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MX2008015910A - Derivados de pirrol con actividad moduladora del receptor de crth2. - Google Patents

Derivados de pirrol con actividad moduladora del receptor de crth2.

Info

Publication number
MX2008015910A
MX2008015910A MX2008015910A MX2008015910A MX2008015910A MX 2008015910 A MX2008015910 A MX 2008015910A MX 2008015910 A MX2008015910 A MX 2008015910A MX 2008015910 A MX2008015910 A MX 2008015910A MX 2008015910 A MX2008015910 A MX 2008015910A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
amino
cyano
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2008015910A
Other languages
English (en)
Inventor
David Andrew Sandham
Catherine Leblanc
Claire Adcock
Kamlesh Jagdis Bala
Maude Nadine Pierrette Pipet
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008015910A publication Critical patent/MX2008015910A/es

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Abstract

De acuerdo con la invención , se proporcionan compuestos de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) en forma libre o de sal, en donde R3, R4, R5, R6a, R6b, Q, W son como se describen en la memoria descriptiva, procesos para su preparación, y su uso como productos farmacéuticos.

Description

DERIVADOS DE PIRROL CON ACTIVIDAD MODULADORA DEL RECEPTOR DE CRTH2 La presente invención se refiere a compuestos orgánicos , a su uso preparación , y a su uso como prod uctos farmacéuticos . En un primer aspecto , la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula ( I ): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 y R2 son independientemente H , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono ; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcional mente sustituido por u n grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir de H , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono, nitro, ciano, S02R5a, SOR5b, SR5c, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02N R5dR5e, -C(0)N R5fR59, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R5a, R5b, y R5c se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R5d R5e R5t y Rsg so n independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a parti r del gru po que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 átomos de carbono ; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclo de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, opcional mente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por halógeno , ciano, oxo , hidroxilo , carboxilo , nitro , o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R6a y R6 b ju n t0 co n e| átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, un grupo carbocíclico de 3 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo, o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02N H2 > (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y en donde cada grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, a menos que se especifique de otra manera , puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, oxo, hid roxilo, carboxilo , nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo; ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ami no-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y en donde cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera , puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, amino , nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02N H2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y m es un entero seleccionado a partir de 1 a 3. Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo; de preferencia es bromo o cloro o flúor. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada, u octilo de cadena recta o ramificada. "Grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 1 5 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo; o bien aromático, tal como fenilo, fenileno, bencen-triilo, naftilo, naftileno, o naftalen-triilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, incluyendo indanilo e indenilo, y biciclo-decilo, incluyendo naftilo. De una manera preferible, el grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, en particular un grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 0 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo, fenileno, bencen-triilo, naftilo, naftileno, o naftalen-triilo. "Grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático divalente que tiene de 6 a 1 5 átomos de carbono del anillo, por ejemplo fenileno, naftileno, o antrileno. "Cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquileno que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como un ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, o ciclo-octileno, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptileno o biciclo-octileno. De una manera preferible, "cicloalquileno de 3 a 8 átomos de carbono" es cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropileno, ciclobutileno, o ciclopentileno. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada , el cual puede ser, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal , isopropoxilo , butoxilo normal , isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario , pentoxilo de cadena recta o ramificada, hexiloxilo de cadena recta o ramificada , heptiloxilo de cadena recta o ramificada , u octiloxilo de cadena recta o ramificada. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se defi nen anteriormente en la presente, sustituidos por uno o más átomos de halógeno, de preferencia 1 , 2 , ó 3 átomos de halógeno , de preferencia átomos de flúor, bromo, o cloro . De una manera preferible, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 , 2, ó 3 átomos de fl úor, bromo, o cloro . De preferencia, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 , 2, ó 3 átomos de fl úor, bromo, o cloro . "Hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se defi ne anteriormente en la presente, sustituido por cuando menos un grupo hidroxilo . "Ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por cuando menos un g rupo ciano. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo" , como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado con -S02-. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo. "Halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo", como se utiliza en la presente, denota halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, enlazado con -S02-. De una manera preferible, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, en especial trifluoro-metil-sulfonilo. "Amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan amino unido por un átomo de nitrógeno con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo N H2-(C^ -Ce)-, O con alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo N H2-(C1-C8)-0-, respectivamente, como se define anteriormente en la presente. De una manera preferible, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono son, respectivamente, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y amino-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino" denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)- amino son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido respectivamente por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, como se definen anteriormente en la presente. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono son , respectivamente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota amino unido por un átomo de nitrógeno con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, e hidroxilo unido por un átomo de oxígeno con el mismo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De una manera preferible, amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es amino-(hidroxi)-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan carboxilo unido por un átomo de carbono al alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o al alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente. De preferencia, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono son , respectivamente, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxi-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono . "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" , "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", y "halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" , denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono con un grupo carbonilo. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, en donde el oxígeno del grupo alcoxilo está unido al átomo de carbono del carbonilo. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, y halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo son , respectivamente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, y halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono con un grupo amino. Los grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en el di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino , pueden ser iguales o diferentes. De una manera preferible , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino son, respectivamente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de nitrógeno con el átomo de carbono de un grupo carbonilo. De una manera preferible, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo son , respectivamente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-carbonilo. "Un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser monocíclico o bicíclico, por ejemplo furano , tetrahidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol , triazol , isotriazol, tetrazol , tiadiazol , isotiazol , oxadiazol , piridina, oxazol , isoxazol , pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazina, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina , benzotiofeno, benzoxazol , bencisoxazol, benzotiazol , bencisotiazol , benzofurano, indol, indazol, benzodioxol, o bencimidazol . Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, morfolina, imidazol , isotriazol , pirazol, piridina, furano, oxazol, oxadiazol , isoxazol , tiazol , tetrazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, benzodioxol, y benzofurano. De acuerdo con la Fórmula (I), Q es adecuadamente -CH2-. De acuerdo con la Fórmula (I), R3 y R4 son independientemente, de una manera adecuada, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono. De preferencia, R3 y R4 son ambos H. De acuerdo con la Fórmula (I), R5 es adecuadamente ciano. De acuerdo con la Fórmula (I), W es adecuadamente un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono. El grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es adecuadamente un anillo de fenilo preferiblemente sustituido por cuando menos un sustituyente, tal como halógeno (por ejemplo, Cl) o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, CF3). De acuerdo con la Fórmula (I), R6a es adecuadamente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo). De acuerdo con la Fórmula (I), R6 es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo), o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros (por ejemplo, furano) opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo). También, de acuerdo con la Fórmula (I), R6a y R6b del -S02NR6aR6b, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, tal como piperidina o piperazina. El grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros puede estar sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, de preferencia un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, tal como piridina. También, el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros puede estar sustituido por un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros (por ejemplo, piridina). También, el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros formado por R6a y R6b del -S02NR6aR6b, puede estar sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno (por ejemplo, Cl ó F). También, el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros puede estar sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo). De acuerdo con la Fórmula (I), m es adecuadamente 1. Los compuestos preferidos de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, incluyen aquéllos de la Fórmula (la): en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente, y R8 se selecciona a parti r de halógeno y halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es N R9aR9b; R9a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R9b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; o R9a y R9b junto co n e| átomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros; un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo; o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros; o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o hidroxilo . Los compuestos más preferidos de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, incluyen aq uéllos de la Fórmula ( la) B3en donde: R3 y R4 son H ; R se selecciona a partir de Cl y CF3; y R9 se selecciona a partir de: En otra modalidad , la presente i nvención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula ( I ), en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica , en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respi ratorias. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquiera modalidad , para describi r modalidades adicionales de la presente invención . Adicionalmente, cualesquiera elementos de una modalidad se pueden combinar con cualesquiera y todos los demás elementos de cualquiera de las modalidades, para descri bir modalidades adicionales. Los expertos en este campo entienden que solamente las combi naciones de sustituyentes que sean qu ímicamente posibles son una modalidad de la invención. A través de esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Muchos de los compuestos representados por la Fórmula (I ) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula (I ) incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenil-acético, ácido trifenil-acético, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido trifluoro-acético, ácido hipúrico, ácido propiónico, y ácido butírico; de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico, o ácido málico; de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido malónico, ácido sebácico, o ácido succínico; de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro- benzoico, o ácido nicotínico; de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido metan-sulfónico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, o ácido p-toluen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (I) mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula (I ) que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en este campo; estas sales adecuadas incluyen las sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio, o zinc; o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas, tales como benetamina, arginina, benzatina , dietanolamina, etanolamina, 4-(2-hidroxi-etil)-morfolina, 1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glucamina, piperazina, trietanol-amina, o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula ( I ) mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Si en estos compuestos hay un átomo de carbono asimétrico o un eje de quiralidad , los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas o diaestereoméricas de los mismos. Los compuestos especialmente preferidos específicos de la Fórmula (I ) incluyen aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Debido a que se sabe que los pro-fármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos, por ejemplo la solubilidad, la biodisponibilidad, la manufactura, etc. , los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de profármaco. Por consiguiente, la presente invención pretende cubrir los pro-fármacos de los compuestos actualmente reivindicados, métodos para suministrarlos, y composiciones que los contengan. "Profármacos" pretenden incluir cualesquiera vehículos covalentemente enlazados que liberen un fármaco progenitor activo de la presente invención in vivo cuando este pro-fármaco se administre a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos de la presente invención se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que se disocien las modificaciones, ya sea en la manipulación de rutina o bien in vivo, hasta el compuesto progenitor. Los pro-fármacos incluyen los compuestos de la presente invención en donde un grupo carboxilo, hidroxilo, amino, o sulfhidrilo, se enlaza con cualquier grupo que, cuando se administre el pro-fármaco de la presente invención a un sujeto mamífero, se disocie para formar un grupo carboxilo libre, hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, los derivados de éster de los grupos funcionales de carboxilo, los derivados de alcohol de acetato, formato y benzoato, y los grupos funcionales de amina en los compuestos de la presente invención. "Cantidad terapéuticamente efectiva" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo, o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados, o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos, efectiva para tratar las enfermedades inflamatorias descritas en la presente. Como se utilizan en la presente, "tratar" o "tratamiento", cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la presentación del estado de enfermedad en un mamífero, en particular cuando este mamífero esté predispuesto al estado de enfermedad , pero todavía no haya sido diagnosticado por tenerla; (b) inhibir el estado de enfermedad , es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad , es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.
Síntesis Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) disociar un grupo éster -COOR7 con un compuesto de la Fórmula ( I I ): en donde: R7 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono; y todo lo demás es como se define anteriormente en la presente; y (ii ) recuperar el compuesto resultante de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El proceso se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la disociación de éster, o de una manera análoga a como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los materiales de partida para el proceso , y los compuestos para la preparación de estos materiales de partida , pueden ser novedosos o conocidos; se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos o de una manera análoga, como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula ( I I ): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R y R2 son independientemente H , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono ; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono ; R5 se selecciona a partir de H , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono, nitro, ciano, S02R a, SOR5b, SR5c, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02N R5dR5e, -C(0)N R5fR5g, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R5a R5b y R5c se se|eccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R5d R5e R5f y R5g son ¡ncjepen(j¡entemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o , junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 átomos de carbono; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , y heterociclo de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a parti r del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por halógeno , ciano, oxo , hidroxilo , carboxilo, nitro, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; o Rea y R6b junto con e| ¿tomo de nitrógeno con el que están unidos , forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, un grupo carbocíclico de 3 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo, o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo; R7 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno , oxígeno, y azufre; y en donde cada grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, a menos que se especifique de otra manera , puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano , oxo, hidroxilo, carboxilo , nitro , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo; ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , amino-(hidroxi )-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y en donde cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno , ciano , amino , nitro , carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02N H2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y m es un entero seleccionado a partir de 1 a 3. Los compuestos de la Fórmula (I I ) se pueden utilizar para preparar los compuestos de la Fórmula (I ) de acuerdo con los procedimientos conocidos, o de una manera análoga, como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos o en el Esquema 1 . Los compuestos de la Fórmula (I I ) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (I I I ): en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula (IV): X-Q-XOOR7 (IV) en donde: X es halógeno; y R7 es como se define anteriormente en la presente. La reacción se puede llevar a cabo empleando los procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con ésteres halo-alquil-carboxílicos, o de una manera análoga, como se describe posteriormente en la presente , en los Ejemplos. Los compuestos de la Fórmula ( I ) se pueden preparar, por ejemplo , utilizando las reacciones y técnicas descritas más adelante . Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando . Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención . Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los prod uctos fi nales mostrados en los siguientes esquemas de reacción , pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados cuando se requieran , como es entendido por un experto en este campo , o en formas precursoras, las cuales se pueden elaborar posteriormente hasta sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia . Los sustituyentes también se pueden agregar en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética , o después de completarse la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear manipulaciones de grupos funcionales comúnmente utilizadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la Fórmula (I ) en otro compuesto de la Fórmula (I ). Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos, y amidas; alquilación , acilación, y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando las reacciones comunes, tales como alquilación, acilación , halogenación , u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica, son March's Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley y Chichester, Editores (2001 ); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon (1 995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1 991 ); y Pavri y Trudell , J. Org. Chem. , Volumen 62, Número 8, páginas 2649-2651 ( 1 997). Los compuestos de la Fórmula (I ) en forma libre, se pueden convertir hasta la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional . Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos, conteniendo un solvente utilizado para la cristalización . Los compuestos de las Fórmulas (I ) y (I I ) se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar, de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiomeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria, resolución de HPLC quiral , o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. En términos generales, los compuestos descritos en el alcance de esta solicitud de patente se pueden sintetizar mediante la ruta descrita en el Esquema 1 . El Esquema 1 ilustra el esquema sintético general , en donde hay un sustituyente de nitrito unido ya sea a la posición 3 ó 4 del pirrol. Por ejemplo, en el Esquema 1 , se puede preparar el derivado de cinamonitrilo 2 mediante la reacción del derivado de aldehido 1. en la presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, y un derivado de fosfonato, de preferencia ciano-metil-fosfonato de dietilo, de acuerdo con March, 5a Edición, página 1233. El derivado de cinamonitrilo 2 se puede hacer reaccionar entonces con un isocianuro de (aril-sulfonil)-metilo, tal como isocianuro de (p-toluen-sulfonil)-metilo, en la presencia de una base, como en Pavri y Trudell (1 997), supra, para proporcionar el derivado de pirrol 3. El derivado de pirrol 3 se puede alquilar con un haluro de alquilo, tal como 2-bromo-acetato de metilo, en la presencia de una base fuerte, tal como hid ruro de sodio, para proporcionar el compuesto 4. La funcionalidad de nitro del compuesto 4 se puede reducir entonces de acuerdo con March , 5a Edición , pági na 1 552 , para proporcionar el compuesto de anilina 5. Entonces la anilina se puede diazotizar y convertir in situ hasta el cloruro de sulfonilo 6, de acuerdo con March , 5a Edición , página 937. Entonces el compuesto 6 se puede hacer reaccionar con una amina, para dar la sulfonamida 7. , a cual se hidrol iza finalmente para proporcionar el 8. ESQUEMA 1 Y es halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. R6a y R6b son como se definen anteriormente en la presente. El resto de los sustituyentes sobre el anillo de fenilo son H. Uso Farmacéutico y Ensayo Los compuestos de las Fórmulas (I ) y sus sales farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos tienen una buena actividad moduladora del receptor CRTh2, y se pueden probar en los siguientes ensayos. Protocolo de Ensayo de Enlace de Filtración El enlace de los moduladores de CRTh2 se determina utilizando membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino que expresan CRTh2 (CHO.K1 -CRTh2). Con el fin de producir membranas celulares, las células CHO. K1 -CRTh2 cultivadas en botellas de rodillos, se cosechan utilizando un regulador de disociación de células (Invitrogen). Las células se granulan mediante centrifugación (1 67 gramos, 5 minutos). El gránulo celular se incuba en un regulador hipotónico (Tris-OH 1 5 mM , MgCI2 2 mM , EDTA 0.3 mM , EGTA 1 mM , tableta CompleteM R 1 x) a 4°C durante 30 minutos. A 4°C, las células se homogeneizan utilizando un Polytron® (I KA Ultra Turrax T25) por 5 ráfagas de un segundo. El homogenato se centrifuga (Ultracentrífugo Beckman Optima R TL, 48,000 g , 30 minutos a 4°C). El sobrenadante se desecha, y el gránulo de la membrana se vuelve a suspender en el regulador de homogeneización (Tris-OH 75 mM , MgCI2 12.5 mM , EDTA 0.3 mM , EGTA 1 mM , sacarosa 250 mM , tableta CompleteMR 1 x). Las preparaciones de membrana se ponen en alícuotas, y se almacenan a 80°C. El contenido de proteína se estima utilizando un Tinte de Ensayo de Proteína Bradford (Bio Rad). La mezcla de [3H]-PGD2 (1 57 Ci/milimol) a las membranas de CHO. K1 -CRTh2 se determina en ausencia (enlace total) y en la presencia (enlace no específico) de PGD2 no marcado ( 1 µ? ). La sustracción de los cpm (conteos por minuto) del enlace de [3H]-PGD2 en la presencia de un exceso de PGD2 no marcado, de aquél observado en ausencia de un exceso de PGD2 no marcado, se define como el enlace específico. Los antagonistas de CRTh2 activos son capaces de competir con [3H]-PGD2 por el enlace con el receptor CRTh2, y se identifican en una disminución en el número de conteos por minuto enlazados. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos, de fondo U , Greiner, en un volumen final de 1 00 microlitros por pozo. Las membranas de CHO .K1 -CRTh2 se diluyen en el regulador de ensayo (HEPES 1 0 mM-KOH (pH de 7.4), EDTA 1 mM , y MnCI2 1 0 mM ), y se agregan 1 0 microgramos a cada pozo. Se diluye el [3H]-PGD2 en el regulador de ensayo, y se agrega a cada pozo en una concentración final de 2.5 nM . Con el fin de determinar el enlace no específico, se compite con el enlace de [3H]-PGD2 al receptor CRTh2 utilizando PGD2 no marcado en una concentración de pozo final de 1 µ? . El experimento se hace por triplicado, agregándose los reactivos a los pozos como sigue: 25 microlitros de regulador de ensayo para el enlace total , o 25 microlitros de PGD2 para determinar el enlace no específico, 25 microlitros de [3H]-PGD2, 50 microlitros de membranas; 25 microl itros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo/regulador de ensayo. Las placas se i ncuban a temperatura ambiente sobre un agitador durante una hora, y luego se cosechan (Cosechador Tomtec 9600) sobre placas de filtro GF/C utilizando regulador de lavado (HEPES 10 mM-KOH , pH de 7.4). La placa se seca durante 2 horas, antes de la adición de Micro-Scint 20MR (50 microlitros), y del sellado con TopSeal-SMR . Luego se cuentan las placas utilizando un instrumento Packard TopCount; entonces se leen las placas en el Packard TopCount con el programa de cintilación 3H ( 1 minuto por pozo). Se reportan los valores Ki (constante de disociación para la inhibición ) para los antagonistas de CRTh2. Los valores Ki se determinan utilizando el software Sigma PlotM R , empleando la ecuación de Cheng-Prussoff. Ki = IC50/1 +[S]/Kd . en donde S es la concentración de radioligando, y Kd es la constante de disociación. Protocolo de Ensayo Funcional de CRTh2 cAMP Este ensayo se conduce en células CHO.K1-CRTh2. Se genera cAMP en la célula, mediante el estímulo de las células con forscolina 5 µ?, un activador de la ciclasa de adenilato. Se agrega PGD2 para activar el receptor CRTh2, lo cual da como resultado la atenuación de la acumulación de cAMP inducida por forscolina. Los antagonistas de CRTh2 potenciales se prueban para determinar su capacidad para inhibir la atenuación mediada por PGD2 de la acumulación de cAMP inducida por forscolina en las células CHO.K1-CRTh2. Por cada valor de concentración sobre la curva de respuesta a la dosis, se preparan los compuestos de prueba en regulador de estímulo de ensayo (HBSS, HEPES 5 mM, IBMX 10 µ? + albúmina de suero humana al 0.1 por ciento (conteniendo sulfóxido de dimetilo (3 por ciento por volumen/volumen), y se agregan 5 microlitros/pozo a una placa de ensayo (Optiplate blanca de 384 pozos). Las células CHO.K1-CRTh2 cultivadas en matraces de cultivo de tejido se lavan con suero regulado con fosfato, y se cosechan con el regulador de disociación. Las células se lavan con suero regulado con fosfato, y se vuelven a suspender en el regulador de estímulo hasta una concentración de 0.4 x 106/mililitro, y se agregan a la placa de ensayo (10 microlitros/pozo). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente sobre un agitador durante 15 minutos. Se prepara una mezcla del agonista (Prostaglandina D2 10 nM) y forscolina 5 µ? en regulador de estímulo de ensayo , y se ag rega a la placa de ensayo (5 microlitros/pozo). En adición , el estándar de cAM P se diluye en serie en regulador de estímulo de ensayo, y se agrega para separar los pozos vacíos en la placa de ensayo (20 microlitros/pozo). El estándar de cAM P permite hacer la cuantificación de cAM P generado en las células CHO. K1 -CRTh2. La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente sobre un agitador d urante 60 minutos. Se agrega regulador de lisis celular (regulador de l isis: M i l li-Q H20 , H E PES 0.5mM , Tween-20 al 0.3 por ciento , albúmi na de suero humana al 0.1 por ciento) a una mezcla de perlas (que contiene perlas aceptoras anti-cA P AlphascreenMR, 0.06 unidades/microlitro, perlas donadoras recubiertas con estreptavidina AlphascreenM R, 0.06 unidades/microlitro, cAM P biotinilado , 0.06 unidades/microl itro, I BMX 1 0 µ? ), que se prepara bajo condiciones oscurecidas 60 minutos antes de la adición a la placa de ensayo. La mezcla de lisis resultante se agrega a todos los pozos de la placa de ensayo (40 microlitros/pozo). La placa de ensayo se sella con TopSeal-SMR, y se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente sobre un agitador durante 45 minutos. Luego la placa se cuenta utilizando un instrumento Packard FusionMR. Los conteos por minuto resultante se convierten hasta nM de cAM P, utilizando la curva estándar de cAM P preparada. Entonces se determinan los valores IC50 (concentración de antagonista de CRTh2 requerida para inhibir el 50 por ciento de la atenuación mediada por PGD2 de la acumulación de cAMP inducida por forscolina en células CHO.K1-CRTh2), utilizando el software PrismMR. Los compuestos de los Ejemplos, que se encuentran más adelante en la presente, tienen en general valor Ki en el ensayo de enlace de filtración, debajo de 10 µ?. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 8, y 9, tienen valores Ki de 0.017, 0.002 y 0.049 µ?, respectivamente. Los compuestos de los Ejemplos, que se encuentran más adelante en la presente, tienen en general valores IC50 en el ensayo funcional, debajo de 10 µ?. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 8, y 9 tienen valores IC50 de 0.002, 0.005, y 0.026 µ?, respectivamente. Los compuestos de la Fórmula (I), en forma libre o de sal, son moduladores del receptor acoplado con proteína-G, CRTh2, expresados sobre las células Th2, los eosinófilos, y los basófilos. PGD2 es el ligando natural para CRTh2. Por consiguiente, los antagonistas que inhiben el enlace de CRTh2 y PGD2 son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agente de la invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, que dan como resultado, por ejemplo, una reducción del daño del tejido, inflamación de las vías respiratorias, híper-reáctividad bronquial, remodelación o progreso de la enfermedad . Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad , que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor híper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente as 4 a 6 a. m. , es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI ), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral , cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional , de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares) incluyendo híper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o concomitantes con , síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad , urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa adquirida, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal , enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal , fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio m ínimo). Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con los agentes de la invención incluyen choque séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferativas, tales como cáncer; ateroesclerosis; rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante; embolia; obesidad ; restenosis; diabetes, por ejemplo diabetes mellitus ti po I (diabetes juvenil), y diabetes mellitus tipo I I ; enfermedades diarreicas; isquemia/lesiones por reperfusión , retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico; y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma . Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen dolor neuropático , como se describe en la Publicación I nternacional Número WO 05/1 02338. Se puede demostrar la efectividad de un agente de la invención para inhibi r las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias, en un modelo animal , por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods, Volumen 202 , pági nas 49-57 ( 1 997); Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. , Volumen 1 48, páginas 932-939 ( 1 993); Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest., Volumen 96 , páginas 2924-2931 ( 1 995); Cernadas y colaboradores, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. , Volumen 20 , páginas 1 -8 ( 1 999); y Wil liams y Galli , J. Exp. Med. , Volumen 1 92 , páginas 455-462 (2000). Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, o anti-histamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica. •Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona; o esteroides, descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 y WO 03/072592, WO 04/039827, WO 04/066920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números WO 00/00531 , WO 02/10143, DE 10261874, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/1 04195, WO 03/1 01 932, WO 04/019935, WO 04/01 8429 , WO 04/0631 63, WO 04/005229, WO 03/086294 y WO 04/26248, WO 04/071 389; antagonistas de LTB4, tales como aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,451 ,700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351 591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD1 89659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCI D(TM ) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/1 04204, WO 03/1 04205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), así como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números EP 1052264, EP 1241 1 76, EP 409595A2, WO 94/1 7090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/2831 9, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/7701 8, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /271 30, WO 01 /271 31 , WO 01 /60835, WO 01 /94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas del adrenoceptor beta (ß)-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol , terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol , y en especial formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula (I ) de la Publicación Internacional Número WO 00/751 1 4, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: OH y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma de sal o de solvato) de la Fórmula (I ) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601 . Otros agonistas del adreno-receptor ß-2 incluyen los compuestos de las Patentes Números JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, U .S . Patent No. 2002/0055651 , WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091 204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/01 6578, WO 04/022547, WO 04/032921 , WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/04561 8, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 y EP 1440966. Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), pero también aquéllos descritos en las Patentes Números WO 04/096800, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,171,744, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,714,357, y la Publicación Internacional Número WO 03/33495. Estas sustancias de fármaco anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas ß-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5; son particularmente útiles los antagonistas CCR-3, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/026723, en especial la 4-{3-[(S)-4-(3,4-dicloro-bencil)-morfolin-2-il-metil]-ureido-metil}-benzamida, y aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/077907, WO 03/007939 y WO 02/102775. También son especialmente útiles los antagonistas CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas Takeda, tales como el cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770); y los antagonistas CCR-5, descritos en Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,166,037, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/66558 y WO 00/66559. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica ; o rectalmente , por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I ) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable , opcionalmente junto con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable para el mismo . La composición puede contener un agente co-terapéutico , tal como un fármaco anti-i nflamatorio, broncodilatador, o anti-histam ínico, como se descri be anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento o la prevención de condiciones inflamatorias o alérgicas, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite, u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención , en forma libre o de una sal farmacéuticamente aceptable .
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol , de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hid ro-fluoro-alcano (H FA) , tal como H FA1 34a ó H FA227 , o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la materia , tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso); y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán ; y/o uno o más agentes de volumen , tales como lactosa . Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórm ula (I ), con un diámetro de partículas de hasta 1 0 mieras , opcionalmente junto con un dil uyente o veh ículo, tal como lactosa , de la distribución de tamaños de partículas deseada , y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad . Cuando la composición comprende una formulación nebulizada , de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula ( l), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua , un co-solvente , tal como etanol o propilenglicol , y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (a) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol o en otra composición atomizable, o en una forma en partículas inhalables, por ejemplo micronizada; (b) un medicamento inhalable, el cual comprende un agente de la invención en una forma inhalable; (c) un producto farmacéutico, el cual comprende el agente de la invención en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo para inhalación, el cual contiene un agente de la invención en una forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención, desde luego, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general , las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.01 a 100 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. EJEM PLOS Condiciones Generales Las LCMS se registran en un sistema de LC Agilent 1 100, con una columna Waters Xterra MS C18 de 4.6 x 1 00 mil ímetros, 5 mieras, eluyendo con del 5 al 95 por ciento de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM en acetonitrilo durante 2.5 minutos, con ionización por electropulverización de iones negativos, o del 5 al 95 por ciento de agua + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo con ionización por electropulverización de iones positivos. [M + H]+ y [M-H]" se refieren a los pesos moleculares monoisotópicos. Abreviaturas AcOH Ácido acético. CuCI2 Cloruro de cobre (I I ). DCM Dicloro-metano. DiBAL Hidruro de di-isobutil-aluminio. DMF Dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. Et3N Trietil-amina. EtOAc Acetato de etilo. EtOH Etanol . Fe Hierro. HCI Ácido clorhídrico. HOBt 1 -hidroxi-benzotriazol . H20 Agua. HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento. LiOH Hidróxido de litio. MeCN Acetonitrilo. MeOH Metanol . MgS04 Sulfato de magnesio. NaH Hidruro de sodio. NaOH Hidróxido de sodio. Na2S04 Sulfato de sodio. PS-CDI Carbodi-imida soportada por polímero.
S02 Óxido de azufre. RT Temperatura ambiente. t-BuOK Terbutóxido de potasio. THF Tetrahidrofurano. TosM IC Metil-isocianuro de (p-toluen-sulfonilo). SnCI2, 2H20 Dihidrato de cloruro de estaño (I I ). PS-DI EA Di-isopropil-amino-metil-poliestireno. Los siguientes Ejemplos se han preparado empleando el proceso descrito en la presente.
Ejemplo i [M + H]+ / [M-H]- 532 1 520 2 534 3 F F Ejemplo i [M + H]+ / [M-H]- CI 4 553 5 520 6 533 7 458 485 8 502 / 504 9 CI 486 / 488 10 CI 486 11 CI Ejemplo 1 Preparación del ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético a) (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol. A una solución del ácido 3-nitro-5-(trifluoro-metil )-benzoico comercialmente disponible (85 gramos, 0.362 moles) en tetrahidrofurano seco (340 mililitros) a 0°C, se le agrega BNH3 1 M en tetrahidrofurano (542 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agita a 0°C durante 40 minutos, luego se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se apaga cuidadosamente con agua (200 mililitros), manteniendo la temperatura de reacción debajo de 1 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se remueve el solvente bajo presión reducida, y el residuo crudo resultante se divide entre EtOAc y una solución de NaOH 1 M . La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, y se secan sobre MgS04. Después de la filtración , se evapora el solvente bajo presión reducida, y se seca bajo un alto vacío, para dar el (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol como un aceite color amarillo/naranja. b) 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzaldehído. A una solución de cloruro de oxalilo (43.2 mililitros, 0.522 moles) en dicloro-metano (400 mililitros) a -75°C, se le agrega una solución de sulfóxido de dimetilo seco (82.4 mililitros, 1 .16 milimoles) en dicloro-metano (400 mililitros) por goteo, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -70°C. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 60 minutos. Se agrega por goteo una solución de (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-metanol (51 .3 gramos, 0.232 moles) en dicloro-metano (400 mililitros), manteniendo la temperatura de reacción debajo de -70°C, durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 80 minutos. Se agrega por goteo trietil-amina ( 1 66 mililitros, 1 .18 moles) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de-70°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente lentamente, y se agita durante la noche. Se agrega agua a la mezcla de reacción, se separa la capa acuosa, y se extrae con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04, y se decoloran con carbón durante 30 minutos. La capa orgánica se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, se seca bajo un alto vacío, para dar el 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzaldehído crudo como cristales color naranja; [M-H]" 21 8. c) 3-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-acrilonitrilo. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en agua, 10.0 gramos, 0.250 moles) en tetrahidrofurano seco (460 mililitros), se le agrega, a 5°C, una solución de ciano-metil-fosfonato de dietilo (39.4 mililitros, 0.250 moles) en tetrahidrofurano (1 80 mililitros) por goteo durante 20 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 1 0°C. La suspensión se agita a 5°C durante 60 minutos. Se agrega por goteo una solución de 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzaldehído (45.7 gramos, 0.209 moles) en tetrahidrofurano (320 mililitros) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 10°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Se agrega agua, se evapora el solvente, el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04 > y se decoloran con carbón . La capa orgánica se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el 3-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-acrilonitrilo; [M-H]' 241 . d) 4-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 9.79 gramos, 0.245 moles) en tetrahidrofurano seco ( 1 ,500 mililitros), se le agrega, a 0°C, una solución de 3-(3-nitro-5- trifluoro-metil-fenil )-acr¡lonitrilo (49.4 gramos, 0.204 moles) y TosM I C (47.8 gramos, 0.245 moles) en tetrahidrofurano (750 mililitros) por goteo durante 40 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 5°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Se agrega agua ( 1 20 mililitros), el solvente se evapora , y el residuo se divide entre dicloro-metano y agua. La capa acuosa se separa , se extrae con dicloro-metano , las capas orgánicas combinadas se lavan con ag ua , salmuera , se secan sobre MgS04, se decoloran con carbón . La capa orgánica se filtra, el solvente se evapora y se seca bajo un alto vacío durante la noche, para dar el prod ucto crudo como un sól ido oleoso color café muy oscuro . El sólido oleoso se tritura en dicloro-metano (40 mililitros) durante 30 minutos, el sólido insoluble se filtra , se lava con dicloro-metano, y se seca al vacío a 40°C, para dar 4-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil )-1 H-pirrol-3-carbonitrilo ; [M-H]" 280. e) Metil-éster del ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-pirrol-1 -il]-acético. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 2.75 gramos, 0.069 moles) en dimetil-formamida seca ( 1 50 mililitros), se le agrega , a 0°C, una sol ución del 4-(3-nitro-5-trifl uoro-metil-feni l )-1 H-pirrol-3-carbonitrilo ( 1 2.92 gramos, 0.046 moles) en dimetil-formamida ( 1 00 mililitros) por goteo durante 35 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 5°C . La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 60 minutos, y luego se enfría a 5°C. Se agrega por goteo bromo-acetato de metilo (3.57 mililitros, 0.046 moles), manteniendo la temperatura de reacción debajo de 1 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. Se agrega bromo-acetato de metilo adicional (0.72 mililitros, 0.098 moles), y se agita durante 50 minutos. Se agrega agua durante 1 5 minutos, el sólido se filtra, se lava con agua, y se seca durante la noche al vacío a 40°C sobre Pd203, para dar el metil-éster del ácido {3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-pirrol-1 -il}-acético; [M-H]" 352. f) Metil-éster del ácido 3-(3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético. El metil-éster del ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-pirrol-1 -il]-acético (1 .0 gramos, 2.83 milimoles) en MeOH (4 mililitros) y AcOH (7 mililitros), se trata con Fe (malla 325, 0.791 gramos, 14.1 6 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 30 minutos, dando una solución color café. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se vierte en agua. El pH de la solución se ajusta a un pH de 7 a 8 mediante la adición de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, la emulsión resultante se filtra y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar un aceite color naranja/café. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente desde isohexano hasta 4:6 de isohexano:EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido oleoso color naranja; [M-H]" 322. g) Metil-éster del ácido [3-(3-cloro-sulfonil-5-trifluoro-metil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético. A una solución del metil-éster del ácido 3-(3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (0.200 gramos, 0.6 milimoles), se le agregan , a 0°C, AcOH (2 mililitros), y HCI concentrado ( 1 mililitro). Luego la solución se trata por goteo con una solución de nitrito de sodio (42.7 miligramos, 0.62 milimoles) en agua (0.5 mililitros). Después de agitar a 0°C durante 1 .5 horas, la mezcla de reacción color amarillo brillante se agrega en porciones a una solución agitada de S02/AcOH/CuCl2/H20 (20 mililitros) (la preparación del reactivo se describe más adelante). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 5 horas, luego se vierte en agua (200 mililitros), y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, seguida por salmuera, y se secan sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar un sólido color rosado. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente desde isohexano hasta 3:7 de isohexano: EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color rosado; [M + H20]+ 424. Preparación del reactivo de S02/AcOH/CuCI2/H20: De acuerdo con el procedimiento reportado (E. E. Gilbert, Synthesis, 1 -1 0, página 6 ( 1969)), el AcOH glacial (1 00 mililitros), se agitado vigorosamente a temperatura ambiente, se trata mediante burbujeo de gas de S02. Una vez que se logra una solución saturada (aproximadamente 10 gramos por 1 00 mililitros), la solución se trata con CuCI2 (4 gramos) en agua (5 mililitros). La mezcla resultante se deja asentarse para dar una solución color verde. h) Metil-éster del ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1 -sulfoni l)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético. A la PS-DIEA (90.2 miligramos, 0.33 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 mililitro) se le agrega, a temperatura ambiente, una solución del metil-éster del ácido [3-(3-cloro-sulfonil-5-trifluoro-metil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (45.0 miligramos, 0.1 1 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 mililitro), seguido por la adición de 4-bencil-piperidina ( 19.7 microlitros, 0.1 1 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se filtra, y el sólido se lava con tetrahidrofurano, EtOAc, y MeOH . El filtrado se evapora bajo presión reducida, para dar un sólido color rosado claro. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente desde isohexano hasta 0: 1 de isohexano: EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; [M+H]+ 546. i) Ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético. Una solución del metil-éster del ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético (51 .1 miligramos, 0.09 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 mililitro) y agua (1 mililitro), se trata, a temperatura ambiente, con una solución de NaOH ( 1 M , 94 microlitros, 0.09 milimoles), y la mezcla de reacción color amarillo pálido resultante se agita durante 4 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se trata con H20, se acidifica a un pH de 1 utilizando una solución de HCI 1 , se extrae con dicloro-metano, el solvente se evapora bajo presión reducida, y se seca al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo pálido; [M + H]+ 532. Ejemplos 2 a 6 Estos ejemplos, es decir, ácido {3-ciano-4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-1 -il}-acético, sal sódica (Ejemplo 2), ácido {3-ciano-4-[3-(4-piridin-4-il-metil-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-1 -il}-acético, sal sódica (Ejemplo 3), ácido (3-{3-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-5-trifluoro-metil-fenil} -4-ciano-pirrol-1 -il)-acético, sal sódica (Ejemplo 4), ácido {3-ciano-4-[3-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-1 -il}-acético, sal sódica (Ejemplo 5), y ácido {3-[3-(4-bencil-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético, sal sódica (Ejemplo 6), se preparan mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 1 . Ejemplo 7 Preparación del ácido {3-[3-cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}-acético. a) Metil-éster del ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético.
El metil-éster del [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético se prepara de una manera análoga al metil-éster del ácido 3-(3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (un intermediario en el Ejemplo 1 ), mediante el reemplazo del metil-éster del ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil )-pirrol-1 -il]-acético con el metil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-nitro-fenil )-4-ciano-pi rrol-1 -il]-acético; [M-H]- 288. b) Metil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético. Una solución del metil-éster del ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil )-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (0.61 5 gramos, 2. 1 2 mi limoles) en AcOH ( 1 0 mililitros) y HCI concentrado (2 mililitros), se trata a 0°C por goteo con una solución de nitrito de sodio (0.1 464 gramos, 2.1 2 milimoles) en agua ( 1 mililitro). Después de agitar a 0°C durante 50 minutos, la mezcla de reacción se agrega por goteo a una solución agitada de S02/AcOH/CuCI2/H20 (30 mililitros) (la preparación del reactivo se describe en la presente) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Luego la mezcla de reacción se vierte en agua ( 1 50 mililitros), y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, seguida por salmuera , y se secan sobre MgS04. Después de la filtración , el solvente se remueve bajo presión red ucida , para dar un sólido oleoso color rojo como una mezcla del compuesto del título y el ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil )-4-ciano-pi rrol-1 -il]-acético. La mezcla se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso . c) Ácido {3-[3-cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -¡l}-acético. A una sol ución de una mezcla del metil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil )-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético y el ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil )-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (0.1 49 gramos, aproximadamente 0.4 milimoles) en tetrahid rofurano seco ( 14 mililitros), se le agrega Et3N (67 microlitros, 0.48 milimoles), seguido por N-metil-2-fenil-metil-amina (65 miligramos, 0.48 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura am biente durante el fin de semana . La mezcla de reacción se trata con una solución de LiOH ( 1 M , 0.8 mililitros, 0.8 milimoles) a temperatura ambiente , y la mezcla de reacción resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con dicloro-metano, la fase acuosa se acid ifica a un pH de 4 a 5 utilizando una solución de HCI 1 M . La fase acuosa se extrae con dicloro-metano , y los orgánicos combinados se secan sobre MgS04. Después de la filtración , el solvente se remueve bajo presión reducida , para dar un residuo crudo, el cual se tritura con EtOAc e isohexano. El sólido se filtra , se lava con isohexano , y se seca al vacío para dar el compuesto del título como un sólido color crema; [M + H]+ 458. Ejemplo 8 Ácido (3-ciano-4-{3-[(5-metil-furan-2-il-metil)-sulfamoil]-5-tr¡fluoro-metil- fenil}-pirrol-1 -il)-acético. El compuesto del título se prepara de una manera análoga al ácido {3-[3-cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil )-fenil]-4-ciano-pirrol-1 -il}- acético, mediante el reemplazo de una mezcla del metil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético y el ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (I ntermediario 7c), con una mezcla del metil-éster del ácido [3-(3-cloro-sulfonil-5-trifluoro-metil-fenil )-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético y el ácido [3-(3-cloro-sulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético. Ejemplo 9 Preparación del ácido (3-{3-cloro-5-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-4-ciano-pirrol-1 -il)-acético. a) Metil-éster del ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico. A una solución del metil-éster del ácido 3-amino-5-nitro-benzoico comercialmente disponible (32.0 gramos, 0.163 moles) en HCI concentrado (332 mililitros) y AcOH (464 mililitros) a 0°C, se le agrega por goteo NaN02 ( 1 1 .28 gramos, 0.163 moles) en agua (20 mililitros) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se agrega por goteo a una solución agitada de cloruro de cobre (I ) ( 19.4 gramos, 0.1 956 milimoles) en agua (200 mililitros) durante 45 minutos, y la máxima temperatura se mantiene a 21 °C. Después de 70 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte lentamente en agua en agitación, y se extrae en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se agitan con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente desde isohexano hasta 47:3 de isohexano: EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. b) (3-cloro-5-nitro-fenil)-metanol. Una solución del metil-éster del ácido -3-cloro-5-nitro-benzoico (19.0 gramos, 0.08 moles) en tolueno seco (200 mililitros) se inunda con argón. La solución incolora se enfría a -78°C, y se trata con una solución de DIBAL 1 .5M (1 29.2 mililitros, 0.19 moles) en tolueno durante 1 hora, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -75°C. La mezcla de reacción se agita debajo de -78°C durante 1 hora, y luego se deja calentar lentamente hasta 10°C. La mezcla de reacción se enfría sobre un baño de hielo, y se apaga mediante la adición por goteo de HCI 1 M ( 100 mililitros). La mezcla de reacción se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se evapora bajo presión reducida , para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo. c) 3-cloro-5-nitro-benzaldehído. A una solución de cloruro de oxalilo ( 14.42 mililitros, 0.1 67 moles) en dicloro-metano seco (1 30 mililitros) a -78°C, se le agrega por goteo sulfóxido de dimetilo seco (26.4 mililitros, 0.373 moles) en dicloro-metano seco (1 30 mililitros) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de -70°C, bajo nitrógeno. La solución se agita a -78°C durante 2 horas. Se agrega por goteo una solución de (3-cloro-5-nitro-fenil)-metanol (1 .67 gramos, 8.90 milimoles) en dicloro-metano seco (5 mililitros) durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 2 horas. Se agregan por goteo trietil-amina (53.47 mililitros, 0.38 moles) a la mezcla de reacción durante 1 5 minutos, debajo de -70°C. La mezcla de reacción se deja en el baño de enfriamiento, y se deja calentar a temperatura ambiente lentamente, y luego se agita durante la noche. La mezcla de reacción se apaga con agua, y se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, y se secan sobre gS04. Después de la filtración, el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el compuesto del título crudo como un sólido color rojo-café. d) 3-(3-cloro-5-nitro-fenil)-acrilonitrilo. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 3.55 gramos, 0.089 moles) en tetrahidrofurano seco (1 65 mililitros) a 0°C, se le agrega, bajo nitrógeno y por goteo durante 1 5 minutos, una solución de ciano-metil-fosfonato de dietilo (14.1 mililitros, 0.089 moles) en tetrahidrofurano (65 mililitros), manteniendo la temperatura de reacción debajo de 1 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 50 minutos. Luego se agrega por goteo una solución de 3-cloro-5-nitro-benzaldeh ído ( 1 3.84 gramos, 0.075 moles) en tetrahidrofurano seco (45 mililitros) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 1 0°C La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 10 minutos, luego se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición por goteo de agua (45 mililitros). El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo crudo se divide entre EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, y se secan sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el producto del título como un sólido color café. d) 4-(3-cloro-5-nitro-fenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo. A una suspensión del hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 3.55 gramos, 0.089 moles) en tetrahidrofurano seco (550 mililitros), se le agrega, a 0°C y bajo nitrógeno, una solución de 3-(3-cloro-5-nitro-fenil)-acrilonitrilo (1 5.56 gramos, 0.075 moles) y TosM IC (1 7.48 gramos, 0.089 moles) en tetrahidrofurano (275 mililitros) por goteo durante 1 5 minutos, manteniendo la temperatura de reacción debajo de 5°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición por goteo de agua (55 mililitros). El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo crudo se divide entre dicloro-metano y agua. La suspensión se filtra, y la capa orgánica y la capa acuosa se separan. El sólido se disuelve en EtOAc, y se lava con agua. Las capas acuosas combinadas se extraen con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, y se secan sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un sólido color café. El producto crudo se tritura en dicloro-metano, el sólido se filtra y se seca al vacío a 40°C, para dar el compuesto del título como un sólido color café pálido; [M + H]+ 456. f) Etil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-nitro-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético. A una solución en agitación helada de t-BuOK (7.38 gramos, 21 .2 milimoles) en tetrahidrofurano seco (60 mililitros) bajo nitrógeno, se le agrega una solución de 4-(3-cloro-5-nitro-fenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo (3.50 gramos, 14.1 milimoles) en tetrahidrofurano seco (80 mililitros) por goteo durante 30 minutos. Después de 3 horas, se agrega una solución de 2-bromo-acetato de etilo ( 1 .57 mililitros, 14.1 milimoles) en tetrahidrofurano seco (60 mililitros) a 0°C. Después de la adición, se remueve el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, y el solvente se remueve bajo presión reducida para dar un sólido color café. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente desde isohexano hasta 1 : 1 de isohexano: EtOAc), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; [M + MeCN]+ 375. b) Etil-éster del ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -i l]-acético.
El etil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-nitro-fenil )-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (2.0 gramos, 6.0 milimoles) en EtOH ( 1 00 mi limoles) se trata con SnCI2, 2H20 (6.76 gramos, 30.0 milimoles), y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 1 hora . La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se vierte en hielo/agua . El pH de la solución se aj usta a un pH de 7 a 8 mediante la adición de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y la emulsión resultante se filtra y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con sal muera , y se secan sobre MgS04. Después de la filtración , el solvente se remueve bajo presión reducida , para dar un aceite color naranja, y se seca al vacío a 40°C durante la noche, para proporcionar el compuesto del título , c) Etil-éster del ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pi rrol-1 -i l]-acético. A una solución del etil-éster del ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil )-4-ciano-pi rrol-1 -il]-acético 81 .85 gramos, 6.0 mil i moles) en AcOH (41 mililitros) y H CI concentrado ( 1 6.1 mililitros), se le ag rega , a 0°C y por goteo, una solución de nitrito de sodio (0.41 4 gramos, 6.0 milimoles) en agua (4.2 mililitros). Después de agitar a 0°C durante 1 .5 horas, la mezcla de reacción se agrega por goteo a una solución agitada de S02/AcOH/CuCI2/H20 ( 1 57 mililitros) (la preparación del reactivo se descri be en la presente) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatu ra ambiente, y se agita durante la noche. Luego la mezcla de reacción se vierte en hielo/agua (400 mililitros), y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, seguida por salmuera, y se secan sobre MgS04. Después de la filtración , el solvente se remueve bajo presión reducida, para dar un sólido rojo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gradiente desde isohexano hasta 1 : 1 de isohexano: EtOAc), para proporcionar el compuesto del título ([M + H20]+ 458), y ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético. El ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético se utiliza en el siguiente paso. d) Ácido 3-{3-cloro-5-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-4-ciano-pirrol-1 -il)-acético, sal de clorhidrato. A la PS-DI EA (0.1 1 3 miligramos, 0.41 4 milimoles) en tetrahidrofurano 81 milimoles), se le agrega, a 0°C, una solución del ácido [3-(3-cloro-5-cloro-sulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-1 -il]-acético (50 miligramos, 0.1 39 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 .5 mililitros), seguida por una solución de 1 -(2-fluoro-fenil)-piperazina (22 microlitros, 0.1 39 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro). Después de la adición, se remueve el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra, y la resina se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se evapora bajo presión reducida para dar un residuo color rosado. El compuesto del título crudo se disuelve en H20/CH2CN-HCI hasta un pH de 1 a 2, y se purifica mediante cromatografía en fase inversa (gradiente desde el 100 por ciento de H20 hasta el 1 00 por ciento de MeCN ), para proporcionar el compuesto del título; [M+H]+ .
Ejemplos 10 a 16 Estos Ejemplos, es decir, ácido {3-[3-cloro-5-(4-piridin-4-il-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato (Ejemplo 10), ácido {3-[3-cloro-5-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato (Ejemplo 11), ácido {3-[3-(4-bencil-piperazin-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato (Ejemplo 12), ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4-ciano-pirrol- -il}-acético, sal de clorhidrato (Ejemplo 13), ácido (3-{3-cloro-5-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-4-ciano-pirrol-1-il)-acético, sal de clorhidrato (Ejemplo 14), y ácido {3-[3-cloro-5-(4-piridin-4-il-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato (Ejemplo 15), se preparan mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 9.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la Fórmula ( I ): ( I ): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable,
R1 y R2 son independientemente H , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir de H , halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5átomos de carbono, nitro, ciano, S02R5a , SOR5b, S R5c, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , amino, amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de darbono)-amino, S02N R5dR5e, -C(0)N R5fR59 , un grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono , y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros q ue tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno , nitrógeno , y azufre; R5a , R5b, y R5c se seleccionan independientemente a parti r de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hid roxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno , y azufre; R5d R5e R5f y R59 son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-am¡no-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), cianO' alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 10 átomos de carbono; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclo de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R6a y R6b, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, un grupo carbocíclico de 3 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo, o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o hidroxilo ; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , a menos que se especifique de otra manera , puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno , ciano , amino , nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo , -S02N H2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo , amino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono )-amino-carbonilo , un grupo carbocíclico de 3 a 1 0 átomos de carbono , y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno , y azufre; y en donde cada grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, oxo , hid roxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo; ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , amino-(hidroxi )-alqui lo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y en donde cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera , puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno , ciano, amino, nitro , carboxilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono , carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo , -S02N H2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y m es un entero seleccionado a partir de 1 a 3. 2. Un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 y R2 son independientemente H , halógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es ciano; R6a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o Rea y R6b jU nt0 co n e| átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, un grupo carbocíclico de 3 a 1 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo, o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclo de 4 a 10 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y m es un entero seleccionado a partir de 1 a 3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula (la): en donde: R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R se selecciona a partir de halógeno y halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es NR9aR9b; R9a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R9b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o 9a y R9b ] junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros; un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo; o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros; o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R3 y R4 son H; R8 se selecciona a partir de Cl y CF3; y R9 se selecciona a partir de:
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto se selecciona a partir de: ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético; ácido {3-ciano-4-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-1 -il}-acético, sal sódica; ácido {3-ciano-4-[3-(4-piridin-4-il-metil-piperazin-1 -sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-1 -il}-acético, sal sódica; ácido (3-{3-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-5-trifluoro-metil-fenil} -4-ciano-pirrol-1 -il)-acético, sal sódica; ácido {3-ciano-4-[3-(4-piridin-4-il-piperazin-1-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-1-il}-acético, sal sódica; ácido {3-[3-(4-bencil-piperazin-1-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal sódica; ácido {3-[3-cloro-5-(metil-fenetil-sulfamoil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético; ácido (3-ciano-4-{3-[(5-metil-furan-2-il-metil)-sulfamoil]-5-trifluoro-metil- fenil}-pirrol-1-il)-acético; ácido (3-{3-cloro-5-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-4-ciano-pirrol-1 -il)-acético, sal sódica; ácido {3-[3-cloro-5-(4-piridin-4-il-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato; ácido {3-[3-cloro-5-(4-piridin-2-il-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato; ácido {3-[3-(4-bencil-piperazin-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato; ácido {3-[3-(4-bencil-piperidin-1-sulfonil)-5-cloro-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato; ácido (3-{3-cloro-5-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-4-ciano-pirrol-1-il)-acético, sal de clorhidrato; y ácido {3-[3-cloro-5-(4-piridin-4-il-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-1-il}-acético, sal de clorhidrato.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse como un producto farmacéutico.
7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de CRTh2.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respi ratorias . 1 0. Una combinación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histam ínica , o antitusiva. 1 1 . Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable , el cual com prende los pasos de: (i) disociar un grupo éster -COOR7 con un compuesto de la Fórmula ( I I ): en donde: R7 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono; y todo lo demás es como se define anteriormente en la presente; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la Fórmula ( I ), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 12. Un compuesto de la Fórmula (II): en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 y R2 son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalifático divalente de 3 a 8 átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R5 se selecciona a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15átomos de carbono, nitro, ciano, S02R5a, SOR5b, SR5c, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, S02N R5dR5e, -C(0)N R5fR5g, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno 0 más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R5a, R5b, y R5c se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; R5d, R5e, R5f, y R59 son independientemente H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre , o , junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un gru po heterocíclico de 4 a 1 0 átomos de carbono; W se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , ciano , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , y heterociclo de 4 a 1 0 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno , y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6a es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; R6b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo, o un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por halógeno , ciano, oxo , hidroxilo, carboxilo , nitro , o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R6a y R6b ju nt0 con e| átomo de nitrógeno con el que están u nidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros, un grupo carbocíclico de 3 a 1 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o hidroxilo, o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o hidroxilo; R7 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02N H2 > (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y en donde cada grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y en donde cada grupo carbocíclico aromático de 6 a 1 5 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera, puede estar opcionalmente sustituido por cuando menos un halógeno, ciano, amino, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -S02NH2, (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino)-sulfonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno , y azufre ; y m es un entero seleccionado a partir de 1 a 3.
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