MX2008015808A

MX2008015808A - Preparaciones de laquinimod estable.

Info

Publication number: MX2008015808A
Application number: MX2008015808A
Authority: MX
Inventors: Adrian Gilbert; Daniella Licht; Shulamit Patashnik
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2009-02-17
Also published as: RS52169B; ES2377149T3; HK1121971A1; CN101466379B; WO2007146248A3; HRP20120093T1; CA2899472A1; US7989473B2; EA018031B1; CY1113003T1; PT2035001E; KR20150065951A; CA2899472C; US20070293537A1; ZA200810790B; SI2035001T1; AR061348A1; CN101466379A; PL2035001T3; TWI400073B

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinoli n-3-carboxamida, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

PREPARACIONES DE LAQUINIMOD ESTABLE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Laquinimod es un compuesto que se ha mostrado que es efectivo en el modelo de encefalomielitis (aEAE) auto inmune experimental aguda (Patente U.S. No. 6,077,851). Su nombre químico es N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, y su número de Registro Químico es 248281-84-7. Los procesos de síntesis de laquinimod y la preparación de su sal de sodio se describen en la patente U. S. No. 6,077,851. Se describe un proceso adicional de síntesis de laquinimod en la patente U.S. No. 6,875,869. Las composiciones farmacéuticas que comprenden laquinimod de sodio se describen en la Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 2005/074899.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención presente proporciona una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi- 5 -cloro- 1-metil- 2! -oxoquinolin- 3 -carboxamida o una sal' farmacéuticamente aceptable de las mismas, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención presente también proporciona un empaque sellado que comprende la composición farmacéutica aquí descrita. La invención presente también proporciona un empaque sellado que contiene una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4 -hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el empaque sellado tiene una permeabilidad a la humedad no mayor que 15 mg/día por litro. La invención presente también proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que padece de una forma de esclerosis múltiple que comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica para tratarlo. La invención presente también proporciona un método para aliviar un síntoma de esclerosis múltiple en un sujeto que padece de una forma de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica y así aliviar el síntoma de esclerosis múltiple en éste. La invención presente proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de o alivio de síntomas de, una forma de esclerosis múltiple.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención presente proporciona una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la composición farmacéutica, el N-etil-N-fenil-1 , 2-dihidro- -hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la composición farmacéutica, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1 , 2-dihidro-4 -hidroxi-5-cloro-1-metil-2 -oxoquinolin-3 -carboxamida es una sal de litio, una sal de sodio o una sal de calcio. En otra modalidad de la composición farmacéutica, en donde la sal f rmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2 -dihidro-4 -hidroxi-5 -cloro- l-metil-2 -oxoquinolin-3-cárboxamida es N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-clóro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida de sodio. En una modalidad la composición farmacéutica está en forma sólida. En otra modalidad de la composición farmacéutica la relación de peso de N-metilglucamina para la sal farmacéutica de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida está entre 13 a 1 y 15 a 1, ó entre 13 a 1 y 18 a 1.

En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica además comprende un lubricante. Los lubricantes pueden ser seleccionados de estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, talco y aceite vegetal hidrogenado. En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica, en donde el lubricante es estearil fumarato de sodio . En todavía otra modalidad de la composición farmacéutica, en donde la relación de peso de estearil fumarato de sodio para la sal f rmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida está entre 9 a 1 y 7 a 1. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-métil-2-oxoquinolin-3-carboxamida, manitol, N-metilglucamina y estearil fumarato de sodio. En todavía una modalidad adicional, la composición farmacéutica que comprende, como peso total de la ' composición farmacéutica, 0.2% de la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4 -ñidroxi- 5 -cloro-l-metil-2 -oxoquinolin-3 -carboxamida, 95.6% de manitol, 3.2% de N-metilglucamina, y 1.0% de estearil fumarato de sodio.

La invención también proporciona una composición farmacéutica caracterizada porque 1.0% o menos de N-etil-N-fenil-1 , 2-dihidro- -hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se degrada al exponerse a una solución de H202 de 0.15% durante 40 minutos. Esta composición farmacéutica también puede ser caracterizada porque menos de 0.9%, 0.8%, 0.7%... ó 0.1% de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o de la sal f rmacéuticamente aceptable de la misma se degrada al exponerse a una solución de H202 de 0.15% durante 40 minutos . La invención también proporciona un proceso para la" elaboración de la composición farmacéutica que comprende obtener N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable, y la granulación de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable mediante un proceso de granulación en húmedo. La invención presente también proporciona un empaque sellado que comprende la composición farmacéutica aquí descrita. En una modalidad, el empaque sellado adicionalmente comprende un desecante. Los desecantes pueden ser seleccionados de perclorato de magnesio, cloruro de, calcio, gel de sílice, sulfato de calcio, óxido de aluminio activado y tamiz molecular. En otra modalidad del empaque sellado, el desecante es gel de sílice. En todavía otra modalidad del empaque sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-15, el cual después del almacenamiento a 40°C y en una humedad relativa de 75% durante 3 meses contiene menos de 3% de un degradante de estearil fumarato de sodio. Este empaque sellado también se caracteriza porque contiene menos de 2.9%, 2.8%, 2.7% ó 0.1% de un degradante de estearil fumarato de sodio. La invención presente también proporciona un empaque sellado que contiene una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el empaque sellado tiene una permeabilidad a la humedad no mayor que 15 mg/día por litro. En una modalidad, del empaque sellado es un empaque de burbuja (blíster) en el cual la permeabilidad a la humedad máxima del empaque de burbuja no es mayor que 0.005 mg/día. En otra modalidad, el empaque sellado es una botella. En otra modalidad la botella está cerrada con un revestimiento de inducción por calor. En otra modalidad del empaque sellado, el portador farmacéuticamente aceptable es un agente alcalino. En otra modalidad, el empaque sellado además comprende un lubricante. En otra modalidad del empaque sellado, el lubricante es estearil fumarato de sodio. En otra modalidad del empaque sellado, después de la exposición del empaque sellado a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% durante 3 meses, el empaque sellado contiene menos de 3% de un degradante de estearil fumarato de sodio. Este empaque sellado también puede ser caracterizado porque contiene menos de 2.9%, 2.8%, 2.7% ó 0.1% de un degradante de estearil fumarato de sodio. En otra modalidad del empaque sellado, el cual después de exponer el empaque sellado a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% durante 3 meses, el empaque sellado contiene menos del 1% de un degradante de estearil fumarato de sodio. Este empaque sellado también puede estar caracterizado porque contiene menos de 0.9%, 0.8%, 0.7% ó 0.1% de un degradante de estearil fumarato de sodio. En otra modalidad, el empaque sellado comprende una botella de HDPE. '> En otra modalidad, el empaque sellado además comprende un desecante. En otra modalidad del empaque sellado, el desecante es un gel de sílice. La invención presente también proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que padece de una forma de esclerosis múltiple que comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica para así tratar al sujeto aquí descrito. La invención presente también proporciona un método para aliviar un síntoma de esclerosis múltiple en un sujeto que padece de una forma de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica aquí descrita y, por lo tanto, aliviar el síntoma de esclerosis múltiple en éste. ; La invención presente también proporciona una composición farmacéutica aquí descrita para uso en el tratamiento de, o alivio de síntomas de, una forma de esclerosis múltiple. La invención presente también proporciona el uso de' la composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, o alivio de un síntoma de, una forma de esclerosis múltiple. Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod, como se utiliza en esta solicitud, incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio y hierro. Un "agente alcalino" es cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable que incrementa el pH de la composición farmacéutica en la cual se utiliza. En caso de que la composición farmacéutica esté en forma sólida, su pH puede ser medido al disolverlo en una cantidad de agua por cantidad de composición, y entonces medir el pH utilizando métodos convencionales, por ejemplo al disolver 2 g de la composición en 4 g de agua desionizada, y después medir el pH-de la lechada resultante. 1-Deoxi-l- (metilamino) -D-glucitol , también conocido como N-metilglucamina o meglumina, se prepara a partir de D-glucosa y metilamina (Merck Index, doceava edición, (1996) , página 1038) . La meglumina forma sales con ácidos y complejos con metales. Id. La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria CNS crónica caracterizada patológicamente por la'- desmielinización en el cerebro y la médula espinal. Existen cinco formas principales de esclerosis múltiple: 1) esclerosis múltiple benigna; 2) esclerosis múltiple recurrente remitente (RR-MS) ; 3) esclerosis múltiple progresiva secundaria (SP-MS) ; 4) esclerosis múltiple progresiva primaria (PP- S) ; y 5) esclerosis múltiple progresiva recurrente (PR-MS) . Los síntomas de esclerosis múltiple incluyen la frecuencia de recaídas, la frecuencia de exacerbación clínica, o la acumulación de discapacidad física .

Detalles Experimentales Ejemplo 1: Las cápsulas de laquinimod de sodio qué comprenden carbonato de sodio. Las cápsulas fueron elaboradas con 0.3 mg de ácido de laquinimod (LA) por cápsula y 0.6 mg de ácido de laquinimod por cápsula utilizando los siguientes excipientes como se muestra en la tabla 1: Tabla 1 Las cápsulas fueron elaboradas utilizando el siguiente método: 1. Se colocó manitol y 99% del carbonato de sodio anhidro deseado fueron colocados en un mezclador de granulación de alta desviación y fueron mezclados durante 30 segundos . 2. Se preparó una solución de laquinimod de sodio, 1% del carbonato de sodio anhidro deseado total y agua purificada fue preparada en un mezclador hasta que se disolvió . 3. Se añadió la solución del paso 2 a los contenidos del mezclador de granulación de alta desviación del paso 1 y se mezcló para formar un granulado adecuado. 4. El granulado se secó en un secador de lecho fluidizado con la temperatura de aire de entrada de 50°C y temperatura de aire de salida de 40°C. 5. El granulado en seco se molió utilizando una pantalla de 0.8 mm, y mezclado con estearil fumarato de sodio . 6. La mezcla del paso 5 se llenó en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 (0.5 mL de volumen) para la dosis de ácido de laquinimod de 0.6 mg y en cápsulas de gelatina dura tamaño 3 (0.3 mL de volumen) para la dosis de ácido de laquinimod de 0.3 mg. Ejemplo 2: Cápsulas de laquinimod de sodio que comprenden meglumina Las cápsulas fueron elaboradas con 0.3 mg de ácido de laquinimod (LA) por cápsula y 0.6 rag de ácido de laquinimod por cápsula utilizando los siguientes excipientes como se muestra en la tabla 2: Tabla 2 Las cápsulas fueron elaboradas utilizando el siguiente método: 1. Se colocó manitol y 90% de la meglumina deseada total en un mezclador de granulación de alta desviación y fueron mezclados durante 30 segundos. 2. Se preparó una solución de laquinimod de sodio, 10% de la meglumina deseada total y agua purificada en un mezclador hasta que se disolvió. 3. Se añadió la solución del paso 2 a los contenidos del mezclador de granulación de alta desviación del paso 1 y se mezcló para formar un granulado adecuado. 4. El granulado se secó en un secador de lecho fluidizado con temperatura de aire de entrada de 50°C y temperatura de aire de salida de 40°C. 5. El granulado en seco se molió utilizando una pantalla de 0.8 mm, y mezclado con estearil fumarato de sodio . 6. La mezcla del paso 5 se llenó en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 (0.5 mL de volumen) para la dosis de ácido de laquinimod y en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 (0.3 mL de volumen) para los 0.3 mg de dosis de ácido de laquinimod. Ejemplo 3a: Prueba de permeabilidad de vapor de agua de empaque Los siguientes contenedores fueron probados: A. Contenedores de 40 mL de polietileno de densidad alta redondos (HDPE) (40 ce W/M Rd, fabricados por Drug Plastics & Glass Co., lote 009213) sellado con tapas de 33 mm con revestimientos de inducción por calor de aluminio (CL, Aargus-Loc, 33 mm, 400, blanco, .020" WLP/SG-529 Top Tab "E.O.S." rojo - fabricado por Owens-Brockway Plastics Brookville, PA) B. Empaque de burbuja que utiliza aluminio suave (indicador de cinta delgado de aluminio de 45 micrones, grado de carburación suave, puro, barniz laca opaco laminado a una película OPA de 25 micrones, barniz laca brilloso laminado a una película de PVC de 60 raicrones fabricado por Alean, Singen, Alemania) con aluminio plateado (burbuja de aluminio: 151 mm, barniz laca de estufa LD2000, aluminio de grado de carburación duro, recubrimiento sellado por calor LX4DP, fabricado por Hueck Folien Pirkmuhle . ) C. Contenedores de 50 mL HDPE (DUMA0 fabricados por Superfos Pharma Pack, Vaelose, Dinamarca. Artículo No. 035050-300) sellado con tapas de polipropileno (28 mm con gel de sílice de 2g fabricado por by Superfos Pharma Pack, Vaelose, Dinamarca. Artículo No. 02829D-300T . ) D. Contenedores de 30 mL HDPE (fabricados por Quality Container, Ypsilanti, MI. Artículo No. W.0030B33400WH09T) sellado con tapas resistentes a los niños (33 mm) (33 mm Saf-Cap III-A con pulpa y revestimiento primario de poliex, y revestimiento secundario PS-22 00.002" adhesivo sensible a la presión tipo cera Eva recubierto en una espuma-tekni de 0.020 impresa "SFYP" , fabricado por Van Blarcom, cierres, Inc. Brooklyn, NY.) Contenedores A, C y D La permeabilidad a la humedad de los contenedores A, C y D fue medida de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, edición 29, Farmacopea de U.S. <671> (contenedores de unidad múltiple para cápsulas y tabletas) de la siguiente manera: Preparación del desecante: se colocó una cantidad de 4- a 8 -de malla de cloruro de calcio anhidro en un contenedor hueco, cuidando excluir cualquier polvo fino, y después se secó a 110°C durante 1 hora, y se enfrió en un deshidratador . Procedimiento: se seleccionaron 12 contenedores de ún tamaño y tipo uniforme, las superficies de sellado se limpiaron con un trapo libre de polvo, y cada contenedor fue cerrado y abierto 30 veces. El cierre fue aplicado de mañera firme y uniforme cada vez que el contenedor era cerrado. Los contenedores de tapa de rosca fueron cerrados con un par de torción que estaba dentro del rango de ajuste especificado en la tabla 3. El desecante fue añadido a 10 de los contenedores, contenedores de prueba designados, se llenó cada uno a 13 mm del cierre. Cada uno fue cerrado inmediatamente después de agregar el desecante, aplicando el par de torción designado en la tabla 3 al cerrar los contenedores de tapa de rosca. A cada uno de los 2 contenedores restantes, controles designados, se le agrega un húmero suficiente de perlas de vidrio para conservar un peso aproximadamente igual al de cada uno de los contenedores de prueba, y se cierra aplicando el par de torción designado en la tabla 3 al cerrar los contenedores de tapa de rosca. El peso de los contenedores individuales preparado fue registrado al mg más cercano; y almacenado a 75° ± 3% de humedad relativa y una temperatura de 23 °C ± 2°C. Después de 336 ± 1 hora (14 días) , se registró el peso de los contenedores individuales de la misma manera. Se llenaron por completo 5 contenedores vacíos del mismo tamaño y tipo que los contenedores bajo prueba con agua o un sólido de flujo libre no comprimible tal como perlas de vidrio fino bien apisonadas, al nivel indicado por la superficie de cierre cuando están en el lugar. Los contenidos de cada uno fueron transferidos a un cilindro graduado, y se determinó el volumen promedio del contenedor en mL. La tasa de permeabilidad a la humedad, en mg por día por litro, fue calculado por la fórmula: (1000/14V) [ (TF-TI) - (CF-CI) ] en la cual V es el volumen en mL del contenedor, (TF-TI) fue la diferencia en mg entre los pesos finales e iniciales de cada contenedor de prueba y (CF-CI) fue la diferencia en mg ,: entre los pesos promedio inicial y promedio final de los dos controles. Así como los contenedores para los fármacos que fueron administrados en la prescripción, los contenedores también probados fueron contenedores ajustados de modo que no más de uno de los 10 contenedores de prueba excediera 100 mg por día por litro en permeabilidad a la humedad, y ninguno excedió 200 mg por día por litro.

Tabla 3 Rango de ajuste sugerido con par Diámetro de cierre1 (mm) de torción2 aplicado de manera manual (N m) (pulgada-libra) 8 0.565 (5) 10 0.678 (6) 13 0.904 (8) 15 0.565-1.017 (5 - 9) 18 0.791-1.13 (7 - 10) 20 0.904-1.356 (8 - 12) 22 1.017-1.582 (9 - 14) 24 1.13-2.034 (10 - 18) 28 1.356-2.373 (12 - 21) 30 1.469-2.599 (13 - 23) 33 1.695-2.825 (15 - 25) 38 1.921-2.938 (17 - 26) 43 1.921-3.051 (17 - 27) 48 2.147-3.39 (19 - 30) 53 2.373-4.068 (21 - 36) 58 2.599-4.52 (23 - 40) 63 2.825-4.859 (25 - 43) 66 2.938-5.085 (26 - 45) 70 3.164-5.65 (28 - 50) 83 3.616-7.345 (32 - 65) 86 4.52-7.345 (40 - 65) 89 4.52-7.91 (40 - 70) 100 5.085-7.91 (45 - 70) 110 5.085-7.91 (45 - 70) 120 6.215-10.735 (55 - 95) 132 6.78-10.735 (60 - 95) 1 El par de torción designado para el siguiente diámetro de cierre más grande va a ser aplicado en contenedores de prueba que tienen un diámetro de cierre intermedio a los diámetros enlistados. 2 Los valores del par de torción se refieren a la aplicación, no remoción, del cierre.

Contenedor B La permeabilidad a la humedad del contenedor B fue medido de acuerdo con la farmacopea de Estados Unidos, edición 29, farmacopea E.U.A. <671> método II (contenedores de unidad sencilla y contenedores de dosis de unidad para cápsulas y tabletas) de la siguiente manera: Preparación del desecante: los granulos del desecante adecuado se secaron a 110 °C durante 1 hora antes de uso. Se utilizaron los granulos que pesaban aproximadamente 400 mg cada uno y que tenían un diámetro de aproximadamente 8 mm . Procedimiento: Se selló un número suficiente de empaques, de modo que se probaron no menos de 4 empaques y un : total de no menos de 10 contenedores de unidad de dosis o burbujas llenadas con 1 gránulo en cada una. Se selló un número correspondiente de empaques vacíos, cada empaque que contiene el mismo número de contenedores de unidad de dosis o burbujas como se utilizó en los empaques de prueba para proporcionar los controles. Todos los contenedores fueron almacenados a 75% ± 3% de humedad relativa y a una temperatura de 23 °C ± 2°C. Después de 24 horas, y en cada múltiple de éstos, se removieron los empaques de la cámara, y se les permitió equilibrar durante aproximadamente 45 minutos . Los pesos de los empaques individuales fueron registrados y devueltos a la cámara. Se pesaron los empaques de control como una unidad, y se dividió el peso total por el número de empaques de control para obtener el peso de empaque vacío promedio. Se calculó la tasa promedio de la permeabilidad a la humedad, en mg por día, para cada contenedor de unidad de dosis o burbuja en cada empaque tomado por la fórmula: (1/NX) [ (WF-WI) - (CF-CI) ] en la cual N es el número de días caducos en el periodo de prueba (comenzando después del periodo de equilibrio de 24-horas inicial) ; X es el número de unidades selladas de manera separada por empaque; (WF-WI) es la diferencia, en mg'; entre los pesos finales e iniciales de cada empaque de prueba; y (CF-CI) fue la diferencia, en mg, entre los pesos inicial y final promedio de los empaques de control, las tasas se calculan para dos cifras significativas.

Resultados Los siguientes resultados son los de la prueba de permeabilidad de cada contenedor. El valor R (tasa de permeabilidad a la humedad) para cada contenedor se expresa en la tabla 4 en términos de mg/L/día.

Tabla 4 El valor medio aritmético de permeabilidad a la humedad para 10 contenedores de tipo A, C y D en mg/L/día se determinó como 11.4, 0.351 y 28.7, de manera respectiva. Se probó el tipo de empaque B de acuerdo con la USP <671> método II. Ningún empaque probado excedió 0.5 mg de permeabilidad a la humedad por día, y fue así clasificado como clase A de acuerdo con la USP <671> método II . Ejemplo 3b: Apariencia de las cápsulas de laquinimod de sodio en diversos empaques Las cápsulas de laquinimod de sodio (0.3 mg de LA/cápsula) preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 se empacaron en tipos de empaque A (35 cápsulas por empaque) , B (7 cápsulas cada una sellada de manera individual por empaque de burbuja) , C (35 cápsulas por empaque) y D (40 cápsulas por empaque) como se describió en el ejemplo 3a. Los empaques sellados fueron almacenados a 40°C a 75% de humedad relativa. Los empaques 1-2 fueron abiertos por punto de tiempo para los empaques A, C y D. Los empaques de burbuja 5 (35 cápsulas) fueron abiertos por punto de tiempo para el empaque B. Sólo los empaques sellados fueron evaluados en cada punto de tiempo. La apariencia de todas las cápsulas en el tiempo cero fue normal. La apariencia de las cápsulas en diversos puntos de tiempo está enlistada en la tabla 5: Tabla 5 Estos resultados indican que el empaque D no fue aceptado para almacenar las cápsulas de los ejemplos 1 y 2. Ejemplo 3c : Estabilidad en las cápsulas de laquinimod de sodio en diversos empaques Las cápsulas (0.3 mg de LA/cápsula) de los ejemplos 1 y 2 fueron empacados en empaque de tipo A, B y C: Los empaques sellados fueron almacenados a 40°C en 75% de humedad relativa. Los empaques 1-2 se abrieron por punto de tiempo para los empaques A, C, y D. Los empaques de burbuja 5 (35 cápsulas) se abrieron por punto de tiempo para el empaque B. Se evaluaron sólo los empaques sellados en cada punto de tiempo . En ciertos puntos de tiempo, se observó un pico identificado como ácido fumárico en análisis de cromatografía de algunas de las cápsulas. El ácido fumárico estuvo presente en la formulación como un resultado de la degradación del estearil fumarato de sodio. Se calculó el porcentaje de degradación del estearil fumarato de sodio con base en la cantidad de ácido fumárico presente. El porcentaje de degradación del estearil fumarato de sodio (p/p, estearil fumarato de sodio degradado/estearil fumarato de sodio de inicio) está enlistado en la tabla 6.

Tabla 6 Ejemplo 4: Degradación forzada de cápsulas de laquinimod de sodio Las cápsulas de laquinimod de sodio fabricadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 fueron expuestas a una solución de H202 de 0.15% durante 40 minutos. La cantidad de laquinimod de sodio en cada cápsula después de la exposición fue medida utilizando una prueba de cromatografía, y la disminución de porcentaje se enlista a continuación: Formulación del ejemplo 1: disminución de 28.5%. Formulación del ejemplo 2: disminución de 0.7%. ;; Resultados El uso de meglumina como un excipiente en laquinimod de sodio previno la degradación relacionada con la oxidación de laquinimod de sodio bajo condiciones forzadas . Análisis El uso de meglumina en las formulaciones del ejemplo 2 inhiben la degradación del estearil fumarato de sodio a 40°C y 75% de humedad relativa de modo que el 10% o menos de degradación ocurre después de 3 meses en comparación con las formulaciones análogas sin meglumina. Esto indica que el uso de meglumina en formulaciones de laquinimod de sodio incrementa la estabilidad. Además, el uso de meglumina reduce la degradación de laquinimod de sodio en una formulación. De manera específica, cuando se expone a una solución de H202 de 0.15% durante 40 minutos, la formulación con meglumina del ejemplo 2 exhibe menos de 2.5% de degradación de laquinimod de" sodio en comparación con una formulación análoga sin meglumina bajo las mismas condiciones. Además, como se observa a partir de los resultados después de 3 meses, el empaque de las composiciones de laquinimod de sodio en presencia de un desecante tal como gel de sílice incrementa la estabilidad de las formulaciones. De manera específica, la presencia de un desecante en el empaque resulta en 20% o menos (en algunos casos 0.5%) de degradación del estearil fumarato de sodio que ocurre en comparación con el empaque sin desecante bajo las mismas condiciones e intervalo de tiempo . WO 2005/074899 describe que laquinimod es susceptible a la degradación química en estado sólido. Por consiguiente, WO 2005/074899 enseña un método para preparar laquinimod de sodio para uso farmacéutico al disolver la base de laquinimod en la forma neutral en una solución de un componente de reacción alcalina tal como carbonato de sodio, produciendo así laquinimod de sodio. Todos procesos de fabricación descritos en WO 2005/074899 conservan la base de laquinimod en contacto con el agua. La descripción de WO 2005/074899 indica, de esta manera, que no hay problema cuando el laquinimod está en contacto con agua. Por lo tanto, cuando se dirige la pregunta del empaque de laquinimod, podría parecer irrelevante si un empaque para laquinimod es permeable a la humedad. Sin embargo, aquí se ha mostrado que las formulaciones de laquinimod sólida son, sin duda, sensibles a la humedad y se degradan más rápidamente en presencia de humedad. Para resolver este problema reconocido recientemente, la invención presente proporciona que el laquinimod debería de ser empacado en un empaque con baja permeabilidad a la humedad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable.

2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque N-etil-N-fenil-1 , 2-dihidro-4 -hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin- 3 -carboxamida está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable .

3. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro- 4 -hidroxi- 5 -cloro-l-metil-2 -oxoquinolin-3 -carboxamida es una sal de litio, una sal de sodio o una sal de calcio.

4. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro- 4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida es N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxaraida de sodio.

5. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 en forma sólida .

6. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizada porque la relación en peso de N-metilglucamina a la sal farmacéutica de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida está entre 13 a 1 y 18 a 1.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizada porque además comprende un lubricante.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el lubricante es estearil fumarato de sodio.

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la relación de peso del estearil fumarato de sodio para la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida, está entre 9 a 1 y 7 a 1. ¦¦ 10.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizada porque comprende una sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida, manitol, N-metilglucamina, y estearil fumarato de sodio. 11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende como peso total de la composición farmacéutica 0.2% de la sal farmacéuticamente aceptable de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4 -hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida, 95.6% de manitol, 3.2% de N-metilglucamina y 1.0% de estearil fumarato de sodio. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque el 1.0% o menos del N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se degrada al estar expuesto a una solución de H202 de 0.15% durante 40 minutos . 13. - Un proceso para la elaboración de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque comprende obtener N-etil-N-fenil-1, 2 -dihidro-4 -hidroxi-5-cloro- 1-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-metilglucamina y un portador farmacéuticamente aceptable y la granulación de N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3 -carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N-metilglucamina, y un portador farmacéuticamente aceptable mediante un proceso de granulación en húmedo. 14. - Un empaque sellado que comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 15.- El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende un desecante . 16. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el desecante es gel de- sílice. 17. - El empaque sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, caracterizado porque después del almacenamiento a 40°C y en una humedad relativa de 75% durante 3 meses contiene menos del 3% de un degradante de estearil fumarato de sodio. 18. - Un empaque sellado que contiene una composición farmacéutica que comprende N-etil-N-fenil-1, 2-dihidro-4 -hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolin-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque el empaque sellado tiene una permeabilidad a la humedad no mayor que 15 mg/día por litro . 19. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el empaque sellado es un empaque de burbuja en el cual la permeabilidad a la humedad máxima del empaque de burbuja no es mayor que 0.005 mg/día . 20. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el empaque sellado es una botella. 21. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la botella está cerrada con un revestimiento de inducción por calor. 22. - El empaque sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-21, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable es un agente alcalino . 23. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque además comprende un lubricante . 24. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el lubricante es estearil fumarato de sodio. 25. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 24, el cual después de la exposición del empaque sellado a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% durante 3 meses contiene menos del 3% de un degradante de estearil fumarato de sodio. 26.- El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 24, en el que después de la exposición del empaque sellado a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa de 75% durante 3 meses contiene menos de 1% de un degradante de estearil fumarato de sodio. 27.- El empaque sellado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18, 20 ó 21, caracterizado porque el empaque sellado comprende una botella de HDPE . 28. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque además comprende un desecante . 29. - El empaque sellado de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el desecante es gel de .sílice . 30.- Un método para el tratamiento de un sujeto que padece una forma de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para poder tratarlo. 31.- Un método para aliviar un síntoma de esclerosis múltiple en un sujeto que padece una forma de esclerosis múltiple que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, aliviando por lo tanto el síntoma de esclerosis múltiple en el sujeto. 32.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en el tratamiento de, o alivio de síntomas de, una forma de esclerosis múltiple. 33.- El uso de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, o ''alivio de un síntoma de, una forma de esclerosis múltiple .