MX2008007355A - Acido arilacetico y derivados de ester y sus usos como anti-inflamatorios - Google Patents

Abstract

Se proporcionan, de acuerdo con la invención compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en la forma libre o de sal, en donde R1,R2, R4, R5, R6, A, D, X, W, m y n son como se describieron en la especificación, procedimiento para prepararlos, y su uso como farmacéuticos.

Description

ACIDO ARILACETICO Y DERIVADOS DE ESTER Y SUS USOS COMO ANTI-INFLAMATORIOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): en forma libre o de sal, en donde: A se selecciona independientemente de CH y por lo menos un nitrógeno; D se selecciona independientemente de CR3 y nitrógeno; R1 y R2 son independientemente H, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, aminoalquilo, amino(di)alquilo, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, d i (aiqu i lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, SO2NH2, (alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono)sulfonilo, d i (alq uito de 1 a 8 átomos de carbono)aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, di (a Iq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; cada R5 se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, d i (alq ui lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, d i (a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros R5a, y R5b son independientemente seleccionadas de H, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico de 6 a 15 átomos de carbono aromático, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno la cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, R5c, R5 y R5e se seleccionan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5c junto con R5d y R5e junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos y el carbonilo, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; R5t es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R5g se selecciona de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R5f y R5g junto con el grupo NSO2 al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; R5h y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5h y R5' junto con el grupo NCO al cual están unidos forman un heterociclo de 5 a 14 miembros; R5j y R5k se seleccionan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5) y R5k junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; R5', R5m y R5q se seleccionan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o 51 junto con R5m o R5q junto con los átomos de nitrógeno de la aminosulfonamida a la cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; se selecciona de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R6 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; W es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; X es un enlace, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, aminoalquilo; y amino(dialquilo), (V-)-T-(V), un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; V1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, amino, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o amino(di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); V es alquilo de 0 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o amino(di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); T es oxígeno o NR7; R7 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique otra cosa, está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2NH2, (alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono)- sulfonilo, d i (a Iqui lo de 1 a 8 átomos de carbono)aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y d i (alqu i lo de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(hidroxi)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; m y n son cada uno, independientemente, un entero de 0-3; y p es un entero de 0-4. De acuerdo con la fórmula (I) el grupo está convenientemente: en forma libre o de sal De acuerdo con la fórmula (I), R1 y R2 son convenientemente en conjunto H.

De acuerdo con la fórmula (I), R3 es convenientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia metilo. De acuerdo con la fórmula (I), R4 convenientemente no está presente. De acuerdo con la fórmula (I), R5 convenientemente no está presente o representa uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, por ejemplo, cloro, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilsulfonilo o eti Isu If on ilo . De acuerdo con la fórmula (I), R5 también es convenientemente -SO2N(R a)R5 , en donde R5a y R5 se seleccionan conveniente e independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, por ejemplo, ciciohexilo o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos convenientemente forman un grupo carbocíclico de 4 a 14 miembros, por ejemplo 4-morfolinilo. Más convenientemente, R5a y R5b en conjunto representan metilo y ciciohexilo o juntos forman un grupo 4-morfolinilo. De acuerdo con la fórmula (I), cuando W representa fenilo y R5 es alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, o -SO2N(R5a)R5b, R5 muy preferiblemente está en la posición 4-fenilo. W es convenientemente un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, por ejemplo, indanilo. Cuando W es fenilo, este convenientemente está no substituido, 4-substituido o 2,4-substituido por R5. Cuando W es fenilo, X convenientemente es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo etileno, 1-propileno, 2-propileno o 3-propileno, o alquilenooxi de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, etilenoxi. Cuando W ws indanilo (1,2 o 3 indanilo), X es convenientemente un enlace. Una modalidad preferida de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (la): en forma libre o de sal; en donde: W representa fenilo y X representa alquileno de 2 a 8 átomos de carbono o alquilenooxi de 1 a 8 átomos de carbono, o W representa indanilo y X representa un enlace; R5 no está presente o representa uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2N(R5a)R5b, en donde R5a y R5 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, por ejemplo, 4-morfolino. Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" como se utiliza aquí, significa el grupo denominado para ser sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales listados más adelante. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada u octilo de cadena recta o ramificada. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza aquí, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono en el anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupo carbocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo o un grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo, incluyendo indanilo e indenilo, y biciclodecilo. "Grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono", como se utiliza aquí, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos carbocíclicos aromáticos de 6 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a fenilo, fenileno, bencentrilo, naftilo, naftileno, naftalentrilo o antrileno. "Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" denota alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, íer-butoxi, pentoxi de cadena recta o ramificada, hexiloxi de cadena recta o ramificada, heptiloxi de cadena recta o ramificada u octiloxi de cadena recta o ramificada. De preferencia, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, bromo o cloro. Preferiblemente, el haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro. "Alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza aquí, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente enlazado a -SO2-. "Alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza aquí, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente, enlazado a -SO-. "Aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "aminoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" denotan amino unido a través de un átomo de nitrógeno a un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, NH2-(C1-C8)-, o a alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, NH2-(C1-C8)-O-, respectivamente, como se definió anteriormente. "Amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota amino unido a través de un átomo de nitrógeno al alquilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxi unido a través de un átomo de oxígeno al mismo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. "Carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "carboxi-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" denota carboxi unido a través de un átomo de carbono al alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o al alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definió anteriormente. "Alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono", "alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono", y "haloalquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono respectivamente, como se definió anteriormente unido a través de un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente, en donde el oxígeno y el grupo alcoxi están unidos al átomo de carbonilo. "Alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono" y di(alq ui lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino" denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definió anteriormente unido a través de un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en el d i( a Iq u ilo de 1 a 8 átomos de carbono) amino pueden ser iguales o diferentes. "Alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono" y " d i ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo" denotan alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono y d i(alq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono) amino, respectivamente, como se definió anteriormente unido a través de un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo. "Di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y " d i ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" denotan di(alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino como se definió anteriormente unido a través de un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente. "Grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros" se refiere a un anillo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene por lo menos un átomo heterogéneo de anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático). Ejemplos de grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros incluyen, pero no se limitan a furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1 ,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol o tiazol. El grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros puede estar no sustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(hidroxi)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por aminocarbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halógeno, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y amino(hidroxi)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. A través de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un entero establecido o paso o grupo de enteros o pasos, pero no la exclusión de ningún otro entero o paso o grupos de enteros o pasos. Cuando en la fórmula (I), m o n sean 2, los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Cuando m o n sean 3, dos o todos los sustituyentes pueden ser iguales o los tres pueden ser diferentes. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto en la fórmula (I) en cualquiera de las modalidades antes mencionadas, en forma libre o de sal, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Sales e Isómeros Muchos de los compuestos representados por la fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico y ácido butírico; hidroxi ácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido atípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido masónico, ácido sebácico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico o ácido nicotínico, hidroxi ácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxi-naftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos tales como ácido etansulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2-hidroxietan-sulfónico, ácido metansulfónico, ácido ( + )-alcanfor-10-sulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen- 1 ,5-disulfónico o ácido p-toluensulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (I) a través de procedimientos formadores de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula (I) los cuales contienen grupos ácidos, por ejemplo, carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas bien conocidas en la técnica; dichas sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o zinc; o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como benetamina, arginina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxi-etil)morfolina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, ?/-metil glutamina, piperazina, trietanol-amina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a través de los compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos formadores de sal conocidos. En aquellos compuestos en donde existe un átomo de carbono asimétrico o un eje de quiralidad, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca isómeros R y S tanto individuales como ópticamente activos, así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos preferidos específicos de la fórmula (I) se describen más adelante en los Ejemplos. La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal, que comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde R6 es H, la escisión del grupo éster -COOR6 en un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono y R1, R2, R4, R5, A, D, W, X, m, y n son como se definieron anteriormente; o (B) para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; y R1, R2, R4, A, D y m son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (lll) G - X - W - (R5)n (MI) en donde G es una porción saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno; R5, W, X y n como se definieron anteriormente; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o de sal. La variante (A) del procedimiento se puede realizar utilizando métodos conocidos (o análogamente como se describe más adelante en los Ejemplos) para la escisión de grupos éster carboxílicos y se puede realizar in situ después de la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, el cual convenientemente está en solución en un solvente orgánico polar o una mezcla del mismo con agua, puede hacerse reaccionar con una base inorgánica acuosa, tal como NaOH para hidrolizar el grupo éster; en donde la base es NaOH, la reacción se puede realizar a una temperatura de -40°C, convenientemente a temperatura ambiente. El procedimiento (B) se puede realizar utilizar procedimientos conocidos o análogamente como se describe más adelante en los Ejemplos. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un alquil halogenuro de la fórmula (lll), en donde G es halógeno; R5, W, X y n son como se definieron anteriormente, en presencia de una base orgánica, tal como NaH; la reacción se puede realizar en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente aprótico polar, tal como ?/,?/-dimetilformamida (DMF) y se puede realizar a 10-40°C, convenientemente a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos o pueden ser obtenidos a través de métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,320,268, o análogamente como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (lll) son conocidos o se pueden obtener a través de métodos conocidos, o análogamente, como se describe más adelante en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre pueden ser convertidos en la forma de sal y viceversa, en una forma convencional. Los compuestos en forma libre o de sal pueden ser obtenidos en forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para cristalización. Los compuestos de las fórmula (I) y (II) pueden ser recuperados de mezclas de reacción y purificados en forma convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como enantiómeros, en una forma convencional, por ejemplo, a través de cristalización fraccional, resolución de HPLC quiral o síntesis asimétrica de materiales de partida correspondiente y asimétricamente sustituido, por ejemplo, ópticamente activos.

Uso Farmacéutico y Ensayos Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables, de aquí en adelante denominados alternativamente como "agentes de la invención", son útiles como farmacéuticos. En particular, los compuestos tienen una buena actividad modeladora del receptor CRTh2 y pueden ser probados en los siguientes ensayos.

Protocolo de ensayo de unión de filtración La unión de moduladores CRTh2 se determinó utilizando membranas preparadas a partir de células de Ovario de Hámster Chino que expresan CRTh2 humanos (CHO.K1 -CRTh2). Para producir las membranas de células, se cultivaron células CHO.K1-CRTh2 en botellas giratorias y se cosecharon un regulador de pH de disociación de célula (Invitrogen). Las células se formaron en pellas a través de centrifugación (167 g, 5 minutos). La pella de células se incubó en un regulador de pH hipotónico (15 mM Tris-OH, 2 mM MgCI2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1x Complete™ tableta) a 4°C durante 30 minutos. A 4°C, las células se homogenizaron utilizando Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) durante 5 reventamientos de 1 segundo. El homogenato se centrifugó (Beckman Óptima TM TL Ultracentrifuge, 48000 g, 30 minutos a 4°C). El sobrenadante se desecho y la pella de membrana se volvió a suspender en regulador de pH de homogenización (75 mM Tris-OH, 12.5 mM MgCI2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM Sacarosa, tableta 1x Complete™. Las preparaciones de membrana se hicieron en alícuota y se almacenaron a 80°C. El contenido de proteína se estimó utilizando el colorante de ensayo de proteína Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad). La unión de [3H]-PGD2 (157 Ci/mmoles) a membranas CHO.K1-CRTh2 se determinó en ausencia (unión total) y en presencia (unión no específica) de PGD2 no marcado (1 µM). La sustracción de las cpm (cuentas por minuto) de la unión de [3H]-PGD2 en presencia de PGD2 no marcado en exceso a partir de aquella observada en ausencia de PGD2 no marcado en exceso se definió como la unión específica. Los moduladores CRTh2 activos son capaces de competir con [3H]-PGD2 para la unión al receptor CRTh2 y se identifican en una reducción en el número de unión de cpm. El ensayo se realizó en placas de 96 cavidades con fondo en forma de U de Greiner, en un volumen final de 100 µl por cavidad. Se diluyeron las membranas CHO.K1-CRTh2 en regulador de pH de ensayo (10mM HEPES-KOH (pH 7.4), 1 mM EDTA y 10 mM MnCI2) y se agregaron 10 µg a cada cavidad. Se diluyó [3H]-PGD2 en regulador de pH de ensayo y se agregó a cada cavidad a una concentración final de 2.5 nM. Para determinar la unión no específica, la unión de [3H]-PGD2 al receptor CRTh2 compitió con PGD2 a una concentración de cavidad final de 1 µM. El experimento ser realizó por triplicado, los agentes se agregaron a las cavidades como sigue: - 25 µL de regulador de pH de ensayo para la unión total o - 25 µL PGD2 para determinar la unión no específica - 25 µL [3H]PGD2 - 50 µL de membranas - 25 µL del compuesto de prueba en DMSO/regulador de pH de ensayo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente en un agitador durante 1 hora, y después se cosecharon sobre placas GF/C utilizando regulador de pH de lavado (Tomtec Harvester 9600) (10 mM HEPES-KOH, pH 7.4) La placa se seco durante 2 horas, antes de la adición de Micro-Scint 20™ (50 µL), y se selló con TopSeal-S™.

Las placas después se contaron utilizando un instrumento contador de Packard Top Count, las placas después se leyeron en un contador de Packard Topcount con el programa de Cintilación 3H (1 minuto por cavidad). Se reportaron valores de Ki (constante de disociación para la inhibición) para los moduladores CRTh2. Se determinaron los valores de Ki utilizando el software Sigma Plot™, utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki = IC50 / 1+ [s]/Kd en donde S es la concentración del radioligando y Kd está constantemente en disociación Protocolo de ensayo funcional CRTH2 cAMP Este ensayo se condujo en células de CHO.K1-CRTh2. Se generó cAMP en la célula estimulando las células con 5 µM forskolin, un activador de adenilato-ciclasa. Se agregó PGD2 para activar el receptor CRTh2, los cual dio como resultado la atenuación de la acumulación de cAMP inducida por forskolin. Se probaron antagonistas de CRTh2 potenciales para su habilidad para inhibir la atenuación mediada por PGD2 de la acumulación de cAMP inducida por forskolin en células CHO.K1-CRTh2. Para cada valor de concentración en la curva de dosis-respuesta, se prepararon compuestos de prueba en regulador de pH de estimulación de ensayo (HBSS, 5 mM HEPES, 10 µM IBMX + 0.1% albúmina de suero humano) conteniendo DMSO (3% vol/vol) y se agregaron 5 µL/cavidad a una placa de ensayo (placa blanca de 384 cavidades). Las células CHO.K1-CRTh2 cultivadas en matraces de cultivo de tejido se lavaron con PBS y se cosecharon con regulador de pH de disociación. Las células se lavaron con PBS y se volvieron a suspender en regulador de pH de estimulación a una concentración de 0.4 x 106/mL y se agregaron a la placa de ensayo (10 µL/cavidad).

La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente en un agitador durante 15 minutos. Se preparó una mezcla de agonista (10 nM Prostaglandina D2) y µM de forskolin en regulador de pH de estimulación de ensayo y se agregaron a la placa de ensayo (5 µL/cavidad). Además, un estándar de cAMP se diluyó en serie en regulador de pH de estimulación de ensayo y se agregó para separar las cavidades vacías en la placa de ensayo (20 µL/cavidad). El estándar de cAMP permite la cuantificación de cAMP generado en células CHO.K1-CRTh2. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente en un agitador durante 60 minutos. Se agregó regulador de pH de lisis de células (regulador de pH de lisis: Milli-Q H2O, 5 mM HEPES, 0.3% Tween-20, 0.1% de albúmina de suero humano) a una mezcla de perla ( conteniendo perlas de aceptor anti-cAMP de Alphascreen™, 0.06 unidades/µL, perlas donadoras cubiertas con estreptavidina 0.06 unidades/µL, cAMP biotinilada 0.06 unidades/µL, 10 µM IBMX) se preparó bajo condiciones en la oscuridad durante 60 minutos antes de la adición a la placa de ensayo. La mezcla de lisis resultante se agregó a todas las cavidades de la placa de ensayo (40 µL/cavidad). La placa se ensayo se selló con Topseal-S™ y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente en un agitador durante 45 minutos.

La placa después se contó utilizando un instrumento Packard Fusión™. Las cuentas por minuto resultantes se convirtieron a nM de cAMP utilizando la curva estándar de cAMP preparada. Después se determinaron los valores de IC50 (concentración del antagonista de CRTh2 requerido para inhibir un 50% de la atenuación mediada por PGD2 de la acumulación de cAMP inducida por forskolin en células CHO.K1-CRTh2) utilizando el software Pris ™. Los compuestos de los Ejemplos que se presentan más adelante generalmente tienen valores de Ki en el ensayo de unión SPA por debajo de 1 µM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1, tiene un valor de Ki de 0.716 µM. Los compuestos de los Ejemplos que se presentan más adelante generalmente tienen valores de IC50 en el ensayo funcional por debajo de 1 µM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4 y 6 tienen valores de IC50 de 0.060, 0.083, 0.042 y 0.018 µM respectivamente. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) en forma libre o de sal, son moduladores del receptor quimioatrayente acoplado a la proteína G CRTh2, expresado en células Th2, eosinófilos y basófilos.

PGD2 es el ligando natural para CRTh2. De esta manera, los moduladores que inhiben la unión de CRTh2 y PGD2 son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas y anti-inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. "Moduladores" como se utiliza aquí pretende abarcar antagonistas, agonistas, antagonistas parciales y/o agonistas parciales. De preferencia, los modulares son antagonistas. Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, la reducción de daño de tejido, inflamación de vías respiratorias, hiper-reactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención, incluyen asma de cualquier tipo o género, incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, bronquitis-asma, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de infección bacteriana. El tratamiento del asma también se debe entender que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de silbidos jadeantes que se diagnostican o se pueden diagnosticar como "infantes silbantes", una categoría de paciente establecida de gran preocupación médica y ahora por lo regular identificada como incipiente o asmáticos de fase temprana. (Para conveniencia, esta condición asmática particular se denomina como "síndrome de infante silbante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada por frecuencia reducida o severidad de ataque sintomático, por ejemplo, de ataque asmático o bronquioconstrictor, mejora en la función de pulmones o hiper-reactividad mejorada de vías respiratorias. Además se puede evidenciar a través de requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o que pretende restringir o abordar el ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo, anti-inflamatorio (por ejemplo, corticoesteroides) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma, en particular, puede ser evidente en sujetos propensos a "gotear por las mañanas". El "goteo matutino" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizados por un ataque de asma, por ejemplo, entre las 4-6 a.m., es decir, en un momento normal y sustancialmente lejos de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones en las cuales la presente invención es aplicable incluyen daño agudo de pulmón (ALI), síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar de las vías respiratorias o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármaco, en particular, otra terapia de fármaco inhalado. La mención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o género incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral cruposa, crónica o ftinoide. Además las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención es aplicable incluyen neumoconiosis (una enfermedad de los pulmones inflamatoria, comúnmente ocupacional, con frecuencia acompañada por obstrucción de vías respiratorias, ya sea crónica o agua, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o género, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Con respecto a su actividad anti-inflamatoria, en particular, con relación a la activación de inhibición de eosinófilo, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias, por ejemplo, que involucre infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares incluyendo hipereosinofilia y que afecta las vías respiratorias y/o pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilo de las vías respiratorias de consecuencia o concomitante con el síndrome de Lóffler; neumonía eosinofílica; infestación de parásitos, en particular, metazoarios, incluyendo eosinofilia tropical; aspergilosis bronquiopulmonar; poliarteritis nodosa incluyendo el síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; y trastornos relacionados con eosinófilo que afectan las vías respiratorias ocasionadas por reacción de fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, soriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angitis hipersensitiva, urticaria, pemfigoide buloso, lupus eritematoso, pemfisus, epidermolisis bulosa adquirida y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades y condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral; enfermedades que afectan la nariz, incluyendo rinitis alérgica; y enfermedades inflamatorias, en donde quedan implicadas reacciones autoinmunes o que tiene un componente autoinmune o etiología, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes, por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática; lupus sistémico eritematoso; policondritis; escleroderma; granulamatosis de Wegener; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson; purito idiomático; enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis; neumonitis hipersensitiva crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveitis (anterior y posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral; fibrosis intersticial de pulmón; artritis psoriática; y glomerulonefritis, con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo el síndrome nefrótíco idiopático o neuropatía de cambio inal. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen choque séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferativas, tales como cáncer; mastocitosis, aterosclerosis; rechazo de aloinjerto después de transplante; ataques; obesidad; restenosis; diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus de tipo II; enfermedades diarreicas; daños isquémicos/reperfusión; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico; y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o sujeción del humor acuoso ocular, tal como glaucoma. Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con los agentes de la invención incluyen dolor neuropático como se describe en WO 05/102338. La efectividad de un agente de la invención para inhibir condiciones inflamatorias, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo de animal, por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de condiciones de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo, como se describe por Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J. Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); y Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000). Los agentes de la invención también son útiles como agente co-terapéuticos para utilizar en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo, como potenciadores de actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos laterales potenciales de dichos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o puede ser administrado en forma separada, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de fármaco. Por consiguiente, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describió aquí anteriormente con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica antitusiva, dicho agente de la invención y dicha sustancia de fármaco siendo la misma composición farmacéutica o una diferente.

Dichos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular, glucocorticoesteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesodina o mometasona; o esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 y WO 03/07592; receptor agonista glucocorticoide no esteroide, tal como se describe en WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 y WO 04/005229; antagonistas de LTB4, tales como aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,451,700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID™ CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), así como aquellos descritos en WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a, tales como aquellos descritos en EP 1052264, EP 1241176, EP 409594A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94268, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas de A2b, tales como aquellos descritos en WO 02/42298; y agonistas de beta (ß)-2-adrenoceptor, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente formoterol y sus sales farmacéuticamente aceptables, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de WO 00/75114, dicho documento se incorpora aquí por referencia, preferiblemente los compuestos de sus Ejemplos, en especial un compuesto de la fórmula: OH y sus sales farmacéuticamente aceptables, aquí como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de WO 04/16601. Otros agonistas de ß-2-adrenoreceptor incluyen compuestos tales como aquellos descritos en WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 y US 2002/0055651. Dichos fármacos broncodilatadores ¡ncluye agentes anticolinérgicos o antimuscárinicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), pero también aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 y US 3714357. Dichas sustancias de fármaco antihistamínico co-terapéutico incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenilhidramina y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y esteroides, agonistas de ß-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4 por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o anti uscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas de receptor de dopamina o antagonista de LTB4 también se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD. Otras combinaciones útiles de agentes de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quimocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 Y CXCR5; particularmente útiles con los antagonistas de CCR-3, tales como aquellos descritos en WO 2002/026723, especialmente 4-{3[(S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolina-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida y aquellos descritos en . También especialmente útiles son los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tales como cloruro de ?/-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-?/,?/-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770); y antagonistas de CCR-5, descritos en US 6166037, WO 00/66558 y WO 00/66559. Los agentes de la invención pueden ser administrados a través de cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo en forma intravenosa; a través de inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener una gente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio broncodilatador o antihistamínico como se describe anteriormente. Dichas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. De esta manera, las formas de dosis orales pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmicos, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación de aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA), tales como HFA 134a o HFA227 o una mezcla de estos, y pueden contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta 20% por peso); y/o uno o más agentes tensoactivos, tales como ácido oleíco o trioleato de sorbitan; y/o uno o más agentes proporcionadotes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) teniendo un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro de funcionamiento de producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) ya sea disuelto o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o glicol propilénico, y un estabilizador, el cual puede ser un agente tensoactivo. La invención ¡ncluye: (a) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo, forma micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende dicho agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (d) un dispositivo de inhalación conteniendo un agente de la invención en forma inhalable. Las dosis de los agentes de la invención empelados en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo de por ejemplo, la condición particular que será tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.01-100 mg/kg.

La invención se ilustra a través de los siguientes Ejemplos EJEMPLOS Condiciones Generales Se registraron LCMS en un sistema Agilent 1100 LC con una columna de Waters Xterra MS C18 4.6 x 100 5 µM, eluyendo con -95% de 10 mM de bicarbonato de amonio acuoso en acetonitrilo durante 2.5 minutos, con ionización de electroaspersión de ion negativo o 5-95% de agua + 0.1% de TFA en acetonitrilo con ionización de electroaspersión de ion positivo. [M + H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.

Abreviaturas CH2CI2 diclorometano MgSO4 sulfato de magnesio aq acuoso DMF N,N-dimetilformamida EtOAc acetato de etilo HCl ácido clorhídrico MeCN acetonitrilo HPLC cromatografía de líquido de alto rendimiento NaH hidróxido de sodio TFA ácido trifluoroacético Et3N trietilamina MeOH metanol PS-DIEA poliestireno-diisopropiletilamina Eiemplo 1 Preparación de ácido [2-metil-1 -fenetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético a) Ester metílico del ácido (2-metil-1-fenetil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético A una solución agitada de éster metílico del ácido (2-metil-1H-indol-3-il)-acético (0.1, 0.49 mmoles) y Nal (0.073 g, 0.49 mmoles) en 2 ml de DMF seca a temperatura ambiente, se agregó en porciones 95% de NaH (0.012 g, 0.49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.

Después, una solución de (2-bromo-etil)-benceno comercialmente disponible (0.91 g, 0.49 mmoles) en 1 ml de DMF seca se agitó con PS-DIEA durante 15 minutos y después se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho de IST isolute™ C18 proporcionó un aceite incoloro. Otra purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 1:1 de iso-hexano:EtOAc, proporcionó el producto deseado; [M + H]+ 309. A una solución en agitación de éster metílico del ácido (2-metil-1 -fenetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-¡l)-acético (10 mg, 0.032 mmoles) en 0.5 ml de MeOH a temperatura ambiente, se le agregó 1N NaOH acuoso (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se diluyó con agua y se acidificó a un pH ácido con 2N HCl acuoso. Se agregó CH2CI2 y la fase orgánica se separó. La evaporación al vacío proporcionó el producto puro como un sólido blanco. [M + H]+ 295.

Eiemplo 2 Preparación de ácido [2-metil-1-(3-fenil-propil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il]-acético El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, reemplazando (2-bromo-etil)-benceno con (3-bromo-propil) benceno para dar ácido [2-metil-1-(3-fenil-propil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il]-acético; [M + H]+ 309.

Eiemplo 3 Preparación de ácido [2-metil-1-(2-fenoxi-etil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il]-acético El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 1, reemplazando (2-bromo-etil)-benceno con (2-bromo-etoxi)-benceno para dar ácido [2-metil-1-(2-fenoxi-etil)-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il]-acético PS. [M + H]+ 311.

Eiemplo 7 Preparación de ácido {1 -[2-(4-metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético a) Ester metílico del ácido {1 -[2-(4-metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-M}-acético: A una solución en agitación de éster metílico del ácido (2-metil-1H-indol-3-il)-acético (1.0 g, 4.9 mmoles) y Nal (0.73 g, 4.9 mmoles) en 10 ml de DMF seca a temperatura ambiente, se agregó en porciones 95% de NaH (0.12 g, 4.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.

Después una solución de 2-bromo-1-(4-metansulfonil-fenil)-etanona (1.36 g, 4.9 mmoles) en 5 ml de DMF seca se agitó con PS-DIEA durante 15 minutos y después se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a sequedad al vacío. La titulación a partir de acetato de etilo seguido por la adición de iso-hexano se realizó para precipitar las impurezas sólidas que se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad al vacío y se recristalizó a partir de metanol para dar el producto deseado como un sólido blanco; [M + H]+ 401. b) Ester metílico del ácido {1-[2-hidroxi-2-(4-metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético: A una suspensión en agitación de éster metílico del ácido {1-[2-hidroxi-2-(4-metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il}-acético (60 mg, 0.15 mmoles) en 4 ml de MeOH seco a 10°C se agregó borohidruro de sodio (12 mg, 0.32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para remover el metanol, después se extinguió con 10 ml de agua y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y concentraron a sequedad al vacío. Para dar el producto deseado como una espuma blanca; [M + H]+ 403. c) Ester metílico del ácido {1 -[2-yodo-2-(4-metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i}-acético: A una solución en agitación de trifenilfosfina (39 mg, 0.14 mmoles) en 2 ml de diclorometano seco a temperatura ambiente se agregó yodo (28 mg, 0.11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de este tiempo, se agregó imidazol (11 mg, 0.16 mmoles) seguido por la adición de éster metílico del ácido {1-[2-hidroxi-2-(4-metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il}-acético (40 mg, 0.10 mmoles) como una solución en 1 ml de diclorometano seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío al temperatura ambiente, después se dividió entre diclorometano/agua (20 ml:10 ml). La fase orgánica se concentró a sequedad al vacío a temperatura ambiente para dar el producto crudo; [M + H]+ 513. d) Ester metílico del ácido {1 -[2-(4-metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-acético A una solución en agitación de éster metílico del ácido {1-[2-yodo-2-(4-metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-i}-acético (52 mg, 0.10 mmoles) en 2 ml de DMSO se agregó, a temperatura ambiente, borohidruro de sodio (8 mg, 0.20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con 20 de agua y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron al vacío. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho IST isolute™ C18 utilizando 0.1% de TFA en agua/MeCN proporcionó el producto deseado; [M + H]+ 387. e) Acido {1 -[2-(4-metansulfon¡l-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-1 H -pirrol o [2, 3-b] piridin -3-i}-acético A una solución en agitación de éster metílico de ácido {1-[2-(4-metansulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-acético (10 mg, 0.026 mmoles) en 0.5 ml de MeOH a temperatura ambiente, se agregó 1N NaOH acuoso (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 20 ml de diclorometano. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre un cartucho de IST isolute™ C18 utilizando 0.1% de TFA en agua/MeCN proporcionó el producto deseado; [M + H]+ 373. Se prepararon los siguientes ejemplos utilizando el procedimiento descrito aquí. Se prepararon los intermediarios a través de métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) ma libre o de sal, en donde: A se selecciona independientemente de CH y por lo menos un nitrógeno; D se selecciona independientemente de CR3 y nitrógeno; R1 y R2 son independientemente H, halógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, aminoalquilo, amino(di)alquilo, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, di(alq ui lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, SO2NH2, (alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono)sulfonilo, d i (a Iq ui lo de 1 a 8 átomos de carbono)aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; cada R5 se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, nitro, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, d i (a Iq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, d i ( a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros p5a y p5 son ind pendientemente seleccionados de H, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico de 6 a 15 átomos de carbono aromático, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de R5a o R5b es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, R5c p5d y p5e se se|ecc¡onan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5c junto con R5d y R5e junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están unidos y el carbonilo, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; R5f es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R59 se selecciona de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R5f y R59 junto con el grupo NSO2 al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; R5h y R5? se seleccionan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5h y R5' junto con el grupo NCO al cual están unidos, forman un heterociclo de 5 a 14 miembros; R5j y R5k se seleccionan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5j y R5k junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; R5i R5m y R5q se seleccionan independientemente de H, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R51 junto con R5m o R5q junto con los átomos de nitrógeno de la aminosulfonamida a la cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; se selecciona de un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; R6 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; W es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono o un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; X es un enlace, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, aminoalquilo; y amino(dialquilo), (V--)-T-(V), Un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; \ es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, amino, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(dí-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); V es alquilo de 0 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono); T es oxígeno o NR7; R7 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; en donde cada grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique otra cosa, está independiente y opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, hidroxi, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2NH2, (alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono)- sulfonilo, di (alq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)aminosulfonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono y d ¡(alq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 miembros, un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, ciano-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino(hidroxi)alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; m y n son cada uno, independientemente, un entero de 0-3; y p es un entero de 0-4.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en donde: es R1 y R2 son H; R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono o R5 es -SO2N(R5a)R5 , en donde R5a y R5b se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; W es un enlace, un grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono; y X es un enlace, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono o alquilenooxi de 1 a 8 átomos de carbono; y n es 0-

3. 3. Un compuesto de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto es de la fórmula (la): en forma libre o de sal; en donde: W es fenilo o indanilo; X es un enlace, alquileno de 2 a 8 átomos de carbono o alquilenooxi de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es uno o dos grupos independientemente seleccionado de halógeno, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SO2N(R5a)R5 , en donde R5a y R5b se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono o R5a y R5b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; y n es 0-3.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, sustancialmente descrito con referencia a cualquiera de los Ejemplos.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizarse como un farmacéutico.

6. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor CRTh2.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

10. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal, el cual comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde R6 es H, la escisión del grupo éster -COOR6 en un compuesto de la fórmula (I), en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, y R1, R2, R4, R5, A, D, W, X, m, y n son como se definieron anteriormente; o (B) para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, o un grupo carbocíclíco de 3 a 15 átomos de carbono; R1, R2, R4, A, D y m son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula (lll) G - ? _ W - (R5)n (MI), en donde G es una porción saliente, y R5, W, X y n como se definieron anteriormente; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o de sal.