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, y para suministro inhalado. Un compuesto de las actuales enseñanzas se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, en disolvente orgánico, o una mezcla de ambos, o unos aceites farmacéuticamente aceptables o grasas. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizantes, emulsificantes, amortiguantes, conservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes, y osmoreguladores. Ejemplos de portadores líquidos para administraron oral y parenteral incluyen, pero no se limitan a, agua (particularmente que contiene aditivos como se describe aquí, por ejemplo, derivados de celulosa tal como solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídrícos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de araquis), para administración parenteral, el portador puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otros propulsores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones estériles o suspensiones, se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma sólida o líquida.
Preferiblemente las composiciones farmacéuticas están en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En tal forma, las composiciones farmacéuticas se pueden subdividir en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto. Las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frasco, ampollas, jeringas precargadas o bolsas que contienen líquidos. Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido en sí mismo, o esta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en la forma empacada. Tal forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 mg/kg de compuesto a aproximadamente 500 mg/kg de compuesto, y se puede dar en una dosis única o en dos o más dosis. Tales dosis se pueden administrar en cualquier forma útil en dirigir el compuesto al torrente sanguíneo del receptor, que incluye oralmente vía de implante, parenteralmente (que incluye inyecciones intravenosas, intraperitoneal y subcutáneas), rectalmente, vaginalmente y transdérmicamete.
Cuando se administra para el tratamiento o inhibición de un estado de enfermedad particular o trastorno, se entiende que una dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, la forma de administración, y la severidad de la afección a ser tratada, así como también los varios factores físicos relacionados con el individuo que se trata. En aplicaciones terapéuticas, un compuesto de las actuales enseñanzas se puede proporcionar a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos aliviar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. La dosificación a ser utilizada en el tratamiento de un individuo específico se debe determinar subjetivamente y típicamente por el médico. Las variables involucradas incluyen la afección específica y su estado así como también el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente.
En algunos casos puede ser deseable administrar un compuesto directamente a las vías aéreas del paciente, utilizando dispositivos tales como, pero no limitado a, inhaladores de dosis medida, inhaladores operados por respiración, inhaladores de polvo seco multidosis, bombas, dispensadores de aerosol nebulizados accionados por presión, dispensadores de aerosol, y nebulizadores de aerosol. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de las actuales enseñanzas se pueden formular en una composición líquida, una composición sólida, o una composición en aerosol. La composición líquida puede incluir, por vía de ilustración, uno o más compuestos de las actuales enseñanzas disuelto, parcialmente disuelto o suspendido en uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y se puede administrar mediante, por ejemplo, una bomba o dispensador de aerosol nebulizado accionado por presión. Los disolventes pueden ser, por ejemplo, agua bacteriostática o solución salina isotónica. La composición del sólido puede ser, por vía de ilustración puede ser una preparación en polvo que incluye uno o más compuestos de las actuales enseñanzas entre mezclado con lactosa u otros polvos inertes que son aceptables para uso intrabronquial, y se pueden administrar, por ejemplo, en dispensador en aerosol o un dispositivo que rompa o punciones una cápsula que aloja la composición sólida y suministra la composición sólida para inhalación. La composición en aerosol puede incluir, por vía de ilustración, uno o más compuestos de las actuales enseñanzas, propulsores, tensoactivos, y codisolventes, y se puede administrar, por ejemplo, mediante un dispositivo medido. Los propulsores pueden ser un clorofluorocarbono (CFC), a hidrofluoroalcano (HFA), u otros propulsores que son fisiológica y medioambientalmente aceptables.
Los compuestos descritos aquí se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, o sus ésteres se pueden preparar en agua mezclados adecuadamente con un tensoactivo tal como hidroxilpropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen típicamente un conservante para inhibir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección pueden incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para preparaciones extemporáneas de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En algunas modalidades, la forma puede ser estéril y su viscosidad permite que fluya a través de una jeringa. La forma preferiblemente es estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se puede preservar contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales.
Los compuestos descritos aquí se pueden administrar transdérmicamente, es decir administrado a través de la superficie del cuerpo y en los recubrimientos interiores de los pasajes corporales que incluyen tejidos de mucosa y epiteliales. Tal administración se puede llevar a cabo utilizando los compuestos de las actuales enseñanza que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sus ésteres, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (retal y vaginal).
La administración transdérmica se puede lograr a través del uso de un parche transdérmico que contiene un compuesto, tal como un compuesto descrito aquí, y un portador que puede ser inerte al compuesto, puede ser no tóxico a la piel, y puede permitir el suministro del compuesto para absorción sistémica en el torrente sanguíneo por vía de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos puede ser emulsiones líquidas o semisolidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprenden polvos absortivos dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el compuesto que también son adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se puede utilizar para liberar el compuesto dentro del torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el compuesto. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura.
Los compuestos descritos aquí se pueden administrar rectalmente, vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorios se pueden hacer a partir de materiales tradicionales, que incluyen mantequilla de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases de supositorios solubles en agua, tal como polietilenglicoles de varios pesos moleculares también se puede utilizar.
Las formulaciones de lípidos o nanocápsulas se pueden utilizar para introducir compuestos de las actuales enseñanzas dentro de las células anfitrión in vitro o in vivo. Las formulaciones de lípidos y nanocápsulas se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
Para incrementar la efectividad de los compuestos de las actuales enseñanzas, puede ser deseable combinar un compuesto con otros agentes efectivos en el tratamiento de la enfermedad objetivo. Por ejemplo, los otros compuestos activos (es decir, otros ingredientes activos o agentes) efectivos en el tratamiento de la enfermedad objetivo se pueden administrar con compuestos de las actuales enseñanzas. Los otros agentes se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes momentos que los compuestos descritos aquí.
Los compuestos de las actuales enseñanzas pueden ser útiles para el tratamiento o la inhibición de una afección patológica o trastorno en un mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Las actuales enseñanzas de acuerdo con lo anterior proporcionan métodos para tratar o inhibir una afección patológica o trastorno al proporcionar a un mamífero un compuesto de las actuales enseñanzas que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de las actuales enseñanzas en combinación o en asociación con portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuesto de las actuales enseñanzas se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos terapéuticamente efectivos o terapias para el tratamiento o inhibición de la afección patológica o trastorno. Como se utiliza aquí, "terapéuticamente efectivo" se refiere a una sustancia o una cantidad que provoca una actividad o efecto biológicamente deseable. Como se utiliza aquí "tratar" se refiere a aliviar parcial o completamente, inhibir, prevenir y/o aliviar la afección.
Ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con las actuales enseñanzas incluyen de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más 1-A/-amino-2-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención y uno o más excipientes; de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más 1-/V-amino-2-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención y uno o más excipientes; y de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más 1 -/V-amino-2-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención; y uno o más excipientes.
El término "cantidad efectiva" como se utiliza aquí significa "una cantidad de uno o más 1-A/-amino-2-imidazolidinonas, efectiva en dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad efectiva puede variar de acuerdo con los factores conocidos en la técnica, tales como el estado de la enfermedad, sexo y peso del sujeto a ser tratado. Aunque se pueden describir regímenes de dosificación particulares en los ejemplos aquí una persona experta en la técnica apreciará que el régimen de dosificación se puede alterar para proporcionar respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas o se puede reducir proporcionalmente la dosis como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden administrar frecuentemente según sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.
PROCEDIMIENTOS Se pueden utilizar los siguientes procedimientos en la evaluación y selección de compuestos como los inhibidores de canal de potasio Kv1.5.
Ensayo de canal de Calcio tipo FLIPR L 1,2 La células HL-1 que expresan canales de calcio tipo L endógenos se remueven de frascos de cultivo utilizando tripsina, se colocan en microplacas de 96 pozos de de pared negra, de fondo claro, cubiertas con fibronectina/gelatina, en medio Claycomb (JRH Biosciences #51800) que contiene 10% de suero bovino fetal, 4 mM L-glutamina, y 10 µ? norepinefrina, y se hace crecer hasta confluencia durante la noche. Al siguiente día, el medio de crecimiento se aspira de las monocapas de células confluentes y se remplaza con 100 L por pozo de solución de Tyrode (en mM: 130 NaCI, 4 KCI, 1.8 CaCI2, 1.0 MgCI2, 20 HEPES, 10 glucosa, pH 7.35) y 50 L por pozo de kit de ensayo de Calcio FLIPR, componente a (#R-8033, Molecular Devices Corporation) e incubado durante 60 min a 5% C02 incubadora 37° C. 50 µ?_ por pozo de compuesto de prueba se agregan a las placas y se incuban adicionalmente durante 15 min. En una incubadoras a 37° C en 5% de C02. Todas las soluciones finales contienen un inhibidor de intercambio de anión, probenecid (2.5 mM). Las placas de 96-pozos se colocan luego en una posición central del FLIPR 1 (Fluorometric Imaging Píate Reader, Molecular Devices Corporation). La monocapas en cada pozo se iluminan simultáneamente en 488 nm con un láser de ión Argón, y se monitorea la emisión de fluorescencia utilizando un filtro de paso de banda de 510-570 nm y se enfría en una cámara CCD. Para despolarizar la membrana de plasma y activar los canales de calcio tipo L, 50 L por pozo de 20 mM de KCI (concentración final) se suministra simultáneamente a 96 pozos utilizando la pipeta de 96 pozos automática de FLIPR. Las mediciones de fluorescencia se capturan durante 5 min. Luego de la adición de KCI. El influjo de Calcio, expresado como % de control, se calcula para cada concentración de compuesto de prueba y curvas de respuesta de concentración y valores IC50 se generan utilizando GraphPad Prism 4.0.
Pinzamiento Zonal de Membrana EP Kv1.5 Se registran las corrientes de Kv1.5 mediante el modo de célula completa de la pinzamiento zonal de membrana de la electrofisiología de pinzamiento zonal de membrana1. El Kv1.5 es estable sobre expresado en células HEK o LTK. Se halan microelectrodos desde el vidrio de borosilicato (TW150) y se pule por calor (resistencia de punta 1.5 a 3 megaohmios). La solución externa es solución Tyrodes estándar. La solución interna (microelectrodo) contiene: 110 mM KCI, 5 mM K2ATP, 5 mM K4BAPTA, 1 mM MgCI2 y 10 mM HEPES, ajustado a pH 7.2 con KOH. Se aplican potenciales de comando durante 1 segundo a +60mV de un potencial de soporte de -70 mV utilizando software Axon (pClamp 8.1) y hardware (Axopatch 1 D, 200B). Se preparan los compuestos como depósitos de 10-20mM DMSO y se diluyen en concentraciones de pruebas apropiadas. Después que se alcanzan corrientes estables, los compuestos se prefusionan en las células y las células se pulsan cada 5 segundos hasta que no hay cambios adicionales en la corriente que sean evidentes en una concentración de compuesto dada. Se mide la inhibición al final de pulso de un segundo y se expresa con relación a los controles. La inhibición de Kv1.5 inicial se estima por determinación de punto único hecha a 1 M. las curvas de respuesta de concentración se genera para compuestos apropiados utilizando por lo menos 4 concentraciones y un n = 3. El ajuste de curva y la estimación IC50 se hacen utilizando el software Graphpad (Ver. 4).
Pinzamiento Zonal de Membrana EP HERG Se registran las corrientes HERG mediante el modo se célula completa de electrofisiología del pinzamiento zonal de membrana como se describe por Hamill et al.3 El HERG se sobre expresa establemente en células HEK. Se halan los Microelectrodos desde vidrios de borosilicato (TW150) y se pule por calor (resistencia de punta, 1.5 a 3 megaohmios). La solución extrema estándar es solución Tyrodes estándar. La solución interna (microelectrodo) contiene: 1 10 mM KCI, 5 mM K2ATP, 5 mM K4BAPTA, 1 mM MgCI2 y 10 mM HEPES, ajustado a pH 7.2 con KOH. Los potenciales de comando se aplican durante 2 segundos a +20mV desde un potencial de soporte de -80 mV utilizando software Axon (pClamp 8.1) y hardware (Axopatch 1 D, 200B). Las corrientes de cola se generan al retornar a -40mV durante 2 segundos. Los compuestos se preparan como 10-20mM de depósitos de DMSO y se diluye a concentraciones de prueba apropiada. Después que se alcanzan corrientes estables, los compuestos se prefusionan sobre las células y las células se pulsan cada 20 segundos hasta que nos e hacen evidentes cambios en la corriente en una concentración de compuesto dada. La inhibición del HERG se mide en el pico de las corrientes de cola y se expresa con relación a los controles. Se estima la actividad HERG inicial mediante determinación de punto único que corre a 10 M. las curvas de respuestas de concentración se generan para compuestos apropiados utilizando por lo menos 4 concentraciones y un n = 3. La estimación del ajuste de curva y el IC50 se hacen utilizando el software Graphpad (Ver. 4). 1. Claycomb W.C. et al., "HL-1 cells: A cardiac muscle cell line that contracts and retains phenotypic characteristics of the adult cadiomyocyte." Proc Nati Acad Sci USA 1998 Mari 7; 95(6): 2979-84. 2. Xia M et al., "Functional expression of L- and T-type Ca2+ channels in murine HL-1 cells." J. Mol. Cell Cardiol., 204 Jan; 3(1): 1 1 1-9. 3. Hamill er a/., Pflugers Archiv. 391 :85, 1981 Los resultados para los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención se listan en la Tabla XI adelante. TABLA XI Número de 1Kv1.5 % 2L-tipo 3HERG 1Kv1.5 3HERG Compuesto inhibición @ 1.0 Ca2+ % Inhib. @ IC50 nM IC50 µ? µ? IC50 µ? 10 µ? 15 46 16 48 17 89 40 22 18 59 24 12 19 27 20 73 30 15 21 72 26 57 22 30 23 66 30 21 703 23.6 24 82 10 74 514 6.4 25 84 28 31 26 66 17.5 76 716 4.1 27 56 19 63 28 89 16 30 184 10.3 29 85 34 31 30 88 3.3 62 31 84 4 32 69 6.7 33 85 35 20 34 98 18 38 35 71 30 14 36 85 14 50 37 87 30 6 38 85 5.6 56 39 81 12 40 70 30 1 41 42 42 91 20 90 418 Número de 1Kv1.5 % 2L-tipo 3HERG '??? .d 3HERG Compuesto inhibición @ 1.0 Ca2+ % Inhib. @ IC50 nM IC50 µ? µ? IC50 µ? 10 µ? 43 93 4.3 2 44 60 25 22 45 83 16 55 46 40 47 73 26 65 48 96 9 70 231 3.6 49 76 23 25 466 1 1.4 50 79 10 34 233 • 5.3 51 87 21 20 52 80 16 29 54 80 30 46 55 29 29 56 39 57 66 30 12 631 12.4 60 77 10.6 44 453 7.4 61 85 25 28 62 26 63 95 6.3 44 64 96 14 55 65 88 31 38 66 86 30 257 12.6 67 90 8 22 68 60 16 48 69 No detectado 70 22 71 94 13 30 72 81 18 Número de 1Kv1.5 % 2L-tipo 3HERG 1Kv1.5 3HERG Compuesto inhibición @ 1.0 Ca2+ % Inhib. @ IC50 nM IC50 µ? µ? IC50 µ? 10 µ? 73 62 7 56 658 74 85 25 75 No detectado 76 No detectado 77 No detectado 78 75 11 79 68 11 70 80 77 20 51 81 78 4 82 72 30 42 83 96 2.8 97 84 67 10 73 570 85 92 3.3 52 86 20 87 57 6 88 94 11 90 399 89 85 7.6 98 90 74 7 28 91 85 4 92 95 30 58 353 5.6 93 46 94 67 13 35 95 43 96 86 1.9 87 97 81 3.5 98 83 4.8 99 73 4.9 90 Número de 2L-tipo 3HERG '? ? .d 3HERG Compuesto inhibición @ 1.0 Ca2+ % Inhib. @ IC50 nM IC50 µ? µ? IC50 µ? 10 µ? 130 37 131 No detectado 132 3 133 No detectado 134 22 135 53 8 136 44 137 4 138 7 139 14 140 6 141 4 142 40 91 143 21 144 16 145 16 1 1 146 83 15 86 147 42 148 2 149 9 150 17 151 8 152 16 153 12 154 7 155 No detectado 156 7 157 No detectado 158 10 159 4 160 No detectado 161 8 162 8 163 16 164 2 165 1 1 166 41 167 36 168 No detectado 169 16 170 49 30 62 171 71 30 55 531 5.8 172 55 9.8 51 173 94 14.6 48 174 9 175 7 1Kv1.5 Pinzamiento zonal de membrana EP como se describe aquí 2FLIPR Ensayo de Canal de Calcio tipo L como se describe aquí 3HERG Pinzamiento zonal de membrana EP como se describe aquí Los siguientes son métodos adicionales utilizados para determinar la adecuabilidad de los compuestos de la presente invención para uso como inhibidores de canal de potasio Kv1.5.
Prueba In Vivo Vehículo: Los compuestos se disuelven a una concentración final de 20-50 mg/ml, primero en dimetil acetamida (DMAC) luego agregar el balance de propilenglicol 200 (PEG200) para una proporción de DMAC/PEG200 (1 :4).
Minicerdos: Se les induce a los animales una inyección IM de cetamina/xilazina seguida brevemente por 1-1.5% de isoflurano si se necesita para la introducción de una sonda en la vena cava en el cuello. Luego de la intubación, se mantiene la anestesia solo con pentobarbital IV con bolo dado cada 30 minutos durante el estudio. Dos catéteres de punta de electrodos se introducen por vía de la yugular, uno en la aurícula derecha y el otro en el ventrículo derecho. La arteria carótida se aisla y un catéter tipo transductor se introduce en el ventrículo izquierdo. Se utiliza una incisión en la ingle para tener acceso a la arteria y vena femorales. Se cánula la arteria para monitorear la presión arterial en la aorta inferior y se cánula la vena con un catéter de punta de electrodo colocado en la aurícula derecha. Una incisión se hace debajo del cuarto espacio intercostal y las costillas se separan para tener acceso al corazón. Se abre el pericardio y la aurícula izquierda se grapa de manera floja a la pared del pecho. Se colocan en la aurícula un detector y dos electrodos. Se monitorea continuamente la presión arterial, ECG, presión LV, electrograma auricular, temperatura corporal, y Pco2 exhalado.
Cuando la preparación quirúrgica es estable, se determinan periodos refractores efectivos de valores iniciales (ERPs) en proporciones de 150, 200, 240, y 300 latidos por minuto de las aurículas derecha e izquierda y el ventrículo izquierdo. Luego se coloca en infusión el compuesto durante 15 minutos y se repiten las determinaciones ERP partiendo en el minuto 12avo de la infusión. Se le permite estabilizar al animal, luego aproximadamente 15 minutos después de la primera dosis se da una segunda dosis durante 15 minutos seguido por ERPs. Se puede dar una tercera dosis. Después de la dosis final se determinan los ERP cada 15 minutos hasta que los valores se devuelven a los valores iniciales. Las muestras de sangre se recolectan en los valores iniciales, al final de cada dosis, y 15 minutos antes de la dosis final.
Mientras que se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente invención, debe ser obvio a aquellos expertos en la técnica que varios otros cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Estos están destinados por lo tanto a cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos tales cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (73)

  1. REIVINDICACIONES LO QUE SE REIVINDICA ES: 1. Un compuesto que tiene la Fórmula I: Fórmula (I) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; R1a es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; R2 es hidrógeno o se selecciona de: i) -S02[C(R5aR5b)]jR4; ii) -C(0)[C(R5aR5b)]kR4; o iii) -[C(R5aR5b)]nR4; R3 es hidrógeno o se selecciona de: i) alquilo lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C7; ii) -S02[C(R5aR5b)]¡R4; o iii) -[C(R5aR5b)]nR4; o R2 y R3 se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N. O. o S; R y R son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal CrC R4 se selecciona de; i) hidrógeno; ii) -N(R6aR6b); iii) -S02R7; iv) -C(0)N(R8aR8 ); v) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vi) alquenilo lineal o ramificado C2-C6 opcionalmente sustituido; vii) alcoxi lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; viii) arilo C6 o C 0 opcionalmente sustituido; ix) ariloxi C6 o C10 opcionalmente sustituido; x) heteroarilo opcionalmente sustituido; xi) heterociclo opcionalmente sustituido; o xii) C(0)0(arilalaquilo) opcionalmente sustituido; Rea y R6b son cada unQ independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o -C(0)OR7a, o 6a y R6 se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; R7 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C^-Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o N(R7a)2; R7a, en cada ocurrencia, independientemente, es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R8a y R8b son cacja uno ¡nc|epencj¡entemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o R y R8b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S; L y L son, independientemente, -[C(R9aR9b)]m-; R9a y R9b Son, en cada ocurrencia, cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R9a y R9b se toman juntos con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo ciclopropilo; x y y son independientemente 0 o 1 ; m, en cada ocurrencia, independientemente es 0 a 4; j, en cada ocurrencia, independientemente es 0 a 4; y k y n, en cada ocurrencia, son independientemente 0 a 3; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde R1a es hidrógeno. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 0 en donde R es un fenilo para-sustituido. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 0 en donde R es fenilo, 4-metilfenilo, 4-(fluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fen¡lo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(fluorometoxi)fenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, o 4-(trifluorometoxi)fenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R es 4-metoxifenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R1 es un fenilo para-sustituido. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de alquilo lineal o ramificado C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, o alcoxi lineal o ramificado C C4 opcionalmente sustituido con halógeno. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R1 es 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, o 4-(trifluorometoxi)fenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R1 es un fenilo sustituido que tienen la Fórmula: en donde R10 y R11 o R y R12 se toman juntos con los átomos a los que ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 7 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R1 es benzo[1 ,3]-dioxol-4-ilo, 2-metilbenzo[1 ,3]dioxol-4-ilo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-4-ilo, 2-metilbenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-5-ilo, 2-metil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]-dioxin-5-ilo, 2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 2-metil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, o 2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 y R3 se toman junto con el átomo al que ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N, O, o S. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 y R3 se toman junto con el átomo al que ellos se unen para formar dioxidoisotiazolidinilo opcionalmente sustituido o o piperazinilo opcionalmente sustituido. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R4 es piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, o morfolinilo opcionalmente sustituido. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 y j es cero. 15. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es -N(R6aR6b), alquilo lineal o ramificado C C4 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. 16. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es NH2, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, etilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, n-propilo, /so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /so- butilo, tere-butilo, o ciclobutilo. 17. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es metilo. 18. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo. 19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4 y j es 1 a 4. 20. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. 21. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R2 es -S02CH2R4 y R4 es fenilo, furan-2-ilo, isoxazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin- 4-ilo, o pirazin-2-ilo. 22. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -S02[C(R5aR5b)]jR4, j es 1 , R5a y R5b son cada uno hidrógeno, R4 es - C(0)N(R8aR8b), y R8a y R8b cada uno se seleccionan independientemente de hidrógeno metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso- butilo, tere-butilo, o ciclopropilmetilo. 23. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R2 es - S02CH2C(0)NH2, -S02CH2C(0)NHCH3l -S02CH2C(0)N(CH3)2, S02CH2C(0)NH(C3H5), o -S02CH2C(0)NHCH2(C3H5). 24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4, k es 0, y R4 es alquilo opcionalmente sustituido lineal o ramificado C C4 o cicloalquilo C3-C6. 25. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, (A/-metil-A/-bencil)aminometilo, (Ay-metil-/V-terc-butoxicarbon¡l)aminometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, n-propilo, /'so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /'so-butilo, tere-butilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilo. 26. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4; R4 es arilo C6 o C10 opcionalmente sustituido o ariloxi C6 o C10 opcionalmente sustituido; y k es 0 o 1. 27. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es fenilo, 4-fluoro- fenilo, 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, o 4- (trifluorometoxi)fenilo. 28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5 )]kR4; R4 es heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido o heterociclo C- C10 opcionalmente sustituido; y k es 0 a 2. 29. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es furan-2-ilo, isoxazol-5-ilo, imidazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo. 30. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -C(0)[C(R5aR5b)]kR4; R4 es metoxi opcionalmente sustituido, etoxi opcionalmente sustituido, n-propoxi opcionalmente sustituido, iso-propoxi opcionalmente sustituido, n-butoxi opcionalmente sustituido, /'so-butoxi opcionalmente sustituido, o ferc-butoxi opcionalmente sustituido; y k es 1 o 2. 31. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -[C(R5aR5 )]nR4; R4 es arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y n es 1 o 2. 32. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es -CH2R4; y R4 es quinolin-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4- dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(imidazol-1- il)fenilo, o 4-cianofenilo. 33. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es C(0)CH3, C(0)OCH3, -C(0)ciclopropilo, C(0)OC(CH3)3, C(0)CH2N(CH3)bencilo, C(0)CH2N(CH3)C(0)OR7a, -C(0)furan-2-ilo, C(0)C6H5l C(0)CH2C6H5, C(0)CH2OC6H5, -C(0)isoxazol-5-ilo, -C(0)pirazin-2-ilo, - CH2(ciclopropilo), CH2C6H5, CH2CH2C6H5l CH2C6H4(4-CN), CH2C6H4(4-F), - CH2C6H4[4-N(CH3)2], -CH2C6H4[4-N(C2H5)2], -CH2C6H4[4-imidazolilo], CH2(¡midazol-1-ilo), -CH2(piridina-2-ilo), CH2(pindina-3-ilo), o CH2(piridina-4-il) y R7a es terc-butilo. 34. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 es S02R4, S02CH2C(0)N(R8aR8b), S02[C(R5aR5b)]jS02-R7, o 35. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde x es 1 y L es -CH2CH2- 36. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde x es 1 y L es -CH2- o -CH2CH2CH2- 37. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde y es 1 y L1 es -C(R9aR9b)-. 38. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 37 en donde R9a y R9 son cada uno hidrógeno. 39. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 37 en donde R9a y R9b se toman junto con el átomo al que ellos se unen para formar ciclopropilo. 40. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde y es 0. 41. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde x es 1 , L es -CH2CH2-, y y es 0. 42. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde R2 es hidrógeno, S02R4, S02CH2C(0)N(R8aR8b), S02[C(R5aR5b)]¡S02-R7, o S02[C(R5aR5b)]jR4; R4 es -NH2, -CH3l -CH2CH3, -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH2CH2, -CH2F, -CH2CI, - CCI3,-CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3,-ciclopropilo, -CH=CH2, CHF2, CHCI2, - CH2CN, -(piridin-2-ilo), -(piridin-3-ilo), -(p¡rídin-4-ilo), o -C6H5; R8a es hidrógeno, -CH3, -ciclopropilo, o -CH2(ciclopropil); R8b es hidrógeno, -CH3, -ciclopropilo, o -CH2(ciclopropil); R5a es hidrógeno; R5b es hidrógeno; R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH3, o -ciclopropilo, y j es 0, 1 o 2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R3 es hidrógeno o metilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R y R1 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo lineal o ramificado C C4 opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, -OR13, -CN, -N(R13)2, -C02R13, -C(0)N(R 3)2, -NR13C(-0)R13, -N02, o -S02R13; y cada R13 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C1-C4, haloalquilo lineal o ramificado C C4 o cicloalquilo C3-C6 o dos unidades R13 se toman juntas con el átomo al que ellas se unen para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, o S. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde R es fenilo o 4-metoxifenilo y R1 es 4-terc-butilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-(dietilamino)fenilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,2-dimetilbenzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo, 4-difluorometoxifenilo, o 4-metoxifenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde los grupos alquilo, bencilo, alquenilo, arilo, ariloxi, alcoxi, heteroarilo, heterociclo se sustituyen opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de -OR15; -C(0)R15; -C(0)OR 5; -C(0)N(R 5)2; -N(R15)2; - NR15COR15; halógeno; -S02R15; alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6 o halógeno; cicloalquilo C3-C6; ciano; nitro; oxo; heteroarilo; o heterociclo; en donde dos unidades R15 se pueden tomar juntas con el átomo al que ellas se unen para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, o S o cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC4, haloalquilo lineal o ramificado C4 o cicloalquilo C3-C6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde R2 y R3 no son ambos hidrógeno. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde cuando uno de R2 y R3 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, el otro de R2 y R3 no es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en donde cuando R2 o R3 es -[C(R5aR5b)]n R4, entonces R4 no es ariloxi. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 cuando R2 y R3 are se toman juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, entonces R es fenilo opcionalmente sustituido por al lo menos un sustituyente alcoxi. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula (XI): Fórmula (XI) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; y R4 se selecciona de; i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6; iii) arilo C6 o C10 opcionalmente sustituido; iv) heteroarilo C C10 opcionalmente sustituido; o v) heterociclo C-rC10 opcionalmente sustituido; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 0 en donde R4 es metilo, fluorometilo, difluorometilo, clorometilo, diclorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, n-propilo, /'so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /so-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, fenilo, furan-2-ilo, isoxazol-5-ilo, ¡midazol-1-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y pirazin-2-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula (XIII): Fórmula (XIII) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; y R8a y R8b son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, tere-butilo, o ciclopropilmetilo; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula (XVIII): Fórmula (XVIII) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R es fenilo opcionalmente sustituido; y R4 es metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, amino, metilamino, . dimetilamino, aminometilo, (N-metil)aminometilo, (/\/,/\/-dimetil)amino-metilo, (/\/-metil-/V-bencil)aminometilo, (N-metil-/V-íerc-butoxicarbonil)-aminometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, n-propilo, /'so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, /'so-butilo, ferc-butilo, ciclopropilmetilo, o ciclobutilo; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la Fórmula (XIX): Fórmula (XIX) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; y R4 es metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, ferc-butoxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(trifluoro-metil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, furan-2-ilo, isoxazol-5-ilo, imidazol-1 -ilo, piridin-2-ilo, piridin- 3- ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, 4- metilpiperazin-1 -ilo, o morfolin-4-ilo; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-Am¡no-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(terc-but¡l)fenil]-2-imidazolidinona; 1-Amino-3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifen¡l)-2-im¡dazolidinona; 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona; 1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)prop¡l]-4-(4-metox¡fen¡l)-2-¡midazoli-d¡nona¡ 1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazoli-dinona; o 1 -Am¡no-3-[2-(4-metoxifen¡l)etil]-4-(4-d¡fluorometoxifen¡l)-2-imidazol¡d¡nona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1-(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-ciclopropil)-fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-rerc-butil)bencil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(3-metil-4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(3-metoxi-4-metil)fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-isopropiloxi)-fenil]-2-¡midazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-2-imidazolidinona; 1- (Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(2,2-difluorobenzo-[1 ,3]dioxol-5-il)- 2- imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(2,2-dimetilbenzo-[1 ,3]dioxol-5-il)- 2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-4-(4-ciclopropilfenil)- -2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-clorofenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-dietilamino)-fenil]-2-imidazolidinona; 1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(4-difluoro-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(4-trifluoro-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[(Metilsulfonil)amino]-3-[(4-metoxifenil)etil]- 4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Ciclopropilsulfonilamino)-3-[(4-Metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(Propilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)- 2-imidazolidinona; 1-(Butilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Butilsulfonilamino)-3-[(4-metoxifenil)-etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1- (Vinilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]dioxin-6-il)]- 2- imidazolidinona; 1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropil-fenil)-2-imidazolidinona; 1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxi-fenil)-2-imidazolidinona; 1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-terc-butil-fenil)-2-imidazolidinona; 1-(Fluorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidro-benzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona; 1- (2,2,2-Trifluoroetanosulfonilamino)-4-[4-(terc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- 2- imidazolidinona; 1-(Clorometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-terc-butil-fenil)-2-imidazolidinona; 1-(Cianometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(2,3-dihidro-benzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)]-2-imidazolidinona; 1-(Cianometilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinona; 1-[(N-3-Piridinylmetilsulfonil)amino]-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(4-difluorometoxifenil)-2-imidazolidinona. 1-[(Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona; 1-[(Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[(Piridin-3-il)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[(Piridin-3-il)metanosulfonil]amino-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-¡midazolidin-2-ona; 1-[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metilfenil)-2-imidazolidinona; o 1-[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1-(Aminosulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-ciclopropilfenil)- 2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-metoxifenil)-2-imidazoli-dinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-[4-(rerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-ciclopropil)-fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)-fenil]-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; o 1-[(Piridin-3-il)metilsulfonil]amino-3-(3-fenilpropil)-4-(4-Metoxifenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1-[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-{[2-(Ciclopropilamíno)-2-oxoetil]sulfonilamino}-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-({[(2,2-Dimetil-2-hidroxi-1-metiletil)amino]-2-oxoetil}sulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona¡ 1-[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-cicloprop¡lfenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-¡midazolidinona; 1-[[2-(Ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; (S)-1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-ciclo-propilfenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-(Ciclobutilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; o 1-[[2-[(Bís(metoxietil)amino)]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1-[(Metilsulfonilmetil)sulfonil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-Ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(A-Metil-A -metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metox¡-fenil)etil]-4-(3,4-dim imidazolidinona; 1 - [(N-Metoxietil-N-metilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)- 2- ¡m¡dazolid¡nona¡ o 1 -[(/V-Metil-N-fenilsulfonil)^^ imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: {2-Oxo-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-imidazolidin-1-il}-urea; 1 -(Acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetil-fenil)-2-imidazolidinona; 1 -(Acetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-rerc-butil)bencil]-2-imidazolidinona; Ácido ciclopropanecarboxílico {3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il}-amida; 1-Ciclopropanecarbonilamino-4-[4-(rerc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-2-¡midazolidinona; 1-(2-Furanoilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Benzoilamino)-3-[2-(4-Metoxífenil)etil]-4-(3,4-dimetílfenil)-2-imidazolidinona; A/-{3-[2-(4-Metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il}-2-phenoxiacetamida; A/-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(3,4-dimetilfenil)]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-2-fenil-acetamida; 1-(lsoxazol-5-ilcarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(lsoxazol-5-ilcarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-[4-(/erc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1- (Metoxicarbonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 2- (Bencilmetilamino)-N-{4-[4-(íerc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}-acetamida; o N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(N,N-dimetilsulfamoil)acetamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1 -(Ciclopropilmetilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil3-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -Bencilamino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(terc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1 -Bencilamino-4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona; 1 -[(4-Fluorofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(4-Cianofenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxife imidazolidinona; 1 - [(4-(Dimet¡lam¡no)fen¡lmetil)amino]-3-[2-(4-me 2- imidazolidinona; 1 -[(4-(Dimetilamino)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimeti imidazolidinona; 1 -[(Piridin-2-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(Piridin-3-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(Piridin-4-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(Piridin-4-ilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-(íerc-butil)fenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(Quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -[(Feniletil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 - [(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)- 2- imidazolidinona; 1 -A/-[2-(lmidazol-1 -il)etil]-N-[acetil]amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[(4-íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; 1 -A/-[2-(imidazol-1 -il)etil]-N-[/'so-butyryl]amino-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-[(4-íerc-butil)fenil]-2-imidazolidinona; o 1 -[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-(4- ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-(R)-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-(R)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilam¡no)-3-[2-(4-Metoxifenil)eW -4-(R)-(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-( )-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)- 3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)- 4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(R)- 4-terc-butilfenil)-2-im¡dazol¡dinona; 1-(Metilsulfon¡lamino)-3-(3-fen¡lprop¡l)-4-(ft)- 4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-(S)-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-(S)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-(S)-(4-terc-butilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-Metoxifenil)etil -4-(S)-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S) 3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S) 4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S) 4-terc-butilfenil)-2-im¡dazolidinona; o 1-(Metilsulfonilamino)-3-(3-fenilpropil)-4-(S) 4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente acep' able de estos El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 1-Amino-4-[4-(terc-butil)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-imidazolidinona; 1-Amino-4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-imidazoli-dinona; 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etN]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-(Sulfamoilamino)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona; 1-Amino-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidazolidinona; 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-Amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1-[(Fenilmetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1- [(Piridin-3-il)metanosulfonil]amino-3-[(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-imidazolidin-2-ona; 4-(3,4-Dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(piridin-4-ilmetil)amino]-imidazolidin- 2- ona; Éster de tere-butilo de ácido {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1 -il}-carbám¡co; 4-(3,4-Dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-2-imidazolidinona; 1-[[(Dimetilamino)sulfonil]acetilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-{[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-ciclo-propilfenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es: /V-{(4S)-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxlfen¡l)etil]-2-oxoimidazolid¡n-1-¡IJmetanosulfonamida; [2-({4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolldin-1-il}amlno)-2-oxoetil]metilcarbamato de tere-butilo; 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazolidin-2-ona; /V-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida; 4-(4-íerc-butilfen¡l)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)etil]-1 -p¡peraz¡n-1 -il¡midazol¡d¡n-2-ona; A/-{3-[2-(4-etoxifenil)etil]-4-(4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1 -iljmetanosulfonamida; /V-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-2-(metilsulfonil)etanosulfonamida; 2-({4-(4-metoxifen¡l)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazol¡d¡n-1 -il}sulfamoil)acetamida; 4-{4-(4-terc-butilfen¡l)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-2-oxo¡midazol¡din-1 -¡l}-/V-metilpiperazina-1 -carboxamida; /V-[4-(4-terc-butilfenil)-3-(2-{4-[2-(d¡metilamino)etox¡]fenil}etil)-2-oxoimidazoN il]metanosulfonamida; 1 -am¡no-4-(4-íerc-but¡lfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)prop¡l]¡midazol¡d¡n-2-ona; A/-{4-(4-fluorobenc¡l)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)etil]-2-oxoirnidazolidin-1 -iljmetanosulfonamida; 4-(4-terc-butilfenil)-1 -{[2-(1 H-imidazol-1 -¡l)etil]am¡no}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolid¡n-2-ona; /V-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-2-piridin-3-ilacetamida; 4-(4-íerc-butilfenil)-1 -{[4-(diet¡lamino)bencil]am¡no}-3-[2-(4-metoxifenil)etil]¡midazol¡d¡n-2-ona; 4-(4-ciclopropilfenil)-1 -(1 , 1 -dioxidoisot¡azol¡d¡n-2-¡l)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolid¡n-2-ona; A/-{4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-2-morfolin-4-iletanosulfonamida; A/-{4-(4-metox¡fenil)-3-[3-(4-metoxifen¡l)prop¡l]-2-oxoimidazolid¡n-1 -il}-1 -(metilsulfonil)metanosulfonamida; /V-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-1 -(metilsulfonil)metanosulfonamida; 1 -ciano-W-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoinriidazolidin-1 -iljmetanosulfonamida; /V-{4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}metanosulfonamida; 1 -amino-4-(4-fluorobencil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; 4-{4-(4-ierc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-A/,A/-dimetilpiperazina-1 -carboxamida; 2- (N-(4-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metox¡fenet¡l)-2-oxoimidazolidin-1-il)sulfamo¡l)-N-(2-(dimet¡lamino)-2-oxoetil)-N-met¡lacetam¡da; A/-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-(1-fenilciclopropil)imidazolidin-1-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; 3- amino-4-({4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}amino)benzoato de metilo; A/-(ciclopropilmetil)-2-({(4R)-4-(4-metox¡fen¡l)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-2-oxo¡midazolid¡n-1-il}sulfamoil)acetam¡da; /V-{4-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metox¡fenil)etil]-2-oxoim¡dazolidin-1-iljmetanosulfonamida; 4- (3,4-dimetilfen¡l)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-1-{[(1-met¡l-1H-imidazol-2-il)metil]am¡no}imidazol¡d¡n-2-ona; A/-{4-(4-fluorofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)et¡l]-2-oxoim¡dazolid¡n-1-il}-1-pirid¡n-3-¡Imetanosulfonamida; /V-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-(1-fenilciclopropil)imidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; 1-amino-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifen¡l)etil]¡m¡dazolid¡n-2-ona; /V-[3-{2-[4-(difluorometoxi)fenil]etil}-4-(4-metoxifenil)-2-oxoirnidazolidin-1-il]metanosulfonamida; A/-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-4-quinolin-6-ilimidazolidin-1-¡IJmetanosulfonamida; A/-{4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-¡l)-3-[2-(3,4-d¡metox¡fen¡l)etil]-2-oxoim¡dazol¡din-1-il}metanosulfonam¡da; A/-{4-ciclohexyl-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoirriidazolidin-1-il}rnetanosulfonamida {4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifen¡l)et¡l]-2-oxoimidazolidin-1-il}[2-(1H-imidazo^ 1-il)etil]carbamato de íerc-butilo; /V-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifen¡l)etil]-2-oxoimidazol¡din-1-il}p¡razine-2-carboxamida; A/-{4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolid¡n-1 -il}-1 ,1 ,1-trifluorometanosulfonamida; A/-{3-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxoim¡dazolid¡n-1-iljmetanosulfonamida; 4-{4-(4-íerc-butilfen¡l)-3-[2-(4-metox¡fenil)etil]-2-oxoim¡dazol¡d¡n-1-il}p¡perazina-1-carboxamida; /V-{4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; /V-[4-(4-metoxifenil)-2-oxo-3-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}imidazolidin-1-il]metanosulfonamida; A/-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1-(metilsulfonil)metanosulfonamida; 1-amino-3-{2-[4-(difluorometoxi)fenil]etil}-4-(4-metoxifenil)imidazolidin-2-on 1-amino-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(1-fenilciclopropil)imidazolidin-2-ona; A/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-W-[(1^ 1H-imidazol-2-il)metil]metanosulfonamida; A/-{4-(3,4-dimetoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; 4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-{[(1-oxidopiridin-4-il)metil]amino}imidazolidin-2-ona; A/-{4,4-dietil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; 1-amino-4-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; A/-{4-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida; A/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etH^ metilpiperazina-1-sulfonamida; A/-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}sulfamida; /V-[4-(4-terc-butilfenil)-3-{2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]etil}-2-oxoimidazolidin il]metanosulfonamida; o A/-{4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-2-(dimetilsulfamoil)acetamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etíl]-2-oxoimidazolidin-1-il}(quinolin-3-ilmetil)carbamato de tere-butilo; ({4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}sulfamoil)carbamato de tere-butilo; 1 -am¡no-4-(4-metox¡fen¡l)-3-(3-fenilpropil)¡midazol¡din-2-ona¡ A/-{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-/\/- (fenilsulfonil)benzenesulfonamida; 1 -{4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-3-fenilurea; 1 -am¡no-3-[2-(4-metox¡fen¡l)etil]-4-(4-metilfen¡l)im¡dazol¡din-2-ona; A/-{4-butil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-1 -piridin-3-ilmetanosulfonamida; 1 - amino-4-(4-isopropoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-ona; o 2- (4-acetilpiperazin-1 -il)-/N/-{4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}-2-oxoetanosulfonamida; 1 -[(A/-metil-/V-bencilsulfonil)amino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 - [(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenilmetil)amino]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)- 2- imidazolidinona; 1 -Amino-4-(4-metoxifenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que es 1 -Amino-4-(4-ciclopropilfenil)-3-[3-(4-metoxifenil)propil]-2-imidazolidinona; 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(3,4-dimetilfenil)-2-imidazolidinona; 1 -(Metilsulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-(f?)-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; A/-{(4S)-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -iljmetanosulfonamida; {4-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}(quinolin-3-ilmetil)carbamato de ferc-butilo; 1 -[[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; 1 -[[2-[(Bis(metoxietil)amino)]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona¡ N-{(4R)-4-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -iljmetanosulfonamida; N-{(4S)-4-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; N-{(4R)-4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-il}metanosulfonamida; N-{(4S)-4-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1-iljmetanosulfonamida; Ácido [[[4-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il]amino]sulfonil]acético; 1-amino-4-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]imidazolidin-2-o 1-(Aminosulfonilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)feni^ imidazolidinona; 1-(Sulfamoilamino)-3-[2-(4-metoxifenil)propil]-4-[(4-metoxi)fenil]-2-imidaz^ 1-({[(2,2-Dimetil-2-hidroxi-1-metiletil)amino]-2-oxo metoxifenil)etil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; 1-[[2-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-oxoetil]sulfonilamino]-3-[2-(4-ciclopropilfeni ^ 4-(4-metoxifenil)-2-imidazolidinona; /V-{4-(Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-2-oxo-imidazolidin-1-il}^ dimetilsulfamoil-acetamida; o 1-[(2-Amino-2-oxoetil)sulfonilamino]-3-[2-(4-metoxifenil)propil]-4-(4-ciclopropilfenil)-2-imidazolidinona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. Una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 y uno o más excipientes. Un método para tratar o evitar arritmias auriculares que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0. Un método para tratar o evitar tromboembolismo, apoplejía, o falla cardiaca que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0. 71. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 para uso como un medicamento. 72. Uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en la fabricación de un medicamento para tratar o evitar arritmias auriculares. 73. Uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 0 en la fabricación de un medicamento para tratar o evitar tromboembolismo, apoplejía, o falla cardiaca.
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