JP7560274B2

JP7560274B2 - 共重合体、該共重合体の製造方法、およびカルボキシ基またはその塩を有する共重合体の製造方法

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Publication number: JP7560274B2
Application number: JP2020099293A
Authority: JP
Inventors: 祐希持田; ヴィニシオメロ; 潮角田; 重人福島; 一則片岡
Original assignee: Kawasaki Institute of Industrial Promotion
Current assignee: Kawasaki Institute of Industrial Promotion
Priority date: 2020-06-08
Filing date: 2020-06-08
Publication date: 2024-10-02
Anticipated expiration: 2040-06-08
Also published as: JP2021193163A

Description

本発明は、共重合体、該共重合体の製造方法、およびカルボキシ基またはその塩を有する共重合体の製造方法に関する。

ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の検討の中で、ポリエチレングリコール‐ポリアミノ酸ブロック共重合体と、薬物とで形成される高分子ミセルを、ＤＤＳとして応用することが従来から提案されている。ポリエチレングリコール‐ポリアミノ酸ブロック共重合体を構成するアミノ酸としては、特に、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアニオン性アミノ酸が検討されている。

ポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸ブロック共重合体の合成方法としては、下記スキーム（Ｉ）に従い合成する方法が知られている（例えば非特許文献１参照）。

前記スキーム（Ｉ）では、まずＮＨ₂基を末端に有するポリエチレングリコールをマクロ開始剤として用いて、Ｌ－グルタミン酸５－ベンジル－Ｎ－カルボキシ無水物を重合することにより、ポリグルタミン酸が有するカルボキシル基がベンジル基で保護された、ポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸ベンジルエステルブロック共重合体を合成する。次いで、水酸化ナトリウムを用いてベンジル基の脱保護を行うことにより、ポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸Ｎａブロック共重合体を得ている。ポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸Ｎａブロック共重合体を適宜中和することにより、ポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸ブロック共重合体を得ることができる。

Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ３０１，２０１９，２８－４１

本発明者らが、前記スキーム（Ｉ）について詳細に検討したところ、前記スキーム（Ｉ）では、副生成物として、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）が得られることが判明した。本発明者らは、これは、脱保護の際に、ポリグルタミン酸（およびその誘導体）部分の主鎖の一部が切断されるためと考えた。また、得られるポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸Ｎａブロック共重合体においてラセミ化が起こることも判明した。本発明者らは、これは、脱保護の際に、水酸化物イオンによるα－プロトンの引き抜きが起こるためと考えた。

さらに、前記スキーム（Ｉ）では、脱保護の際に主鎖の一部が切断されるため、得られるポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸Ｎａブロック共重合体や、ポリエチレングリコール‐ポリグルタミン酸ブロック共重合体における、ポリグルタミン酸Ｎａ部分やポリグルタミン酸部分の重合度の制御が難しいという問題や、副生成物であるポリグルタミン酸Ｎａを精製する必要があるという問題があることを、本発明者らは見出した。

本発明は、このような問題点を鑑みてなされたものであり、容易にカルボキシ基を脱保護することが可能な、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体の製造方法を提供することを目的とする。また、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体の製造方法に用いる共重合体、および、該共重合体の製造方法についても提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、前記課題を解決することが可能なカルボキシ基またはその塩を有する共重合体の製造方法、該製造方法に用いる共重合体、および該共重合体の製造方法を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の［１］～［１６］に関する。
［１］
下記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む共重合体（Ｘ）。

（一般式（１）において、Ｒ¹は、炭素数４～７の３級アルキル基であり、Ｒ²は炭素数１～４のアルキレン基である。）

［２］
前記一般式（１）におけるＲ¹が、ｔｅｒｔ－ブチル基である、［１］に記載の共重合体（Ｘ）。

［３］
前記一般式（１）におけるＲ²が、メチレン基またはエチレン基である、［１］または［２］に記載の共重合体（Ｘ）。

［４］
ブロック共重合体、ランダム共重合体、またはグラフト共重合体である、［１］～［３］のいずれかに記載の共重合体（Ｘ）。

［５］
ブロック共重合体であり、
前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む重合体ブロック（Ａ）を有する、［１］～［３］のいずれかに記載の共重合体（Ｘ）。

［６］
重合体ブロック（Ｂ）を有し、
重合体ブロック（Ｂ）が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリホスファゼン、およびポリ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）から選択される重合体で形成される、［５］に記載の共重合体（Ｘ）。

［７］
重合体ブロック（Ｂ）が、ポリエチレングリコールで形成される、［６］に記載の共重合体（Ｘ）。

［８］
ランダム共重合体である、［１］～［３］のいずれかに記載の共重合体（Ｘ）。
［９］
アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位（但し、繰り返し単位（ａ）を除く）を有する、［８］に記載の共重合体（Ｘ）。

［１０］
［１］～［９］のいずれかに記載の共重合体（Ｘ）が有する、前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）中の―ＣＯＯＲ¹を構成するＲ¹を、酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸存在下で脱保護し、カルボキシ基またはその塩に変換する工程（β）を有する、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。

［１１］
前記酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸が、燐酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、およびピルビン酸から選択される少なくとも１種の酸である、［１０］に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。

［１２］
前記脱保護が有機溶媒存在下で行われ、前記有機溶媒が、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、キシレン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびクロロホルムから選択される少なくとも１種の有機溶媒である、［１０］または［１１］に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。

［１３］
下記一般式（１’）で表されるモノマーを重合する工程（α）を有する、下記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む共重合体（Ｘ）の製造方法。

（一般式（１’）および（１）において、Ｒ¹は、炭素数４～７の３級アルキル基であり、Ｒ²は炭素数１～４のアルキレン基である。）

［１４］
前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体であり、
前記工程（α）が、マクロ開始剤存在下で行われる、［１３］に記載の共重合体（Ｘ）の製造方法。

［１５］
前記マクロ開始剤が、分子内にポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリホスファゼン、およびポリ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）から選択される重合体を有するマクロ開始剤である、［１４］に記載の共重合体（Ｘ）の製造方法。

［１６］
前記共重合体（Ｘ）がランダム共重合体であり、
前記工程（α）が、アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマー（但し、一般式（１’）で表されるモノマーを除く）存在下で行われる、［１３］に記載の共重合体（Ｘ）の製造方法。

本発明のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法は、共重合体（Ｘ）を用いることにより、容易にエステル基をカルボキシ基またはその塩に変換（以下、「脱保護」ということがある。）することが可能である。また、本発明では、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法に用いる共重合体（Ｘ）、および、該共重合体（Ｘ）の製造方法についても提供される。

図１は、実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）の¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果である。図２は、実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）のＧＰＣの測定結果である。図３は、実施例２で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）の¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果である。図４は、実施例２で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）のＧＰＣの測定結果である。図５は、実施例３で得られたＰＥＧ－ｂ－Ｐ［Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｒａｎ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］の¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果である。図６は、実施例３で得られたＰＥＧ－ｂ－Ｐ［Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｒａｎ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］のＧＰＣの測定結果である。図７は、実施例４で得られた粉末の¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果である。ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）のｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護され、－ＣＯＯＮａとなっていることが確認された。図８は、実施例４で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図９は、実施例５で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１０は、実施例６で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１１は、実施例７で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１２は、実施例８で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１３は、実施例９で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１４は、実施例１０で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１５は、実施例１１で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１６は、実施例１２で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１７は、実施例１３で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１８は、実施例１４で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図１９は、実施例１５で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２０は、実施例１６で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２１は、実施例１７で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２２は、実施例１８で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２３は、実施例１９で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２４は、実施例２０で得られた粉末の¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果である。ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）のｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護され、－ＣＯＯＮａとなっていることが確認された。図２５は、実施例２０で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２６は、実施例２１で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２７は、実施例２２、２３、２４で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２８は、実施例２５、２６、２７で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。図２９は、実施例２８、２９、３０、３１で得られた粉末のＧＰＣの測定結果である。

次に本発明について具体的に説明する。
本発明には大きく分けて、三つの態様がある。本発明の第一の態様は、一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む共重合体（Ｘ）である。本発明の第二の態様は、第一の態様の共重合体（Ｘ）を得ることが可能な、共重合体（Ｘ）の製造方法である。本発明の第三の態様は、第一の態様の共重合体（Ｘ）を用いた、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法である。以下、本発明の各態様について、順に説明する。

本発明では、一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む共重合体（Ｘ）を、単に共重合体（Ｘ）とも記す。また、第一の態様の共重合体（Ｘ）を用いて製造された、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）を、単に共重合体（Ｙ）とも記す。

（共重合体（Ｘ））
本発明の第一の態様である共重合体（Ｘ）は、下記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む。

前記一般式（１）におけるＲ¹としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、トリエチルカルビル基が挙げられ、ｔｅｒｔ－ブチル基が好ましい。
前記一般式（１）におけるＲ²としては、直鎖状のアルキレン基であっても、分岐を有するアルキレン基であってもよく、直鎖状のアルキレン基であることが好ましい。Ｒ²としては、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、１－メチルエチレン基、２－メチルエチレン基、ｎ－ブチレン基が挙げられ、メチレン基またはエチレン基が好ましい。

一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）の好適態様としては、下記式（１－１）で表される繰り返し単位および下記式（１－２）で表される繰り返し単位が挙げられる。

共重合体（Ｘ）は、一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）として、一種類の繰り返し単位のみを有していてもよく、二種類以上の繰り返し単位を有していてもよい。
共重合体（Ｘ）は、一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含んでいればよく、その他の繰り返し単位や、共重合の形態については、特に限定はない。

共重合体（Ｘ）の形態としては、例えば、ブロック共重合体、ランダム共重合体、またはグラフト共重合体が挙げられる。前記共重合体（Ｘ）の形態は、共重合体（Ｘ）や後述の共重合体（Ｙ）の用途等に応じて、適宜選択することができる。共重合体（Ｘ）や共重合体（Ｙ）の用途としては、共重合される他のモノマーの種類によっても異なり、特に限定はないが、がん等の疾病を治療するための治療薬用のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等の各種生体用途への使用、農林水産業用資材、土木・建築資材、フィルム・シート、衛生用品等、各種用途への使用が可能である。

また、共重合体（Ｘ）および、後述する共重合体（Ｙ）には、共重合体に様々な性質を付与する目的で、共重合体の末端（例えば主鎖の末端や、側鎖の末端）、および鎖中（主鎖中、側鎖中）の少なくとも一方、好ましくは少なくとも末端に、官能基、リガンド分子、レポーター分子等を結合させてもよい。

共重合体（Ｘ）が、ブロック共重合体である場合には、前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む重合体ブロック（Ａ）を有する。
重合体ブロック（Ａ）としては、繰り返し単位（ａ）を有していればよく、特に限定はないが、重合体ブロック（Ａ）１００質量％中に、繰り返し単位（ａ）を、２０～１００質量％有することが好ましく、４０～１００質量％有することがより好ましい。重合体ブロック（Ａ）の好ましい態様の一つとしては、重合体ブロック（Ａ）１００質量％中に、繰り返し単位（ａ）が１００質量％である態様、すなわち、繰り返し単位（ａ）のホモポリマーが挙げられる。重合体ブロック（Ａ）は、繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位を有していてもよい。繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位としては、後述のアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位（但し、繰り返し単位（ａ）を除く）が挙げられる。重合体ブロック（Ａ）は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位（但し、繰り返し単位（ａ）を除く）を、重合体ブロック（Ａ）１００質量％中に、０～８０質量％有することが好ましく、０～６０質量％有することがより好ましい。重合体ブロック（Ａ）が、繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位を有する場合には、重合体ブロック（Ａ）は、ランダム共重合体ブロックであっても、交互共重合体ブロックであっても、グラジエント共重合体ブロックであってもよく、特に制限はない。

共重合体（Ｘ）が、ブロック共重合体である場合には、重合体ブロック（Ａ）以外の重合体ブロックである、重合体ブロック（Ｂ）を有する。
共重合体（Ｘ）は、重合体ブロック（Ａ）と、重合体ブロック（Ｂ）とをそれぞれ少なくとも一つ有することが好ましく、各重合体ブロックを複数有していてもよい。各重合体ブロックを複数有する場合には、それぞれの重合体ブロックは同一の重合体から形成されていてもよく、別の重合体から形成されていてもよい。

重合体ブロック（Ｂ）としては、特に限定は無いが、重合体ブロック（Ｂ）が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリホスファゼン、およびポリ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）から選択される重合体で形成されることが好ましい。また、重合体ブロック（Ｂ）としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）から選択される重合体で形成されることがより好ましく、ポリエチレングリコールであることが特に好ましい。ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、およびポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）は、特に生体適合性に優れるため、生体用途に共重合体（Ｘ）や共重合体（Ｙ）を用いる場合に好ましい。

共重合体（Ｘ）がブロック共重合体である場合には、その分子量としては特に限定はないが、通常は２～２００ｋＤａ、好ましくは４～１００ｋＤａ、より好ましくは４～４０ｋＤａである。また、重合体ブロック（Ａ）の分子量としては、通常は１～１００ｋＤａ、好ましくは２～５０ｋＤａ、より好ましくは２～２０ｋＤａであり、重合体ブロック（Ｂ）の分子量としては、通常は１～１００ｋＤａ、好ましくは２～５０ｋＤａ、より好ましくは２～２０ｋＤａである。なお、前記重合体ブロック（Ａ）および重合体ブロック（Ｂ）の分子量は、各重合体ブロックが複数存在する場合には、各重合体ブロックの分子量である。

共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合も好ましい態様の一つである。共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合には、アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位を有することが好ましい。但し、前記アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位には、前記繰り返し単位（ａ）は含まれない。また、前記アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーには、後述の一般式（１’）で表されるモノマーは含まれない。

共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合には、繰り返し単位（ａ）の含有量としては特に限定はないが、共重合体（Ｘ）１００質量％中に、繰り返し単位（ａ）を、２０質量％以上１００質量％未満有することが好ましく、４０質量％以上１００質量％未満有することがより好ましい。

共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合には、繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位、好ましくはアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位を、０質量％を超えて８０質量％以下有することが好ましく、０質量％を超えて６０質量％以下有することがより好ましい。

共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合には、その分子量としては特に限定はないが、通常は２～２００ｋＤａ、好ましくは４～１００ｋＤａ、より好ましくは４～４０ｋＤａである。

共重合体（Ｘ）がグラフト共重合体である場合には、前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を幹成分（幹ポリマー）中に含んでいてもよく、枝成分（枝ポリマー）中に含んでいてもよい。共重合体（Ｘ）がグラフト共重合体である場合の例としては、幹成分が、アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基を有するポリマーであり、該基の少なくとも一部から、枝成分がグラフトしており、該枝成分として繰り返し単位（ａ）を有するグラフト共重合体が挙げられる。グラフト共重合体を構成する繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位としては、好ましくはアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位が挙げられる。

幹成分として用いられる、前記アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基を有するポリマーとしては、リシン、オルニチン、セリン、トレオニン、チロシン、およびシステイン由来の繰り返し単位を有するポリマーが挙げられる。また、幹成分としては例えば、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリ（Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリラート）、アミノ酸誘導体由来の繰り返し単位を有するポリマーを用いることもできる。幹成分としては、枝成分として繰り返し単位（ａ）を有するポリマーがグラフト可能な官能基を有するものであれば、アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基以外の官能基を有するポリマーであってもよい。幹ポリマーの具体例としては、ポリリシン、ポリオルニチンが挙げられる。幹ポリマーとしては、ホモポリマーでもよく、ブロック共重合体やランダム共重合体等の共重合体であってもよい。幹ポリマーが、枝ポリマーの開始剤として働く繰り返し単位（例えば、幹ポリマー中にアミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基を与えるモノマー由来の繰り返し単位）と、枝ポリマーの開始剤として働かない繰り返し単位（例えば、幹ポリマー中に反応性基を与えないモノマー由来の繰り返し単位）との共重合体であると、両者の繰り返し単位の割合を調節することにより、グラフト共重合体が有する枝ポリマーの数を調節することが容易になる。幹ポリマーの分子量としては、通常は１～１００ｋＤａ、好ましくは２～５０ｋＤａ、より好ましくは２～２０ｋＤａである。

枝成分が、前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含むポリマーである場合には、該ポリマーとしては、繰り返し単位（ａ）を有していればよく、特に限定はないが、枝成分（枝ポリマー）１００質量％中に、繰り返し単位（ａ）を、２０～１００質量％有することが好ましく、４０～１００質量％有することがより好ましい。枝成分（枝ポリマー）の好ましい態様の一つとしては、枝成分（枝ポリマー）１００質量％中に、繰り返し単位（ａ）が１００質量％である態様、すなわち、繰り返し単位（ａ）のホモポリマーが挙げられる。枝成分（枝ポリマー）は、繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位を有していてもよい。繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位としては、後述のアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位（但し、繰り返し単位（ａ）を除く）が挙げられる。枝成分（枝ポリマー）は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位（但し、繰り返し単位（ａ）を除く）を、重合体ブロック（Ａ）１００質量％中に、０～８０質量％有することが好ましく、０～６０質量％有することがより好ましい。枝成分（枝ポリマー）が、繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位を有する場合には、枝成分（枝ポリマー）は、ランダム共重合体であっても、交互共重合体であっても、グラジエント共重合体であってもよく、特に制限はない。

共重合体（Ｘ）がグラフト共重合体である場合の別の例としては、幹成分が、繰り返し単位（ａ）を有するポリマーであり、幹成分の側鎖の少なくとも一部から、枝成分がグラフトしているグラフト共重合体が挙げられる。前記グラフト共重合体においては、幹成分としては、繰り返し単位（ａ）以外の繰り返し単位、例えばアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位を有していてもよい。また、枝成分としては、幹成分にグラフト可能な物であればよく、特に制限はない。

アミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、セレノシステイン、ピロリシン、オルニチン、シトルリン、ヒドロキシリシン等が挙げられる。

アミノ酸誘導体としては、重合の制御を目的として、一部の官能基を保護したものや、Ｎ－カルボキシ無水物等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては例えば、βベンジル－Ｌ－アスパラギン酸－Ｎ－カルボキシ無水物（Ｌ－アスパラギン酸４－ベンジルエステル－Ｎ－カルボキシ無水物）、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸－Ｎ－カルボキシ無水物、Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リシン－Ｎ－カルボン酸無水物（Ｌｙｓ（ＴＦＡ）－ＮＣＡ）が挙げられる、例えばβベンジル－Ｌ－アスパラギン酸－Ｎ－カルボキシ無水物では、アスパラギン酸の有するカルボキシ基の一つがベンジル基により保護されており、別のカルボキシ基と、アミノ基とで、Ｎ－カルボキシ無水物を形成している。これらのアミノ酸誘導体をモノマーとして用いた場合には、重合によりＮ－カルボキシ無水物構造が開環する。このため、重合体中に例えば、βベンジル－Ｌ－アスパラギン酸単位、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸単位、Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リシン単位を導入することができる。

（共重合体（Ｘ）の製造方法）
本発明の第二の態様である共重合体（Ｘ）の製造方法は、一般式（１’）で表されるモノマーを重合する工程（α）を有する。

（一般式（１’）において、Ｒ¹は、炭素数４～７の３級アルキル基であり、Ｒ²は炭素数１～４のアルキレン基である。）

一般式（１’）における、Ｒ¹およびＲ²としては、一般式（１）におけるＲ¹およびＲ²と同様のものが挙げられる。
一般式（１’）で表されるモノマーの好適態様としては、下記式（１’－１）で表されるモノマー（Ｌ-グルタミン酸５-ｔｅｒｔ－ブチルエステル－Ｎ－カルボキシ無水物）および下記式（１’－２）で表されるモノマーが挙げられる。

共重合体（Ｘ）の製造方法では、一般式（１’）で表されるモノマーとして、一種類のモノマーのみを用いてもよく、二種類以上のモノマーを用いてもよい。
共重合体（Ｘ）の製造方法では、一般式（１’）で表されるモノマーを重合する工程（α）を有しており、該モノマーは、共重合体（Ｘ）において、一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）となる。

共重合体（Ｘ）の製造方法としては、工程（α）を有していればよく、特に制限はない。以下、共重合体（Ｘ）がブロック共重合体の場合、ランダム共重合体の場合について、共重合体（Ｘ）の製造方法を例示的に説明する。

前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体である場合には、前記工程（α）が、マクロ開始剤存在下で行われることが好ましい。
マクロ開始剤としては、例えば、アミン末端、ヒドロキシ末端、チオール末端のいずれか一種および、重合体鎖（前述の重合体ブロック（Ｂ）に相当する重合体）を有する重合体を用いることができる。

マクロ開始剤としては、分子内にポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリホスファゼン、およびポリ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）から選択される重合体を有することが好ましく、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）を有することがより好ましく、ポリエチレングリコールを有することが特に好ましい。

マクロ開始剤と一般式（１’）で表されるモノマーとの使用量の関係としては、得られるブロック共重合体の用途等によっても異なり、特に限定はないが、マクロ開始剤１モルに対して、一般式（１’）で表されるモノマーを、通常は１０～２００モル、好ましくは２０～１００モルである。

前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体である場合、工程（α）は、通常は水系溶媒または有機溶媒中に、マクロ開始剤および一般式（１’）で表されるモノマー、必要に応じて、一般式（１’）で表されるモノマー以外のモノマーを加えて、重合反応を行うことにより行われる。

水系溶媒としては、水、弱アルカリ性水溶液が挙げられる。弱アルカリ性水溶液としては、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液が挙げられる。水系溶媒を用いる場合には、ｐＨが７～１１の範囲であることが好ましい。

有機溶媒としては、非プロトン性溶媒を用いることが好ましい。非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シアノベンゼン、フェニルアセトニトリル、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ニトロメタン等が挙げられる。

溶媒（水系溶媒または有機溶媒）の使用量としては、通常一般式（１’）で表されるモノマー１００質量部に対して１０００～１００００質量部である。
また、工程（α）では、重合反応を均一に進めるため、チオ尿素を用いてもよい。

工程（α）は、大気下（空気中）で行ってもよく、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。溶媒として水系溶媒を用いる場合には、コストの観点から大気下で行われることが好ましい。溶媒として有機溶媒や、混合溶媒を用いる場合には、反応を安定的に進める観点から不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。

工程（α）を行う際の温度（重合温度）としては、モノマーの種類によっても異なるが、通常は０～４０℃の範囲内で行われ、重合時間は通常は１～１２０時間である。
一般式（１’）で表されるモノマー以外のモノマーとしては、例えばアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーが挙げられ。アミノ酸、アミノ酸誘導体としては、前述の物を用いることができる。

前記共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合には、前記工程（α）は、通常は溶媒（水系溶媒または有機溶媒）中に、一般式（１’）で表されるモノマーおよびアミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマー（但し、一般式（１’）で表されるモノマーを除く）を加えて、重合反応を行うことにより行われる。アミノ酸、アミノ酸誘導体としては、前述の物を用いることができる。溶媒（水系溶媒または有機溶媒）としては、前述のものを用いることができる。

前記共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である場合には、前記工程（α）は、重合開始剤存在下で行われることが好ましい。重合開始剤としては、一般式（１’）で表されるモノマー並びに、アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマー（但し、一般式（１’）で表されるモノマーを除く）をランダム共重合できればよく、特に限定はないが、アミン、アルコール、チオール等を用いることができる。

重合開始剤とモノマーとの使用量の関係としては、得られるランダム共重合体の用途等によっても異なり、特に限定はないが、重合開始剤１モルに対して、全モノマーを合計で、通常は１０～２００モル、好ましくは２０～１００モルである。

工程（α）は、好ましくはアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行われる。工程（α）を行う際の温度（重合温度）としては、モノマーの種類によっても異なるが、通常は０～４０℃の範囲内で行われ、重合時間は通常は１～１６８時間である。

前記共重合体（Ｘ）がグラフト共重合体である場合には、前記工程（α）は、共重合体（Ｘ）がブロック共重合体である場合のマクロ開始剤を、例えば、前記アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基を有するポリマーに変更することにより、実施することが可能である。前記アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基を有するポリマーと一般式（１’）で表されるモノマーとの使用量の関係としては、得られるグラフト共重合体の用途等によっても異なり、特に限定はないが、前記アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基を有するポリマーが有する、求核性官能基（アミノ基、ヒドロキシ基、およびチオール基から選ばれる少なくとも一種の基）１モルに対して、一般式（１’）で表されるモノマーを、通常は１０～２００モル、好ましくは２０～１００モルである。

温度、雰囲気、溶媒等の諸条件は、ブロック共重合体の製造方法と同様の条件を採用することができる。
前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体のいずれの場合でも、重合する際の圧力としては、減圧、加圧、常圧のいずれの条件で行ってもよいが、製造コストの観点から、常圧で行うことが好ましい。

第二の態様の共重合体（Ｘ）の製造方法では、工程（α）を行った後、任意の工程として、得られた重合体を精製する工程を設けてもよい。精製する工程としては、透析、再沈殿、再結晶等の方法を採用することができる。

（共重合体（Ｙ）の製造方法）
本発明の第三の態様である共重合体（Ｙ）の製造方法は、前述の共重合体（Ｘ）が有する、前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）中の―ＣＯＯＲ¹を構成するＲ¹を、酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸存在下で脱保護し、カルボキシ基またはその塩に変換する工程（β）を有する。第三の態様の製造方法で得られる共重合体（Ｙ）は、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体である。本発明の共重合体（Ｙ）の製造方法では、前記スキーム（Ｉ）で反応を行った際に副生する不純物（ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー））の生成が抑制されており、得られる共重合体（Ｙ）のラセミ化も起こりづらい。また、脱保護が容易に進行するため好ましい。

前記酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸としては、前記ｐＫａ（２５℃）が、４．８以下の酸であることが、工程（β）を、すみやかに進行させる観点から好ましい。前記酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸としては、燐酸（２．１２）、蟻酸（３．７５）、酢酸（４．７４）、トリフルオロ酢酸（０．２３）、ピルビン酸（２．５０）、安息香酸（４．１９）、クエン酸（３．０９）、琥珀酸（４．１９）、シュウ酸（１．２７）、マロン酸（２．８５）、マレイン酸（２．００）、フマル酸（３．０２）、フタル酸（２．９６）、イソフタル酸（３．５４）、テレフタル酸（３．５１）、チオシアン酸（０．９２６）、亜硫酸（１．９）、および亜硝酸（３．２９）から選択される少なくとも１種の酸であることが好ましく（但し、括弧書きは２５℃におけるｐＫａを意味する。酸解離部が２か所以上ある酸についてはより低いｐＫａを記す。）、燐酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、およびピルビン酸から選択される少なくとも１種の酸がより好ましく、燐酸、蟻酸、またはトリフルオロ酢酸が特に好ましい。酸として燐酸を用いる場合には、通常は燐酸水溶液として用いられる。燐酸水溶液中の燐酸の濃度としては、特に制限はないが、好ましくは４１～９０質量％であり、より好ましくは４５～８８質量％であり、特に好ましくは５０～８７質量％である。

前記酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸の使用量は、共重合体（Ｘ）が有する一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）１モル当たり、通常は１～１００００モル、好ましくは２０００～６０００モルである。

本発明では、前記酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル基等のＲ¹を容易に脱離することが可能である。
前記脱保護は、溶媒不存下でおこなってもよく、水存在下、有機溶媒存在下、または、水および有機溶媒存在下で行ってもよい。前記不純物であるホモポリマーの生成が、より抑制される傾向にある有機溶媒存在下、または、水および有機溶媒存在下で行うことが好ましい。なお、脱保護を水および有機溶媒存在下で行う場合には、水相／有機相の二相系反応となる。また、有機溶媒存在下で行う場合には、酸と有機溶媒との組み合わせによって、反応系が変わり、酸と有機溶媒とが混ざらない場合には、酸／有機相の二相系反応となり、混ざる場合には、一相系反応となる。また、有機溶媒を用いない場合には、共重合体（Ｘ）が固体状態であり、酸や水が液体であるため、固液反応となる。前記脱保護は、共重合体（Ｘ）が有機溶媒に溶解している状況で行うことが、脱保護が効率的に進行する観点から好ましい。

前記有機溶媒は、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、キシレン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、およびクロロホルムから選択される少なくとも１種の有機溶媒であることが好ましく、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、およびキシレンから選択される少なくとも１種の有機溶媒であることがより好ましい。

前記脱保護は、酸として蟻酸を用いた場合には、有機溶媒として、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、およびキシレンから選択される少なくとも１種の有機溶媒を用いることが好ましく、アセトニトリル、トルエン、またはキシレンを用いることがより好ましい。酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、キシレン、およびクロロホルムから選択される少なくとも１種の有機溶媒を用いることが好ましく、トルエン、またはキシレンを用いることがより好ましい。酸として燐酸を用いる場合には、有機溶媒として、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロホルム、およびジクロロメタンから選択される少なくとも１種の有機溶媒を用いることが好ましく、アセトニトリルを用いることがより好ましい。これらの酸と有機溶媒との組み合わせは、特に前記不純物が少なくなるため好ましい。なお、酸として燐酸を用いる場合には、水と有機溶媒存在下で脱保護を行うことが好ましい。

有機溶媒の使用量としては、特に制限はないが、反応を効率的に行う観点から、酸と有機溶媒との体積比（酸の体積：有機溶媒の体積）が、好ましくは１０：９０～９０：１０、より好ましくは１５：８５～８５：１５、特に好ましくは２０：８０～８０：２０である。但し、燐酸水溶液を使用した場合には、燐酸水溶液の体積：有機溶媒の体積が前記範囲であればよい。

酸と、―ＣＯＯＲ¹とを反応させた際に、カルボキシレート（―ＣＯＯ^-）となる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウムから選択される少なくとも１種を用いて中和を行い、カルボキシ基の塩を有する共重合体を得ることが好ましい。また、前記中和は、炭酸緩衝液（ｐＨ１０）やリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いることにより行ってもよい。これらの緩衝液を用いると温和な条件で中和することができる。

また、共重合体（Ｙ）を、カルボキシ基を有する共重合体として得る方法としては、例えば酸と、―ＣＯＯＲ¹とを反応させ、脱保護を行った後、ジエチルエーテル等を用いて再沈殿を行い、カルボキシ基を有する共重合体を得る方法、脱保護を行った後、透析で酸を除いて、凍結乾燥によりカルボキシ基を有する共重合体を得る方法、これらを組み合わせた方法等が挙げられる。

工程（β）は、大気下（空気中）で行ってもよく、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。工程（β）を行う際の温度としては、通常は０～３０℃の範囲内で行われ、時間は通常は０．５～２４時間である。

工程（β）は、脱保護の進捗に応じて、１回行っても、２回以上行ってもよい。工程（β）は、通常は１～２回、好ましくは１回行われる。
工程（β）としては、減圧、加圧、常圧のいずれの条件で行ってもよいが、製造コストの観点から、常圧で行うことが好ましい。

次に本発明について実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

［実施例１］
（ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）の合成）
２．０６ｇのＬ-グルタミン酸５-ｔｅｒｔ－ブチルエステル－Ｎ－カルボキシ無水物を、３．６０ｇのα－メトキシ－ω－アミノポリエチレングリコール（ＣＨ₃Ｏ－ＰＥＧ－ＮＨ₂）（分子量：１２ｋＤａ）（一方の末端がＣＨ₃Ｏ－、他方の末端が－ＮＨ₂であるポリエチレングリコール）をマクロ開始剤として使用し、８５ｍｌの１Ｍチオ尿素を溶解したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で重合を行った。チオ尿素は、伸長するポリマー鎖の二次構造形成を阻害し、重合反応を制御するために加えた。重合は、アルゴン雰囲気下、２５℃で２日間行った。２日後、得られた溶液を純水に対して室温で透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られたポリマーは、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）に溶解したあと、ジエチルエーテルを加えることで再沈殿させることを３回繰り返し、純度を高めた。１回目、２回目、３回目の再沈殿におけるＤＭＡｃの使用量は７５ｍｌ、ジエチルエーテルの使用量はそれぞれ３７５ｍｌ、４００ｍｌ、４５０ｍｌであった。

得られた最終生成物を、¹Ｈ－ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ）（ＪＮＭーＥＣＳ４００、日本電子株式会社、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）および移動相としてＬｉＣｌを１０ｍＭ溶かしたＤＭＦを用いたゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（カラムとしてＧ４０００ＨＨＲおよびＧ３０００ＨＨＲを備えた、ＬＣ－２０００Ｐｌｕｓｓｅｒｉｅｓ、日本分光株式会社、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）により分析し、ＰＥＧ－ｂ－ポリ（Ｌ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）（以下、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）とも称す）が得られたことを確認した。なお、ＧＰＣは、検出器として、ＲＩ検出器（示差屈折計）を用いた。

¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果を図１に示し、ＧＰＣの測定結果を図２に示す。図１より、ポリ（Ｌ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）鎖の重合度は２０であることが確認され、図２より、ブロック共重合体の単分散性が良好であることが確認された。

［実施例２］
（ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）の合成２）
０．１００ｇのα－メトキシ－ω－アミノポリエチレングリコール（ＣＨ₃Ｏ－ＰＥＧ－ＮＨ₂）（分子量：１２ｋＤａ）を溶かした０．０５Ｍの炭酸水素水溶液を氷冷し、それに対して、０．０８６０ｇのＬ-グルタミン酸５-ｔｅｒｔ－ブチルエステル－Ｎ－カルボキシ無水物を加え、氷冷しながら３時間、さらに室温で１８時間攪拌することで重合を行った。

得られた溶液は、分子量分画６０００－８０００の透析膜を用いてメタノールに対して透析することで精製し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後に、ベンゼンに溶解して凍結乾燥により生成物を得た。

得られた最終生成物を、実施例１と同様に¹Ｈ－ＮＭＲ分光法およびＧＰＣを用いて分析し、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が得られたことを確認した。
¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果を図３に示し、ＧＰＣの測定結果を図４に示す。図３より、ポリ（Ｌ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）鎖の重合度は４１であることが確認され、図４より、ブロック共重合体の単分散性が良好であることが確認された。

［実施例３］
（ＰＥＧ－ｂ－Ｐ［Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｒａｎ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］の合成）
０．２１５ｇのＬ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－Ｎ－カルボキシ無水物と０．２３３ｇのＬ－アスパラギン酸４－ベンジルエステル－Ｎ－カルボキシ無水物とを、０．５００ｇのα－メトキシ－ω－アミノポリエチレングリコール（ＣＨ₃Ｏ－ＰＥＧ－ＮＨ₂）（分子量：１２ｋＤａ）（一方の末端がＣＨ₃Ｏ－、他方の末端が－ＮＨ₂であるポリエチレングリコール）をマクロ開始剤として使用し、１５．８ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタンの混合溶媒（体積比１：９）中で重合を行った。重合は、アルゴン雰囲気下、２５℃で３日間行った。３日後、得られた溶液をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（体積比６：４）中に再沈殿させ、ベンゼンに溶解して凍結乾燥により生成物を得た。

得られた最終生成物を、実施例１と同様に¹Ｈ－ＮＭＲ分光法およびＧＰＣを用いて分析し、ＰＥＧ－ｂ－ポリ（Ｌ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル－ｒａｎ－Ｌ－アスパラギン酸４－ベンジルエステル）（以下、ＰＥＧ－ｂ－Ｐ［Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ｒａｎ－Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］とも称す）が得られたことを確認した。

¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果を図５に示し、ＧＰＣの測定結果を図６に示す。図５より、ポリ（Ｌ－グルタミン酸５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル）の重合度は１８、ポリ（Ｌ－アスパラギン酸４－ベンジルエステル）の重合度は１９であることが確認され、図６より、ブロック共重合体の単分散性が良好であることが確認された。

［実施例４］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌの８５％燐酸水溶液を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた燐酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ（ミリＱ水）に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、¹Ｈ－ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ）（ＪＥＯＬＥＣＳ４００、日本電子株式会社、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）および移動相として１０ｍＭ燐酸緩衝液（５００ｍＭＮａＣｌを含むｐＨ７．４の水溶液）を用いたゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（カラムとしてＳｕｐｅｒｄｅｘ２００Ｉｎｃｒｅａｓｅ１０／３００ＧＬを備えた、ＬＣ－２０００Ｐｌｕｓｓｅｒｉｅｓ、日本分光株式会社、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）により分析した。なお、ＧＰＣは、検出器として、ＲＩ検出器（示差屈折計）およびＵＶ検出器（紫外検出器）を併用した。同様の実験を、合計５回行った。

¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果を図７（１例）に示し、ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図８に示す。図７においてｔｅｒｔ－ブチル基のシグナル（化学シフト＝１．４ｐｐｍ）が認められないこと、ならびに図８において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護され、－ＣＯＯＮａとなっていることが確認された。また、図８において溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例５］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌの蟻酸を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた蟻酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。同様の実験を、合計２回行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図９に示す。図９において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例６］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのヘキサンに懸濁し、ポリマー懸濁液を得た。得られたポリマー懸濁液に、０．５ｍｌの蟻酸を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた蟻酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。同様の実験を、合計２回行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図１０に示す。図１０において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例７、８］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのトルエンに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（実施例７）または蟻酸（実施例８）を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸（実施例７）または蟻酸（実施例８）に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。同様の実験を、合計２回（実施例７）または３回（実施例８）行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図１１（実施例７）、１２（実施例８）に示す。図１１、１２において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例９、１０］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのキシレンに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（実施例９）または蟻酸（実施例１０）を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸（実施例９）または蟻酸（実施例１０）に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図１３（実施例９）、１４（実施例１０）に示す。図１３、１４において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例１１、１２、１３］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、１．０ｍｌのトリフルオロ酢酸（実施例１１）、蟻酸（実施例１２）、または８５％燐酸水溶液（実施例１３）に加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸（実施例１１）、蟻酸（実施例１２）、または燐酸（実施例１３）に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。同様の実験を、合計２回行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図１５（実施例１１）、１６（実施例１２）、図１７（実施例１３）に示す。図１５、１６、１７において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例１４］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌの水に懸濁し、ポリマー懸濁液を得た。得られたポリマー懸濁液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図１８に示す。図１８において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例１５、１６］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのアセトン（実施例１５）、またはアセトニトリル（実施例１６）に溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。同様の実験を、合計２回（実施例１５）または３回（実施例１６）行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図１９（実施例１５）、２０（実施例１６）に示す。図１９において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。図２０において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたことが確認された。図２０ではＵＶ検出器を用いたｒｕｎ２およびｒｕｎ３において、わずかに溶出時間２８分以降にピークが観察されたことから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生がわずかに起きたことが推察された。

［実施例１７、１８］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのジエチルエーテル（実施例１７）またはヘキサン（実施例１８）に懸濁し、ポリマー懸濁液を得た。得られたポリマー懸濁液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。実施例１８は、同様の実験を、合計２回行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２１（実施例１７）、２２（実施例１８）に示す。図２１、２２において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例１９］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのクロロホルムに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えたトリフルオロ酢酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２３に示す。図２３において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例２０］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのヘキサンに懸濁し、ポリマー懸濁液を得た。ポリマー懸濁液に、０．５ｍｌの８５％燐酸水溶液を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた燐酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様に¹Ｈ－ＮＭＲ分光法およびＧＰＣを用いて分析した。
¹Ｈ－ＮＭＲの測定結果を図２４に示し、ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２５に示す。図２４においてｔｅｒｔ－ブチル基のシグナル（化学シフト＝１．４ｐｐｍ）が認められないこと、ならびに図２５において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護され、－ＣＯＯＮａとなっていることが確認された。また、図２５において溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。

［実施例２１］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのトルエンに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌの８５％燐酸水溶液を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間激しく攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた燐酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様に¹Ｈ－ＮＭＲ分光法およびＧＰＣを用いて分析した。同様の実験を、合計３回行った。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２６に示す。図２６において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたことが確認された。図２６ではＵＶ検出器を用いたｒｕｎ２において、わずかに溶出時間２８分以降にピークが観察されたことから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生がわずかに起きたことが推察された。

［実施例２２、２３、２４］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
アセトニトリル（有機溶媒）と、酸（燐酸）との量比を変えた際の影響を検討するため、以下の実験を行った。
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．７５ｍｌ（実施例２２）、０．５ｍｌ（実施例２３）、または０．２５ｍｌ（実施例２４）のアセトニトリルに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．２５ｍｌ（実施例２２）、０．５ｍｌ（実施例２３）、または０．７５ｍｌ（実施例２４）の８５％燐酸水溶液を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた燐酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２７に示す。図２７において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。また、実施例２２、２３、２４では、有機溶媒と酸との量比を変更しても、ＧＰＣの分析結果に大きな相違は観察されなかった。

［実施例２５、２６、２７］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
燐酸水溶液中の燐酸濃度を変えた際の影響を検討するため、以下の実験を行った。
８５％燐酸水溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)で希釈し、６０％燐酸水溶液および７５％燐酸水溶液を調製した。
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌの６０％燐酸水溶液（実施例２５）、７５％燐酸水溶液（実施例２６）、８５％燐酸水溶液（実施例２７）を加え、反応液とし、空気中にて室温で２４時間攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた燐酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２８に示す。図２８において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。また、実施例２５、２６、２７では、燐酸の濃度を６０％～８５％の範囲で変更しても、ＧＰＣの分析結果に大きな相違点は観察されなかった。

［実施例２８、２９、３０、３１］
（ｔｅｒｔ－ブチル基の脱保護）
温度の影響を検討するため、以下の実験を行った。
５ｍｇの実施例１で得られたＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）を、０．５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、ポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液に、０．５ｍｌの８５％燐酸水溶液を加え、反応液とし、空気中にて４℃（実施例２８）、２５℃（実施例２９）、４０℃（実施例３０）、または６０℃（実施例３１）で２４時間攪拌した。反応液をアイスバスで冷却し、５ＭＮａＯＨ（加えた燐酸に対して、０．９８モル当量）を少しずつ加え、酸の中和を行い、続いて完全に中和を行うために、１ｍｌの１ＭＨ₃ＰＯ₄を加えた。中和された溶液を、Ｍｉｌｌｉ－Ｑｗａｔｅｒ(ミリＱ水)に対して透析し、次いで凍結乾燥を行った。

得られた粉末を、実施例４と同様にＧＰＣを用いて分析した。
ＧＰＣの測定結果（ＲＩ検出器、ＵＶ検出器）を図２９に示す。図２９において排除限界（溶出時間１６．５分）にピークが認められないことから、ＰＥＧ－ｂ－ＰＧｌｕ（ＯｔＢｕ）が有するｔｅｒｔ－ブチル基が脱保護されたこと、溶出時間２８分以降にピークの生成が抑えられていることから、ポリグルタミン酸Ｎａ（ホモポリマー）の副生が抑えられていることが確認された。また、実施例２８、２９、３０、３１では、温度を４～６０℃の範囲で変更しても、ＧＰＣの分析結果に大きな相違点は観察されなかった。

Claims

下記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む共重合体（Ｘ）が有する、前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）中の―ＣＯＯＲ^１を構成するＲ^１を、酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸存在下で脱保護し、カルボキシ基またはその塩に変換する工程（β）を有する、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法であって、
前記酸解離定数（ｐＫａ）（２５℃）が０以上の酸が、燐酸であり、
前記脱保護が、水存在下、または水および有機溶媒存在下で行われ、
前記有機溶媒が、アセトニトリル、ヘキサン、トルエン、キシレン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびクロロホルムから選択される少なくとも１種の有機溶媒である、カルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
（一般式（１）において、Ｒ^１は、炭素数４～７の３級アルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１～４のアルキレン基である。）
前記脱保護が、水および有機溶媒存在下で行われ、
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項１に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記一般式（１）におけるＲ^１が、ｔｅｒｔ－ブチル基である、請求項１または２に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記一般式（１）におけるＲ^２が、メチレン基またはエチレン基である、請求項１～３のいずれか一項に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体、ランダム共重合体、またはグラフト共重合体である、請求項１～４のいずれか一項に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体であり、前記共重合体（Ｘ）が前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む重合体ブロック（Ａ）を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記共重合体（Ｘ）が重合体ブロック（Ｂ）を有し、
重合体ブロック（Ｂ）が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリホスファゼン、およびポリ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）から選択される重合体で形成される、請求項６に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
重合体ブロック（Ｂ）が、ポリエチレングリコールで形成される、請求項７に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記共重合体（Ｘ）がランダム共重合体である、請求項１～４のいずれか一項に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマーに由来する繰り返し単位（但し、繰り返し単位（ａ）を除く）を有する、請求項９に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記一般式（１）で表される繰り返し単位（ａ）を含む共重合体（Ｘ）の製造方法が、下記一般式（１’）で表されるモノマーを重合する工程（α）を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
（一般式（１’）および（１）において、Ｒ^１は、炭素数４～７の３級アルキル基であり、Ｒ^２は炭素数１～４のアルキレン基である。）
前記共重合体（Ｘ）がブロック共重合体であり、
前記工程（α）が、マクロ開始剤存在下で行われる、請求項１１に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記マクロ開始剤が、分子内にポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ［Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ジビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、ポリホスファゼン、およびポリ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）から選択される重合体を有するマクロ開始剤である、請求項１２に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。
前記共重合体（Ｘ）がランダム共重合体であり、
前記工程（α）が、アミノ酸およびアミノ酸誘導体から選択される少なくとも１種のモノマー（但し、一般式（１’）で表されるモノマーを除く）存在下で行われる、請求項１１に記載のカルボキシ基またはその塩を有する共重合体（Ｙ）の製造方法。