MX2008015860A

MX2008015860A - Combinaciones que comprenden moduladores de 5ht6 e inhibidores de la colinesterasa.

Info

Publication number: MX2008015860A
Application number: MX2008015860A
Authority: MX
Inventors: Sharon Shacham; Kimberley Gannon
Original assignee: Epix Delaware Inc
Priority date: 2006-06-26
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2009-01-30
Also published as: WO2008002539A1; ATE543500T1; TW200808743A; JP2009541484A; AU2007265515A1; US20100152141A1; CA2655828A1; EP2037925A1; AR061637A1; EP2037925B1

Abstract

La invención se relaciona con moduladores del receptor 5-HT4. Las composiciones contienen compuestos de arilamina e inhibidores de acetilcolinesterasa y se describe el uso de estos compuestos. Los usos incluyen, por ejemplo, el tratamiento, modulación y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer y trastornos de la memoria, y trastornos psicológicos como la esquizofrenia.

Description

COMBINACIONES QÜE COMPRENDEN MODULADORES DE 5HT6 E INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad para el documento de los Estados Unidos Número de Serie 60/816,517 presentado el 26 de junio de 2006, el cual en su totalidad se considera parte de la presente, como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN En términos generales la invención se relaciona con el campo de los moduladores de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) , por ejemplo, antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales de 5-HT6 y más específicamente con compuestos arilamina sustituidos, en particular, el uso de estos compuestos con inhibidores de (acetil) colinesterasa y en composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en el tratamiento, modulación y/o prevención de padecimientos de origen fisiológico o psicológico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que los receptores serotonérgicos influyen en diversas funciones fisiológicas que se manifiestan en varios padecimientos como enfermedad de Alzheimer, trastornos de cognición, síndrome del intestino irritable, náusea, émesis, vómito, procinesia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia no ulcerosa, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, migraña, arritmia, fibrilación auricular, accidente isquémico, gastritis, trastornos de vaciado gástrico, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, estreñimiento, disfunción eréctil e insuficiencia respiratoria. Se han identificado y clonado varios subtipos de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) . Uno de éstos, el receptor 5-HT6 ha sido clonado por varios grupos de investigadores (ver por ejemplo Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys . Res. Conanun. 193: 268-276; Sebben, M . et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). El receptor 5-HT6 (5-HT6R) se une positivamente a la adenilil ciclasa y regula varios sistemas de neurotransmisores que incluyen glutamato, aspartato y acetilcolina . Los 5-HT6R se han localizado principalmente en las tuberosidades olfativas, el cuerpo estriado, el nucleus accumbens y el hipocampo, también se han encontrado en baja proporción en la amígdala e hipotálamo. Los compuestos que tienen alta afinidad y selectividad por el receptor 5-HT6 se han identificado en varios estudios, por ejemplo, el de Isaac, M. et al. (2000) Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721); y en publicaciones de patentes como WO00/34242, W099/37623, W099/42465 y WO99/02502. Al parecer, el ARNm del 5-HT6 está presente casi exclusivamente en el cerebro y hay poca evidencia de su presencia en tejidos periféricos. Por ello se ha propuesto el antagonismo del 5-HT6 como una aproximación prometedora para tratar la deficiencia cognitiva asociada con trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia) sin que se presenten posibles efectos secundarios periféricos. La deficiencia cognitiva es una característica de la enfermedad de Alzheimer y de otros trastornos neurológicos y psiquiátricos. Las evidencias acumuladas respaldan la función que tienen los receptores 5-HT6 en la cognición en varios estudios cognitivos y modelos animales, por ejemplo, el bloqueo del receptor 5-HT6 mejoró la retención de la memoria espacial en la piscina circular de Morris (Morris water maze) (Foley et al. 2004, Neuropsychophar acology 29:93-100; Rogers y Hagan 2001, Psychopharmacology 158: 114-119; Stean et al. 2002, Pharmacol Biochem Behav 71:645-54; Wooley et al. 2001, Neuropharmacology 41:210-219), la memoria de reconocimiento no espacial en la discriminación de objetos nuevos (NOD o novel object discrimination) (King et al. 2004 Neuropharmacology 47:195-204; Schreiber et al. 2007 Eur Neuropsychopharmacol 17:277-288) e inversión del déficit inducido por escopolamina en varias tareas cognitivas (Lieben etal 2005), Neuropsychopharmacology 30:2169-2179; Woolley et al. 2003, Psychopharmacology 170:358-367).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona, en parte, con el uso de composiciones o combinaciones que incluyen moduladores de 5-HT6 e inhibidores de colinesterasa o acetilcolinesterasa, para el tratamiento, prevención o cura de la enfermedad de Alzheimer, alteraciones de la memoria, trastornos cognitivos y depresión. Estas composiciones y métodos incluyen un modulador de 5-HT6 que puede tener la fórmula: o sus sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables, en donde n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4 ; cuando A está presente (es decir, n>0) puede ser un alquilo de cadena corta, por ejemplo -CH2-CH2- para formar una piperazina, ó -CH2-CH2-CH2- para formar un ciclo azapina; Rx puede ser hidrógeno, alquilo (por ejemplo, un alquilo de cadena corta) o un grupo arilo, sustituidos o sin sustituir; R2 puede ser hidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi de cadena corta, ácido de sal de carboxilato o un éster alquílico de éste (por ejemplo, un alquilo de cadena corta) , por ejemplo, COR5 en donde R5 puede ser fenilo, bifenilo, un anillo heterocíclico, o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo o tetrahidronaftilo, todos ellos sin sustituir, o mono, di o trisustituidos ; una sulfona (por ejemplo, S02R6 en donde R6 puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir) ; haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono, di o trifluorometil o metoxi; alquilamida, acetaldehído, carboxiamida, carbomilo, alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; y R3 y R4 pueden ser individualmente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo de cadena corta) , arilo (sustituido o sin sustituir) , alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, o, juntos R3 y R4 pueden formar un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituidos o sin sustituir, por ejemplo, fenilo, bifenilo, o un anillo heterocíclico o aromático fusionado tal como naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno, sin sustituir o mono, di o trisustituidos; B puede estar o no presente y en caso que esté presente puede ser un alquilo de cadena corta, por ejemplo, metileno o un grupo carbonilo; X y Y individualmente pueden ser C ó N; y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; en algunas modalidades, el primer compuesto puede estar presente en la composición en una cantidad tal que si se administrara solo no aumentaría la memoria de manera considerable. La composición también puede incluir un segundo compuesto que es un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, que puede estar presente en una cantidad tal que si se administrara solo no aumentaría la memoria de manera considerable. Los compuestos de fórmula I también incluyen aquellos en los que R: puede ser, por ejemplo, H, CH3, n-propilo, c-propilo, i-butilo, t-butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo o bencilo; A puede ser CH2, (-CH2-CH2) o ( -CH2-CH2-CH2- ) ; n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4; B no está presente; R2 puede ser hidrógeno, nitro, alcoxi de cadena corta; una sulfona (por ejemplo, S02R6, en donde R6 puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir) ; haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono, di o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; R3 y R4 pueden ser individualmente alquilo de cadena corta, arilo o alquilarilo; y tanto X como Y son C. En otra modalidad, las composiciones que se describen incluyen un modulador de 5-HT6 representado por la fórmula II: o las sales y/o esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Rx puede ser hidrógeno, un alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, un alquilo de cadena corta) ; R2 puede ser hidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi de cadena corta, ácido de sal de carboxilato o un éster alquílico de éste (por ejemplo, un alquilo de cadena corta) ; una sulfona (por ejemplo, S02R6 en donde R6 puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir) ; haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono, di o trifluorometil o metoxi; alquilamida, acetaldehído, carboxamida, carbomilo, alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; y R3 y R4 individualmente pueden ser hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo alquilo de cadena corta, arilo (sustituido o sin sustituir) , alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, o, tomados juntos, R3 y R4 pueden formar un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, sustituido o sin sustituir, y un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa . Las composiciones previstas pueden incluir compuestos N-bencil-3 -piperazinil bencenamina representados por la fórmula III: aceptables, en donde Rlf R2, R3 y R4 pueden ser individualmente hidrógeno, halo o alcoxi de cadena corta, o dos grupos contiguos alcoxi de cadena corta R1# R2, R3 y R4 pueden, junto con el anillo de bencilo al cual están unidos, combinarse para formar un anillo heterocíclico,- R5 puede ser hidrógeno o un alcoxi de cadena corta; y R6 puede ser una sulfona (por ejemplo, S02R en donde R puede ser, por ejemplo, alquilo haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir); N02, o COCF3. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo aromático o carbocíclico, junto con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo dioxano o dioxolano) . Por ejemplo, las composiciones previstas pueden incluir compuestos de N-bencil-3 -piperazinil de fórmula: o sus sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables, en donde R7 puede ser nitro, alcoxi de cadena corta, por ejemplo, metilo; trihalo (por ejemplo, trifluoro) metanona; sulfonilo; o alquil (por ejemplo, alquilo de cadena corta) sulfonilo. R8 puede ser alquileno C1# C2 o C3 de cadena corta recta o ramificada, y n es 0, 1 ó 2. R9 es un anillo cíclico solo o conjugado, por ejemplo, arilo, naftilo o cromano sustituidos o sin sustituir. Los sustituyentes de R9 pueden incluir un grupo alcoxi de cadena corta, por ejemplo, C1( C2 o C3; halo; alquilo de cadena corta, por ejemplo, C1# C2 o C3. R9 puede tener más de un sustituyente , por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo aromático o carbocíclico, junto con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . Tomados juntos, los dos sustituyentes pueden de ese modo formar, por ejemplo, un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, sustituidos o sin sustituir como por ejemplo, fenilo, bifenilo, o anillos aromáticos fusionados o heterocíclicos , tales como naftilo o tetrahidronaftilo o benzotiofeno, sin sustituir o mono, di o trisustituidos . El segundo compuesto que se puede incluir en las composiciones descritas, es decir, el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, se puede seleccionar a partir del grupo formado por: metrifonato, neostigmina, fidostigmina, piridostigmina, galantamina/galantamina, donepezil (Aricept®) , tacrina, ambenonio, demarcarlo, edrofonio, rivastigmina (Exelon®) , fenserina, mentano, o eptastigmina; o sus sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables . En una modalidad, las composiciones descritas contienen aproximadamente entre 10 mg y 100 mg del primer compuesto o aproximadamente entre, 100 mg y 1000 mg o incluso aproximadamente entre 1000 mg y 3000 mg del primer compuesto. En otra modalidad, las composiciones descritas contienen aproximadamente entre 0.01 y 4.5 mg del segundo compuesto. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de deficiencia cognitiva en un paciente que lo necesite, el método consiste en administrar a un paciente que lo necesite (por ejemplo, alguien a quien se haya diagnosticado la necesidad de tratamiento) una terapia que incluye un primer compuesto que es un modulador de 5-HT6, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, II, III ó IV y un segundo compuesto que es un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa . El primero y/o el segundo compuesto pueden estar presentes en una cantidad tal que si se administraran solos no aumentarían la memoria de manera óptima o considerable. El primer compuesto y el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa se pueden administrar en forma casi simultánea o en forma secuencial y se pueden administrar en formas farmacéuticas separadas o en forma de dosis simple. En una modalidad particular, se presenta una composición que incluye clorhidrato de donepezil y [l-(5-cloro-2, 3 -dimetoxifenil) -etil] - (2-metansulfonil-5-piperazin- 1- il- fenil) -amina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las particularidades y otros detalles de la invención se expondrán ahora en forma más específica. Se deberá entender que las modalidades particulares aquí descritas se presentan con fines ilustrativos y no como limitaciones de la invención. Las principales particularidades de esta invención se pueden emplear en varias modalidades sin desviarse del alcance de la misma. Todas las porciones y porcentajes se dan en peso a menos que se especifique de otra forma.

Definiciones Por conveniencia, se resumen aquí algunos términos usados en la especificación, en los ejemplos y en las reivindicaciones adjuntas. El término "modulador del receptor 5-HT6" incluye compuestos que tienen un efecto en el sitio receptor 5-HT6, incluidos los subtipos del tipo receptor. Los moduladores de 5-HT6 pueden ser agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas. El término "tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminución, reducción, modulación o eliminación, que tenga como resultado la mejoría del padecimiento, enfermedad, trastorno, etc. El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo) , grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo) , grupos cicloalquilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo) , grupos cicloalquilo alquil sustituidos, y grupos cicloalquilo cicloalquil sustituidos. El término "alquilo" también incluye grupos alquilo que tengan átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplacen uno o más átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada . En algunas modalidades, un alquilo de cadena recta o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C1-C6 para la cadena recta, C3-C6 para la cadena ramificada) , y con mayor preferencia cuatro o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos preferidos tienen de tres a ocho átomos de carbono en su estructura del anillo, y con mayor preferencia tienen cinco o seis carbonos en el anillo. El término "C1-C6" incluye grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "alquilos sin sustituir" y "alquilos sustituidos", éstos últimos se refieren a entidades alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada principal. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfaraoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática. Los cicloalquilos también pueden estar sustituidos, por ejemplo, con los sustituyentes descritos en lo que antecede. Una entidad "alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo) ) . El término "alquilo" también incluye las cadenas laterales de aminoácidos naturales o no naturales. El término "arilo" incluye grupos con aromaticidad, entre los que se incluyen anillos de 5 y 6 miembros "sin conjugar", o grupos aromáticos de un solo anillo que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos , así como sistemas "conjugados", o multicíclicos , con al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y lo similar. Por otra parte, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, bencimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también de denominan "aril heterociclos" , "heterociclos" , "heteroarilos" o "heteroaromáticos" . El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes como los que ya se describieron, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo , alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática . Los grupos arilo también pueden estar condensados o puenteados con anillos aliciclicos o heterocíclicos no aromáticos para formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo) . El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a longitud y posible sustitución a los alquilos descritos en lo que antecede, pero que tienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo) , grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclico) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo) , grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" también incluye grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada principal. En algunas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena recta, C3-C6 para la cadena ramificada) . Del mismo modo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, y con mayor preferencia tienen de cinco a seis carbonos en el anillo. El término "C2-C6" incluye grupos alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono . El término "alquenilo" también incluye "alquenilos sin sustituir" y "alquenilos sustituidos", éstos últimos se refieren a entidades alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada principal. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática . El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a longitud y posible sustitución a los alquilos descritos en lo que antecede, pero que tienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo) , grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo . El término "alquinilo" también incluye grupos alquinilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada principal. En algunas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena recta, C3-C6 para la cadena ramificada) . El término "C2-C6" incluye grupos alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono . El término "alquinilo" también incluye "alquinilos sin sustituir" y "alquinilos sustituidos", éstos últimos se refieren a entidades alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena hidrocarbonada principal. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática .

A menos que el número de carbonos se especifique, el término "alquilo de cadena corta" incluye un grupo alquilo, tal como se define en lo que antecede, pero que tiene de uno a diez, con mayor preferencia de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal. Los términos "alquenilo de cadena corta" y "alquinilo de cadena corta" se refieren a longitudes de 2 a 5 átomos de carbono, por ej emplo . El término "acilo" incluye compuestos y entidades que tienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, por ejemplo, con grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática .

El término "acilamino" incluye entidades en donde una entidad acilo está unida a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido. Los términos "alcoxialquilo, "alquilaminoalquilo" y " tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, tal como se describió en lo que antecede, que también incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que reemplazan a uno o más átomos de carbono de la cadena hidrocarbonada principal, por ejemplo, átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos o sin sustituir, unidos por covalencia a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, epoxi, isopropiloxi , propoxi, butoxi y pentoxi . Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados . Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática . Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, entre otros, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi . Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluyen estructuras de anillo cerrado, por ejemplo, anillos de 3 a 10 ó 4 a 7 miembros, que incluyen uno o más heteroátomos . Los grupos heterocíclicos pueden estar saturados o insaturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperizina, morfolina, lactonas, lactamas como azetidinonas y pirrolidinonas , sultamas, sultonas, y lo similar. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con sustituyentes como los que se describen en lo que antecede, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o una entidad aromática o heteroaromática . El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y entidades que tienen un átomo de carbono unido con un doble enlace a un átomo de azufre . El término "éter" incluye compuestos o entidades que tienen un átomo de oxígeno unido a dos diferentes átomos de carbono o heteroátomos . Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido por covalencia a un átomo de oxígeno que está unido también por covalencia a otro grupo alquilo . El término "éster" incluye compuestos y entidades que tienen un átomo de carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son tal como se definen en lo que antecede. El término "tioéter" incluye compuestos y entidades que tienen un átomo de azufre unido a dos diferentes átomos de carbono o heteroátomos. Ejemplos de tioéteres incluyen, entre otros, alctioalquilos , alctioalquenilos y alctioalquinilos . El término "alctioalquilos" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unidos a un átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. Del mismo modo, los términos "alctioalquenilos" y "alctioalquinilos" se refieren a compuestos o entidades en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido por covalencia a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O" . El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere por lo general a una entidad en la que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno. El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Cabe señalar que la estructura de algunos de los compuestos de la invención incluye átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, se debe entender que los isómeros derivados de esa asimetría (por ejemplo, enantiómeros y diasterómeros) quedan incluidos dentro del alcance de la invención a menos que se indique de otro modo. Estos isómeros se pueden obtener en forma prácticamente pura mediante las clásicas técnicas de separación y la síntesis controlada estereoquímicamente .

Por otra parte, las estructuras y otros compuestos y entidades descritas en esta solicitud también incluyen sus tautómeros . Los alquenos pueden presentar la geometría E- o Z-, según sea el caso. El término "terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de un modulador de 5-HT de la invención y al menos un segundo agente como parte de un esquema de tratamiento específico diseñado para proporcionar el efecto benéfico a partir de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye, entre otros, la acción farmacocinética o farmacodinámica conjunta que resulta de la combinación de los agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos combinados por lo general se lleva a cabo durante un periodo de tiempo definido (minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada) . La "terapia de combinación" puede incluir, aunque no es lo general, la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de esquemas monoterapéuticos independientes que incidental y arbitrariamente den como resultado las combinaciones de la presente invención. La "terapia de combinación" abarcará la administración de estos agentes terapéuticos en forma secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administre en diferente momento, así como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera prácticamente simultánea. La administración casi simultánea se puede hacer, por ejemplo, administrándole al individuo una sola cápsula que tenga una proporción predeterminada de cada agente terapéutico o en varias cápsulas simples para cada agente terapéutico. La administración casi simultánea o la secuencial de cada agente terapéutico se puede hacer por cualquier vía apropiada que incluya, entre otras, la vía oral, vía intravenosa, vía intramuscular, y la absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma o por diferentes vías. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por inyección intravenosa. La secuencia en la que los agentes terapéuticos se administren no es muy crítica. La "terapia de combinación" también puede incluir la administración de los agentes terapéuticos tal como se describe en lo que antecede y además en combinación con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o tratamiento con radiación) . Si la terapia de combinación incluye también un tratamiento no farmacológico, éste se puede llevar a cabo en cualquier momento que sea adecuado siempre que se logre el efecto benéfico de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en determinados casos, el efecto benéfico se logra aun cuando el tratamiento no farmacológico se retira de manera temporal de la administración de los agentes terapéuticos, quizá por días o incluso semanas. El término "grupo heterocíclico" se refiere a estructuras de ciclo cerrado en las cuales uno o más átomos del anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados y los grupos heterocíclicos como el pirrol o el furano pueden tener carácter aromático. Incluyen estructuras de ciclos fusionados como quinolina e isoquinolina . Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piridina y purina. Los grupos heterocíclicos también pueden estar sustituidos en uno o más de los átomos constituyentes con, por ejemplo, un halógeno, un alquilo de cadena corta, un alquenilo de cadena corta, un alcoxi de cadena corta, un alquiltio de cadena corta, un alquilamino de cadena corta, un alquilcarboxilo de cadena corta, un nitro, un hidroxilo, -CF3, -CN, ó lo similar. Los términos "individuo", "paciente" o "sujeto" se usan aquí indistintamente e incluyen cualquier mamífero, incluidos los animales, como los primates, por ejemplo, personas y otros animales, por ejemplo, perros, gatos, cerdos, ganado bovino o vacuno, ovejas y caballos. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, por ejemplo, a las personas, pero también a otros mamíferos, por ejemplo, a un animal que necesite de un tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (como perros, gatos y lo similar), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y lo similar) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayos y lo similar) . La expresión "reducir al mínimo los efectos adversos", "reducir eventos adversos" o "eventos adversos reducidos" como se usa en la presente, se refiere a una mejoría o a la eliminación de uno o más efectos secundarios asociados con el uso de inhibidores de colinesterasa o acetilcolinesterasa . Estos efectos secundarios incluyen, entre otros, diarrea, anorexia, vómito, náusea y equimosis. En algunas modalidades, los efectos secundarios al administrar algunos compuestos se pueden eliminar en forma parcial. En el sentido que se utiliza en la presente, la expresión "parcialmente eliminado" se refiere a una reducción en la gravedad, grado o duración del efecto secundario particular por los menos en un 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% y 99% con respecto al que se observa al administrar, por ejemplo, 10 mg/día de donepezil en monoterapia. Los expertos en la técnica están capacitados para detectar y calificar la gravedad, grado o duración de los efectos secundarios así como el grado de mejoría de un efecto secundario. En algunas modalidades, se mejoran dos o más efectos secundarios. El término "sinérgico" se refiere a que si dos o más agentes, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, II o III y un inhibidor de acetilcolinesterasa o colinesterasa, se toman juntos producen un efecto total que es mayor que la suma de los efectos de cada medicamento cuando se toma solo .

Métodos En algunas modalidades, las composiciones y/o combinaciones de compuestos se pueden usar para tratar una gran diversidad de cuadros clínicos que se pueden caracterizar por hipoactividad de la acetilcolina. Estos padecimientos incluyen la enfermedad de Alzheimer así como varios trastornos asociados con la deficiencia cognitiva como demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, por ejemplo, demencia senil, demencia tipo Alzheimer y otras demencias, por ejemplo, las derivadas de la enfermedad por VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o las derivadas de etiologías múltiples; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofrénicos, trastornos esquizoafectivos , delirios, trastornos psicóticos breves, trastorno psicótico compartido y trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, trastornos de adicción, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos de pánico, trastornos del sueño, alcoholismo, dolor, déficit de memoria, depresión unipolar, distimia, depresión bipolar, depresión resistente al tratamiento, depresión en enfermos, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno disfórico premenstrual, trastornos del estado de ánimo como depresión o de manera más específica trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o episodios recurrentes y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad como el trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, fobias sociales, trastornos por estrés incluido el trastorno por estrés postraumático y trastorno por estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; delirio, enfermedad de Parkinson y otros trastornos de movimiento extrapiramidal como los trastornos de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos , síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos , akatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos; trastornos relacionados con sustancias derivados del consumo de alcohol, anfetaminas, (o sustancias análogas a anfetaminas) , cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos , inhalantes y propelentes de aerosol, nicotina, opioides, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos y ansiolíticos , estos trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, disfunción sexual y trastornos del sueño; epilepsia; síndrome de Down; enfermedades demielinizantes como esclerosis múltiple (MS o múltiple sclerosis) y esclerosis lateral amiotrófica (ALS o amyotrophic lateral sclerosis) y otros trastornos neuropatológicos como neuropatía periférica, por ejemplo, neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmentaria o intercostal y otras neuralgias; y trastornos vasculares cerebrales por lesiones cerebrovasculares agudas o crónicas, por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia subaracnoide o edema cerebral. En algunas modalidades, los métodos que aquí se describen incluyen la administración, a un paciente que lo necesite, de las composiciones o combinaciones descritas, por ejemplo, un modulador de 5-HT6 y un inhibidor de colinesterasa . Esta combinación de un modulador de 5-HT6 y un inhibidor de colinesterasa, en algunas modalidades, puede producir efectos aditivos y/o sinérgicos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y/o para mejorar la memoria en un paciente que lo necesita, el método consiste en administrar a un paciente que lo necesite, un primer compuesto representado por las fórmulas I, II, III o IV en combinación con un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa . El primer compuesto y/o el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa pueden estar presentes en una cantidad tal que si cada uno se administrara solo no mejoraría la memoria del paciente de manera considerable. Por ejemplo, el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa puede ser donepezil o clorhidrato de donezepil y se puede administrar en una dosis aproximada de 0.01 mg/día a 4.5 mg/día. Como alternativa, el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa puede ser galantamina o bromhidrato de galantamina y se puede administrar a una dosis aproximada de 0.01 mg a 7.5 mg, por ejemplo, dos veces al día. Otro método ejemplificativo incluye administrar los inhibidores de colinesterasa o acetilcolinesterasa, rivastigmina o tartrato de rivastigmina, los cuales se pueden administrar a una dosis aproximada de 0.01 mg a 1.0 mg, por ejemplo, dos veces al día. También se incluye en la presente un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, un trastorno cognitivo y/o para mejorar la memoria en un paciente, en donde el método trata el trastorno pero con baja incidencia de eventos adversos si se compara con la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa solo, por ejemplo, al hacer la comparación con una dosis de 10 mg/día o 5 mg/día de un inhibidor de acetilcolinesterasa solo, por ejemplo, clorhidrato de donezepil en monoterapia.

Composiciones y dosificación Las combinaciones y composiciones de los compuestos descritos en la presente se pueden usar para el tratamiento de los padecimientos relacionados con el sistema nervioso central y también para los padecimientos particulares ya mencionados. Para tratar algunos padecimientos puede ser conveniente emplear un modulador de 5-HT6 como los compuestos descritos de fórmula I, II, III representadas en lo que antecede, junto con otro agente con actividad farmacológica, por ejemplo, un inhibidor de acetilcolinesterasa. Los compuestos de la invención se pueden presentar junto con otro agente terapéutico como una combinación preparada para uso simultáneo, por separado o consecutivo . Una composición puede incluir al menos un primer compuesto o agente seleccionado a partir de los compuestos representados por las fórmulas I, II o III anteriores, por ejemplo, un modulador de 5-HT6 y un segundo compuesto seleccionado a partir de un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa. Este modulador de 5-HT6 y un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, se pueden administrar como (i) composición o forma farmacéutica simple, (ii) de manera simultánea en composiciones o formas farmacéuticas separadas, (iii) de manera secuencial en formas farmacéuticas individuales comenzando con el modulador de 5-HT6 y luego administrando el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, o comenzando con éste último y luego administrando el modulador de 5-HT6, (iv) en forma sucesiva, por ejemplo, en intervalos de 1 a 4 horas, 1 a 8 horas o 1 a 12 horas, un día o 2 o más días, (v) de manera individual y después la combinación. Cabe señalar que cuando se usa una combinación o composición de la invención, el modulador de 5-HT6 y el otro agente con actividad farmacológica pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto administrarse en forma simultánea. Pueden estar en vehículos farmacéuticos por separado, por ejemplo, las formas farmacéuticas orales convencionales que se pueden tomar en forma simultánea y que se pueden presentar, por ejemplo, en un envase doble. Las combinaciones que se describen se pueden administrar a pacientes (animales y personas) que necesiten el tratamiento, en dosis que puedan proporcionar eficacia farmacéutica óptima. Cabe señalar que la dosis requerida para una aplicación en particular variará de paciente a paciente, no sólo con el compuesto particular o composición seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza del padecimiento que se trate, la edad y estado del paciente, la medicación concurrente o las dietas especiales que tenga el paciente y otros factores que los expertos en la técnica podrán identificar, así que la dosis adecuada quedará a criterio del médico responsable. Los inhibidores de colinesterasa o acetilcolinesterasa considerados incluyen: metrifonato, neostigmina, fidostigmina, piridostigmina, galantamina/galantamina, donezepil (Aricept®) , tacrina, ambenonio, demarcarlo, edrofonio, rivastigmina (Exelon®) , fenserina, mentano o eptastigmina; o sus sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables. Los moduladores de 5-HT6 previstos para la combinación o composición que se describe incluyen: [1- (5-cloro-2 , 3 -dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metansulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) amina, (2- (metilsulfonil ) -N- (1-feniletil) -5-piperazin-l-il) bencenamina, (1- (2- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2- trifluoroetanona, (N- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etil-2 (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) bencenamina, N- (1 (6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil-2-metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) bencenamina, N- (3 clorobencil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, N- (3 clorobencil) -4-nitro-3- (piperazin-l-il) bencenamina, 1- (2 (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona, N- (1- (3 -clorofenil) etil) -2 -nitro- 5 (piperazin-l-il) bencenamina, N- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etil) 2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, 1- (2- (1 feniletilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, 1- (2- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4 (piperazin-l-il) fenil) -2,2, 2 -trifluoroetanona, N- (1- (3 , 5 dimetoxifenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, 1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, 1- (2- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4 (piperazin-l-il) fenil) -2,2, 2 -trifluoroetanona, 1- (2- (1- (3 metoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, (1- (2- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4 (piperazin-l-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, N-(l-(5 cloro-2-metoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) bencenamina, N- (2-metil-l-fenilpropil) -2-nitro-5 (piperazin-l-il) bencenamina, 1- (2- (3,5 dimetoxibencilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, N- (1- (3 -bromofenil) etil) -2-nitro- 5 (piperazin-l-il) bencenamina, 4-metoxi-N- (1-fenil) etil) -3 (piperazin-l-il) bencenamina, N- (3 -broraobencil) -2-nitro-5-(piperazin-l-il) bencenamina o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, N-(l-(3,5-dimetilfenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, 1- (2- (3-bromobencilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, N- (1- (3 -bromobencil) etil-2 - (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, N- (1-(3-cloro-4 , 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, N- (1- (3-cloro-5-metoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, N- (1- (3-trifluorometil) etil-2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, (S) -1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, (R) -1- (2- ( 1- feniletilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, N-(l-(3,5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, clorhidrato de N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) naftalen-l-amina o N- (5-fluoro-2-(metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidronaftalen-l-amina, sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos . Una pauta posológica adecuada para los compuestos o composiciones descritos puede ser, por lo general, de aproximadamente 0.001 a 50 mg por kg de peso corporal del paciente por día y puede administrarse en dosis simples o múltiples. En algunas modalidades, la dosis será de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, por ejemplo, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día. Por ejemplo, en el tratamiento de prevención de un trastorno del sistema nervioso central, una dosis adecuada puede ser de aproximadamente 0.001 a 10 mg/kg por día, por ejemplo, aproximadamente de 0.005 a 5 mg/kg por día o incluso aproximadamente de 0.01 a 1 mg/kg por día. Los compuestos se pueden administrar en un esquema de 1 a 4 veces al día, de preferencia una o dos veces al día. En algunas modalidades, las combinaciones y composiciones descritas incluyen un modulador de 5-HT6 o primer compuesto. Por ejemplo, las combinaciones y composiciones descritas podrán incluir una cantidad por dosis de aproximadamente 10 y 100 mg de un modulador de 5-HT6, por ejemplo, 10, 50 ó 100 mg; aproximadamente entre 100 y 1000 mg, por ejemplo, 250, 400 ó 700 mg; aproximadamente entre 50 y 250 mg; aproximadamente entre 250 y 800 mg; o incluso aproximadamente entre 100 y 3000 mg. Las combinaciones descritas podrán incluir una cantidad no eficaz de un inhibidor de colinesterasa, es decir, no eficaz para una mejoría cognitiva y/o una modificación de la enfermedad. Por ejemplo, una combinación o composición de las descritas podrá incluir una cantidad por dosis de un inhibidor de colinesterasa, por ejemplo, donezepil, menor de aproximadamente 5 mg, por ejemplo, aproximadamente entre 0.01 y 4.5 mg ó aproximadamente entre 1 y 4 mg. Un inhibidor de acetilcolinesterasa o colinesterasa puede estar presente en una cantidad suficiente para aportarle al paciente menos de aproximadamente 0.5 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente entre 0.05 y 0.5 mg/kg. Por ejemplo, una composición o combinación puede incluir aproximadamente entre 10 y 550 mg de un modulador de 5-HT6, por ejemplo, [1- ( 5-cloro-2 , 3 -dimetoxifenil) etil] -(2-metansulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y aproximadamente entre 0.01 y 4.5 mg de donezepil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad diferente, una composición o combinación podrá incluir un modulador de 5-HT6 y una cantidad de inhibidor de colinesterasa (por ejemplo, donezepil) que sea suficiente para aportarle al paciente una dosis de aproximadamente 5 mg o más, por ejemplo, aproximadamente entre 5 y 30 mg o una dosis o cantidad de un inhibidor de colinesterasa que sea la eficaz u óptima para lograr una mejoría cognitiva y/o una modificación de la enfermedad en la monoterapia.

Formulación y administración Las composiciones y terapias de combinación de la invención, se pueden administrar en combinación con una diversidad de excipientes farmacéuticos que incluyen estabilizantes, vehículos y/o formulaciones para encapsulación como las que se describen aquí . Las composiciones acuosas de la presente invención contienen una cantidad eficaz de los péptidos de la invención disueltos o dispersos en un vehículo farmacéuticamente aceptable o en un medio acuoso. El término "farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas o poco favorables cuando se administran a un animal o a una persona, según sea el caso. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye el o los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, antibacterianos y antifúngicos , isotónicos y agentes retardadores de la absorción, y lo similar. El uso de estos medios y agentes con las sustancias activas farmacéuticas es muy conocido en la técnica. Excepto, en la medida que el medio o el agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se prevé su uso en las composiciones terapéuticas. También se podrán incorporar en las composiciones ingredientes activos complementarios. Para la administración en humanos, las preparaciones deberán cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza conforme a las normas del Departamento de Biológicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Las composiciones farmacéuticas de esta invención se podrán usar en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contenga uno o más compuestos de la invención como ingrediente activo, mezclados con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicación externa, entérica o parenteral . El ingrediente activo se puede formular, por ejemplo, con los vehículos atóxicos y farmacéuticamente aceptables comunes para tabletas, glóbulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma da para el uso. Los vehículos que se pueden utilizar son agua, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea y otros vehículos adecuados para utilizarse en la elaboración de preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida, y también se pueden usar agentes auxiliares estabilizantes, espesantes, colorantes y perfumes. El ingrediente activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado respecto al proceso o estado de la enfermedad. Para preparar composiciones sólidas como las tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con el vehículo farmacéutico, por ejemplo, con los ingredientes convencionales de las tabletas, almidón, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición preformulada sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención o una sal atóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se dice que estas composiciones preformuladas son homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme en toda la composición de tal forma que la composición se puede subdividir con facilidad en formas f rmacéuticas unitarias igualmente eficaces como tabletas, comprimidos y cápsulas. Esta composición preformulada sólida se subdivide después en formas farmacéuticas unitarias, del tipo de las descritas, que contienen aproximadamente de 0.1 a 500 mg del ingrediente activo de la invención. Las tabletas o comprimidos de las nuevas composiciones se pueden recubrir o formular de algún otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que tenga como ventaja una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o comprimido puede contener un componente posológico interior y un componente posológico exterior, éste último en la forma de cubierta del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que tenga como fin resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o se retarde su liberación. Se pueden utilizar varios materiales para estas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones de la invención para su administración por vía oral o inyección, incluyen: solución acuosa, jarabes con sabor, suspensiones oleosas o acuosas, y emulsiones con aceites aceptables como el aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, o con un agente solubilizante o emulsificante adecuado para el uso intravenoso, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes para suspensión o dispersión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen las gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrana, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o en mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas podrán contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables según lo ya definido. De preferencia, las composiciones se administran por la vía nasal o respiratoria para obtener un efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables, estériles de preferencia, se podrán nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden aspirar directamente del dispositivo nebulizador o bien el dispositivo nebulizador se puede conectar a una mascarilla, una tienda de nebulización o a un aparato respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o en polvo se podrán administrar, de preferencia, por vía oral o nasal a partir de los dispositivos que suministren la formulación de una manera apropiada. Para el tratamiento de los cuadros clínicos y enfermedades mencionadas en lo que antecede, el compuesto de esta invención se podrá administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o por vía rectal en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos atóxicos y farmacéuticamente aceptables. En el sentido que se utiliza en la presente el término "parenteral" incluye las inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. La preparación de una composición acuosa que contenga una composición de la invención o un componente o ingrediente activo será conocida por los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. Por lo general, estas composiciones se pueden preparar en forma de inyectables ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar en formas sólidas adecuadas susceptibles de utilizarse para hacer suspensiones o soluciones al adicionarles el líquido antes de aplicar la inyección; y las preparaciones también se pueden presentar emulsificadas . Las formas farmacéuticas adecuadas para inyectables incluyen soluciones acuosas o dispersiones estériles; las formulaciones incluyen aceite de cártamo, aceite de cacahuate o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma farmacéutica tiene que ser estéril y fluida al grado necesario para que sea susceptible de aplicarse con jeringa. También tiene que ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y tendrá que protegerse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. Se pueden preparar soluciones acuosas de los compuestos activos, a la forma de base libre o de sales farmacéuticamente aceptables, mezcladas en forma adecuada con un surfactante, como hidroxipropilcelulosa . También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición que se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico o fosfóricos o ácidos orgánicos como acético, oxálico, tartárico, maleico, fumárico, cítrico, succínico, mesílico, mandélico, succínico, benzoico, ascórbico, metansulfónico, alfa-cetoglutárico, alfa-cetoglicerofosfórico, glucosa- 1 - fosfórico y lo similar. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también se pueden derivar de bases inorgánicas como hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio o hidróxido férrico, y bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y lo similar. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen derivados cuaternarios de los compuestos de las fórmulas I, II, III o IV, por ejemplo, los compuestos cuaternizados por los compuestos x-T en donde es Cx.6 alquilo, fenil-C^g alquilo o cicloalquilo C5.7 y T es un radical que corresponde al anión de un ácido. Ejemplos adecuados de incluyen metilo, etilo y n-propilo e isopropilo; y bencilo y fenetilo. Ejemplos adecuados de T incluyen haluros, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales internas como N-óxidos.

Las composiciones terapéuticas o farmacológicas de la presente invención tendrán, por lo general, una cantidad eficaz del o los componentes de la terapia de combinación, disueltos o dispersos en un medio farmacéuticamente aceptable. El medio o vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier solvente, medio de dispersión, recubrimiento, agentes antibacterianos y antifúngicos , agentes isotónicos y retardadores de absorción, y lo similar. El uso de estos medios y agentes con las sustancias activas farmacéuticas es muy conocido en la técnica. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios en las composiciones terapéuticas de la presente invención. La preparación de composiciones farmacéuticas o farmacológicas serán conocidas para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. Por lo general, estas composiciones se pueden preparar en forma de inyectables como soluciones o suspensiones, en formas sólidas adecuadas susceptibles de utilizarse para hacer suspensiones o soluciones antes de aplicar la inyección, como tabletas u otras formas sólidas para administración oral, como cápsulas de liberación controlada o en cualquier otra forma que se utilice en la actualidad, incluidas las cremas, lociones, enjuagues bucales, inhalantes y lo similar. Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando la cantidad requerida de compuesto activo en un solvente apropiado con varios de los otros ingredientes ya mencionados, según se necesiten y después esterilizando por filtración. Por lo general, las dispersiones se preparan incorporando los diferentes ingredientes activos esterilizados, en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión base y los otros ingredientes requeridos entre los mencionados anteriormente. En el caso de los polvos estériles destinados a la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización que dan lugar al ingrediente activo en polvo más algún ingrediente adicional deseado a partir de una solución de los mismos previamente esterilizada y filtrada. También se considera la preparación de soluciones más concentradas para inyección directa, en donde se prevé el uso de DMSO (sulfóxido de dimetilo) como solvente para lograr una penetración muy rápida que suministre altas concentraciones del ingrediente activo en un área pequeña. Al formularse, las soluciones se administrarán de una manera compatible con la formulación posológica y en una cantidad tal que sea terapéuticamente eficaz. Las formulaciones se administran con facilidad en una diversidad de formas farmacéuticas, por ejemplo, del tipo de las soluciones inyectables descritas en lo que antecede, pero también se pueden emplear cápsulas de liberación controlada y lo similar. Para la administración parenteral en solución acuosa, por ejemplo, en caso necesario la solución deberá amortiguarse de manera adecuada y el diluyente liquido tendrá que acondicionarse a la forma isotónica con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son muy adecuadas para la administración por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . Al respecto, el medio acuoso estéril que se puede emplear será conocido para los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. Además de los compuestos formulados para administración parenteral, por ejemplo, inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, tabletas u otros sólidos para administración oral, formulaciones liposómicas, cápsulas de liberación controlada y cualquier otra forma que se use en la actualidad, incluidas las cremas. También pueden ser muy útiles las formulaciones estériles, como los enjuagues de solución salina que utilizan los cirujanos o enfermeros para limpiar un área determinada durante la cirugía. Las formulaciones terapéuticas según la presente invención también se pueden reconstituir en forma de enjuagues bucales o en forma conjunta con agentes antifúngicos . También se prevén las formas inhalantes. Las formulaciones terapéuticas de la invención también se pueden preparar en formas adecuadas para la administración tópica, como las cremas y lociones. Los conservadores adecuados para utilizarse en una solución de este tipo incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, timerosal y lo similar. Los amortiguadores adecuados incluyen ácido bórico, bicarbonatos de sodio y de potasio, boratos de sodio y de potasio, carbonatos de sodio y de potasio, acetato de sodio, bifosfato de sodio y lo similar, en cantidades suficientes que mantengan el pH entre aproximadamente 6 y 8 y de preferencia entre aproximadamente 7 y 7.5. Los agentes de tonicidad adecuados son dextrano 40, dextrano 70, dextrosa, glicerina, cloruro de potasio, propilenglicol, cloruro de sodio, y lo similar, de manera que el equivalente de cloruro de sodio de la solución oftálmica esté en el intervalo de 0.9 más o menos 0.2%. Los antioxidantes y estabilizantes adecuados incluyen bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, tiourea y lo similar. Los agentes humectantes y clarificantes adecuados incluyen polisorbato 80, polisorbato 20, poloxámero 282 y tiloxapol . Los agentes para impartir viscosidad que se consideran adecuados incluyen dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lanolina, metilcelulosa, petrolato, polietilenglicol , alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y lo similar. Al formularse, los agentes terapéuticos se administrarán de una manera compatible con la formulación posológica y en cantidades tales que sean farmacológicamente eficaces. Las formulaciones se administran con facilidad en una diversidad de formas farmacéuticas, por ejemplo, del tipo de las soluciones inyectables descritas en lo que antecede, pero también se pueden emplear cápsulas de liberación controlada y lo similar. En este contexto, la cantidad de ingrediente activo y volumen de la composición que se va administrar depende del animal hospedero que se va a tratar. Las cantidades precisas de compuesto activo requeridas para la administración dependen del criterio del médico y son particulares para cada individuo. Por lo general, se utiliza un volumen mínimo de la composición requerido para dispersar los compuestos activos . Los esquemas adecuados para la administración también son variables pero se podrían tipificar administrando primero el compuesto y evaluando los resultados y después suministrando dosis controladas en intervalos. Por ejemplo, para la administración parenteral, se prepararía una solución acuosa isotónica, en caso necesario amortiguada, y se usaría para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso peritoneal. Una dosis se podría disolver en 1 mL de solución isotónica de NaCl y adicionarla para 1000 mi de líquido para hipodermoclisis o inyectarse en el sitio propuesto para la infusión (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences 15a edición, págs . 1035-1038 y 1570-1580. En algunas modalidades, los compuestos activos se pueden administrar por vía oral. Esto se considera para compuestos que, por lo general, presentan resistencia o se han hecho resistentes a la proteólisis por las enzimas digestivas. Se prevé que estos compuestos incluyan agentes modificados o diseñados químicamente, péptidos dextrortatorios y formulaciones de péptidos y liposomas en cápsulas de liberación controlada que eviten la degradación de la peptidasa y la lipasa. El vehículo también puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilengicol , y polietilenglicol líquido, y lo similar) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento que puede ser de lecitina, por el control del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de los microorganismos se puede hacer mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo similar. En muchos casos, sería preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La acción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante el uso de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Otras formulaciones adecuadas para otros modos de administración incluyen los supositorios. Para los supositorios, se pueden incluir los vehículos y aglutinantes tradicionales, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos ; estos supositorios se pueden preparar a partir de mezclas que contengan el ingrediente activo en el intervalo de 0.5 a 10%, de preferencia, de 1 a 2%. Las formulaciones orales incluyen los ¦ excipientes de uso común, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y lo similar, en grado farmacéutico. Las composiciones se presentan en forma de soluciones, suspensiones, tabletas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación controlada o polvos. En algunas modalidades definidas, las composiciones farmacéuticas orales comprenderán un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable o pueden estar dentro de una cápsula de gelatina blanda o dura o bien comprimidas en forma de tabletas o también se podrán incorporar directamente en los alimentos. Para la administración terapéutica oral, los compuestos activos se podrán incorporar en excipientes y usarse en forma de tabletas ingeribles, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo similar. Estas composiciones y preparaciones deberán contener al menos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y de preferencia se encuentra entre aproximadamente 2 y 75% en peso de la unidad o de preferencia entre 25 y 60%. La cantidad de compuestos activos en estas composiciones de utilidad terapéutica, es aquella con la que se obtenga una dosis adecuada. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas, y lo similar, también pueden contener lo siguiente: un aglutinante, como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, como fosfato dicálcico; un agente disgregante como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo similar; se podrán adicionar un lubricante como estearato de magnesio, un edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina o un saborizante como menta piperita, aceite de gaulteria (wintergreen) o sabor cereza. Cuando la forma posológica unitaria es una cápsula, además de los materiales mencionados, podrá contener un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros materiales como los recubrimientos o aquellos que modifiquen de otro modo la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o un elixir puede contener los compuestos activos, sacarosa como edulcorante, metil y propil parabenos como conservadores, un colorante y un saborizante como sabor cereza o sabor naranja. Los compuestos 5-HT6 usados en la invención, se pueden preparar como se describe en la solicitud de patente pendiente de los Estados Unidos núm. 11/340,079 presentada el 25 de enero de 2006, la cual se considera parte de la presente, como referencia. El siguiente ejemplo de ninguna manera limita el alcance de esta invención sino que se presenta para ilustrar las composiciones y métodos de la misma. Habrá otras muchas modalidades evidentes para el experto en la técnica.

EJEMPLO 1 Este ejemplo muestra una terapia de combinación que incluye el clorhidrato de [1- (5-cloro-2 , 3 -dimetoxifenil) -etil] - (2-metansulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina un modulador del receptor 5-HT6 ("compuesto A") y donezepil (Aricept®) un inhibidor de colinesterasa, los dos en dosis inferiores a las óptimas si se administraran solos, que en combinación y a estas dosis invierten el déficit de memoria observado en la tarea de discriminación del objeto nuevo (NOD) , una prueba utilizada para determinar el aumento de la memoria. Los efectos individuales del compuesto A (Ki=4n ) y del donezepil (Aricept®) se evaluaron en esta tarea, y se determinó el efecto combinado que tienen sobre la memoria las dosis inferiores a las óptimas, de cada uno. La prueba NOD se realizó tal como lo describe King et al. (2004 Neuropharmacol . 47 195) y se formaron cinco grupos (n=12) de ratas macho adultas Lister a las que se les colocó una capucha (145-235 g) . En cada grupo, las ratas se evaluaron en 3 ó 4 ocasiones (a intervalos de una semana) para recibir todas las combinaciones posibles de tratamiento y funcionar como sus propios controles. Un intervalo de 4 horas entre las pruebas aseguró el olvido natural en todos los grupos después de la administración del vehículo (agua 1 mL/kg i.p.), para que las ratas no discriminaran el objeto nuevo del objeto conocido (p>0.05 en cada caso; prueba t apareada de Student) . El compuesto A (40 minutos de pretratamiento) evitó este olvido natural en dosis de 3 y 10 mg/kg i.p. (nuevo vs . conocido p<0.001 y 0.01, respectivamente). Estas dosis también aumentaron la relación de discriminación de los niveles del vehículo (p<0.05; mediciones ANOVA repetidas) . El producto Aricept® (20 minutos de pretratatniento) careció de efecto en dosis de 0.1 y 0.3 mg/kg i.p. pero evitó el olvido natural en dosis de 1 mg/kg i.p. (nuevo vs . conocido p<0.001) sin aumentar significativamente la relación de discriminación. Las dosis del compuesto A que no tuvieron un efecto significativo cuando se suministraron solas (0.3 y 1 mg/kg i.p.) reestablecieron la discriminación cuando se combinaron con una dosis inferior a la eficaz (0.1 mg/kg i.p.) de Aricept (nuevo vs . conocido p<0.01 y 0.05, respectivamente). Estos datos no sólo sugieren un efecto de mejoría cognitiva de los compuestos de la invención en cuanto la actividad NOD sino que también sugieren que el efecto de las dosis inferiores al límite de los compuestos de la invención y los inhibidores de acetilcolinesterasa como el Aricept puede ser importante para el tratamiento de las disfunciones cognitivas como las de la enfermedad de Alzheimer .

EQUIVALENTES Los expertos en la técnica se darán cuenta o utilizando sólo la experimentación de rutina podrán encontrar numerosos equivalentes de los procedimientos específicos que se describen en la presente. Estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la invención y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas. Se podrán hacer varias sustituciones, alteraciones y modificaciones a la invención sin desviarse del espíritu y alcance de la misma según lo definen las reivindicaciones. También otros aspectos, ventajas y modificaciones quedan dentro del alcance de la invención. Los contenidos de todas las referencias, patentes publicadas y solicitudes de patente publicadas que se citan a lo largo de esta solicitud se consideran parte de la presente, como referencia. Los componentes, procesos y métodos apropiados de esas patentes, solicitudes y de otros documentos podrán seleccionarse para la invención y modalidades de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica que contiene: • un primer compuesto que tiene la fórmula: y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde - n es 0, 1, 2, 3 ó 4; - cuando A está presente es un alquilo de cadena corta; - Rx es hidrógeno o un alquilo o arilo sustituido o sin sustituir; - R2 es hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi de cadena corta; ácido de sal de carboxilato o un éster alquílico de éste; una sulfota; haloalquilo o haloalcoxi; acetaldehído; carboxamida; carbonilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; - R3 y R4 independiemtemente son hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituidos o sin sustituir, o, si se consideran juntos, R3 y R4 forman un grupo arilo alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, sustituido o sin sustituir; B, cuando está presente, es un alquilo de cadena corta; y - X y Y independioentemente son C o N; y • un segundo compuesto que es un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa y que está presente en una cantidad tal que, si se administrara solo a un paciente, no aumentaría la memoria de manera considerable.
2. Una composición farmacéutica que contiene: • un primer compuesto que tiene la fórmula: y sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: - Rx es hidrógeno o un alquilo sustituido o sin sustituir; - R2 es hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi de cadena corta; ácido de sal de carboxilato o un éster alquílico de éste; una sulfota; haloalquilo o haloalcoxi; alquilamida; acetaldehído; carboxamida; carbonilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; Y R3 Y R4 independientemente son hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituidos o sin sustituir; o, si se consideran juntos; R3 y R4 forman un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, sustituido o sin sustituir; y • un segundo compuesto que es un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa y que está presente en una cantidad tal que si se administrara solo a un paciente no aumentaría la memoria de manera considerable.
3. Una composición farmacéutica que contiene: • un primer compuesto que tiene la fórmula: y sales y/o ásteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde - R1( R2, R3 y R„ son independientemente hidrógeno, halo o alcoxi de cadena corta, o dos grupos contiguos alcoxi de cadena corta Rlf R2, R3 y R4 pueden, junto con el anillo bencilo al cual están unidos, combinarse para formar un anillo; - R5 es hidrógeno o un alcoxi de cadena corta; y - R6 es una sulfona, N02 o COCF3; y • un segundo compuesto que es un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa y que está presente en una cantidad tal que si se administrara solo a un paciente no aumentaría la memoria de manera considerable.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es [1- (5-cloro-2 , 3 -dimetoxifenil) -etil] - (2-metansulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el primer compuesto es (2- (metilsulfonil) -N- (1-feniletil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es (l-(2-(l-(3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2 , 2 , 2- trifluoroetanona o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es (N- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-8-il) etil) -2-metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (3-clorobencil) -2-nitro-5- (piperazin-1- il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (3-clorobencil) -4-nitro-3- (piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es 1- (2- (1- (3 , 5 -dimetoxifenil ) etilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3 -clorofenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el primer compuesto es 1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el primer compuesto es 1- (2- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es 1- ( 2 - ( 1- feniletilamino) -4 - (piperazin-l-il) fenil) -2,2,2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es 1- (2- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) 1-2 , 2 , 2 -trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es 1- (2- (1- (3-metoxifenil) etilamino) -4- (piperazin- 1-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es (l-(2-(l-(3, 5-diclorofenil) etilamino) -4- (piperazin- 1-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (5-cloro-metoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (2-metil-l-fenilpropil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es 1- (2- (3 , 5-dimetoxibencilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2 , 2 , 2 -trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3-bromofenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el primer compuesto es 4-metoxi-N- (1-fenil) etil) -3- (piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (3-bromobencil) -2-nitro-5- (piperazin- 1- il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3 , 5-dimetilfenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es 1- (2- (3 -bromobencilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) - 2 , 2 , 2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3-bromobencil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3 -cloro-4 , 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3-cloro-5-metoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3-trifluorometil) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es (S) -1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2 , 2 , 2 -trifluoroetanona, o un sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es (R) -1- (2- ( 1-feniletilamino) -4- (piperazin-l-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (1- (3 , 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-l-il) fenil) -bencenamina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es clorhidrato de N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-l-amina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el primer compuesto es N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en donde el primer compuesto está presente en una cantidad tal que si se administrara solo a un paciente no aumentaría la memoria de manera considerable.
39. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde la composición contiene aproximadamente entre 10 y 100 mg del primer compuesto .
40. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde la composición contiene aproximadamente entre 100 y 1000 mg del primer compuesto .
41. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde la composición contiene aproximadamente entre 1000 y 3000 mg del primer compuesto .
42. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde el segundo compuesto se selecciona a partir del grupo formado por metrifonato, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, galantamina/galantamina, donepezil, tacrina, ambenonio, demarcarlo, edrofonio, rivastigmina, fenserina, mentano y eptastigmina; o sus sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables .
43. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en donde el segundo compuesto es donezepil.
44. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en donde la composición contiene aproximadamente entre 0.01 y 4.5 mg del segundo compuesto .
45. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer o un trastorno cognitivo en un paciente que lo necesite, el método consiste en administrar a un paciente que lo necesite un primer compuesto representado por las fórmulas I, II, III ó IV combinado con un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, en donde tanto el primer compuesto como el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa están presentes en una cantidad tal que, si cada cantidad se administrara sola, no mejoraría la memoria en el paciente de manera considerable.
46. Un método para mejorar la memoria en un paciente que lo necesite, el método consiste en administrar a un paciente que lo necesite un primer compuesto representado por las fórmulas I, II, III ó IV combinado con un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, en donde tanto el primer compuesto como el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa están presentes en una cantidad tal que, si cada cantidad se administrara sola, no mejoraría considerablemente la memoria en el paciente.
47. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer o un trastorno cognitivo en un paciente que lo necesite, el método consiste en administrar a un paciente que lo necesite un primer compuesto representado por las fórmulas I, II, III ó IV combinado con un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, en donde el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa está presente en una cantidad tal que, si esa cantidad se administrara sola, no mejoraría considerablemente la memoria en el paciente.
48. Un método para meej orar la memoria en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un primer compuesto representado por las fórmulas I, II, III ó IV combinado con un inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa, en donde el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa está presente en una cantidad tal que, si esa cantidad se administrara sola, no aumentaría considerablemente la memoria en el paciente.
49. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en donde el primer compuesto y el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa se administran de manera prácticamente simultánea.
50. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en donde el primer compuesto y el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa se administran de manera secuencial .
51. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 50, en donde el primer compuesto y el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa se administran en formas farmacéuticas separadas .
52. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 49, en donde el primer compuesto y el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa se administran en una sola forma farmacéutica.
53. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 52, en donde el primer compuesto se administra en una dosis aproximada de 10 mg/día a 100 mg/día.
54. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 52, en donde el primer compuesto se administra en una dosis aproximada de 100 mg/día a 1000 mg/día .
55. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 54, en donde el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa se selecciona de: metrifonato, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, galantamina/galantamina, donepezil, tacrina, ambenonio, demarcarlo, edrofonio, rivastigmina, fenserina, mentano y eptastigmina; o sus sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables .
56. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 55, en donde el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa es donezepil o clorhidrato de donezepil y se administra en una dosis aproximada de 0.01 mg/día a 4.5 mg/día.
57. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 55, en donde el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa es galantamina o bromhidrato de galantamina y se administra en una dosis aproximada de 0.01 mg a 7.5 mg dos veces al día.
58. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 55, en donde el inhibidor de colinesterasa o acetilcolinesterasa es rivastigmina o tartrato de rivastigmina y se administra en una dosis aproximada de 0.01 mg a 1.0 mg dos veces al día.
59. El método según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 56, en donde el inhibidor de colinesterasa y acetilcolinesterasa es clorhidrato de donezepil y el primer compuesto es [1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxifenil) -etil] - (2-metansulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina, o una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.