MX2008016273A - Inhibidores de canal de potasio kv1.5. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con 4-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4 .5]decanos que son útiles como inhibidores de canal de potasio Kv1.5 que proporcionan actividad antiarrítmica selectiva auricular. La presente invención se relaciona adicionalmente con composiciones y métodos para tratar antiarritmia selectiva auricular.

Description

INHIBIDORES DE CANAL DE POTASIO Kv1.5 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S: No. 60/815,066 presentada en Junio 20, 2006, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO La presente invención se relaciona, ínter alia, con compuestos efectivos como inhibidores de canal de potasio Kv1.5. La presente invención se relaciona adicionalmente con ínter alia, composiciones que comprenden dichos inhibidores de canal de potasio Kv1.5, y con métodos para tratar arritmia cardiaca.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La fibrilación auricular (AF) es la arritmia cardiaca más frecuentemente encontrada en el ámbito clínico. Esta afecta cerca de 3 millones de personas en los Estados Unidos y su prevalencia se incrementa con el envejecimiento de la población. El AF se trata más frecuentemente con los agentes antiarrítmicos clase III, que actúan en los nivele auriculares y ventriculares. Los fármacos antiarrítmicos utilizados o prescritos habitualmente inhiben varios canales de potasio, y prolongan la repolarización ventricular. Esta prolongación puede a su vez precipitar la ocurrencia de las arritmias ventriculares potencialmente mortales, principalmente las Torsades de Pointes (TdP).

Los agentes antiarrítmicos selectivos auriculares ofrecen la posibilidad de eficacia terapéutica y seguridad incrementada al minimizar la proarritmia cardiaca inherente en las terapias antiarrítmicas tradicionales.

Existe por lo tanto una sentida necesidad de agentes antiarrítmicos selectivos auriculares que no afecten el ritmo ventricular. Adicionalmente, existe una sentida necesidad de agentes antiarrítmicos selectivos auriculares que sean compatibles con otros dispositivos cardiacos, protocolos, terapias, y medicamentos. La presente invención se dirige a estas y otras necesidades.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Las 1-N-am¡no-2-im¡dazolid¡nonas de la presente invención son una nueva clase de compuestos. Los compuestos de esta clase se han encontrado por inhibir la función de los canales de potasio Kv1.5. Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I: (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o -C(0)R23 en donde R23 es alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C^Ce opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; -OR ,7. en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R1°, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C Ce opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; v) -C(NR11)R12; en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R 2 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; b) -OR13; R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado Ci-Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR14R15; R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; vi) -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado CrC6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o vii) -C(0)R17; en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son cada uno independientemente: -[C(R19)2]n-cada R 9 es, en cada ocurrencia, independientemente seleccionado de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1.

Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en los que: R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6, cicloalquilo C3-C6, o -C(0)R23 en donde R23 es alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado d-C6; c) cicloalquilo C3-C7; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, alcoxi lineal o ramificado C C6, -OH, o -C02R1° en donde R10 es alquilo lineal o ramificado CrC6; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; v) -C(NR11)R12; en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C^Ce o cicloalquilo C3-C6; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado d-C6 o cicloalquilo C3-C6; b) -OR13; en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6, cicloalquilo C3-C6, o fenilo; o c) -NR1 R15; R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, fenilo, alquilo lineal o ramificado C C6, o cicloalquilo C3-C6; vi) -S02R16; en donde R16 es fenilo, alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6; vii) -C(0)R17; en donde R17 es arilo o heteroarilo Ci-C5; viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6, cicloalquilo C3-C6, o fenilo; L, L1, y L2 son cada uno independientemente: -[C^ -cada R 9 es, en cada ocurrencia, independientemente seleccionado de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en los que: R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C1-C4, o cicloalquilo C3-C4; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado Ci-C6; c) alquilo cíclico C3-C7; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C^Ce, alcoxi lineal o ramificado C C6, -OH, -C02R1° en donde R10 es alquilo lineal o ramificado Ci-C6; o R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; v) -C(NR11)R12; en donde R1 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado C C6; b) -OR13; R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, o fenilo; o c) -NR14R15; R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado Ci-C6; vi) -S02R16; en donde R16 es fenilo; o alquilo lineal o ramificado C C6; vii) -C(0)R17; en donde R17 es heteroarilo C C5; viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6; L, L1, y L2 son cada uno independientemente: -[C(R19)2]n-cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos.

La presente invención se relaciona adicionalmente con composiciones que comprenden: una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un excipiente.

La presente invención también se relaciona con un método para tratar o evitar arritmias cardiacas, que incluyen, por ejemplo, fibrilación auricular y flúter auricular, dicho método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención.

La presente invención todavía se relaciona adicionalmente con un método para tratar o evitar arritmias cardiacas, que incluyen, por ejemplo, fibrilación auricular y flúter auricular, en donde dicho método comprende administrar a un sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un excipiente.

La presente invención también se relaciona con un método para tratar o evitar enfermedades o afecciones asociadas con arritmias cardiacas, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención.

La presente invención todavía se relaciona adicionalmente con un método para tratar o evitar enfermedades o afecciones asociadas con arritmias cardiacas, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca, en donde dicho método comprende administrar a un sujeto una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención y un excipiente.

La presente invención se relaciona adicionalmente con un proceso para preparar los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención.

Estos y otros objetos, características, y ventajas serán evidentes a aquellos medianamente versados en la técnica a partir de una lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, tasas y proporciones aquí son en peso, a menos que se especifique de otra forma. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que se especifique de otra forma. Todos los documentos citados son partes importantes, incorporados aquí como referencia; la citación de cualquier documento no se constituye como una admisión de que esta sea técnica anterior con respecto a la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención son capaces de tratar y evitar arritmia en la porción auricular del corazón humano o en el corazón de ciertos animales. Se ha descubierto que los canales de potasio Kv1.5 funcionales se encuentran en tejidos auriculares humanos pero no en miocitos ventriculares humanos. Sin desear estar limitado por la teoría, se considera que la inhibición del canal de ión de potasio (K+) similar a Shaker de puerta de voltaje Kv1.5 puede mejorar, abatir, u originar de otra forma se controle la fibrilación auricular y flúter sin prolongar la repolarización ventricular.

A través de la descripción, cuando se describen composiciones como que tienen, que incluyen, o que comprenden componentes específicos, o cuando se describen los procesos como que tienen, que incluyen, o que comprenden etapas de proceso específicas, se contempla que las composiciones de las actuales enseñanzas también consisten esencialmente de, o consisten de, los componentes mencionados, y que los procesos de las actuales enseñanzas también consisten esencialmente de, o consisten de, las etapas de procesamiento mencionadas.

En la solicitud, cuando un elemento o componente se dice que se incluye en y/o se selecciona de una lista de elementos citados o componentes, se debe entender que el elemento o componente puede ser uno cualquiera de los elementos o componentes citados y se pueden seleccionar de un grupo que consiste de dos o más de los elementos o componentes citados.

El uso del singular aquí incluye el plural (y viceversa) a menos que se establezca específicamente de otra forma. Adicionalmente, cuando el uso del término "aproximadamente" está antes de un valor cuantitativo, las actuales enseñanzas también incluyen el valor específico cuantitativo en sí mismo, a menos que se establezca específicamente de otra forma.

Se debe entender que el orden de las etapas o el orden para desarrollar ciertas acciones es inmaterial mientras que las actuales enseñanzas permanecen operables. Más aún, se pueden conducir simultáneamente dos o más etapas o acciones.

Como se utiliza aquí, a menos que se anote de otra forma, "alquilo" si se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 1 a 20 átomos de carbono o cualquier número dentro de este rango, por ejemplo, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo C1-6) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un grupo funcional alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo más grande. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, íerc-butilo, y similares. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituidos incluyen hidroximetilo, clorometilo, trifluorometilo, aminometilo, 1-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 1 ,2-difluoroetilo, 3-carboxipropilo, y similares. En los grupos sustituyentes con grupos alquilo múltiples tal como (alquilo C1.6)2amino, los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes.

Como se utiliza aquí, los términos grupos "alquenilo" y "alquinilo", si se utilizan solos o como parte de un grupo sustituyente, se refieren a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 2 o más átomos de carbono, preferiblemente 2 a 20, en donde una cadena alquenilo tiene por lo menos un enlace doble en la cadena y una cadena alquinilo tiene por lo menos un enlace triple en la cadena. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, 3-propenilo, 1-propenilo (también 2-metiletenilo), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo), buten-4-ilo, y similares. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituidos incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo), 4-hidroxibuten-1-ilo, 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo, 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo, y similares. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, prop-2-inilo (también propargilo), propin-1-ilo, y 2-metil-hex-4-in-1-ilo. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo sustituidos incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo, 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo, 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo, y similares.

Como se utiliza aquí, "cicloalquilo," si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo que contiene carbono no aromático que incluye grupos alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo, por ejemplo, que tiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 3 a 7 o 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, y que contiene opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1 , 2, o 3) enlaces doble o triple. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos (por ejemplo, ciclohexilo) o policíclicos (por ejemplo, que contienen sistemas de anillo fusionados, puenteados, y/o espiro), en donde los átomos de carbono se ubican dentro o fuera del sistema de anillo. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo cicloalquilo se puede unir covalentemente a la estructura química definida. Los anillo cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, 2-metil-ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, 2,3-dihidroxiciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctanilo, decalinilo, 2,5-dimetilciclopentilo, 3,5-diclorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo, octahidropentalenilo, octahidro-1 /-/-indenilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo, decahidroazulenilo; biciclo[6.2.0]decanilo, decahidronaftalenilo, y dodecahidro-1H-fluorenilo. El término "cicloalquilo" también incluye anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos, ejemplos no limitantes de los tales incluyen, biciclo-[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo, y biciclo[3.3.3]undecanilo.

"Haloalquilo" está destinado a incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los grupos haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilo, en donde todos hidrógenos de un grupo alquilo se han reemplazado con halógenos (por ejemplo, -CF3, CF2CF3). Los grupos haloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes en adicción a halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fluorometilo, dicloroetilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo.

El término "arilo," cuando se utiliza solo o como parte de otro grupo, se define aquí como un anillo monocíclico aromático, insaturado de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico aromático, insaturado de 10 a 14 miembros de carbono. Los anillos arilo pueden ser, por ejemplo, anillo fenilo o naftilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen: fenilo, naftilen-1-ilo, naftilen-2-ilo, 4- fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-metilfenilo, 2-amino-4-fluorofenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 2-cianofenilo, 2,6-di-terc-butilfenilo, 3-metoxifenilo, 8-hidroxinaftilen-2-ilo 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo, y 6-ciano-naftilen-1-ilo. Los grupos arilo también incluyen, por ejemplo, anillos fenilo o naftilo fusionados con uno o más anillos de carbono saturados o parcialmente saturados (por ejemplo, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo, indanilo), que se pueden sustituir en uno o más átomos de carbono de los anillos aromáticos y/o saturados o parcialmente saturados.

Los términos "heterocíclico" y/o "heterociclo," si se utilizan solos o como parte de otro grupo, se definen aquí como uno o más anillos (por ejemplo, 2 o 3 anillos) que tienen de 3 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S) y en donde adicionalmente el anillo que incluye el heteroátomo no es aromático. En los grupos heterociclo que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no lleva heteroátomos puede ser arilo (por ejemplo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, cromanilo). Los grupos heterociclo de ejemplo tienen de 3 a 14 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). Uno o más átomos N o S en un grupo heterociclo se puede oxidar. Los grupos heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos.

Ejemplos no limitantes de unidades heterocíclicas que tienen un único anillo incluyen: diazirinilo, aziridinilo, urazolilo, azetidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, ¡soxazolinilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo oxatiazolidinonilo, oxazolidinonilo, hidantoinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, píperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidin-2-onilo (valerolactam), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo, 2,3-dihidro-1H-indol, y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Ejemplos no limitantes de unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos incluyen: hexahidro-1 H-pirrolizinilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 /-/-indolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, chromanilo, isochromanilo, indolinilo, isoindolinilo, y decahidro-1H-cicloocta[b]pirrolilo.

El término "heteroarilo," si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se define aquí como uno o más anillos que tienen de 5 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S), y en donde adicionalmente por lo menos uno de los anillos que incluye un heteroátomo es aromático. En los grupos heteroarilo que incluyen 2 o más anillos fusionados, el anillo que no lleva heteroátomos puede ser un carbociclo (por ejemplo, 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina) o arilo (por ejemplo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo). Los grupos heteroarilo de ejemplo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo y contienen de 1 a 5 anillo heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). Uno o más átomos N o S en un grupo heteroarilo se puede oxidizar. Los grupos heteroarilo se pueden sustituir. Ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo que contienen un único anillo incluyen: 1 ,2,3,4-tetrazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, triazinilo, tiazolilo, 1 H-imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofeneilo, pirimidinilo, 2-fenilpirimidinilo, piridinilo, 3-metilpiridinilo, y 4-dimetilaminopiridinilo. Ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos fusionados incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, cinnolinilo, naftiridinilo, fenantrídinilo, 7H-purinilo, 9H-purinilo, 6-amino-9H-purinilo, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-djpirimidinilo, 2-fenilbenzo[d]tiazolilo, 1 H-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolilo, quinoxalinilo, 5-metilquinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 8-hidroxi-quinolinilo, y isoquinolinilo.

Un ejemplo no limitante de un grupo heteroarilo como se describió anteriormente es heteroarilo Ci-C5, que tiene 1 a 5 átomos de carbono en el anillo y por lo menos un átomo en el anillo adicional que es un heteroátomo (preferiblemente 1 a 4 átomos adicionales en el anillo que son heteroátomos) independientemente seleccionado de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). Ejemplos de heteroarilo C C5 incluyen, pero no se limitan a, triazinilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo.

A menos que se anote de otra forma, cuando dos sustituyentes se toman juntos para formar un anillo que tiene un número específico de átomos en el anillo (por ejemplo, R8 y R9 se toman juntos con el N al que ellos se adhieren para formar un anillo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo), el anillo puede tener átomos de carbono y opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1 a 3)heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S). El anillo puede ser saturado o parcialmente saturado y pueden ser opcionalmente sustituido.

Los términos "tratar" y "que trata," como se utiliza aquí, se refieren a aliviar parcial o completamente, inhibir, mejorar y/o evitar a afección de la que un paciente se sospecha que sufre.

Como se utiliza aquí, "terapéuticamente efectiva" se refiere a una sustancia o una cantidad que provoca una actividad o efecto biológico deseable.

Excepto cuando se anote, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan intercambiablemente y se refieren a mamíferos tales como pacientes humanos y primates no humanos, así como también animales de laboratorio tales como conejos, ratas, y ratones, y otros animales. De acuerdo con lo anterior, el término "sujeto" o "paciente" como se utiliza aquí significa cualquier paciente o sujeto animal al que los compuestos de la invención se pueden administrar. En una modalidad de ejemplo de la presente invención, para identificar pacientes sujetos a tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, se emplean métodos de detección aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una afección o enfermedad presunta o detectada o para determinar el estado de una enfermedad o afección que existe en un sujeto. Estos métodos de detección incluyen, por ejemplo, trabajos convencionales para determinar los factores de riesgo que se pueden asociar con la afección o enfermedad presunta o detectada. Estos y otros métodos de rutina permiten al médico seleccionar pacientes en necesidad de terapia utilizando los métodos y compuestos de la presente invención.

Para los propósitos de la presente invención unidades de anillo fusionadas, así como también anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un único heteroátomo se considerarán por pertenecer a la familia cíclica que corresponde al anillo que contiene el heteroátomo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente invención, considerada una unidad heterocíclica. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente invención, considerada una unidad heteroarilo. Cuando una unidad de anillo fusionado contiene heteroátomos en un anillo saturado y un anillo arilo, el anillo arilo predominará y determinará el tipo de categoría a a que se asigna el anillo. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente invención, considerada una unidad heteroarilo.

El término "sustituido" se utiliza a través de la especificación. El término "sustituido" se define aquí como un grupo funcional, sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por uno o varios sustituyente o varios sustituyentes (por ejemplo, 1 a 10) como se define aquí adelante. Los sustituyentes son capaces de reemplazar uno o dos átomos de hidrógeno de un único grupo funcional de una vez. Adicionalmente, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, nuevo grupo funcional o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un reemplazo de átomo de hidrógeno único incluye halógeno, hidroxilo, y similares. Un reemplazo de dos átomo de hidrógeno incluye carbonilo, oximino, y similares. Un reemplazo de dos átomo de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y similares. El término "sustituido" se utiliza a través e la presente especificación para indicar que un grupo funcional puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando un grupo funcional se describe como "sustituido" se puede reemplazar cualquier número de los átomos de hidrógeno. Por ejemplo, difluorometilo es un alquilo sustituido; trifluorometilo es un alquilo d sustituido; 4-hidroxifenilo es un anillo aromático sustituido; (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es un alquilo C8 sustituido; 3-guanidinopropilo es un alquilo C3 sustituido; y 2-carboxipiridinilo es un heteroarilo sustituido.

Los grupos variables definidos aquí, por ejemplo, grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo definidos aquí, si se utilizan solos o como parte de otro grupo, pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Además se indicarán grupos opcionalmente sustituidos.

Los siguientes son ejemplos no limitantes de sustituyentes que se pueden sustituir por átomos de hidrógeno en un grupo funcional: halógeno (F, Cl, Br, I), -CN, -N02, oxo (=0), -OR25, -SR25, -N(R25)2, -NR25C(0)R25, -S02R25, -S02OR25, -S02N(R25)2, -C(0)R25, -C(0)OR25, -C(0)N(R25)2, alquilo Ci-6, haloalquilo d-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-14l arilo, heterociclo, o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo, y grupos heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1-10 grupos (por ejemplo, 1-6 o 1-4) seleccionados de halógeno, -CN, -N02, oxo, y R25¡ en donde R25, en cada ocurrencia, independientemente es hidrógeno, -OR26, -SR26, -C(0)R26, -C(0)OR26, -C(0)N(R26)2, -S02R26, S(0)2OR26, -N(R26)2, -NR26C(0)R26, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6), arilo, heterociclo, o heteroarilo, o dos unidades R25 se toman juntas con el átomo(s) al cual ellas se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en donde dicho carbociclo o heterociclo tiene 3 a 7 átomos en el anillo; en donde R26, en cada ocurrencia, independientemente es hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, el grupo alquenilo C2-8, el grupo alquinilo C2-8, cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3.6), arilo, heterociclo, o heteroarilo, o dos unidades R26 se toman juntas con el átomo(s) al cual ellas se unen para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en donde dicho carbociclo o heterociclo preferiblemente tienen 3 a 7 átomos en el anillo.

En algunas modalidades, los sustituyentes se seleccionan de i) OR ; por ejemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3; ü) C(0)R25; por ejemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3; iii) C(0)OR25; por ejemplo, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3; iv) C(0)N(R25)2; por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2; v) -N(R25)2; por ejemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3); vi) -NR25COR25; por ejemplo, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOC6H5; vii) halógeno; -F, -Cl, -Br, y -I; viii) haloalquilo lineal o ramificado Ci-4; por ejemplo, -CH2F, -CF3, -CCI3; ix) -S02R25; por ejemplo, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02C6H5; x) -S02N(R25)2; por ejemplo, -S02NH2; -S02NHCH3; -S02NHC6H5; xi) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; xii) ciano; y xiii) nitro en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo lineal o ramificado C C4 opcionalmente sustituido) o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C opcionalmente sustituido); o dos unidades R25 se pueden tomar juntos para formar un anillo que comprende 3 a 7 átomos en el anillo. En ciertos aspectos, cada R25 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido con halógeno o cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-C3 En varios sitios en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo 01-6" se destina específicamente a describir alquilo C1 f C2, C3l C4, C5, C6, CrC6, (-VC5, Ci-C4, CrC3, Ci-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C , C2-C3, C3-C6, C3-Cs, C3-C , C4-C6, C -Cs, y C5 Para los propósitos de la presente invención los términos "compuesto," "análogo," y "composición de materia" permanecen igualmente bien para los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 descritos aquí, que incluyen todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales, y similares, y los términos "compuesto," "análogo," y "composición de materia" se utilizan intercambiablemente a través de la presente especificación.

Los compuestos descritos aquí pueden contener un átomo de carbono asimétrico (también referido como centro quiral), y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que pueden así dar isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. Las actuales enseñanzas y compuestos descritos aquí incluyen tales enantiómeros y diastereómeros, así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diastereomérica, resolución cinética, y síntesis asimétrica. Las actuales enseñanzas también abarcan los isómeros cis y trans de los compuestos que contienen grupos funcionales alquenilo (por ejemplo, alquenos e ¡minas). También se debe entender que las actuales enseñanzas abarcan todos los regioisómeros posibles, y mezclas de estos, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, y incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, y cromatografía líquida de alto desempeño.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las actuales enseñanzas, que pueden tener un grupo funcional acídico, se pueden formar utilizando bases orgánicas e inorgánicas. Se contemplan las sales mono y polianiónicas, que dependen del número de hidrógenos acídicos disponibles para la desprotonación. Las sales adecuadas formadas con las bases incluyen sales de metal, tales como sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, o magnesio; sales de amoniaco y sales de amina orgánica, tal como aquellas formadas con morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior (por ejemplo, etil-íerc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina), o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior (por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina). Ejemplos no limitantes específicos de bases inorgánicas incluyen NaHC03, Na2C03, KHC03, K2C03, Cs2C03, LiOH, NaOH, KOH, NaH2P04, Na2HP04, y Na3P04. Las sales internas también se pueden formar. De forma similar, cuando un compuesto descrito aquí contiene un grupo funcional básico, se pueden formar las sales utilizando ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, las sales se puede formar de los siguientes ácidos: acético, propiónico, láctico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, succínico, dicoloroacético, etenosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, malónico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naptalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, itálico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenosulfónico, y canforsulfónico así como también otros ácidos farmacéuticamente aceptables. Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada ocurrencia (por ejemplo, en N(R20)2, cada R20 pueden ser los mismos o diferentes del otro). Las combinaciones de los sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables.

Inhibidores de canal de potasio Kv1.5 Los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención son 5-espirocíclico-4-imidazolidinonas, y incluyen todas las formas enantioméricas y diastereoméricas y sales de los compuestos que son miembros del género mencionado y referido aquí como 1-(R2-sustituido)-2,3,8-(sustituido)-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decanos que tienen la fórmula (I): en donde el núcleo de andamio se numera en la siguiente forma; Para los propósitos de demostrar la forma en la que los compuestos de la presente invención se nombran y se refieren aquí, el compuesto que tiene la fórmula: tiene el nombre químico éster de rere-butilo de ácido 1-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-[2- (4-metoxifenil)-etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico.

Para los propósitos de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula racémica, por ejemplo: permanecerá igualmente bien para cualquiera de los dos enantiomeros que tienen la fórmula: o la fórmula: o mezclas de estos, o en el caso en donde un segundo centro quiral está presente, todos los diastereomeros. Sin embargo, el término 5-espirocíclico-4-imidazolidinonas se utiliza en general para referirse al género, que abarca los compuestos de la presente invención, a través de la especificación.

Las modalidades e ilustraciones particulares aquí que se relacionan con aspectos particulares de la presente invención se pueden combinar en los compuestos de la presente invención.

En la presente invención, R es fenilo opcionalmente sustituido. El grupo fenilo se puede sustituir con cualquiera de los sustituyentes proporcionados aquí. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6 opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, -OR20, -CN, -N(R20)2, -C02R20, -C(O)N(R20)2, -NR20C(O)R20, -N02, y -S02R20; cada R20 es independientemente hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo lineal o ramificado CrC6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, C C4), haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C4), arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3 a 7 átomos en el anillo. Cuando dos unidades R20 se toman juntas para formar un anillo, el anillo puede comprender heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre; y el anillo puede ser opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de anillos formados cuando dos unidades R20 se toman juntas incluyen: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. En ciertos aspectos, los sustituyentes en el grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido es un cicloalquilo C3-C6. El grupo fenilo se puede sustituir en cualquier posición en el anillo, por ejemplo, posiciones meta, para, y/o orto.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, o 3,4,5- triclorofenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 3,5-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, o 3,4,5-trietilfenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-ciclopropilfenilo, 3-ciclopropilfenilo, 4-ciclopropil-fenilo, 2-(ciclopropilmetil)fenilo, 3-(ciclopropilmetil)fenilo, 4-(ciclopropil-metil)fenilo, 2-iso-butilfenilo, 3-iso-butilfenilo, 4-iso-butilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-ciclobutilfenilo, 3-ciclobutil-fenilo, 4-ciclobutilfenilo, 2-(ciclobutilmetil)fenilo, 3-(ciclobutilmetil)fenilo, o 4-(ciclobutil-metil)fenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxi-fenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo, o 2,4,6-trihidroxi-fenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-fluorometoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-fluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-fluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4- trifluorometoxifenilo, 2,4-bis(fluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(difluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(trifluorometoxi)fenilo, 3,5-bis(fluorometoxi)-fen¡lo, 3,5-bis(d¡fluorometox¡)fenilo, o 3,5-bis(trifluorometoxi)fenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-diciano-fenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2,3,6-tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, 3,4,5-tricianofenilo, o 2,4,6-tricianofenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3-dinitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2,5-dinitrofenilo, 2,6-dinitrofenilo, 3,4-dinitrofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,3,4-trinitrofenilo, 2,3,5-trinitrofenilo, 2,3,6-trinitrofenilo, 2,4,5-trinitrofenilo, 3,4,5-trinitrofenilo, o 2,4,6-trinitrofenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-terc-butil-4-hidroxifenilo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2- hidroxi-5-metilfenilo, 2,6-dihidroxi-4-terc-butilfenilo, o 2,6-difluoro-4-cianofenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-propilsulfanilfenilo, o 4-propilsulfanilfenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R es 2-aminofenilo, 2-(N-metilamino)fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)fenilo, 2-(N-etilamino)fenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(N-metilamino)fenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3- (N-etilamino)fenilo, 3-(N,N-dietilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4- (N,N-dimetilamino)fenilo, 4-(N-etilamino)fenilo, o 4-(N,N-dietilamino)fenilo.

R1 es fenilo opcionalmente sustituido. El grupo fenilo se puede sustituir con cualquiera de los sustituyentes proporcionados aquí. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a: halógeno, opcionalmente sustituido alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, C1-C4), haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, C3-C4), -OR21, -CN, -N(R21)2, -C02R21, -C(0)N(R21)2, -NR21C(0)R21, -S02R21, y -N02; cada R21 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo lineal o ramificado C C4), haloalquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-C4), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclo opcionalmente sustituido; o dos unidades R21 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo. Cuando dos unidades R21 se toman juntas para formar un anillo, el anillo puede comprender heteroátomos adicionales escogidos de oxígeno, nitrógeno, o azufre, y el anillo puede ser opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de anillos formados cuando dos unidades R21 se toman juntos incluyen: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. En ciertos aspectos, el sustituyente en el grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido es un cicloalquilo C3-C6. El grupo fenilo se puede sustituir en cualquier posición en el anillo, por ejemplo, posiciones meta, para, y/u orto.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R1 es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, o 3,4,5-triclorofenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R1 es 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 3,5-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 3,4,5-trietilfenil 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, o 4-isopropilfenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R1 es 2-ciclopropilfenilo, 3-ciclopropilfenilo, 4-ciclopropil-fenilo, 2-(ciclopropilmetil)fenilo, 3-(ciclopropilmetil)fenilo, 4-(ciclopropil-metil)fenilo, 2-iso-butilfenilo, 3-iso-butilfenilo, 4-iso-butilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-ciclobutilfenilo, 3-ciclobutil-fenilo, 4-ciclobutilfenilo, 2-(ciclobutilmetil)fenilo, 3-(ciclobutilmetil)fenilo, o 4-(ciclobutilmetil)fenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R1 es 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-tri-fluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorometoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-fluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-fluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,4-bis(fluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(difluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(trifluorometoxi)fenilo, 3,5-bis(fluorometox¡)-fenilo, 3,5-bis(difluorometoxi)fenilo, o 3,5-bis(trifluorometoxi)fenilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es 2-aminofenilo, 2-(N-metilamino)fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)fenilo, 2-(N-etilamino)fenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(N-metilamino)fenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(N-etilamino)fenilo, 3-(N,N- diet¡lamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(N,N-dimetilamino)fen¡lo, 4-(N-etilamino)fenilo, o 4-(N,N-diet¡lam¡no)fenilo.

En la presente invención, R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o -C(0)R23 en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C -C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.

Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C opcionalmente sustituido, o -C(0)R23 en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C^C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R2 se sustituye opcionalmente alquilo lineal o ramificado CrC4, cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido o -C(0)R23 en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.

Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R2 no es hidrógeno.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R2 es cicloalquilo C3-C4 o alquilo lineal o ramificado C C opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6- Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R2 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, o ciclopropilmetilo.

Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos en donde R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C^Ce opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R1°, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado CTC6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; v) -C(NR )R12; en donde R 1 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R 2 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; b) -OR13; R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR1 R15; R14 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; -C(0)R17; en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde R3 se selecciona de: i) hidrógeno; i¡) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6; c) alquilo cíclico C3-C7; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado CrC6; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, alcoxi lineal o ramificado C C6, -OH, -C02R ° en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C C6 o R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; v) -C(NR11)R12; en donde R 1 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 o cicloalquilo C3-C6; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado CrC6; b) -OR13; R 3 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6, o fenilo; o c) -NR1 R15; R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado C C6; vi) -S02R16; en donde R 6 es fenilo; o alquilo lineal o ramificado CrC6; vii) -C(0)R17; en donde R17 es heteroarilo C C5; viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C Ce; En algunas modalidades, R3 es hidrógeno.

En otras modalidades, R3 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. Ejemplos de R3 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, y ciclohexilo.

En algunas modalidades, R3 es -C(0)R4, en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de R4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, o ciclohexilo. Ejemplos no limitantes de R3 incluyen -C(0)CH3, -C(0)ciclopropilo, y -C(0)CH2ciclopropilo.

En otras modalidades, R3 es -C(0)NR5R6, en donde cada R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C^C6 opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R1°, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S.

En modalidades de ejemplo de la presente invención, R3 es C(0)NR5R6 en donde cada R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6; c) alquilo cíclico C3-C7; d) -OR7; R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; e) -NR8R9; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, alcoxi lineal o ramificado C C6, -OH o -C02R1°, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C C6; o R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo.

Compuestos de ejemplo de la invención incluyen aquellos en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, íerc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Ejemplos no limitantes de R3 incluyen -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)NHCH2CH3, -C(0)N(CH2CH3)2, - C(0)N(CH3)2, y -C(0)NH[CH(CH3)2].

En algunas modalidades, R3 es -C(0)NR5R6 y R5 es -OR7 o -NR8R9; formando por lo tanto unidades R3 que tienen la fórmula -C(0)NR6OR7 o -C(0)NR6NR8R9, en donde, en modalidades de ejemplo, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o tere-butilo; R7 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o tere-butilo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi , sec-butoxi, iso-butoxi, o terc-butoxi; o R8 es -C02R °, R9 es hidrógeno y R10 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, y tere-butilo. Ejemplos no limitantes de R3 son -C(0)NHOH, -C(0)NHOCH3, -C(0)NHNH2, -C(0)NHOCH2CH3, -C(0)NCH3OCH3, -C(0)NHNHC(0)OCH3, o -C(0)NHNHC(0)OC(CH3)3.

En algunas modalidades, R3 es -C(0)NR5R6 y R5 y R6 se toman juntos con el nitrógeno al que ellos se adhieren para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo. Ejemplos no limitantes de anillos formados de R5 y R6 incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, y piperidin-1-ilo.

En algunas modalidades, R3 es -C(NR11)R12 en donde R1 es hidrógeno; alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; hidroxil (-OH); o ciano (-CN); y R12 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; -OR13, en donde R13 es hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o -NR14R15, en donde R 4 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de R3 incluyen -C(NCN)NH2, -C(NCN)NHCH3, y -C(NCN)NHC6H5.

Ejemplos no limitantes de los grupos alquilo de R11, R 2, y R13, incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, y íerc-butilo. Ejemplos no limitantes de los grupos R 4 y R15 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, y fenilo.

En algunas modalidades, R3 es -S02R16 en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido fenilo), alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloaíquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de grupos R 6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, y fenilo. Ejemplos no limitantes de R3 incluyen -S02CH3, -S02C6H5, -SO2CH2CH3, y -S02CH(CH3)2.

En algunas modalidades, R3 es -C(0)R17 en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes incluyen imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo, triazinilo, tiazol-2-ilo, y tiazol-4-ilo.

En algunas modalidades, R3 es -C(0)OR18 en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloaíquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de grupos R18 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, y tere-butilo. Ejemplos no limitantes de R3 incluyen -C(0)OCH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)OCH(CH3)2, y -C(0)OC(CH3)3.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos en donde R3 es hidrógeno, -C(0)R4; -C(0)NR5R6, -C(0)NR5OR7; -C(0)NR5NR8R9, -C(NR11)R12, -S02R16, -C(0)OR18, o -C(0)R17; R4 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R5 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2; R6 es hidrógeno, -CH3, o -CH2CH3; o R5 y R6 se toman juntos para formar aziridin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-(metil)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, -CH3, o r-CH2CH3; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno,-C(0)OCH3, o -C(0)OC(CH3)3; R11 es OH, o -CN; R 2 -NH2, -CH3, o -NR1 R15; R14 es hidrógeno, CH3, o fenilo; R15 es hidrógeno, CH3, o fenilo; R16 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, o -C6H5; R18 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C6H5, o -C(CH3)3; y R17 es imidazolin-1-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos en donde R3 es hidrógeno, -C(0)CH3, -C(0)ciclopropilo, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH[CH(CH3)2], -C(0)NHCH2CH3, -C(0)N(CH2CH3), -C(0)OCH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)OCH(CH3)2, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)NHOH, -C(0)NHOCH3, -C(0)N(CH3)OCH3, -C(0)NHNH2,-C(0)NHOCH2CH3, -C(0)NCH3OCH3, -C(0)NHNHC(0)OCH3l- C(0)NHNHC(0)OC(CH3)3, -C(NCN)NH2, -C(NCN)NHCH3, -C(NCN)NHC6H5, -C(0)aziridin-1-ilo, -C(0)azetidin-1-ilo, -C(0)pirrolidin-1-ilo, -C(0)piperidin-1-ilo, C(0)piperazin-1-ilo, -C(0)morfolin-4-ilo, -C(0)imidazolin-1-ilo, -C(0)isoxazolin-5-ilo, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02CH(CH3)2, o S02C6H5.

En todas las modalidades proporcionados aquí, los ejemplos de los sustituyentes opcionales adecuados no están destinados a limitar el alcance de la invención reivindicada. Los compuestos de la invención pueden contener cualquiera de los sustituyentes, o combinaciones de sustituyentes, proporcionados aquí.

L, L1, y L2 son unidades que se enlaza independientemente que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n-cada unidad R19 presente en una unidad de enlace se escoge independientemente de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1. Cuando x es igual a 0, el grupo de enlace L está ausente, y cuando x es igual a 1 , el grupo de enlace L está presente. En forma similar, cuando y es igual a 0, el grupo de enlace L1 está ausente, y cuando y es igual a 1 , el grupo de enlace L1 está presente. En adición, cuando z es igual a 0, el grupo de enlace L2 está ausente, y cuando z es igual a 1 , el grupo de enlace L2 está presente.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde x es 1 y L es -CH2CH2- (etileno). Los compuestos de acuerdo con estas modalidades tienen la fórmula (II) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (II) en donde R, R1, R2, R3, L1, L2, y, y z son los mismos como se define aquí.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde x es 1 y L es -CH2- (metileno). Los compuestos de acuerdo con estas modalidades tienen la fórmula (III) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (III) en donde R, R1, R2, R3, L1, L2, y, y z son los mismos como se define aquí.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde y es 0 y los compuestos tienen la fórmula (IV) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: en donde R, R1, R2, R3, L, L2, x, y z son los mismos como se define aquí.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde y es 1 y L1 es -CH2- (metileno). Los compuestos de acuerdo con estas modalidades tienen la fórmula (V) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: en donde R, R1, R2, R3, L, L2, x, y z son los mismos como se define aquí.

Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde z es 0 y los compuestos tienen la fórmula (VI) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (VI) en donde R, R1, R2, R3, L, L1, x, y y son los mismos como se define aquí Modalidades de ejemplo de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de éste en donde z es 1 y L2 es -CH2- (metileno). Los compuestos de acuerdo con estas modalidades tienen la fórmula (VII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (VII) Cuando este se relaciona con los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención la unidad de enlaces L, L1, y L2 puede estar presente o ausente en cualquier combinación. Por ejemplo, en algunos compuestos de acuerdo con la invención, x es 1 , y es 0 y z es 0; en otras modalidades, x es 1 , y es 0 y z es 1 ; en todavía otras modalidades, x es 1 , y es 1 y z es 0.

El experto entenderá que las combinaciones de las modalidades proporcionadas aquí se abarcan dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decanos que tienen la fórmula (VIII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (VIII) Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (IX) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (IX) en donde ejemplos no limitantes de R y R1 se definen aquí adelante en la Tabla I.

TABLA I Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen I fórmula (X) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (X) los no limitantes de R, R1, y R4 se definen aquí adelante en la Tabla TABLA II Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (XI) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: donde ejemplos no limitantes de R, R1, R5, y R6 se definen aquí adelante en la Tabla TABLA III 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2CH3 -H 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo -CH2CH3 -H 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo -CH2CH3 -H 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH2CH3 -CH2CH3 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo -CH2CH3 -CH2CH3 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo -CH2CH3 -CH2CH3 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo -CH(CH3)2 -H 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo -CH(CH3)2 -H 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo -CH(CH3)2 -H 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo -CH(CH3)2 -H 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo -CH(CH3)2 -H R R R5 y R6 se toman juntos 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo aziridin-1-?? 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo aziridin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo aziridin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo aziridin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo aziridin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo azetidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo azetidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo azetidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo azetidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo azetidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo pirrolidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo pirrolidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo pirrolidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo pirrolidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo pirrolidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo piperidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo piperidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo piperidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo piperidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo piperidin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo piperazin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo piperazin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo piperazin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo piperazin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo piperazin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo 4-(met¡l)p¡perazin-1-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo 4-(metil)piperazin-1-ilo R R R5 y R6 se toman juntos 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo 4-(metil)piperaz¡n-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo 4-(metil)piperazin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo 4-(metil)piperazin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo morfolin-4-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo morfolin-4-ilo 4-metoxifenilo 4-terc-butilfenilo morfolin-4-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo morfolin-4-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo morfolin-4-ilo Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmulas (XII) o (XIII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XII) (XIII) en donde ejemplos no limitantes de R, R1, R5, R7, R8 y R9 se definen aquí adelante en las Tablas adelante en las Tablas IV y V.

TABLA IV TABLA V compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (XIV) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: en donde ejemplos no limitantes de R, R1, R11, y R12 se definen aquí adelante en la Tabla VI.

TABLA VI Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (XV) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XV) donde ejemplos no limitantes de R, R1, y R16 se definen aquí adelante en la Tabla VII. TABLA VII Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (XVI) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XVI) donde ejemplos no limitantes de R, R1, y R18 se definen aquí adelante en la Tabla VIII. TABLA VIII Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (XVII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: donde ejemplos no limitantes de R, R1, y R 7 se definen aquí adelante en la Tabla IX. TABLA IX R R R 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo imidazolin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo imidazolin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo imidazolin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo ¡midazolin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo imidazolin-1 -ilo 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo isoxazolin-5-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo isoxazolin-5-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo isoxazolin-5-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo isoxazolin-5-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo isoxazolin-5-ilo 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo furan-2-ilo 4-metoxifenilo 4-ferc-butilfenilo tiofen-2-ilo 4-metoxifenilo 4-trifluorometilfenilo tiofen-2-ilo 4-metoxifenilo 4-ciclopropilfenilo tiofen-2-ilo 4-metoxifenilo 4-dietilaminofenilo tiofen-2-ilo 4-metoxifenilo 4-difluorometoxifenilo tiofen-2-ilo Los compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decanos que tienen la fórmula (XVIII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XVIII) donde ejemplos no limitantes de R, R1 y R3 se definen aquí adelante en la Tabla X.

TABLA X os compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]-decanos que tienen la fórmula (XIX) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XIX) donde ejemplos no limitantes de R, R1 y R3 se definen aquí adelante en la Tabla XI.

TABLA XI Los compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]-decanos que tienen la fórmula (XX) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: donde ejemplos no limitantes de R, R1 y R3 se definen aquí adelante en la Tabla XII.

TABLA XII Los compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decanos que tienen la fórmula (XXI) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XXI) en donde R3 es -C(0)R4 y R4 es un lineal o ramificado C C6 sustituido, o cicloalquilo C3 C6 sustituido.

Los compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decanos que tienen la fórmula (XXI) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos: (XXII) en donde R, R1, R11, y R12 son como se define aquí.

Los ejemplos proporcionados adelante suministran métodos representativos para preparar compuestos de ejemplo de la presente invención. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos de la presente invención.

EJEMPLO 1 El ejemplo 1 proporciona métodos para preparar compuestos representativos de fórmula (IX). El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.

Compuesto 1 : 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona Preparación de terc-butil-4-[(4-metoxifenetil)carbamoil]-4-{[(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonil}piperidina-1-carboxilato: A una solución de 1-N-Boc-4-N-Fmoc-amino-4-carboxipiperidina (4.66 g, 10 mmol) en DMF (30 mL) se agrega hexafluorofosfato de benzotriazol-2-il-(oxi-tris-pirrolidino)-fosfonio (PyBOP) (5.2 g, 10 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agrega 4-metoxifenetil amina (1.51 g, 10 mmol), y la solución se agita durante unos 5 minutos adicionales. Se agrega diisopropil amina (6 gotas), y la solución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (250 mL) y se lava con KHS04 acuoso (10%). Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución salina y se seca sobre Na2S04. El disolvente se remueve en vacío, y el residuo resultante se purifica sobre sílice para proporcionar 4.93 g (80% de rendimiento) del producto deseado.

Preparación de íerc-butil-4-[(4-metoxifenetil)carbamoil]-4-aminopiperidina-1-carboxilato: A una solución del terc-butil-4-[(4-metoxifenet¡l)carbamoil]-4-{[(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonil}piper¡dina-1-carboxilato, 1 , (4.93 g, 8.0 mmol) en DMF (30 mL) se agrega piperidina (2 mL). La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y el precipitado que se forma se filtra y se lava con MeOH. Al filtrado se le permite reposar hasta que un precipitado se ha reformado. Este procedimiento de recolectar el precipitado se repite hasta que nos se forma más precipitado a partir del filtrado. El disolvente se remueve en vacío para proporcionar 3.2 g del producto deseado como un aceite amarillo crudo viscoso que se utiliza sin purificación adicional.

Preparación de éster de terc-butilo de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: A la solución de 4-[(4-metoxifenetil)carbamoil]-4-aminop¡peridina-1 -carboxilato de terc-butilo (900 mg, 2.38 mmol en 4 mL de metanol) y K2C03 (276 mg, 2.0 mmol) en un frasco de proceso Emry de 2.0 - 5.0 mL equipado con una barra agitadora se agrega 4-ciclopropilbenzaldehído (350 mg, 2.4 mmol) por vía de una pipeta. La mezcla de reacción luego se tapa, se agita 20 segundos y se calienta en un microondas Biotage Initiator 60 durante 20 minutos a 120° C. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 mL), se lava con agua (2 x 50 mL), se seca sobre Na2S04 y se purifica sobre sílice para proporcionar 507 mg (50% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.04 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (m, 2H), 0.7(m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0; 158.7, 155.0, 146.3, 135.5, 130.6, 130.1 , 127.5, 126.7, 114.3, 79.9, 74.7, 60.4, 55.6, 41.8, 39.7, 39.4, 34.5, 32.6, 31.9, 28.8, 15.6, 10.0; MS MH+ = 506.2; análisis elemental: teoría C30H39N3O4 + 0.1 CF3COOH C 70.15, H 7.62, N 8.13; encontrado C 70.32, H 7.37, N 8.11.

Preparación de éster de tere-butilo de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: A la solución del éster de tere-butilo de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, 3, (858 mg, 1.7 mmol en 4 mL de DMF) y CsC03 (648 mg, 2.0 mmol) en un frasco de proceso Emry de 2.0 - 5.0 mL equipado con una barra agitadora se agrega Mel (479 mg, 3.4 mmol) por vía de una pipeta. La mezcla de reacción luego se tapa, se agita 30 segundos y se calienta en un microondas Biotage Initiator 60 durante 25 minutos a 90° C. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (100 mL) y se lava con agua (2 x 50 mL). La fase acuosa restante luego se extrae con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados luego se secan sobre Na2S04 anhidro y se evapora hasta secado. El residuo crudo luego se purifica sobre sílice para proporcionar 512 mg (58% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.52 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.7(m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 155.0, 146.1 , 134.5, 130.4, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.8, 79.7, 60.4, 55.6, 41.0, 40.6, 40.4, 32.9, 32.3, 30.4, 28.8, 15.6, 10.0; MS MH+ = 520.1; análisis elemental: teoría C3iH4iN304 C 71.65, H 7.95, N 8.09; encontrado C 71.98, H 7.57, N 7.83.

Preparación de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-thaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A una solución del éster de tere-butilo de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico, 4, (10.26 g, 19.7 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se agrega ácido trifluoroacético (25 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el NaHC03 acuoso (saturado, 200 mL) se agrega lentamente y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las dos capas resultantes se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (100 mL). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con NaHC03 acuoso y se seca sobre NaS04. El disolvente se remueve en vacío para proporcionar 9.2 g (87% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.54 (s, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (m, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 146.2, 134.3, 130.4, 130.3, 128.8, 126.2, 114.1 , 79.8, 59.5, 55.6, 42.0, 41.5, 40.4, 32.9, 31.8, 30.3, 25.7, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 420.5; análisis elemental: teoría C27H34N4O3 + 0.9 H20 C 61.20, H 6.22, N 9.91 ; encontrado C 60.98, H 6.62, N 10.00.

Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de los compuestos de fórmula (IX).

Compuesto 2: 2-(4-terc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.66 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 3H), 3.11 (m, 1 H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 155.4, 155.0, 134.5, 130.3, 129.9, 128.6, 126.2, 114.2, 79.9, 58.9, 55.6, 41.6, 41.2, 40.3, 35.1 , 32.7, 31.7, 30.2, 29.4, 24.0; MS MH+ = 436.1 ; análisis elemental: teoría C27H37N3O2 + 2.3 CF3COOH C 54.39, H 5.68, N 6.02; encontrado C 54.27, H 5.67, N 5.94.

Compuesto 3: 2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.57, 6.33 (s, s, 1 H), 4.56 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (m, 3H), 2.81 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.24 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 152.4, 134.6, 130.4, 130.2, 120.0, 119.5, 116.0, 114.2, 112.6, 79.3, 59.6, 55.6, 42.0, 41.6, 40.5, 33.0, 32.0, 30.3, 26.0; MS MH+ = 446.4; análisis elemental: teoría C24H29F2N303 + 0.5 CF3COOH C 59.75, H 5.92, N 8.36; encontrado C 59.41 , H 5.92, N 8.19.

EJEMPLO 2 El ejemplo 2 proporciona métodos para preparar compuestos representativos de fórmula (X). El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.

Compuesto 4: 8-Ciclopropilcarbonil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.

Preparación de 8-ciclopropilcarbonil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 5, (238 mg contenido 0.5 mmol de sal de TFA, 0.5 mmol) en CH2CI2 (15 mL) se agrega trietilamina (200 mg, 2 mmol) y cloruro de ciclopropanecarbonilo (208 mg, 2 mmol). La solución se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agrega cloruro de metileno (100 mL) y la mezcla resultante se lava con NaHC03 (acuoso saturado), H20, se seca sobre Na2S04 y se purifica sobre sílice para proporcionar 92.7 mg (35% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.65 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.24 (m, 2H), 3.91 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.22 (m, 1 H), 1.06 (m, 4H), 0.82 (m, 4H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 173.0, 158.7, 146.4, 133.7, 130.4, 130.2, 128.9, 126.2, 114.2, 79.8, 60.6, 55.7, 40.6, 32.9, 30.4, 15.6, 11.4, 10.1 , 10.0, 7.8; MS MH+ = 488.3; HRMS: teoría ?30?37?3?3 488.2913; encontrado 488.2922.

Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de compuestos de fórmula X de la presente invención Compuesto 5: 8-Acetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: H RMN (CDCI3) d 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.61-4.41 (m, 2H), 4.26-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.45 (m, 6H), 3.07-2.87 (m, 1 H), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.58-2.41 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98- 1.78 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 2H), 1.32-1.11 (m, 1 H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.81-0.67 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 462.

Compuesto 6: 8-Ciclopropilcarbonil-2-(4-difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.83(d, 2H, J=8.4Hz), 6.57 (t, 1 H, J=81.6Hz), 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 0.5H), 4.13 (m, 1H), 3.88 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (m, 1 H), 3.03 (m, 0.5H), 2.79 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.29 (m, 1 H), 0.99 (m, 2H), 0.78 (m, 2H); MH+ = 514.2; análisis elemental: teoría C28H33F2N304 C 65.48, H 6.48, N 8.18; encontrado C 65.83, H 6.46, N 8.09.

EJEMPLO 3 El ejemplo 3 proporciona métodos para preparar compuestos representativos de fórmula (XI). El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.

Compuesto 7: ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico amida.

Preparación de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico amida: A una solución de la 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 5, (3.0 g, 7.1 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se agrega isocianuro de trimetilsililo (2.4 g, 21.4 mmol), TEA (0.84 mL, 7.3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se agrega el NaHC03 acuoso (saturado, 50 mL) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinan y se lavan con NaHC03 acuoso y se secan sobre NaS04. El disolvente se remueve en vacío a un residuo crudo que se purifica sobre sílice para proporcionar 2.48 g (85% de rendimiento) del producto deseado. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.60 (b, 2H), 4.54 (s, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.89 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.76 (m, 3H), 1.21 (m, 1 H), 1.03 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 158.4, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.2, 114.1 , 79.8, 60.3, 55.7, 41.5, 40.5, 40.4, 32.9, 32.6, 30.4, 26.3, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 463.3; análisis elemental: teoría Cz/H^Oa C 70.10, H 7.41 , N 12.1 1 ; encontrado C 70.07, H 7.47, N 12.09.

Para los compuestos de ejemplo de fórmula (XI) en donde uno de R5 o R6 son alquilo lineal o ramificado CrC , el procedimiento ejemplificado en el Ejemplo 4 se puede seguir. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí.

EJEMPLO 4 Compuesto 8: metil amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico Preparación de metil amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil- 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 5, (238 mg contenido 0.5 mmol de sal de TFA, 0.5 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agrega trietilamina (152 mg, 2 mmol) y isocianato de metilo (114 mg, 2 mmol). La solución se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agrega cloruro de metileno (100 mL) y la mezcla resultante se lava con NaHC03 (acuoso saturado), H20, se seca sobre Na2S04 y el disolvente se remueve bajo presión reducida a un residuo crudo que se purifica sobre sílice para proporcionar 145 mg (61 % de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.53 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 2.84 (d, 3H, J=4.8Hz), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 1.67 (m, 3H), 1.22 (m, 1 H), 1.03 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 158.7, 158.6, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1 , 1 14.1 , 79.8, 60.4, 55.7, 41.1 , 40.5, 40.2, 32.9, 32.5, 30.4, 28.1 , 26.3, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 477.3; análisis elemental: teoría C28H36N403 + 0.5 H20 C 69.25, H 7.68, N 11.54; encontrado C 69.14, H 7.56, N 11.63.

Para los compuestos de ejemplo de fórmula (XI) en donde ambos R5 o R6 son alquilo lineal, ramificado o cíclico C1-C4 o R5 o R6 se toman juntos para formar un anillo alquilo cíclico C3-C7 se pueden hacer mediante el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 5. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí.

EJEMPLO 5 Compuesto 9: 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(piperidina-1-carbonil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.

Preparación de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-8-(piperidina-1-carbonil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona trifluoroacetato, 5, (0.13 g, 0.25 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL) se agrega trietilamina (0.09 mL, 0.65 mmol) y cloruro de 1-piperidinacarbonilo (0.04 mL, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El material crudo se purifica sobre sílice para proporcionar 0.1 g del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.51 (s, 1 H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 5H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 9H), 1.14-1.10 (m, 1 H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 531.

Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de compuestos de fórmula (XI).

Compuesto 10: amida de ácido 2-[4-(Dietilamino)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.16 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 1 H), 4.01 (m, 1H), 3.90-3.62 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (q, 4H, J=6.9Hz, J=13.9Hz), 3.35 (m, 1 H), 2.77 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.88- I .65 (m, 3H), 1.20 (t, 6H, J=7.0Hz); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.6, 158.4, 149.1 , 130.8, 130.2, 130.0, 123.0, 114.1 , 111.6, 79.9, 77.6, 60.2, 55.7, 44.7, 41.6, 40.5, 33.0, 32.6, 30.4, 26.1 , 12.9; MS MH+ = 494.3; análisis elemental: teoría C28H39N503 + 1.0 H20 C 65.73, H 8.08, N 13.69; encontrado C 65.50, H 7.82, N 13.67.

Compuesto 11: ácido 2-(4-Tr¡fluorometilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico amida: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.69 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.47 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.61 (s, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.22 (m, 1 H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.8, 158.3, 141.8, 130.2, 129.4, 126.0, 114.2, 79.5, 77.6, 60.3, 55.7, 41.5, 40.6, 40.3, 33.0, 32.6, 30.4, 26.5; MS MH+ = 491.1 ; análisis elemental: teoría 025?29?3?403 C 61.21 , H 5.96, N 11.42; encontrado C 61.42, H 6.09, N I I .48.

Compuesto 12: ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico amida: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.44 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.57 (s, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (m, 1 H), 3.87 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 158.3, 153.1 , 134.3, 130.5, 130.2, 128.6, 125.9, 114.1 , 79.8, 60.3, 55.7, 41.6, 40.5, 40.4, 35.1 , 32.9, 32.6, 31.7, 30.4, 26.3; MS MH+ = 479.1 ; análisis elemental: teoría C28H38N403 + 0.7 H20 C 68.46, H 8.08, N 11.41 ; encontrado C 68.22, H 7.79, N 11.30.

Compuesto 13: ácido 2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico amida: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.57, 6.33 (s, s, 1H), 4.56 (m, 3H), 3.99 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (m, 3H), 2.81 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.23 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.8, 158.3, 152.4, 134.7, 130.5, 130.3, 130.2, 120.0, 119.5, 116.0, 114.2, 112.5, 79.4, 60.3, 55.7, 41.5, 40.6, 33.0, 32.6, 30.4, 26.4; MS MH+ = 489.0; análisis elemental: teoría C25H3oF2N404 + 0.5 H20 C 60.35, H 6.28, N 11.26; encontrado C 60.63, H 6.08, N 11.20.

Compuesto 14: ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]-1-metil- 4-0X0-1 , 3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico amida: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J=7.3Hz), 7.10 (m, 6H), 4.79 (br, 2H), 4.56 (s, 1 H), 3.88 (m, 4H), 3.22 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.73 (m, 3H), 1.19 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); MH+ = 517.2; análisis elemental: teoría C27H31 F3N4O3 + 0.72mol H20 C 61.24, H 6.17, N 10.58; encontrado C 61.25, H 5.88, N 10.32.

Compuesto 15: etil amida de ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.62 (s, 1 H), 3.97-3.84 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.32 (q, 2H, J=7.4Hz, J=14.5Hz), 3.24 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J=7.2Hz); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 158.2, 153.4, 133.4, 130.4, 130.2, 128.7, 126.0, 114.2, 79.8, 60.7, 55.7, 41.1 , 40.7, 40.2, 36.3, 35.1 , 32.9, 32.2, 31.7, 30.5, 26.3, 15.8; MS MH+ = 507.2; HRMS: teoría C3oH42 403 507.3335; encontrado 507.3319.

Compuesto 16: isopropilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.56 (s, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.98 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 1 H), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.49 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 1.71 (m, 2H), 1.24 (m, 1 H), 1.95 (s, s, 6H), 1.04 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 158.7, 157.5, 146.3, 133.9, 130.5, 130.2, 128.9, 126.2, 114.2, 79.8, 60.5, 55.7, 43.1 , 41.1 , 40.6, 40.2, 32.9, 30.4, 26.2, 23.8, 15.6, 10.1 , 10.0; MS MH+ = 505.3; análisis elemental: teoría C3oH40N403 + 0.4 CF3COOH C 67.23, H 7.40, N 10.18; encontrado C 67.57, H 7.42, N 10.23.

Compuesto 17: isopropilamida de ácido 2-(4-Metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- 1-met¡l-4-oxo-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decano-8-carboxílico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21 (d, 2H, J=7.0Hz), 6.99 (d, 2H, J=7.0Hz), 6.87 (d, 2H, 8.6 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.5Hz), 4.49 (s, 1 H), 4.45 (br, 1 H), 3.91 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (m, 1 H), 1.99 (s, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.21 (m ,1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); MH+ = 495.3; análisis elemental: teoría C28H38N404 + 4.64mol H20 C 58.16, H 8.24, N 9.67; encontrado C 58.16, H 8.11 , N 9.46.

Compuesto 18: dimetilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: 1H RMN (CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.51 (s, 1 H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1 H), 2.80 (s, 6H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 1 H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.15-1.11 (m, 1 H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 491.

Compuesto 19: dietilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: 1H RMN (CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.52 (s, 1 H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 5H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.93-1.89 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 3H), 1.14-1.09 (m, 7H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 519.

Compuesto 20: ciclopentilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.53 (s, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.91 (m,2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.17 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.66 (m, 3H), 2.65 (m, 3H), 1.76-1.42 (m, 6H), 1.40 (m, 3H), 1.22 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 158.7, 157.8, 146.3, 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.9, 60.4, 55.7, 52.9, 52.5, 41.1, 40.5, 40.1 , 34.0, 32.9, 32.4, 30.4, 26.2, 24.0, 23.9, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 531.3; análisis elemental: teoría CazHtz^Oa + 0.5 H20 C 71.21 , H 8.03, N 10.38; encontrado C 71.13, H 8.21 , N 10.68.

Para los compuestos de ejemplo de fórmula (XI) en donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo que tiene 4 átomos se puede utilizar el siguiente procedimiento. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí.

Compuesto 21 : 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-8-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona trifluoroacetato, 5, (0.12 g, 0.22 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL) a 0 oC se agrega diisopropiletil amina (0.10 mL, 0.57 mmol) y cloroformato de triclorometilo (25 L, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0o C durante 45 minutos luego a temperatura ambiente durante 45 minutos seguido al reenfriar la reacción a 0° C después que se agrega azetidina (0.25 g, 4.38 mmol). La mezcla de reacción se agita con calor a temperatura ambiente durante 68 horas. El material crudo se purifica sobre sílice para proporcionar 0.08 g del producto deseado. 1H RMN (CDCIs) d 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.51 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 1 H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.51 (m, 3H), 1.18-1.07 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 503.

Compuesto 22: 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: 1H RMN (CDCI3) d 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.53 (s, 1H), 4.08-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 6H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 1 H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.23-1.21 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)¡ ESI-MS (m/z): (M+H+) 546.

Compuesto 23: 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(pirrolidin- 1-ilcarbon¡l)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: 1H RMN (CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.52 (s, 1H), 4.12-3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 5H), 3.22-3.14 (m, 1 H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.67 (m, 7H), 1.17-1.12 (m, 1 H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 517.

Compuesto 24: 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: H RMN (CDCI3) d 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.51 (s, 1 H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.55 (m, 5H), 3.23-3.09 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 533.

EJEMPLO 6 El ejemplo 6 representa la preparación de los compuestos de ejemplo de acuerdo con la presente invención en donde R3 es -C(0)NR5(OR7). El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí Compuesto 25: 2-(4-ciclopropilfenil)-N-metoxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida Preparación de 2-(4-ciclopropilfenil)-N-metoxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida: A la solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona, 5, (100 mg, 0.19 mmol) y Et3N (66 µ?_, 0.47 mmol) en CH2CI2 (2 ml_) a 0o C se agrega trifosgeno (31 mg, 0.1 mmol). La solución resultante se agita a 0o C durante 15 minutos luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se reenfría a 0o C y se agrega en forma de gota a una mezcla fría de clorhidrato de O-metil hidroxilamina (207 mg, 2.5 mmol) y Et3N (500 pL, 3.6 mmol) en CH2CI2 (2 mL). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3.5 días seguido por agitación a 40° C durante la noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, NH4CI saturado, y solución salina. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El material crudo se purifica sobre sílice (gradiente hexanos/2-propanol 100:0 a 80:20) para proporcionar 41 mg del producto deseado como un polvo amorfo blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.51 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.50 (s, 1 H), 3.84 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.49 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (m, 1 H), 1.69 (m, 3H), 1.17 (m, 1 H), 0.99 (m, 2H), 0.71 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 174.9, 159.1 , 158.5, 146.0, 134.0, 130.3, 130.0, 128.6, 125.9, 113.9, 79.6, 64.2, 60.1 , 55.4, 40.6, 40.3, 39.9, 32.7, 32.3, 30.1 , 26.1 , 15.4, 9.8, 9.7; (MH+) 493.

Compuesto 26: 2-(4-Ciclopropilfen¡l)-N-h¡droxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (bs, 1 H), 7.19 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.52 (s, 1 H), 3.83 (traslapo m y s, 8H), 3.21 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (m, 1 H), 1.71 (m, 3H), 1.18 (m, 1 H), 1.00 (m, 2H), 0.72 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 174.8, 161.2, 158.5, 146.0, 133.9, 130.3, 130.0, 128.7, 126.0, 113.9, 79.6, 60.0, 55.5, 40.3, 39.8, 32.7, 32.1 , 30.1 , 26.0, 15.4, 9.8, 9.7; (MH+) 478.

Compuesto 27: 2-(4-ciclopropilfenil)-N-etoxi-3-(4-metox¡fenetil)-1 -metil-4-???-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decano-8-carboxam¡da: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (bs, 1 H), 7.19(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.51 (s, 1 H), 3.87 (traslapo m y s, 9H), 3.18 (m, 1 H), 2.69 (m, 2H), 2.49 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (m, 1 H), 1.68 (m, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.00 (m, 2H), 0.71 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 174.9, 159.4, 158.5, 146.0, 134.0, 130.3, 130.0, 128.7, 125.9, 113.9, 79.6, 71.8, 60.1 , 55.4, 40.7, 40.3, 40.0, 32.7, 32.3, 30.1 , 26.1 , 15.4, 13.7, 9.8, 9.7; (MH+) 507.

Compuesto 28: 2-(4-Ciclopropilfen¡l)-N-metoxi-3-[2-(4-metoxifen¡l)et¡l]-N,1-dimetil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.52 (s, 1 H), 3.96-3.79 (traslapo m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.96-1.59 (traslapo m, 4H), 1.16 (m, 1 H), 1.00 (m, 2H), 0.72 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 175.1 , 162.3, 158.5, 145.9, 134.2, 130.3, 130.0, 128.7, 126.0, 113.9, 79.6, 60.3, 58.9, 55.4, 42.3, 41.5, 40.3, 37.0, 32.7, 30.2, 26.3, 15.4, 9.9, 9.8; (MH+) 507.

EJEMPLO 7 El ejemplo 7 aquí adelante representa la preparación de los compuestos del ejemplo de acuerdo con la presente invención en donde R3 es -C(0)NR5NR8R9. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí Compuesto 29: 2-({2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}carbonil)hidrazina carboxilato de íerc-butilo Preparación de 2-({2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1 -metil-4-???-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}carbonil)hidrazinacarboxilato de tere-butilo: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona, 5, (0.12 g, 0.23 mmol) en CH2CI2 (5.0 ml_) a 0o C se agrega diisopropiletil amina (0.10 ml_, 0.57 mmol) y cloroformato de triclorometilo (25 L, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0o C durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por reenfriamiento a 0o C y adición de terc-butilcarbazato (0.05 g, 0.35 mmol). El baño enfriado se remueve y la reacción se agita durante 19 horas después que una vez la mezcla de reacción se adsorbe en sílice y se lava con disolvente para proporcionar 0.09 g del producto deseado. H RMN (CDCI3) d 7.01 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.21 (bs, 2H), 4.34 (s, 1 H), 3.78-3.59 (m, 4H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1 H), 1.84 (s, 3H), 1.75-1.71 (m, 1 H), 1.63-1.49 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.56-0.51 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 578.

EJEMPLO 8 Los compuestos de ejemplo de fórmula (XIV) se pueden preparar mediante los procedimientos y ejemplos representados en el ejemplo 8. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí.

Compuesto 30: N'-ciano-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida Preparación de 8-(fenil-N-ciano-1 -carbimidato)-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A la solución de 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (202 mg, 0.49 mmol) en 10 mL de iso-propanol se agrega difenil cianocarbodiimida (235mg, 0.99 mmol), y trietilamina (0.15ml_) por vía de jeringa. La reacción luego se agita a 80° C durante 40 horas. El disolvente se remueve en vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice para proporcionar 203 mg (74% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.83 (d, 2H, J=4.79Hz), 4.56 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.29 (m, 2H); MH+ = 554.3; análisis elemental: teoría C32H35N5O4 + 4.55mol H20 C 60.46, H 6.99, N 11.01 ; encontrado C 60.46, H 6.68, N 10.89.

Preparación de N'-ciano-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida: A una solución del amoniaco (7M en MeOH, 2.5mL, 17.5 mmol) en un frasco de proceso Emry de 2.0 - 5.0 mL equipado con una barra agitadora se agrega 8-(fenil-N-ciano-1-carbimidato)-2-(4-metoxi-fenil)-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona (147 mg, 0.27 mmol). La mezcla de reacción luego se tapa, se agita 30 segundos, y se calienta en un microondas Biotage Initiator 60 durante 30 minutos a 180° C. El residuo crudo luego se purifica sobre sílice para proporcionar 86 mg (68% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.83(d, 2H, J=8.2Hz), 5.71 (s, 1 H), 4.55 (br, 1 H), 4.13 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 2.77 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.28 (m ,1 H); MH+ = 477.2; análisis elemental: teoría CzeHazNeOa + 0.43mol H20 C 64.48, H 6.84, N 17.35; encontrado C 64.48, H 6.78, N 16.98.

Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de compuestos de fórmula XIV de la presente invención.

Compuesto 31 : 8-(Ciano-1 -carboxamidina)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. Un nombre alternativo para este compuesto es (E)-N'-ciano-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida Una solución de N-ciano-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decano-8-carboximidoato de fenilo (0.14 g, 0.28 mmol) en NH3 7.0 N en MeOH (3.5 mL) se irradia en un microondas Biotage Initiator Initiator durante 30 minutos a 150° C. La mezcla de reacción se adsorbe en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de fase normal para proporcionar 0.04 g del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.71 (s, 2H), 4.53 (s, 1 H), 4.15-3.86 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.37 (m, 1 H), 2.82-2.60 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 487.

EJEMPLO 9 Los compuestos de ejemplo de fórmula (XV) se pueden preparar mediante los procedimientos y ejemplos representados aquí adelante en Ejemplo 9. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí Compuesto 32: 2-(4-ciclopropilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona Preparación de 2-(4-ciclopropilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1 -metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A una solución de LA 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]-decan-4-ona, 5, (210 mg, 0.5 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agrega cloruro de metanosulfonilo (114 mg, 1.0 mmol), trietilamina (TEA) (200 mg, 7.3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el CH2CI2 se evapora y el residuo se disuelve en EtOAc (100 mL). La capa de EtOAc se lava con NaHC03 acuoso, H20 y se seca sobre NaS04. El disolvente se remueve en vacío y el material crudo resultante se purifica mediante HPLC para proporcionar 160 mg (64% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.11 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.0Hz), 4.56 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.09 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.24 (m, 1 H), 1.04 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 146.3, 134.1 , 130.4, 130.2, 128.8, 126.2, 114.1 , 79.9, 59.5, 55.7, 43.0, 42.6, 40.6, 34.7, 32.9, 32.6, 30.3, 26.6, 15.6, 10.1 , 10.0; MS MH+ = 498.0; análisis elemental: teoría C2 H35N304S C 65.16, H 7.09, N 8.44; encontrado C 65.20, H 6.77, N 8.37.

Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de compuestos de fórmula (XV) de la presente invención.

Compuesto 33: 2-(4-rerc-Butilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxifenil)etil)-1 -metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.70 (bs, 1H), 4.67 (s, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (m, 1 H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.28 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.8, 153.5, 133.3, 130.3, 130.2, 128.6, 126.1 , 114.2, 80.0, 60.0, 55.6, 42.9, 42.5, 40.9, 35.1 , 34.8, 32.9, 32.4, 31.6, 30.4, 26.8; MS MH+ = 514.1 ; análisis elemental: teoría C28H39N302 + 0.5 CF3COOH C 61.03, H 6.98, N 7.36; encontrado C 61.15, H 7.01 , N 7.36.

Compuesto 34: 2-(4-Trifluorometilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.70 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.63 (s, 1 H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.11 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.31 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.9, 141.6, 130.2, 129.4, 126.1 , 122.3, 114.2, 79.6, 77.6, 59.6, 55.7, 42.9, 42.5, 40.7, 34.8, 33.0, 32.6, 30.3, 26.8; MS MH+ = 526.1 ; análisis elemental: teoría C25H3oF3N304S + 0.2 H20 C 56.74, H 5.79, N 7.94; encontrado C 56.35, H 5.70, N 7.63.

EJEMPLO 10 Los compuestos de ejemplo de fórmula (XVI) se pueden preparar mediante los procedimientos y ejemplos representados aquí adelante en Ejemplo 10. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí Compuesto 35: 2-(4-ciclopropilfen¡l)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo Preparación de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)et¡l]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona, 5, (0.12 g, 0.22 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL) se agrega trietilamina (0.09 mL, 0.65 mmol) y cloroformato de etilo (0.03 mL, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto crudo se purifica sobre sílice para proporcionar 0.08 g del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.44 (s, 1 H), 4.09-3.74 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.09 (bs, 1 H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1 H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.76-1.41 (m, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.13-1.03 (m, 1 H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 492.

Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de compuestos de fórmula (XVI) de la presente invención.

Compuesto 36: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de isopropilo: 1H RMN (CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.96- 4.88 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H),4.13-3.82 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (bs, 1 H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.81-1.47 (m, 3H), 1.25 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.20-1.09 (m, 1 H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 506.

Compuesto 37: 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ierc-butilo: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.2Hz), 4.52 (s, 1 H), 3.93 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.18 (m, 1 H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.74 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.18 (m, 1 H); MS MH+ =510.2.

Compuesto 38: 2-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.2Hz), 4.57 (s, 1 H), 4.00 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (m, 1 H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (m, 1 H); MS MH+ =536.0.

Compuesto 39: 2-(4-dietilaminofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.17 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.66 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.49 (s, 1 H), 4.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.18 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.21 (m, 6H), 1.15 (m, 1 H); MS MH+ =551.1.

Compuesto 40: 2-(4-difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.58, 6.33 (s, s, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.94 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (m, 1 H); MS MH+ =547.2.

Compuesto 41: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.22 (d, 2H, J=7.6Hz), 7.07 (d, 2H, J=7.1 Hz), 6.85 (d, 2H, J=7.4Hz), 4.58 (s, 1 H), 4.06 (m, 1 H0, 3.94 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.57 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (m, 1 H), 1.61 (m, 3H), 1.21 (m, 1 H), 1.04 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); MS MH+ =478.2.

EJEMPL0 11 Los compuestos de ejemplo de fórmula (XVII) se pueden preparar mediante los procedimientos y ejemplos representados aquí adelante en Ejemplo 11. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí Compuesto 42: 2-(4-Ciclopropilfenil)-8-(isoxazol-5-il-carbonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona Preparación de 2-(4-ciclopropilfenil)-8-(isoxazol-5-ilcarbonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona: A una solución de trifluoroacetato de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona (0.13 g, 0.25 mmol) en CH2CI2 (5.0 mL) se agrega trietilamina (0.17 mL, 1.22 mmol) y cloruro de isoxazol-5-carbonilo (0.04 g, 0.29 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto crudo se purifica sobre sílice para proporcionar 0.05 g del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 8.17-8.15 (m, 1 H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 4H), 6.69-6.58 (m, 3H), 4.51-4.28 (m, 2H), 4.19-3.67 (m, 3H), 3.63, 3.61 (s, rotámeros, 3H), 3.49-3.35, 3.14-2.99 (m, 1 H), 2.69-2.45 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 1 H), 1.89 (s, 3H), 1.83-1.45 (m, 5H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H); ESI-MS (m/z): (M+H+) 514.

Los compuestos de ejemplo de fórmula XVIII de la presente invención se pueden preparar mediante los mismos procedimientos como se representan aquí al reemplazar 4-metoxifenetil amina con 3-fenilpropil amina. Los siguientes son ejemplos no limitantes de los compuestos de acuerdo con la fórmula XVIII de la presente invención. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar compuestos adicionales de la presente invención.

Compuesto 43: 2-(4-Ciclopropilfenil)-1 -metil-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (m, 4H), 7.23 (m, 1 H), 7.09 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 3.75 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.34 (br, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.06 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (m, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.00 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.5, 145.9, 141.6, 134.7, 128.7, 128.6, 128.4, 126.1 , 126.0, 79.7, 60.2, 42.7, 42.2, 39.6, 33.6, 33.3, 30.5, 29.2, 27.4, 15.5, 9.9; ESI/MS MH+ = 404.1 ; análisis elemental: teoría C26H33N3O + 0.23 mol H20 C 76.59, H 8.27, N 10.30; encontrado C 76.59, H 8.41 , N 10.28.

Compuesto 44: 8-Acetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(3-fenilpropil)-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (m, 5H), 7.08 (m, 4H), 4.78 (s, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.23 (m, 0.5H), 3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 1 H), 3.20 (m, 0.5H), 2.65 (m, 1 H), 2.45 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.00 (m, 2H), 0.80 (m, 2H); MH+ = 446.2; análisis elemental: teoría C28H35N3O2 + 2.03 mol H20 C 69.75, H 8.17, N 8.71 ; encontrado C 69.75, H 7.88, N 8.63.

Compuesto 45: 8-Ciclopropanecarbonil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(3-fenilpropil)-1 -metil-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (m, 4H), 7.19 (m, 1 H), 7.08 (m, 4H), 4.79 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.30 (m, 0.5H), 4.23 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.52 (m, 1H), 3.26 (m, 0.5H), 2.65 (m, 1 H), 2.52 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (m 2H), 1.80 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.01 (m, 4H), 0.76 (m, 4H); MH+ = 472.3; análisis elemental: teoría C30H37N3O2 + 0.28mol H20 C 75.69, H 7.94, N 8.82; encontrado C 75.60, H 7.67, N 8.56.

Compuesto 46: 8-Ciclopropanecarbonil-2-(4-metoxifenil)-3-(3-fenilpropil)-1 -metil-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21 (m, 5H), 7.07 (d, 2H, J=7.3Hz), 6.91 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.78 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.16 (m 1.5H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 1 H), 3.50 (m 1 H), 3.24 (m, 0.5H), 2.64 (m, 1 H), 2.51 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (m 1 H), 1.82 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.77 (m, 2H); MH+ = 462.2; análisis elemental: teoría C28H35N3O3 C 72.86, H 7.64, N 9.10; encontrado C 72.54, H 7.51 , N 9.23.

Compuesto 47: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (m, 5H), 7.07 (m, 4H, J=7.0Hz), 4.77 (s,1 H), 4.06 (br, 2H), 3.85 (br, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.32 (br, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.49 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.79 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.00 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.2, 155.3, 146.0, 141.5, 134.5, 128.7, 128.6, 128.4, 126.2, 126.1 , 79.8, 79.6, 60.3, 39.6, 33.3, 32.9, 30.4, 29.2, 28.7, 26.5, 15.5, 9.9; ESI/MS MH+ = 504.2; análisis elemental: teoría C31 H41 3O3 + 0.95 mol H20 C 71.49, H 8.30, N 8.06; encontrado C 71.49, H 8.36, N 8.24.

Compuesto 48: 2-(4-terc-butilfenil)-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 1 H), 7.05 (d, 2H, J=7.3Hz), 5.35 (s, 1 H), 4.00 (br, 2H), 3.56 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.51 (m ,2H), 2.19 (m, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (br, 1 H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.9, 154.8, 153.1 , 141.4, 135.6, 128.6, 128.4, 127.1 , 126.4, 126.2, 79.8, 74.4, 60.5, 40.6, 35.0, 34.5, 33.2, 32.0, 31.6, 28.8, 28.7; ESI/MS MH+ = 506.5.

Compuesto 49: amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (m, 4H), 4.77 (s, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.34 (br, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.06 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (m, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.00 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 174.8, 158.2, 145.6, 141.0, 134.0, 128.3, 128.2, 128.0, 125.8, 125.7, 79.4, 59.8, 41.0, 40.0, 39.2, 32.9, 32.4, 30.0, 28.8, 26.0, 15.1 , 9.5; ESI/MS MH+ = 447.1 ; análisis elemental: teoría C24H34N4O2 + 0.71 mol H20 C 70.59, H 7.77, N 12.19; encontrado C 70.57, H 7.68, N 12.13.

Compuesto 50: amida de ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.27 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.21 (d, 2H, J=7.5Hz), 7.15 (m, 1 H), 7.03 (d, 2H, J=7.5Hz), 5.05 (br, 2H), 4.79 (s, 1 H), 3.99 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 2.67 (m, 1 H), 2.47 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.34 (s, 9H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.2, 158.7, 152.9, 141.4, 134.4, 128.6, 128.4, 126.2, 125.8, 79.8, 60.2, 41.4, 40.4, 39.7, 35.0, 33.3, 32.8, 31.6, 30.5, 29.2, 26.5; ESI/MS MH+ = 463.6; análisis elemental: teoría C28H36N403 + 0.76 mol H20 C 70.60, H 8.36, N 11.76; encontrado C 70.60, H 8.24, N 11.75.

Compuesto 51: etilamaida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico. Un nombre alternativo para este compuesto es 2-(4-ciclopropilfenil)-N,1-dimetil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (m, 5H), 7.04 (m, 4H), 4.95 (br, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.80 (m, 3H), I .26 (m, 1 H), 0.99 (m, 2H), 0.72 (m, 2H); MH+ = 461.3; análisis elemental: teoría C28H36N4O2 + 1.17 mol H20 C 69.82, H 8.02, N 11.63; encontrado C 69.82, H 7.69, N I .65.

Compuesto 52: isopropil amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.77 (s, 1 H), 4.42 (br, 1 H), 3.96 (m, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 2.46 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.63 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.72 (m, 2H); MH+ = 489.3; análisis elemental: teoría C3oH4oN402 + 1.14 mol H20 C 70.76, H 8.36, N 11.00; encontrado C 70.75, H 8.04, N 11.13.

Compuesto 53: dimetilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (m, 4H), 7.14 (m, 1 H), 7.08 (m, 4H), 4.78 (s, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.61 (m, 1 H), 2.43 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.76 (m, 2H); MH+ = 475.3; análisis elemental: teoría C29H38 4O2 + 1.70mol H20 C 68.93, H 8.26, N 11.09; encontrado C 68.94, H 7.93, N 10.84.

Compuesto 54: 2-(4-Ciclopropilfenil)-8-metanosulfonil-1 -metil-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona: H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.27 (m, 4H), 7.21 (m, 1 H), 7.08 (m, 4H), 4.80 (s, 1 H), 3.81 (m, 3H), 3.46 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (m, 1 H), 2.49 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (m 4H), 1.74 (m, 1 H), 1.62 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); MH+ = 482.2; análisis elemental: teoría C27H35N3O3S + 1.21 mol H20 C 64.41 , H 7.49, N 8.35; encontrado C 64.41 , H 7.32, N 8.06.

Los compuestos de ejemplo de fórmula XIX (L2 igual a metileno, -CH2-) se pueden preparar de acuerdo con los ejemplos 12 y 13 o con modificaciones que son rutina para el técnico.

EJEMPLO 12 Compuesto 55: 2-{2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-4-???-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il} acetamida Preparación de 2-{2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il} acetamida: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, (238 mg contenido 0.5 mmol de sal de TFA, 0.5 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agrega trietilamina (100 mg, 1 mmol) y 2-bromoacetamida (137 mg, 1 mmol). La mezcla resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. EtOAc (100 mL) y H20 (50 mL) se agregan y las capas separadas. La capa orgánica se lava con NaHC03 (acuoso saturado), H20, se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida a un residuo que se purifica sobre sílice para proporcionar 154 mg (65% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.15 (d, 1 H, J=4.1 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 5.73 (d, 1 H, J=4.6Hz), 4.51 (s, 1 H), 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 3.09 (s, 2H), 2.77 (m, 5H), 2.51 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.82 (m, 3H), 1.25 (m, 1 H), 1.05 (m, 2H), 0.76 (m,2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0; 175.0, 158.6, 146.1 , 134.6, 130.7, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.9, 61.7, 59.6, 55.7, 50.5, 50.0, 40.6, 33.1 , 32.9, 30.6, 26.6, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 477.1 ; análisis elemental: teoría C28H38N4O3 + 0.2 H20 C 70.03, H 7.64, N 11.67; encontrado C 69.84, H 7.60, N 11.60.

EJEMPLO 13 Compuesto 56: 8-Ciclopropilmetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-1 ,3,8-tr¡aza-espiro[4.5]decan-4-ona Preparación de 8-ciclopropilmetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-1 , 3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 5, (476 mg contenido 0.5 mmol de sal de TFA, 1.0 mmol) en CICH2CH2CI (10 mL) se agrega ciclopropancarbaldehído (84 mg, 1.2 mmol), ácido glacial acético (0.1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (233 mg, 1.1 mmol). La mezcla resultante se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se lava con NaHCQ3 (50 mL, saturado acuoso). La capa orgánica se remueve y la capa acuosa se extrae mediante CH2CI2 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03, H20, se secan sobre Na2S04 y se purifican por vía de HPLC para proporcionar 293 mg (62% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.56 (m, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.32 m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 4H), 0.42 (m, 2H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 162.5, 158.8, 146.5, 133.3, 130.3, 130.1 , 128.8, 126.3, 114.7, 114.1 , 79.9, 62.0, 58.4, 55.6, 49.0, 48.7, 40.3, 32.9, 30.1 , 24.1, 15.6, 10.1 , 10.0, 5.9, 5.0; MS MH+ = 488.3; análisis elemental: teoría C36H39 302 + 1.2 CF3COOH C 63.75, H 6.64, N 6.88; encontrado C 63.87, H 6.75, N 6.76.

El siguiente es un ejemplo no limitante de un compuesto de fórmula XIX de la presente invención.

Compuesto 57: 2-{2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo- 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il} acetamida: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.84 (b, 2H), 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.57, 6.33 (s, s, H), 4.56 (s, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.39 (m, 1 H), 2.77 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.35 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 163.0, 161.9, 158.9, 152.6, 133.6, 130.4, 130.2, 130.0, 122.2, 120.0, 116.0, 114.2, 112.0, 79.5, 77.8, 58.0, 55.6, 50.8, 50.4, 40.7, 32.8, 29.9, 24.1 ; MS MH+ = 503.2; análisis elemental: teoría C26H32F2N404 + 1.8 CF3COOH C 50.23, H 4.81 , N 7.92; encontrado C 50.57, H 5.00, N 7.83.

Los compuestos de ejemplo de fórmula XX de la presente invención se pueden preparar mediante el procedimiento representado en el Ejemplo 14 aquí adelante. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí.

EJEMPLO 14 Compuesto 58: amida de ácido 2-(4-terc-Butilbecil)-3-[2-(4-metoxifen¡l)et¡l]-1 -metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico.

Preparación de éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: A la solución de 4-((4-metoxifenetil)carbamoil)-4-aminopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo, 2, (1.88 g, 5.0 mmol en 10 mL de metanol) y K2C03 (1.38 g, 10.0 mmol) en un frasco de proceso Emry de 10-20 mL equipado con una barra agitadora se agrega 2-(4-terc-butilfenil)acetaldehído (885 mg, 5.0 mmol) por vía de una pipeta. La mezcla de reacción se tapa, se agita 30 segundos y se calienta en un microondas Biotage Initiator 60 durante 25 minutos a 90° C. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (200 mL), se lava con agua (2 x 100 mL), se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida a un residuo crudo que se purifica sobre sílice para proporcionar 920 mg (34% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H, J=8.4), 7.1 1 (m, 4H), 6.86 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.55 (s, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.10-2.75 (m, 4H), 1.84 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.30 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0; 158.7, 155.0, 132.2, 130.5, 129.7, 128.3, 126.0, 124.8, 120.5, 114.3, 79.9, 71.3, 59.7, 55.6, 42.1 , 40.0, 39.8, 34.8, 34.2, 32.9, 31.7, 28.8; MS MH+ = 536.4; análisis elemental: teoría C32H45 3O4 + 0.5 H20 C 70.66, H 8.51 , N 7.71 ; encontrado C 70.99, H 8.29, N 7.28.

Preparación de éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: A la solución del éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (799.5 mg, 1.5 mmol en 10 mL de DMF) y CsC03 (648 mg, 2.0 mmol) en un frasco de proceso Emry de 10 - 20 mL equipado con una barra agitadora se agrega Mel (635 mg, 4.5 mmol) por vía de pipeta. La mezcla de reacción luego se tapa, se agita 30 sec. y se calienta en un microondas Biotage Initiator 60 durante 40 minutos a 90° C. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (150 mL), se lava con agua (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados luego se secan sobre Na2S04 anhidro y se evaporan hasta secado. El producto crudo se purifica sobre sílice para proporcionar 560 mg (68% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.23 (s, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (, m, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (m, 1 H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 155.3, 150.0, 133.6, 130.4, 130.1 , 129.7, 125.6, 114.1 , 79.6, 76.9, 60.2, 55.6, 40.7, 40.2, 40.0, 38.1 , 34.8, 32.9, 32.7, 31.7, 31.4, 28.8, 27.5; MS MH+ = 550.2; análisis elemental: teoría C33H47N3O4 C 72.10, H 8.62, N 7.64; encontrado C 72.02, H 8.56, N 7.29.

Preparación de 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan4-ona: A una solución del éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (494 mg, 0.9 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se agrega TFA (7.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, el NaHC03 acuoso (saturado, 100 mL) se agrega lentamente y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (100 mL). El disolvente orgánico combinado se lava con NaHC03 acuoso y se seca sobre NaS04. El disolvente se remueve en vacío para proporcionar 435 mg (96% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.24 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (m, 1 H), 3.13 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (m, 1 H); 13C-R N (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 150.1 , 133.2, 130.2, 130.1 , 126.0, 114.1 , 77.8, 58.8, 55.6, 41.5, 41.1 , 40.5, 37.7, 34.8, 32.7, 31.7, 31.0, 30.9, 25.9; MS MH+ = 450.2; HRMS: teoría C28H39N3O2 450.3121 ; encontrado 450.3114.

Preparación de amida de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-???-1 , 3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico: A una solución de la 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan4-ona (328 mg, 0.85 mmol) en CH2CI2 (30 ml_) se agrega isocianato de trimetilsililo (460 mg, 3.4 mmol), TEA (252 mg, 2.5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, se agrega el NaHC03 acuoso (saturado, 50 ml_) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Después se agrega CH2CI2 (100 ml_) y las dos capas se separan. La capa orgánica se lava con H20 y se seca sobre NaS04. El disolvente se remueve en vacío para dar producto crudo. El material crudo obtenido se purifica sobre sílice para proporcionar 309 mg (74% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.52 (m, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 1 H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 158.3, 150.0, 133.5, 130.3, 130.1 , 129.7, 125.6, 114.1 , 77.8, 60.5, 55.6, 41.6, 40.7, 40.4, 38.0, 34.8, 32.8, 32.7, 31.7, 31.4, 27.4; MS MH+ = 493.3; análisis elemental: teoría C29H40N4O3 C 70.70, H 8.18, N 11.37; encontrado C 70.35, H 8.11 , N 11.16.

EJEMPLO 15 Los compuestos de ejemplo de fórmula XXI de la presente invención se pueden preparar mediante el proceso representado en el Ejemplo 15. El experto sabrá cómo sustituir los reactivos apropiados, materiales de partida y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica, con el fin de preparar los compuestos proporcionados aquí Compuesto 59: 8-(2-Amino-2-metilpropionil)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decan-4-ona Preparación de éster de tere-butilo de ácido (2-{2-(4-crclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil)-carbámico: A una solución de 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona, 5, (476 mg contenido 0.5 mmol de sal de TFA, 1.0 mmol) en CHCI3 (20 ml_) se agrega trietilamina (202 mg, 2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (137 mg, 1 mmol). La mezcla resultante se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se agrega ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-propanoico (203 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se lava con agua y la capa acuosa se extrae mediante CH2CI2 (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan sobre Na2S04 y el disolvente se remueve bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica sobre sílice para proporcionar 460 mg (76% de rendimiento) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.3Hz), 5.02 (b, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.47 (b, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1 H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1 H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (m,1 H), 1.05 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 163.0, 158.7, 154.4, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.9, 60.4, 57.0, 55.7, 40.5, 33.0, 30.4, 28.7, 26.6, 25.6, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 605.2; análisis elemental: teoría C35H48N405 + 0.5 H20 C 68.49, H 8.05, N 9.13; encontrado C 68.51 , H 8.04, N 8.95.

Preparación de 8-(2-amino-2-metilpropionil)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: A una solución del éster de tere-butilo de ácido (2-{2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-carbámico (320 mg, 0.5 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agrega ácido trifluoroacético (2.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 hora, se agrega lentamente NaHC03 acuoso (saturado, 100 mL) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Las dos capas que se forman se separan y la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (100 mL). Las capas orgánicas se combinan y se lava con NaHC03 acuoso, H20 y se seca sobre Na2S0 . El disolvente se remueve en vacío para proporcionar 204 mg (82% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.09 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.2Hz), 4.52 (m, 3H), 4.00 (m, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.89-1.56 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 1.26 (m,1 H), 1.02 (m, 2H), 0.73 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 175.0, 158.7, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.8, 60.4, 55.9, 55.6, 42.5, 41.3, 40.5, 33.2, 33.0, 30.4, 29.6, 26.8, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 505.2; análisis elemental: teoría C30H40 4O3 + 0.4 CF3COOH C 67.23, H 7.40, N 10.18; encontrado C 66.91 , H 7.56, N 10.22.

Los compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen: Compuesto 60: éster de rere-butilo de ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifen¡l)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.46 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.04 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 1 H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.63 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (m, 1 H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CPCI3) d 177.0; 158.7, 155.0, 153.2, 135.5, 130.6, 130.2, 127.3, 126.5, 114.3, 79.9, 74.6, 60.5, 55.6, 41.9, 40.3, 35.1 , 34.5, 34.4, 32.6, 31.8, 31.6, 28.8, MS MH+ = 522.5; análisis elemental: teoría C31H43 304 C 71.37, H 8.31 , N 8.05; encontrado C 70.99, H 7.91 , N 7.78.

Compuesto 61: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-Dietilaminofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.07 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.69 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.96 (s, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (q, 4H, J=6.9Hz, J=14.1 Hz), 3.18 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (m,1 H), 1.22 (t, 6H, J=6H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0, 158.6, 155.0, 149.0, 130.8, 128.7, 124.1 , 114.2, 112.0, 79.9, 74.7, 60.4, 55.6, 51.2, 44.7, 41.8, 40.5, 39.7, 34.5, 32.6, 31.8, 28.8, 12.9; MS MH+ = 537.0.

Compuesto 62: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.56, 6.32 (s, s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 2.63 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0, 158.8, 154.9, 152.3, 130.4, 130.1 , 129.3, 120.5, 119.4, 115.9, 114.4, 112.4, 80.0, 74.0, 60.5, 55.6, 42.0, 40.0, 39.8, 34.5, 32.6, 31.9, 28.8; MS MH+ = 532.0.

Compuesto 63: 2-(4-terc-Butilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.07 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.26 (s, 1 H), 5.13 (bs, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.28 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 174.0; 159.0, 154.7, 131.1 , 130.1 , 129.6, 127.6, 126.8, 114.4, 73.3, 60.3, 55.6, 41.9, 35.5, 35.2, 33.1 , 32.3, 31.5; MS MH+ = 500.1 ; análisis elemental: teoría C27H37N304S + 1.2 CF3COOH C 55.48, H 6.05, N 6.60; encontrado C 55.29, H 5.85, N 6.52.

Compuesto 64: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. Un nombre alternativo para este compuesto es 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 4H), 7.05 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.7Hz), 5.04 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (m, 2H), 0.7(m, 2H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0; 158.7, 155.0, 146.3, 135.5, 130.6, 130.1 , 127.5, 126.7, 114.3, 79.9, 74.7, 60.4, 55.6, 41.8, 39.7, 39.4, 34.5, 32.6, 31.9, 28.8, 15.6, 10.0; MS MH+ = 506.2; análisis elemental: teoría C30H39N3O4 + 0.1 CF3COOH C 70.15, H 7.62, N 8.13; encontrado C 70.32, H 7.37, N 8.11 Compuesto 65: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4- metoxifenil)etil]-1-met¡l-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico: Un nombre alternativo para este compuesto es 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metox¡fenil)etil]-1-met¡l-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.52 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.15 (m, 1 H), 1.01 (m, 2H), 0.7(m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 155.0, 146.1 , 134.5, 130.4, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.8, 79.7, 60.4, 55.6, 41.0, 40.6, 40.4, 32.9, 32.3, 30.4, 28.8, 15.6, 10.0; MS MH+ = 520.1 ; análisis elemental: teoría C31H41N304 C 71.65, H 7.95, N 8.09; encontrado C 71.98, H 7.57, N 7.83 Compuesto 66: 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.94 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.55 (s, 1 H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (bs, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 1.81 (m, 4H); MS MH+ = 410 Compuesto 67: 8-(fenil-N-ciano-1 -carbimidato)-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona. Un nombre alternativo es fenil N-ciano-3-(4-metoxifenetil)-2-(4-metoxifenil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbimidato. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.83 (d, 2H, J=4.79Hz), 4.56 (s, 1 H), 4.16 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.29 (m, 2H); MH+ = 554.3; análisis elemental: teoría C32H35N504 + 4.55mol H20 C 60.46, H 6.99, N 11.01 ; encontrado C 60.46, H 6.68, N 10.89 Compuesto 68: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-met¡oxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. Un nombre alternativo para este compuesto es 2-(4-terc-butilbec¡l)-3-(4-metoxifenetil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.23 (s, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (, m, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 155.3, 150.0, 133.6, 130.4, 130.1 , 129.7, 125.6, 114.1 , 79.6, 76.9, 60.2, 55.6, 40.7, 40.2, 40.0, 38.1 , 34.8, 32.9, 32.7, 31.7, 31.4, 28.8, 27.5; MS MH+ = 550.2; análisis elemental: teoría C33H47N3O4 C 72.10, H 8.62, N 7.64; encontrado C 72.02, H 8.56, N 7.29 Compuesto 69: 2-(4-íerc-but¡lbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-met¡l-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.02 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.6Hz), 4.24 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (m, 1 H), 3.13 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (m, 1 H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 150.1 , 133.2, 130.2, 130.1 , 126.0, 114.1 , 77.8, 58.8, 55.6, 41.5, 41.1 , 40.5, 37.7, 34.8, 32.7, 31.7, 31.0, 30.9, 25.9; MS MH+ = 450.2; HRMS: teoría C28H39N3O2 450.3121 ; encontrado 450.3114 Compuesto 70: éster de tere-butilo de ácido (2-{2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-1 ,1-dimetil-2-oxo-eti carbámico: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.10 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.3Hz), 5.02 (b, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.47 (b, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.55 (m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, 1 H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1 H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (m,1 H), 1.05 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 176.0; 163.0, 158.7, 154.4, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.1 , 114.1 , 79.9, 60.4, 57.0, 55.7, 40.5, 33.0, 30.4, 28.7, 26.6, 25.6, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 605.2; análisis elemental: teoría C35H48N405 + 0.5 H20 C 68.49, H 8.05, N 9.13; encontrado C 68.51 , H 8.04, N 8.95 Compuesto 71 : N-ciano-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decano-8-carboximidoato de fenilo Compuesto 72: 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; HRMS: calculado para C25H32N4O4 + H+, 453.24963; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 453.2489; Retención HPLC : 2.7 min.

Compuesto 73: 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo; HRMS: calculado para C28H37N3O5 + H+, 496.28060; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 496.2807; Retención HPLC : 3.1 min.

Compuesto 74: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; HRMS: calculado para C26H32 4O3 + H+, 449.25472; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 449.2550; Retención HPLC : 2.8 min.

Compuesto 75: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo; HRMS: calculado para C27H33N3O4 + H+, 464.25438; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 464.2550; Retención HPLC : 3.0 min.

Compuesto 76: 2-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C26H35N3O2 + H+, 422.28020; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 422.2810; Retención HPLC : 2.9 min.

Compuesto 77: 2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-{2-[4- (trifluorometoxi)fenil]etil}-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo; HRMS: calculado para C31 H38F3N3O4 + H+, 574.28872; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 574.2887; Retención HPLC : 3.5 min.

Compuesto 78: 2-(4-ciclopropilfenil)-1 -metil-3-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C26H30F3N3O2 + H+, 474.23629; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 474.2371 ; Retención HPLC : 3.2 min.

Compuesto 79: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-8-(metilsulfonil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C26H33N3O4S + H+, 484.22645; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 484.2270; Retención HPLC : 3.0 min.

Compuesto 80: 2-(4-c¡clopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifeníl)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbohidrazida; HRMS: calculado para C27H35N503 + H+, 478.28127; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 478.2814; Retención HPLC : 2.9 min.

Compuesto 81 : 2-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-pentanoil-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona¡ HRMS: calculado para C29H37F2N3O4 + H+, 530.28249; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 530.2828; Retención HPLC : 3.2 min.

Compuesto 82: 8-(ciclopent¡lcarbonil)-2-[4-(difluorometox¡)fen¡l]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C30H37F2N3O4 + H+, 542.28249; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 542.2829; Retención HPLC : 3.2 min.

Compuesto 83: 8-(ciclopropilcarbonil)-2-(4-isobutilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C31H41 N303 + H+, 504.32207; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 504.3226; Retención HPLC : 3.4 min.

Compuesto 84: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida; HRMS: calculado para C27H35N5O2 + H+, 462.28635; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 462.2867; Retención HPLC : 3.0 min.

Compuesto 85: 2-(4-isobutilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo; HRMS: calculado para C32H45N3O4 + H+, 536.34828; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 536.3487; Retención HPLC : 3.7 min.

Compuesto 86: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-N',1-dimetil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida; HRMS: calculado para C28H37N502 + H+, 476.30200; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 476.3027; Retención HPLC : 3.0 min.

Compuesto 87: 2-(4-metoxifenil)-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo; HRMS: calculado para C28H37 3O4 + H+, 480.28568; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 480.2863; Retención HPLC : 3.1 min.

Compuesto 88: 2-(4-terc-butilfenil)-8-(ciclopropilcarbonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C30H39N3O3 + H+, 490.30642; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 490.3071 ; Retención HPLC :3.1 min.

Compuesto 89: 2-{2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}-N,N-dimetilacetamida; HRMS: calculado para C30H40N4O3 + H+, 505.31732; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 505.3180; Retención HPLC : 3.0 min.

Compuesto 90: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metox¡fenil)et¡l]-1-met¡l-8-D-prolil- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C31 H40N4O3 + H+, 517.31732; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 517.3176; Retención HPLC : 3.0 min.

Compuesto 91 : 2-(4-ciclopropilfenil)-8-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C3oH35N503 + H+, 514.28127; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 514.2813; Retención HPLC : 3.1 min.

Compuesto 92: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-8-(metilsulfonil)-1-(trifluoroacetil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C28H32F3N3O5S + H+, 580.20875; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 580.2090; Retención HPLC : 3.2 min.

Compuesto 93: 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C25H31N302 + H+, 406.24890; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 406.2494; Retención HPLC : 2.6 min.

Compuesto 94: 2-(4-terc-butilfenil)-8-(etilsulfonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; HRMS: calculado para C28H39N304S + H+, 514.27340; encontrado (ESI, [M+H]+ Obs'd), 514.2740; Retention: 3.2 Compuesto 95: éster de rere-butilo de ácido 1-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico Compuesto 96: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. Un nombre alternativo para este compuesto es tere- 2-(4-terc-butilbecil)-3-(4-metoxifenetil)-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H, J=8.4), 7.11 (m, 4H), 6.86 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.55 (s, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.10-2.75 (m, 4H), 1.84 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.30 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.0; 158.7, 155.0, 132.2, 130.5, 129.7, 128.3, 126.0, 124.8, 120.5, 114.3, 79.9, 71.3, 59.7, 55.6, 42.1 , 40.0, 39.8, 34.8, 34.2, 32.9, 31.7, 28.8; MS MH+ = 536.4; análisis elemental: teoría C32H45N3O4 + 0.5 H20 C 70.66, H 8.51 , N 7.71; encontrado C 70.99, H 8.29, N 7.28 Compuesto 97: 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de rerc-butilo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.9Hz), 4.23 (s, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (, m, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (m, 1 H); 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 155.3, 150.0, 133.6, 130.4, 130.1 , 129.7, 125.6, 114.1 , 79.6, 76.9, 60.2, 55.6, 40.7, 40.2, 40.0, 38.1 , 34.8, 32.9, 32.7, 31.7, 31.4, 28.8, 27.5; MS MH+ = 550.2; análisis elemental: teoría C33H47 304 C 72.10, H 8.62, N 7.64; encontrado C 72.02, H 8.56, N 7.29 Compuesto 98: amida de ácido (S)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.60 (b, 2H), 4.54 (s, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.89 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.76 (m, 3H), 1.21 (m, 1 H), 1.03 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 158.4, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.2, 114.1 , 79.8, 60.3, 55.7, 41.5, 40.5, 40.4, 32.9, 32.6, 30.4, 26.3, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 463.3; análisis elemental: teoría C27H34N4O3 C 70.10, H 7.41 , N 12.11 ; encontrado C 70.07, H 7.47, N 12.09.

Compuesto 99: amida de ácido (R)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.60 (b, 2H), 4.54 (s, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.89 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (m, 1 H), 1.76 (m, 3H), 1.21 (m, 1 H), 1.03 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.0; 158.7, 158.4, 146.1 , 134.4, 130.5, 130.2, 128.9, 126.2, 114.1 , 79.8, 60.3, 55.7, 41.5, 40.5, 40.4, 32.9, 32.6, 30.4, 26.3, 15.6, 10.0, 9.9; MS MH+ = 463.3; análisis elemental: teoría C27H34N4O3 C 70.10, H 7.41 , N 12.11 ; encontrado C 70.07, H 7.47, N 12.09.

Compuesto 100: éster de tere-butilo de ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-1-metil-4-oxo-3- (3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico Compuesto 101: 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-etoxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,1-dimetil-4-OXO-1 , 3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida Las condiciones HPLC para los compuestos 72-94 son como sigue: Columna: BDS Hypersil C8; fase móvil A: 10 mM NH40AC en 95% de agua/5% de ACN (pipeta 6.67 mL de solución de NH4OAC 7.5 M en 4743 mL de H20, luego agregar 250 mL de ACN a la solución y mezclar); fase móvil B: 10 mM de NH4OAC en 5% agua/95% de ACN (pipeta 6.67 mL de solución de NH4OAC 7.5 M 243 mL de H20. Luego agregar 4750 mL de ACN a la solución y mezclar); tasa de flujo: 0.800 mL/min; temperatura de columna: 40° C; Volumen de inyección: 5 TL; UV: monitor 214 nm y 254 nm; tabla de gradiente (tiempo (min)/% B): 0.0/0; 2.5/100; 4.0/100; 4.1/0; 5.5/0.

PROCESO La presente invención se relaciona adicionalmente con un proceso para preparar los inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención.

Los compuestos de las actuales enseñanzas se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos bosquejados aquí, a partir de materiales de partida disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la literatura o intermedios fácilmente preparados, al emplear métodos y procedimientos sintéticos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y trasformaciones y manipulaciones de grupo funcional pueden ser fácilmente obtenidos a partir de la literatura científica importante o a partir de textos estándar en el campo. Se apreciará que cuando las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir temperaturas de reacción, proporciones de mol de los reactivos, disolventes, presione, etc.) se dan, otras condiciones de proceso también se pueden utilizar a menos que se establezca de otra forma. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o disolventes utilizados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que la naturaleza y el orden de las etapas sintéticas presentadas se pueden variar para el propósito de optimizar la formación de los compuestos descritos aquí.

Los procesos descritos aquí se pueden monitorear de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede monitorear la formción de producto por medios espectroscópicos, tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, H o 3C), espectroscopia infraroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masa, o mediante cromatografía tal como cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía a gas (GC), cromatografía de permeación de gel (GPC), o cromatografía de capa fina (TLC).

La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección y la selección de los grupos protectores apropiados se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica. Se puede encontrar la química de los grupos protectores, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups en Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), la descripción completa de la cual se incorpora como referencia aquí para todos los propósitos.

Las reacciones o los procesos descritos aquí se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que se pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados típicamente son sustancialmente no reactivos con los reactivos, intermedios, y/o productos a las temperaturas en las que se llevan a cabo las reacciones, es decir., temperaturas que pueden variar de la temperatura de congelamiento de los disolventes a la temperatura de ebullición de los disolventes. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.

El primer aspecto del proceso de la presente invención se relaciona con un proceso para preparar inhibidores de canal de potasio Kv1.5 5-espirocíclico-4-imidazolidinona que tiene la fórmula: en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; L y L1 son unidades de enlaces cada una independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R 9)2]n-cada R19 se escoge independientemente de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x y y son cada uno independientemente 0 o 1.

La 5-espirocíclico-4-imidazolidinona formada en esta síntesis también puede servir con un intermedio para preparar inhibidores de canal de potasio Kv1.5 de la presente invención que tiene la fórmula (I).

El primer aspecto del proceso de la presente invención comprende las etapas de: hacer reaccionar una amina que tiene la fórmula R— (L)— NH2 con un intermedio que tiene la fórmula: o un intermedio que tiene la fórmula: en donde Z1 y Z2 son grupos protectores nitrógeno tal que Z1 y Z2 son cada uno removibles mediante un medio que no afecta y/o remueve el otro grupo protector y Z1 es capaz de formar uno o dos enlace con nitrógeno; para formar una amida que tiene la fórmula: o la fórmula: b) remover el grupo protector Z1 para formar una amina precursora de espirocíclico mono-protegida que tiene la fórmula: c) hacer reaccionar la amina precursora de espirocíclico mono-protegida formada en etapa (b) con un aldehido que tiene la fórmula: R1-^1)— CHO para formar una 5-espirocíclico-4-¡midazolidinona protegida que tiene la fórmula: remover el grupo protector nitrógeno Z2 para formar el inhibidor de canal de potasio Kv1.5 5-espirocíclico-4-imidazolidinona que tiene la fórmula: La primera etapa en el proceso de la presente invención, etapa (a), se relaciona con hacer reaccionar una amina con un intermedio protegido que tiene la fórmula: Z1 y Z2 deben ser removibles cada uno mediante un medio que no afecte y/o remueva el otro grupo protector, esto es, Z1 y Z2 deben ser capaces de remoción secuencial. El proceso para remover Z1 no debe afectar Z2 y viceversa. Z1 es un grupo protector que puede formar uno o dos enlaces con la unidad de amina primaria del intermedio. Ejemplos de grupos protectores de enlace sencillo incluyen beciloxicarbonilo (Cbz), terc-butoxicarbonilo (Boc), [(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonilo (Fmoc), y similares. Ejemplos de grupos protectores de dos enlaces incluyen ftalimido. Cualquier grupo protector de enlace sencillo adecuado puede servir como Z2 proporcionando el medio para remover Z1 sin remover también Z2 o viceversa. Se pueden encontrar la química de los grupos protectores, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991).

Se puede conducir la etapa (a) en la presencia de un disolvente, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen dimetilformamida (DMF), diclorometano (CH2CI2), 1 ,1-dicloroetano (CHCI2CH3), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo (EtOAc), y similares.

Se puede utilizar un catalizador para activar el ácido carboxílico intermedio hacia la reacción con la amina. Ejemplos no limitantes de catalizadores adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-2-il-(oxi-tris-pirrolidino)-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), diciclodhexilcarbodiimida (DCC), y similares.

Adicionalmente a un catalizador opcional se puede utilizar una base orgánica o inorgánica para asistir en el aseguramiento de la reactividad de la amina. Ejemplos no limitantes de bases orgásmicas incluyen: trietilamina (TEA), diisopropilamina (DIPA), diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM), piridina, y s-lutidina. El tiempo y temperatura de la reacción se puede ajustar mediante el formulador para lograr rendimientos óptimos. Estos ajustes están dentro del alcance de las condiciones ordinarias que son familiares al técnico experto.

La segunda etapa del proceso de la presente invención se relaciona con la remoción selectiva del grupo protector Z1. Esta se logra de una forma que deja al grupo protector Z2 intacto. Esta remoción diferencial de Z1 se puede lograr al seleccionar el grupo protector apropiado en las etapas previas o comprar compuestos disponibles comercialmente para uso en el presente proceso. Se puede llevar a cabo esta etapa bajo cualesquier condiciones que no cambien o modifiquen la estructura de núcleo de la molécula y que deja al grupo protector Z2 intacto. Un ejemplo no limitante de un grupo que se remueve en esta etapa es carbamato de 9-fluorenilmetilo "Fmoc" que se puede remover al calentar el intermedio formado en la etapa (a) en DMF, glima, diglima, dioxano, u otro disolvente de alta ebullición con una cantidad catalítica de una base orgánica o inorgánica, ejemplos no limitantes de las cuales incluyen piperidina, morfolina, etanolamina, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y similares. Por lo tanto, un grupo protector tal como "Fmoc" que se remueve con base es compatible con los grupos protectores Z2 que se pueden remover mediante división ácida, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc), o hidrogenólisis, por ejemplo, Carbobeciloxi (Cbz).

La tercera etapa del proceso de la presente invención se relaciona con la reacción de un aldehido que tiene la fórmula: R'-OJ)— CHO con un compuesto formado en la etapa (b) en donde el grupo protector Z1 se ha removido para formar una 5-espirocíclico-4-imidazolidinona protegida que tiene la fórmula: En una modalidad, se utiliza radiación de microondas para calentar la reacción en la etapa (c). La reacción, si se conduce en la presencia de un disolvente, comprenderá suficiente disolvente para asegurar la solución completa de los reactivos. Ejemplos no limitantes de disolventes adecuados para uso incluyen: alcoholes lineales, ramificados o cíclicos C C6, ínter alia, metanol, etanol, iso-propanol, y similares; ésteres, ínter alia, acetato de metilo, acetato de etilo, y similares; aléanos Ci-C2 halogenados, ínter alia, metileno cloruro, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2 dicloroetano, 1 ,1-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, y similares; éteres, ínter alia, tetrahidrofurano, dietiléter, metil terc-butil éter, y similares.

Adicionalmente a la presencia opcional de un disolvente, también se puede utilizar una base orgánica o inorgánica para adicionar la proporción de reacción.

Ejemplos no limitantes de bases inorgánicas incluye NaHC03, Na2C03, K2C03, y similares.

Cuando esto se relaciona como los compuestos finales de la presente invención, en el caso en donde Z2 sirve como un grupo protector, así como también una unidad R3 adecuada, el producto de la etapa (c) resultará en un inhibidor de canal de potasio Kv1.5 de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, si Z2 es una unidad -S02CH3, esta servirá para el propósito de proteger el nitrógeno del anillo de la reacción y esta unidad es un R3 como se describió anteriormente y se reivindica aquí adelante.

La cuarta etapa del proceso de la presente invención se relaciona con la remoción del grupo protector Z2. Esta etapa produce compuestos en donde R3 es hidrógeno. Los compuestos en donde R3 es hidrógeno son ambos inhibidores de canal de potasio Kv1.5, así como también intermedios para análogos en donde R3 comprende un grupo funcional definido anteriormente. Las condiciones bajo las que el grupo R3 se introduce están dependiendo de la estructura del grupo funcional a ser introducido y la reactividad del reactivo que introduce dicho grupo funcional.

En una modalidad etapa (d) es seguida por la etapa (e): e) hacer reaccionar dicho inhibidor formado en la etapa (d) que tiene la fórmula: con un reactivo escogido de, por ejemplo: R16S02CI; R4C(0)CI; BrCH2CONH2 (R5)NCO; v) (R5R6)NC(0)CI; y v) (CH3)3SiNCO; para formar un inhibidor de canal de potasio Kv1.5 que tiene la fórmula: como se describió anteriormente.

En algunas modalidades, la posición 1 del nitrógeno en el anillo (unidad R2) se alquilata antes de la remoción del grupo protector Z2 (etapa (d) anterior). Esta modalidad incluye: d)(ii) hacer reaccionar la 5-espirocíclico-4-imidazolidinona formada en la etapa (c) anterior que tiene la fórmula: con un agente de alquilación para formar una N-alquil-5-espirocíclico-4- imidazolidinona que tiene la fórmula: remover el grupo protector nitrógeno Z2 de la N-alquil-5-espirocíclico-4- imidazolidinona formada en la etapa (d)(ii) para formar el inhibidor de canal de potasio Kv1.5 5-espirocíclico-4-imidazolidinona que tiene la fórmula: La etapa (d)(ii) utiliza un agente de alquilación para introducir R2 cuando R2 es alquilo lineal o ramificado d-C6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, o isopropilo). Cualquier agente de alquilación es adecuado para uso, por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, y similares. La reacción se puede conducir en la presencia de un disolvente, en una iteración el disolvente es un disolvente aprótico polar, ínter alia, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), y similares. Se puede utilizar una base orgánica o inorgánica no nucleófila para activar el compuesto formado en la etapa (d) hacia el reemplazo del grupo saliente del agente de alquilación. En una modalidad, se utiliza CsC03. La reacción se puede conducir a cualquier temperatura que el técnico encuentre adecuable y adaptable para las reactividades relacionadas de una parte. En una modalidad, la reacción se conduce en un reactor microondas, sin embargo, el formulador puede variar el tiempo y la temperatura que sea necesaria sin experimentación indebida.

La quinta etapa del proceso de la presente invención se relaciona con la remoción del grupo protector Z2. Esta etapa produce compuestos en donde R3 es hidrógeno. Los compuestos en donde R3 es hidrógeno son ambos inhibidores de canal de potasio Kv1.5, como también intermedios para análogos en donde R3 comprende un grupo funcional definido anteriormente. Las condiciones bajo las que el grupo R3 se introduce están dependiendo de la estructura del grupo funcional a ser introducido y la reactividad del reactivo que introduce dicho grupo funcional.

En una modalidad etapa (e)(ii) es seguida por la etapa (f)(ii): f)(ii) hacer reaccionar dicho inhibidor formado en la etapa (e)(ii) que tiene la fórmula: reactivo escogido de, por ejemplo: i) R16S02CI; R4C(0)CI; BrCH2CONH2; (R5)NCO; (R5R6)NC(0)CI; y (CH3)3SiNCO; para formar a inhibidor de canal de potasio Kv1.5 que tiene la fórmula: como se describió anteriormente.

SEPARACION DE ENANTIOMERO La presente invención proporciona enantiómeros R y S enantioméricamente puros de los compuestos suministrados aquí. Los métodos para resolver los enantiómeros se conocen en la técnica. Por ejemplo, se puede utilizar un método de cromatografía de fluidos supercrítico (SFC) para resolver los enantiómeros. Por ejemplo, utilizando un método SFC, el compuesto 7 se resuelve en amida de ácido (S)-2-(4-coclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico y amida de ácido (R)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)et¡l]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decano -carboxílico. 317 mg del compuesto 7 (aproximadamente 52% de pureza) se cromatografía en una columna Kromasil CN 20 x 250 mm utilizando 20% MeOH (0.2% dimetiletilamina) 80% C02 (317 mg en 8 mi, 8 inyecciones) para proporcional un compuesto puro. El material se resuelve inmediatamente quiralmente en una columna Chiralcel OJ-H 20 x 250 mm utilizando 35% MeOH 65% C02 para proporcionar los dos enantiómeros de amida de ácido (S)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (100 mg, tiempo de retención 2.95 min) y amida de ácido (R)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (96 mg, tiempo de retención 5.88 min).

Los compuestos listados y descritos aquí se han encontrado muchos casos que exhiben actividades (IC50) en los ensayos descritos o referenciados aquí en concentraciones por debajo de 1 micromolar (µ?).

Los compuestos de la presente invención son efectivos como inhibidores del canal de potasio Kv1.5. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar afecciones que se pueden afectar por la inhibición del canal de potasio Kv1.5.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o prevenir arritmias cardiacas, que incluyen fibrilación auricular y flúter. En modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir los canales de potasio Kv1.5 mientras que tienen poco o ningún efecto inhibidor sobre otros canales de iones en el corazón, que incluyen por ejemplo, canales de iones en los ventrículos. De acuerdo con lo anterior, en modalidades particularmente preferidas, los compuestos de la presente invención evitaran o trataran la arritmia cardiaca mientras que evitan algunas de las complicaciones comunes asociadas típicamente con la inhibición de los canales de iones en el corazón, que incluyen, por ejemplo, una prolongación del intervalo QT y una propensión incrementada para arritmias ventriculares letales.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o evitar arritmias auriculares, que incluyen fibrilación auricular y flúter auricular, así como también afecciones asociadas con arritmias auriculares, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para producir a largo plazo, así como también a corto plazo, periodos libres de mantenimiento de arritmia en pacientes con arritmias ventriculares crónicas o persistentes.

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar profilácticamente arritmias auriculares post-quirúrgicas.

Los métodos de la presente invención incluyen así métodos para inhibir el canal de potasio Kv1.5; los métodos para inhibir los canales de potasio Kv1.5 mientras tienen poco o ningún efecto sobre otros canales de ión en el corazón, incluyen por ejemplo, canales de iones en los ventrículos; los métodos para tratar o prevenir arritmias cardiacas, que incluyen fibrilación auricular y flúter; métodos para tratar o prevenir afecciones asociadas con arritmias auriculares, que incluyen, por ejemplo, tromboembolismo, apoplejía, y falla cardiaca; métodos para producir a largo plazo, así como también a corto plazo, periodos libres de mantenimiento de arritmia en pacientes con arritmias auriculares crónicas o persistente; y métodos para tratar profilácticamente arritmias auriculares post-quirúrgicas. Los métodos pueden comprender administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la presente invención aun sujeto.

La presente invención también se relaciona con el uso de 5-espirocíclico-4-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de arritmias auriculares y trastornos relacionados.

En la presente invención se relaciona adicionalmente con formas del los compuestos actuales, que bajo condiciones fisiológicas de mamíferos superiores o humanos normales, liberan los compuestos descritos aquí. Esta aspecto incluye sales farmacéuticamente aceptable de los análogos descritos aquí. El formulador, para los propósitos de compatibilidad con el modo de suministro, excipientes, y similares, puede seleccionar una forma de sal de los análogos actuales sobre otros ya que los compuestos en si mismos son especies activas que mitigan los procesos de enfermedad descritos aquí.

FORMULACIONES La presente invención también se relaciona con composiciones o formulaciones que comprenden inhibidores del canal de potasio Kv1.5 de acuerdo con la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de uno o más 5-espirocíclico-4-imidazolidinonas y sus sales de acuerdo con la presente invención que son efectivas para suministrar anti arritmia selectiva auricular; y uno o más excipientes.

Para los propósitos de la presente invención al término "excipiente" y "portador" se utilizan intercambiablemente a lo largo de la descripción de la presente invención y dichos términos se definen aquí como "ingredientes que se utilizan en la práctica para formular una composición farmacéutica segura y efectiva".

El formulador entenderá que los excipientes se utilizan principalmente para servir en suministrar un farmacéutico seguro, estable, y funcional, que sirve no solo como parte del vehículo general para suministro sino también como un medio para alcanzar la absorción efectiva por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede cumplir un papel tan simple y directo como ser un relleno inerte, o un excipiente como se utiliza aquí puede ser parte de un sistema estabilizador del pH o recubrimiento para asegurar el suministro de los ingredientes al estomago. El formular también puede tomar ventaja del hecho de que los compuestos de la presente invención tienen potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como también biodisponibilidad oral mejorada.

Las actuales enseñanzas también proporcionan compuestos farmacéuticos que incluyen por lo menos un compuesto descrito aquí y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, o diluyentes. Ejemplos de tales portadores se conocen bien por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptable, tal como, por ejemplo, aquellos descritos en Remington's Farmaceutical Sciences, 17t edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Compani, Easton, PA (1985), la descripción completa de la cual se incorpora aquí como referencia para todos los propósitos. Como se utiliza aquí, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para uso en aplicaciones farmacéuticas a partir de una perspectiva toxicológica y no interactúa adversamente con el ingrediente activo. De acuerdo con lo anterior, los portadores farmacéuticamente aceptable son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en las formulaciones y son biológicamente aceptables. Los ingredientes activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de las actuales enseñanzas se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con otros portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saboreantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenos, glidantes, auxiliares de suspensión, aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos, o materiales de encapsulación. Los compuestos se pueden formular en una manera convencional, por ejemplo, en una forma similar a aquella utilizada para agentes antiarrítmicos conocidos. Las formulaciones orales que contienen un compuesto descrito aquí pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente, que incluye comprimidos, cápsulas, formas bucales, pildoras, pastillas y líquidos orales, suspensiones o soluciones. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con un compuesto finamente dividido. En comprimidos, un compuesto descrito aquí se puede mezclar con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los portadores y comprimidos pueden contener hasta el 99% del compuesto.

Las Cápsulas pueden contener mezclas de uno o más compuestos descritos aquí con rellenos inerte y/o diluyentes tal como almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosa en polvo (por ejemplo, celulosa macrocristalina y cristalina), harinas, gelatinas, gomas, y similares.

Las formulaciones de comprimidos utilices se pueden hacer por métodos de compresión convencional, granulación en húmedo o granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (que incluyen tensoactivos), agentes estabilizantes o de suspensión, que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurel sulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acacia, goma xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión, y resinas de intercambio de ion. Los agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie aniónicos y no iónicos. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearil, ceras emulsificantes de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, bióxidos de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato aluminio magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales aquí pueden utilizar formulaciones de liberación en el tiempo o de retraso estándar para alterar la absorción de los compuestos. La formulación oral también puede consistir de la administración de un compuesto descrito aquí en agua o jugo de fruta, que contiene los solubilizantes apropiados o emulsificantes según se necesiten.

Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, y para suministro inhalado. Un compuesto de las actuales enseñanzas se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, en disolvente orgánico, o una mezcla de ambos, o unos aceites farmacéuticamente aceptables o grasas. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizantes, emulsificantes, amortiguantes, conservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes, y osmoreguladores. Ejemplos de portadores líquidos para administraron oral y parenteral incluyen, pero no se limitan a, agua (particularmente que contiene aditivos como se describe aquí, por ejemplo, derivados de celulosa tal como solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de araquis), para administración parenteral, el portador puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otros propulsores farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones estériles o suspensiones, se pueden utilizar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden estar en forma sólida o líquida.

Preferiblemente las composiciones farmacéuticas están en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En tal forma, las composiciones farmacéuticas se pueden subdividir en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto. Las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frasco, ampollas, jeringas precargadas o bolsas que contienen líquidos. Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido en sí mismo, o esta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en la forma empacada. Tal forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 mg/kg de compuesto a aproximadamente 500 mg/kg de compuesto, y se puede dar en una dosis única o en dos o más dosis. Tales dosis se pueden administrar en cualquier forma útil en dirigir el compuesto al torrente sanguíneo del receptor, que incluye oralmente vía de implante, parenteralmente (que incluye inyecciones intravenosas, intraperitoneal y subcutáneas), rectalmente, vaginalmente y transdérmicamete.

Cuando se administra para el tratamiento o inhibición de un estado de enfermedad particular o trastorno, se entiende que una dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, la forma de administración, y la severidad de la afección a ser tratada, así como también los varios factores físicos relacionados con el individuo que se trata. En aplicaciones terapéuticas, un compuesto de las actuales enseñanzas se puede proporcionar a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos aliviar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. La dosificación a ser utilizada en el tratamiento de un individuo específico se debe determinar subjetivamente y típicamente por el médico. Las variables involucradas incluyen la afección específica y su estado así como también el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente.

En algunos casos puede ser deseable administrar un compuesto directamente a las vías aéreas del paciente, utilizando dispositivos tales como, pero no limitado a, inhaladores de dosis medida, inhaladores operados por respiración, inhaladores de polvo seco multidosis, bombas, dispensadores de aerosol nebulizados accionados por presión, dispensadores de aerosol, y nebulizadores de aerosol. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de las actuales enseñanzas se pueden formular en una composición líquida, una composición sólida, o una composición en aerosol. La composición líquida puede incluir, por vía de ilustración, uno o más compuestos de las actuales enseñanzas disuelto, parcialmente disuelto o suspendido en uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y se puede administrar mediante, por ejemplo, una bomba o dispensador de aerosol nebulizado accionado por presión. Los disolventes pueden ser, por ejemplo, agua bacteriostática o solución salina isotónica. La composición del sólido puede ser, por vía de ilustración puede ser una preparación en polvo que incluye uno o más compuestos de las actuales enseñanzas entre mezclado con lactosa u otros polvos inertes que son aceptables para uso intrabronquial, y se pueden administrar, por ejemplo, en dispensador en aerosol o un dispositivo que rompa o punciones una cápsula que aloja la composición sólida y suministra la composición sólida para inhalación. La composición en aerosol puede incluir, por vía de ilustración, uno o más compuestos de las actuales enseñanzas, propulsores, tensoactivos, y codisolventes, y se puede administrar, por ejemplo, mediante un dispositivo medido. Los propulsores pueden ser un clorofluorocarbono (CFC), a hidrofluoroalcano (HFA), u otros propulsores que son fisiológica y medioambientalmente aceptables.

Los compuestos descritos aquí se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, o sus ésteres se pueden preparar en agua mezclados adecuadamente con un tensoactivo tal como hidroxilpropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen típicamente un conservante para inhibir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección pueden incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para preparaciones extemporáneas de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En algunas modalidades, la forma puede ser estéril y su viscosidad permite que fluya a través de una jeringa. La forma preferiblemente es estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se puede preservar contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales.

Los compuestos descritos aquí se pueden administrar transdérmicamente, es decir administrado a través de la superficie del cuerpo y en los recubrimientos interiores de los pasajes corporales que incluyen tejidos de mucosa y epiteliales. Tal administración se puede llevar a cabo utilizando los compuestos de las actuales enseñanza que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, o sus ésteres, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (retal y vaginal).

La administración Transdérmica se puede lograr a través del uso de un parche transdérmico que contiene un compuesto, tal como un compuesto descrito aquí, y un portador que puede ser inerte al compuesto, puede ser no toxico a la piel, y puede permitir el suministro del compuesto para absorción sistémica en el torrente sanguíneo por vía de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos puede ser emulsiones líquidas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprenden polvos absortivos dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contienen el compuesto que también son adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se puede utilizar para liberar el compuesto dentro del torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el compuesto. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura.

Una variedad de dispositivos oclusivos se puede utilizar para liberar el compuesto dentro del torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el compuesto con o sin un portador, o una matriz que contiene el compuesto. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura.

Los compuestos descritos aquí se pueden administrar rectalmente, vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorios se pueden hacer a partir de materiales tradicionales, que incluyen mantequilla de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases de supositorios solubles en agua, tal como polietilenglicoles de varios pesos moleculares también se puede utilizar.

Las formulaciones de lípidos o nanocápsulas se pueden utilizar para introducir compuestos de las actuales enseñanzas dentro de las células anfitrión in Vitro o in vivo. Las formulaciones de lípidos y nanocápsulas se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.

Para incrementar la efectividad de los compuestos de las actuales enseñanzas, puede ser deseable combinar un compuesto con otros agentes efectivos en el tratamiento de la enfermedad objetivo. Por ejemplo, los otros compuestos activos (es decir, otros ingredientes activos o agentes) efectivos en el tratamiento de la enfermedad objetivo se pueden administrar con compuestos de las actuales enseñanzas. Los otros agentes se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes momentos que los compuestos descritos aquí.

Los compuestos de las actuales enseñanzas pueden ser útiles para el tratamiento o la inhibición de una afección patológica o trastorno en un mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Las actuales enseñanzas de acuerdo con lo anterior proporcionan métodos para tratar o inhibir una afección patológica o trastorno al proporcionar a un mamífero un compuesto de las actuales enseñanzas que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de las actuales enseñanzas en combinación o en asociación con portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuesto de las actuales enseñanzas se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos terapéuticamente efectivo o terapias para el tratamiento o inhibición de la afección patológica o trastorno.

Ejemplos no limitantes de composiciones de acuerdo con las actuales enseñanzas incluyen de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más 5-espirociclic-4-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención y uno o más excipientes; de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más 5-espirociclic-4-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención y uno o más excipientes; y de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más 5-espirocíclico-4-imidazolidinonas de acuerdo con la presente invención; y uno o más excipientes.

PROCEDIMIENTOS Se pueden utilizar los siguientes procedimientos en la evaluación y selección de compuestos como los inhibidores de canal de potasio Kv1.5.

Ensayo de canal de Calcio tipo L 1,2 La células HL-1 que expresan canales de calcio tipo L endógenos se remueven de frascos de cultivo utilizando tripsina, se colocan en microplacas de 96 pozos de de pared negra, de fondo claro, cubiertas con fibronectina/gelatina, en medio Claycomb (JRH Biosciences #51800) que contiene 10% de suero bovino fetal, 4 mM L-glutamina, y 10 µ? norepinefrina, y se hace crecer hasta confluencia durante la noche. Al siguiente día, el medio de crecimiento se aspira de las monocapas de células confluentes y se remplaza con 100 L por pozo de solución de Tyrode (en mM: 130 NaCI, 4 KCI, 1.8 CaCI2, 1.0 MgCI2, 20 HEPES, 10 glucosa, pH 7.35) y 50 L por pozo de kit de ensayo de Calcio FLIPR, componente a (#R-8033, Molecular Devices Corporation) e incubado durante 60 min a 5% C02 incubadora 37°C. 50 L por pozo de compuesto de prueba se agregan a las placas y se incuban adicionalmente durante 15 min. En una incubadoras a 37° C en 5% CQ2. Todas las soluciones finales contienen un inhibidor de intercambio de anión, probenecid (2.5 mM). Las placas de 96-pozos se colocan luego en una posición central del FLIPR 1(Fluorometric Imaging Píate Reader, Molecular Devices Corporation).

La monocapas en cada pozo se iluminan simultáneamente en 488 nm con un láser de ión Argón, y se monitorea la emisión de fluorescencia utilizando un filtro de paso de banda de 510-570 nm y se enfría en una cámara CCD. Para despolarizar la membrana de plasma y activar los canales de calcio tipo L, 50 L por pozo de 20 mM KCI (concentración final) se suministra simultáneamente a 96 pozos utilizando la pipeta de 96 pozos automática de FLIPR. Las mediciones de fluorescencia se capturan durante 5 min. Luego de la adición de KCI. El influjo de Calcio, expresado como % de control, se calcula para cada concentración de compuesto de prueba y curvas de respuesta de concentración y valores IC50 se generan utilizando GraphPad Prism 4.0.

Pinzamiento Zonal de Membrana EP Kv1.5 Se registran las corrientes de Kv1.5 mediante el modo de célula completa de la pinzamiento zonal de membrana de la electrofisiología de pinzamiento zonal de membrana1. El Kv1.5 es estable sobre expresado en células HEK o LTK. Se halan microelectrodos desde el vidrio de borosilicato (TW150) y se pule por calor (resistencia de punta 1.5 a 3 megaohmios). La solución externa es solución Tyrodes estándar. La solución interna (microelectrodo) contiene: 110 mM KCI, 5 mM K2ATP, 5 mM K4BAPTA, 1 mM MgCI2 y 10 mM HEPES, ajustado a pH 7.2 con KOH. Se aplican potenciales de comando durante 1 segundo a +60mV de un potencial de soporte de -70 mV utilizando software Axon (pClamp 8.1) y hardware (Axopatch 1 D, 200B). Se preparan los compuestos como depósitos de 10-20mM DMSO y se diluyen en concentraciones de pruebas apropiadas. Después que se alcanzan corrientes estables, los compuestos se prefusionan en las células y las células se pulsan cada 5 segundos hasta que no hay cambios adicionales en la corriente que sean evidentes en una concentración de compuesto dada. Se mide la inhibición al final de pulso de un segundo y se expresa con relación a los controles. La inhibición de Kv1.5 inicial se estima por determinación de punto único hecha a 1 M. las curvas de respuesta de concentración se genera para compuestos apropiados utilizando por lo menos 4 concentraciones y un n = 3. El ajuste de curva y la estimación IC50 se hacen utilizando el software Graphpad (Ver. 4).

Pinzamiento Zonal de Membrana HERG Corrientes HERG se registran mediante el modo se célula completa de electrofisiología del pinzamiento zonal de membrana como se describe por Hamill et al.3 el HERG se sobre expresa establemente en células HEK. Se halan los Microelectrodos desde vidrios de borosilicato (TW150) y se pule por calor (resistencia de punta, 1.5 a 3 megaohmios). La solución extrema estándar es solución Tyrodes estándar. La solución interna (microelectrodo) contiene: 1 10 mM KCI, 5 mM K2ATP, 5 mM K4BAPTA, 1 mM MgCI2 y 10 mM HEPES, ajustado a pH 7.2 con KOH. Los potenciales de comando se aplican durante 2 segundos a +20mV desde un potencial de soporte de -80 mV utilizando software Axon (pClamp 8.1 ) y hardware (Axopatch 1 D, 200B). Las corrientes de cola se generan al retornar a -40mV durante 2 segundos. Los compuestos se preparan como 10-20mM de depósitos de DMSO y se diluye a concentraciones de prueba apropiada. Después que se alcanzan corrientes estables, los compuestos se prefusionan sobre las células y las células se pulsan cada 20 segundos hasta que nos e hacen evidentes cambios en la corriente en una concentración de compuesto dada. La inhibición del HERG se mide en el pico de las corrientes de cola y se expresa con relación a los controles. Se estima la actividad HERG inicial mediante determinación de punto único que corre a 10 M. las curvas de respuestas de concentración se generan para compuestos apropiados utilizando por lo menos 4 concentraciones y un n = 3. La estimación del ajuste de curva y el IC50 se hacen utilizando el software Graphpad (Ver. 4). (Claycomb et al., Proc Nati Acad Sci USA 1998 Mar17; 95(6): 2979-84; Xia M et al., J. Mol. CelI Cardiol., 204 Jan; 3(1): 11 1-9; Hamill et al., Pflugers Archiv. 391 :85, 1981).

Los resultados para los compuestos representativos de acuerdo con la presente invención se listan en la Tabla XIV adelante.

Tabla XIV Número de ?1.5 % 2L-tipo 3HERG 1Kv1.5 3HERG Compuesto inhibición @ Ca2+ % Inhib. @ IC50 nM IC50 µ? 1.0 µ? IC50 µ? 10 µ? 1 2 2 6 3 6 4 94 8 64 151 9.5 5 84 36 8 514 31 6 68 13 85 7 87 9 12 579 23.5 8 91 1 1 25 350 9 96 6.2 60 10 87 12 5 11 29 33 12 70 8 40 61 1 13 46 57 14 59 15 75 15 84 2.5 16 92 13 48 319 17 31 18 10 19 97 5.3 20 93 8 86 186 4 21 97 11 54 22 51 18 58 23 96 6.6 77 181 6.2 24 82 13 27 25 82 17 23 26 65 24 5 27 87 20 35 28 88 8.4 29 83 8 31 30 93 21 91 166 6 31 75 26 25 32 90 13 57 33 80 25 54 34 80 18 50 35 96 30 65 36 92 7.4 37 83 14 12 38 28 39 86 4.4 40 22 41 17 42 94 23 81 43 23 44 73 15 61 45 77 6.2 87 287 3.3 46 68 17 32 47 75 20 49 86 14 67 321 7.7 50 72 16 37 51 73 10 52 89 12 79 53 93 4.5 77 54 88 18 53 266 4.9 55 64 8 71 56 12 57 25 58 92 12 68 250 4.4 59 11 60 32 62 93 7.8 62 257 4.6 63 73 3 40 64 36 65 80 3.6 67 91 10 80 68 28 69 5 70 42 72 16 73 11 73 11 74 5 75 94 19 2 76 5 77 7 78 16 79 8 80 74 19 24 81 80 9 95 82 88 7 90 83 93 6.8 84 84 7 85 85 6.7 3 86 4 87 5 88 13 89 94 12 43 273 12 90 8 91 87 13 72 92 81 14 73 93 21 94 12 96 96 12 12 393 97 16 98 90 13 13 320 13 99 80 24 24 397 16 1 Kv1.5 Pinzamiento zonal de membrana EP como se describe aquí 2FLIPR Ensayo de Canal de Calcio tipo L como se describe aquí 3HERG Pinzamiento zonal de membrana EP como se describe aquí Los siguientes son métodos adicionales que se pueden utilizar para determinar la adecuabilidad de los compuestos de la presente invención para uso como inhibidores de canal de potasio Kv1.5.

Prueba ln Vivo Vehículo: Los compuestos se disuelven a una concentración final de 20-50 mg/ml, primero en dimetil acetamida (DMAC) luego agregar el balance de propilenglicol 200 (PEG200) para una proporción de DMAC/PEG200 (1 :4).

Conejillo de lndias:(400-600g) Los animales se inducen y se mantienen en un plano de anestesia quirúrgico con isoflurano a 1.5-2%. Se hace una incisión en el cuello y se aislan la carótida y la yugular. Se introducen catéteres de punta de transductor en la aorta y en el ventrículo izquierdo. Se coloca una sonda para la infusión del compuesto en la yugular. Después de 30 minutos para estabilización de la preparación la primera dosis se coloca en infusión durante 15 minutos seguido por 10 minutos de recuperación antes que se repita el patrón para la segunda y tercera dosis. El animal se monitorea continuamente para velocidad de corazón, presión sanguínea, ECG, presión ventricular izquierda, la primera derivada de presión LV máxima y mínima, temperatura corporal y Pco2 exhalado.

Minicerdos: Se les induce a los animales una inyección IM de cetamina/xilazina seguida brevemente por 1-1.5% de isoflurano si se necesita para la introducción de una sonda en la vena cava en el cuello. Luego de la intubación, se mantiene la anestesia solo con pentobarbital IV con bolo dado cada 30 minutos durante el estudio. Dos catéteres de punta de electrodos se introducen por vía de la yugular, uno en la aurícula derecha y el otro en el ventrículo derecho. La arteria carótida se aisla y un catéter tipo transductor se introduce en el ventrículo izquierdo. Se utiliza una incisión en la ingle para accesar a la arteria y vena femorales. Se cánula la arteria para monitorear la presión arterial en la aorta inferior y se cánula la vena con un catéter de punta de electrodo colocado en la aurícula derecha. Una incisión se hace debajo del cuarto espacio intercostal y las costillas se separan para tener acceso al corazón. Se abre el pericardio y la aurícula izquierda se grapa de manera floja a la pared del pecho. Se colocan en la aurícula un detector y dos electrodos. Se monitorea continuamente la presión arterial, ECG, presión LV, electrograma auricular, temperatura corporal, y Pco2 exhalado.

Cuando la preparación quirúrgica es estable, se determinan periodos refractores efectivos de valores iniciales (ERPs) en proporciones de 150, 200, 240, y 300 latidos por minuto de las aurículas derecha e izquierda y el ventrículo izquierdo. Luego se coloca en infusión el compuesto durante 15 minutos y se repiten las determinaciones ERP partiendo en el minuto 12avo de la infusión. Se le permite estabilizar al animal, luego aproximadamente 15 minutos después de la primera dosis se da una segunda dosis durante 15 minutos seguido por ERPs. Se puede dar una tercera dosis. Después de la dosis final se determinan los ERP cada 15 minutos hasta que los valores se devuelven a los valores iniciales. Las muestras de sangre se recolectan en los valores iniciales, al final de cada dosis, y 15 minutos antes de la dosis final.

Mientras que se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente invención, debe ser obvio a aquellos expertos en la técnica que varios otros cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Estos están destinados por lo tanto a cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos tales cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula (I): en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; i i) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NRsR6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C^Ce opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R1° en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; -C(NR11)R12; en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR13; en donde R 3 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR1 R15; en donde R14 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vii) -C(0)R17; en donde R 7 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada una independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n- en donde cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogida de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde R1 es fenilo para-sustituido. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o Reivindicación 2 en donde R es fenilo para-sustituido. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -OR20, -CN, -N(R20)2, -C02R2°, -C(O)N(R20)2, -NR20C(O)R20, -N02, o -S02R20; cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas con el átomo al cual ellas se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 en donde los grupos alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclo, y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de -OR22; -C(0)R22; -C(0)OR22; -C(0)N(R22)2;-N(R22)2; -NR22COR22; halógeno; haloalquilo lineal o ramificado C C6; -S02R22; -S02N(R22)2; alquilo lineal o ramificado CrC6; cicloalquilo C3-C6; ciano; o nitro en donde dos unidades R22 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos en el anillo o cada R22 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, o cicloalquilo C3-C6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, o 3,4,5-triclorofenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 3,5-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, o 3,4,5-trietilfenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es 2-ciclopropilfenilo, 3-ciclopropilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 2-(ciclopropilmetil)fenilo, 3-(ciclopropilmetil)fenilo, 4-(ciclopropilmetil)fenilo, 2-iso-butilfenilo, 3-iso-butilfenilo, 4-iso-butilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-íerc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-ciclobutilfenilo, 3-ciclobutilfenilo, 4-ciclobutilfenilo, 2-(ciclobutilmetil)fenilo, 3-(ciclobutilmetil)fenilo, o 4-(ciclobutil-metil)fenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxi-fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 2,3,4-trihidroxifenilo, 2,3,5-trihidroxi-fenilo, 2,3,6-trihidroxifenilo, 2,4,5-trihidroxifenilo, o 2,4,6-trihidroxi-fenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es 2-fluorometoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-fluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-fluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,4-bis(fluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(difluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(trifluorometoxi)fenilo, 3.5- bis(fluorometoxi)fenilo, 3,5-bis(difluorometoxi)fenilo, o 3,5-bis(trifluorometoxi)fenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 2,3,4-tricianofenilo, 2,3,5-tricianofenilo, 2,3,6-tricianofenilo, 2,4,5-tricianofenilo, 3,4,5-tricianofenilo, 2,4,6-tricianofenilo, 2,6-dimetil-4-fluorofenilo, 2,6-dimetil-3-fluorofenilo, 2,6-dimetil-4-clorofenilo, 2,6-di-ferc-butil-4-hidroxifenilo, 2,6-difluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-5-metilfenilo, 2.6- dihidroxi-4-terc-butilfenilo, o 2,6-difluoro-4-cianofenilo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 en donde R es 2- aminofenilo, 2-(N-metilamino)fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)fenilo, 2-(N- etilamino)fenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(N-met¡lamino)fenilo, 3- (N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(N-etilamíno)fenilo, 3-(N,N-dietilamino)fenilo, 4- aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-(N- etilamino)fenilo, o 4-(N,N-dietilamino)fenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 3 a 12 en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -OR21, -CN, -N(R21)2, -C02R21, -C(0)N(R21)2, -NR21C(0)R21, -N02, y -S02R21; cada R21 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos unidades R2 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 13 en donde los grupos alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de -OR22; -C(0)R22; -C(0)OR22¡ -C(0)N(R22)2;-N(R 2)2; - NR22COR22; halógeno; haloalquilo lineal o ramificado C^; -S02R22; -S02N(R22)2; alquilo lineal o ramificado C C6; cicloalquilo C3-C8; ciano; o nitro en donde dos unidades R22 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos en el anillo o cada R22 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, o C3-C8 cicloalquilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 3 a 12 en donde R1 es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofen¡lo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, o 3,4,5-triclorofenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 3 a 12 en donde R1 es 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2.3.4- trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 3,5-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 3.4.5- trietilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, o 4-isopropilfenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 3 a 12 en donde R1 es 2-ciclopropilfenilo, 3-ciclopropilfenilo, 4-ciclopropil-fenilo, 2-(ciclopropilmetil)fenilo, 3-(ciclopropilmetil)fenilo, 4-(ciclopropil-metil)fenilo, 2-iso-butilfenilo, 3-iso-butilfenilo, 4-iso-butilfenilo, 2-terc-butilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-ciclobutilfenilo, 3-ciclobutilfenilo, 4-ciclobutilfenilo, 2-(ciclobutilmetil)fenilo, 3-(ciclobutilmetil)fenilo, o 4-(ciclobutilmetil)fenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 o 3 a 12 en donde R1 es 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2.4- dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-fluorometoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-fluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-fluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,4-bis(fluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(difluorometoxi)fenilo, 2,4-bis(trifluorometoxi)fenilo, 3,5-bis(fluorometoxi)fenilo, 3,5-bis(difluorometoxi)fenilo, o 3.5- bis(trifluorometoxi)fenilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18 en donde R2 es -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18 en donde R2 es alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18 en donde R2 es metilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18 en donde R2 es etilo, n-propilo, isopropilo, o ciclopropilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)NR5R6 y R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6; c) cicloalquilo C3-C7; d) -OR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; o e) -NR8R9, en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado CrC6, alcoxi lineal o ramificado CrC6l -OH, o -C02R1°, en donde R 0 es alquilo lineal o ramificado CrC6; o R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)NHCH2CH3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH2CH3)2, - C(0)N(CH3)2, o -C(0)NH[CH(CH3)2]. 26. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)NH2, o -C(0)NHCH3. 27. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)NR6OR7 o -C(0)NR6NR8R9 en donde R6 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o tere-butilo; R7 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o tercbutilo; y R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi o hidroxilo. 28. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)NR5R6, y R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo. 29. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 28 en donde R5 y R6 se toman juntos para formar un anillo seleccionado de aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin- 1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-¡lo, morfolin-4-ilo, o piperidin-1-ilo. 30. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(NR 1)R12, en donde R11 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso- propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, hidroxilo, o ciano; y R12 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, -OR13, o -NR14R15, en donde R13 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, o fenilo; y R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o tere-butilo. 31. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -S02R16 y R16 es fenilo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o tere-butilo. 32. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)R17, en donde R17 es heteroarilo C C5. 33. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 32 en donde R17 se selecciona de triazinilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo. 34. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)OR18, en donde R 8 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o terc-butilo. 35. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)OCH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)OCH(CH3)2, o -C(0)OC(CH3)3. 36. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22 en donde R3 es -C(0)R4, en donde R4 es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, o terc-butilo. 37. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde x es 1 y L es -CH2CH2-. 38. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde x es 1 y L es -CH2CH2CH2-. 39. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde x es 1 y L es -CH2-. 40. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde x es 0. 41. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde y es 1 y L1 es -CH2- 42. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde y es 0. 43. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde z es 1 y L2 es -CH2-. 44. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde z es 0. 45. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 36 en donde x es 1 , y es 0 y z es 0. 46. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 45 en donde L es -CH2CH2-. 47. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde: R3 es hidrógeno, -C(0)R4; -C(0)NR5R6, -C(0)NR5OR7; -C(0)NR5NR8R9, - C(NR11)R12, -S02R16, -C(0)OR18, o -C(0)R17; R4 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo; R5 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2¡ R6 es hidrógeno, -CH3, o -CH2CH3; o R5 y R6 se toman juntos para formar aziridin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4- (metil)piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, -CH3, o r-CH2CH3, R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, -C(0)OCH3, o -C(0)OC(CH3)3; R11 es OH, o -CN; R 2 -NH2, -CH3, o -NR 4R15; R14 es hidrógeno, CH3, o fenilo; R15 es hidrógeno, CH3, o fenilo; R16 es -CH3l -CH2CH3, -CH(CH3)2, o -C6H5; R18 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C6H5, o -C(CH3)3; y R17 es imidazolin-1-ilo, isoxazolin-5-ilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47 en donde R2 es alquilo lineal o ramificado C C6, o cicloalquilo C3-C6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48 en donde R2 es metilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48 o 49 en donde R y R1 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, -OR20, -CN, - N(R20)2, -C02R2°, -C(O)N(R20)2, -NR 0C(O)R20, -N02, o -S02R20; cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, haloalquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas con el átomo al cual ellas se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 48 a 50 en donde R y R1 son cada uno para-sustituidos. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 48 a 51 en donde R y R1 se seleccionan independientemente de 4-metoxifenilo, 4- trifluorometilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-difluorometoxifenilo, fenilo, o 4-terc-butilfenilo. 53. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o 37 a 52 en donde R3 es hidrógeno, -C(0)CH3, -C(0)ciclopropilo, -C(0)NH2, - C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH[CH(CH3)2], -C(0)NHCH2CH3l C(0)N(CH2CH3), -C(0)OCH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)OCH(CH3)2, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)NHOH, -C(0)NHOCH3, -C(0)N(CH3)OCH3, -C(0)NHNH2, -C(0)NHOCH2CH3, -C(0)NCH3OCH3, -C(0)NHNHC(0)OCH3, -C(0)NHNHC(0)OC(CH3)3, C(NCN)NH2, -C(NCN)NHCH3, -C(NCN)NHC6H5, -C(0)aziridin-1 -ilo, -C(0)azetidin-1-ilo, -C(0)pirrolidin-1-ilo, -C(0)piperidin-1-ilo, -C(0)piperazin-1-ilo, -C(0)morfolin-4-ilo, -C(0)imidazolin-1 -ilo, -C(0)isoxazolin-5-ilo, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02CH(CH3)2, o S02C6Hs. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (X): (X) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de i) halógeno; ii) alquilo lineal o ramificado d-C6 o cicloalquilo C3-C6; ¡11) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) -C02R20; vü) -C(O)N(R20)2; viii) -NR20C(O)R20; ix) -N02; o x) -S02R20; en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C -C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntos para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de i) halógeno; ¡i) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -OR21; iv) -CN; v) -N(R21)2; vi) -C02R21; vii) -C(0)N(R21)2; viii) -NR 1C(0)R21; ix) -N02; o x) -S02R21; en donde cada RZ1 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C -C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R21 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; y R4 es alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (XI): (XI) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de i) halógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) -C02R20; vii) -C(O)N(R20)2; viii) -NR 0C(O)R20; ix) -N02; o x) -SO2RZ0; en donde cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de ¡) halógeno; ¡i) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6: iii) -OR21; ¡V) -CN; v) -N(R21)2; vi) -C02R21; vi i) -C(0)N(R 1)2; viii) -NR21C(0)R21; ¡X) -N02; o x) -S02R21; en donde cada R21 es independientemente hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo lineal o ramificado d-C6, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R21 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; y a) R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado Ci-C6; c) alquilo cíclico C3-C7; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado CrC6; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6, alcoxi lineal o ramificado C C6, -OH, o -C02R10 en donde R10 es alquilo lineal o ramificado CrC6; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (XII) o (XIII) (XII) (XIII) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de ¡) halógeno; ¡i) alquilo lineal o ramificado C^Ce o cicloalquilo C3-C6 iii) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) C02R20; ii) -C(O)N(R20)2; iii) -NR20C(O)R20; ix) -N02; o x) -S02R20; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntos para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de i) halógeno; ü) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6 iii) -OR21; iv) -CN; v) -N(R21)2; vi) -C02R21; vii) -C(0)N(R2 )2; viii) -NR21C(0)R21; ix) -N02; o x) -S02R21; en donde cada R21 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R21 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; y R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6; c) alquilo cíclico C3-C7; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6l alcoxi lineal o ramificado CrC6, -OH, o -C02R1° en donde R10 es alquilo lineal o ramificado CrC6; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (XXII): (XXII) en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6; c) -OH; o d) -CN; R12 es a) alquilo lineal o ramificado Ci-C6; b) -OR13; en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6l o fenilo; o c) -NR1 R15; y R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado Ci-C6, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (XVI): (XVI) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de i) halógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -OR20; iv) -CN; v) -N(R20)2; vi) -C02R20; vii) -C(O)N(R20)2; viii) -NR20C(O)R20; ix) -N02; o x) -S02R20; cada R20 es independientemente hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo lineal o ramificado C,-Ce o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido, dicha sustitución seleccionada de i) halógeno; ii) alquilo lineal o ramificado CrC6 o cicloalquilo C3-C6; iii) -OR21; iv) -CN; v) -N(R21)2; vi) -C02R21; vii) -C(0)N(R21)2; viii) -NR21C(0)R21; ¡x) -N02; o x) -S02R21; en donde cada R21 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; o dos unidades R21 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3-7 átomos en el anillo; y R18 es alquilo lineal o ramificado C C6; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde os grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de -OR22; -C(0)R22; -C(0)OR22; -C(0)N(R22)2; -N(R22)2; NR22COR22; halógeno; haloalquilo lineal o ramificado d-C6; -S02R22; -S02N(R22)2; alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; cicloalquilo C3-C6; ciano; o nitro en donde dos unidades R22 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprenden 3-7 átomos en el anillo o cada R22 es independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6, haloalquilo lineal o ramificado C C6o, o cicloalquilo C3-C6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde los grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo lineal o ramificado CrC6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, o haloalquilo d-C6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde los grupos heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido se seleccionan independientemente de pirrolidinilo opcionalmente sustituido, aziridinilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, triazinilo opcionalmente sustituido, o tiazolilo opcionalmente sustituido. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde el heterociclo opcionalmente sustituido de R4 es pirrolidinilo; el anillo que tiene de 3 a 7 átomos opcionalmente sustituido en el anillo de R5 y R6 es aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo o piperidinilo; y el heteroarilo opcionalmente sustituido de R17 es ¡midazolilo, isoxazolinilo, furanilo, tiofenilo, pirimidinilo, piridinilo, triazinilo, o tiazolilo. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan- 4-ona; 2-(4-ferc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4- ona; 2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza- espiro[4.5]decan-4-ona; 8-Ciclopropilcarbonil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8- triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-Ciclopropilcarbonil-2-(4-difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1-metil- 1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona¡ Amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8- triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico¡ metil amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo- 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(piperidina-1-carbonil)- 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; Amida de ácido 2-[4-(Dietilamino)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8- triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; amida de ácido 2-(4-Trifluorometilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo- 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; amida de ácido 2-(4-íerc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico¡ amida de ácido 2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico¡ amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; etil amida de ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8 triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; isopropilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4 oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; isopropilamida de ácido 2-(4-Metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; dimetilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; dietilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; ciclopentilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4 oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(azetidin-1-ilcarbonil)-1 ,3,8 triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(pirrolidin-1-il-carbonil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-Ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-(morfolin-4-il-carbonil)-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-metoxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; 2-({2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-il}carbonil)hidrazina carboxilato de tere-butilo; 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-hidroxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-etoxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,1-dimetil-4-oxo-1 ,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; 2-(4-Ciclopropilfenil)-N-metoxi-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-N,1-dimetil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; N-ciano-3-(4-metoxifenetil)-2-(4-metoxifenil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbimidato de fenilo; (E)-N'-ciano-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida; 2-(4-Ciclopropilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-terc-Butilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-Trifluorometilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbox¡lato de etilo; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de isopropilo; 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo; 2-(4-dietilaminofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo; 2-(4-difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ierc-butilo; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo; 2-(4-Ciclopropilfenil)-8-(isoxazol-5-il-carbonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4-ona; 8-Acetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(3-fenilpropil)-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan- 4-ona; 8-Ciclopropanecarbonil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(3-fenilpropil)-1-metil-1 ,3,8- tr¡azaespiro-[4.5]decan-4-ona; 8-Ciclopropanecarbonil-2-(4-metoxifen¡l)-3-(3-fenilpropil)-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona; éster de tere-butilo de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico; éster de tere-butilo de ácido 2-(4-íerc-Butilfeníl)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico; amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico; amida de ácido 2-(4-rerc-Butilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico; metilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico; isopropil amida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico¡ dimetilamida de ácido 2-(4-Ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-Ciclopropilfenil)-8-metanosulfonil-1-metil-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro-[4.5]decan-4-ona; 2-{2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il} acetamida; 8-ciclopropilmetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 2-{2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il} acetamida; éster de tere-butilo de ácido 2-(4-rerc-Butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-terc-Butilbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; amida de ácido 2-(4-terc-Butilbecil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxílico; éster de tere-butilo de ácido (2-{2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il}-1 ,1-dimetil-2-oxo-etil)-carbámico; 8-(2-Amino-2-metilpropionil)-2-(4-ciclop 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; 8-Acetil-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; N'-ciano-2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida; éster de tere-butilo de ácido 1-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. Un compuesto de la reivindicación 1 que es: (E)-N'-ciano-2-(4-ciclopropilfenil)-3-(4-metoxifenetil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida; 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-4-oxo-3-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-ciclopropilfenil)-1-metil-3-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbohidrazida¡ 2-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-8-pentanoil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 8-(ciclopentilcarbonil)-2-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 8-(cicloprop¡lcarbonil)-2-(4-isobutilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboximidamida¡ 2-(4-isobutilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8- tr¡azaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo; 2-(4-ciclopropilfenil)-N, 1-d¡met¡l-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; 2-(4-c¡clopropilfen¡l)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-N', 1 -d¡met¡l-4-oxo-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]decano-8-carboxim¡damida; 2-{2-(4-cicloprop¡lfen¡l)-3-[2-(4-metoxifen¡l)etil]-1-met¡l-4-oxo-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]dec-8-il}-N,N-d¡metilacetamida; 2-(4-ciclopropilfen¡l)-3-[2-(4-metox¡fenil)etil]-1-metil-8-D-prolil-1 ,3,8-triazaesp¡ro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-ciclopropilfenil)-8-(1 H-imidazol-1 -ilcarbonil)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)etil]-1 -metil-1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]decan-4-ona; o 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metox¡fen¡l)etil]-8-(metilsulfon¡l)-1-(trifluoro^ 1 ,3,8-tr¡azaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-met¡l-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]decan-4-ona; N-ciano-2-(4-ciclopropilfen¡l)-3-[2-(4-metox¡fenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decano-8-carboximidoato de fenilo; 2-(4-terc-butilbecil)-3-[2-(4-metoxifen¡l)et¡l]-1-met¡l-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo; amida de ácido (S)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; amida de acido (R)-2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metil-4-oxo- 1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-ciclopropilfenil)-N-etoxi-3-(4-metoxifenetil)-1-metil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 64 y uno o más excipientes. Un método para tratar o evitar antiarritmia auricular que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; -OR ,7. en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C^Cs opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R10, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; -C(NR11)R12; en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado CrCe opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado CVC6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR13; en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR14R15; en donde R14 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; -S02R16; en donde R 6 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vii) -C(0)R17; en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada uno independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n-en donde cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos; a un sujeto. Un método para evitar o tratar tromboembolísmo, apoplejía, o falla cardiaca que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): (I) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C^Ce opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado ^-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R °, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; -C(NR11)R12; en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR 3; en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR14R15; en donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; vi) -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vii) -C(0)R17; en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada uno independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n- en donde cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos; a un sujeto. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento: ( en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C^Ce opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R1°, en donde R 0 es alquilo lineal o ramificado CrC6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; -C(NR1 )R12; en donde R1 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR13; en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR14R15; en donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; vi) -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vii) -C(0)R17; en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada uno independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n-en donde cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar o evitar antiarritmia auricular: (l) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R10, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; v) -C(NR11)R12; en donde R1 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR 3; en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR14R15; en donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; vi) -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vii) -C(0)R17; en donde R 7 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada uno independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n-en donde cada R 9 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para evitar o tratar tromboembolismo, apoplejía, o falla cardiaca: (l) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o -C(0)R23, en donde R23 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado CrC6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C<¡ opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionaímente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionaímente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado C C6 opcionaímente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionaímente sustituido, alcoxi lineal o ramificado C^Ce opcionaímente sustituido, -OH, o -C02R1°, en donde R10 es alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionaímente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionaímente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionaímente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionaímente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionaímente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; -C(NR11)R12; en donde R11 es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionaímente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionaímente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionaímente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR 13. en donde R13 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR R15; en donde R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; vi) -S02R16; en donde R16 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; v¡¡) -C(0)R17; en donde R17 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada uno independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n-en donde cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. Un compuesto que tiene la fórmula (I): (I) en donde R es fenilo opcionalmente sustituido; R es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3- C6 opcionalmente sustituido; iii) -C(0)R4; en donde R4 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; iv) -C(0)NR5R6; en donde R5 y R6se seleccionan cada uno independientemente de: a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido; c) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido; d) -OR7; en donde R7 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido; e) -NR8R9; en donde R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi lineal o ramificado d-Ce opcionalmente sustituido, -OH, o -C02R1°, en donde R 0 es alquilo lineal o ramificado d-C6 opcionalmente sustituido; o R8 y R9 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; o f) R5 y R6 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales en el anillo independientemente seleccionados de N, O, o S; v) -C(NR11)R12; en donde R es a) hidrógeno; b) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; c) -OH; o d) -CN; y R12 es a) alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; b) -OR13; en donde R 3 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; o c) -NR1 R15; en donde R14 y R 5 son cada uno independientemente hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; vi) -S02R16; en donde R 6 es arilo opcionalmente sustituido, alquilo lineal o ramificado Ci-C6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido; vii) -C(0)R17; en donde R 7 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o viii) -C(0)OR18; en donde R18 es alquilo lineal o ramificado C C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; L, L1, y L2 son unidades de enlaces cada uno independientemente una unidad que tiene la fórmula: -[C(R19)2]n-en donde cada R19 es, en cada ocurrencia, independientemente escogido de hidrógeno, metilo, o etilo; n es 1 a 4; y x, y, y z son cada uno independientemente 0 o 1 ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos. El compuesto de la reivindicación 71 en donde R3 es hidrógeno, -C(0)CH3, -C(0)ciclopropilo, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH[CH(CH3)2], -C(0)NHCH2CH3, -C(0)N(CH2CH3), -C(0)OCH3, -C(0)OCH2CH3l C(0)OCH(CH3)2, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)NHOH, -C(0)NHOCH3, C(0)N(CH3)OCH3, -C(0)NHNH2, -C(0)NHOCH2CH3, -C(0)NCH3OCH3, -C(0)NHNHC(0)OCH3, -C(0)NHNHC(0)OC(CH3)3, -C(NCN)NH2, -C(NCN)NHCH3, -C(NCN)NHC6H5, -C(0)aziridin-1-ilo, -C(0)azetidin-1-ilo, -C(0)pirrolidin-1-ilo, -C(0)piperidin-1-ilo, -C(0)piperazin-1-ilo, -C(0)morfolin-4-ilo, -C(0)imidazolin-1-ilo, -C(0)isoxazolin-5-ilo, -S02CH3, -S02CH2CH3, -S02CH(CH3)2, o S02C6H5. El compuesto de la reivindicación 71 que es éster de terc-butilo de ácido 2-(4-Dietilaminofenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; éster de terc-butilo de ácido 2-(4-terc-Butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; éster de terc-butilo de ácido 2-(4-Difluorometoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-metoxifenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo; 2-(4-terc-butilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-terc-butilfenil)-8-(etilsulfonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato; 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-8-(metilsulfonil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-metoxifenil)-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-terc-butilfenil)-8-(ciclopropilcarbonil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; o 2-(4-ciclopropilfenil)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona; 2-(4-ferc-butilfenil)-4-oxo-3-(3-fenilpropil)-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; éster de terc-butilo de ácido 2-(4-íerc-Butilbecil)-3-[2-(4-metioxifenil)etil]-4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; 2-(4-terc-Butilfenil)-8-metanosulfonil-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de estos.