MX2008016018A - Un procedimiento para la preparacion de acido poli-alfa-glutamico y derivados del mismo. - Google Patents
Un procedimiento para la preparacion de acido poli-alfa-glutamico y derivados del mismo.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de ácidos poli-a-glutámicos que comprenden la polimerización de ?-ésteres de un N-carboxi anhídrido de ácido poli-a-glutámico con solventes e iniciadores adecuados, seguido de hidrólisis de ácidos del ácido poli-a-glutámico-?-éster resultante; el procedimiento es particularmente ventajoso porque permite el control cuidadoso del peso molecular del ácido poli-a-glutámico; la invención también se refiere a ácidos poli-a-glutámicos cubiertos en el extremo amino con ácidos carboxílicos o aminoácidos y a un procedimiento para la preparación de los mismos.
Description
UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ACIDO POLI-ALFA- GLUTAMICO Y DERIVADOS DEL MISMO
CAMPO TECNICO
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácido poli-a-glutámico y derivados del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El ácido poli-a-glutámico de la fórmula (I)
(0 se utiliza actualmente como un suministro de fármaco por ejemplo para la preparación de conjugados con una amplia variedad de fármacos que contienen un grupo amino primario o secundario así como grupos hidroxi primarios, secundarios o terciarios. La conjugación puede suceder directamente o a través de un ligador adecuado, por ejemplo un aminoácido o un hidroxiácido. Ver, por ejemplo EP0932399, Advanced Drug Delivery
Reviews, Volumen 54, Presentación 5, 2002, páginas 695-713 y Journal of Controlled Reléase, Volumen 74, Presentaciones 1 -3, 2001 , páginas 243-247. El ácido poli-a-glutámico puede sintetizarse por polimerización de ácido glutámico cubierto adecuadamente. US 3,635,909 describe, ínter alia, la polimerización de N-carboxi anhídrido de ácido D-glutámico-y-éster (ter-butil) en una mezcla de 1 ,2-dicloroetano/ ,4-dioxano utilizando 4-metil-2-pirrolidona de sodio como iniciador.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Esta descripción muestra que la elección adecuada del solvente y del iniciador permite el control del peso molecular de ácido poli-a-glutámico preparado a partir de ?-ésteres terciarios de N-carboxi anhídrido de ácido o glutámico. Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácido poli-a-glutámico (I)
(I) en donde n es un entero comprendido entre 60 y 310, para que el ácido poli-a-glutámico tenga un peso molecular que varía de 8,000 a 40,000 Da,
preferiblemente de 10,000 a 35,000 Da, más preferiblemente de 13,000 a 16,000 Da, y con un índice de polidispersidad generalmente < 2, preferiblemente < 1 .5, dicho procedimiento comprende: a.- la polimerización de un ?-éster terciario de un N-carboxi anhídrido de ácido a-glutámico de fórmula (II)
(ii) en donde R está seleccionado de t-butilo, 1 ,1 ,-dimetilpropilo y 1 , 1 -dimetilbutilo y es preferiblemente un grupo t-butilo ya sea en agua o en un solvente orgánico seleccionado de tetrahidrofurano (THF), 1 ,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), mezclas de 1 ,4-dioxano/DMF y de 1 ,4-dioxano/tetrahidrofurano con un iniciador seleccionado de ter-butóxido de potasio (í-BuOK), metóxido de sodio (MeONa), diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), dimetil éster de ácido glutámico y ácido glutámico-y-éster ter-butil para dar un compuesto de la fórmula (III)
en donde n y R son como se definió anteriormente y R' es hidrógeno cuando el iniciador se selecciona de diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), dimetil éster de ácido glutámico y glutámico ácido-y-ter-butil éster o un grupo t-butilo o metilo cuando el iniciador es M3uOK y MeONa respectivamente seguido de b. hidrólisis de ácidos de los grupos éster. En toda la especificación, el símbolo * indica un centro quiral y el ácido glutámico término comprende las formas L- y D- ya sea como isómeros puros o como mezcla racémica. La etapa a) generalmente se lleva a cabo a una temperatura que varia de 10 a 50°C, con una concentración de ?-éster de N-carboxi anhídrido de ácido a-glutámico que varía de 0.1 a 0.3 M. De acuerdo con una modalidad preferida, el procedimiento se lleva a cabo utilizando 1 ,4-dioxano como ei solvente y DBU como el iniciador. La relación molar de ?-éster de N-carboxi anhídrido de ácido ot-glutámico con el iniciador generalmente varía de 2 a 25; la relación molar de ?-
éster de N-carboxi anhídrido de ácido -glutámico con de ácido a-glutámico ?-éster es 100. La etapa b) puede llevarse a cabo utilizando cualquier reactivo convencionalmente utilizado para la eliminación de fer-butil ésteres, como lo ejemplifican aquellos descritos en "Protective groups in organic synthesis" tercera edición, Theodora W Greene and Peter G. M Wuts, a Wiley-Interscience publication- John Wiley & Sons, Inc, páginas 406-408 y referencias en la mismo. Las condiciones preferidas incluyen ácido thfluoroacético (TFA), ácido fórmico y mezclas de agua/ácido fórmico en una temperatura que varía de 20 a 60°C; TFA se utiliza en una cantidad de 100 v/p, mientras que el ácido fórmico y las mezclas de agua/ácido fórmico se utilizan en cantidades que varían de 20 a 50 v/p El procedimiento de la invención es adecuado para preparar las formas D y L de ácidos poli-a-glutámicos, en particular a forma L. Además, los ácidos poli-a-glutámicos preparados de acuerdo con la invención pueden convertirse fácilmente en sus sales ácidas o básicas por reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, acido perclórico o con bases inorgánicas tales como hidróxidos alcalinos o hidróxidos metálicos aicaiinotérreos e hídróxido de amonio. El procedimiento de la invención proporciona ácido a-glutámico con un peso molecular promedio (Mw) determinado por la Cromatografía de Permeación de Gel combinada con una detección de Barrido de Luz Láser de Múltiples Ángulos que varía dentro de los valores definidos anteriormente,
preferiblemente entre 13,000 y 16,000 Da y con un índice de polidispersidad < 1 .5. Esto es particularmente ventajoso ya que los procedimientos descritos en la literatura a través de diferentes grupos protectores de ? (tales como bencilo, metilo, o etilo; ver Polymer monographs, Volumen 9: H. Block, Poli(y-bencil-L-glutamato) y otros polímeros que contienen ácido glutámico. Editado por B. Huglin, Universidad de Salford), proporciona materiales de peso molecular muy alto no controlado el cual generalmente requiere separación cromatográfica para aislar los ácidos poli-a-glutámícos que tienen una escala de peso molecular deseado. Además, el procedimiento de la invención permite evitar la formación espontánea de un éster piroglutámico en el extremo amino el cual generalmente sucede durante la polimerización utilizando, por ejemplo ?-bencilp, ?-metilo o ?-etilo o N-carboxi anhídrido de ácido glutámico éster. De hecho, actualmente los ácidos poli-cx-glutámicos disponibles muestran un extremo piroglutámico o un extremo amino o una mezcla de los mismos. La supresión de la formación de un extremo piroglutámico se logra en particular cuando un compuesto de la fórmula (II) en donde R es un grupo f-butilo se utiliza como el material iniciador. Los ?-ésteres de ácidos poli-a-glutámicos con extremos libres de amino pueden así reaccionar con cantidades estequiométricas de ácido piroglutámico o con otros ácidos adecuados para lograr el 100% de la conversión en el ácido poli-a-glutámico cubierto con N.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención proporciona también el procedimiento para preparación de derivados de ácido poli-oc-glutámico de la fórmula (IV)
(IV)
en donde n es como se define anteriormente y R-|CO- se selecciona de (Cr C10)alquilcarbonilo; (C -C8)cicloalquilcarbonilo; (C2-C6)carboxialquilcarbonilo; (C6-Cio)arilcarbonilo; (C6-Cio)aril(C1-Ci0)alquilcarbonilo; (CrC10)alquil(C6-Cio)arilcarbonilo; (C5-C-i0)heteroar¡lcarbonilo y (C5-C 0)heteroahl(Ci-C10)alquilcarbonilo en donde el aro heteroaromático contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o sulfuro; residuos de aminoácidos D- o Innaturales y no naturales dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III)
(III)
obtenido de acuerdo con la etapa a) anterior con un ácido carboxilico R! COOH en la presencia de un agente deshidratante o con ácido carboxilico activado tal como un cloruro de acilo RT COCI O un anhídrido (RiCO)20, en donde R1 CO- es como se definió anteriormente para dar un compuesto de la fórmula (V)
(V)
e hidrolizar el compuesto de la fórmula (V) a un compuesto de fórmula (IV). En los compuestos de fórmulas (IV) y (V): los (CrCio)alquilcarbonilo preferido son acetilo y butirilo; (C4-C8)cicloalquilcarbonil preferido son cicloropilcarbonilo, ciclobutanecarbonilo, ciclohexilcarbonilo; (C2-C6)carboxialquilcarbonil preferido es succinilo; (C6-Cio)aril carbonilo preferido son benzoilo, 1 -naftoilo, 2-naftoilo; (C6-i0)aril(Ci-C10)alquilcarbonilo preferido son fenilacetil y fenilbutirilo; (CrCio)alquil(C6-Cio)ari!carboni!o preferido son o-, m- y p-to!i!o; (C5-Cio)heteroarilcarbonilo preferido son nicotinoilo, N-metilpirrola-3-carbonilo, 3-tiofencarbonilo y 3-quinolincarbonilo; (C5-C10)heteroaril(CrC1o)alquilcarbonilo preferido es 3-piridil acetilo; los residuos de aminoácidos D- o L- naturales preferidos son aquellos que se derivan de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina,
lisina, ácido piroglutámico, fenilalanina, triftofano y cisteina; los residuos de aminoácidos no naturales preferidos son aquellos que derivan de /?-alanina, a,a-dimetilglicina, a-fenilglicina, homofenilalanina, ácido 3-amino-3-(4-metilfenil) propiónico, y ácido 2-(1 -aminociclopentil)acético. La reacción entre el compuesto (III) y el ácido F^COOH se lleva a cabo en la presencia de un agente deshidratante comúnmente utilizado en la química de péptidos como carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida y diisopropilcarbodiimida, sales de uronio tales como 2-1 H7-azabenzotriazol-1 -il-1 ,1 ,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU), 2-(1 /-/-benezotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-A/,A/,A/',A/'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HBTU) y 2-(1 /- -6-clorobenzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3- A/,Ay, ',/V'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HCTU), sales de fosfonio tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), y similares. Cuando un aminoácido natural o no natural se utiliza como agente protector, su grupo amino se protege preferiblemente por un grupo protector adecuado, preferiblemente el grupo protector de t-butoxicarbonilo. La hidrólisis de ácidos subsecuente del ácido poli-a-glutámico ?-éster cubierto con N como se describe en la etapa b) anterior entonces proporciona el ácido poli-a glutámico cubierto con N. Si se desea, como en los compuestos de la fórmula (IV) puede convertirse en sus sales ácidas o básicas por reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido perclórico o con bases
inorgánicas tales como hidróxidos alcalinos o hidróxidos metálicos alcalinotérreos e hidróxido de amonio. Los compuestos de la fórmula (IV) y (V) se describen como otro aspecto de esta invención. Una modalidad preferida particularmente es un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1CO es un residuo de ácido piroglutámico D- o L- y el contenido de la amina libre de extremo n es menor a 1 % p/p, preferiblemente menor a 0.2% p/p. El procedimiento descrito anteriormente para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) tiene la aplicabilidad general, es decir que, además de un ácido carboxilico R-iCOOH o un ácido carboxílico activado, tal como cloruro de acilo R1COCI o un anhídrido (R1CO)20, cualquier compuesto capaz de reaccionar con el extremo -NH2 puede utilizarse para la reacción con el compuesto de la fórmula (III). Los ejemplos de tales compuestos son aldehidos, cetonas, cetonas a,ß- no saturadas, cloruros sulfonilos y nitrilos los cuales pueden reaccionar con el compuesto (III) de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, tanto el ácido carboxílico como el ácido carboxílico activado, o el anhídrido o compuesto capaz de reaccionar con el extremo -NH2 también pueden tener al menos un grupo, tal como un grupo hidroxi, amino o tio el cual puede además funcionar con una porción adecuada para modular las propiedades farmacocinéticas del ácido poli-a-glutámico. Por lo tanto, otro aspecto de esta invención también es un ácido poli-a-glutámico sustituido en
el extremo -NH2 con un grupo que es capaz de funcionar adicionalmente con una porción adecuada para modular las propiedades farmacocinéticas del ácido poli-a-glutámico. La invención se ilustrará en los sucesivo detallamente en los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1
Etapa A
Preparación del éster L- -Glu-NCA-y-tBu
40.1 7 g de trifosgeno (0.135 mol; fosgeno/ éster L-Glu-y-tBu 2.74/1 ) y 862.5 mL de THF se colocaron bajo nitrógeno en un reactor encamisado de 1 L, equipado con agitador mecánico. El reactor se termoestatizó a 20°C y la mezcla se agitó hasta la disolución completa de trifosgeno (sólo se necesitan unos minutos), después de esto, se agregaron 30 g de éster L-ot-Glu-y-tBu (0.1 48 mol) en una sola porción y muy rápidamente. La suspensión resultante
se dejó reaccionar por dos horas a 20°C. En la exotermicidad inicial se observó (¾ 4°C), después el sólido se disolvió mientras se realizó la reacción: después de aproximadamente 30 minutos se obtuvo una solución. Al final de la reacción el solvente se evaporó bajo la presión reducida manteniendo la temperatura de la camisa no mayor a 20°C: la destilación fue tumultuosa. La distalacion se siguió realizando hasta que se obtuvo un residuo denso y aceitoso, sin sólidos (aproximadamente 80 mL de residuo esperado). Al final de la destilación se pasaron 750 mL de n-heptano por aproximadamente 15 minutos y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 20/23°C por una hora hasta la cristalización completa del producto. Generalmente, la cristalización inicia después de la adición de 150 mL de n-heptano. El sólido blanco puro resultante se filtró en un embudo buchner y se lavó con 3 x 90 mL de n-heptano, después se secó en un horno bajo el vació dinámico a 20/25°C por no más de 20 horas. El sólido debe utilizarse lo más pronto posible y debe almacenarse bajo vacío estático en la presencia de gel de sílice. Iniciando a partir de 30 g de éster L- -Glu-y-tBu, se obtuvieron 23.3 g de éster L-a-Giu-NCA-y-tBu (68.8% de rendimiento).
Etapa B
Polimerización de un N-carboxi anhídrido de ácido g-L-glutámico-Y-éster-(te/t-butil) (NCA) a un ácido poli-g-L-qlutámico-Y-éster (ter-butil)
Una base libre de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU; MW 1 52.24; 585 mg, 3.84 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (5 mL de la cantidad total) en pocos minutos. En un reactor de vidrio encamisado de 1 L se mezclaron 1 ,4-dioxano (550 mL) y N-carboxi anhídrido de ácido a-L-glutámico-y-éster(terf-butil) (NCA) (22 g, 96 mmoles; NCA/DBU = 25) a 25°C hasta que se completó la disolución. La solución resultante se agregó rápidamente con la solución DBU preparada anteriormente. Apareció instantáneamente un precipitado y se observó la exotermicidad baja (aproximadamente 3°C). La mezcla se agitó por 4 horas, después se vertió agua lentamente (1 100 mL) de 30 a 40 minutos. Después de unos 30 minutos
adicionales agitando a 25°C el sólido precipitado se recolectó por medio de la filtración y se lavó con agua (3 x 50 mL). El sólido blanco recuperado después se secó al vacío a 40°C para dar un rendimiento de 16.4 g de material puro, t-BuPG (92% de recuperación; DPn= 137.2, grado del número promedio de polimerización; Mn = 25,400 Da, peso molecular del número promedio de 1H-RMN).
Etapa C
Hidrólisis de ácido poli-a-L-qlutámico-Y-éster(ter-butil) a ácido poli-g-L-glutámico
El ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (fer-butil) sólido (4 g) se suspendió en ácido fórmico 995 (80 mL, 20 volúmenes) bajo una atmósfera de nitrógeno en un reactor de vidrio encamisado de 100 mL. La mezcla se agitó a 60°C durante 5 horas. Después de aproximadamente un calentamiento de 30 minutos, la suspensión se convirtió en solución, después el sólido empezó a precipitarse.
La mayoría del ácido fórmico se removió por destilación bajo la presión reducida (P = 15 torr; temperatura interna siempre bajo 60°C). El ácido fórmico residual se evaporó por destilación azeotropica con tolueno (2 x 40mL; T<40°C). El residuo resultante se suspendió en agua (4 mL) y la mezcla se enfrío de 3 a 5°C, después se agregó cuidadosamente NaOH al 30% p/p para alcanzar un pH de 8. Una vez que se estabilizó el pH de 23 - 25°C, la solución resultante se filtró a través de un microfiltro de 0.22 µ?t?. La solución clara se acidificó por medio de un ácido sulfúrico arriba de 2.5 de pH, después la suspensión resultante se agitó durante 2 horas. El sólido precipitado se filtró y se secó al vació (30°C por la noche). Una pasta blanca se recubrió (2.7 g) con un Mw = 13,900 Da y polidispersidad de 1 .04 (GPC - MALLS).
EJEMPLO 2
El N-carboxi anhídrido de ácido a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) (3.95 g, 1 7.2 mmoles) se disolvió bajo el chorro de nitrógeno en THF (100 mL) para alcanzar una concentración de 0.039 g/mL (0.17 M). La velocidad de agitación se estableció a 800 rpm. Después DBU (105 mg, A/l=25) se agregó por medio de una jeringa muy rápidamente y la mezcla se agitó durante 4 horas de 22 a 23°C.
Se observó una ligera emisión de calor justo después de la adición del iniciador. Después, la mezcla de reacción se concentró para secarlo y el residuo se enjuagó con 1 ,4-dioxano fresco (100 ml_). Dos volúmenes de agua se agregaron después a la mezcla de reacción la cual se agitó por 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó, lavó con agua y se secó al vació a 40°C por al menos 1 2 horas. Se obtuvieron 2.85 g de ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) (90% de recuperación) como un polvo blanco con Mn = 34, 100 Da y DPn = 184 (por 1 H-RMN). El ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (rer-butil) resultante se hidrolizó en HCOOH caliente a 99% de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa c del ejemplo 1 , proporcionando aproximadamente 1 .7 g de ácido poli- -L-glutámico (84% de recuperación) con Mw = 25,700 y polidispersidad = 1 .2, n ¾ 100 de acuerdo con la Cromatografía de Permeación de Gel acoplada con un Análisis de Barrido de Luz Láser de Múltiples Ángulos.
EJEMPLO 3 Procedimiento general para la reacción de cobertura de polímero
Un ácido poli- -L-glutámico-y-éster (tef-butil) común, obtenido de acuerdo con un procedimiento experimental aquí descrito (ver ejemplo 1 y 2), contiene aproximadamente 1 % de moles de grupos amino libres en el extremo
N como se determinó por análisis 1H RMN. Este porcentaje se utilizó para calcular las equivalentes molares del ácido adecuado para agregar al ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) para su reacción de cobertura. Se disolvió el ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (terf-butil) en THF después, se agregó una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP; aproximadamente 5 a 10% de moles con respecto al ácido agregado). El ácido adecuado (10 equivalentes molares) se agregó a la mezcla previa y se agregó a manera de gotas la diisopropilcarbodiimida (DIPC, 30 a 50% de exceso molar con respecto al ácido agregado) en aproximadamente 10 minutos. La solución se agitó durante 2 horas. Después se agregaron dos volúmenes de agua y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. El sólido precipitado que consiste en ácido N-acil-poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) se recolectó y después se suspendió en ácido fórmico (20 volúmenes). Después de agitarlo a 60°C durante 2 horas, se agregaron dos volúmenes de agua y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se removió por filtración se lavó con agua y se secó al vacío (30°C durante la noche) para dar un rendimiento de un ácido poli-a-L-glutámico cubierto con N (ácido N-acil-poli-L-a- glutámico).
EJEMPLO 3a
El ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (íer-butil) (1 g, 0.054 mmoles) se disolvió en THF (20 mL) y se agregó DMAP catalítico (8 mg, 0.07 moles). Después N-BOC-L-Fenilalanina (180 mg, 0.7 mmoles) se agregó a la mezcla e inmediatamente después DIPC (160 ??, 1 mmoles) se agregó a gotas. La solución resultante se agitó por aproximadamente 2 horas después de que el agua (2 volúmenes) se agregó y un precipitado blanco se formó inmediatamente. La suspensión se agitó por 30 minutos y se filtró, después el sólido blanco en polvo se suspendió en ácido fórmico (18 mL). La mezcla resultante se agitó 2 horas a 60°C y el ácido fórmico se removió por destilación en una presión reducida (P = 15 torr) seguido por una destilación azeotrópica con tolueno (2 x 10 mL de tolueno) bajo un vacío ligero (Lakhanpal M.L.; Mandal H.G.; Lal G.; Indian J. Chem, 13, 1309 (1975)). El residuo sólido se disolvió en NaHC03 acuoso y la solución resultante se ultrafiltró a través de una membrana de corte de 5,000 Da. La retención se concentró a aproximadamente 30 mL y se acidificó con ácido sulfúrico hasta un pH de 2-2.5. El material precipitado se agitó por 30 minutos y se recubrió por el rendimiento de filtración después se secó ai vacío (30°C por ¡a noche), el ácido poli-a-L-glutámico cubierto con fenilalanina del extremo N correspondiente, es decir el ácido N-fenilalanil-poli-a-L-glutámíco (530 mg, 84% de recuperación). El H-NMR fue consistente con la estructura propuesta.
El contenido de amina libre de extremo N (claramente detectable en la etapa de ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil)) no se pudo detectar más por el análisis de 1H-NMR o por el análisis siguiendo la derivación con un o-ftalaldehído. Mw = 13,300 polidispersidad = 1 .16 as determined by análisis
GPC-MALLS
EJEMPLO 3b
El ácido poli-ct-L-glutámico-y-éster (ter-butil) (1 g, 0.054 mmoles) se disolvió en THF (40 mi) y se agregó DMAP (42 mg, 0.34 mmoles). Después el ácido poli-a-L-glutámico (44 mg, 0.34 mmoles) se agregó a la mezcla e inmediatamente después se agregó a gotas DIPC (106 µ?, 0.7 mmoles). La solución resultante se agitó por aproximadamente 2 horas después de que el agua (2 volúmenes) se agregó y se formó inmediatamente un precipitado blanco. La suspensión se agitó por 30 minutos, después se filtró y el polvo blanco recuperado se suspendió en ácido fórmico (18 mi). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a 60°C y el ácido fórmico se removió por destilación a presión producida (P = 15 torr) seguido por una destilación azeotrópica con tolueno (2 x 10 mL de tolueno) bajo el vacío ligero. El residuo sólido se disolvió en NaHCO3 acuoso y la solución resultante se ultrafiltró a través de una membrana de corte de 5,000 Da. La retención se concentró a aproximadamente 30 mL y se acidificó por medio de ácido sulfúrico hasta un
pH 2-2.5. El material precipitado se agitó por 30 minutos y se recuperó por el rendimiento de filtración después del secado al vacío (30°C durante la noche), el ácido poli-a-L-glutámico cubierto con piro-L-glutámico del extremo N correspondiente (400 mg, 64% de recuperación). El H-NMR fue consistente con la estructura propuesta y la amina libre (claramente detectable en el ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) no se detectó más por 1H-NMR o por el análisis o-ftalaldehído.
EJEMPLO 3c
El ácido Naftalen-2-il-acético (19.7 mg, 0.106 mmoles) y N-metil morfolina (23.7 mg, 25.7 µ?_, 0.234 mmoles) se disolvieron en CH2CI2 ( 0 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó hexafluorofosfato de rotripirrolidinfosfonio (PyClop, 0.016 mmoles, 44.7 mg) a la mezcla y la solución resultante se agitó por aproximadamente 1 hora, después el ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) se agregó rápidamente (n = 100; 1 g, 0.054 mmoles) y la reacción se agitó por 5 horas adicionales después de la remoción del baño de enfriamiento. El solvente se evaporó bajo la presión reducida. El material crudo se disolvió nuevamente en THF (10 mL) y el agua (2 volúmenes) se agregó. La suspensión resultante se agitó por 30 minutos, después se filtró y el polvo blanco recuperado se suspendió en ácido fórmico (18 mL). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a 60°C. La mezcla se enfrió y el ácido fórmico
se removió por destilación a presión reducida (P = 15 torr) seguido por la destilación azeotropica con tolueno (2 x 10 mL cada uno). El residuo sólido se disolvió en NaHCO3 acuoso y la solución resultante se ultrafiltró a través de una membrana de corte de 5000 Da. La retención se concentró aproximadamente a 30 mL y se acidificó por medio de ácido sulfúrico hasta un pH de 2-2.5. El material precitado se agitó por 30 minutos y se recuperó por rendimiento de filtración después se secó al vacío (30°C por la noche), el ácido N-(Naftalen-2-il-acetil)-poli-a-L-glutámico correspondiente (570 mg, 82% de recuperación). El 1H-NMR fue consistente con la estructura propuesta y la amina libre (claramente detectable en la etapa de ácido poli-a-L-glutámico-?-éster (ter-butil) que no se detectó más por 1 H-NMR o por el análisis o-ftalaldehído
EJEMPLO 3d
El ácido Naftalen-2-il-acético (37.17 mg, 0.17 mmoles), TEA (3.5 MG, 4.7 µ?, 0.034 mmoles) y carbonato de ?/,?/'-disuccinimidilo (DSC, 43.6 mg 0.17 mmoles) se disolvieron en una mezcla 1 :1 de CH2CI2/CH3CN (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se agregó a una solución de ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) (n = 100; 1 g, 0.054 mmoles) en CH2CI2 (10 mL) y la solución resultante se agitó urante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el material crudo se procesó de la misma manera que describe el ejemplo 3c.
El sólido recuperado, después de secarlo al vacío (3°C durante la noche) proporcionó el ácido N-(Naftalen-2-il-acetil)-poli-a-L-glutámico correspondiente (612 mg, 88% recuperación). El 1H-NMR fue consistente con la estructura propuesta y la amina libre (claramente detectable en la etapa del ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (íer-butil) no se detectó más por 1 H-NMR o por el análisis o-ftalaldehído.
EJEMPLO 3e
El ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (íer-butil) (n = 100; 1 g, 0.054 mmoles) se disolvió en THF y se agregó DMAP catalítico (8 mg, 0.07 mmoles). Después el ácido 2-tiofenbutírico (1 19 mg, 0.7 mmoles) se agregó a la mezcla inmediatamente después DIPC (160 µ?, 1 mmol) se agregó a gotas. La solución resultante se agitó por aproximadamente 2 horas, después se agregó el agua (2 volúmenes) y se formó inmediatamente el precipitado blanco. La suspensión se agitó por 30 minutos y se filtró, después el sólido blanco en polvo se suspendió en ácido fórmico (18 mL). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a 60°C y el ácido fórmico se removió por destilación a presión reducida (P = 15 torr) seguido por una destilación azeotrópica con tolueno (2 por 10 mL de tolueno) bajo el vacío ligero. El residuo sólido se disolvió en NaHC03 acuoso y la solución resultante se filtró en un filtro de fibra de vidrio (0.2 µ?t?). El filtrado se acidificó con H2S04 2N hasta el pH de 2-2.5. El material precipitado se agitó por 30 minutos y se recuperó por rendimiento
de filtración después del secado al vacío (30°C durante la noche), el ácido poli-a-L-glutámico cubierto por 2-tiofenbutiroilo del extremo N correspondiente, es decir ácido N-(2-thiofenbutiroil)-poli-a-L-glutámico (480 mg, 76% de recuperación). El 1 H-NMR fue consistente con la estructura propuesta. El contenido de amina libre de extremo N (claramente detectable en la etapa de ácido poli-a-L-glutámico-y-éster (ter-butil) no se detectó por el análisis 1 H-NMR o por el análisis siguiendo la derivación con o-ftalaldehído. Mw = 1 3,300, polidispersidad = 1 .12 determinado por análisis
GPC-MALLS De acuerdo con un procedimiento muy similar, también se obtuvo el ácido N-(2-tiofenpropanoil)-poli-a-L-glutámico y el ácido N-(2-tiofenpentanoil)-poli-a-L-glutámico.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un procedimiento para la preparación de un ácido poli-glutámico de fórmula (I) (l) en donde el símbolo * indica un centro quiral n entre 60 y 310, para que el ácido poli-cx-glutámico tenga un peso molecular que varía de 8,000 a 40,000 Da dicho procedimiento comprende las etapas: a) polimerización de un ?-éster terciario de un N-carboxi anhídrido de ácido a-glutámico de fórmula (II) en donde el símbolo * es como se define anteriormente y R se selecciona de t-butilo, ,1 -dimetilpropilo y 1 ,1 -dimetilbutilo en agua o en un solvente orgánico seleccionado de: tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, 1 ,4- dioxano/DMF y mezcla de 1 ,4-dioxano/tetrahidrofurano con un iniciador seleccionado de ter-butóxido de potasio, metóxido de sodio, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene, dimetilaminopiridina y ácido L-glutámico- ?-éster ter-butil para dar un compuesto de la fórmula (III) en donde * y R son como se define anteriormente y R' es hidrógeno cuando el iniciador se selecciona de diisopropilentilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene, 4-dimetilaminopiridina, dimetil éster de ácido glutámico y ácido glutámico-?- éster ter-butil o R' es un grupo í-butilo o metilo cuando el iniciador es ter-butóxido de potasio y metóxido de sodio respectivamente y seguido por b) hidrólisis ácida de los grupos ?- y a- éster para dar un compuesto de la fórmula (I). 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente es 1 ,4-dioxano y el iniciador es 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque la temperatura varía de 10 a 50°C. 4.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la concentración del ?-éster terciario de un N-carboxi anhídrido de ácido a-glutámico varía de 0.1 a 0.3 M. 5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la etapa b) se lleva a cabo en un ácido seleccionado de ácido trifluoroácetico, ácido fórmico y mezclas de agua/ácido fórmico a una temperatura que varía de 20 a 60°C. 6. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R es í-butilo. 7. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el peso molecular del ácido poli-a-glutámico (I) varía de 13,000 a 16,000 Da y el índice de polidispersidad es <1 .5. 8.- Un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido poli-a-glutámico de la fórmula (IV) (IV) en donde el símbolo * indica un centro quiral y n es un entero que comprende entre 60 y 310 y R1CO- se selecciona de: (Ci-Ci0)alquilcabonilo; (C4-C8) cicloalquilcarbonilo; (C2-C6)carboxialquilcarbonilo; (C6-Cio)arilcarbonilo; (C6- Cio)anl(CrC10)alquilcarbonilo; (C Cio)alquil(C6-C10)anlcarbonilo; (C5- Cio)heteroar¡lcarbon¡lo y (C5-Cio)heteroaril (CrCio)alquilcarbonilo en donde el anillo heteroaromático contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o sulfuro, y residuos de aminoácido D- o L- y aminoácidos no naturales; dicho procedimiento comprende las etapas de: a) polimerización de un ?-éster terciario de un N-carboxi anhídrido de ácido a-glutámico de la fórmula (II) (II) en donde * es como se define anteriormente y R se selecciona de í-butilo, 1 ,1 - dimetilpropilo y 1 ,1 -dimetilbutilo en agua o en solvente orgánico seleccionado de: tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetilformamida, 1 ,4-dioxano/DMF y mezclas de 1 ,4-dioxano/tetrahidrofurano con un iniciador seleccionado de ter- butóxido de potasio, metóxido de sodio, diisopropilentilamina, 1 ,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene, dimetilaminopiridina y ácido L-glutámico-?- éster fer-butii para dar un compuesto de ¡a fórmula (iii); b) reacción de compuesto de la fórmula (III) obtenido de acuerdo con la etapa a) anterior con un ácido carboxílico R^OOH o un cloruro de acilo R1COCI o un anhídrido (RiCO)2O en donde Ri es como se define anteriormente en la presencia de un agente deshidratante para dar un compuesto de la fórmula (V) (V) y c) la hidrólisis del compuesto de la fórmula (V) para dar un compuesto de fórmula (IV). 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (Ci-Cio)a!qui!carbonilo es acetilo o butirilo. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (C4-C8)cicloalquilcarbonilo es ciclopropilcarbonilo, ciclobutancarbonilo, o ciclohexilcarbonilo. 1 1 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (C2-C6)carboxialquilcarbonilo es succinilo. 1 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (C6-Ci0)ar¡lcarbonilo es benzoilo, 1 -naftoilo o 2-naftoilo. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (C6-Cio)aril(CrCio)alquilcarbonilo es fenilacetilo o fenilbutirilo. 14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (CrCio)alquil(C6-Cio)aril carbonilo es o-, m- o p-tolilo. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (C5-C10)heteroarilcarbonilo es nicotinoilo, N-metilpirrola-3-carbonilo, 3-tiofencarbonilo o 3-quinolincarbonilo. 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque (C5-C10) heteroaril (C1-C1o)alquilcarbonilo es 3-piridilacetilo. 1 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los residuos de aminoácido natural D- o i_- son aquellos que se derivan de glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, trionina, lisina, ácido piroglutámico, triptofan de fenilalanina y cisteina. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el residuo de aminoácido es un residuo de fenilalanina. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los residuos de aminoácido no natural D- o L son aquellos que se derivan de /?-alanina, a,a-dimetilglicina, a-fenilglicina, homofenilalanina, ácido 3-amino-3-(4-metilfenil)propionic, y ácido 2-(1 -aminociclopentil) acético. 20. - Un derivado de ácido poli-a-glutámico de la fórmula (IV) (IV) en donde el símbolo * indica un centro quiral y n es un entero que comprende entre 60 y 310 y R1CO- se selecciona de: (CrdoJalquilcabonilo; (C4-C8) cicloalquilcarbonilo; (C6-C10)arilcarbonilo; (Ce-C^ari C-i-C^alquilcarbonilo; (CrC10)aiquil(C6-Cio)ariicarboniio; (C5-Ci0)heteroarilcarboniio y (C5-Cio)heteroaril(Ci-Cio)alquilcarbon¡lo en donde el anillo heteroaromático contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o sulfuro; residuos de aminoácido D- o L y no naturales así como su sales con ácidos o bases inorgánicas. 21 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque F^CO es un residuo de ácido D- o l_-piroglutámico y el contenido de la amina libre de extremo N es menor a 1 % p/p, preferiblemente menor a 0.2 % p/p. 22.- Un derivado de ácido poli-a-glutámico de la fórmula (V) (V) en donde el símbolo * indica un centro quiral y n es un entero que comprende entre 60 y 310, R está seleccionado de butilo, 1 ,1 -dimetilpropilo y 1 ,1 -dimetilbutilo, R' es hidrógeno o un grupo í-butilo o metilo y R1 CO se selecciona de: (C Cio)alquilcabonilo; (C4-C8) cicloalquilcarbonilo; (C6-Ci0)arilcarbonilo; (C6-Cio)aril(C i-Ci0)alqu¡lcarbonilo; (Ci-Cio)alquil(C6-C10)arilcarbonilo; (C5-C10)heteroarilcarbonilo y (C5-Cio)heteroaril(Ci-Ci0)alquilcarbonilo en donde el anillo heteroaromático contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxigeno o sulfuro; y residuos de aminoácido D- o L y aminoácido no natural 23.- Un ácido poli-a-glutámico sustituido en el extremo -NH2 con un grupo que es capaz de funcionar con una porción adecuada para modular las propiedades farmacocinéticas del ácido poli-a-glutámico.
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