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MX2008015648A - Pirazinonas como inhibidores de proliferacion celular. - Google Patents

Pirazinonas como inhibidores de proliferacion celular.

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Publication number
MX2008015648A
MX2008015648A MX2008015648A MX2008015648A MX2008015648A MX 2008015648 A MX2008015648 A MX 2008015648A MX 2008015648 A MX2008015648 A MX 2008015648A MX 2008015648 A MX2008015648 A MX 2008015648A MX 2008015648 A MX2008015648 A MX 2008015648A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrazol
alkyl
pyridinyl
haloalkyl
chloro
Prior art date
Application number
MX2008015648A
Other languages
English (en)
Inventor
James Francis Bereznak
Thomas Martin Stevenson
Andrew Edmund Taggi
Paula Louise Sharpe
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of MX2008015648A publication Critical patent/MX2008015648A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a un método para inhibir la proliferación no deseada de una célula animal, el método comprende poner en contacto una célula animal con un compuesto de la fórmula 1 y todas las sales, N-óxidos, solvatos, hidratos, formas cristalinas o isómeros geométricos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo: (ver fórmula 1) en donde R1 es NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 o G2; o alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, cada uno sustituido opcionalmente; A es O, S o NR7; R2 es ciano, -NR8N=CR9R10 o NC(=O)OR30; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillos sustituido opcionalmente; R3 es halógeno, ciano, alquilo de C1-C6; J es alquilo de C1-C6 o fenilo, sustituido opcionalmente; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R19, R21, R30, G1 y G2 se definen en la descripción.

Description

PIRAZINONAS COMO INHIBIDORES DE PROLIFERACION CELULAR Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos para inhibir la proliferación celular no deseada al poner en contacto las células con compuestos heterociclicos nuevos que tienen actividad anti-proliferativa y anti-mitótica . Antecedentes de la invención Existen muchas enfermedades humanas y veterinarias que se originan de procesos de proliferación celular descontrolada o anormal. En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que directa o indirectamente sean tóxicos para células que se dividen activamente y sean útiles en el tratamiento de condiciones causadas por proliferación celular no deseada. Un objetivo más de la presente invención es proporcionar composiciones terapéuticas para tratar estas condiciones. Los objetivos adicionales son proporcionar métodos para inhibir la proliferación celular no deseada tal como la proliferación de células cancerígenas, infectadas o epiteliales, y tratar todos los tipos de cánceres, infecciones, condiciones inflamatorias y generalmente proliferativas . Un objetivo más es proporcionar métodos para tratar otras afecciones médicas caracterizadas por la REF . : 198304 presencia de células que proliferan rápidamente. Otros objetivos, características y ventajas se harán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones. Breve descripción de la invención Esta invención se refiere a un método para inhibir la proliferación no deseada de una célula animal, el método comprende poner en contacto la célula o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de la célula con un compuesto de la fórmula 1, profármacos del mismo y todas las sales, N-óxidos, solvatos, hidratos, formas cristalinas o estereoisómeros geométricos farmacéuticamente aceptables del mismo : 1 en donde R1 es NRR5, -N=CR19R21, OR6, G1 O alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-Cio, alquilcicloalquilcicloalquilo de C7-Ci4, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2; A es 0, S o NR7; R7 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C2-C6 o alcoxicarbonilo de C2-C6; R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR^R^R12, -0NR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNRUR12 , -C (W) NR22R23, -NR8C(0)R26, -NR8C(0)NR27 o -NR8C (0) OR28; o R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillos es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S (0) o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o R2 y R7 se toman juntos como -N=C(R16)-; W es 0, S o =NR25; R3 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-Cg, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C5, hidroxicarbonilo, -SCN o -CHO; cada R4 y R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, o cicloalquenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido con opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R4 y R5 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4-, (CH2)5-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- o CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; R6 es H; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, ciclolquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquuenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; cada R8 es independientemente H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R9 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R10 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; o R9 y R10 se toman juntos como ~(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)6-; R11 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R12 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C2-C3 o alcoxicarbonilo de C2-C3; o R11 y R12 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)s, CH2CH2OCH2CH2- ? -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; R13 es H, NH2, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci- C4 ; R14 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci~C4; R16 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C5; J es alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C3-Cs, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-Ce, alquilcicloalquilo de C4-CB, cicloalquenilalquilo de C4-Cg o alquilcicloalquenilo de C4-Ce, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C6 y trialquilsililo de C3-C6; o J es un anillo fenilo, bencilo, naftaleno, anillo aromático de 5 ó 6 miembros o sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R29 y R30; R29 es halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de d-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci- s, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquilt io de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de C1-C6, alquilamino de C1-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6 o trialquilsililo de C3-C6; R30 es -Y-X-Q; Y es O, S(0)p, NR31 o enlace directo; X es alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (=0) , alcoxi de C1-C6 y haloalcoxi de C1-C6; Q es NR32R33, OR35 o S(0)PR35; R31 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-Ce, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8 cada R32 y R33 es independientemente H, o alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-Ce, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C3; o R32 y R33 cuando se toman juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos cada uno forman un anillo heterociclico de 3 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34; R34 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci- e o alcoxi de Ci~Ce; cada R35 es independientemente H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8 ; p es 0, 1 ó 2; G1 es un anillo carbociclico o heterociclico no aromático de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(O) y S(0)2 y sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R17; G2 es un anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; cada R17 es independientemente alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, halógeno, ciano, nitro o alcoxi de Ci-C2; cada R18 es independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de Ci~C4, alquilsulfinilo de Ci-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, (alquilo de C1-C4) (cicloalquilamino de C3-C6) , alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2- C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C8 o trialquilsililo de C3-C6; cada R19 y R21 es independientemente H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C8 o R19 y R21 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, " CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; cada R22 y R23 es independientemente H; o alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquilalquilo de 04-08, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6, o R22 y R23 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2- Q, alquinilo de C2-C&, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxicalquilo de C2-C6, dialcoxialquilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquiltio de C1-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6 o trialquilsililo de C3-C6; R es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R36; R36 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C 1-C4 o haloalcoxi de C1-C y cada R27 y R28 es independientemente alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4. La invención incluye también compuestos nuevos de la fórmula 1 o sales de los mismos, en donde R1 es NRR5, -N=CR19R21, OR6, G1 o G2; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-Cio, alquilcicloalquilcicloalquilo de C7-C14, cicloalquenilalquilo de C4-Cs o alquilcicloalquenilo de C4-Ce, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquiltio de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de Ci-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6 trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2; A es O, S o NR7; R7 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C2-C6 o alcoxicarbonilo de C2-C6; R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, ON=CR9R10, -NR8R11R12 , ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNRnR12 , -C (W) NR22R23, -NR8C(0)R26, -NR8C(0)NR27 o -NR8C(0)OR28; o R2 es un anillo heteroaromáico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S (O) o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R ; o R y R se toman juntos como -N=C(R )-; W es 0, S o =NR25; R3 es H, halógeno, ciano, alquilo de ??-?e, haloalquilo de Ci-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de Ci~ C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C5, hidroxicarbonilo, -SCN o -CHO; cada R4 y R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8/ o cicloalquilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2- e, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R4 y R5 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4-, (CH2)5-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- o CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2- ; R6 es H; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, o cicloalquenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci~C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; cada R8 es independientemente H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R9 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R10 es H, alquilo de C1-C4, o haloalquilo de Ci~C4; o 9 10 R y R se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4, (CH2)5- o -(CH2)6-; R11 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R12 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C2-C3 o alcoxicarbonilo de C2-C3; o R11 y R12 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; R13 es H, NH2, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci- C4 ; R14 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R16 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci~ C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C o alcoxicarbonilo de C2-Cs; J es un anillo fenilo, bencilo, naftaleno, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R30 y sustituido opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R29; R29 es halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci~ Ce, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquiltio de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de C1-C6, haloalquilsulfonilo de Ci~Ce, alquilamino de i~ e, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, o trialquilsililo de C3-c6; R30 es -Y-X-Q; Y es O, S(0)p, NR31 o enlace directo; X es alquileno de Ci~C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6, o cicloalquenileno de C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (=0) , alcoxi de Ci-C6, y haloalcoxi de Ci-C6; Q es NR3 R33, OR35 o S(0)pR35; R31 es H o alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C(,, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; cada R32 y R33 es independientemente H; o alquilo de CI-CÉ, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3- e, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8, o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo heterociclico de 3 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34; R34 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-Cs, o alcoxi de Ci-Cg; cada R35 es independientemente H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; p es 0 , 1 ó 2 ; G1 es un anillo carbociclico o heterociclico no aromático de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente uno o dos miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(0) y S(0)2 y sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R17; G2 es un anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; cada R17 es independientemente alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, halógeno, ciano, nitro o alcoxi de Ci-C2; cada R18 es independientemente alquilo de C1-C , alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquiltio de Ci-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilamino de Ci~C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, (alquilo de C1-C4) (cicloalquilamino de C3-C6) , alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C8 o trialquilsililo de C3-C6; cada R19 y R21 es independientemente H, alquilo de Ci~C4, haloalquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-Cg o R19 y R21 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH ( CH3 ) OCH ( CH3 ) CH2- ; cada R22 y R23 es independientemente H; o alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, cicloalquilo de C3-C8, o cicloalquilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de C1-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R22 y R23 se toman juntos como -(CH2) -, -(CH2)5, -CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxicalquilo de C2-C6, dialcoxialquilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, haloalquiltio de Ci-Ce, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6 o trialquilsililo de C3-C6; R25 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R26 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R ; R36 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, o haloalcoxi de C1-C4; y cada R27 y R38 es independientemente alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4. Esta invención se refiere a un método para inhibir la función de microtúbulos derivados de animales poniendo en contacto los microtúbulos con un compuesto de la fórmula 1 incluyendo profármacos del mismo, y todas las sales farmacéuticamente aceptables, ZV-óxidos, hidratos, solvatos, formas cristalinas o isómeros geométricos y estereoisómeros del mismo. La invención se refiere a un método para inhibir la proliferación celular en animales no deseada, el método comprende poner en contacto las células o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 y en donde el compuesto inhibe la función de microtúbulos . La invención se refiere también a un método para tratar un trastorno de hiperproliferación celular en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 incluyendo todos los profármacos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, hidratos, solvatos, formas cristalinas o isómeros geométricos y estereoisómeros del mismo. La invención se refiere también a un método para tratar cáncer en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 incluyendo todos los profármacos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, hideratos, solvatos, formas cristalinas o isómeros geométricos y estereoisómeros del mismo. La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula 1 como un tratamiento para un trastorno de hiperproliferación celular en un individuo. La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno de h ipe pr o 1 i f e r ac i ón celular en un individuo.
Descripción detallada de la invención A lo largo de esta descripción la palabra "comprende", o variaciones tales como "comprendiendo" o "que comprende", se entenderán que implican la inclusión de un elemento, entero o etapa indicado, o grupo de elementos, enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas . Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, "o" se refiere a un o inclusivo y no a un o exclusivo. Por ejemplo, una condición A o B es satisfecha por cualquiera de lo siguientes: A es verdadero (o presente) y B es faso (o no presente) , A es falso (o no presente) y B es verdadero (o presente) y tanto A como B son verdaderos (o presentes) . Asimismo, los artículos indefinidos "un", "uno" y "una" que preceden a un elemento o componente de la invención intentan no ser restrictivos con respecto al número de casos (es decir ocurrencias) del elemento o componente. Por lo tanto "un", "uno" o "una" se debe leer como incluyendo uno o por lo menos uno, y la forma de palabra singular del elemento o componente incluye también el plural a menos que el número obviamente sea singular. Por ejemplo, una composición de la presente invención comprende una cantidad biológicamente efectiva de "un" compuesto de la fórmula 1 que se debe leer que la composición incluye uno o por lo menos un compuesto de la fórmula 1. "Inhibir función de microtúbulos" significa interrumpir el proceso dinámico de polimerización y despolimerización de tubulina mediante cualquier mecanismo de acción incluyendo la inhibición de polimerización, causando la despolimerización de formas oligoméricas o formas superiores de agregados de tubulina, o la estabilización de estructuras de tubulina o microtubulares polimerizadas . Un "individuo" o "animal en necesidad de tratamiento" puede ser un humano en necesidad de tratamiento, pero también puede ser otro animal que requiera de tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (tales como perros, gatos y similares), animales de granja (tales como vacas, cerdos, caballos, pollos y similares) y animales de laboratorio (tales como ratas, ratones, cobayos y similares) . Por lo tanto, además de individuos tales como humanos, una variedad de otros mamíferos incluyendo otros primates pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos incluyendo, pero no limitados a, vacas, borregos, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinas pueden ser tratadas. Más aún, los métodos también pueden llevarse a la práctica en otras especies, tales como especies aviarias (por ejemplo, pollos) . Una "célula animal" es por lo tanto una célula encontrada en o derivada de un animal incluyendo un humano que incluye aquellas ejemplificadas arriba. Los animales pueden ser .mamíferos o no mamíferos incluyendo especies aviarias como se indicó arriba. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad de compuesto que trae como consecuencia un resultado un clínico mejorado como resultado del tratamiento de comparación con un resultado clínico típico en ausencia del tratamiento. Un "resultado clínico mejorado" incluye una expectativa de vida más larga o alivio de síntomas más deseados para el individuo que reciba tratamiento. También puede incluir hacer más lenta o detener la velocidad de crecimiento de un tumor, causar el encogimiento en el tamaño del tumor, una velocidad reducida de metástasis y/o una velocidad reducida de proliferación anormal o no deseada y/o angiogénesis . También puede incluir inhibición de función de microtúbulos . Una "cantidad efectiva" o "cantidad suficiente" se refiere a una cantidad de compuesto o composición efectiva para deprimir, suprimir o regresar la actividad no deseada. Los términos "administración de" y "administrar un" compuesto se deben entender que significan proporcionar un compuesto de la invención al individuo que requiera de tratamiento . El término "composición" según se usa en la presente intenta abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamene aceptable" se intenta decir las sales, N-óxidos, hidratos, solvatos, formas cristalinas, isómeros geométricos y estereoisómeros de los compuestos o un vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no generalmente dañino para sistemas celulares animales. Un "trastorno de hiperproliferación celular" según se usa en la presente intenta significar cualquier estado de enfermedad en un individuo caracterizado por la presencia de células proliferativas no deseadas en donde la proliferación celular es causante del estado de enfermedad. En las descripciones anteriores, el término "alquilo", usado ya sea solo o en palabras compuestas tales como "alquiltio" o "haloalquilo" incluyen alquilo de cadena recta o ramificado, tal como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena recta o ramificados tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y los diferentes isómeros butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" incluye también polienos tales como 1 , 2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena recta o ramificada tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" también puede incluir porciones comprendidas de varios triples enlaces tales como 2 , 5-hexadiinilo . "Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alcoxialquilo" significa la sustitución con alcoxi en alquilo. Ejemplos de "alcoxialquilo" incluyen CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 y CH3CH2OCH2CH2 . "Dialcoxialquilo" significa la sustitución de dialcoxi en alquilo. Ejemplos de "dialcoxialquilo" incluyen (CH30)CH2, (CH3O) 2CH2CH2, (CH3CH20) 2CH2 y (CH3CH2O) 2CH2CH2. "Alquiltio" incluye porciones alquiltio rectas o de cadena ramificada tales como metiltio, etiltio y los diferentes isómeros propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo . Ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S (O) , CH3CH2S (O) , CH3CH2CH2S (O) , (CH3)2CHS(0) y los diferentes isómeros butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(0)2, CH3CH2S(0)2, CH3CH2CH2S (O) 2, (CH3) 2CHS (O) 2 y los diferentes isómeros butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo . "Alquilamino", "dialquilamino" y similares, se definen análogamente a los ejemplos anteriores. "Alquilcicloalquilamino" significa grupos alquilo y cicloalquilo sustituidos con un grupo amino. Ejemplos de "alquilcicloalquilamino" incluyen metilciclopropilamino y metilciclohexilamino . "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Cicloalquenilo" incluye grupos tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo asi como grupos con más de un doble enlace tales como 1,3- y 1 , 4-ciclohexadienilo . Ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, y otras porciones cicloalquilo unidas a grupos alquilo de cadena recta o ramificados. "Alquilcicloalquilo" significa sustitución alquilo en una porción cicloalquilo. Ejemplos incluyen 4-metilciclohexilo y 3-etilciclopentilo . "Alquilcicloalquilalquilo" significa sustitución con alquilo en una porción cicloalquilalquilo. Ejemplos incluyen 4-metilciclohexilmetilo y 3-etilciclopentilmetilo . "Alquilcicloalquilcicloalquilo" significa la sustitución con alquilcicloalquilo en una porción cicloalquilo. Ejemplos incluyen 4-metil-4-ciclohexilciclohexilo y 2-metil-2-ciclopropilciclopropilo . El término "anillo carbocíclico" significa un anillo en el que los átomos que forman la estructura de base del anillo se seleccionan sólo de carbono. El término "sistema de anillo aromático" significa carbociclos y heterociclos completamente insaturados en los cuales el sistema de anillo policiclico es aromático. Aromático indica que cada uno de los átomos del anillo esencialmente está en el mismo plano y tiene una órbita p perpendicular al plano del anillo, y en los cuales los electrones p (4n+2) , cuando n es 0 o un entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir con la regla de Hückel. El término "sistema de anillo carbociclico no aromático" significa carbociclos completamente saturados asi como carbociclos parcial o completamente insaturados en los que ninguno de los anillos en el sistema de anillos son aromáticos. El término "sistema de anillo heterociclico no aromático" significa heterociclos completamente saturados asi como heterociclos parcial o completamente insaturados en los que ninguno de los anillos en el sistema de anillo son aromáticos. Los sistemas de anillo heterociclicos pueden ser unidos a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante reemplazo de un hidrógeno en el carbono o nitrógeno. El término "anillo heteroaromático" significa un anillo heterociclico completamente aromático en el cual por lo menos un átomo de anillo no es carbono y el cual comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, siempre que cada anillo heterociclico no incluya más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. El término "sistema de anillo bicíclico heteroaromático" significa un anillo biciclico que contiene al menos un heteroátomo y en el cual por lo menos un anillo del sistema de anillo biciclico es aromático. Los anillos heteroaromáticos o sistemas de anillo heterobicíclico pueden unirse a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante el reemplazo de un hidrógeno en el carbono o nitrógeno. Alguien capacitado en la técnica apreciará que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar n-óxidos toda vez que el nitrógeno quede de un par solitario disponible de electrones para su oxidación al óxido; alguien capacitado en la técnica reconocerá que aquellos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos . Alguien capacitado en la técnica reconocerá también que aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos sintéticos para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy bien conocidos por alguien capacitado en la técnica incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como ácido peracético y ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio y dioxiranos tales como dimetildioxirano . Estos métodos para la preparación de N-óxidos han sido extensamente descritos y revisados en la literatura, véanse, por ejemplo: T.L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp. 748- 750, S.V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp. 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds . , Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Hterocyclic Chemistry. Vol. 43, pp. 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academia Press; M. Tisler and B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry. Vol. 9, pp. 285-291, A.R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academia Press; y G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp. 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academia Press. El término "halógeno", ya sea solo o en palabras compuestas tales como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como "haloalquilo", el alquilo puede ser parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno los cuales pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C, C1CH2, CF3CH2 y CF3CC12. Los términos "haloalquenilo", "haloalquinilo" , "halocicloalquilo" , "haloalcoxi", "haloalquiltio" y similares, se definen de manera análoga al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (C1)2C=CHCH2 y CF3CH2CH=CHCH2. Ejemplos de "haloalquinilo" incluyen HC=CCHC1, CF3G=C, CC13C=C y FCH2C=CCH2. Ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30, CC13CH20, HCF2CH2CH20 y CF3CH20. Ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CC13S, CF3S, CC13CH2S y C1CH2CH2CH2S . Ejemplos de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S (0) , CC13S (0) , CF3CH2S (0) y CF3CF2S (0) . Ejemplos de "haloalquilsulfonilo" incluyen CF3S(0)2, CC13S(0)2, CF3CH2S(0)2 y CF3CF2S(0)2. "Trialquilsililo" incluye 3 radicales alquilo ramificados o de cadena recta unidos a y enlazados a través de un átomo de silicio tales como trimetilsililo, trietilsililo y t-butildimetilsililo . El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente es indicado por el prefijo "Ci-Cj" en donde i y j son números de 1 a 8. Por ejemplo, alquilsulfonilo de C1-C4 designa metilsulfonilo a butilsulfonilo; Cicloalquilo de C4 designa ciclopropilmetilo; cicloalquilalquilo de C5 designa, por ejemplo, ciclopropiletilo o ciclobutilmetilo y cicloalquilalquilo de C6 designa los diferentes tamaños de anillo de un grupo cicloalquilo sustituido con un grupo alquilo que contiene un total de seis átomos de carbono, ejemplos incluyendo ciclopentilmetilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo y 2-ciclopropilpropilo . Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(0)CH3, C (0) CH2CH2CH3 y C (0) CH (CH3) 2 · Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluye CH30C (=0) , CH3CH2OC (=0) , CH3CH2CH2OC (=0) , ( CH3 ) 2CH0C ( =0 ) y los diferentes isómeros butoxi o pentoxicarbonilo . Ejemplos de "alquilaminocarbonilo" incluyen CH3NHC(=0)-, CH3CH2NHC (=0) -, CH3CH2CH2NHC (=0) -, (CH3) 2CHNHC (=0) , y los diferentes isómeros butilamino- o pentilaminocarbonilo . Ejemplos de "dialquilaminocarbonilo" incluyen (CH3) 2NC (=0) -, (CH3CH2) 2NC (=0) -, CH3CH2(CH3)NC(=0)-, (CH3) 2CHN (CH3) C (=0) - y CH3CH2CH2 (CH3) NC (=0) - . En las descripciones anteriores, cuando un compuesto de la fórmula 1 comprende uno o más anillos heterociclicos, todos los sustituyentes están unidos a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante reemplazo de un hidrógeno en el carbono o nitrógeno. Cuando un compuesto es sustituido con un sustituyente que porta un subíndice que indique el número de los sustituyentes es mayor que 1, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definido. Además, cuando el subíndice indica una escala, por ejemplo, (R)i-j, entonces el número de sustituyentes puede seleccionarse de los enteros entre i y j inclusive. Cuando un grupo contiene un sustituyente que puede ser hidrógeno, por ejemplo R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R22, R23, R25, R26, R31, R32 o R33 entonces, cuando este sustituyente se toma como hidrógeno, se reconoce que esto es equivalente a que el grupo no sea sustituido. Cuando R2 y R7 se toman juntos como -N=C(R16)-, el enlace izquierdo se conecta como R2 al enlace derecho y el enlace derecho se conecta como R7. El término "sustituido opcionalmente" en relación con grupos listados para R1, R2, R4, R5, R6, R22, R23, R30, R31, R32, J, G1 y G2 se refiere a grupos que son no sustituidos y que tienen al menos un sustituyente que no es hidrógeno. Estos grupos pueden ser sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como pueda ser posible al reemplazar un átomo de hidrógeno con un sustituyente que no sea hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varia de 1 a 5. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros sustituidos opcionalmente con hasta 5 sustituyentes descritos para R2 incluyen los anillos H-1 a H-24 ilustrados en la exhibición 1 en donde cada R20 es independientemente R24 y r es un entero de 0 a 5 y el anillo U-62 ilustrado en la exhibición 3 en donde el N en el anillo es no sustituido. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros sustituidos opcionalmente con hasta 5 sustituyentes descritos para J incluyen los anillos H-1 a H-24 ilustrados en la exhibición 1 en donde cada R20 es independientemente R29 o r es un entero de 0 a 5. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros sustituidos opcionalmente con hasta 4 sustituyentes descritos para G2 incluyen los anillos H-1 a H-24 ilustrados en la exhibición 1 en donde cada R20 es independientemente R18 y r es un entero de 0 a 4. Ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros sustituidos opcionalmente con hasta 4 sustituyentes descritos para R26 incluyen los anillos H-1 a H-24 ilustrados en la exhibición 1 en donde cada R20 es independientemente R36 y r es un entero de 0 a 4. Ejemplos de anillos bicíclicos heteroaromáticos de 8, 9 ó 10 miembros sustituidos opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes descritos para R2 incluyen los anillos B-1 a B-39 ilustrados en la exhibición 2 en donde cada R20 es independientemente R24 y r es un entero de 0 a 5. Ejemplos de anillos bicíclicos heteroaromáticos de 8, 9 ó 10 miembros sustituidos opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes descritos para J incluyen los anillos B-1 a B-39 ilustrados en la exhibición 2 en donde cada R20 es independientemente R29 y r es un entero de 0 a 5. Ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros saturados o parcialmente saturados, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes descritos para R2, incluyen los anillos U-20 a U-68 ilustrados en la exhibición 3 en donde cada R20 es independientemente R24 y r es un entero de 0 a 5. Ejemplos de anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros no aromático, incluyendo opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S (O) y S(0)2 y sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes descritos para G1 incluyen los anillos U-l a U-77 ilustrados en la exhibición 3 en donde R20 es R17, y r es un entero de 0 a 4. Aunque los grupos R20 se muestran en las estructuras mostradas en la exhibición 1, exhibición 2 y exhibición 3, se hace notar que no necesariamente tienen que estar presentes ya que son sustituyentes opcionales. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para llenar su valencia son sustituidos con H o R20. Nótese que cuando el nitrógeno del anillo de U-54 o U-62 ilustrado en la exhibición 3 no es sustituido, U-54 o U-62 tiene una estructura de anillo aromático de seis miembros y pertenece a los grupos ilustrados en la exhibición 1. Nótese que algunos grupos H en la exhibición 1 sólo pueden ser sustituidos con menos de 4 grupos R20 como se describe para G2 (por ejemplo, H-l a H-24) . Nótese que algunos grupos B en la exhibición 2 sólo pueden ser sustituidos con menos de 5 grupos R20 (por ejemplo, B-5 a B-9, B-21 a B-23, B-25 a B-27 y B-37 a B-39) . Nótese que algunos grupos U en la exhibición 3 pueden solo ser sustituidos con menos de 5 grupos R (por ejemplo, U-l, U-6, U-10, U-ll, U-16 a U-19, U-24 a U-40, U-54, U-56 a U-60, U-62 a U-64 y U-66 a U-68) . Nótese que cuando el punto de fijación entre (R20)r y el grupo H, B o U se ilustra como flotante, (R20)r puede ser unido a cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno disponible del grupo H, B o U. Nótese que cuando el punto de fijación del grupo H, B o U se ilustra como flotante, el grupo H, B o U puede ser unido al resto de la fórmula 1 a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno disponible del grupo H, B o U mediante reemplazo de un átomo de ógeno . Exhibición 1 H-l H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-7 H-8 H-9 H-10 H-ll H-12 H-13 H-14 H-15 H-16 H-l 7 H-l 8 H-l 9 H-20 H-21 H-22 H-23 H-24 ?? ?-16 ?-17 ?-18 ?-22 ?-23 ?-24 ?-28 ?-29 ?-30 ?-31 ?-32 ?-33 ?-34 ?-35 ?-36 ?-37 ?-38 ?-39 Exhibición 3 U-l U-2 U-3 U-4 U-5 U-6 U-7 U-8 U-9 U-10 U-l l U-12 U-13 U-14 U-15 U-16 U-18 U-19 U-20 U-21 U-22 U-23 U-24 U-25 U-26 U-27 U-28 U-29 U-31 U-32 U-33 U-34 U-35 U-36 U-37 U-38 U-39 U-40 U-41 U-42 U-43 U- U-65 U-66 U-67 U-68 Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más estereoisómeros . Los diferentes estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. Alguien capacitado en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos benéficos cuando sea enriquecido en relación a los demás estereoisómeros o cuando sea separado de los demás estereoisómeros. Además, la persona capacitada sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar selectivamente los estereoisómeros. En consecuencia, la presente invención comprende compuestos seleccionados de la fórmula 1, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa. Por ejemplo, cuando R1 es un grupo 2-metilbutilo, la fórmula 1 posee un centro quiral en el átomo de carbono identificado con el asterisco (*) . Esta invención comprende mezclas racémicas, e incluye también compuestos que son enriquecidos comparados con la mezcla racémica con un enantiómero de la fórmula 1. lm lm' Se incluyen los enantiomeros esencialmente puros de los compuestos de la fórmula 1, por ejemplo, fórmula lm y fórmula lm' (fórmula 1 en la que R1 es un grupo 2- metilbutilo) . Cuando un compuesto es enriquecido enantioméricamente, está presente un enantiómero en cantidades mayores que el otro, y el grado de enriquecimiento puede ser especificado por una expresión de exceso enantiomérico ("ee") , la cual se define como (2?-1)·100%, en donde x es la fracción molar del enantiómero dominante en la mezcla (por ejemplo, un ee de 20% corresponde a una relación 60:40 de enantiomeros). Para los compuestos de la fórmula 1 en donde R1 es un grupo 2-metilbutilo, el enantiómero más activo se cree que es el enantiómero en el cual el átomo de hidrógeno fijado al átomo de carbono identificado con un asterisco (*) se encuentra debajo del plano definido por los tres átomos de hidrógeno unidos al átomo de carbono identificado con el asterisco (*), como se muestra en la fórmula lm. El átomo de carbono identificado con un asterisco (*) en la fórmula lm tiene la configuración S . De preferencia las composiciones de esta invención tienen al menos un exceso enantiomérico del 50%, muy preferiblemente al menos un exceso enantiomérico del 75%; más preferiblemente al menos un exceso enantiomérico del 90% y demasiado preferiblemente por lo menos un exceso enantiomérico de 94% del isómero más activo. De mención particular son las modalidades enantioméricamente puras de uno o más isómeros activos . En particular, cuando J es un anillo fenilo sustituido con R29 en la posición orto del anillo, o un naftaleno análogo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o sistema e anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, en donde R es como se describió para el anillo J o los sustituyentes del sistema de anillo en la breve descripción de la invención, entonces la fórmula 1 posee un eje de quiralidad que diferencia dos atropisómeros (isómeros rotacionales quirales) . Los atropisómeros de la fórmula 1 pueden ser separados debido a que la rotación alrededor del enlace individual que conecta J se evita o se retrasa ampliamente. Esta invención comprende mezclas racémicas de este atropisómero. Y también incluye compuestos que son enriquecidos en comparación con la mezcla racémica con un atropisómero de la fórmula ln o ln' .
Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición con ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido bromhidrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicíclico, tartáritoc, succínico, 4-toluensulfónico o valérico cuando el compuesto contiene un grupo básico tal como una amina. Las sales de los compuestos de la invención incluyen también aquellas formadas con bases orgánicas (por ejemplo, piridina, amoniaco o trietilamina) o bases inorgánicas (por ejemplo, hidruros, hidróxidos o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario) cuando el compuesto contiene un grupo ácido tal como un ácido carboxílico o fenol. Las modalidades de la presente invención también incluyen : Modalidad A. Un método para inhibir la proliferación no deseada de una célula animal, el método comprende poner en contacto la célula o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de la célula con un compuesto de la fórmula 1 en donde R1 es NR4R5, -N=CR19R21, OR5, G1 o G2; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-Cg, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2. Modalidad Al. Un método de la modalidad A en donde R1 es alquilo de Ci~C8, haloalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, NRR5, -N=CR19R21, G1 o G2. Modalidad A2. Un método de la modalidad Al en el que R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C4-C8, NR4R5, G1 o G2. Modalidad A3. Un método de la modalidad A2 en el que R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C8. Modalidad A4. Un método de la modalidad A3 en el que R1 es alquilo de C3-C6, haloalquilo de C3-C6 o ciclopropilalquilo de C4-C6. Modalidad A5. Un método de la modalidad A2 en el que R1 es NRR5. Modalidad A6. Un método de la modalidad A2 en el que R1 es G1. Modalidad A7. Un método de la modalidad A2 en el que R1 es G2. Modalidad A8. Un método de la modalidad A5 en el que cada R4 y R5 es independientemente H, alquilo de Ci-Cg o haloalquilo de Ci-Ce- Modalidad A9. Un método de la modalidad A8 en el que cada R4 y R5 es independientemente H, alquilo de C3-C6 o haloalquilo de C3-C6. Modalidad A10. Un método de la modalidad A6 en el que G1 es un arilo carbociclico o heterociclico no aromático de 5 a 6 miembros, que incluye opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(O) y S(0)2. Modalidad All. Un método de la modalidad A10 en el que G1 es un anillo carbociclico o heterociclico no aromático de 5 a 6 miembros, que incluye opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0).
Modalidad A12. Un método de la modalidad A7 en el que G2 es un anillo fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18. Modalidad A13. Un método de la modalidad A7 en el que G2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18. Modalidad A14. Un método para inhibir la proliferación celular en animales no deseada el método comprende poner en contacto las células animales o un tejido u órganos en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 en donde A es O o S. Modalidad A15. Un método de la modalidad A14 en donde A es O. Modalidad A16. Un método para administrar el compuesto de la fórmula 1 en donde R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NRnR12, -0NRnR12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12 , -C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26. Modalidad A17. El método de la modalidad A16 en el que R2 es ciano, -R8N=CR9R10, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26. Modalidad A18. Un método de la modalidad A17 en el que R2 es ciano, -C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26. Modalidad A19. Un método de la modalidad A18 en el que R2 es ciano, -C0NH2 o -NHC(=0)CH3.
Modalidad A20. Un método de la modalidad A18 en el que W es 0. Modalidad A21. Un método de la modalidad A18 en el que cada R22 y R23 es independientemente H o alquilo de C 1-C4. Modalidad A22. Un método para inhibir la proliferación celular no deseada en animales el método comprende poner en contacto las células animales o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células como un compuesto de la fórmula 1 en donde R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillos seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S (0) , o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A23. Un método de la modalidad A22 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A24. Un método de la modalidad A23 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A25. Un método de la modalidad A24 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 . Modalidad A26. Un método de la modalidad A25 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A27. Un método de la modalidad A25 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A28. Un método de la modalidad A25 en el que R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , -triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A29. Un método de la modalidad A28 en el que R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad A30. Un método de la modalidad A28, en el que R2 es ltf-pirazol-l-ilo o 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo . Modalidad A31. Un método de la modalidad A28 en el que R2 es 2-piridinilo . Modalidad A32. Un método de la modalidad A22 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de Ci~C6 o trialquilsililo de C3-C6. Modalidad A33. Un método de la modalidad A32 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6 o haloalcoxi de C1-C6. Modalidad A34. Un método de la modalidad A33 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6 o ciano. Modalidad A35. Un método de la modalidad A34 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o ciano. Modalidad A36. Un método de la modalidad A28 en el que R2 es lfí-pirazol-l-ilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1H- pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6 o ciano. Modalidad A37. Un método de la modalidad A28 en el que R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6 o ciano. Modalidad A38. Un método para inhibir la proliferación de células animales no deseada, el método comprende poner en contacto las células animales o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 en el que R3 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de Ci-C6, halocicloalquilo de C3-C6, o -CHO. Modalidad A39. Un método de la modalidad A36 en el que R3 es halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci—C . Modalidad A40. Un método de la modalidad A37 en el que R3 es halógeno, ciano o alquilo de Ci-C6. Modalidad A41. Un método de la modalidad A38 en el que R3 es halógeno, ciano o alquilo de C1-C3. Modalidad A42. Un método de la modalidad A39 en el que R3 es cloro, fluoro, bromo o metilo.
Modalidad A43. Un método para inhibir la proliferación de células animales no deseada, el método comprende poner en contacto las células animales a un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 en el que J es alquilo de Ci~ C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alquilamino de C1-C4, y dialquilamino de C2-C6; o fenilo, bencilo, naftaleno, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R29 y R30. Modalidad A44. Un método de la modalidad A43 en donde J es alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquenilo de C3-C6, cicloalquilalquilo de 04-06, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquilamino de C1-C4 y dialquilamino de C2-C6; o fenilo, bencilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R y R . Modalidad A45. Un método de la modalidad A44 en el que J es fenilo, bencilo, anilllo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes seleccionados independientemente de R29 y R30. Modalidad A46. Un método de la modalidad A45 en donde J es fenilo, bencilo, anillo heteroaromático de 5 ó ß miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de d-C6, alquilamino de CI-CÉ, dialquilamino de 2- ^ y R30. Modalidad A47. Un método de la modalidad A46 en el que J es fenilo, sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 4 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, y R30. Modalidad A48. Un método de la modalidad A47 en el que J es fenilo, sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 4 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, metoxi y R30. Modalidad A49. Un método de administrar el compuesto de la fórmula 1 en donde Y es 0 o NR31. Modalidad 50. Un método de la modalidad A49 en el que Y es O o NH.
Modalidad A51. Un método de la modalidad A50 en donde Y es 0. Modalidad A52. Un método de administrar el compuesto de la fórmula 1 en donde X es alquileno de C1-C6, alquenileno de C2-C6, o cicloalquileno de C3-C6. Modalidad A53. Un método de la modalidad A52 en donde X es alquileno de Ci-C6 o alquenileno C2-C6. Modalidad A54. Un método de la modalidad A53 en el que X es alquileno de C2-C4, o alquenileno de C2-C4. Modalidad A55. Un método de la modalidad A54 en el que X es alquileno de C3-C4. Modalidad A56. Un método para inhibir la proliferación de células animales no deseada, el método comprende poner en contacto las células animales o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 en donde Q es NR32R33 u OR35. Modalidad A57. Un método de la modalidad A56 en el que Q es NR32R33. Modalidad A58. Un método de la modalidad A57 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C3-C6; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada R32 y R33 está unido forman un anillo heterociclico de 4 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R . Modalidad A59. Un método de la modalidad A58 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6 o halocicloalquilo de C3-C6; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada R32 y R33 está unido forman un anillo heterociclico de 4 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34. Modalidad A60. Un método de la modalidad A59 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de 2- e o haloalquilo de C2-C6. Modalidad A61. Un método de la modalidad A60 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de C2-C6. Modalidad A62. Un método de la modalidad A58 en el que R34 es halógeno o alquilo de C2-C6. Modalidad A63. Un método de la modalidad A56 en el que R35 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6 o halocicloalquilo de C3-C6. Modalidad A64. Un método de la modalidad A63 en el que R35 es H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C1-C6. Modalidad A65. Un método de la modalidad A64 en el que R35 es H o alquilo de Ci-C6. Modalidad A66. Un método de cualquiera de las modalidades A1-A65 en el que el compuesto de la fórmula 1 inhibe la función de microtúbulos .
Modalidad A67. Un método de cualquiera de las modalidades A1-A66 en el que la proliferación celular no deseada ocurre en un individuo y en donde la puesta en contacto se logra al administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula 1. Modalidad A68. El método de la modalidad A67 en el que la proliferación celular no deseada da como resultado el crecimiento de un neoplasma. Modalidad A69. El método de la modalidad A68 en el que el neoplasma se selecciona del grupo que consiste en neoplasmas mamario, pulmonar microcitico, pulmonar de células no pequeñas, colorrectal, leucemia, linfoma, melanoma, pancreático, renal, hepático, mieloma, mieloma múltiple, mesotelioma, sistema nervioso central, ovárico, próstata, sarcoma de tejido blando o hueso, cabeza y cuello, esofágico, estomacal, de vejiga, retinoblastoma, espinocelular , testicular, vaginal y relacionados con el sistema neuroendocrino . Modalidad A70. El método de la modalidad A69 en el que el neoplasma es canceroso. La invención incluye combinaciones de las modalidades A1-A65. Las combinaciones de las modalidades Al-A65 se ilustran por: Modalidad Bl . Un método para inhibir la proliferación celular no deseada, el método comprende poner en contacto las células o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 en donde A es 0 o S; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-Ce, NRR5, G1 o G2; R2 es ciano,, -C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; o un anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo, seleccionados del grupo que consiste en C(=0); W es 0 o S; R3 es halógeno, ciano o alquilo de Ci-Ce; X es alquileno de C1-C6 o alquenileno de C2-Cg; R4 y R5 son independientemente H, alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de Ci-Ce y J es fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 y R30- Modalidad B2. Un método de la modalidad Bl en donde A es 0; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C4-C8, G1 o G2; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, ciano, -CONH2 o -NHC (=0) CH3; R3 es halógeno, ciano o alquilo de C1-C3; X es alquileno de C3-C4 o alquileno de C2-C4; y J es fenilo, sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 3, 4 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 y R30. Modalidad B3. Un método de la modalidad B2 en donde R1 es alquilo de C3-C6, haloalquilo de C3-C6, cicloalquilalalquilo de C4-Cs o fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o -C0NH2 o NHC (=0) CH3; R3 es fluoro, cloro, bromo o metilo; X es alquileno de C3-C4 y J es fenilo sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 3, 4 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de cloro y fluoro, metilo y R30. Modalidad B4. Un método de la modalidad B3, en donde R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada no sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C¿ o haloalquilo de C1-C4; o -CONH2; Y es 0 o NR31; y Q es NR32R33 u OR35. Modalidad B5. Un método de la modalidad B4 en donde R2 es ltf-pirazol-l-ilo, lfí-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C o haloalquilo de C1-C3; o -C0NH2; Y es O o NH; y cada R32, R33 y R35 es independientemente H o alquilo de C1-C4, o haloalquilo de C1-C3. Modalidad B6. Un método para inhibir la proliferación celular no deseada, el método comprende poner en contacto las células o un tejido u órgano en el cual no se desea la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1, el cual se selecciona de: 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (lH-pirazol-l-il) -2-( 1H) -pirazinona (compuesto 482), 5-cloro-l-ciclopropilmetil-6- [4- [3-(dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil ] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2- ( 1H) -pirazinona (compuesto 481), 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- ( 1H— pirazol-l-il) -2- (1H) -pirazinona, 6-cloro-5-[4-[3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil] -3, 4-dihidro-4- [ (2S) -metilbutil ] -3-oxopirazincarboxamida (compuesto 486) , 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [ 3- (metilamino) propoxi] fenil] -3, 4-dihidro-4- [ (2S) -2-metilbutil] -3-oxopirazincarboxamida, 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil ] -3, 4-dihidro-3-oxo-4- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [ 3- (metilamino) propoxi] fenil] -3, -dihidro-3-oxo-4- (3,3,3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida , 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil] -1- (3-fluorofenil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2- {1H) -pirazinona, 5-cloro-6-[2,6-difluoro-4-[3- (metilamino) propoxi] fenil] -l-(3-fluorofenil) -3- ( lH-pirazol-1-il ) -2- ( 1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [ 4- [ 3- (dimetilamino) propoxi ] -2 , 6-difluorofenil ] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -1- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilpropil ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 485), 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -1- (3, 3, 3- trifluoro-2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [ 3-(metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (3-metil-lfí-pirazol-1-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 494), 5 -cloro- 6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil] -1 [ (2S) -2-metilbutil ] -3- ( 3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 498), 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- {1H-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 493), 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [ 3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (1-metil-lH-pirazol-3-il ) -2 ( 1H) -pirazonona (compuesto 502), 5-cloro-l- [ (2S) -2-metilbutil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -6- ( 2 , 4 , 6-trifluorofenil ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 155), 5-cloro-l- [ (2S) -2-metilbutil ) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -6- (2 , 6-difluoro-4-metoxifenil ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 457) y 5-cloro-l- [ (2S) -2-metilbutil ) -3- ( ??-3-metil-pirazol-1-il) -6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 490) . Modalidad B7. Un método de cualquiera de las modalidades B1-B6 en el que el compuesto de la fórmula 1 inhibe la función de microtúbulos . Modalidad B8. Un método de cualquiera de las modalidades B1-B6 en el que la proliferación celular no deseada ocurre en un individuo y en donde la puesta en contacto se logra al administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula 1. Modalidad B9. El método de la modalidad B8 en el que la proliferación celular no deseada da como resultado el crecimiento de un neoplasma. Modalidad B10. El método de la modalidad B9 en el que el neoplasma se selecciona del grupo que consiste en neoplasmas mamario, pulmonar microcitico, pulmonar no microcitico, colorrectal, leucemia, linfoma, melanoma, pancreático, renal, hepático, mieloma, mieloma múltiple, mesotelioma, sistema nervioso central, ovárico, de próstata, sarcoma de tejido blando o hueso, cabeza y cuello, esofágico, de estómago, vejiga, retinoblastoma, espinocelular , testicular, vaginal y neuroendocrino . Modalidad Bll. El método de la modalidad B10 en el que el neoplasma es cancerígeno. Modalidad Cl. Un compuesto de la fórmula 1 o una sal del mismo en donde R1 es NR4R5; -N=CR19R21, OR6, G1 o G2; o alquilo de Cx-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3- C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C -C8, alquilcicloalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C10, alquilcicloalquilcicloalquilo de C7-C14, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquiltio de Ci-C4, alquilamino de Ci-C4, alquilsulfinilo de Ci~C4, alquilsulfonilo de Ci~C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2; A es O, S o NR7; R7 es H, alquilo de Ci~C4, haloalquilo de Ci~C4, alquilcarbonilo de C2-C6 o alcoxicarbonilo de C2-C6; R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12 , - ONRnR12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR R12 , -C (W) NR22R23, -NR8C(0)R26, -NR8C(0)NR27 o -NR8C (O) OR28; o R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S (O) , o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o R2 y R7 se toman juntos como -N=C(R16); W es 0, S o =NR25; R3 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-Cg, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C5, hidroxicarbonilo, -SCN o -CHO; cada R4 y R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-Cs, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C -C8 o cicloalquenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R4 y R5 se toman juntos como ~(CH2)3-, -(CH2)4-, (CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- o CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; R6 es H; o alquilo de Ci~C8, alquenilo de C3-Cg, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, o cicloalquenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C&, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; cada R8 es independientemente H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4 ; R9 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4 ; R10 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; o R9 y R10 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2) 4-, - (CH2)5- o -(CH2)6-; R11 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci-C4; R12 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C2-C3 o alcoxicarbonilo de C2-C3; o R11 y R12 se toman juntos como -(CH2) 4-/ _(CH2)5, CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; R13 es H, NH2, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci~ C4; R14 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4 ; R16 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4 , cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4 , alquiltio de C1-C4 , haloalquiltio de C3. -C4 o alcoxicarbonilo de C2-C5; J es un fenilo, bencilo, naftaleno, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o sistema de anillo bicíclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R30 y sustituido opcionalmente hasta con 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R29; R29 es halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquiltio de ??-?e, haloalquilsulfinilo de Ci~Ce, haloalquilsulfonilo de C1-C6, alquilamino de CX-CQ, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, o trialquilsililo de C3-C6; R30 es -Y-X-Q; Y es 0, S(0)p, NR31 o enlace directo; X es alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6, o cicloalquenileno de C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (=0) , alcoxi de Ci-C6 y haloalcoxi de Ci-C6; Q es NR32R33, OR35 o S(0)pR35; R31 es H o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2- , alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C -C8; cada R32 y R33 es independientemente H; o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8, o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo heterociclico de 3 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34; R34 es halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci~ C6 o alcoxi de Ci-C6; cada R35 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8 ; p es 0 , 1 ó 2 ; G1 es un anillo carbociclico o heterocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente 1 a 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(0) y S(0)2 y sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R17; G2 es un anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; cada R17 es independientemente alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, halógeno, ciano, nitro o alcoxi de Ci-C2; cada R18 es independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de Ci_-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, (alquilo de Ci-C4) (cicloalquilamino de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C8, o trialquilsililo de C3-C6; cada R19 y R21 es independientemente H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-Cs; o R19 y R21 se toman juntos como -(CH2)4-, _(CH2)5, CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; cada R22 y R23 es independientemente H; o alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, o cicloalquilalquilo de C4-Ce, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de C1-C6, tioalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R22 Y R23 se toman juntos como -(CH2) 4~, -(CH2)s-, -CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH (CH3) OCH (CH3) CH2-; cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de CI-CÉ, alcoxialquilo de C2-C6, dialcoxialquilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de Ci-Ce, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci~C6, haloalquiltio de C1-C6, haloalquilsulfinilo de C1-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, o trialquilsililo de C3-C6; R25 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4 y R26 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R36; R36 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 o haloalcoxi de C1-C4 y cada R27 y R28 es independientemente alquilo de Ci~ , haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6, ; o anillo fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4. Modalidad C2. Un compuesto de la modalidad Cl en el que R1 es alquilo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-Cg, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, NR4R5, -N=CR19R21, G1 o G2. Modalidad C3. Un compuesto de la modalidad C2 en el que R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C4-C8, NRR5, G1 o G2. Modalidad C . Un compuesto de la modalidad C3 en el que R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6 o cicloalquilalquilo de C4-C8. Modalidad C5. Un compuesto de la modalidad C4 en el que R1 es alquilo de C3-C6, haloalquilo de C3-C6 o ciclopropilalquilo de C4-C6. Modalidad C6. Un compuesto de la modalidad C5 en el que R1 es NR4R5. Modalidad C7. Un compuesto de la modalidad C2 en el que R1 es G1. Modalidad C8. Un compuesto de la modalidad C2 en el que R1 es G2. Modalidad C9. Un compuesto de la modalidad C3 en el que cada R4 y R5 es independientemente H, alquilo de Ci-C8 o haloalquilo de Ci-Cs- Modalidad CIO. Un compuesto de la modalidad C9 en el que cada R4 y R5 es independientemente H, alquilo de C3-C6 o haloalquilo de C3-C6. Modalidad Cll. Un compuesto de la modalidad C7 en el que G1 es un anillo carbociclico o heterociclico no aromático de 5 a 6 miembros, que incluye opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C (=0) , C(=S), S(0) y S(0)2. Modalidad C12. Un compuesto de la modalidad Cll en el que G1 es un anillo carbociclico o heterociclico no aromático de 5 a 6 miembros, que incluye opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0) . Modalidad C13. Un compuesto de la modalidad C8 en el que G2 es un anillo fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18. Modalidad C14. Un compuesto de la modalidad C8, en el que G2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18. Modalidad C15. Un compuesto de la modalidad Cl en el que A es O o S. Modalidad C16. Un compuesto de la modalidad C15 en el que A es O. Modalidad C17. Un compuesto de la modalidad Cl en el que R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12 , -C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26. Modalidad C18. Un compuesto de la modalidad C17 en el que R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12 , -C(W)NR2R23 o -NR8C (=0) R26. Modalidad C19. Un compuesto de la modalidad C18 en el que R2 es ciano, -C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26. Modalidad C20. Un compuesto de la modalidad C19 en el que R2 es ciano, -C0NH2 o -NHC(=0)CH3. Modalidad C21. Un compuesto de la modalidad C19 en el que W es 0.
Modalidad C22. Un compuesto de la modalidad C19 en el que cada R22 y R23 es independientemente H o alquilo de Cj.-C4. Modalidad C23. Un compuesto de la modalidad Cl en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S (O) o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 . Modalidad C24. Un compuesto de la modalidad C23 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 . Modalidad C25. Un compuesto de la modalidad C24 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de R24; o anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad C26. Un compuesto de la modalidad C25 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad C27. Un compuesto de la modalidad C26 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 5 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad C28. Un compuesto de la modalidad C26 en el que R2 es un anillo heteroaromático de 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R2 . Modalidad C29. Un compuesto de la modalidad C26 en el que R2 es lfí-pirazol-l-ilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad C29a. Un compuesto de la modalidad C29 en el que R2 es lfí-pirazol-l-ilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24. Modalidad C30. Un compuesto de la modalidad C29 en el que R2 es lH-pirazol-l-ilo o ltf-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo . Modalidad C31. Un compuesto de la modalidad C29 en el que R2 es 2-piridinilo . Modalidad C32. Un compuesto de la modalidad C23 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci~ C6, haloalquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6 o trialquilsililo de C3-C6. Modalidad C33. Un compuesto de la modalidad C32 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci- e, haloalquilo de Ci-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6 o haloalcoxi de Ci-C6- Modalidad C34. Un compuesto de la modalidad C33 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci~ C6, haloalquilo de Ci-C6 o ciano. Modalidad C35. Un compuesto de la modalidad C34 en el que cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci~C4 o ciano. Modalidad C36. Un compuesto de la modalidad C29 en el que R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-l-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de. C1-C6 o ciano.
Modalidad C36a. Un compuesto de la modalidad C36 en el que R2 es lfí-pirazol-l-ilo, 1H-1, 2, 4-triazol-l-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci~C6, haloalquilo de Ci-C6 o ciano. Modalidad C37. Un compuesto de la modalidad Cl en el que R3 es halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci~ C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6 o -CHO. Modalidad C38. Un compuesto de la modalidad C37 en el que R3 es halógeno, ciano, alquilo de Ci~C6 o haloalquilo de C1-C4. Modalidad C39. Un compuesto de la modalidad C38 en el que R3 es halógeno, ciano o alquilo de Ci~C6. Modalidad C40. Un compuesto de la modalidad C39 en el que R3 es halógeno, ciano o alquilo de C1-C3. Modalidad C41. Un compuesto de la modalidad C40 en el que R3 es cloro, fluoro, bromo o metilo. Modalidad C42. Un compuesto de la modalidad Cl en el que J es un anillo fenilo, bencilo, naftaleno, heteroaromático de 5 ó 6 miembros o sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido con un sustituyentes seleccionado de R30 y sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3- C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, haloalquiltio de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de ??-?e, haloalquilsulfonilo de C1-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, y trialquilsililo de C3-C6. Modalidad C43. Un compuesto de la modalidad C42 en el que J es fenilo, bencilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido con un sustituyente seleccionado de R30 y sustituido opcionalmente hasta con 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de i~ s, haloalcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de Ci-C6, ¦ alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C -C6, y dialquilaminocarbonilo de C3-C6. Modalidad C44. Un compuesto de la modalidad C43 en el que J es fenilo, bencilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido con un sustituyente seleccionado de R30 y sustituido opcionalmente hasta con 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, y dialquilamino de C2-C6. Modalidad C45. Un compuesto de la modalidad C44 en el que J es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de R30 y sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci~ Ce, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquilamino de C1-C6 y dialquilamino de C2-C6. Modalidad C46. Un compuesto de la modalidad C45 en el que J es fenilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de R30 y sustituido opcionalmente con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6 y dialquilamino de 2- Q. Modalidad C47. Un compuesto de la modalidad C46 en el que J es fenilo sustituido en la posición 4 con un sustituyente seleccionado de R30. Modalidad C48. Un compuesto de la modalidad Cl en el que Y es O o NR31. Modalidad C49. Un compuesto de la modalidad C48 en el que Y es 0 o NH. Modalidad C50. Un compuesto de la modalidad C49 en el que Y es O. Modalidad C51. Un comuesto de la modalidad Cl en el que X es alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, o cicloalquileno de C3-C6. Modalidad C52. Un compuesto de la modalidad C51 en el que X es alquileno de Ci-C6 o alquenileno de C2-C6. Modalidad C53. Un compuesto de la modalidad C52 en el que X es alquileno de C2-C4 o alquenileno de C2-C4. Modalidad C54. Un compuesto de la modalidad C53 en el que X es alquileno de C3-C4. Modalidad C55. Un compuesto de la modalidad Cl en el que Q es NR32R33 u OR35. Modalidad C56. Un compuesto de la modalidad C55 en el que Q es NR32R33. Modalidad C57. Un compuesto de la modalidad C56 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de Ci~ C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C3-C6; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual cada R32 y R33 está unido forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R3 . Modalidad C58. Un compuesto de la modalidad C57 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, o halocicloalquilo de C3-C6; o R y R cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo heterociclico de 4 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34. Modalidad C59. Un compuesto de la modalidad C58 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de C2-CQ, O haloalquilo de C2-C6. Modalidad C60. Un compuesto de la modalidad C59 en el que cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de C2-c6. Modalidad C61. Un compuesto de la modalidad C57 en el que R34 es halógeno o alquilo de C2-C6- Modalidad C62. Un compuesto de la modalidad C55 en el que R35 es H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6 o halocicloalquilo de C3-C6. Modalidad C63. Un compuesto de la modalidad C62 en el que R35 es H, alquilo de Ci-C6, o haloalquilo de Ci-C6. Modalidad C64. Un compuesto de la modalidad C63 en el que R35 es H o alquilo de Ci-C6. La invención incluye combinaciones de las modalidades C1-C64. Las combinaciones de las modalidades Cl-C64 se ilustran por: Modalidad Di. Un compuesto de la modalidad Cl en donde A es O o S; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, NRR5, G1 o G2; R2 es ciano, -C(W)NR22R23 o -NR8C (=0) R26, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un anillo heterociclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0); W es 0 o S; R3 es halógeno, ciano o alquilo de Ci-Ce; X es alquileno de Ci-C6 o alquenileno de C2-C6; R4 y R5 son independientemente H, alquilo de Ci-Cs o haloalquilo de Ci-C8 y J es fenilo sustituido con R30. Modalidad D2. Un compuesto de la modalidad DI en donde A es 0; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C -Cs, G1 o G2; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, ciano, -C0NH2 o -NHC(=0)CH3; R3 es halógeno, ciano o alquilo Ci-C3; X es alquileno de C3-C4 o alquenileno de C2-C4 y J es fenilo sustituido en la posición 4 con R30. Modalidad D3. Un compuesto de la modalidad D2 en donde R1 es alquilo de C3-C6, haloalquilo de C3-C6, cicloalquilalquilo de C4-C8 o fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o -C0NH2 o NHC (=0) CH3; R3 es fluoro, cloro, bromo o metilo; Y es O o NH; X es alquileno de C3-C4; Q es NR32R33 u OR35; cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de C2-C6, o haloalquilo de C2-C6 y R35 es H, alquilo de Ci-Cg o haloalquilo de i-Ce. Modalidad D4. Un compuesto de la modalidad D3 en donde R2 es ltf-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de ??-?e o haloalquilo de Ci-C ; o -C0NH2; Y es NH; y Q es NR32R33.
Modalidad D5. Un compuesto de la modalidad D4 en donde R2 es lH-pirazol-l-ilo, 2, 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C3 o -CONH2 y cada R32, R33 y R35 es independientemente H o alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C3. Modalidad D6. Un compuesto de la modalidad Cl que se selecciona del grupo que consiste en: 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil ] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2- ( 1H) -pirazinona (compuesto 482), 5-cloro-l-ciclopropilmetil-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil ] -3- ( líí-pirazol-l-il ) -2- ( IR) -pirazinona (compuesto 481), 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [ 3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (1H-pirazol-l-il ) -2- ( 1H) -pirazinona, 6-cloro-5-[4-[3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil] -3, 4-dihidro-4- [ (2S) -metilbutil] -3-oxopirazincarboxamida (compuesto 486), 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [ 3- (metilamino) propoxi] fenil] -3, 4-dihidro-4- [ (2S) -2-metilbutil] - 3-oxopirazincarboxamida, 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil] -3, 4-dihidro-3-oxo-4- (3,3, 3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -3, 4-dihidro-3-oxo-4- (3,3,3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil] -1- ( 3-fluorofenil ) -3- (lH-pirazol-l-il) -2- (lff) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- ( 3-fluorofenil ) -3- ( lH-pirazol-1-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2,6-difluorofenil] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -1- (3, 3, 3-trifluoro-2-metilpropil ) -2 ( lfí) -pirazinona (compuesto 485), 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino ) propoxi ] fenil] -3- ( lJí-pirazol-l-il ) -1- ( 3 , 3 , 3-trifluoro-2-metilpropil ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil ] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 ( lJí) -pirazinona (compuesto 494), 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2, 6-difluorofenil] -1 [ (2S) -2-metilbutil ] -3- ( 3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 498), 5-cloro-6- [2 -cloro- 6- fluoro-4- [ 3-(metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (3-metil-ltf-pirazol-l-il) -2 ( 1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3-(meti lamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (lfí-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 493), 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino) propoxi] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (1-metil-lH-pirazol-3-il ) -2 ( 1H) -pirazonona (compuesto 502), 5-cloro-l- [ (2S) -2-metilbutil ) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -6- ( 2 , 4 , ß-trifluorofenil ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 155), 5-cloro-l- [ (2S) -2-metilbutil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 457) y 5-cloro-l- [ (2S) -2-metilbutil) -3- ( ??-3-met il-pirazol- 1-il) -6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 490) . También cabe mencionar un método para inhibir la proliferación de células animales no deseada, el método comprende poner en contacto las células animales o tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de las células con un compuesto de la fórmula 1 en donde R1 es NR R5, -N=CR19R21, OR6, G1 o G2; o alquilo de Cx- Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C 1-C4, alcoxicarbonilo de 2- e, alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2. También cabe mencionar los compuestos de la fórmula l o sales de los mismos, en donde R1 es NR R5, -N=CR19R21, OR6, G1 o G2; o alquilo de d-Cs, alquenilo de C2-Ca, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C -C8, alquilcicloalquilo de C4-Ce, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilamino de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2. Se debe notar una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las modalidades Cl a C64 y DI a D6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo opcionalmente con un vehículo fisiológicamente aceptable.
Se debe mencionar un método para inhibir la proliferación de células animales no deseada, el método comprende poner en contacto una célula animal con el compuesto o composición que comprende el compuesto de cualquiera de las modalidades Cl a C64 y DI a D6. Se debe mencionar además un método como el indicado arriba en el que la célula animal está comprendida dentro de un tejido u órgano en el cual no se desea la proliferación de la célula. Se debe mencionar además un método como el indicado arriba en el que el compuesto de la fórmula 1 inhibe la función de microtúbulos . Se debe mencionar también un método como el mencionado arriba en el que se inhibe la polimerización. También se debe mencionar un método como el indicado arriba en el que estructuras de tubulina o microtúbulos polimerizados son estabilizadas. Los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse mediante uno o más de los siguientes métodos y variaciones como los descritos en los esquemas de reacción 1-20. Las definiciones de R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14, R19, R21, R22, R23, A y J en los compuestos de las fórmulas 1-32 abajo son como se definió arriba en la breve descripción de la invención. Los compuestos de las fórmulas la-lt son varios sub-cojuntos de los compuestos de la fórmula 1.
Los compuestos de la fórmula 1 en donde R2 es un heterociclo enlazado a través de N pueden hacerse como se muestra en el esquema de reacción 1. La reacción de un heterociclo que comprende NH de la fórmula 3 con un compuesto de la fórmula 2 en donde X1 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I), OS(0)2CH3 (metansul f onato ) , OS(0)2CF3, OS(0)2Ph-p-CH3 (p-toluensulfonato) u otro nucleófugo como se detalla en el esquema de reacción 1 en presencia de un receptor de ácido da los compuestos de la fórmula 1 en donde R2 es un heterociclo N-enlazado. Los aceptores de ácido adecuados para la reacción incluyen bases inorgánicas, tales como hidruros, alcóxidos, carbonatos, fosfatos e hidróxidos alcalinos o metálicos alcalinotérreos (tales como litio, sodio, potasio, cesio) , y bases orgánicas, tales como trietilamina, pirazol, N, N-di i s oprop i 1 e t i 1 amina y 1,8-diazabiciclo[-5.4.0] undec-7-eno. Los aceptores de ácido que se prefieren son carbonato de potasio e hidróxido de potasio. Una amplia variedad de solventes son adecuados para la reacción, incluyendo, por ejemplo pero sin limitación, N, -dime t i 1 f o rmami da , N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo y acetona, asi como mezclas de estos solventes. Esta reacción se puede llevar a cabo entre alrededor de 0 y 200°C, y de preferencia entre alrededor de 20 y 80°C. Esquema de reacción 1 2 X es halógeno o R es un heterociclo sulfonato enlazado a través de N Como se muestra en el esquema de reacción 2, los compuestos de la fórmula 1 en la cual R es una hidrazona, oxima, derivado de hidracina o derivado de hidroxilamina pueden ser sintetizados mediante un reacción del nucleófilo de la fórmula 4 adecuado con un compuesto de la fórmula 2 en presencia de un receptor de ácido. Los solventes que se prefieren incluyen N,N-dimetilacetamida, -metilpirrolidinona, acetonitrilo y acetona. Los receptores de ácido tales como aminas terciarias, carbonatos alcalinos, hidróxidos alcalinos e hidruros alcalinos pueden usarse en esta reacción. Carbonato de potasio y aminas terciarias tales como trietilamina son receptores de ácido que se prefieren para hidrazonas e hidracinas. Hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio son receptores de ácido preferidos para las oximas e hidroxilaminas .
Esquema de reacción 2 X es halógeno o R es una oxima, hidrazona, sulfonato hidrazina o hidroxilamina Los compuestos de la fórmula la y Ib pueden ser sintetizados como se muestra en el esquema de reacción 3. La reacción de los compuestos de la fórmula 2 con una sal de cianuro da los productos de la fórmula la. La reacción se puede llevar a cabo en solventes próticos o apróticos. Los solventes que se prefieren son N, N- dime t i 1 formamida , alcoholes inferiores y mezclas de estos solventes con agua. La reacción se puede llevar a cabo exitosamente a temperaturas de 0 a 200°C, prefiriéndose temperaturas de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula Ib pueden obtenerse a partir de la reacción de compuestos de la fórmula la con sulfuro de hidrógeno u otra fuente de sulfuro. Esta reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes y temperaturas. La reacción en las mezclas de alcoholes inferiores y agua se prefieren. Para un procedimiento conveniente usando amonio como la fuente de sulfuro véase Bagley et al., Synlett, 2004, 2615- Esquema de reacción 3 sulfonato Como se muestra en el esquema de reacción 4, los compuestos de la fórmula 1 en donde R2 es un heterociclo C-enlazado pueden obtenerse mediante reacciones catalizadas por metales de transición de compuestos de la fórmula 2 en donde X1 es halógeno con compuestos de la fórmula 5. Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición de halopirazinonas se conocen del trabajo de Hoornaert et al., Tetrahedron, 1991, 41, 9259-9268 y Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1885-1888. La reacción de varios heterociclos organometálicos de la fórmula 5 con catalizadores de paladio o níquel es posible. Para la síntesis de heterociclos organometálicos adecuados para usarse en esta reacción, véase Gribble y Li, " Palladíum in Heterocyclíc Chemistry" , Pergamon Press, Amsterdam, 2000, página 411. Este libro también describe una amplia variedad de catalizadores y condiciones de reacción adecuadas para llevar a cabo reacciones de acoplamiento cruzado descritas en el esquema de reacción 4.
Cuando el metal es magnesio, el acoplamiento no necesariamente requiere de catalizador de metal de transición añadido. Esquema de reacción 4 Het es un herociclo Met es B, Sn, Mg o Zn D2 . , . , j ' ' 6 R es un heterociclo X es halógeno enlazado a través de C Los compuestos de la fórmula 1 en donde R2 es un heterociclo C-enlazado también se pueden obtener mediante la conversión de una pirazinona sustituida con halógeno de la fórmula 2 en un derivado organometálico seguida por la reacción de acoplamiento cruzado como la mostrada en el esquema de reacción 5. Muy preferiblemente la pirazinona organometálica se hace mediante la reacción de un reactivo bimetálico tal como hexametildiestaño con compuestos de la fórmula 2 bajo catálisis con paladio. Otros reactivos tales como pinacolatodiborano también pueden usarse. El compuesto de estaño resultante de la fórmula 6 puede ser transformado en compuestos de la fórmula 1 mediante acoplamiento catalizado con paladio con haloheterociclos de la fórmula 7. Ejemplos de esta reacción para hacer compuestos de estaño heterociclicos pueden encontrarse en Majeed et al., Tetrahedron, 1989, 45, 993-1006.
Esquema de reacción 5 halógeno 1 R es un heterociclo enlazado a través de C Los compuestos de la fórmula Id (es decir, la fórmula 1 en donde R3 es alcoxi, tioalquilo o ciano) pueden ser sintetizados mediante la reacción de una halopirazinona de la fórmula le con el nucleófilo adecuado como se muestra en el esquema de reacción 6. El compuesto de la fórmula le se trata en un solvente aprótico con el nucleófilo adecuado a temperaturas de entre alrededor de 0 y 160°C. En el caso de nucleófilos de cianuro y tioalquilo la reacción se lleva a cabo mejor en solventes tales como N,A7-dimetilformamida y N- metilpirrolidinona . En el caso de alcóxidos, la reacción se lleva a cabo mejor en el alcohol del cual se genere el alcóxido. Entre los receptores de ácido adecuados están metales alcalinos tales como hidruro de sodio. En el caso de cianuro no es necesario un receptor de ácido.
Esquema de reacción 6 En los compuestos de la fórmula 1, R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo puede ser introducido por medio de reacciones catalizadas por metales de transición que incluyen compuestos de la fórmula le como se muestra en el esquema de reacción 7. Las especies metálicas de alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo pueden derivarse de B, Sn, Si, Mg, Al o Zn. Las condiciones para los acoplamientos son como las descritas previamente en el esquema de reacción 4, y la descripción de las condiciones de estas transformaciones se encuentra en Gribble y Li (" Palladium in Heterocyclic Chemistry" , Pergamon Press. Amsterdam, 2000). Los procedimientos típicos para otras reacciones catalizadas con paladio de pirazinonas pueden encontrarse en Tetrahedron, 2005, 61, 3953-3962. Para compuestos alquinilo la reacción de Sonogashira es la más útil. Para substratos de alquenilo las reacciones de Heck y Stille son las más útiles. Para alquilo y cicloalquilo los acoplamientos de Kumada y Suzuki son muy útiles.
Esquema de reacción 7 lc Met es B, Sn, Si, Mg Al o Zn s halógeno R3es a|quilo> alquenilo. alquinilo o cicloalquilo Los compuestos de la fórmula 9 (subcojunto de la fórmula 2 anterior) en donde X4 son halógenos pueden elaborarse mediante la reacción de cianoaminas de la fórmula 8 con haluros de oxalilo como se muestra en el esquema de reacción 8. La reacción se lleva a cabo con un exceso de un haluro de oxalilo. La reacción se lleva a cabo mejor en un solvente inerte tal como 1 , 2-diclorobenceno, tolueno, clorobenceno o xilenos a temperaturas elevadas de entre alrededor de 60 y 150°C. En algunos casos, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas más bajas de aproximadamente 20 a alrededor de 60 °C si N,N-dimetilformamida se añade a la mezcla después de la adición del haluro de oxalilo. La adición de una fuente de haluro tal como haluros de tetraalquilamonio o haluros de trialquilamonio puede algunas veces dar como resultado también rendimientos más altos de producto y/o temperaturas de reacción más bajas. Este tipo de ciclización puede encontrarse en J. Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, 919-923, Bull Soc. Chim. Belg. 1994, 103, 583-589, J. Med. Chem. , 2005, 48, 1910-1918 y Tetrahedron, 2004, 60, 11597-11612, y referencias citadas ahi . Esquema de reacción 8 x4 es halógeno El esquema de reacción 9 muestra cómo los compuestos de la fórmula 8 pueden elaborarse por medio de la reacción de Strecker. Esta reacción bien conocida incluye la reacción de un aldehido de la fórmula 10 y una amina de la fórmula 11 con una fuente de cianuro. El aldehido libre de la fórmula 10 puede usarse o también puede tratarse con bisulfito de sodio antes de la adición para formar un aducto de bisulfito. La amina de la fórmula 11 puede estar en forma de una base libre o como una sal de adición con ácidos. Puede emplearse una variedad de solventes y fuentes de cianuro. Para casos en los cuales R1 sea arilo, la presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de indio (III) puede ser adecuada. (Por ejemplo, véase, Ranu et al., Tetrahedron, 2002, 58, 2529-2532 para condiciones típicas). Esta reacción ha sido el objetivo de un número de revisiones. Para condiciones y variaciones de esta reacción véanse las siguientes referencias y las referencias citadas ahí: D.T. owry, Chemical Reviews, 1948, 42, 236, H.
Groeger, Chemical Reviews, 2003, 103, 2795-2827 y M. North en "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" A. R.
Katritsky, 0. Meth-Cohn and C. W. Rees Editors, volumen 3, 615-617; Pergamon, Oxford, 1995. Esquema de reacción 9 Como se ve en el esquema de reacción 10, los compuestos de la fórmula le pueden hacerse mediante la reacción de compuestos de la fórmula la con reactivos organometálicos de la fórmula 12 para formar cetonas de la fórmula 13, seguidas por la reacción con hidroxilaminas e hidracinas de la fórmula 14. La reacción de la fórmula la con reactivos organometálicos, de preferencia reactivos de Grignard y litio, se puede llevar a cabo a temperaturas de -100 a 25°C. De preferencia la reacción se lleva a cabo ya sea en éter o tetrahidrofurano, empezando a -50 a -78°C y luego dejando que la mezcla de reacción se caliente a 20 a 25°C. Las cetonas de la fórmula 13 pueden convertirse en los compuestos de la fórmula le mediante reacción con los reactivos de la fórmula 14 en una variedad de solventes y temperaturas. Los solventes que se prefieren para esta transformación incluyen alcoholes inferiores, tetrahidrofurano y dioxano mezclado opcionalmente con agua. Se prefiere más el uso de etanol. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas de 0 a 120 °C y se llevan a cabo muy comúnmente a la temperatura de reflujo del solvente usado. Esquema de reacción 10 Como se muestra en el esquema dé reacción 11, varias amidas de la fórmula lf pueden hacerse mediante la reacción de compuestos de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 15 seguidas por la reacción con un agente oxidante-amina de la fórmula 16. El compuesto de la fórmula 15 se trata con una base fuerte tal como hexametildisilazida de sodio, hidruro de sodio o 1, 8-diazabiciclo- [5. .0] undec-7-eno y se añade un comuesto de la fórmula 2. Esta mezcla se trata más con un oxidante tal como ácido peracético, hidroperóxido de t-butilo, hipoclorito de sodio, ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de níquel u otro agente oxidante. Finalmente una amina de la fórmula 16 se añade para dar el compuesto de la fórmula lf. Temperaturas de reacción de entre -20°C y 80°C se prefieren con una temperatura de 20 a 30°C prefiriéndose más. Una variedad de solventes puede emplearse y se prefiere tetrahidrofurano . Para una revisión del uso de esta técnica de formación de amida con una variedad de haluros heterociclicos, véase Zhang, Synlett, 2004, 2323-2326. Esquema de reacción 11 Como se muestra en el esquema de reacción 12, los compuestos de la fórmula lg pueden convertirse en un compuesto de la fórmula lj por las siguientes reacciones. Un compuesto de la fórmula lg puede convertirse en un compuesto de la fórmula 17 mediante tratamiento con ácido fuerte. Una variedad de ácidos pueden emplearse exitosamente. Acido trifluoroacético es un ácido que se prefiere para esa transformación. La reacción se lleva a cabo generalmente a aproximadamente 20 a 30°C en un solvente inerte tal como diclorometano. Una variedad de reactivos pueden convertir compuestos de la fórmula 17 en compuestos de la fórmula lh. Se conocen en la literatura muchos reactivos de aminación y han sido descritos en cierto detalle en Vedejs, Org. Lett., 2003, 7, 4187-4190 y referencias citadas en la misma. Un reactivo que se prefiere es O-di (p-metoxifenil) fosfinilhidroxilamina. La presencia de una base tal como hidruro de sodio se prefiere. La reacción de los compuestos de la fórmula lh con aldehidos y cetonas de la fórmula 18 da compuestos de la fórmula li. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o con o sin solvente. Los solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, diclorometano o alcoholes inferiores. Los compuestos de la fórmula li pueden reducirse a compuestos de la fórmula lj mediante técnicas de reducción estándares. Generalmente estas reacciones se llevan a cabo mediante la reacción de un agente reductor a base de boro tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio con el compuesto de la fórmula li en un solvente tal como alcoholes inferiores o tetrahidrofurano. También se pueden emplear otras técnicas de reducción conocidas por aquellos expertos en la técnica. Un compendio de métodos y técnicas de reducción de enlaces tipo imina puede encontrarse en Organic Reactions, (Nueva York) 2002, 59, 1-714. Esquema de reacción 12 Los compuestos de la fórmula lk en donde A es NH y R2 es un nitrolo pueden ser sintetizados de los compuestos de enaminas de la fórmula 19 mediante un procedimiento de dos etapas como el mostrado en el esquema de reacción 13. Las enaminas se hacen reaccionar con [[[(4- metilfenil) sulfonil] oxi] imino] propandinitrilo en presencia de una base tal como piridina o trietilamina en una variedad de solventes para dar compuestos de la fórmula 20. Los solventes que se prefieren incluyen cloroformo, diclorometano y N,N- dimetilformamida . En una segunda etapa los compuestos de la fórmula 20 se hacen reaccionar con una amina de la fórmula 11 para dar los compuestos de la fórmula lk deseados. Ejemplos de esos procedimientos pueden encontrarse en Lang et al., Helv. Chem. Acta., 1986, 69, 1025-1033. Esquema de reacción 13 La síntesis de enaminas de la fórmula 19 se conoce bien en la técnica. Para una revisión de métodos preparativos véase, por ejemplo, Hickmott, et al., Tetrahedron, 1982, 38, 1975-2050 y Tetrahedron, 1982, 38, 3363-3446. Los compuestos de la fórmula 11 en donde A es NH y R2 es CONH2 pueden ser sintetizados de compuestos de la fórmula lk en la cual A es NH y R2 es un nitrilo mediante hidrólisis ácida como se muestra en el esquema de reacción 14. Reactivos tales como ácido trifluoroacético y mezclas de ácido trifluoroacético/ácido sulfúrico pueden ser empleados. Esta reacción se puede llevar a cabo entre alrededor de 0 y 200°C, y de preferencia entre alrededor de 20 y 80°C. Esquema de reacción 14 Como se muestra en el esquema de reacción 15, los compuestos de la fórmula lm pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula 22 con compuestos de la fórmula 21 en donde Z1 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), OS(0)2CH3 (metansulfona) , OS(0)2CF3, OS (O) 2Ph-p-CH3 (p-toluensulfona) y similares, y de preferencia flúor. Esta reacción se llevó a cabo en presencia de una base fuerte tal como hidruro de metal, hidróxido de metal alcalino o carbonato de metal alcalino en presencia o ausencia de un solvente aprótico adecuado tal como N,N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Una escala de temperaturas adecuada para esta reacción es de entre alrededor de 0 y 150°C. Esta reacción funciona particularmente bien cuando Z1 está en la posición 4 del anillo fenilo de la fórmula 21 y al menos dos de los sustituyentes R20a son grupos de retiro de electrones tales como flúor. Esquema de reacción 15 en donde cada R es independientemente R como se definió arriba en la breve descripción de la invención, r es un entero de 0 a , y Y, X y Q se definen arriba en la breve descripción de la invención. Como se muestra en el esquema de reacción 16, los compuestos de la fórmula lm también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula ln en donde Y es un heteroátomo tal como O o N y G1 es un grupo protector adecuado tal como un grupo alquilo, de preferencia Y es oxigeno y G1 es CH3. En este caso preferido, los compuestos de la fórmula ln son desprotegidos con un agente desprotector adecuado para formar compuestos de la fórmula 23. Los agentes de desprotección adecuados tales como BBr3, A1C13 y HBr en ácido acético pueden usarse en presencia o ausencia de solventes tales como diclorometano y dicloroetano en una escala de temperaturas de alrededor de -80 a 120°C (véase: Greene T. W. et al. en "Protective Groups in Organic Synthesis"). Esquema de reacción 16 lm en donde Z2 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I), OS(0)2CH3 (metansulfona ) , OS(0)2CF3, OS (0) 2Ph-p-CH3 (p-toluensulfona) y similares. Los compuestos de la fórmula 23 se hacen reaccionar después con agentes alquilantes 24 en conjunto con una base tal como un hidruro de metal, hidróxido de metal alcalino o carbonato de metal alcalino en presencia o ausencia de un solvente aprótico adecuado tal como A7,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo entre 0°C y 120°C. Un procedimiento particularmente interesante emplea Ca2C03 en presencia de N,N- dimetilformamida a 70°C.
Esquema de reacción 17 23 lo lo El esquema de reacción 17 delinea el caso en el que un agente alquilante 25,' en donde G2 es un grupo protector y Z3 es un grupo saliente tal como halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I), OS(0)2CH3 (metansulfona) , OS(0)2CF3, OS (O) 2Ph-p-CH3 (p-toluensulfona ) y similares, ha sido utilizado con los compuestos de la fórmula 23 dando como resultado compuestos de la fórmula lo. Muy preferiblemente, el grupo protector G2 es bencilo pero otros grupos tales como trialquil silanos y éteres pueden usarse. En caso de que se use bencilo, la desprotección ocurre usando hidrogenación catalizada con paladio (véase: Greene T. W. et al., en "Protective Groups in Organic Synthesis") dando como resultado compuestos de la fórmula lp. Esquema de reacción 18 Como se muestra en el esquema de reacción 18, los compuestos de tipo lq pueden hacerse iniciando a partir de compuestos de la fórmula 26, en donde Y es O, S o HNR, el cual se hace reaccionar con compuestos de la fórmula 27, en donde Z4 es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I), OS(0)2CH3 (metansulfona ) , OS(0)2CF3, OS (O) 2Ph-p-CH3 (p-toluensulfona) y similares, en presencia de una base tal como NaH, Cs2C03 o trietilamina en un solvente aprótico tal como N,W-dimetilformamida a una temperatura de entre alrededor de -10 a 50°C. Los compuestos de la fórmula 28 resultantes se tratan después con una base fuerte tal como ?-BuLi en un solvente aprótico adecuado tal como terahidrofurano o éter dietilico a una temperatura de entre alrededor de -80 y 0°C seguidos por la adición de N, N- dimetilformamida para producir aldehidos de la fórmula 29, los cuales son sujetos después a los procedimientos mencionados arriba para producir compuestos de la fórmula lq. Esquema de reacción 19 Los compuestos de la fórmula lt en donde Z4 es un grupo saliente tal como halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), OS(0)2CH3 (metansulfona) , OS(0)2CF3, OS (O) 2Ph-p-CH3 (p- toluensulfona ) y similares pueden ser sintetizados de compuestos Ir usando varios reactivos de acoplamiento en conjunto con una reacción de acoplamiento catalizada con paladio. En particular, el esquema de reacción 19 ilustra que los compuestos de la fórmula Ir pueden ser sujetos a una reacción de Sonogashira (véase: Sonogashira, K. en Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P., J., Eds.; Wiley-VCH: Nueva York, 1998; capitulo 5) con compuestos de la fórmula 30 en presencia de catalizadores de Pd y Cu y una base, tal como trietilamina a una temperatura de entre alrededor de 20 y 150°C para dar como resultado compuestos de la fórmula ls. La reducción de los compuestos de la fórmula ls con catalizadores de Pd en presencia de gas hidrógeno de acuerdo con procedimientos comunes produce compuestos de la fórmula lt. Esquema de reacción 20 en donde R es halógeno tal como F, Cl, Br o I La halogenación de la posición orto del benzaldehido puede prepararse mediante metilación dirigida. Ciertos compuestos de la fórmula 32 en donde R20b es un sustituyente tal como protón, halógeno o un grupo alquilo, R20c es un halógeno, Y es O y G3 es un grupo alquilo pueden prepararse mediante reacción del compuesto de origen de la fórmula 31 y una fuente de halógeno como la mostrada en el esquema de reacción 20. En un ejemplo, un diaminoetano sustituido tal como N, N/ N'-trimetiletilendiamina en conjunto con un exceso de un alquillitio tal como n-butillitio o s-butillitio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano o éter dietilico a temperatura de entre -100°C y 0°C se hace reaccionar con un aldehido de la fórmula 31. La adición adicional de una fuente de halógeno como un electrófilo adecuado tal como N-clorosuccinimida, hexacloroetano, SelectFluor® o yodometano da como resultado un compuesto de la fórmula 32. Ejemplos de este procedimiento pueden encontrarse en Connins, D.L. y Brown, J. D., J. Org. Chem., 1984, 49, 1078-1083. Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos arriba para preparar compuestos de la fórmula 1 podrían no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermediarios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en las síntesis ayudarán a obtener los productos deseados. El uso y elección de los grupos protectores será aparente para alguien de capacidad en la síntesis química (véase, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Wiley: Nueva York, 1991). Alguien capacitado en la técnica reconocerá que, como en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se ilustra en cualquier esquema de reacción individual, puede ser necesario llevar a cabo etapas sintéticas de rutina adicionales no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos de la fórmula 1. Alguien capacitado en la técnica reconocerá también que puede ser necesario llevar a cabo una combinación de las etapas ilustradas en los esquemas de reacción anteriores en un orden que no sea aquél implicado por la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de la fórmula 1. Alguien capacitado en la técnica también reconocerá que los compuestos de la fórmula 1 y los intermediarios descritos en la presente pueden ser sujetos a varias reacciones nucleofilicas, radicales, organometálicas, de oxidación y reducción para ayudar a los sustituyentes o modificar sustituyentes existentes. Sin elaboración adicional, se cree que alguien capacitado en la técnica usando la anterior descripción puede utilizar la presente invención a su mayor grado. Los siguientes ejemplos son, por lo tanto, para ser considerados como simplemente ilustrativos, y no limitativos de la descripción de ninguna manera en absoluto. Las etapas en los siguientes ejemplos ilustran un procedimiento para cada etapa en una transformación sintética general, y el material de partida para cada etapa podría no necesariamente haber sido preparado mediante una corrida preparativa particular cuyo procedimiento se describa en otros ejemplos o etapas. Los porcentajes son en peso excepto para mezclas de solventes cromatográficos o cuando se indique lo contrario. Las partes y porcentajes para mezclas de solventes cromatográficos son en volumen a menos que se indique lo contrario. MPLC significa cromatografía de presión media en gel de sílice. HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución. Los espectros de 1H-RMN se reportan en ppm campo bajo de tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "m" significa multiplote, "dd" significa doblete de dobletes, "ddd" significa doblete de doblete de dobletes, "br s" significa singulete amplio. Ejemplo 1 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2- metilpropil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 1). Etapa A: Preparación de 2 , 6-difluoro-a- [ ( 2-metilpropil ) amino] bencenacetonitrilo A una solución de isobutilamina (2.92 g, 40 mmoles) y cianuro de sodio (1.94 g,40 mmoles) en agua (40 mL) se le añadió una solución de 2 , 6-difluorobenzaldehído (5.7 g, 40 mmoles) en metanol (40 mL) . La adición se hizo a una velocidad tal que la temperatura permaneció debajo de 35°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua (150 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 X 50 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite. La purificación cromatográfica por vaporización sobre gel de sílice con hexanos como eluyente y agrupando las fracciones adecuadas dio 4.92 g del compuesto del título como un aceite. 1ti RMN (CDCI3) d 8.4 (br s, 1H) , 7.3-7.2 (m, 1H) , 6.9 (m, 2H), 3.5 (m, 2H) , 2.0 (m, 1H) , 0.9 (m, 6H) . Etapa B: Preparación de 3 , 5-dicloro-6- ( 2 , 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -2 [1H) -pirazinona Una solución de cloruro de oxalilo (3.34 g, 26 mmoles) en clorobenceno (35 mL) se agitó a 25°C y 2.46 g (80% puro, 9 mmoles) de 2 , 6-difluoro-a- [( 2-metilpropil ) amino] -bencenonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 1 etapa A) se añadió por medio de un embudo de adición. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 18 horas y a 90°C durante 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dejar un aceite. Este residuo se sometió a purificación cromatográfica en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos (1:9 a 2:3), y las fracciones adecuadas se agruparon para dar 1.2 g del compuesto del título como un aceite que se solidificó después del reposo. Este producto era de pureza suficiente para usarse en reacciones subsecuentes. 1ti RMN (CDCI3) d 7.6 (m, 1H) , 7.1 (m, 1H) , 7.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 1.9 (m, 1H) , 0.9 (m, 3H) , 0.7 (d, 3H) . Etapa Cj Preparación de 5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- ( lfí-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 1) Una mezcla de 3 , 5-dicloro-6- ( 2 , 6-difluorofenil ) -1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa B) (200 mg, 0.6 mmoles), pirazol (45 mg, 0.66 mmoles) y carbonato de potasio (166 mg, 1.2 mmoles) disuelta en N,N-dimetilformamida (2 mL) se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (20 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3 X 10 mL) . El residuo después de la evaporación se sometió a purificación cromatográfica en gel de sílice usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo (1:9 a 2:3) como eluyente para dar 60 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención como un aceite que posteriormente se solidificó, fusionándose a 118-119°C. 1H RMN (CDC13) d 9.1 (m, 1H) , 7.9 (m, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 6.5 (m, 1H) , 3.8 (d, 2H) , 2.0 (m, 1H) , 0.8 (d, 6H) . Ejemplo 2 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2- metilpropil) -3- (2-piridinil) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 2) Una mezcla de 3, 5-dicloro-6- (2 , 6-diflorofenil) -1- (2-metilpropil ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa B) (200 mg, 0.6 mmoles), tributilestanilpiridina (Lancaster Synthesis, 240 mg, 0.63 mmoles) y bis ( trifenilfosino) paladio (II) cloruro (20 mg, 0.03 mmoles) se calentó en tolueno a 110°C durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de auxiliar de filtro diatomáceo Celite® y se enjuagó con acetato de etilo.
El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo después de la evaporación se sometió a , purificación cromatográfica en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos (1:9 a 2:3), y las fracciones adecuadas se agruparon para dar 56 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un aceite. XH RMN (CDCI3) d 8.86 (m, 1H) , 8.43 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 3.79 (d, 2H) , 2.00 (m, 1H), 0.79 (d, 2H9. Ejemplo 3 Preparación de 6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- (1H- pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 342) Una mezcla de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa C) (0.70 g, 1.92 mmoles), trietilamina (0.40 mL, 2.88 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón (50 mg, 0.471 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) se agitó bajo presión de 50 psi (345 kPa) (3.51kg/cm2) de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de auxiliar de filtro diatomáceo Celite®. El solvente se removió con un evaporador giratorio. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, y el solvente se removió con un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (1 a 33% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 110 mg del producto del titulo, un compuesto de la presente invención, como un aceite que se solidificó posteriormente, fusionándose a 91-92°C. XH RMN (CDCI3) d 9.10 (s, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 7.09 (m, 2 H) , 6.50 (s, 1 H) , 3.80 (d, 2 H), 2.04 (m, 1 H) , 0.78 (d, 2 H) . Ejemplo 4 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- [ (4- metoxifenil)metil3 -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 271), l-amino-5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -3- (1H- pirazol-1-) -2- (1H) -pirazinona (compuesto 400) y 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- [ (1-metiletilideno) amino] -3- (lH-pirazol- 1-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 392) Etapa A: Preparación de 2 , 6-difluoro-a- [ [ ( 4-metoxifenil ) metil ] amino] bencenacetonitrilo A una solución de hidrogensulfito de sodio (19.9 g, 0.191 moles) en agua (180 mL) y metanol (18 mL) se le añadió 2 , 6-difluorobenzaldehido (25.95 g, 0.182 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se observó una exotermia leve a 30°C. Después se añadió cianuro de sodio (8.93 g, 0.18 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 10° y se añadió por. goteo 4-metoxibencilamina (24.99 g, 0.182 moles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 5 horas y se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietilico (200 mL) y se lavó con salmuera (2x 100 mL) . La capa acuosa se extrajo una vez con éter dietilico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 51.26 g del compuesto del titulo como un aceite. XH RMN (CDC13) d 7.37-7.28 (m, 3H) , 6.96 (t, 2H) , 6.88 (d, 2H9, 4.94 (s, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.89 (d, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.27 (s, 1H) . Etapa B: Preparción de 3 , 5-dicloro-6- ( 2 , 6-difluorofenil) -1- [ ( -metoxifenil ) metil ] -2 (1H) -pirazinona A una solución de 2 , 6-difluoro-a- [ [ ( 4-metoxifenil)metil] amino] encen-acetonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 4 etapa A) (48.8 g, 0.169 moles) en clorobenceno (550 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (64.45 g, 0.507 moles) manteniendo la temperatura debajo de 15°C. La mezcla de reacción se calentó después a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después se añadió clorhidrato de trietilamina (46.6 g, 0.338 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró después bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (25% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 31.2 g del compuesto del titulo como un aceite. XH RMN (CDCI3) d 7.55 (s, 1H) , 7.02 (dd, 2H) , 6.77-6.67 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H9. Etapa Cj Preparación de 5-cloro-6- (2,6-difluorofenil) -1- [ (4-metoxifenil) -metil] -3- (lH-pirazol-l-il) -2 ( 1H) -pirazinona (compuestos 271) A una solución de 3 , 5-dicloro-6- ( 2 , 6-difluorofenil ) -1- [( 4-metoxifenil ) -metil ] -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 4, Etapa B) (20 g, 50.0 mmoles) en acetonitrilo (250 mL) se le añadió pirazol (3.43 g, 60.0 mmoles) y bicarbonato de potasio (20.74 g, 150 mmoles) y se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se vertió en agua helada (500 mL) . Después de agitar durante 10 minutos, se filtró el precipitado resultante, se enjuagó con agua fría y se secó para dar 21.17 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanquecino. XH RMN (CDCI3) d 9.13 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.54 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H) , 6.83-6.75 (m, 2H) , 6.74-6.68 (m, 2H) , 6.52 (dd, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H9. Etapa Dj Preparación de 5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil) -3- ( lfí-piazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona Una solución de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil ) -1- [( 4-metoxifenil) -metil} -3- (1H) -pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 4, etapa C) (21.17 g, 49.0 mmoles) en ácido trifluoroacético (37 mL, 493 mmoles) se agitó bajo reflujo durante 6 horas y se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite crudo resultante se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice usando 100% de diclorometano como eluyente. Fue recristalizado de metanol para dar 6.07 del compuesto del título como un aceite. XH R N (CDC13) d 12.74 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.44 (ddd, 1H) , 7.02 (t, 2H) , 6.64 (s, 1H) . Etapa E: Preparación de l-amino-5-cloro-6- ( 2 , 6-difluorofenil ) -3- (lfí-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 400) A una suspensión de hidruro de sodio (55% de dispersión en aceite, 42.5 mg, 0.974 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) a aproximadamente -78 °C se le añadió a una solución de l-amino-5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil) -3- (1H-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 4, etapa D) (250 mg, 0.812 mmoles) en tetrahidrof urano (11 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y después a 0°C durante 15 minutos adicionales. Después se añadió [ [bis (4-metoxifenil) fosfinil]oxi] carbamato de 1, 1-dimetiletilo (262 mg, 8.93 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida y se purificó mediante MPLC (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 36 mg del producto del titulo, un compuesto de la presente invención, como un aceite. XH RMN (CDC13) d 9.12-9.03 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.64-7.49 (m, 1H) , 7.17-7.05 (m, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 5.43 (s, 2H) . Etapa Fj Preparación de 5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil) -1- [ (1-metiletiliden) -amino] -3- ( lff-pirazol-1-il) -2- ( 1H) -pirazinona (compuesto 392) A una solución de 1 -ami no - 5 - c 1 o ro- 6- ( 2 , 6 -difluorofenil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (es decir. El producto del ejemplo 4, etapa E) (36 mg , 0.111 mmoles) en acetona (10 raL ) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 en éter dietilico (2 mL) y tamices moleculares de 4 Á. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar 40 mg del producto del titulo, un compuesto de la presente invención. XH RMN (CDCI3) d 9.10 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H) , 7.12-7.03 (m, 1H) , 7.03-6.95 (m, 1H), 6.51 (s, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H9.
Ejemplo 5 Preparación de 5-cloro-6- (1-metilpropil) -1- (2-metilpropil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 424) Etapa Aj Preparación de 3-metil-2- [ (2-metilpropil) amino] pentanonitrilo A una solución de hidrogensulfito de sodio (2.31 g, 22.2 inmoles) en agua (20 mL ) y metanol (2 mL ) se le añadió 2-metilbutiraldehido (1.82 g, 21.1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó después durante 15 minutos, y se añadió cianuro de sodio (1.09 g, 22.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de agua helada, y se añadió una solución de isobut ilamina (1.70 g, 23.2 mmoles) en metanol (4 mL) durante un periodo de alrededor de 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y después se calentó a 35°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo después con acetato de etilo (2 x 20 mL ) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO,j) y se concentraron para dar 3.1 g del compuesto del titulo como un aceite amarillo. XH RMN (CDC13) d 3.41-3.33 (m, 1H) , 2.71-2.65 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H) , 1.79-1.66 (m, 2H) , 1.66-1.54 (m, 1H) , 1.39-1.29 (m, 1H) , 1.10-1.03 (m, 3H) , 0.97-0.89 (m, 9H) . Etapa B: Preparación de 3, 5-dicloro-6- (1-metilpropil) -1- ( 2-metilpropil ) -2 {1H) -pirazinona Una solución de 3-metil-2- [ (2-metilpropil ) amino] pentanonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 5, Etapa A) (3.1 g, 18.4 mmoles) en clorobenceno (12 mL) se añadió durante 20 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (11.7 g 92.1 mmoles) en clorobenceno (43 mL) a temperatura ambiente. Después se añadió por goteo dimetilformamida (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó después a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante MPLC (0 a 100% gradiente de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 3.7 g del compuesto del titulo como un sólido. 1h RMN (CDC13) d 4.22-4.08 (m, 1H) , 4.02-3.92 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H) , 2.09-1.98 (m, 2H) , 1.97-1.87 (m, 1H) , 1.45 (d, 2H) , 1.02-0.91 (m, 9H) . Etapa C: Preparación de 5-cloro-6- ( 1-metilpropil) -1- (2-metilpropil) -3- (lff-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 424) Una mezcla de 3 , 5-dicloro-6- ( 1-metilpropil ) -1- ( 2-metilpropil ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 5, etapa B) (0.30 g, 1.09 mmoles), pirazol (0.081 g, 1.20 mmoles) y carbonato de potasio (0.30 g, 2.17 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (4 mL) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC (0 a 100% de gradiente de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.22 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención. XH RMN (CDC13) d 8.96 (br s, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 6.45 (br s, 1H) , 4.40-4.15 (m, 1H) , 4.16-3.97 (m, 1H) , 3.12-2.92 (m, 1H) , 2.16-2.01 (m, 2H9, 2.02-1.88 (m, 1H) , 1.49 (d, 3H) , 1.05-0.98 (m, 6H) , 0.98-0.92 (m, 3H) . Ejemplo 6 Preparación de 5-cloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- (2- metilpropil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2- (1H) -pirazinona (compuesto 53) Etapa A: Preparación de 2-cloro-4-fluoro-a- [ (2-metilpropil ) amino] bencen-acetonitrilo A una solución de hidrogensulfito de sodio (1.53 g, 14.8 mmoles) en una mezcla de agua desionizada (14 mL) y metanol (1.3 mL) se le añadió 2-cloro-4-fluorobenzaldehido (2.23 g, 14.1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió cianuro de sodio (0.724 g 14.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrió usando un baño de agua helada y se añadió una solución de isobutilamina (1.13 g, 15.5 mmoles) en metanol (2.67 mL) durante aproximadamente 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y después se calentó a 35°C durante 2 horas. La mezcla resultante se extrajo después con acetato de etilo (2 x 20 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 3.09 g del compuesto del titulo como un aceite amarillo . XH RMN (CDC13) d 7.65-7.61 (m, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 7.10-7.04 (m, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 2.70-2.64 (m, 1H) , 2.58-2.51 (m, 1H) , 1.81-1.71 (m, 1H) , 0.97-0.92 (m, 6H) . Etapa B: Preparación de 3, 5-dicloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona Una solución de 2-cloro-4-fluoro-a- [ (2-metilpropil ) amino] bencenacetonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 6, etapa A) (3.09 g, 12.8 moles) se disolvió en clorobenceno (8 mL) se añadió por goteo durante 20 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (8.15 g, 64.2 inmoles) en clorobenceno (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó después a 100°C durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante MPLC (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 2.13 g del compuesto del titulo como un sólido. 1ti RMN (CDCI3) d 7.38-7.31 (m, 2H) , 7.23-7.17 (m, 1H) , 4.02-3.95 (m, 1H) , 3.38-3.30 (m, 1H) , 2.01-1.90 (m, 1H) , 0.82 (d, 3H) , 0.72 (d, 3H) . Etapa C: Preparación de 5-cloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- ( lH-pirazol-l-il) -2 (ltf) -pirazinona (compuesto 53) Una mezcla de 3, 5-dicloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) - 1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 6, etapa B) (0.350 g, 1.00 mmoles) , pirazol (0.075 g, 1.10 mmoles) y carbonato de potasio (0.276 g, 2.00 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante MPLC (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.256 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención, como un sólido que se fusionaba a 137-139°C. XH RMN (CDC13) d 9.10 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.48- 7.38 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H) , 7.27-7.14 (m, 1H) , 6.56-6.46 (m, 1H) , 4.16-4.03 (m, 1H) , 3.48-3.36 (m, 1H) , 2.08-1.91 (m, 1H) , 0.84 (d, 3H9, 0.75 (d, 3H) . Ejemplo 7 Separación de los atropisómeros de 5-cloro-6- (2-cloro-4- fluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) - pirazinona: (compuesto 302) y (compuesto 303) 5-Cloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- ( lJí-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 6, etapa C) (40 mg, 0.10 mmoles) se purificó en una columna de HPLC analítica Chiralcel OJ, mediante Daicel Chemical Industries, LTD, (0.1% de ácido fórmico en una mezcla de 49.9% de metanol y 50% de acetonitrilo como eluyente, 1 mL/min) para dar 16 mg del segundo producto del título, compuesto 303 de la presente invención con el tiempo de retención de 18.9 minutos, y 16.5 mg del primer producto del título, compuesto 302 de la presente invención, con el tiempo de retención de 22.6 minutos. H R N (CDC13) de 5-cloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- (lfí-pirazol-l-il) -2- (lfí) -pirazinona (compuesto 302): d 9.10 (br s, 1H) , 7.89 (br s, 1H) , 7.42-7.37 (m, 1H) , 7.36-7.31 (m, 1H) , 7.24-7.16 (m, 1H) , 6.51 (br s, 1H) , 4.17-4.04 (m, 1H) , 3.46-3.34 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1H) , 0.85 (d, 3H) , 0.75 (d, 3H) . XH RMN (CDCI3) de 5-cloro-6- (2-cloro-4-fluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (lfí) -pirazinona (compuesto 303): d 9.09 (br s, 1H) , 7.89 (br s, 1H) , 7.42-7.36 (m, 1H) , 7.36-7.31 (m, 1H) , 7.23-7.17 (m, 1H) , 6.52 (br s, 1H) , 4.16-4.04 (m, 1H) , 3.45-3.34 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1H) , 0.84 (d, 3H) , 0.75 (d, 3H9. Ejemplo 8 Preparación de 6-cloro-4- (3-fluorofenil) -3 , 4-dihidro-3-oxo-5- (2 , 4 , 6-trifluorofenil) pirazincarboxamida (compuesto 414) Etapa A: Preparción de 2 , 4 , 6-trifluoro-a- [ ( 3-fluorofenil ) amino] bencenacetonitrilo A una solución de 2 , 4 , 6-trifluorobenzaldehído (3.20 g, 20.0 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL) se le añadió 3-fluorofenilanilina (2.02 g, 18.2 mmoles), cianuro de potasio (4.74 g, 72.7 mmoles) y cloruro de indio(III) (4.02 g, 18.2 mmoles) en secuencia a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron para dar 5.33 g del compuesto del titulo como un aceite. XH RMN (CDC13) d 7.25 (m, 1H) , 6.81 (m, 2H) , 6.62 (m, 1H), 6.53 (m, 2H9, 5.64 (d, 1H) , 4.42 (d, 1H) . Etapa B: Preparación de 3 , 5-dicloro-l- ( 3-fluorofenil) -6- (2, 4, 6-trifluorofenil ) -2 (1H) -pirazinona Una solución de 2 , 4 , 6-trifluoro-a- [ ( 3-florofenil ) amino] bencenacetonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 8, etapa A) (5.33 g, 19.0 mmoles) en clorobenceno (20 mL) se trató por goteo con cloruro de oxalilo (8.30 mL, 95.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2.5 horas. Después se añadió una gota de N,N-dimetilformamida, y se continuó calentando durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (15 a 30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 6.49 g del compuesto del título como un aceite. XH RMN (CDCI3) d 7.35 (m, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 6.64 (m, 2H9.
Etapa C: Preparación de 6-cloro-4- ( 3-fluorofenil ) - 3, 4-dihidro-3-oxo-5- (2 , 4, 6-trifluorofenil) pirazincarboxamida (compuesto 414) A una solución de 3, 5-dicloro-l- (3-fluorofenil) -6-(2, , 6-trifluorofenil) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 8, etapa B) (0.39 g, 1.00 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió lH-benzotriazol-1-acetonitrilo (0.24 g, 1.50 mmoles) y bis ( trimetilsilil ) amida de litio (1.0 M solución en tetrahidrofurano, 2.5 mL, 2.50 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después se añadió una solución de amoniaco en dioxano (0.5 M, 6 mL, 3.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó 10 minutos más. Ácido peracético (solución al 32% en peso en ácido acético, 0.84 mL) se añadió por goteo a la mecía de reacción, y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió después una solución acuosa saturada de hidrogensulfito de sodio (50 mL) , y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (50 a 80% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.15 g del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un aceite. 1ti RMN (CDC13) d 8.98 (s, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.24 (s, 1H) . Ejemplo 9 Preparación de 5-bromo-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2- metilpropil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 99) y 5-metil-6-(2,6-difluorofenil)-l-(2-metilpropil)-3-(lH- pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 149) Etapa A: Preparación de 3, 5-dibromo-6- (2, 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona A una solución de bromuro de oxalilo (8.66 g, 40.1 mmoles) en clorobenceno (40 mL) se le añadió una solución de 2 , 6-dif luoro-a- [ ( 2-me t i lpr opi 1 ) amino ] ben cena ce t on i t r i 1 o (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa A) (3.0 g, 13.3 mmoles) en clorobenceno (20 mL) a una temperatura debajo de 30°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después se añadió una cantidad catalítica de N, N-dimet i 1 f ormamida , y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. El solvente se removió con un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (5% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 2 g del compuesto del título como un sólido que se fusionaba a 125-126°C. XH RMN (CDC13) d 7.6 (m, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 3.7 (d, 2H) , 1.9 (m, 1H9, 0.7 (d, 6H) . Etapa Bj Preparación de 5-bromo-6- (2,6-difluorofenil ) -1- (2-metilpropil) -3- (lfí-pirazol-1-il) -2 {1H) -pirazinona (compuesto 99) Una mezcla de 3 , 5-dibromo-6- (2 , 6-difluorofenil ) -1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 9, etapa A) (1.4 g, 3.3 mmoles), pirazol (248 mg, 3.6 m oles) y carbonato de potasio (1.3 g, 9.9 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) (sic) la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas, después 60°C durante la noche. Después pirazol adicional (100 mg) fue añadido, y se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante se filtró. El sólido filtrado se disolvió en diclorometano, se pasó a través de una columna de tierra diatomácea ChemElute®, (Varían) y se concentró bajo presión reducida para dejar un aceite. El residuo se filtró con una mezcla de hexanos y éter dietílico para dar 1.05 g del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco que se fusionaba a 111-112°C. XH RMN (CDC13) d 9.0 (d, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.1 (m, 2H), 6.5 (d, 1H) , 3.8 (d, 2H) , 1.9 (m, 1H) , 0.7 (d, 6H) . Etapa Cj Preparación de 5-metil-6- (2,6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 149) A una solución de 5-bromo-6- (2 , 6-difluorofenil ) -1- (2-metilpropil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 9, etapa B) (200 mg, 0.48 mmoles) y tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio (G6 mg, 0.015 mmoles) en 1 , 2-dimetoxietano (5 mL) a una temperatura debajo de 10°C bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió por goteo una solución de trimetilaluminio 2M en hexanos (0.26 mL, 0.51 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 80°C durante aproximadamente 90 minutos. La mezcla resultante se enfrió con un baño de agua helada y se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica separada se lavó con salmuera. La capa orgánica resultante se pasó a través de una columna de tierra diatomácea ChemElute® (Varían) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Este residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (5 a 40% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 44 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco que se fusionaba a 105-106°C. H RM (CDC13) d 9.12 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.10 (m, 2H), 6.48 (s, 1H) , 3.77 (d, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 0.75 (d, 6H) . Ejemplo 10 Preparación de 6-cloro-5- (2 , 6-difluorofenil) -3 , 4-dihidro-4- (2- metilpropil) -3-oxopirazincarbonitrilo (compuesto 5) Una mezcla de 3, 5-dicloro-6- (2, 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 1, etapa B) (200 mg, 0.6 inmoles) y cianuro de sodio (31 mg, 0.63 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietilico. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se pasó a través de una columna de tierra diatomácea ChemElute® (Varían) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Este residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (10 a 20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 70 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco que se fusionaba a 100-102°C. 1W RMN (CDC13) d 7.6 (m, 1H) , 7.1 (m, 2H) , 3.7 (d, 2H) , 1.9 (m, 1H) , 0.7 (m, 6H) . Ejemplo 11 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2-meilpropil) - 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 85) A una solución de 4-yodo-l-metil-lH-imidazol (0.31 g, 1.50 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le añadió bromuro de etilmagnesio (solución 3.0 M en tetrahidrofurano, 0.50 mL, 1.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se añadió una solución de 3,5-dicloro-6- (2, 6-difluorofenil ) -1- ( 2-metilpropil ) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 10, etapa A) (0.50 g, 1.50 mmoles) en diclorometano (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 mL) . La mezcla resultante se pasó a través de una columna de tierra diatomácea ChemElute®, (Varían) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Este residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (5% de metanol en acetato de etilo como eluyente) para dar 150 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención. ?? RMN (CDC13) d 8.35 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.58- 7.51 (m, 1H) , 7.08 (t, 2H) , 3.78-3.74 (m, 5H) , 2.01-1.92 (m, 1H) , 0.76 (d, 6H) . Ejemplo 12 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -1- (2- metilpropil) -3- (5-metil-2-piridinil) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 209) Etapa A; Preparación de 5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil ) -3-yodo-l- (2-metilpropil ) -2 {1H) -pirazinona A una solución de 3 , 5-dicloro-6- ( 2 , 6-difluorofenil ) -1- ( 2-metilpropil ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 10, etapa A) (0.50 g, 1.50 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se le añadió yoduro de sodio (0.34 g, 2.25 mmoles), ácido yodhídrico (10 gotas) y acetona (1 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se pasó a través de una columna de tierra diatomácea ChemElute® (Varían) , se lavó con diclorometano y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Este residuo se purificó usando una columna en gel de sílice Elut® SI (Varían) y diclorometano como eluyente para dar 620 mg del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d 7.62-7.55 (m, 1H) , 7.10 (t, 2H) , 3.68 (d, 2H) , 1.93 (s, 1H) , 0.77-0.73 (m, 6H) . Etapa B_: Preparación de 5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -3- ( 5-metil-2-piridinil) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 209) A una solución de 5-cloro-6- (2, 6-difluorofenil) -3-yodo-1- (2-metilpropil) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 12, etapa A) (0.50 g, 1.18 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió tetrakis ( t r i fen i 1 fo s f i na ) paladio ( 0 ) (0.13 g, 0.12 mmoles) y bromuro de -me t i 1 - 2 -p i r idi n i 1 z i nc (Aldrich, solución 0.5 M en tetrahidrofurano, 3.54 mL , 1.77 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (20% de acetato de etilo en eluyente de diclorometano) para proporcionar 380 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención.
XH RMN (CDCI3) d 8.68 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H9, 7.12 (t, 2H), 3.79 (d, 2H9, 2.44 (s, 3H) , 2.04-1.99 (m, 1H) , 0.78 (d, 6H) . Ejemplo 13 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluorofenil) -3- formamido-1- (2 -metilpropil ) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 422) A una solución de 3 , 5-dicloro- 6- ( 2 , 6-difluorofenil) -1- (2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 10, etapa A) (500 mg , 1.5 mmoles) y tamices moleculares de 4 Á (8.0 g) en N, N-dime t i 1 f o rmamida (6 mL ) se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite mineral, 0.297 g, 3.75 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y se añadió formamida (0.203 g, 4.5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 60°C y luego se filtró a través de una frita de vidrio sinterizado y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC (20 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 258 mg del producto del titulo, un compuesto de la presente invención, como un aceite . XH RMN (CDCI3) d 9.41 (d, 1H) , 9.15-9.08 (m, 1H) , 7.62-7.53 (m, 1H9, 7.14-7.07 (m, 2H9, 3.71 (d, 2H) , 1.94-1.84 (m, 1H9, 0.76 (d, 6H) . Ejemplo 14 Preparación de 5- (2 , 4-difluorofenil) -3 , 4-dihidro-3-imino-6-metil-4- (2-metilbutil) irazincarbonitrilo (compuesto 471) y N-[3-ciano-6- (2 , 4-difluorofenil) -5-metil-l- (2-metilbutil) -2 (1H) - piraziniliden] acetamida (compuesto 475) Etapa A: Preparación de 4- [ 1- ( 2 , 4-difluorofenil ) -1-propenil] morfolina A una solución de 1- (2 , 4-difluorofenil ) -1-propanona (17 g, 100 inmoles) y morfolina (35 mL, 400 mmoles) en tolueno (350 mL) se le añadió por goteo una solución 1 M de cloruro de titanio (IV) en tolueno (50 mL, 50 mmoles) a una velocidad tal que se mantuviera a una temperatura debajo de -10 °C. Luego de que se concluyó la adición la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después se filtró a través de un material de filtro diatomáceo Celite®. El solvente se removió con evaporación giratoria para dar 16 g del compuesto del titulo como un aceite . XH RMN (CDC13) d 7.28 (m, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.82 (dd, 1H), 4.82 (q, 1H) , 3.68 (m, 4H) , 2.72 (m, 4H9, 1.46 (d, 3H9. Etapa B: Preparación de [ [2- ( 2 , 4-difluorofenil ) -1-metil-2- (4-morfolinil) etenil] -imino] propanodinitrilo A una solución de 4- [1- (2, 4-difluorofenil) -1- propenil] morfolina (e decir, el producto del ejemplo 14, etapa A) (.0 g, 34 mmoles) y [[[ ( -metilfenil ) sulfonil] oxi] imino] -propanodinitrilo (8.3 g, 34 moles) en éter dietílico (250 mL) a 0°C se añadió por goteo a una solución de piridina (3.0 mL, 37 mmoles) en éter dietílico (50 mL) . Después de que se completó la adición la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, y se filtró un sólido. El solvente se removió del filtrado usando un evaporador giratorio. El residuo se trituró con clorobutano y luego con agua. El sólido obtenido se secó en un horno de vacío para dar 7.1 g del compuesto del título. 1H RMN (CDC13) d 7.24 (m, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 6.99 (dd, 1H), 3.74 (m, 4H) , 2.99 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) . Etapa C: Preparación de 5- (2, 4-difluorofenil) -3, 4-dihidro-3-imino-6-metil-4- (2-metilbutil ) pirazincarbonitrilo (compuesto 471) A una solución de [ [2- (2 , 4-difluorofenil ) -l-metil-2- ( -morfolinil ) etenil] imino] -propanodinitrilo (es decir, el producto del ejemplo 14, etapa B) (2.0 g, 6.3 mmoles) en cloroformo (20 mL) a temperatura ambiente se le añadió 2-metilbutilamina (0.87 mL, 7.6 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche. El solvente se removió con un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante MPLC (15 a 30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar una muestra impura del compuesto del título (0.87 g) . Este material se purificó más mediante MPLC (20 a 30% de ¦ acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.4 g del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un aceite rojo. XH RMN (CDCI3) d 7.25 (m, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 3.76 (br s, 1H) , 3.60 (br s, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 0.72 (m, 6H) . Etapa D: Preparación de N- [3-ciano-6- (2 , 4- difluorofenil) -5-metil-l- (2-metil-butil) -2 ( 1H) - piraziniliden] acetamida (compuesto 475) 5- (2, 4-Difluorofenil) -3, 4-dihidro-3-imino-6-metil-4- ( 2-metilbutil) pirazin-carbonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 14, etapa C) (0.13 g, 0.41 moles) se disolvió en anhídrido acético (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró con un evaporador giratorio. Se añadió éter dietílico, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Se secó (NaSC ) y se concentró con un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante MPLC (30a 50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 90 mg del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un aceite viscoso. ti RMN (CDCI3) d 7.25 (m, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 3.96 (br s, 1H) , 3.84 (br s, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.82 (m, 1H) , 1.17 (m, 1H) , 1.01 (m, 1H) , 0.72 (m, 6H) . Ejemplo 15 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4-metoxifenil) -1- (2- metilbutil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 451) , 5-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4-hidroxifenil) -1- (2- metilbutil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 453) y 5-cloro-6- [4- [2- (dimetilamino) etoxi] -2,6- , difluorofenil] -1- (2-metilbutil) -3- (lH-pirazol-1-il) -2 (1H) - pirazinona (comuesto 479) Etapa Aj Preparación de 2, 6-difluoro-4-metoxibenzaldehido 3 , 5-Difluoroanisol (5 g, 34.7 inmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (73 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente una solución de n-butil-litio (solución 2.5 M en tetrahidrofurano, 2.5 mL, 2.50 mmoles) , y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. En este punto, se añadió N, iV-dimetilformamida (10 mL) y la reacción se agitó durante 10 minutos a -78°C y después otros 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se enfrió después con 50 mL de HC1 1M. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL) , las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se concentraron y el aceite crudo se purificó mediante MPLC (0 a 20% de gradiente de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 5.45 g del producto del titulo como un sólido amarillo espumoso. H RMN (CDCI3) d 10.20 (s, 1H) , 6.49 (d, 2H) , 3.87 (s, 3H9. Etapa B: Preparación de 2, 6-difluoro-4-metoxi-a- [ (2-metoxibutil) -amino] [bencenacetonitrilo A una solución de hidrogensulfito de sodio (1.03 g, 9.9 mmoles) en una mezcla de agua desionizada (20 mL) y metanol (2.0 mL) a temperatura ambiente se le añadió 2,6-difluoro-4-metoxibenzaldehido (es decir, el producto del ejemplo 15, etapa A) (1.62 g, 9.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y se añadió cianuro de sodio (0.49 g, 9.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos adicionales y se enfrió usando un baño de agua helada. Una solución de metilbutilamina (0.90 g, 10.4 mmoles) en metanol (4.0 mL) se añadió durante aproximadamente 2 minutos, y después la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se calentó a 35°C durante 2 horas. La mezcla resultante se extrajo después con acetato de etilo (2 x 40 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 2.51 g del producto del titulo como un aceite. XH RMN (CDCI3) d 6.51 (m, 2H) , 4.83 (br s, 1H) , 3.80 (s, 3H), 2.76 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 1.49 (m, 2H) , 1.17 (m, 1H) , 0.90 (m, 6H) .
Etapa C: Preparación de 3, 5-dicloro-6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil ) -1- (2-metilbutil) -2 (1H) -pirazinona Una solución de 2 , 6-difluoro-4-metoxi-a- [ (2-metoxibutil ) -amino] bencenacetonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 15, etapa B) (2.51 g, 9.4 mmoles) en clorobenceno (10 mL) se añadió por goteo durante 20 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (5.94 g, 46.8 mmoles) en clorobenceno (25 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó después a 100°C durante la noche. Después se añadió N, W-dimetilformamida (0.5 mL) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante MPLC (0 a 100% gradiente de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 2.88 g del producto del titulo como un aceite. 1H RMN (CDC13) d 6.61 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H9, 3.76 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.74 (m, 6H) . Etapa D: Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4-metoxifenil) -1- (2-metilbutil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2 {1H-pirazinona (compuesto 451) Una mezcla de 3, 5-dicloro-6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil ) -1- ( 2-metilbutil ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 15, etapa C) (1.0 g, 2.65 mmoles), pirazol (0.20 g, 2.92 mmoles) y carbonato de potasio (0.73 g, 5.30 mmoles) en N,N-dimetilformamida (12 mL) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante MPLC (0 a 100% gradiente de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.676 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención. H RMN (CDC13) d 9.09 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 6.63 (m, 2H), 6.50 (m, 1H) , 3.87 (m, 5H) , 1.75 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 1.05 (m, 1H) , 0.74 (m, 6H) . Etapa E: Preparación de 5-cloro-6- (2, 6-difluoro-4-hidroxifenil) -1- (2-metilbutil) -3- (ltf-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (comuesto 453) A una solución de 5-cloro-6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil) -1- (2-metilbutil ) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 15, etapa D) (0.676 g, 1.65 inmoles) en diclorometano (15 mL) a -78°C se le añadió lentamente una solución de tribromuro de boro (solución 1M en diclorometano, 6.61 mL, 6.61 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 40 mL) y acetato de etilo (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante MPLC (gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.344 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención . XH RMN (CDCI3) d 10.53 (br s, 1H) , 9.24 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H), 6.74 (d, 2H) , 6.57 (m, 1H) , 3.90 (d, 2H) , 1.76 (m, 1H) , 1.26 (m, 1H) , 1.05 (m, 1H) , 0.77 (m, 6H) . Etapa Fj Preparación de 5-cloro- 6- [ 4 - [2- (dimetilamino) etoxi] -2, 6-difluorofenil] -1- (2-metilbutil) -3- (lfí-pirazol-l-il) -2 {1H) -pirazinona (compuesto 479) A una solución de 5-cloro-6- (2, 6-difluoro-4-hidroxifenil) -l-(2-metilbutil ) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 15, etapa E) (0.314 g, 0.80 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (10 mL) se le añadió carbonato de cesio (1.30 g, 3.98 mmoles). Una mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 10 minutos, y después se añadió el clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletilamina sólido (0.344 g, 2.39 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante 2.25 horas adicionales. Los sólidos fueron después filtrados, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante MPLC (gradiente 0 a 20% de metanol en diclorometano como eluyente) para dar 0.123 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención. 1H RMN (CDCI3) d 9.09 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 6.65 (m, 2H), 6.50 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H9, 2.77 (m, 2H) , 2.36 (s, 6H) , 1.73 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H) , 1.04 (m, 1H) , 0.75 (m, 6H) .
Ejemplo 16 Preparación de 5-cloro-l- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-penafluoropropil) -3- (1H- pirazol-l-il) -6- (2,4, 6-trifluorofenil) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 468) Etapa A: Preparación de 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-iV- [ (2,4,6-trifluorofenil)mutilen] -1-propanamina Una mezcla de 2 , 4 , 6-trifluorobenzaldehido (4.51 g, 28.00 mmoles) y 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoropropilamina (4.20 g, 28.17 mmoles) en tolueno (30 mL) se calentó a reflujo durante la noche usando el aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se concentró al vacio para proporcionar 6.55 g del producto del titulo. Este compuesto era de pureza suficiente como para usarse en reacciones subsecuentes. XH RMN (CDCI3) d 8.50 (s, 1H) , 6.80-6.72 (m, 2H) , 4.23-4.16 (m, 2H) . Etapa B: Preparación de 2 , 4 , 6-trifluoro-g- [(2,2,3,3, 3-pentafluoropropil) -amino] bencenacetonitrilo Una mezcla de 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-W- [ ( 2 , 4 , 6-trifluorofenil) mutilen] -1-propanamina (es decir, el producto del ejemplo 16, etapa A) (6.55 g, 22.50 mmoles), yoduro de zinc (7.18 g, 22.50 mmoles), y tamices moleculares de 5 Á (22.5 g) en diclorometano (25 mL) se trató con cloruro de trimetilsililo (18.0 mL, 135.1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de auxiliar de filtro diatomáceo Celite® y se concentró al vacio. El residuo de reacción se trató con metanol (100 mL) y solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% (20 mL) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietilico (2 x 50 mL) . La fase de éter se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. El residuo crudo resultante se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (gradiente de 5 a 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente) para proporcionar 1.0 g del producto del título. XH R N (CDCI3) d 6.86-6.74 (m, 2H) , 5.04 (d, 1H) , 3.55-3.30 (m, 2H) , 2.27-2.21 (m, 1H) . Etapa C: Preparación de 3, 5-dicloro-l- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil ) -6- (2,4, 6-trifluorofenil ) -2 {1H) -pirazinona Cloruro de oxalilo (4.33 mL, 49.65 mmoles) se añadió por goteo a una mezcla de 2 , 4 , 6-trifluoro-a- [ ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoropropil ) amino [bencenacetonitrilo (es decir, el producto del ejemplo 16, etapa B) (3.16 g, 9.93 mmoles) en clorobenceno (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 3 horas, y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió después una gota de N,W-dimetilformamida . La mezcla de reacción se recalentó a 100°C durante la noche. Después la mezcla de reacción se dejó nuevamente enfriar a la temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar un residuo crudo, el cual se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar 0.47 g del producto del título. 2H RMN (CDC13) d 6.94-6.89 (m, 2H) , 4.65-4.45 (m, 2H) . Etapa D: Preparación de 5-cloro-l- ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoropropil ) -3- ( lff-pirazol-l-il ) -6- (2, , 6-trifluorofenil ) -2 ( 1H) -pirazinona (compuesto 468) Una mezcla de 3 , 5-dicloro-l- ( 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoropropil) -6- (2, 4 , 6-trifluorofenil ) -2 ( 1H) -pirazinona (es decir, el producto del ejemplo 16, etapa C) (0.47 g, 1.10 mmoles) y pirazol (0.15 g, 2.20 inmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía por vaporización en gel de sílice (gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo en hexano como eluyente) para proporcionar material purificado parcialmente. La trituración de este material con una mezcla de hexano y cloruro de n-butilo proporcionó 0.30 g del producto del título, un compuesto de la presente invención, como un sólido blanco que se fusionaba a 147-149°C. XH RMN (CDCI3) d 9.05 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 6.94-6.88 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 4.75-4.50 (m, 2H) .
Ejemplo 17 Preparación de 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3- (metilamino)propoxi]fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (1H- pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 493) Etapa A: Preparación de N- ( 3-cloropropil ) -N-metilcarbamato de fenilmetilo Una mezcla de clorhidrato de N-metil-3-cloropropilamina (1.11 g, 7.7 mmoles), cloroformiato de bencilo (1.45 g, 8.5 mmoles) y IV,N-diisopropiletilamina (2.24 g, 17.3 mmoles) se disolvió en diclorometano (25 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida y se purificó mediante MLC (gradiente 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para proporcionar 1.57 g del producto del titulo. XH RMN (CDC13) d 7.36 (m, 4H) , 7.33 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H), 3.54 (m, 2H) , 3.44 (t, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) . Etapa B: Preparación de N- [ 3- [ 4- [ 3-cloro-l , 6-dihidro-1- [ (25) -2-difluorofenoxi ] propil] -N-metilcarbamato de fenilmetilo A una solución de 5-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4-hidroxifenil) -1- [ (2S) -2-metilbutil ] -3- ( lfí-pirazol-l-il ) -2 (lff) -pirazinona (preparado de la misma manera que en el ejemplo 15, etapa E usando (5) - (-) -2-metilbutilamina) (0.35 g, 0.89 mmoles) en N, W-dimetilformamida (4 mL) se le añadió tamices moleculares de 4 Á activados en seco (3.0 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Yoduro de tetrabutilamonio (0.065 g, 0.18 mmoles) y N-(3-cloropropil ) -N-metilcarbamato de fenilmetilo (es decir, el producto del ejemplo 17, etapa A) (0.641 g, 2.66 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1 mL) , fueron añadidos y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió carbonato de cesio (0.867 g, 2.66 mmoles) y se continuó agitando durante otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó después a 75°C durante 2 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Después de que los tamices moleculares y carbonato de cesio se retirarán por filtración a través de auxiliar de filtro diatomáceo Celite®, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó mediante MPLC (gradiente 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.442 g del producto del titulo. 1H RMN (CDC13) d 9.09 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 6.59 (m, 1H) , 6.50 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.51 (t, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.20 (m, 1H) , 1.03 (m, 1H) , 0.74 (m, 6H) . Etapa C: Preparación de 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] -fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil ] -3- (1H-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona N- [3- [4- [3-Cloro-l, 6-dihidro-l- [ (2S) -2-metilbutil] - 6-OXO-5- (??-pirazol-l-il) -2-pirazinil ] -3,5-difluorofenoxi] propil] -W-met^ilcarbamato de fenilmetilo (es decir, el producto del ejemplo 17, etapa B) (0.44 g, 7.36 mmoles) se disolvió en metanol (50 mL) y se burbujeó con nitrógeno. Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 1M en éter dietilico, 4 mL) seguido por paladio sobre carbón (10% p/p, 0.117 g, 0.110 mmoles) y el burbujeo con nitrógeno se continuó. Un balón que contenia gas hidrógeno se fijó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de auxiliar de filtro diatomáceo Celite® y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se redisolvió en metanol, se filtró y luego se concentró para dar 0.35 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención. XH RMN {metanol-d4) d 9.08 (d, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 4.22 (t, 2H) , 3.87 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H9, 2.75 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 1.73 (m, 1H) , 1.24 (m, 1H), 1.06 (m, 1H) , 0.73 (m, 6H) . Ejemplo 18 Preparación de 5-cloro-6- (2 , 6-difluoro-4-metoxifenil) -1- [ (2S) - 2-metilbutil] -3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -2 (1H) -pirazinona (compuesto 490) Una mezcla de 3, 5-dicloro-6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil) -1- [2 (S) -metilbutil] -2 (1H) -pirazinona (preparada de acuerdo al procedimiento del compuesto del ejemplo 15, etapa C) (0.5 g, 1.33 mmoles) , ( l-metil-líí-pirazol-3-il ) tributilestaño (0.447 g, 1.20 mmoles) y trans-diclorobis ( trifenilfosfina) paladio (II) (0.042 g, 0.06 mmoles) en tolueno (10 mL) se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante MPLC '(gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos como eluyente) para dar 0.37 g del producto del titulo, un compuesto de la presente invención. XH RMN (CDC13) d 7.44 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 6.61 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 1.01 (m, 1H) , 0.74 (m, 6H) . Mediante los procedimientos descritos en la presente junto con métodos conocidos en la técnica, se pueden preparar los siguientes compuestos de las tablas 1 a 7. Las siguientes abreviaturas se usan en las siguientes tablas. t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, c significa ciclo, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo, Bu significa butilo, Hex significa hexilo, Ph significa fenilo, OMe significa metoxi, OEt significa etoxi, SMe significa metiltio, S (O) significa sulfinilo, S(0)2 significa sulfonilo, CN significa ciano, N02 significa nitro y 2-C1-4-F significa 2-cloro-4-fluoro, y otras abreviaturas de sustituyentes se definen análogamente. Tabla la R2 Rl R2 Me l#-pirazol-l -ilo Me 2-piridinilo Et lH-pirazol-l -ilo Et 2-piridinilo i-Pr l/í-pirazol-l-ilo í-Pr 2-piridinilo w-Pr l/f-pirazol-l -ilo n-Pr 2-piridinilo i-Bu l í-pirazol-l-ilo i-Bu 2-piridinilo «-Bu 1/f-pirazol-l-ilo n-Bu 2-piridinilo i-Bu liY-pirazol-l-ilo j-Bu 2-piridinilo 3-Me-Bu lH-pirazol-l-ilo 3-Me-Bu 2-piridinilo w-pentilo ltf-pirazol-l-ilo n-pentilo 2-piridinilo n-Hex l-V-pirazol-l-ilo n-Hex 2-piridinilo 2-propenilo l#-pirazoI-I-iIo 2-propeniIo 2-piridinilo 2-Me-2-propenilo lW-pirazol-l-ilo 2 -Me-2 -propenilo 2-piridinilo 3-butenilo l/f-pirazol-l-ilo 3-butenilo 2-piridinilo 3-pentenilo lW-pirazol-l -ilo 3-pentenilo 2-piridinilo 2-propinilo li¥-pirazol-l-ilo 2-propinilo 2-piridinilo 3-butinilo lW-pirazol-l-ilo 3-butinilo 2-piridinilo 4-bulinilo l Z-pirazol-l-ilo 4-butinilo 2-piridinilo c-Pr 1/f-pirazol-l-ilo c-Pr 2-piridinilo c-pcntil 1/f-pirazol-l-ilo c-pentilo 2-piridinilo 2-ciclohexenilo liV-pirazol-l -ilo 2-ciclohexenilo 2-piridinilo 3-ciclohexenilo ltf-pirazol-l-ilo 3-ciclohexenilo 2-piridinilo CH2-c-Pr liY-pirazol-l-ilo CH2-c-Pr 2-piridinilo 2 Rl 2 CH2-c-Hex 1/f-pirazol-l-ilo CH2-c-Hex 2-piridinilo CH2- 2-ciclohexenilo l -pirazol-l -ilo CH2- 2-ciclohexenilo 2-piridmilo 4-tetraliidropiranilo lW-pirazol-l-ilo -tctrahidropiraiiilo 2-piridinilo 3-tetrahidropiranilo ltf-pirazol-l-ilo 3-tctrahidropiranilo 2-piridinilo 3 -tctrahidrofuranilo l/í-pirazol-1-ilo 3 -tetrahidrofuranilo 2-piridinilo 2-piridinilo lW-pirazol-l-ilo 2-piridinilo 2-piridiniIo 2-pirimidilo l/i-pirazol-l-ilo 2-pirimidilo 2-piridinilo 2-pirazinilo l#-pirazol-l-ilo 2-pirazinilo 2-piridinilo 2-tiazolilo l//-pirazol-l -ilo 2-tiazolilo 2-piridinilo 2-oxazolilo lW-pirazol-l-ilo 2-oxazolilo 2-piridinilo CF3 l/i-pirazol-l-ilo CF3 2-piridinilo CF2CF3 l-Y-pirazol-l-ilo CF2CF3 2-piridinilo CH2CF3 li¥-pirazol-l-ilo CH2CF3 2-piridinilo CH(Me)CF3 l£f-pirazol-l-ilo CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2F l//-pirazol- 1 -ilo CH2CH2F 2-piridinilo CH2CH2CH2F l/f-pirazol-l -ilo CH2CH2CH2F 2-piridinilo CH2CF2CF3 l.ff-pirazol-1-ilo CH2CF2CF3 2-piridinilo CH2CH2CF3 l/f-pirazol-l-ilo CH2CH2CF3 2-piridinilo CH2CH(Me)CF3 lii-pirazol-l-ilo CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo (5)-CH2CH(Me)CF3 l//-pirazol-l-ilo (S)-CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2CH2CH2F 1/f-pirazol-l-ilo CH2CH2CH2CH2F 2-piridinilo 2 -cloro-2 -propenilo l í-pirazol-l -ilo 2-cloro-2-propenilo 2-piridinilo 3,3-dicloro-2-propenilo l /-pirazol-l-ilo 3 ,3 -dicloro-2-propenilo 2-piridinilo CH2 -2 -tetrahidrofuranilo l-¥-pirazol-l-ilo CH2-2 -tetrahidrofuranilo 2-piridinilo CH2-2- ..if-pirazol-l-ilo CH2 -2-tetrahidropiranilo 2-piridinilo tetrahidropiranilo CH2CN l#-pirazol-l-ilo CH2CN 2-piridinilo CH2N02 lW-pirazol-l-ilo CH2N02 2-piridinilo CH2CH2OH l/f-pirazol-l-ilo CH2CH2OH 2-piridinilo CH2CH2OMe lí -pirazol-l-ilo CH2CH2OMe 2-piridinilo CH2CH(Me)OMe l f-pirazol-l-ilo CH2CH(Me)OMe 2-piridinilo CH(Me)CH2OMe l#-pirazol-l-ilo CH( e)CH2OMe 2-piridinilo CH(Me)CH(OMe)2 li?-pirazol-l -ilo CH(Me)CH(OMe)2 2-piridinilo CH2-2-dioxolanilo l /-pirazol-l -ilo CH2-2-dioxolanilo 2-piridinilo CH2CH2OCF3 ?-?-pirazol-l-ilo CH2CH2OCF3 2-piridinilo CH2CH2S e IW-pirazol-l-ilo CH2CH2SMe 2-piridinilo CH7CH(Me)SMe l/Z-pirazol-l-ilo CH2CH(Me)SMe 2-piridinilo Rl R2 Rl R2 CH2CH2S(0)Me ltf-pirazol-l -ilo CH2CH2S(0)Me 2-piridinilo CH2CH2S(0)2Me l/í-pirazol-! -ilo CH2CH2S(0)2Me 2-piridinilo CH2C02 e l/f-pirazol-1 -ilo CH2C02Me 2-piridinilo CH2C02-i-Pr l.Y-pirazol-1 -ilo CH2C02-/-Pr 2-piridinilo CH(Me)C02Me lW-pirazol-: -ilo CH(Me)C02Me 2-piridinilo CH2C(0)Me l#-pirazol- l -ilo CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2CH2C(0)Me liY-pirazol- L-ilo CH2CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2SiMe3 l -pirazol- L-ilo CH2SiMe3 2-piridinilo CH2CH2SiMe3 l/f-pirazol- L-ilo CH2CH2SiMe3 2-piridinilo CH2OPh lff-pirazol- -ilo CH2OPh 2-piridiiiilo CH2Ph lW-pirazol- l-ilo CH2Ph 2-piridinilo CH2CH2Ph l-¥-pirazol- L-ilo CH2CH2Ph 2-piridinilo CH(Me)Ph l//-pirazol-l -ilo CH(Me)Ph 2-piridinilo CH2-2-C1-Ph l/Z-pirazol- L-ilo CH2-2-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-3-Cl-Ph l//-pirazol- 1-ilo CH2-3-Cl-Ph 2-piridinilo CH2- -Cl-Ph liY-pirazol- 1-ilo CH2- -Cl-Ph 2-piridinilo CH2-2-tienilo l//-pirazol- 1 -ilo CH2-2-tienilo 2-piridinilo CH2-2-piridiiiilo l#-pirazol- 1 -ilo CH2-2-piridiiiilo 2-piridinilo CH2-3-piridinilo liY-pirazol-l -ilo CH2-3-piridinilo 2-piridinilo CH(Et)2 li/-pirazol-] -ilo ??(?¾ 2-piridinilo CH2CH(Et)2 l//-pirazol- -ilo CH2CH(Et)2 2-piridinilo CH2CH(M-Pr)Me l#-pirazol-l -ilo CH2CH(n-Pr)Me 2-piridinilo CH(Me)Et liY-pirazol-] -ilo CH(Me)Et 2-piridinilo CH(Me)-w-Pr l/i-pirazol- 1-ilo CH(Me)-n-Pr 2-piridinilo CH(CF3)Et l/f-pirazol- L-ilo CH(CF3)Et 2-piridinilo CH(Et)-«-Pr l#-pirazol- L-ilo CH(Et)-n-Pr 2-piridinilo CH(Me)- i-Bu 1/f-pirazol- L-ilo CH(Me)-«-Bu 2-piridinilo 2,2-dimetilpropilo liY-pirazol-] -ilo 2,2-dimetilpropilo 2-piridinilo CH2CH2CH(Me)2 l/Z-pirazol- -ilo CH2CH2CH(Me)2 2-piridinilo CH2-2-F-Ph lW-pirazol- l -ilo CH2-2-F-Ph 2-piridinilo CH2-3-F-Ph 1 f-pirazol- -ilo CH2-3-F-Ph 2-piridinilo CH2-4-F-Ph 1/f-pirazol- l -ilo CH2-4-F-Ph 2-piridiiiilo CH2-2- e-Ph l/Z-pirazol- 1-ilo CH2-2-Me-Ph 2-piridinilo CH2-3- e-Ph lZ/-pirazol- 1-ilo CH2-3-Me-P 2-piridinilo CH2-4-Me-Ph UY-pirazol- 1-ilo CH2-4-Me-Ph 2-piridiiiilo CH2-2-OMe-Ph UY-pirazol- 1-ilo CH2-2-OMe-Ph 2-piridinilo CH->-3-OMe-Ph ltf-pirazol- l-ilo CH2-3-OMe-Ph 2-piridinilo Rl 2 R» R2 CH2 -OMe-Ph l//-pirazol-l-ilo CH2-4-OMe-Ph 2-piridinilo cíí-2-Me-c-Hex l /-pirazol-l-ilo c£s-2-Me-c-Hex 2-piridinilo trans-2-Ms-c-üex l-tf-pirazol-l-ilo zranjr-2-Me-c-Hex 2-piridinilo cw-3-Me-c-Hex 1/f-pirazol-l-ilo c£s-3-Me-c-Hex 2-piridinilo íT-afw-3-Me-c-Hex l.ff-pirazol-1-ilo fr-on-r-3-Me-c-Hex 2-piridinilo cii-4-Me-c-Hex l//-pirazol-l-ilo cií-4-Me-c-Hex 2-piridinilo frcmj-4-Me-c-Hex lH-pirazol-l-ilo trans-4-M.e-c-Hex 2-piridinilo Me ltf-l,2,4-triazol-l- ilo Me CO H2 Et ltf-L2,4-triazol-l- llo Et CONH2 -Pr l/ -l,2,4-triazol-l- ilo i-Pr CONH2 n-Pr ltf-l ,2,4-triazol-l- ilo n-Pr CONH2 i-Bu l/ -l,2,4-triazol-l- ilo /-Bu CONH2 n-Bu lH-L2,4-triazol-l- 1I0 n-Bu CONH2 j-Bu lW-l ,2,4-triazol-l - ilo í-Bu CO H2 3-Me-Bu ltf-l,2,4-triazol-l- ilo 3-Me-Bu CONH2 rt-pentilo l«-l ,2.4-triazol-l- ilo n-pcntilo CONH2 n-Hex l«-K2,4-lriazol-l - ilo n-Hex CONH2 2-propcnilo li/-l,2,4-triazol-l- ilo 2-propenilo CONH2 2-Me-2-propenilo ltf-L2,4-triazol-l- 1I0 2-Me-2-pr penilo CONH2 3-butenilo l«-l ;2,4-triazol-l - ¦lo 3-butenilo CONH2 3-pentenilo l/Z- ^-triazol-l- ilo 3-pentenilo CONH2 2-propinilo l//-l ,2,4-lriazol-l - lo 2-propinilo CONH2 3-butinilo l//-l,2,4-triazol-l- ilo 3-butinilo CONH2 4-butinilo l«-ls2,4-triazol-l- ilo 4-butinilo CONH2 c-Pr ltf-L2,4-triazol-l- ilo c-Pr CONH2 c-pcntilo l//-l ,2,4-triazol-l - ilo c-pcntilo CONH2 c-Hex lW-1.2,4-triazol-l- lo c-Hex CO H2 2-ciclohcxonilo ltf-l,2,4-triazol-l- ilo 2-ciclohexcnilo CO H2 3-ciclohexenilo 3-ciclohexenilo CONH2 CH2-c-Pr 1«-l ,2,4-lriazol-l - ilo CH2-c-Pr CONH2 CH2-c-Hex lH-l,2,4-triazol-l- lo CH2-c-Hex CONH2 CH2- 2-ciclohexenilo W-K2,4-triazol-l- ilo CH2- 2-ciclohexcnilo CO H2 4-tetrahidropiranilo l/ -l,2;4-triazol-l- ilo 4-tetrahidropiraiiilo CONH2 3-tctrahidropiraiiiIo l//-l ,2:4-lriazol-l - ilo 3-tetrahidropiranilo CONH2 3 -tetrahidrofiiranilo ltf-l,2,4-triazol-l- lo 3 -tetrahidrofuranilo CONH2 Ph l#-1.2r4-triazol-l- ilo Ph CO H2 2-Cl-fenilo lW-L2.4-triazol-l- ilo 2-Cl-fcnilo CONH2 R2 R> R2 3 -Cl-fenilo lAr-l ,2,4-triazol-1 -ilo 3 -Cl-fenilo CONH2 4-Cl-fenilo ltf-l ,2,4-triazol- l -ilo 4 -Cl-fenilo CONH2 2-piridinilo l/7-L2,4-triazol-] -ilo 2-piridinilo CO H2 2-pirimidilo l#-L2,4-triazol-] -ilo 2-pirimidilo CO H2 2-piraziniIo IW-l,2,4-triazoI- L-ilo · 2-piraziniIo CONH2 2-tiazolilo ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 2-tiazolilo CONH2 2-oxazolilo ltf-l ,2,4-triazol- -ilo 2-oxazolilo CO H2 CF3 l/f-l,2,4-triazol- 1-ilo CF3 CONH2 CF2CF3 l/ -L2,4-triazol-] -ilo CF2CF3 CONH2 CH2CF3 ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CF3 CONH2 CH(Me)CF3 l//-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)CF3 CO H2 CH2CH2F lW-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2F CO H2 CH2CH2CH2F ltf-l,2,4-triazol- l-ilo CH2CH2CH F CO H2 CH2CF2CF3 li/-l ,2,4-triazol- -ilo CH2CF2CF3 CONH2 CH2CH2CF3 ltf-l,2,4-triazol- l-ilo CH2CH2CF3 CO H2 CH2CH(Me)CF3 lW-l ,2,4-triazol- -ilo CH2CH(Me)CF3 CONH2 (5)-CH2CH(Me)CF3 l//-l ,2,4-triazol- l -ilo (S)-CH2CH(Me)CF3 CONH2 CH2CH2CH2CH2F l -l,2,4-triazol- -ilo CH2CH2CH2CH2F CO H2 2-cloro-2-propenilo Itf-l,2,4-(riazol- 1-ilo 2-cloro-2-propenilo CO H2 3,3-dicloro-2-propenilo lW-l,2,4-triazol- 1-ilo 3,3-dicloro-2-propcnilo CONH2 CH2 -2 -tetrah i drofuran i l o l«-l ,2,4-triazol- l -ilo CH2-2-tclrahidrofuranilo CONH2 CH2-2- ltf- ,4-triazol- -ilo CH2-2-tetrahidropiranilo . CONH2 tetrahidropiranilo CH2CN l//-l ,2,4-triazol- -ilo CH2CN CO H2 CH2N02 l//- L2,4-triazol- -ilo CH2NOz CO H2 CH2CH2OH ltf-l,2,4-triazol-] -ilo CH2CH2OH CO H2 CH2CH2OMe 17/-L2,4-triazol-] -ilo CH2CH2OMe CONH2 CH2CH(Me)OMe l#-L2,4-triazol-l -ilo CH2CH(Me)O e CONH2 CH(Me)CH2OMe 177-1,2,4-triazol- l-ilo CH(Me)CH2OMc CO H2 CH(Me)CH(OMe)2 l//-l ,2,4-triazol-l -ilo CH( e)CH(OMe)2 CONH2 CH2-2-dioxolanilo l/ -l,2,4-triazol- l-ilo CH2-2-dioxolanilo CONH2 CH2CH2OCF3 ltf-l,2,4-triazol- 1-ilo CH2CH2OCF3 CONH2 CH2CH2SMe l//-1.2,4-triazol-] -ilo CH2CH2SMe CONH2 CH2CH(Me)SMe l/ -l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH(Me)SMe CONH2 CH2CH2S(0)Me lff- l CH2CH2S(0)Me CONH2 CH2CH2S(0)2Me l//-l ,2,4-triazol-] -ilo CH2CH2S(0)2Me CONH2 CH2C02Me 1?G-1,2;4-?t?3??1-] -ilo CH2C02Me CONH2 R2 Rl R2 2 -Me-2 -propenilo l-metil-lf-'-pirazol-3-ilo CH2C(0)Me l-metil-l#-pirazol-3-ilo 3-butcnilo l-metil-l f-pirazol-3-ilo CH2CH2C(0)Me l-metil-l/í-pirazol-3-ilo 3-pentenilo 1 -melil-lH-pirazol-3-ilo CH2SiMe3 1 -metil-l /-pirazol-3-ilo 2-propinilo 1 -metil-l/f -pirazol-3-ilo CH2CH2SiMe3 1 -metil-l f -pirazol-3 -ilo 3-butinilo 1 -metil- l//-pirazol-3 -ilo CH2OPh 1 -melil-lH-pirazol-3-ilo 4-butinilo l-metil-l /-pirazol-3-ilo CH2Ph l-metil-li?-pirazol-3-ilo c-Pr l-metil-l//-pirazol-3-ilo CH2CH2Ph 1 -metil-l í-pirazol-3 -ilo c-pentilo 1 -metil-l/f-pirazol-3-ilo CH(Me)Ph 1 -metil-l#-pirazol-3-ilo 2-ciclohexenilo l-mctil-l#-pirazol-3-ilo CH2-2-Cl-Ph l-metil-l f-pirazol-3-ilo 3-ciclohexenilo l-metil-l/i-pirazol-S-ilo CH2-3-Cl-Ph l-metil-l -pirazol-3-ilo CH2-c-Pr l-metil-l í-pirazol-3-ilo CH2- -Cl-Ph 1 -metil-l/f-pirazol-3-ilo CH2-c-Hex l-metil-l -pirazol-3-ilo CH2-2-tienilo l-mctil-l//-pirazol-3-ilo CH2- 2-cicl hexenilo 1 -metil- l -pirazol-3 -ilo CH2-2-piridinilo 1 -metil-lH-pirazol-S-ilo 4-tetrahidropiranilo l-metil-l -pirazol-3-ilo CH2-3 -piridinilo l-metil-l /-pirazol-3-ilo 3-letrahidropiranilo 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo CH(Et)2 l-metil-l /-pirazol-3-ilo 3 -tetrahidrofuranilo l-melil-lff-pirazol-3-ilo CH2CH(Et)2 1 -mctil-lH-pirazol-3-ilo 2-piridinilo 1 -metil- l/Z-pirazol-3 -ilo CH2CH(w-Pr)Me 1 -metil-li/-pirazol-3-ilo 2-pirimidilo l-metil-lH-pirazol-3-ilo CH(Me)Et 1 -metil-l/í-pirazol-3-ilo 2-pirazinilo 1 -metil-l/ -pirazol-3 -ilo CH(Me)-«-Pr 1 -metil-lfí-pirazol-3 -ilo 2-tiazolilo 1 -metil-l í-pirazol-3-ilo CH(CF3)Et l-metil-l#-pirazol-3-ilo 2-oxazolilo 1 -metil-lW-pirazol-3-ilo CH(Et)-«-Pr 1 -methyl- 1 /i-pyrazol-3 -yl CF3 l-metil-l//-pirazol-3-ilo CH(Me)-n-Bu 1 -methyl- 1 f-pyrazol-3-yl CF2CF3 l-metil-l/ -pirazol-3-ilo 2,2-dimetilpropilo l-metil-l/-'-pirazol-3-ilo CH2CF3 l-metil-l /-pirazol-3-ilo CH2CH2CH(Me)2 l-metil-l /-pirazol-3-ilo CH(Me)CF3 l-metil-l/f-pirazol-3-ilo CH2-2-F-Ph 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo CH2CH2F 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2-3-F-Ph 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo CH2CH2CH2F 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2-4-F-Ph 1 -metil-l/f-pirazol-3-ilo CH2CF2CF3 1 -metil-lff-pirazol-3-ilo CH2-2- e-Ph 1 -metil- l /-pirazol-3 -ilo CH2CH2CF3 1 -metil-l//-pirazol-3 -ilo CH2-3-Me-Ph l-metil-l/i-pirazol-S-ilo CH2CH(Me)CF3 1 -mctil-l//-pirazol-3 -ilo CH2-4-Me-Ph 1 -metil-l/i-pirazol-S -ilo (5)-CH2CH(Me)CF3 l-metil-l/ -pirazol-3-ilo CH2-2-OMe-Ph l-metil-l#-pirazol-3-ilo CH2CH2CH CH2F l-metil-l -pirazol-3-ilo CH2-3-OMe-Pb 1 -metil-l /-pirazol-3 -ilo 2-cloro-2-propenilo 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2-4-OMe-Pta 1 -metil- l/f-pirazol-3 -ilo 3 ,3 -dicloro-2 -propenilo 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo cis-2-Me-c-Hex l-metil-lW-pirazol-3-ilo CH2 -2 -tetrahidrofuranilo l-metil-l//-pirazol-3-ilo /rans-2-Me-c-Hex 1 -metil-l /-pirazol-3-ilo CH2-2- l-metil-l.W-pirazol-3-ilo c«-3-Me-e-Hex 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo telrahidropiranilo R2 Rl R2 CH2CN l-metil-l//-pira/.ol-3-ilo trans-3 -Me-c-Hex l-metil-l/ -pirazol-3-iIo CH2N02 1 -mctil-l -pirazol-3-ilo m-4-Me-e-Hex l-metil-l//-pirazol-3-ilo CH2CH2OH 1 -nictil-l/f -pirazol-3-ilo frans-4-Me-c-Hex l-metil-l í-pirazol-3-ilo CH2CH2OMe 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2CH( e)OMe 1 -mctil-l/-'-pirazol-3-ilo Tabla lb R1 R2 Rl 2 e l /-pirazol-l-ilo Me 2-piridinilo Et lH-pirazol-l-ilo Et 2-piridinilo i-Pr lff-pirazol-l-ilo i-Pr 2-piridinilo n-Pr liY-pirazol-l-ilo n-Pr 2-piridinilo »'-Bu lff-pirazol-l-ilo i-Bu 2-piridinilo «-Bu lW-pirazol-l-ilo ?-BU 2-piridinilo s-Bu l/f-pirazol-l-ilo s- \x 2-piridiiiilo 3-Me-Bu l//-pirazol-l-ilo 3-Me-Bu 2-piridinilo ?-pentilo liZ-pirazol-l-ilo ?-pentilo 2-piridinilo n-Hex lAf-pirazol-l-ilo «-Hex 2-piridinilo 2-propenilo l/f-pirazol-l-ilo 2-propcnilo 2-piridiniIo 2- e-2-propenilo lff-pirazol-l-ilo 2- e-2-pr penilo 2-piridinilo 3-butenilo l/í-pirazol-1 -ilo 3-butenilo 2-piridinilo 3-pentenilo l -pirazol-l-ilo 3-pentenilo 2-piridinilo 2-propinilo lH-pirazol-l-ilo 2-propinilo 2-piridinilo 3-butinil 1/f-pirazol-l-ilo 3-butinilo 2-piridinilo 4-butinilo l í-pirazol-1-ilo 4-butinilo 2-piridinilo c-Pr l-¥-pirazol-l-ilo c-Pr 2-piridinilo c-pcntilo l/f-pirazol-l-ilo c-pcnlilo 2-piridinilo c-Hex l i-pirazol-l-ilo c-Hex 2-piridinilo 2-ciclohcxcniIo liY-pirazol-l-ilo 2-ciclohexenilo 2-piridinilo 3-ciclohexcnilo l//-pirazol-l -ilo 3-ciclohexenilo 2-piridinilo CH2-c-Pr ltf-pirazol-l-ilo CH2-c-Pr 2-piridinilo CH2-c-Hex l/f-pirazol-l-ilo CH2-c-Hex 2-piridinilo R2 Rl R2 CH2- 2-ciclohexenilo l#-pirazol-l -ilo CH2- 2-ciclohexenilo 2-piridinilo 4 -tetrahidropiranilo l Z-pirazol-] -ilo 4-tetrahidropiranilo 2-piridii ilo 3 -tetrahidropiranilo ltf-pirazol- -ilo 3 -tetrahidropiianilo 2-piridinilo 3-tctraliidrofuranilo lW-pirazol-1 -ilo 3-tctrahidroñiranilo 2-piridinilo Ph lW-pirazol- -ilo Ph 2-piridinilo 2 -Cl-fcnilo l/Z-pirazol- 1-ilo 2 -Cl-fenilo 2-piridinilo 3 -Cl-fenilo l//-pirazol- L-ilo 3 -Cl-fenilo 2-piridinilo 4-Cl-fenilo lW-pirazol- L-ilo 4-Cl-fenilo 2-piridiiiilo 2-piridinilo lH-pirazol- 1-ilo 2-piridiniIo 2-piridinilo 2-pirimidilo lW-pirazol- -ilo 2-pirimidilo 2-piridinilo 2-pirazinilo ltf-pirazol- l-ilo 2-pirazinilo 2-piridiiiilo 2-tiazolilo lff-pirazol- l-ilo 2-tiazolilo 2-piridinilo 2-oxazolilo l#-pirazol-l -ilo 2-oxazolilo 2-piridinilo CF3 lH-pirazol- l-ilo CF3 2-piridinilo CF2CF3 lW-pirazol- 1 -ilo CF2CF3 2-piridiiiilo CH2CF3 l/f-pirazol- 1-ilo CH2CF3 2-piridinilo CH(Me)CF3 l//-pirazol- 1 -ilo CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2F lW-pirazol- 1-ilo CH2CH2F 2-piridinilo CH2CH2CH2F 1/f-pirazol- -ilo CH2CH2CH2F 2-piridinilo CH2CF2CF3 l//-pirazol- -ilo CH2CF2CF3 2-piridinilo CH2CH2CF3 l -pirazol- 1-ilo CH2CH2CF3 2-piridiiiilo CH2CH(Me)CF3 l//-pirazol-] -ilo CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo (5)-CH2CH(Me)CF3 l//-pirazoI- -ilo (S)-CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2CH2CH2F 1/f-pirazol- 1-ilo CH2CH2CH2CH2F 2-piridinilo 2-cloro-2-propenilo lW-pirazol- 1 -ilo 2 -cloro-2 -propenilo 2-piridinilo 3 ,3 -dicloro-2-propenilo Itf-pirazol- 1-ilo 3,3-dicloro-2-propenilo 2-piridinilo CH2-2-tetrahidrofiiranilo l//-pirazol- 1 -ilo CH2 -2 -te trahidrofurani lo 2-piridinilo CH2-2-letrahidropiranilo ltf-pirazol-' -ilo CH2-2-tctraliidropiranilo 2-piridinilo CH2CN 1 f-pirazol- -ilo CH2CN 2-piridinilo CH2N02 l/ -pirazol- -ilo CH2N02 2-piridinilo CH2CH2OH l#-pirazol-l -ilo CH2CH2OH 2-piridinilo CH2CH2OMe UY-pirazol- -ilo CH2CH2OMe 2-piridinilo CH2CH(Me)O e l//-pirazol- 1 -ilo CH2CH(Me)OMe 2-piridinilo CH(Me)CH2OMe l/f-pirazol- l-ilo CH(Me)CH2OMe 2-piridinilo CH(Me)CH(OMe)2 lW-pirazol- -ilo CH(Me)CH(OMe)2 2-piridinilo CH2-2-dioxolanilo lH-pirazol- l-ilo CH2-2-dioxolanilo 2-piridinilo CH2CH2OCF3 lH-pirazo -ilo CH2CH2OCF3 2-piridinilo.
Rl R2 Rl 2 CH2CH2SMe líf-pirazol-1-ilo CH2CH2SMe 2-piridinilo CH2CH(Me)S e lW-pirazol-l-ilo CH2CH(Me)SMe 2-piridinilo CH2CH2S(0)Me l/í-pirazol-1-ilo CH2CH2S(0)Me 2-piridinilo CH2CH2S(0)2Me l/f-pirazol-l-ilo CH2CH2S(0)2Me 2-piridinilo CH2C02Me l f-pirazol-l -i1o CH2C02Me 2-piridinilo CH2C02-j-Pr l//-pirazol-l -ilo CH2C02-i-Pr 2-piridiniIo CH(Me)C02Me lW-pirazol-l-ilo CH(Me)C02Me 2-piridinilo CH2C(0) c 1 f-pirazol-l -ilo CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2CH2C(0)Me ¦ l.ff-pirazol-1-ilo CH2CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2SiMe3 l/í-pirazol-1-ilo CH2SiMe3 2-piridinilo CH2CH2SiMe3 liY-pirazol-l-ilo CH2CH2SiMe3 2-piridinilo CH2OPh l/f-pirazol-l-ilo CH2OPh 2-piridinilo CH2Ph lW-pirazol-l-ilo CH2Ph 2-piridinilo CH2CH2Ph lH-pirazol-l -ilo CH2CH2Ph 2-piridinilo CH{Me)Ph l.ff-pirazol-1 -ilo CH(Me)Ph 2-piridinilo CH2-2-Cl-Ph lH-pirazol-l -ilo CH2-2-Cl'Ph 2-piridinilo CH2-3-Cl-Ph ltf-pirazol-l-ilo CH2-3-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-4-Cl-Ph l Z-pirazol-l-ilo CH2-4-C1-Ph 2-piridinilo CH2-2-tienilo l¿/-pirazol-l-ilo CH2-2-tienilo 2-piridinilo CH2-2-piridinilo l f-pirazol-l-ilo CH2-2-piridinilo 2-piridinilo CH2-3 -piridinilo 1 f-pirazol-l -ilo CH2-3 -piridinilo 2-piridiniIo CH(Et)2 1/f-pirazol-l-ilo CH(Et)2 2-piridinilo CH2CH(Et)2 l i-pirazol-l-ilo CH2CH0Et)2 2-piridinilo CH2CH(/i-Pr)Me l//-pirazol-l-ilo CH2CH(«-Pr)Me 2-piridinilo CH(Me)Et liY-pirazol-l-ilo CH(Me)Et 2-piridinilo CH(Me)-n-Pr lH-pirazol-l-ilo CH(Me)-n-Pr 2-piridinilo CH(CF3)Et l//-pirazol-l-ilo CH(CF3)Et 2-piridinilo CH(Et)-/j-Pr lW-pirazol-l-ilo CH(Et)-n-Pr 2-piridinilo CH( e)-M-Bu lW-pirazol-l-ilo CH(Me)-n-Bu 2-piridinilo 2,2-dimetilpropilo lH-pirazol-l-ilo 2,2-dinietilpropilo 2-piridinilo CH2CH2CH(Me)2 li¥-pirazol-l-ilo CH2CH2CH( e)2 2-piridinilo Me lW-l,2,4-lriazol-l-ilo Me CONH2 Et l//-l,2,4-triazol-l-ilo Et CONH2 i-Pr l/ -l,2,4-triazol-l-ilo i-Pr CONH2 n-Pr l«-l,2,4-triazol-l -ilo n-Pr CONH2 i-Bu l//-l,2,4-triazol-l-ilo i-Bu CONH2 n-Bu lW-L2,4-triazol-l-ilo n-Bu CONH2 2 Rl R2 j-Bu ltf-l,2,4-triazol-l -ilo s-Bu CONH2 3- e-Bu l//-l,2,4-triazol-l -ilo 3-Me-Bu CONH2 ?-pcntilo lW-l ,2,4-triazol-l -ilo ?-pentilo CONH2 n-Hex ltf-l,2,4-triazol-l -ilo n-Hex CONH2 2-propcnilo 1 /-l ,2..4-triazol- -ilo 2-propenil CONH2 2-Me-2-propenilo l//-l,2,4-triazol-l -ilo 2-Me-2-propenilo CONH2 3-butenilo l«-l,2,4-lriazol-] -ilo 3-butenilo CONH2 3-pentenilo l//-l ,2,4-triazol- -ilo 3-pentenilo CO H2 2-propinilo ltf-l,2,4-triazol-] -ilo 2-propinilo CO H2 3-butinilo l/Z- ^-triazol-l -ilo 3-butinilo CONH2 4-butinilo lW-l,2,4-triazol-l -ilo 4-butinilo CONH2 c-Pr l/ -L2,4-triazol-l -ilo c-Pr CO H2 c-pcntilo l/-*-l,2,4-triazol-l -ilo c-pentilo CONH2 c-Hex lW-1 ,2,4-triazol-1 -ilo c-Hex CONH2 2-ciclohexenilo ltf-L2,4-triazol-l -ilo 2-ciclohexenilo CO H2 3-ciclohcxcnilo IW-l ^^-triazol- -ilo 3-ciclohcxenilo CO H2 CH2-c-Pr l//-l,2,4-triazol- 1-ilo CH2-c-Pr CONH2 CH2-c-Hex l«-l,2,4-triazol-l -ilo CH2-c-Hex CONH2 CH2- 2-cicl hexenilo l«-l,2,4-triazol- l-ilo CH2- 2-ciclohexenilo CONH2 4-tetrahidropiranilo l -l,2,4-triazol- 1-ilo 4-telrahidropiranilo CONH2 3 -tctrahidropiranilo ltf- ^-triazol- -ilo 3 -tetrahidropiranilo CONH2 3-tetrahidrofiiraiiilo l//-l,2,4-triazol-l -ilo 3-tctrahidrofuraiiilo CO H2 Ph ltf- ^-triazol-l -ilo Ph CONH2 2-Cl-fenilo ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 2-Cl-fenilo CONH2 3 -Cl-fenilo ltf-l,2,4-triazol- 1-ilo 3 -Cl-fenilo CO H2 4-Cl-fenilo l/ -l,2,4-triazol- 1-ilo 4-Cl-fenilo CO H2 2-piridinilo ltf-l ,2,4-triazol- 1 -ilo 2-piridinilo CONH2 2-pirimidilo l//-l;2,4-triazol- 1-ilo 2-pirimidilo CO H2 2-pirazinilo lW-l ,2,4-triazol- 1 -ilo 2-pirazinilo CONH2 2-tiazolilo l«-l,2,4-triazol- 1-ilo 2-tiazolilo CO H2 2-oxazolilo ltf-l,2,4-triazol- l-ilo 2-oxazolilo CONH2 CF3 ltf-l,2,4-triazol- 1-ilo CF3 CONH2 CF2CF3 l//-l,2,4-triazol- 1-ilo CF2CF3 CONH2 C¾CF3 l//-1.2,4-triazol- 1-ilo CH2CF3 CONH2 CH(Me)CF3 l//-l,2,4-triazol- 1-ilo CH(Me)CF3 CONH2 CH2CH2F l/ -1.2,4-triazol- -ilo CH2CH2F CONH2 2-cloro-2-propenilo lW-l,2,4-triazol- 1-ilo 2-cloro-2 -propendo CONH2 2 Rl R2 CH(Me)-n-Pr ltf-l,2,4-triazol-l-ilo CH(Me)-w-Pr CONH2 CH(CF3)Et 17/-l,2,4-triazol-l-ilo CH(CF3)Et CO H2 CH(Et)-w-Pr l//-l,2,4-triazol-l-ilo CH(Et)-n-Pr CONH2 CH(Me)-n-Bu li -L2,4-triazol-l-ilo CH(Me)-n-Bu CONH2 2,2-dimetilpropilo l//-l ,2;4-triazol-l -ilo 2,2-dimetilpropilo CONH2 CH2CH2CH(Me)2 ltf-l,2,4-triazol-l-ilo CH2CH2CH(Me)2 CONH2 Tabla lc Rl R2 Rl 2 Me ltf-pirazol-l-ilo Me 2-piridimlo Et l#-pirazol-l-ilo Et 2-piridinilo /-Pr l#-pirazol-l-ilo i-Pr 2-piridinilo H-Pr ltf-pirazol-l-ilo n-Pr 2-piridinilo i-Bu l/í-pirazol-1-ilo i-Bu 2-piridinilo n-Bu liY-pirazol-l-ilo n-Bu 2-piridinilo i-Bu lH-pirazol-l -ilo s-Ba 2-piridiniIo 3-Me-Bu l/f-pirazol-l-ilo 3- e-Bu 2-piridinilo ?-pcntilo lW-pirazol-l-ilo rt-pentilo 2-piridiiiilo w-Hex li/-pirazol-l-ilo n-Hex 2-piridinilo 2-propenilo l/i-pirazol-l-ilo 2-propenilo 2-piridinilo 2-Me-2-propenilo li/-pirazol-l-ilo 2 -Me-2 -propenilo 2-piridinilo 3-butenilo líf-pirazol-1-ilo 3-butenilo 2-piridinilo 3-pentenilo ?-?-pirazol-l-ilo 3-pentenilo 2-piridinilo 2-propinilo lH-pirazol-l-ilo 2-propinilo 2-piridinilo 3-butinilo l£f-pirazol-l-ilo 3-butinilo 2-piridinilo 4-butinilo li¥-pirazol-l-ilo 4-butinilo 2-piridinilo c-Pr li¥-pirazol-l-ilo c-Pr 2-piridinilo c-pentilo lW-pirazol-l-ilo c-pentilo 2-piridinilo c-Hex l -pirazol-l-ilo c-Hex 2-piridinilo^ 2-ciclohexenilo li¥-pirazol-l-ilo 2-ciclohexenilo 2-piridinilo Rl R2 Rl 2 3-ciclohexenilo lW-pirazol- l-ilo 3-ciclohexenilo 2-piridinilo CH2-c-Pr l/f-pirazol- -ilo CH2-c-Pr 2-piridiiiilo CH2-c-Hex l/f-pirazol- 1-ilo CH2-c-Hex 2-piridinilo CH2- 2-ciclohexenilo l//-pirazol- L-ilo CH2- 2-ciclohexenilo 2-piridinilo -tctrahidropirani lo li/-pirazol- 1 -ilo 4 -tetrahidropirani lo 2-piridinilo 3 -tetrahidropiranilo l/Z-pirazol- l-ilo 3 -tetrahidropiranilo 2-piridinilo 3-letrahidrofuranilo lW-pirazol- 1-ilo 3-tetrahidrofuranilo 2-piridinilo Ph l/f-pirazol- 1-ilo Ph 2-piridinilo 2-Cl-fenilo 1/f-piiazol- 1-ilo 2-Cl-fenilo 2-piridinilo 3 -Cl-feniio l#-pirazol- 1-ilo 3 -Cl-fenilo 2-piridinilo 4-Cl-fenilo 1/f-pirazol- 1 -ilo 4-Cl-fenilo 2-piridhiilo 2-piridiiiilo lff-pirazol- 1 -ilo 2-piridinilo 2-piridinilo 2-pirimidilo l/f-pirazol- 1 -ilo 2-pirimidilo 2-piridinilo 2-pirazinilo l-Y-pirazol- l-ilo 2-pirazinilo 2-piridinilo 2-tiazolilo l/f-pirazol- 1-ilo 2-tiazoIiIo 2-piridiniIo 2-oxazolilo lff-pirazol- 1-ilo 2-oxazolilo 2-piridinilo CF3 lW-pirazol- 1-ilo CF3 2-piridinilo CF2CF3 l/f-pirazol- 1-ilo CF2CF3 2-piridinilo CH2CF3 l f-pirazol- 1-ilo CH2CF3 2-piridinilo CH(Me)CF3 l.i-pirazol-1 -ilo CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2F l#-pirazol-l -ilo CH2CH2F 2-piridinilo CH2CH2CH2F l Z-pirazol-l -ilo CH2CH2CH2F 2-piridinilo CH2CF2CF3 l/i-pirazol-l -ilo CH2CF2CF3 2-piridinilo CH2CH2CF3 l#-pirazol-l -ilo CH2CH2CF3 2-piridinilo CH2CH(Me)CF3 1/f-pirazol- -ilo CH2CH( e)CF3 2-piridinilo (S)-CH2CH(Me)CF3 ltf-pirazol-1 -ilo (5 CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2CH2CH2F 1/f-pirazol-l -ilo CH2CH2CH2CH2F 2-piridinilo 2-cloro-2-propenilo 1/f-pirazol-l -ilo 2-cloro-2-propenilo 2-piridinilo 3 ,3 -dicloro-2-propciiilo l/Z-pirazol-l -ilo 3 ,3 -dicloro-2-propenilo 2-piridinilo CH2 -2 -tetrahidrofiiranilo 1/f-pirazol- -ilo CH2-2-tetrahidroñiranilo 2-piridinilo CH2-2-tetrahidropiranilo lH-pirazol-l -ilo CH2-2-tetraliidropiranilo . 2-piridinilo CH2CN l/f-pirazol-l -ilo CH2CN 2-piridinilo CH2N02 lff-pirazo -ilo CH2N02 2-piridinilo CH2CH2OH lii-pirazol- 1-ilo CH2CH2OH 2-piridinilo CH2CH2OMe 1 f-pirazol- L-ilo CH2CH2O e 2-piridinilo CH2CH(Me)OMe lif-pirazol- -ilo CH2CH(Me)OMe 2-piridinilo CHÍ e)CHbOMe lW-pirazol- L-ilo CH(Me)CH7OMe 2-piridinilo Rl R2 Rl R2 CH(Me)CH(OMe)2 lW-pirazol-l-ilo CH(Me)CH(OMe)2 2-piridinilo CH2-2-dio.\olanilo l//-pirazol-l-ilo CH2-2-dioxolanilo 2-piridinilo CH2CH2OCF3 l/f-pirazol-l-ilo CH2CH2OCF3 2-piridinilo CH2CH2SMe lH-pirazol-l-ilo CH2CH2SMe 2-piridinilo CH2CH(Me)SMe l#-pirazol-l-ilo CH2CH(Me)SMe 2-piridinilo CH2CH2S(0)Me li -pirazol-l-ilo CH2CH2S(0)Me 2-piridinilo CH2CH2S(0)2Me l/i-pirazol-l-ilo CH CH2S(0)2Me 2-piridinilo CH2C02Me l/f-pirazol-l-ilo CH2C02Me 2-piridinilo CH2C02-i-Pr li¥-pirazol-l-ilo CH2C02-i-Pr 2-piridinilo CH(Me)C02Me li/-pirazol-l -ilo CH(Me)C02Me 2-piridinilo CH2C(0)Me l/ -pirazol-l -ilo CH2C(0) e 2-piridinilo CH2CH2C(0)Me li/-pirazol-l-ilo CH2CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2SiMe3 lH-pirazol-l-ilo CH2SiMe3 2-piridinilo CH2CH2SiMe3 liY-pirazol-l-ilo CH2CH2SiMe3 2-piridinilo CH2OPh l/í-pirazol-1-ilo CH2OPh 2-piridinilo CH2Ph l/Z-pirazol-l -ilo CH2Ph 2-piridinilo CH2CH2Ph 12¥-pirazol-l-ilo CH2CH2Ph 2-piridinilo CH(Me)Ph l f-pirazol-l-ilo CH(Me)Ph 2-piridinilo CH2-2-Cl-Ph .¿/-pirazol-l-ilo CH2-2-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-3-Cl-Ph l//-pirazol-l-ilo CH2-3-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-4-Cl-Ph l/f-pirazol-l-ilo CH2-4-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-2-ticnilo lif-pirazol-l-ilo CH2-2-tietiilo 2-piridinilo CH2-2-piridinilo lH-pirazol-l -ilo CH2-2 -piridinilo 2-piridinilo CH2-3 -piridinilo l/f-pirazol-l-ilo CH2-3 -piridinilo 2-piridinilo CH(Et)2 1/f-pirazol-l-ilo CH(Et)2 2-piridinilo CH2CH(Et)2 l//-pirazol-l-ilo CH2CH(Et)2 2-piridinilo CH2CH(«-Pr)Me l/f-pirazol-l-ilo CH2CH(«-Pr)Me 2-piridinilo CH(Me)Et I/f-pirazol-l-ilo CH(Me)Et 2-piridinilo CH(Me)-n-Pr 1/f-pirazol-l-ilo CH(Me)-«-Pr 2-piridinilo CH(CF3)Et lii-pirazol-l-ilo CH(CF3)Et 2-piridinilo CH(Et)-M-Pr liY-pirazol-l-ilo CH(Et)-«-Pr 2-piridinilo CH(Me>n-Bu l í-pirazol-1-ilo CH( e n-Bu 2-piridinilo 2,2-dimetilpropilo lH-pirazol-l-ilo 2,2-dimetilpropilo 2 -piridinilo CH2CH2CHCMe)2 l/Z-pirazol-l -ilo CH2CH2CH(Me)2 2-piridinilo CH2-2-F-Ph l.ff-pirazol-1-ilo CH2-2-F-Ph 2-piridinilo CH2-3-F-Ph lif-pirazol-l-ilo CH2-3-F-Ph 2-piridinilo CH->-4-F-Ph lH-pirazol-l -ilo CH2- -F-Ph 2-piridinilo R2 l R2 CH2-2-Me-Ph l//-pirazol-l -ilo CH2-2-Me-Ph 2-piridinilo CH2-3-Me-Ph lW-pirazol-l-ilo CH2-3-Me-Ph 2-piridinilo CH2-4-Me-Ph lW-pirazoI-l -ilo CH2-4-Me-Ph 2-piridinilo CH2-2-OMe-Ph l/f-pirazol-l-ilo CH2-2-OMe-Ph 2-piridinilo CH2-3-OMe-Ph l#-pirazol-l-ilo CH2-3-OMe-Ph 2-piridinilo CH2-4-OMe-Ph l/f-pirazol-l -ilo CH2-4-OMe-Ph 2-piridinilo c j-2-Me-c-Hex I/Z-pirazoI-l-ilo c/í-2-Me-c-Hex 2-piridinilo /rans-2-Me-c-Hex lH-pirazol-l -ilo íra/ií-2- e-c-Hex 2-piridinilo cír-3-Me-c-Hex 1-7-pirazol-l-ilo c/í-3-Me-c-Hex 2-piridinilo trans-3 - e-c-Hex l/f-pirazol-l -ilo trans-3 -Me-c-Hex 2-piridinilo c«-4-Me-c-Hex l/í-pirazol-l-ilo e£s- - e-c-Hex 2-piridinilo reni-4-Me-c-Hex l//-pirazol-l-ilo fr/i «-4-Me-c-Hex 2-piridinilo Tabla ld R2 Rl 2 Me l /-pirazol-l-ilo Me 2-piridinilo Et ?-?-pirazol-l-ilo Et 2-piridinilo i-Pr lH-pirazol-l-ilo -Pr 2-piridinilo M-Pr l/í-pirazol-1-ilo n-Pr 2-piridinilo i-Bu l/f-pirazol-l-ilo /-Bu 2-piridinilo n-Bu lW-pirazol-l-ilo «-Bu 2-piridinilo i-Bu li/-pirazol-l-ilo s-Bu 2-piridinilo 3-Me-Bu li¥-pirazol-l-ilo 3-Me-Bu 2-piridinilo ?-pentilo lW-pirazol-l-ilo ?-pentilo 2-piridinilo n-Hex lH-pirazol-l-ilo »-Hex 2-piridinilo 2-pr penilo 1/f-pirazol-l-ilo 2-propenilo 2-piridinilo -Mc-2-propcnilo l/f-pirazol-l-ilo 2- e-2-propenilo 2-piridinilo 3-butenilo l/i-pirazol-l-ilo 3-butenilo 2-piridinilo 3-pentenilo lH-pirazol-l-ilo 3-penlenilo 2-piridinilo 2-propinilo 1/f-pirazol-l-ilo 2-propinilo 2-piridinilo 3-butinilo l Z-pirazol-l-ilo 3-butinilo 2-piridinilo Rl R2 R> R2 4-butinilo l f-pirazol-l -ilo 4-butinilo 2-piridinilo c-Pr l#-pirazol-l -ilo c-Pr 2-piridinilo c-pentilo l//-pirazol-] -ilo c-pentilo 2-piridinilo c-Hex lW-pirazol-l -ilo c-Hex 2-piridinilo 2-ciclohexenilo l/f-pirazol-l -ilo 2-ciclohexenilo 2-piridinilo 3-ciclohexenilo liY-pirazol- l-ilo 3-ciclohexenilo 2-piridinilo CH2-c-Pr l/f-pirazol-l -ilo CH2-c-Pr 2-piridinilo CH2-c-Hex ltf-pirazol- -ilo CH2-c-Hex 2-piridinilo CH2- 2-ciclohexenilo ltf-pirazol- -ilo CH2- 2-ciclohexenilo 2-piridiiiilo 4-tetrahidropiranilo li -pirazo -ilo 4-tetrahidropiraiiilo 2-piridinilo 3 -tetrahidropiranilo l/f-pirazol- l-ilo 3 -tetraliidropiranilo 2-piridinilo 3 -tetrahidrofuranilo 1/f-pirazol- -ilo 3-tetra idrofiirani lo 2-piridinilo Ph .//-pirazol-l -ilo Ph 2-piridinilo 2-Cl-fenilo lW-pirazol- -ilo 2-CI-fenilo 2-piridiiiilo 3 -Cl-fcnilo l£f-pirazol- 1-ilo 3 -Cl-fenilo 2-piridinilo 4-Cl-fenilo li¥-pirazol- 1-ilo 4-Cl-fenilo 2-piridiiiilo 2-piridinilo l//-pirazol- 1-ilo 2-piridinilo 2-piridinilo 2-pirimidilo l//-pirazol- 1-ilo 2-pirimidilo 2-piridinilo 2-pirazinilo ??-pirazol-l -ilo 2-pirazinilo 2-piridinilo 2-tiazolilo lif-pirazol- -ilo 2-tiazolilo 2-piridinilo 2-oxazolilo l//-pirazol- -ilo 2-oxazolilo 2-piridinilo CF3 liV-pirazol-l -ilo CF3 2-piridinilo CF2CF3 l//-pirazol- -ilo CF2CF3 2-piridinilo CH2CF3 l f-pirazol- 1-ilo CH2CF3 2-piridinilo C_¾Me)CF3 ?-?-pirazol- 1-ilo CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2F lW-pirazol- 1-ilo CH2CH2F 2-piridinilo CH2CH2CH2F 1/ -pirazol- 1 -ilo CH2CH2CH2F 2-piridinilo CH2CF2CF3 l/f-pirazol- L-ilo CH2CF2CF3 2-piridinilo CH2CH2CF3 lW-pirazol- 1-ilo CH2CH2CF3 2-piridinilo CH2CH(Me)CF3 lW-pirazol- 1-ilo CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo (5)-CH2CH(Me)CF3 l/f-pirazol- -ilo (5)-CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo CH2CH2CH2CH2F ltf-pirazol- 1-ilo CH2CH2CH2CH2F 2-piridinilo 2-cloro-2-propenilo lif-pirazol- 1 -ilo 2-cloro-2-propenilo 2-piridinilo 3 ,3 -dicloro-2-propenilo ?-?-pirazol- 1-ilo 3 ,3 -dicloro-2-propenilo 2-piridinilo CH2 -2-tetrahidrofuranilo l/f-pirazol- 1-ilo CH2-2-tetrahidrofuranilo 2-piridinilo CH2-2-tetrahidropiranilo . liV-pirazol- 1-ilo CH2-2-tetrahidropirani lo 2-piridinilo CH2CN l#-pirazol- 1 -ilo CH2C 2-piridinilo Rl R2 Rl R2 CH2N02 ltf-pirazol-l -ilo CH2N02 2-piridinilo CH2CH2OH l/f-pirazol-l -ilo CH2CH2OH 2-piridinilo CH2CH2OMe l//-pirazol- -ilo CH2CH2OMe 2-piridinilo CH2CH(Me)O e liY-pirazol-l -ilo CH2CH(Me)OMe 2 -piridinilo CH(Me)CH2OMe l /-pirazol-: -ilo CH(Me)CH2OMe 2-piridinilo CH(Me)CH(O e)2 l//-pirazol- L-ilo CH(Me)CH(OMe)2 2-piridinilo CH2-2-dioxolanilo liY-pirazol- -ilo CH2-2-dioxolanilo 2 -piridinilo CH2CH2OCF3 ltf-pirazol- l-ilo CH2CH2OCF3 2-piridinilo CH2CH2SMe l#-pirazol- L-ilo CH2CH2SMe 2-piridinilo CH2CH(Me)SMe liY-pirazol- -ilo CH2CH(Me)SMe 2-piridinilo CH2CH2S(0)Me l/f-pirazol- 1-ilo CH2CH2S(0) e 2-piridinilo CH2CH2S(0)2Me 1/f-pirazol- 1-ilo CH2CH2S(0)2Me 2-piridinilo CH2C02Me lff-pirazoK -ilo CH2C02Me 2-piridinilo CH2C02-i-Pr lH-pirazol- 1-ilo CH2C02-j-Pr 2-piridinilo CH(Me)C02Me l//-pirazol- 1-ilo CH(Me)C02Me 2-piridinilo CH2C(0) e li¥-pirazol- 1-ilo CH2C(0) e 2-piridinilo CH2CH2C(0)Me li¥-pirazol- 1-ilo CH2CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2Si e3 l//-pirazol- 1-ilo CH2SiMe3 2-piridinilo CH2CH2SiMe3 lH-pirazol-l -ilo CH2CH2SiMe3 2-piridinilo CH2OPh l/i-pirazol-] -ilo CH2OPh 2-piridinilo CH2Ph l/f-pirazol-] -ilo CH2Ph 2-piridinilo CH2CH2Ph lH-pirazol-l -ilo CH2CH2Ph 2-piridinilo CH( e)Ph l/i-pirazol-] -ilo CH(Me)Ph 2-piridinilo CH2-2-Cl-Ph lH-pirazol- 1-ilo CH2-2-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-3-Cl-Ph l/f-pirazol- l-ilo CH2-3-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-4-Cl-Ph ?-?-pirazol- 1-ilo CH2-4-Cl-Ph 2-piridinilo CH2-2-tienilo liY-pirazol- 1-ilo CH2-2-tienilo 2-piridinilo CH2-2-piridinilo lH-pirazol- -ilo CH2-2-piridinilo 2-piridinilo CH2-3 -piridinilo l/f-pirazol- 1-ilo CH2-3 -piridinilo 2-piridinilo CH(Et)2 ?-?-pirazol- 1-ilo CH(Et)2 2-piridinilo CH2CH(Et)2 1/f-pirazol-l -ilo CH2CH(Et)2 2-piridinilo CH2CH(«-Pr)Me l#-pirazol- 1-ilo CH2CH(n-Pr)Me 2-piridinilo CH(Me)Et l#-pirazol- 1-ilo CHCMe)Et 2-piridinilo CH(Me)-w-Pr l/Z-pirazol- 1 -ilo CH(Me)-«-Pr 2-piridinilo CH(CF3)Et 1/f-pirazol- 1-ilo CH(CF3)Et 2-piridinilo CH(Et)-«-Pr l/i-pirazol- 1-ilo CH(Et)?j-Pr 2-piridinilo CH(Me)-«-Bu l/Z-pirazol- 1-ilo CH(Me)-«-Bu 2-piridinilo Rl 2 Rl R2 2.2-dimetilpropilo ??-pirazol-l-ilo 2,2-dimetilpropilo 2-piridinilo CH2CH2CH(Me)2 lii-pirazol-l-ilo CH2CH2CH( e)2 2-piridinilo CH2-2-F-Ph liY-pirazol-l-ilo CH2-2-F-Ph 2-piridinilo CH2-3-F-Ph liy-pirazol-l-ilo CH2-3-F-Ph 2-piridinilo CH2-4-F-Ph l i-pirazol-l-ilo CH2-4-F-Ph 2-piridinilo CH2-2-Me-Ph l/f-pirazol-l-ilo CH2-2- e-Ph 2-piridinilo CH2-3-Me-Ph l//-pirazol-l-ilo CH2-3-Me-Ph 2-piridinilo CH2-4-Me-Ph ??-pirazol-l-ilo CH2-4-Me-Ph 2-piridiniIo CH2-2-OMe-Ph liY-pirazol-l-ilo CH2-2-OMe-Ph 2-piridinilo CH2-3-OMe-Ph ltf-pirazol-l-ilo CH2-3-OMe-Ph 2-piridinilo CH2-4-OMe-Ph UY-pirazol-l-ilo CH2-4-O e-Ph 2-piridinilo cií-2- e-c-Hex ??G-pirazol- 1 -ilo cis-2-Me-c-Hex 2-piridinilo franí-2-Me-c-Hex l.ff-pirazol-1-ilo trans-2-Me-c-Hex. 2-piridinilo cis-3-Me-c-Hex l/Z-pirazol-l-ilo cis-3-Me-c-Hex 2-piridinilo franí-3-Me-c-Hex l/í-pirazol-1-ilo /ranj-3-Me-c-Hex 2-piridinilo • c«-4-Me-c-Hex l/i-pirazol-l-ilo cíj-4-Mc-c-Hex 2-piridinilo frww-4-Me-c-Hex l//-pirazol-l-ilo frwu-4-Me-c-Hex 2-piridinilo Me li -l,2,4-triazol-l-yl Me CONH2 Et l/f-l,2,4-triazol-l-yI Et CO H2 i-Pr l//-l,2,4-triazol-l-yl j-Pr CO H2 «-Pr lW-l,2,4-triazol-l-ilo «-Pr CO H2 i-Bu l//-L2,4-triazol-l-ilo i-Bu CONH2 n-Bu li -l,2,4-triazol-l-ilo ra-Bu CONH2 s- u lH-l ,2,4-triazol-l -ilo j-Bu CONH2 3-Me-Bu l#-l,2,4-triazol-l-ilo 3-Me-Bu CONH2 /j-pentilo l«-L2,4-triazol-l-ilo w-pentilo CO H2 ?-Hex 17/-l,2:4-triazol-l-ilo w-Hex CO H2 2-propenilo 2-propcnilo CONH2 2-Me-2-propenilo ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2- e-2-propenilo CO H2 3-butenilo ltf-l:2,4-triazol-l-ilo 3-butenilo CO H2 3-pentenilo l#-l,2,4-triazol-l-ilo 3-pentenilo CO H2 2-propinilo l//-L2,4-triazol-l-ilo 2-propinilo CONH2 3-butinilo l/ -L2,4-triazol-l-ilo 3-butinilo CO H2 4-butinilo l//-l,2,4-triazol-l-ilo 4-butinilo CONH2 c-Pr lAr-L2,4-triazol-l-ilo c-Pr CONH2 c-pentilo l/ -l;2,4-triazol-l-ilo c-pcntilo CO H2 c-Hex ltf-l,2,4-triazol-l-ilo c-Hex CO H2 R2 2 2-ciclohexenilo lf/-l ,2,4-triazol- -ilo 2-ciclohexenilo CO H2 3-ciclohexenilo l//-l,2,4-triazol- l-ilo 3-ciclohexenilo CO H2 CH2-oPr l//-l,2,4-triazol- 1-ilo CH2-c-Pr CO H2 CH2-c-Hex 1/7-1,2,4-triazol- 1-ilo CH2-c-Hex CONH2 CH2- 2-ciclohexenilo ltf-l,2,4-triazol- 1-ilo CH2- 2-ciclohexenilo CONH2 4-tetrahidropiranilo lH-l,2,4-triazol- L-ilo 4 -tetrahidropiranilo CONH2 3 -tetrahidropiranilo ltf-l ;2,4-triazol- 1 -ilo 3 -tetrahidropiranilo CONH2 3-tetrahidrofiiranilo l«-l,2,4-triazol- 1-ilo 3-tcrrahidrofuranilo CO H2 Ph l//-l,2,4-triazol- 1-ilo Ph CONH2 2-Cl-fcnilo li/-l,2,4-triazol- L-ilo 2-Cl-fenilo CONH2 3 -Cl-fenilo I/ -l,2,4-triazol- L-ilo 3 -Cl-fenilo CO H2 4-Cl-fenilo li/-l,2,4-triazol- 1-ilo 4-Cl-fenilo CO H2 2-piridinilo l//-l:2,4-lriazol-l -ilo 2-piridinilo CONH2 2-pirimidilo l/f-l,2,4-triazol-l -ilo 2-pirimidilo CONH2 2-pirazinilo l//-l ,2,4-triazol-1 -ilo 2-pirazinilo CONH2 2-tiazolilo l/ -L2,4-triazol-l -ilo 2-tiazolilo CONH2 2-oxazolilo l«-l,2,4-triazol- l-ilo 2-oxazolilo CO H2 CF3 li -l ,2,4-triazol-1 -ilo CF3 CO H2 CF2CF3 l/ -l,2,4-triazol- L-ilo CF2CF3 CONH2 CH2CF3 lfM ,2,4-triazol- 1 -ilo CH2CF3 CONH2 CH(Me)CF3 i;/-l :2,4-triazol-1 -ilo CH(Me)CF3 CONH2 CH2CH2F ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2F CONH2 CH2CH2CH2F l/ -K2,4-triazol-l -ilo CH2CH2CH2F CONH2 CH2CF2CF3 lH-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CF2CF3 CONH2 CH2CH2CF3 ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2CF3 CO H2 CH2CH(Me)CF3 l -l,2:4-triazol-l -ilo CH2CH(Me)CF3 CONH2 (S)-CH2CH(Me)CF3 (S)-CH2CH(Me)CF3 CONH2 CH2CH2CH2CH2F l/ -l ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2CH2CH2F CONH2 2-cloro-2-propenilo ltf-U^-triazol-l -ilo 2-cloro-2-propenilo CONH2 3 ,3 -dicloro-2-propenilo ltf-l,2:4-triazol-l -ilo 3 , 3 -dicloro-2 -propenilo CONH2 CH2-2-tetraliidrofuranilo lff-l,2,4-triazol-l -ilo CH2-2-tetrahidrofuranilo CONH2 CH -2 -tetrahidropiranilo l//-l,2,4-triazol- -ilo CH2-2-tetrahidropiranilo CONH2 CH2CN ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CN CONH2 CH2N02 l«-l,2;4-triazol-l -ilo CH2N02 CONH2 CH2CH2OH ltf-L2,4-triazol-l -ilo CH2CH2OH CO H2 CH2CH2OMe l//-l ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2OMe CONH2 CH2CH(Me)OMe 1^-1 ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH(Me)OMe CO H2 R2 Rl 2 CH(Me)CH2OMe l/ -l,2,4-triazol-l -ilo CH( e)CH2OMe CONH2 CH(Me)CH(OMe)2 lW-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)CH(OMe)2 CONH2 CH2-2-dioxolanilo CH2-2-dioxolanilo CO H2 CH2CH2OCF3 l//-U:4-triazol-l -ilo CH2CH2OCF3 CONH2 CH2CH2S e W-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2SMe CO H2 CH2CH( e)SMe l//-L2,4-triazol-l -ilo CH2CH(Me)SMe CONH2 CH2CH2S(0)Me lW-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2S(0)Me CONH2 CH2CH2S(0)2Me l/ -L2,4-triazol-l -ilo CH2CH2S(0)2Me CONH2 CH2C02Me ltf-l,2;4-triazol-l -ilo CH2C02Me CONH2 CH2C02-/-Pr l/ -l:2,4-triazol-l -ilo CH2C02-/-Pr CONH2 CH(Me)C02Me ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)C02Me CO H2 CH2C(0) e lH-L2,4-triazol-l -ilo CH2C(0)Me CONH2 CH2CH2C(0)Me 17/-l ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2C(0)Me CO H2 CH2SiMe3 lW-l ,2,4-triazol-l -ilo CH2SiMe3 CO H2 CH2CH2SiMe3 ltf-l,2,4-lriazol-l -ilo CH2CH2SiMe3 CONH2 CH2OPh ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2OPh CONH2 CH2Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2Ph CONH2 CH2CH2Ph l#-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2Ph CONH2 CH(Me)Ph CH(Me)Ph CONH2 CH2-2-Cl-Ph ltf-l ,2,4-triazol-l -ilo CH2-2-Cl-Ph CONH2 CH2-3-Cl-Ph l«-l,2,4-triazol-l -ilo CH2-3-Cl-Ph CONH2 CH2-4-Cl-Ph l#-L2,4-triazol-l -ilo CH2-4-Cl-Ph CONH2 CH2-2-tienilo CH2-2-lienilo CONH2 CH2-2-piridinilo li/-l,2,4-triazol-l -ilo CH2-2 -piridinilo CONH2 CH2-3 -piridinilo 17 -l,2,4-triazol-l -ilo CH2-3 -piridinilo CONH2 CH(Et)2 l//-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Et)2 CONH2 CH2CH(Et)2 17/-l ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH(Et)2 CONH2 CH2CH(«-Pr)Me ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH(«-Pr)Me CO H2 CH( e)Et l#-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)Et CO H2 CH( e)-«-Pr ltf-l,2,4-triazol-l ¦ilo CH(Me)-«-Pr CONH2 CH(CF3)Et l//-L2,4-triazol-l -ilo CH(CF3)Et CO H2 CH(Et)-«-Pr lH-l ,2,4-triazol-l -ilo CH(Et)-«-Pr CONH2 CH(Me)-«-Bu l#-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)-«-Bu CONH2 2,2-dimetilpropilo lff-l,2,4-triazol-l -ilo 2,2-dimetilpropilo CO H2 CH2CH2CH(Me)2 1/7-1,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2CH(Mc)2 CO H2 Tabla le Rl R2 Rl R2 2-F-Ph l/í-pirazol-l -ilo 2-F-Ph 2-piridinilo 3-F-Ph l//-pirazol-l-ilo 3-F-Ph 2-piridinilo 4-F-Ph 1/í-pirazol-l-ilo 4-F-Ph 2-piridinilo ,3-di-F-Ph ltf-pirazol-l-ilo 2,3-di-F-Ph 2-piridinilo ,4-di-F-Ph l/í-pirazol-l-ilo 2,4-di-F-Ph 2-piridinilo ,5-di-F-Ph liY-pirazol-l-ilo 2,5-di-F-Ph 2-piridinilo ,6-di-F-Ph ??-pirazol-l-ilo 2,6-di-F-Ph 2-piridinilo ,4-di-F-Ph li -pirazol-l-ilo 3,4-di-F-Ph 2-piridinilo ,5-di-F-Ph liY-pirazol-l-ilo 3,5-di-F-Ph 2-piridinilo ,3-di-Cl-Ph l.ff-pirazol-1-ilo 2,3-di-Cl-Ph 2-piridinilo ,4-di-Cl-Ph lií-pirazol-l-ilo 2,4-di:Cl-Ph 2-piridinilo ,5-di-Cl-Ph l/Z-pirazol-l-ilo 2,5-di-Cl-Ph 2-piridinilo ,6-di-Cl-Ph l f-pirazol-1 -ilo 2,6-di-Cl-Ph 2-piridinilo ,4-di-Cl-Ph lW-pirazol-l-ilo 3,4-di-Cl-Ph 2-piridinilo ,5-di-Cl-Ph lAZ-pirazol-l-ilo 3,5-di-Cl-Ph 2-piridinilo -OMe-Ph l/f-pirazol-l-ilo 2-OMe-Ph 2-piridinilo -OMe-Ph l f-pirazol-l-ilo 3-OMe-Ph 2-piridinilo -OMe-Ph 1/í-pírazol-l-ilo 4-OMe-Ph 2-piridinilo 2-Me-Ph l//-pirazol-l-ilo 2-Me-Ph 2-piridinilo 3-Me-Ph liY-pirazol-l-ilo 3-Me-Ph 2-piridinilo 4-Me-Ph l/f-pirazol-l-ilo 4-Me-Ph 2-piridinilo 2-CF3-Ph li¥-pirazol-l-ilo 2-CF3-Ph 2-piridinilo 3-CF3-Ph lW-pirazol-l-ilo 3-CF3-Ph 2-piridinilo 4-CF3-Ph l/f-pirazol-l-ilo 4-CF3-Ph 2-piridinilo 2-CN-Ph lH-pirazol-l -ilo 2-CN-Ph 2-piridinilo 3-CN-Ph . l/í-pirazol-l-ilo 3-CN-Ph 2-piridinilo 4-CN-Ph l/f-pirazol-l -ilo 4-CN-Ph 2-piridinilo -N02-Ph 1 f-pirazol-l-ilo 2-N02-Ph 2-piridinilo -N02-Ph liV-pirazol-l-ilo 3-N02-Ph 2-piridinilo R2 Rl 2 4-N02-Ph l/Z-pirazol-l-ilo 4-N02-Ph 2-piridinilo 3-(CH=CH2)-Ph l//-pirazol-l-ilo 3-(CH=CH2)-Ph 2-piridinilo 3-(CCH)-Ph .//-pirazol-l-ilo 3-(CCH)-Ph 2-piridinilo 4-c-Pr-Ph liY-pirazol-l-ilo 4-c-Pr-Ph 2-piridiiiilo 3-(CH=CCl2)-Ph ltf-pirazol-l-ilo 3-(CH=CCl2)-Ph 2-piridinilo 3-(CCCl)-Ph 1/f-pirazol-l-ilo 3-(CCCl)-Ph 2-piridinilo -(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph lW-pirazol-l-ilo 3-(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph 2-piridinilo 2-OCF3-Ph • lH-pirazol-l-ilo 2-OCF3-Ph 2-piridinilo 3-OCF3-Ph l/f-pirazol-l-ilo 3-OCF3-Ph 2-piridinilo 4-OCF3-Ph lif-pirazol-l -ilo 4-OCF3-Ph 2-piridiiiilo 3-SMe-Ph l i-pirazol-l-ilo 3-SMe-Pb 2-piridinilo 3-S(0)Me-Ph lH-pirazol-l -ilo 3-S(0)Me-Ph 2-piridinilo 3-S02Me-Ph ltf-pirazol-l-ilo 3-S02Me-Ph 2-piridinilo 3-NHMe-Ph l f-pirazol-l-ilo 3- HMe-Ph 2-piridinilo 3-NMe2-Ph l//-pirazol-l-ilo 3-NMe2-Ph 2-piridinilo 3-NH-c-Pr-Ph lW-pirazol-l-ilo 3-NH-c-Pr-Ph 2-piridinilo 3-COMe-Ph l/Z-pirazol-l-ilo 3-COMe-Ph 2-piridinilo 3-C02Me-Ph líf-pirazol-1-ilo 3-C02Me-Ph 2-piridinilo 3-CONH e-Ph ltf-pirazol-l-ilo 3-CONHMe-Ph 2-piridinilo 3-CO e2-Ph lH-pirazol-l-ilo 3-CONMe2-Ph 2-piridinilo 3-SiMe3-Ph lH-pirazol-l-ilo 3-SiMe3-Ph 2-piridinilo 2,3-di-Me-Ph l f-pirazol-l -ilo 2,3-di-Me-Ph 2-piridinilo 2-F-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 2-F-Ph CONH2 3-F-Ph .2,4-triazol-l -ilo 3-F-Ph CONH2 4-F-Ph 1/7-1,2,4-triazol-l-ilo 4-F-Ph CONH2 2,3-di-F-Ph l/ -l,2,4-triazol-l-ilo 2,3-di-F-Ph CONH2 2,4-di-F-Ph lH-l,2,4-triazol-l-ilo 2,4-di-F-Ph CO H2 2,5-di-F-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2,5-di-F-Ph CONH2 2,6-di-F-Ph l/ -l,2;4-triazol-l-ilo 2,6-di-F-Ph CONH2 3,4-di-F-Ph lAT-l,2,4-triazol-l-ilo 3,4-di-F-Ph CO H2 3,5-di-F-Ph l/-T-l,2..4-triazol-l-ilo 3,5-di-F-Ph CONH2 2,3-di-Cl-Ph 1 W- 1 ,2,4-triazoI- 1 -ilo 2,3-di-Cl-Ph CONH2 2,4-di-Cl-Ph lff-l,2,4-triazol-l-ilo 2,4-di-Cl-Ph CONH2 2,5-di-Cl-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 2,5-di-Cl-Ph CONH2 2,6-di-Cl-Ph Ii -l,2,4-triazol-l-ilo 2,6-di-Cl-Ph CONH2 3,4-di-Cl-Ph l /-l;2,4-triazol-l-ilo 3,4-di-Cl-Ph CONH2 3,5-di-a-Ph li/-l,2,4-triazol-l-ilo 3,5-di-Cl-Ph CONH2 R2 Rl R2 2-O e-Ph l/f-U^-triazol- L-ilo 2-OMe-Ph CONH2 3-OMe-Ph ltf-l,2,4-triazol- l-ilo 3-OMe-Ph CONH2 4-O e-Ph l//-l ,2,4-triazol- l-ilo 4-OMe-Ph CONH2 2-Me-Ph l//-l,2,4-triazol-] L-ilo 2-Me-Ph CO H2 3-Me-Ph ltf-l,2,4-triazol-] -ilo 3-Me-Ph CO H2 4-Me-Ph lH-l;2:4-triazol- L-ilo 4-Me-Ph CONH2 2-CF3-Ph \H-l , 2:4-triazol- -ilo 2-CF3-Ph CO H2 3-CF3-Ph l//-l,2,4-triazol- 1-ilo 3-CF3-Ph CONH2 4-CF3-Ph l#-l,2,4-triazol-] -ilo 4-CF3-Ph CO H2 2-CN-P ltf-l,2,4-triazol- 1-ilo 2-CN-Ph CONH2 3-CN-Ph l«-l,2,4-triazol- 1-ilo 3-CN-Ph CONH2 4-CN-Ph l«-l,2,4-lriazol- l-ilo 4-CN-Ph CONH2 2-N02-Ph ltf-l,2,4-triazol- L-ilo 2-N02-Ph CONH2 3-N02-Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 3-N02-Ph CO H2 4-N02-Ph ltf-l,2,4-triazol- -ilo 4-N02-Ph CO H2 3-(CH=CH2)-Ph lff-l,2,4-triazol-] -ilo 3-(CH=CH2)-Ph CONH2 3-(CCH)-Ph l/ -l ,2;4-triazol-l -ilo 3-{CCH)-Ph CONH2 4-c-Pr-Ph lW-l,2,4-triazol-l -ilo 4-c-Pr-Ph CONH2 3-(CH=CCl2)-Ph l/ -l,2,4-triazol-l -ilo 3-(CH=CCl2)-Ph CONH 3-(CCCl)-Ph ltf-l,2,4-triazol- l-ilo 3-(CCCl)-Ph CONH2 -(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph ltf-l ,2,4-triazol-l -ilo 3-(2,2-di-Cl-oPr)-Ph CONH2 2-OCF3-Ph l//-l,2,4-triazol- l-ilo 2-OCF3-Ph CONH2 3-OCF3-Ph l/ -L2;4-triazol- L-ilo 3-OCF3-Ph CONH2 4-OCF3-Ph 17/-l ,2,4-triazol-l -ilo 4-OCF3-Ph CONH2 3-SMe-Ph l/ -l,2,4-triazol-] -ilo 3-SMe-Ph CONH2 3-S(0) e-Ph l//-l ,2,4-triazol-1 -ilo 3-S(0)Me-Ph CONH2 3-S02Me-Ph lW-l,2..4-triazol-l -ilo 3-S02Me-Ph CONH2 3-NHMe-Ph l/Z- ^-triazol-l -ilo 3-NHMe-Ph CONH2 3-NMe2-Ph l//-l,2,4-triazol- l-ilo 3- e2-Ph CO H2 3-NH-c-Pr-Ph l«-] ,2,4-triazol-l -ilo 3-NH-e-Pr-Ph CONH2 3-COMe-Ph l«--l,2,4-triazol- -ilo 3-COMe-Ph CO H2 3-C02Me-Ph l/ -l,2,4-triazol- l-ilo 3-C02Me-Ph CONH2 3-CONHMe-Ph 17 -l,2.4-triazol-] -ilo 3-CO H e-Ph CONH2 3-CONMe2-Ph l//-l,2,4-triazol-l -ilo 3-CONMe2-Ph CO H2 3-SiMe3-Ph l/ -l ,2,4-triazol-l -ilo 3-SiMe3-Ph CONH2 2,3-di-Me-Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 2,3-di-Me-Ph CONH2 2-F-Ph 1 -metil-l f-pirazol-S-ilo 4-CN-Ph 1 -metil- lH-pirazol-3 -ilo 2 Rl R2 3-F-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 2-N0 -Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo 4-F-Ph l-metil-l//-pirazol-3-ilo 3-N02-Ph 1 -metil-l f -pirazol-3-ilo ,3-di-F-Ph l-metil-lH-pirazol-3-ilo 4-N02-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo ,4-di-F-Ph 1 -metil-lW-pirazol-3-ilo 3-(CH=CH2)-Ph l-metil-l//-pirazol-3-ilo ,5-di-F-Ph 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo 3-(CCH)-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3 -ilo ,6-di-F-Ph 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo 4-c-Pr-Ph 1 -melil-l/ -pirazol-3-ilo ,4-di-F-Ph 1 -metil-l/7-pirazol-3-ilo 3-(CH=CCl2)-Ph l-metil-l -pirazol-3-ilo ,5-di-F-Ph 1 -metil-l/f-pirazol-3-ilo 3-(CCCl)-Ph l-metil-l -pirazol-3-ilo ,3-di-Cl-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 3-(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph l-metil-lfi-pirazol-S-ilo ,4-di-Cl-Ph l-metil-l í-pirazol-3-ilo 2-OCF3-Ph 1 -nietil-l/ -pirazol-3-ilo ,5-di-Cl-Ph l-metil-l/í-pirazol-3-ilo 3-OCF3-Ph l-metil-l/í-pirazol-3-ilo ,6-di-Cl-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo 4-OCF3-Ph l-metil-l/ -pirazol-3-ilo ,4-di-Cl-Ph 1 -mctil-lH-pirazol-3-ilo 3-SMe-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo ,5-di-Cl-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo 3-S(0)Me-Ph 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo 2-OMe-Ph 1 -metil-l/7-pirazol-3-ilo 3-S02Me-Ph 1 -metil- l -pirazol-3 -ilo 3-OMe-Ph l-metil-l /-pirazol-3-ilo 3- HMe-Ph 1 -metil- l//-pirazol-3 -ilo 4-OMe-Ph l-metil-l/ -pirazol-3-ilo 3-NMe2-Ph 1 -metil-l/í-pirazol-3-ilo 2-Me-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 3- H-c-Pr-Ph 1 -metil-l /-pirazol-3-ilo 3-Me-Ph l-metil-lH-pirazol-3-ilo 3-COMe-Ph 1 -mctil- lff-pirazol-S -ilo 4-Me-Ph l-metil-l f-pirazol-S-ilo 3-C02Me-Ph 1 -metil-l/í-pirazol-3-ilo 2-CF3-Ph 1 -metil-lff-pirazol-S-ilo 3-CONHMe-Ph 1 -metil-l/i'-pirazol-3-ilo 3-CF3-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo 3-CONMe2-Ph 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo 4-CF3-Ph 1 -melil-lH-pirazol-3-ilo 3-Si e3-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 2-C -Ph 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo 2,3-di-Me-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 3-CN-Ph 1 -mctil-1// -pirazol-3-ilo Table If R> 2 Rl R2 2-F-Ph ltf-pirazol-l-ilo 2-F-Ph 2-piridinilo R2 Rl 2 3-F-Ph lH-pirazol-l -ilo 3-F-Ph 2-piridinilo 4-F-Ph ltf-pirazol-1 -ilo 4-F-Ph 2-piridinilo 2,3-di-F-Ph lH-pirazol- -ilo 2,3-di-F-Ph 2-piridiiiilo 2,4-di-F-Ph l/f-pirazol-l -ilo 2,4-di-F-Ph 2-piridinilo 2,5-di-F-Ph l-W-pirazol- -ilo 2,5-di-F-Ph 2-piridinilo 2,6-di-F-Ph lH-pirazol- 1 -ilo 2,6-di-F-Ph 2-piridinilo 3,4-di-F-Ph l//-pirazol- -ilo 3,4-di-F-Ph 2-piridinilo 3,5-di-F-Ph l f-pirazol- 1-ilo 3,5-di-F-Ph 2-piridinilo 2,3-di-Cl-Ph li¥-pirazol- l-ilo 2,3-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2,4-di-Cl-Ph lW-pirazol- -ilo 2,4-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2,5-di-Cl-Ph ltf-pirazol- L-ilo 2,5-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2,6-di-Cl-Ph lii-pirazol- 1-ilo 2,6-di-Cl-Ph 2-piridinilo 3,4-di-Cl-Ph ??-pirazol-' -ilo 3,4-di-Cl-Ph 2-piridinilo 3,5-di-Cl-Ph l/f-pirazol- 1 -ilo 3,5-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2-OIvfe-Ph l¿/-pirazol- 1-ilo 2-OMe-Ph 2-piridinilo 3-OMe-P ltf-pirazol- 1-ilo 3-OMe-Ph 2-piridinilo 4-OMe-Ph lW-pirazol- 1-ilo 4-OMe-Ph 2-piridinilo 2-Me-Ph lff-pirazol- 1-ilo 2-Me-Ph 2-piridiiiilo 3-Me-Ph l/i-pirazol-l -ilo 3-Me-Ph 2-piridinilo 4-Me-Ph l/Z-pirazol-l -ilo 4-Me-Ph 2-piridinilo 2-CF3-Ph · l/f-pirazol-: -ilo 2-CF3-Ph 2-piridinilo 3-CF3-Ph l/f-pirazol-l -ilo 3-CF3-Ph 2-piridinilo 4-CF3-Ph litf-pirazol-l -ilo 4-CF3-Ph 2-piridinilo 2-CN-Ph lW-pirazol- L-ilo 2-CN-Ph 2-piridinilo 3-C -Ph lH-pirazol- -ilo 3-CN-Ph 2-piridinilo 4-CN-Ph lii-pirazol- l-ilo 4-CN-Ph 2-piridinilo 2-N02-Ph 1/f-pirazol- -ilo 2-N02-Ph 2-piridinilo 3-N02-Ph l//-pirazok -ilo 3-N02-Ph 2-piridinilo 4-N02-Ph 1/i-pirazol- L-ilo 4-N02-Ph 2-piridinilo 3-(CH=CH2)-Ph ?-?-pirazol- l-ilo 3-(CH=CH2)-Ph 2-piridinilo 3-{CCH)-Ph l/f-pirazol-] -ilo 3-{CCH)-Ph 2-piridinilo 4-c-Pr-Ph li¥-pirazol- -ilo 4-c-Pr-Ph 2-piridinilo 3-{CH=CCl2)-Ph l#-pirazol- 1 -ilo 3-(CH=CCl2)-P 2-piridinilo 3-(CCCl)-Ph lW-pirazol- 1 -ilo 3-(CCCl>Ph 2-piridinilo -(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph lW-pirazol- 1-ilo 3-(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph 2-piridinilo 2-OCF3-Ph lW-pirazol- 1-ilo 2-OCF3-Ph 2-piridinilo 3-OCF3-Ph lW-pirazol- 1-ilo 3-OCF3-Ph 2-piridinilo Rl 2 Rl R2 4-OCF3-Ph l/í-pirazol-1-ilo 4-OCF3-Ph 2-piridinilo 3-SMe-Ph l/f-pirazol-l-ilo 3-SMe-Ph 2-piridinilo 3-S(0)Me-Ph l/í-pirazol-1-ilo 3-S(0)Me-Ph 2-piridiniIo 3-S02Me-Ph lii-pirazol-l-ilo 3-SOzMe-Ph 2-piridinilo 3-NH e-Ph líf-pirazol-1-ilo 3-NHMe-Ph 2-piridinilo 3-N e2-Ph l/í-pirazol-1-ilo 3-N e2-Ph 2-piridinilo -NH-c-Pr-Ph l/Z-pirazol-l-ilo 3-NH-c-Pr-Ph 2-piridinilo 3-COMe-Ph l/f-pirazol-l-ilo 3-COMe-Ph 2-piridinilo 3-C02Me-Ph l.Y-pirazol-1-ilo 3-C02 e-Ph 2-piridinilo -CONHMe-Ph lW-pirazol-l-ilo 3-CONHMe-Ph 2-piridinilo -CONMe2-Ph Uí-pirazol-l-ilo 3-CO Me2-Ph 2-piridinilo 3-SiMe3-Ph lW-pirazol-l-ilo 3-SiMe3-Ph 2-piridinilo 2,3-di-Me-Ph lií-pirazol-l-ilo 2,3-di-Me-Ph 2-piridinilo 2-F-Ph ltf-L2,4-triazol-l-ilo 2-F-Ph CONH2 3-F-Ph lW-l,2,4-triazol-l-ilo 3-F-Ph CO H2 4-F-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 4-F-Ph CONH2 2,3-di-F-Ph l«-l ;2,4-triazol-l -ilo 2,3-di-F-Ph CONH2 2,4-di-F-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 2,4-di-F-Ph CONH2 2,5-di-F-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2,5-di-F-Ph CO H2 2,6-di-F-Ph l#-l,2,4-triazol-l-ilo 2,6-di-F-Ph CONH2 3,4-di-F-Ph ltf- ^-triazol-l-ilo 3,4-di-F-Ph CONH2 3,5-di-F-Ph 1 «- 1 = 2,4-triazol- 1 -ilo 3,5-di-F-Ph CONH2 2,3-di-Cl-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2,3-di-Cl-Ph CONH2 2,4-di-Cl-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 2,4-di-Cl-Ph CONH2 2,5-di-Cl-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2,5-di-Cl-Ph CONH2 2,6-di-Cl-Ph tff-l,2,4-tríazol-l-ilo 2,6-di-Cl-Ph CONH2 3,4-di-Cl-Ph l#-l :2,4-triazol-l -ilo 3,4-di-Cl-Ph COMH2 3,5-di-Cl-Ph IW-l,2,4-triazol-l-ilo 3,5-di-Cl-Ph CO H2 2-O e-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 2-OMe-Ph CONH2 3-OMe-Ph l/ -l,2,4-triazol-l-ilo 3-OMe^Ph CO H2 4-O e-Ph lW-1.2,4-lriazol-l -ilo 4-OMe-Ph CONH2 2-Me-Ph ltf-l ^-triazol-l-ilo 2-Me-Ph CONH2 3-Me-Ph li/-l,2,4-triazol-l-ilo 3-Me-Ph CONH2 4-Me-Ph l«-l,2,4-triazol-l-ilo 4-Me-Ph CONH2 2-CF3-Ph • ltf-L2,4-triazol-l -ilo 2-CF3-Ph CONH2 3-CF3-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3-CF3-Ph CONH2 4-CF¾-Ph l«-l:2,4-triazol-l-ilo 4-CF Ph CONH? Rl R2 Rl R2 2-CN-Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 2-CN-Ph CONH2 3-CN-Ph ltf-],2,4-triazol-l -ilo 3-C -Ph CONH2 4-CN-Ph l i-l,2,4-triazol-] -ilo 4-CN-Ph CONH2 2-N02-Ph l«-l,2,4-triazol-l -ilo 2-N02-Ph CONH2 3-N02-Ph ltf- -4-triazol- l-ilo 3-N02-Ph CONH2 4-N02-Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 4-N02-Ph CONH2 3-(CH=CH2)-Ph l/-l;2:4-triazol- -ilo 3-(CH=CH2)-Ph CONH2 3-(CCH-Ph 17-l,2,4-lriazol- l-ilo 3-(CCH)-Ph CONH2 4-e-Pr-Ph I/ ,2,4-triazoM -ilo 4-c-Pr-Ph CONH2 3-(CH=CCl2)-Ph l//-l,2,4-triazol-l -ilo 3-iCH=CCl2)-Ph CO H2 3-(CCCl)-Ph li/-l,2,4-triazol-l -i!o 3-(CCC!)-Pb CO H2 -{2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph ltf-l^-triazol-l -ilo 3-(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph CONH2 2-OCF3-Ph l«-L2:4-triazol- -ilo 2-OCF3-PI1 CONH2 3-OCF3-Ph l«-L2,4-triazol-] -ilo 3-OCF3-Ph CONH2 4-OCF3-Ph 4-OCF3-Ph CONH2 3-S e-Ph l/-L2;4-triazol- -ilo 3-SMe-Ph CO H2 3-S(0)Me-Ph l/-l,2,4-lriazol- 1-ilo 3-S(0)Me-Ph CO H2 3-S02Me-Ph ltf-l,2,4-triazol-1 -ilo 3-S02 e-Ph CO H2 3-NHMe-Ph l//-l,2,4-tnazol- 1-ilo 3- HMe-Ph CONH2 3-NMe2-Ph lW-l,2,4-triazol- 1-ilo 3-N e2-Ph CONH2 3-NH-c-Pr-Ph ]/-l:2;4-triazol- -ilo 3-NH-c-Pr-Ph CONH2 3-CO e-Ph l«-l,2,4-triazol-l -ilo 3-COMe-Ph CONH2 3-C02Me-Ph li/-l,2,4-triazol-l -ilo 3-C02 e-Ph CO H2 3-CONHMe-Ph lW-l,2,4-triazol-l -ilo 3-CONHMe-Ph CO H2 3-CONMe2-Ph ltf-l^^-triazol- l-ilo 3-CO Me2-Ph CONH2 3-SÍ e3-Ph ltf- ^-triazol-l -ilo 3-SiMe3-Ph CO H2 2,3-di-Me-Ph 17/-L2;4-triazol- -ilo 2,3-di- e-Ph CO H2 Tabla lg Rl 2 Rl R2 Me l//-pirazol-1 -ilo Me 2-piridinilo Et l//-pirazol-' -ilo Et 2-piridinilo i-Pr ltf-pirazol-l -ilo j-Pr 2-piridiiiilo n-Pr l f-pirazol-l -ilo «-Pr 2-piridinilo i-Bu l/Z-pirazol-l -ilo t-Bu 2-piridinilo n-Bu lW-pirazol- [-1I0 n-Bu 2-piridinilo s-Bu l/f-pirazol- -ilo s-Bu 2-piridiiiilo 3-Me-Bu lH-pirazol- L-ilo 3-Me-Bu 2-piridinilo w-pentilo ltf-pirazol- L-ilo ?-pcntilo 2-piridinilo n-Hex .¿/-pirazol-] -ilo n-Hcx 2-piridinilo 2-propenilo l/f-pirazol- -ilo 2-propenilo 2-piridinilo 2-Me-2-propenilo l#-pirazol- -ilo 2 -Me-2 -propenilo 2-piridinilo 3-butenilo lff-pirazol-l -ilo 3-butenilo 2-piridiiiilo 3-pentenilo li¥-pirazol- L-ilo 3-pentenilo 2-piridinilo 2-propinilo lii-pirazol- 1 -ilo 2-propinilo 2-piridinilo 3-butinilo l//-pirazol- L-ilo 3-bulinilo 2-piridinilo 4-butinilo ltf-pirazol- 1-ilo 4-butinilo 2-piridinilo c-Pr l -pirazol- 1 -ilo c-Pr 2-piridinilo C-pentilo lff-pirazol- -ilo c-pcntilo 2-piridiiiilo c-Hex l//-pirazol- l-ilo c-Hex 2-piridinilo 2-ciclohexenilo l.ff-pirazol- -ilo 2-ci lohexenilo 2-piridinilo 3-uiclohexenilo l//-pirazol-l -ilo 3-ciclohcxcnilo 2-piridinilo CH2-c-Pr lW-pirazol- L-ilo CH2-c-Pr 2-piridinilo CH2-c-Hex l#-pirazol- 1-ilo CH2-c-Hex 2-piridinilo CH2- 2-cicIohcxenilo lW-pirazol- l -i!o CH2- 2-ciclohexenilu 2-piridinilo 4-tetrahidropiraiiilo 1/f-pirazol- 1-ilo 4-tetrahidropiranilo 2-piridinilo 3 -tctrahidropiranilo 1 f-pirazol- 1-ilo 3 -tetrahidropiranilo 2-piridinilo 3 -tctrahidrofiiranilo lW-pirazol- L-ilo 3-tetrahidrofuranilo 2-piridinilo Ph liV-pirazol- 1-ilo Pb 2-piridiiiilo 2-Cl-fenilo l//-pirazol- l-ilo 2-Cl-fenilo 2-piridinilo 3 -Cl-fenilo l/f-pirazol- -ilo 3 -Cl-fenilo 2-piridinilo 4-Cl-fenilo ltf-pirazol- 1 -ilo 4-Cl-fenilo 2-piridinilo 2-piridinilo lff-pirazol- 1-ilo 2-piridinilo 2-piridinilo 2-piriniidilo l/f-pirazol- 1-ilo 2-pirimidilo 2-piridinilo 2-piraziiiilo l/ -pirazol- 1-ilo 2-pirazinilo 2-piridinilo 2-tiazolilo li¥-pirazol- 1-ilo 2-tiazolilo 2-piridinilo 2-oxazolilo ltf-pirazol- 1-ilo 2-oxazolilo 2-piridinilo 2 Rl R2 CF3 lH-pirazol-l -i!o CF3 2-piridinilo CF2CF3 l/f-pirazol-' -ilo CF2CF3 2-piridinilo CH2CF3 1/f-pirazol-: -ilo CH2CF3 2-piridiiiilo CH(Me)CF3 l//-pirazol-l -ilo CH( e)CF3 2-piridinilo CH2CH2F l//-pirazol-l -ilo CH2CH2F 2-piridinilo CH2CH2CH2F lif-pirazol- -ilo CH2CH2CH2F 2-piridinilo CH2CF2CF3 l/i-pirazol- -ilo CH2CF2CF3 2-piridinilo CH2CH2CF3 lH-pirazol- -ilo CH2CH2CF3 2-piridinilo CH2CH(Me)CF3 1/f-pirazol- l-ilo CH2CH(Me)CF3 2-piridinilo (_T)-CH2CH(Me)CF3 l/Z-pirazol- -ilo (5)-CH2CH(Me)CF3 2-piiidinilo CH2CH2CH2CH2F l//-pirazol- l-ilo CH2CH2CH2CH2F 2-piridinilo 2-cloro-2-propenilo lH-pirazol- l-ilo 2-cloro-2-propenilo 2-piridinilo 3,3-dicloro-2-propenilo lH-pirazol-i -ilo 3.3 -dicloro-2-propcnilo 2-piridinilo CH2-2-tetrahidrofuranilo lW-pirazol- l-ilo CH2-2-tetrahidrofuranilo 2-piridinilo CH2-2-telrahidropiranilo . lH-pirazol- 1-ilo CH2-2~tetrahidropiranilo . 2-piridinilo CH2CN lW-pirazol- 1-ilo CH2CN 2-piridinilo CH2N02 l/í-pirazol- 1-ilo CH2N02 2-piridinilo CH2CH2OH ltf-pirazol- 1-ilo CH2CH2OH 2-piridinilo CH2CH2OMe l/f-pirazol-' -ilo CH2CH2OMe 2-piridiiiilo CH2CH(Me)OMe lH-pirazol- -ilo CH2CH(Me)OMe 2-piridinilo CH(Me)CH2OMe lH-pirazol- -ilo CH(Me)CH2OMe 2-piridinilo CH(Me)CH(OMe)2 lW-pirazo!-l -ilo CH(Me)CH(OMe)2 2-piridinilo CH2-2-dioxolanilo lW-pirazol- -ilo CH2-2-dioxolanilo 2-piridinilo CH2CH2OCF3 l/i-pirazol- 1-ilo CH2CH2OCF3 2-piridinilo CH2CH2SMe l/ -pirazol- L-ilo CH2CH2SMe 2-piridinilo CH2CH(Me)SMe lff-pirazol- 1-ilo CH2CH(Me)SMe 2-piridinilo CH2CH2S(0)Me lW-pirazol- 1-ilo CH2CH2S(0) e 2-piridinilo CH2CH2S(0)2 e lW-pirazol- -ilo CH2CH2S(0)2Me 2-piridinilo CH2C02Me l/f-pirazol- 1-ilo CH2C02Me 2-piridinilo CH2C0 -Pr l f-pirazol- 1-ilo CH2C02-/-Pr 2-piridinilo CH( e)C02Me Uf-pirazol- -ilo CH(Me)C02 e 2-piridinilo CH2C(0)Me 1/f-pirazol- 1 -ilo CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2CH2C(0)Me l/i-pirazol- 1-ilo CH2CH2C(0)Me 2-piridinilo CH2SiMe3 1/f-pirazol- 1-ilo CH2SiMe3 2-piridinilo CH2CH2SiMe3 l#-pirazol- 1-ilo CH2CH2SiMe3 2-piridinilo CH2OPh ltf-pirazol- 1-ilo CH2OPh 2-piridinilo CH2Ph l/i-pirazol- 1 -ilo CH2Ph 2-piridinilo 2 l R2 c-Hex lH-l ,2,4-triazol-l -ilo c-Hex CO H2 2-ciclohexenilo ltf-l,2,4-lriazol-] -ilo 2-ciclohcxenilo CONH2 3-ciclohexenilo ltf-l,2,4-triazol-] -ilo 3-ciclohexenilo CO H2 CH2-c-Pr lff-l ,2,4-triazol- -ilo CH2-c-Pr CO H2 CH2-c-Hex l//-l,2,4-triazol- l-ilo CH2-c-Hex CONH2 CH2- 2-ciclohexenilo 1/7-1 , 2:4-triazol-l -ilo CH2- 2-ciclohexenilo CONH2 4-tetrahidropiranilo lW-K2;4-triazol- -ilo 4-tetrahidiopiranilo CONH2 3 -tetrahidropiranilo ltf-l ,2,4-triazol- I -ilo 3 -telrahidropiranilo CO H2 3-tetrahidrofuranilo ltf-l,2,4-triazol-] -ilo 3-letrahidrofuranilo CONH2 Ph ltf- ,4-triazol-1 -ilo Ph CO H2 2-Cl-fcnilo ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 2-Cl-fenilo CO H2 3 -Cl-fcnilo l//-l,2t4-triazol-l -ilo 3 -Cl-fenilo CONH2 4-Cl-fcnilo ltf-l,2,4-triazol- l-ilo 4-Cl-fcnilo CO H2 2-piridinilo ltf-l,2,4-triazol- -1I0 · 2-piridinilo CONH2 2-pirimidilo l«-l,2,4-triazol- l-ilo 2-pirimidilo CO H2 2-pirazinilo ]tf-l ,2,4-triazol- l -ilo 2-piraziiiilo CONH2 2-tiazolilo ltf-L2,4-triazol- 1-ilo 2-tiazolilo CO H2 2-oxazolilo 17/-l,2,4-triazol- -ilo 2-oxazolilo CONH2 CF3 lW-l,2,4-triazol- 1-ilo CF3 CONH2 CF2CF3 lW-l,2;4-triazol- 1-ilo CF2CF3 CONH2 CH2CF3 l//-l,2,4-triazol- l-ilo CH2CF3 CO H2 CH(Me)CF3 l/ -l,2,4-triazol- -ilo CH(Me)CF3 CONH2 CH2CH2F 1/7-1 ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2F CONH2 2 -cloro-2 -propenilo ltf-l,2,4-lriazol- -ilo 2-cloro-2-propenilo CO H2 3.3 -dicloro-2-propenilo l//-1.2,4-triazol- -ilo 3,3-dicloro-2 -propenilo CONH2 CH2-2-tctraliidrofuranilo l//-] ,2,4-triazol-l -ilo CH2-2-tetrahidrofuranilo CONH2 CH2-2-tetrahidropiranilo . l«-l,2,4-triazol-] -ilo CH2-2-tctraliidropiranilo . CONH2 CH2C ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CN CO H2 CH2N02 lW-l,2,4-triazol- l-ilo CH2N02 CONH2 CH2CH2OH ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2OH CONH2 CH2CH2OMe l//-l,2,4-triazol- -ilo CH2cH2°Me CONH2 CH2CH(Me)OMe ltf-l,2,4-triazol- L-ilo CH2CH( e)OMe CONH2 CH(Me)CH2OMe ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)CH2OMe CONH2 CH(Me)CH(OMe)2 l/ -l,2,4-triazol-l -ilo CH(Me)CH(OMe)2 CONH2 CH2-2-dioxolanilo ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2-2-dioxolanilo CONH2 CH2CH2OCF3 lW-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2OCF3 CONH2 CH2CH2SMe l/ -l,2,4-triazol- -ilo CH2CH2SMe CONH2 R» R2 Rl R2 CH2CH( e)SMe l«-l,2,4-lriazol-l-ilo CH2CH(Me)SMe CONH2 CH2CH2S(0)Me IW-L2,4-triazol-l-ilo CH2CH2S(0)Me CONH2 CH2CH2S(0)2Me l//-l,2,4-triazol-l-ilo CH2CH2S(0)2Me CONH2 CH2C02Me l«-l,2,4-triazol-l-ilo CH2C02Me CONH2 CH2C02-i-Pr l«-l ,2,4-triazo]-l -ilo CH2C02-/-Pr CO H2 CH(Me)C02Me Itf-L2,4-triazol-l-iIo CH(Me)C02Me CONH2 CH2C(0) e ltf-l,2,4-triazol-l-ilo CH2C(0)Me CONH2 CH2CH2C(0)Me 1 ?G- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo CH2CH2C(0)Me CONH2 C¾SiMe3 l//-l,2,4-triazol-l-ilo CH2Si e3 CONH2 CH2CH2Si e3 I/f-l,2,4-lriazoI-I-iIo CH2CH2SiMe3 CO H2 CH2OPh 1 ff - 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo CH2OPh CONH2 CH2Ph ltf-l,2,4-lriazol-l-ilo CH2Ph CONH2 CH2CH2Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo CH2CH2Ph CO H2 CH(Me)Ph I«-l ;2,4-triazoI-l-iIo · CH(Me)Ph CO H2 CH2-2-Cl-Ph I / - 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo CH2-2-Cl-Ph CONH2 CH2-3-Cl-Ph ltf-l ,2s4-triazol-l-ilo CH2-3-Cl-Ph CO H2 CH2- -Cl-Ph !«- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo CH2-4-Cl-Ph CONH2 CH2-2-tienilo ltf-l;2,4-triazol-l-ilo CH2-2-ticiiilo CO H2 CH2-2-piridinilo 1#-1:2,44?3??1-1-?1? CH2-2 -piridinilo CONH2 CH2-3 -piridinilo lW-L2,4-triazol-l-ilo CH2-3 -piridinilo CO H2 CH(Et)2 lH-1 ,2,4-triazol-l-ilo CH(Et)2 CONH2 CH2CH(Et)2 lW-l ,2,4-triazol-l -ilo CH2CH(Et)2 CO H2 CH2CH(n-Pr)Me l/ -l,2,4-triazol-l-ilo CH2CH(n-Pr) e CONH2 CH(Me)Et lAT-L2,4-triazol-l-ilo CH(Me)Et CONH2 CH(Me)-*-Pr 1 i - 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo ' CH(Me)-n-Pr CONH2 CH(CF3)Et lW-1..2,4-triazol-] -ilo CH(CF3)Et CONH2 CH(Et)-n-Pr ltf-l,2,4-triazol-l-ilo CH(Et)-n-Pr CONH2 CH( e)-n-Bu 1 / - 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo CH(Me)-n-Bu COMH2 2, 2-dimeti lpropilo ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2,2-dimetilpropilo CO H2 CH2CH2CH(Me)2 l//-l,2,4-triazol-l-ilo CH2CH2CH(Me)2 CONH2 2-F-Ph lí -pirazol-1-ilo 2-F-Ph 2-piridinilo 3-F-Ph l Z-pirazol-l-ilo 3-F-Ph 2-piridinilo 4-F-Ph 1/f-pirazol-l -ilo 4-F-Ph 2-piridinilo 2,3-di-F-Ph l//-pirazol-l-ilo 2,3-di-F-Ph 2-piridinilo 2,4-di-F-Ph l/f-pirazol-l-ilo 2.4-di-F-Ph 2-piridinilo 2,5-di-F-Ph lii-pirazol-l-ilo 2,5-di-F-Ph 2-piridinilo 2.6-di-F-Ph l#-pirazol-l-ilo 2.6-di-F-Ph 2-piridin lo 2 Rl 2 3,4-di-F-Ph 1/f-pirazol-l -ilo 3,4-di-F-Ph 2-piridinilo 3,5-di-F-Ph li -pirazol- -ilo 3,5-di-F-Ph 2-piridinilo 2,3-di-Cl-Ph 1/f-pirazol- -ilo 2,3-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2,4-di-Cl-Ph l//-pirazol-l -ilo 2,4-di-Cl-Ph 2-piridiniIo 2,5-di-Cl-Ph l/f-pirazol- -ilo 2,5-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2,6-di-Cl-Ph ltf-pirazol- 1-ilo 2,6-di-Cl-Ph 2-piridinilo 3,4-di-Cl-Ph lH-pirazol- L-ilo 3,4-di-Cl-Ph 2-piridinilo 3,5-di-Cl-Ph lff-pirazol- 1-ilo 3,5-di-Cl-Ph 2-piridinilo 2-O e-Ph lW-pirazol- l-ilo 2-O e-Ph 2-piridinilo 3-OMe-Ph Itf-pirazol- -ilo 3-O e-Ph 2-piridinilo 4-OMe-Ph lH-pirazol- l-ilo 4-OMe-Ph 2-piridinilo 2-Me-Ph l//-pirazol- 1-ilo 2-Me-Ph 2-piridinilo 3-Me-Ph lif-pirazol-, -ilo . 3-Me-Ph 2-piridinilo 4-Me-Ph IH-pirazol- 1-ilo 4-Me-Ph 2-piridinilo 2-CF3-Ph 1/f-pirazol- 1-ilo 2-CF3-Ph 2-piridinilo 3-CF3 -Ph l/f-pirazol- 1-ilo 3-CF3 -Ph 2-piridinilo 4-CF3-Ph lW-pirazol- 1-i!o 4-CF3-Ph 2-piridiiiilo 2-CN-Ph lH-pirazol- 1-ilo 2-CN-Ph 2-piridinilo 3^CN-Ph ?-?-pirazol-l -ilo 3-CN-Ph 2-piridinilo 4-CN-Ph lH-pirazol- -ilo 4-CN-Ph 2-piridinilo 2-N02-Ph ltf-pirazol- -ilo 2-N02-Ph 2-piridinilo 3-N02-Ph l f-pirazol-l -ilo 3-N02-Ph 2-piridiiiilo 4-N02-Ph lH-pirazok -ilo 4-N02-Ph 2-piridinilo 3-iCH=C¾)-Ph lW-pirazol- 1 -ilo 3-(CH=CH2)-Ph 2-piridinilo 3-(CCH)-Ph lH-pirazol- l-ilo 3-(CCH)-Ph 2-piridinilo 4-c-Pr-Ph 1/f-pirazol- l-ilo 4-c-Pr-Ph 2-piridinilo 3-<CH=CCl2)-Ph l//-pirazol- l-ilo S-CCH^CCy-Ph 2-piridinilo 3-(CCCl)-Ph lH-pirazol-I -ilo 3-(CCCl)-Ph 2-piridinilo -(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph lW-pirazol- l-ilo 3-(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph 2-piridinilo 2-OCF3-Ph l /-pirazol- L-ilo 2-OCF3-Ph 2-piridinilo 3-OCF3-Ph 1/i-pirazol-] -ilo 3-OCF3-Ph 2-piridinilo 4-OCF3-Ph l/f-pirazol- -ilo 4-OCF3-Ph 2-pirtdinilo 3-SMe-Ph lH-pirazol- 1-ilo 3-S e-Ph 2-piridinilo 3-S(0)Me-Ph ltf-pirazol- 1-ilo 3-S(0)Me-Ph 2-piridinilo 3-S02Me-Ph l#-pirazol- 1-ilo 3-S02Me-Ph 2-piridinilo 3- HMe-Ph 1/f-pirazol- 1-ilo 3- HMe-Ph 2-piridinilo 3-N e2-Ph lW-pirazol- l-ilo 3- Me2-Ph 2-piridinilo 2 Rl R2 -NH-c-Pr-Ph lf -pirazol-l-ilo 3-NH-e-Pr-Ph 2-piridinilo 3-COMe-Ph ltf-pirazol-l -ilo 3-COMe-Ph 2-piridinilo 3-C02Me-Ph lii-pirazol-l-ilo 3-C02Me-Ph 2-piridinilo -CONHMe-Ph ltf-pirazol-l-ilo 3-CONHMe-Ph 2-piridinilo -CONMe2-Ph ]//-pirazol-l -ilo 3-CONMe2-Ph 2-piridinilo 3-Si e3-Ph ltf-pirazol-l-ilo 3-SiMe3-Ph 2-piridinilo 2,3-di- e-Ph l#-pirazol-l -ilo 2,3-di-Me-Ph 2-piridinilo 2-F-Ph l//-!,2,4-triazoI-l-ilo 2-F-Ph CONH2 3-F-Ph ltf- l ;2,4-triazol-l -ilo 3-F-Ph CONH2 4-F-Ph ltf-l ,2,4-triazol-l -ilo 4-F-Ph CONH2 2,3-di-F-Ph l/ -l,2,4-triazol-l-ilo 2,3-di-F-Ph CONH2 2,4-di-F-Ph liM,2,4-triazol-l-ilo 2,4-di-F-Ph CONH2 2,5-di-F-Ph l«-1.2,4-triazol-l-ilo 2,5-di-F-Ph CONH2 2,6-di-F-Ph lW-l,2,4-triazol-l-ilo 2,6-di-F-Ph CO H2 3,4-di-F-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3,4-di-F-Ph CONH2 3,5-di-F-Ph 1/7- 1 ,2,4-triazol-l -ilo 3,5-di-F-Ph CONH2 2,3-di-Cl-Ph lW-l,2,4-triazol-l-ilo 2,3-di-Cl-Ph CO H2 2,4-di-Cl-Ph l/ -l,2,4-triazol-l-ilo 2,4-di-CI-Ph CONH2 2,5-di-Cl-Ph 2,5-di-Cl-Ph CONH2 2,6-di-Cl-Ph l/f- 1 ,2,4-triazoI- 1 -ilo 2,6-di-Cl-Ph CONH2 3,4-di-Cl-Ph ltf-l ,2:4-triazol-l -ilo · 3,4-di-Cl-Ph CO H2 3,5-di-Cl-Ph I//-L2,4-triazol-l-ilo 3,5-di-Cl-Ph CONH2 2-OMe-Ph li/-l,2,4-triazol-l-ilo 2-OMe-Ph CO H2 3-OMe-Ph ' l//-l,2,4-lriazol-l-ilo 3-OMe-Ph CO H2 4-OMe-Ph lff-l,2s4-triazol-l-ilo 4-OMe-Ph CO H2 2-Me-Ph 1-f - 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 2-Me-Ph CO H2 3-Me-Ph ltf-l ,2,4-triazol-l-ilo 3- e-Ph CONH2 4-Me-Ph l«-I ,2,4-triazol-l -ilo 4-Me-Ph CONH2 2-CF3-Ph l«-l,2,4-triazol-l-ilo 2-CF3-Ph CONH2 3-CF3-Ph l«-l,2,4-triazol-l-ilo 3-CF3-Ph CONH2 4-CF3-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 4-CF3-Ph CO H2 2-CN-Ph ltf-l ,2,4-triazol-1 -ilo 2-CN-Ph . CONH2 3-CN-Ph ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 3-CN-Ph CONH2 4-CN-Ph lAT-l,2,4-triazol-l-ilo 4-CN-Ph CONH2 2-N02-Ph l//-l,2;4-triazol-l-ilo 2-N02-Ph CO H2 3-N02-Ph lff-l ,2,4-triazol-l-ilo 3-N02-Ph CO H2 4-NOo-Ph 1 W- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 4-NO-j-Ph CONH, R2 3 CH=CH2)-Ph 1 /-l,2,4-triazol-l-ilo 3-(CH=CH2)-Ph CO H2 3-(CCH)-Ph lH-l,2,4-triazol-l-ilo 3-(CCH)-Ph CONH2 4-c-Pr-Ph lH-l ,2,4-triazol-1 -ilo 4-c-Pr-Ph COKH2 3-(CH=CCl2)-Ph l«-l,2,4-triazol-l-ilo 3-(CH=CCl2)-Ph CONH2 3-(CCCl)-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3-(CCCl)-Ph CONH2 -(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3-(2,2-di-Cl-c-Pr)-Ph CONH2 2-OCF3-Ph W-L2,4-triazol-l-ilo 2-OCF3-Ph CONH2 3-OCF3-Ph l//-l ,2,4-triazol-l -ilo 3-OCF3-Ph CONH2 4-OCF3-Ph lff-l,2,4-triazol-l-ilo 4-OCF3-Ph CONH2 3-SMe-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3-S e-Ph CONH2 3-S(0)Me-Ph l«-1 ,2,4-triazol-l -ilo 3-S(0)Me-Ph CO H2 3-SOzMe-Ph 1 - 1 ,2,4-triazol- 1 -ijo 3-S02Mc-Ph COMH2 3-NH e-Ph ltf- ,4-triazol-l-ilo 3-NHMe-Ph CO H2 3-NMe2-Ph lH-l ,2;4-triazol-l -ilo · 3- e2-Ph CONH2 3-NH-e-Pr-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3-NH-c-Pr-Ph CONH2 3-COMe-Ph l//-l,2,4-triazol-l-ilo 3-COMe-Ph CONH2 3-COz e-Ph lH-l,2,4-triazol-l-ilo 3-C02Me-Ph CONH2 3-CONHMe-Ph l«-l ,2;4-tnazol-l -ilo 3-CONH e-Ph CO H2 3-CONMe2-Ph l«-l ,2;4-lriazol-l -ilo 3-CO Me2-Ph CONH2 3-SiMe3-Ph ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 3-SiMe3-Ph CONH2 2,3-di-Me-Ph l#-l,2,4-lriazol-l-ilo 2,3-di-Me-Ph CO H2 Me 1 -metil-lH-pirazol-3-ild CH(Me)CH2OMe 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo Et 1 -mctil-l í-pirazol-3-ilo CH(Me)CH(OMe)2 l-metil-l//-pirazol-3-ilo i-Pr l-metil-l/í-pirazol-3-ilo CH2-2-dioxolaiiilo l-metil-l/i-pirazol-3-ilo rt-Pr 1 -metil-l/f -pirazol-3-ilo CH2CH2OCF3 l-mctil-l/f-pirazol-3-ilo i-Bu 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo CH2CH2SMe l-mctil-l//-pirazol-3-ilo n-Bu 1 -mctil-l/ -pirazol-3-ilo CH2CH(Me)SMe l-melil-l//-pirazol-3-ilo i-Bu l-metil-l//-pirazol-3-ilo CH2CH2S(0)Me 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 3-Me-Bu 1 -metil- l//-pirazol-3 -ilo CH2CH2S(0)2Me 1 -metil-l /-pirazol-3-ilo ?-pcntilo 1 -metil-lW-pirazol-3-ilo CH2C02Me 1 -metil-lf/-pirazol-3-ilo n-Hex l-mctil-l//-pirazol-3-ilo CH2C02-«'-Pr l-metil-l /-pirazol-3-ilo 2-propenilo 1 -metil- l//-pirazol-3 -ilo CH(Mc)C02Me l-metil-l/í-pira/.ol-3-ilo 2- e-2-pr peni1o 1 -metil- 1 W-pirazol-3 -ilo CH2C(0)Me 1 -metil- 1 //-pirazol -3 -ilo 3-butenilo 1 -metil- l//-pirazol-3 -ilo CH2CH2C(0)Me 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo 3-pentenilo l-metil-l /-pirazol-3-ilo CH2SiMe3 1 -metil-l -pirazol-3-ilo 2-propinilo 1 -metil-lf/-pirazol-3-ilo CH2CH2SiMe3 l-metil-l /-pirazol-3-ilo 3-bulinilo l-metil-lf/-pirazol-3-ilo CH2OPh l-metil-l í-pirazol-3-ilo 2 l R2 4-butinilo l-metil-l /-pirazol-3 -ilo CH2Ph l-metil-l/f-pirazol-3-ilo c-?t l -metil-l/f-pirazol-3- ilo CH2CH2Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo c-penlilo 1 -me(il-l/-'-pirazol-3- ilo CH(Me)Ph l-metil-l/f-pirazol-S-ilo 2-ciclohexenilo 1 -metil-l f-pirazol-S- ilo CH2-2-Cl-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo 3-ciclohexenilo l -mctil-l/ -pirazol-3- ilo CH2-3-C)-Ph l-metil-l í-pirazol-3-ilo CH2-c-Pr l-metil-l/f-pirazol-3- llo CH2-4-Cl-Ph 1 -metil-l/ -pirazol-3-ilo CH2-c-Hex l -mctiI-l -'-pirazol-3- ilo CH2-2-tienilo 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2- 2-ciclohcxcnilo 1 -metil-l//-pirazol-3- ilo CH2-2-piridinilo 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo 4 -tctrahidropiranilo l-mctil-l/f-pirazol-3- ilo CH2-3 -piridinilo l-mctil-lH-pirazol-3-ilo 3 -tctrahidropiranilo l -metil-l/f-pirazol-S- ilo CH(Et)2 1 -metil-lH-pirazol-3-ilo 3-tetraliidroftiranilo l -nietil-lf."-pirazol-3 •ilo CH2CH(Et)2 1 -metil- ltf-pirazol-3 -ilo 2-piridinilo l-mctil-lW-pirazol-3- ilo CH2CH(n-Pr)Me l-metil-l /-pirazol-3-ilo 2-pirimidiIo l-mctil-l//-pirazol-3- ilo CH(Me)Et 1 -mctil-lH-pirazol-3-ilo 2-pirazinilo l -melil-l f-pirazol-3- ilo CH(Me)-n-Pr 1 -metil-lf-'-pirazol-3-ilo 2-tiazolilo 1 -metil-l/ -pirazol-3- ilo CH(CF3)Et 1 -mctil-l//-pirazol-3-ilo 2-oxazoliIo l-metil-l//-pirazol-3- ??? CH(Et)-n-Pr 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CF3 1 -metil- l/ -pirazol-3 - ilo CH(Me)-n-Bu 1 -metil- l/Z-pirazol-S -ilo CF2CF3 ' l-mctil-l//-pirazol-3- ilo 2,2-dimetilpropilo 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2CF3 1 -metil-lH-pirazol-3 - ilo CH2CH2CH(Me)2 l-mctil-l/ -pirazol-3-ilo CH(Me)CF3 l -meiil-l/y-pirazol-3- ilo CH2-2-F-Ph 1 -metil-1 H -pirazol-3 -ilo CH2CH2F 1 -mctil-l//-pirazol-3 -ilo CH2-3-F-Ph 1 -metil-l/Z-pirazol-S-ilo CH2CH2CH2F l-metil-l//-pirazol-3- ilo CH2-4-F-Ph 1 -metil-l -pirazol-3-ilo CH2CF2CF3 l-nietil-l//-pirazol-3- ilo CH2-2-Me-Ph l-metil-l/ -pirazol-3-ilo CH2CH2CF3 1 -metil-lff-pirazol-S- ilo CH2-3-Me-Ph 1 -metil-l .*-pirazol-3-ilo CH2CH(Me)CF3 1 -mctil-l//-pirazol-3- ilo CH2-4-Me-Ph l-metiI-l/ -pirazol-3-ilo (iS CH2CH(Me)CF3 l-metil-ltf-pirazol-S- ilo CH2-2-OMe-Ph l-metil-l /-pirazol-3-ilo CH2CH2CH2CH2F 1 -mctil-ltf-pirazol-3- ilo CH2-3-OMe-Ph 1 -melil-l -pirazol-3-ilo 2-cloro-2-propenilo l -meiil-l /-pirazol-3- ilo CH2-4-OMe-Ph 1 -metil-lW-pirazol-S-ilo 3,3-dicloro-2-propenilo l -metil-l /-pirazol-3- ilo c£r-2-Me-c-Hex 1 -melil-l#-pirazol-3-iIo CH2 -2-tetrahidrofuranilo l-metil-ltf-pirazol-3- ilo ir_v_s-2-Me-c-Hex l-mctil-l/ -pirazol-3-ilo CH2-2-tetrahidropiranilo . 1 -metil-l#-pirazol-3- ilo cís-3-Me-c-Hex ' l -metil-l//-pirazol-3-ilo CH2CN l-metil-l/-'-pirazol-3- lo trans-3 -Me-c-Hex l-metil-l/f-pirazol-3-ilo CH2N02 1 -mctil-l#-pirazol-3- lo c£y-4- e-c-Hex 1 -metil-l/ -pirazol-3-iIo CH2CH2OH l -metil-l/ -pirazol-3- lo trans-4~Me-c-Hex l-metil-lW-pirazol-3-ilo CH2CH2OMe 1 -metil- 1 -pirazol-3 - lo CH2CH( e)OMe 1 -metil-l//-pirazol-3-ilo Tabla 2 R4 R5 R4 R5 Ph H Ph Me 2-Cl-fenilo H 2-CI-renilo Me 3 -Cl-fcnilo H 3 -Cl-fcnilo Me 4-Cl-fenilo H 4-Cl-fenilo e 2-piridinilo H 2-piridinilo Me 2-piriniidilo H 2-pirimidilo Me 2-pirazinilo H 2-pirazinilo e 2-tiazolilo H 2-tiazolilo Me 2-oxazolilo H 2-oxazolilo Me CF3 H CF3 Me CF2CF3 H CF2CF3 e CH2CF3 H CH2CF3 Me CH(Me)CF3 H CH(Me)CF3 Me CH2CH2F H CH2CH2F Me 2-cloro-2-propenilo H 2-cloro-2-propeiiilo Me 3,3-dicloro-2-propenilo H 3,3-dicloro-2-propenilo Me Tabla 3a 2 2 R2 3 -Cl-2 -piridinilo 2-cinolinilo lH-l,2,4-triazol-l-ilo 5 -Cl-2 -piridinilo l,8-naftiridin-2-ilo 3-Me-l i-l ,2,4-triazol-l -ilo 6-Cl-2-piridinilo 4-Me-2-quinazolinilo 3,5-di-Me- 1 «-1,2,4-triazol- 1 -ilo 2-pirimidinilo 2-Me-4-quinazolinilo 3-SMe- \H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 5-C1- 2-pirimidinilo 2-Cl-4-quinazolinilo 3-Br-lW- ,4-triazol-l -ilo 4-Cl-2-pirinudinilo 6-Cl-2-quino.\alinilo 3-C1-IH-1 ,2,4 -triazol- 1 -ilo 2-tiazolilo 7-Cl-2-quinoxalinilo ltf-l,2,3-triazol-l-ilo 2 R2 R2 4-tiazolilo CONH-i-Pr 4-Me- l/í-pirazolin-2-ilo 2-oxazolilo CO H-c-Pr CO HCH2CH2OMe 4-oxazolilo CONMe2 CONHCH2CH2SMe 3-Me-2-piridinilo CONEt2 CONHCH2CH2 Me2 5-Me-2-piridinilo 6,7-di-Cl-2-quinoxalinilo CO HCH2CCH 6-Me-2-piridimlo 6-C1- 2-benzotiazolilo CONHCH2C=CH2 4-Me-2-pirimidinilo 6-NO2- 2 -benzotiazol ilo CONHCH2CH2S(0)Me 4-piriniidinilo 1 -Me- 1 tf-imidazol-2 -i lo CONHCH2CH2S02Me 2-Me-4 -pirimidinilo 2-Me- 1 H- 1 ,2,3-triazol-4-ilo l M,2,3-triazoI-2-ilo 2,6-di-Me-4-pirimidinilo l ,2,3-oxadiazol-4-ilo 4,5-di-Br- IH- 1 ,2,3-triazol-l-ilo 2-pirazinilo l,2,3-tiadiazol-4-ilo 4,5-di-Br-lH-l ,2,3-triazol-l -ilo 6-Cl-2-pirazinilo l,3,4-tiadiazol-2-ilo 4,5-di-Me- \H-\ ,2,3-triazol- 1-ilo 3-Cl-2-pirazinilo 3-CH ,2,4-tiadiazol-5-ilo 4,5-di-Me- ,2,3-triazol-l-ilo 3-piridazinilo 3-Me-l ,2,4-tiadiazol-5-ilo 3-CF3- 1H-1 ,2,4-txiazol- 1-ilo 6-C1-3 -p iridazini lo 3-Me- 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H =C(Me)2 6-Me-3 -piridazinilo 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-ilo NHN=C(CH2)4 4-O e-2-pirimidi)o 3-Me-liV-pirazol-l -ilo HN=C(CH2)5 2-Cl-4-pirimidinilo 3-CF3- 1 tf-pirazol- 1 -ilo ON=C(Me)2 3-Me-2-pirazinilo 3-/-Bu-lH-pirazol-l-ilo ON=C(CH2)5 1 ,2,4-triazin-3-ilo 3-Br- ./.-pirazol- 1 -ilo ON=C(CH2)4 l,2,4-triazin-5-ilo 3-Ph- ltf-pirazol-l -ilo NHNMe2 4,6-di-Cl-1 ,3,5-triazin-2-ilo 3 -CN- 1 tf-pirazol- 1 -ilo ONMe2 2-benzotiazolilo 4-CN-l/í-pirazol-l -ilo NHN(CI¾>5 2-benzoxazolilo 4-Me-l/f-pirazol-l -ilo HN(CH2CH2OCH2CH2) 2-quinolinilo 4-Ph-lfl-pirazol-l-ilo C(S)NH2 4- e-2-quinolinilo 4-Cl-lfí-pirazol-l-ilo C(Me)= NHMe 2-quinoxalinilo 4-Br- l//~pirazoI- 1 -ilo C(Me)=N- 1 -piperidino 1 ,2,4-benzotriazin-3-ilo 4-Ph-lfl-pirazol-l-ilo C(Me)=N-OH .W-Me-2-bcncimidazolilo 5-Me- líf-pirazol- 1 -ilo C(Me)=N-OMe 1-isoquinolinilo 3,5-di-Me-lif-pirazol-l-ilo 3-isoxazolilo 3-CF3-5-Me-líí-pirazol- 1 -ilo CONHCH2CF3 3-isotiazolilo 3 ,4,5-tri-Me- 1 H-pirazol- 1 -ilo CONHCH2CN CONHMe lW-pirazolin-2-ilo CONHC¾C02Me CONHEt 3-Me- l//-pirazolin-2-ilo CONHCH2SiMe3 CONH-n-Pr 3-Ph-l//-pirazolin-2-ilo CON(CH2)5 NHCHO HCO e NHCOEt NHCOo e NHCO¾Et NHCONHMe Tabla 3b R2 R2 R2 3-Cl-2-piridinilo 2-cinolinilo ltf-l,2,4-triazol-l -ilo 5-Cl-2-piridinilo L8-naftiridin-2-ilo 3-Me-l//-l,2,4-triazol-l-ilo 6-Cl-2-piridinilo 4-Me-2 -quinazolinilo 3,5-di-Me- ,2,4-triazol- 1 -ilo 2-pirimidinilo 2-Me-4-quinazolinilo 3-SMe- 1 H- 1 ,2,4-triazol- l-ilo 5-C1- 2-pirimidinilo 2-Cl-4-quinazolinilo 3-Br- \H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 4-C1- 2-pirimidinilo 6-C1-2 -quinoxalinilo 3-CI-IH-I,2,4-triazol- l -ilo 2-tiazolilo 7-Cl-2-quinoxalinilo ltf-1 ,2,3-triazol- l-ilo 4-tiazolilo CO H-i-Pr 4-Me- l ir-pirazolin-2-ilo 2-oxazolilo CONH-c-Pr CO HCH2CH2OMe 4-oxazolilo CONMe2 CONHCH2CH2SMe 3-Me-2-piridinilo CONEt2 CONHCH2CH2NMe2 5-Me-2-piridinilo 6,7-di-Cl-2-quinoxalinilo CONHCH2CCH 6-Me-2-piridinilo 6-C1- 2 -benzotiazol i lo CONHCH2C=CH2 4-Me-2-pirimidiiúlo 6-N02-2-benzotiazolilo CONHCH2CH2S(0)Me 4-piriniidinilo l-Me-li/-lmidazol-2-ilo CO HCH2CH2S02Me 2-Me-4 -pirimidinilo 2-Me- 1 H- 1 ,2,3-triazol-4-ilo lA ,2,3-triazol-2-ilo ,6-di-Me-4-pirimidinilo 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo 4,5-di-Br- 1 H- 1 ,2,3-triazol-l-ilo 2-pirazinilo l,2,3-tiadiazol-4-ilo 4,5-di-Br- \H- 1 ,2,3-triazol- 1 -ilo 6-Cl-2-pirazinilo l ,3,4-tiadiazol-2-ilo 4,5-di-Me- 1 HA ,2,3-triazol- l-ilo 3-Cl-2-pirazinilo 3-C1- 1 ,2,4-tiadiazoI-5-ilo 4,5-di-Me- IH- 1 ,2,3-triazol- l-ilo 3-piridazinilo 3-Me- 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo 3-CF3- IH-l ,2,4-triazol- l-ilo 6-Cl-3-piridaziniIo 3-Me- 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo NHN=C(Me)2 6-Me-3 -piridazinilo 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo NHN=C(CH2)4 4-OMe-2-pirimidilo 3-Me- lH-pirazol-l -ilo HN=C(CH2)5 2-C1-4 -pirimidinilo 3-CF3-l«-pirazol- l -ilo ON=C(Me)2 3 -Me-2 -p i razini lo 3-/-Bu-l /-pirazol-l -ilo ON=C(CH2)5 l,2,4-triazin-3-ilo 3-Br-lfí-pirazol-l-ilo ON=C(CH2)4 l,2,4-triazin-5-ilo 3-Ph-lH-pirazol-l-ilo NH Me2 R2 R2 R2 ,6-di-Cl- 1 ,3,5-triazin-2-ilo 3-CN-l/f-pirazol-l-ilo ONMe2 2-benzotiazolilo 4-CN- l-V-pirazol- 1 -ilo NHN(CH2)5 2-benzoxazolilo 4-Me-li/-pirazol-l -ilo NHN(CH2CH2OCH2CH2) 2-quinoliiiilo 4-Ph- lfl-pirazol-l -ilo C(S)NH2 4-Me-2-quinoliiiilo 4-Cl-lfl-pirazol-l-ilo C(Me)=NNHMe 2-quinoxalinilo 4-Br- l//-pirazol- 1 -ilo C(Me)=N- 1 -piperidino 1 ,2,4-benzotriazin-3-ilo 4-Ph- lfí-pirazol- 1 -ilo C(Me)=N-OH .W-Me-2-bencimidazolilo 5-Me-lJ¥-pirazol-l -ilo C(Me)=N-OMe 1-isoquiiiolinilo 3 ,5-di-Me- 1/í-pirazol-l -ilo C(Me)=NO-i-Pr 3-isoxazolilo 3-CF3-5-Me-l tf-pirazol-1 -ilo CONHCH2CF3 3-isotiazolilo 3 ,4,5-tri-Me- 1 /í-pirazol- 1 -ilo CONHCH2CN CONHMe lW-pirazolin-2-ilo CONHCH2C02Me CONHEt 3-Me- l/ -pirazolin-2-ilo CONHCH2SiMe3 CONH-n-Pr 3-Ph-l#-pirazolin-2-ilo CON(CH2)5 NHCHO NHCOMe NHCOEt HC02 e NHC02Et NHCONH e Table 3c R2 R R 3-Cl-2-piridinilo 2-cinolinilo l«-l,2,4-lriazol-l-ilo 5-Cl-2-piridinilo l,8-nañiridm-2-ilo 3-Me-l/M,2,4-triazol-l -ilo 6-Cl-2-piridinilo 4-Me-2-quiiiazolinilo 3,5-di-Me- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 2-piriinidinilo 2-Me-4-quinazolinilo 3-SMe-ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 5-C1- 2-pirimidiiiilo 2-Cl-4-quiiiazolinilo 3-Br-lA ,2,4-iriazol-l -ilo 4-Cl-2-pirimidinilo 6-C1-2 -quinoxal inil o 2-tiazolilo 7-Cl-2-quinoxalinilo ltf-l,2,3-triazol-l-ilo 4-tiazolilo CONH-i-Pr 4-Me- l-tí-pirazolin-2-ilo 2-oxazolilo CONH-c-Pr CONHCH2CH2OMe 4-o.\azolilo CONMe2 CONHCH2CH2SMe 3-Me-2-piridinilo CONEt2 CONHCH2CH2NMe2 Tabla 3tl R2 2 R2 3-Cl-2-piridinilo 2-cinolinilo ltf-l,2,4-lriazol-l-ilo 5 -Cl-2-piridinilo 1.8-naftiridin-2-ilo 3-Me- 1 H-\ ,2,4-lriazol- 1 -ilo 6-Cl-2-piridinilo 4-Me-2 -quinazolinilo 3,5-di-Me-ltf-l,2,4-triazol-l-ilo 2-pirimidinilo 2-Me-4 -quinazolinilo 3-SMe- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 5-C1- 2-pirimidinilo 2-C1-4 -quinazolinilo 3-Br-lH- 1 ,2,4-lriazol-l-ilo 4-C1- 2-pirimidinilo 6-C1-2 -quinoxalinilo 3-CI-1H- 1 ,2,4 -triazol- 1 -ilo 2-tiazolilo 7-Cl-2-quinoxalinilo ltf-l,2,3-triazol-l-ilo 4-tiazolilo CONH-Í-Pr 4-Me- l f-pirazolin-2-ilo 2-oxazolilo COMH-c-Pr CONHCH2CH2OMe 4-oxazolilo CONMe2 CO HCH2CH2SMe 3-Me-2-piridinilo CONEt2 CONHCH2CH2 e2 5-Me-2-piridinilo 6,7-di-Cl-2-quinoxalinilo CONHCH2CCH 6-Me-2-piridinilo 6-C1- 2 -benzotiazolilo CONHCH2C=CH2 4-Me-2-pirimidiiiilo 6-N02-2-benzotiazolilo CONHCH2CH2S(0)Me 4-pirimidinilo l-Me-lí -lmidazol-2-ilo CO HCH2CH2S02Me 2-Me-4 -pirimidinilo 2-Me-líí-l ,2,3-triazol-4-ilo ltf-l,2,3-triazol-2-ilo ,6-di-Me-4-pirimidinilo 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo 4,5-di-Br- 1 H- 1 ,2,3-triazol-l-ilo 2-pirazinilo l,2,3-tiad¡azo)-4-ilo 4,5-di-Br- ltf- 1 ,2,3-triazol-l-ilo 6-Cl-2-pirazinilo 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo 4,S-di-Me- IH-l ,2,3-triazol- 1-ilo 3-Cl-2-pirazinilo 3-C1- 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo 4,5-di-Me-ltf-l ,2,3-triazol-l-ilo 3-piridazinilo 3-Me- 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo 3-CF3-l/f-l,2,4-triazol-l-ilo 6-Cl-3-piridazinilo 3-Me-l ,2,4-oxadiazol-5-ilo NHN=C(Me)2 6-Me-3 -piridazinilo 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo NHN=C(CH2)4 4-OMe-2-pirimidilo 3-Me- ??-pirazol- 1 -ilo NHN=C(CH2)5 2-C1-4 -pirimidinilo 3-CF3-lí/-pirazol-l-ilo ON=C(Me)2 3-Me-2-pirazinilo 3-í-Bu-l/i-pirazol-l -ilo ON=C(CH2)5 l,2,4-triazin-3-ilo 3-Br-lfl-pirazol-l-ilo ON=C(CH2)4 R2 R2 R2 l,2,4-triazin-5-ilo 3-Ph-l/i-pirazol-l-ilo NHNMe2 ,6-di-Cl- 1 ,3,5-(riazin-2-ilo 3-CN-l/f-pirazol-l -ilo ONMe2 2-benzotiazolilo 4-CN-l/i-pirazol-l -ilo NHN(CH2)5 4-Me- 1 /f-pirazol- 1 -ilo NHN(CH2CH2OCH2CH2) 2-quinolbiilo 4-Ph-lfl-pirazol-l-ilo C(S)NH2 4-Me-2-quinolinilo 4-Cl- Lfl-pirazol-l-ilo C(Me)=NNHMe 2-quino.\alinilo 4-Br- lii-pirazol- 1 -ilo C(Me)=N- 1 -piperidino 1 ,2,4-benzotriazin-3-ilo 4-Ph-li/-pirazol-l-ilo C(Me)=N-OH JV- e-2-bencimidazolilo 5-Me- lW-pirazol- 1 -ilo C(Me)=N-OMe 1-isoquinolinilo 3,5-di-Me- ltf-pirazol- 1 -ilo C(Me)=NO-i-Pr 3-isoxazolilo 3-CF3-5-Me-lff-pirazol-l-ilo CONHCH2CF3 3-isotiazolilo 3 ,4,5-tri-Me- 1 /í-pirazol- 1 -ilo CONHCH2CN CONHMe lW-pirazolm-2-ilo CO HCH2C02 e CONHEt 3-Me-lW-pirazolin-2-ilo CONHCH2SÍMe3 CONH-n-Pr S-Ph-ltf-pirazolin^-ilo CON(CH2)5 HCHO NHCO e NHCOEt HC02 e HC02Et HCONHMe Tabla 4a Tabla 4b 3 Rl 2-Me-Bu Cl i-Bu Cl 2-Me-Bu F i-Bu F 2-Me-Bu Br /-Bu Br e i-Bu Me Rl R3 R» 3 -Me-Bu Et í-Bu Et -Me-Bu c-Pr í-Bu c-Pr -Me-Bu CF3 í-Bu CF3 -Me-Bu OMe í-Bu OMe -Me-Bu SMe í-Bu SMe -Me-Bu SCF3 í-Bu SCF3 -Me-Bu OCF2H í-Bu OCF2H -Me-Bu C02Me í-Bu C02Me -Me-Bu ctenilo í-Bu etenilo -Me-Bu etiuilo í-Bu ctinilo 2-Me-Bu 2,2-di-Cl-c-Pr í-Bu 2,2-di-Cl-c-Pr NH-í-Pr Cl 3-F-Ph Cl NH-í-Pr F 3-F-Ph F NH-í-Pr Br 3-F-Ph Br NH-í-Pr Me 3-F-Ph Me NH-í-Pr Et 3-F-Ph Et NH-Z-Pr c-Pr 3-F-Ph c-Pr NH-í-Pr CF3 3-F-Ph CF3 NH-í-Pr OMe 3-F-Ph OMe NH-í-Pr SMe 3-F-Ph SMe NH-í-Pr SCF3 3-F-Ph SCF3 NH-í-Pr OCF2H 3-F-Ph OCF2H NH-í-Pr C02Me 3-F-Ph C02Me NH-í-Pr elenilo 3-F-Ph etenilo NH-í-Pr etimlo 3-F-Ph etinilo NH-í-Pr 2,2-di-Cl-c-Pr 3-F-Ph 2,2-di-Cl-c-Pr Tabla 4c Tabla 5a z Z Z ,3.4,5,6-penta-F 2,5-di-F 2-OMe-4-F 2-F 2,3,4-tri-F 2-Et-4-F 3-F 2,3,5-lri-F 2,6-di-Me-4-Cl 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-d¡-Me-4-OMe 2-C1 2,4,5-tri-F 2,6-di-Me-4-CF3 3-C1 3.4,5-tri-F 2,6-di-Me-4-Br 4-C1 2-F-6-C1 2,6-di-Me-4-SMe 2-OMe 2-F-4-C1 2-C14-Me 3-OMe 2-F-3-C1 2-CF3-4-Me 4-OMe 2-F-5-C1 2-OMe-4-Me 2-Me 2-F-6-Me 2-Br~ -Me 3-Me 2-F-4-Me 2-Et-4-Me 4- e 2-F-4-OMe 2-C -4-Me 2-CF3 2-F-6-OMe 2,6-di-Cl-4-F 3-CF3 2-F-4-Br 2,6-di-Cl-4-Me 4-CF3 2-F-6-Br 2,6-di-Cl-4-Br 2-Et 2-F-6-CN 2,6-di-CI-4-OMe 2-Í-PT 2-F-6-CF3 2,6-di-CM-SMe 2-c-Pr 2-F^-CF3 2,4,6-tri-Cl 2-Br 2,6-di-F-4-Cl 2,4,6-tri-Me 2-CN 2,6-di-F- -OMe 2,4,5-tri-Me 2-SMe 2,6-di-F-4-Me 2,3,6-tri-Me 2-OCF3 2,6-di-F-4-CF3 2,3,4-tri-Me 2-SCF3 2,6-di-F-4-CN 2,4,5-tri-Cl 2- etenilo 2,6-di-F-4-S c 2,3,6-tri-Cl 2-etinilo 2-C1-4-F 2,3.4-tri-Cl 2-OEt 2-Me-4-F 2,6-di-Et 2,4-di-F 2-CF3-4-F 2,6-d¡-Et-4-F z Z Z 2,3-di-F 2-CF3-6-F 2,6-di-Et-4-Cl 2,6-di-F 2,6-di-Me-4-F 2,6-di-F-4-Cl Tabla 5b z Z Z 2-SCF3 2,6-di-F-4-CN 2,4,5-tri-Cl 2- etenilo 2,6-di-F-4-SMe 2,3,6-tri-Cl 2-etinilo 2-C14-F 2,3,4-tri-Cl 2-OEt 2-Me-4-F 2,6-di-Et 2,4-di-F 2-CF3-4-F 2,6-di-Et-4-F 2,3-di-F 2-CF3-6-F 2,6-di-Et-4-Cl 2,6-di-F 2,6-di-Me-4-F 2,6-di-F-4-Cl Tabla 5c z Z Z ,3,4,5,6-penta-F 2,5-di-F 2-O e-4-F 2-F 2,3,4-tri-F 2-Et-4-F 3-F 2,3,5-tri-F 2,6-di- e-4-Cl 4-F 2,3,6-tri-F 2,6-di-Me-4-O e 2-C1 2,4,5-tri-F 2,6-di-Me-4-CF3 3-C1 3,4,5-tri-F 2,6-di-Me-4-Br 4-C1 2-F-6-C1 2,6-di-Me-4-SMe 2-OMe 2-F-4-C1 2-Cl-4-Me 3-OMe 2-F-3-Q 2-CF3-4-Me 4-OMe 2-F-5-C1 2-OMe-4-Me 2-Me 2-F-6-Me 2-Br-4-Me 3-Me 2-F-4-Me 2-Et-4-Me 4-Me 2-F-4-O e 2-CN-4-Me 2-CF3 2-F-6-OMe 2,6-di-Cl-4-F 3-CF3 2-F-4-Br 2,6-di-Cl-4-Me 4-CF3 2-F-6-Br 2,6-di-Cl-4-Br 2-Et 2-F-6-CN 2,6-di-Cl-4-OMe 2,6-di-Cl-4-SMe 2,4,6-tri-Cl 2,4,6-tri-Me 2.4.5- tri-Me 2.3.6- tri-Me 2.3.4- tri-Me 2.4.5- tri-Cl 2.3.6- tri-Cl 2,3,4-tri-Cl 2,6-di-Et 2,6-di-Et-4-F 2,6-di-Et-4-Cl 2,6-di-F-4-Cl Tabla 6a Rl zi Z2 Y X Q 2- e-Bu F F O -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- N e(C02Me) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- N e(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(COCF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F O -{CH2)3- OH 2-Me-Bu F H O -(CH^- NMe(Et) 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- NH e 2-Me-Bu F H O <CH2)3- NHEt 2- e-Bu F H O -(CH2)3- NH-«-Pr 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- 1 -pirrolidiiiilo 2-Me-Bu F H O CH2)3- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F H O -(C¾)3- 1-aziridinilo 2- e-Bu F H O -(CH2)3- 1 -niorfolino 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F H O -<CH2)3- N(Et)2 2- e-Bu F H O -(C¾)3- NH-í-Pr 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- N e(zi-Pr) 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- e(í-Pr) 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- e(CHO) 2-Me-Bu F H o -<CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- NMe(COEt) 2- e-Bu F H o -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F H o CH2)3- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- e(COCF3) 2-Me-Bu F H o -{CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- Me2 2-Me-Bu Cl H o -(C¾)3- NMe(Et) 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NHMe 2-Me-Bu Cl H o <cu2 - NHEt 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NH-n-Pr zi Z2 Y X Q -Me-Bu Cl H 0 -<CH2)3- 1 -pirrolidinilo -Me-Bu Cl H 0 -<CH2)3- 1-azctidinilo -Me-Bu Cl H o -(CH2)3- 1 -aziridinilo -Me-Bu Cl H 0 -{CH2 3- 1-morfolino -Me-Bu Cl H 0 -(a¼)3- 1-pipcridiiiilo -Me-Bu Cl H o -(CH2)3- N(Et)2 -Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- NH-Z-Pr -Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- NMe(n-Pr) -Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- M e(i-Pr) -Me-Bu Cl H o -(CH2)3- Me(CHO) -Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- N e(COCH3) - e-Bu Cl H o -(CH2)3- N e(C02Me) -Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- NMe(COEt) -Me-Bu Cl H o -<CH2)3- e(CO-c-Pr) -Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(C02Et) -Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(COCF3) -Me-Bu Cl H o -(C¾)3- e(Boc) -Me-Bu Cl H o -(?¼)3- N e(CH2CF3) -Me-Bu Cl H o -(C¾)3- NMe2 -Me-Bu F Cl o <CH2)3- NMe(Et) -Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- NHMe -Me-Bu F Cl o -<CH2)3- NHEt -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- mi-?-?t -Me-Bu • F Cl o -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo - e-Bu F Cl o -<CH2)3- 1-a elidinilo -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- 1 -aziridinilo -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- 1 -morfolino -Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- 1-piperidinilo -Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- N(Et)2 -Me-Bu F Cl 0 -<CH2)3- H-/-Pr -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- NMe(i-Pr) -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- e(f-Pr) -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- NMe(CHO) -Me-Bu F a 0 -(CH2)3- N e(COCH3) -Me-Bu F Cl o -(CH2)3- Me C02Me) -Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- Me(COEt) -Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) zi Z2 Y X Q -Me-Bu F Cl O -(CH2)3- NMe(C02Et) -Me-Bu F Cl O -(CH2)3- NMe(COCF3) -Me-Bu F Cl O <CH2)y N e(Boc) -Me-Bu 7 CI O -(CH2)3- N c(CH2CF3) -Me-Bu F Cl O -(CH2)3- NMe2 -Me-Bu F F O -(C¾)2- NMe(Et) -Me-Bu F F O -<CH2)2- NHMe -Me-Bu F F O <CH2)2- HEt · 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- H-n-Pr 2- e-Bu F F 0 -(CH2)2- 1 -pirrolidiiiilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- 1-aziridinilo 2- e-Bu F F O -<CH2)2- 1 -morfolino 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- 1-piperidinilo 2-Me-Bu F F O -(0¾)2- N(Et)2 2- e-Bu F F O -(CH2)2- H-í-Pr 2-Me-Bu F F O -<CH2)2- NMe(n-Pr) 2- e-Bu F F O -<CH2)2- N e(f-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- Me(COCH3) 2-Me-Bu F F O -<CH2)2- Me(C02Me) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- e(CO-e-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F o -(s¾)2- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- Me2 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(Et) 2-Me-Bu F F o -(CH2) - NHMe 2-Me-Bu F F o CH2)4- NHEt 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NH-/i-Pr 2-Me-Bu F F o < n2 - 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F F o <CH2)4- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F F o -<CH2)4- 1-aziridinilo 2-Me-Bu F F o -ÍCH2)4- 1-morfolino 2-Me-Bu F F o -(CH,)4- 1 -piperidinilo Rl z* Z2 Y X Q 2- e-Bu F F O -(CH2)4- N(Et)2 2-Me-Bu F F O -<CH2)4- NH-í-Pr 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- NMe(«-Pr) 2- e-Bu F F 0 -(CH2)4- NMe(/-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- e(COCH3) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- Me(C0 Me) 2-Me-Bu F F O CR2)4- e(COEt) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- N e(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F O -?a¾)4- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- Me(Boc) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe2 2-Me-Bu F F s <CH2) Me(Et) 2-Me-Bu F F s NHMe 2-Me-Bu F F s NHEt 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NH-n-Pr 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -azetidinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -aziridinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1-morfolino 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NH-/-Pr 2-Me-Bu F F s -<CH2)3- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(i-Pr) 2-Me-Bu F F s -{CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F s -ÍCH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F F s -ÍCH2)3- N e(C02Me) 2-Me-Bu F F s -ÍCH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- N e(CO- -Pr) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMeCCC^Et) 2-Me-Bu F F s -(a¾)3- NMe(COCF3) 2- e-Bu F F s -<CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F s Me(CH2CF3) 2- e-Bu F F s NMe2 R.» zi Z2 Y X Q i-Bu F F 0 -(CH2)3- NMe(CHO) í-Bu F F 0 -(CH2)3- NMe(COCH3) í-Bu F F O -ÍCH2)3- NMe(C02Me) i-Bu F F 0 -(CH2)3- NMe(COEt) Í-BU F F 0 -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) Í-BU F F 0 -(CH2)3- NMe(C02Et) i-Bu F F 0 -(<¾¼- N e(COCF3) i-Bu F F O -<CH2)3- N e(Boc) i-Bu F F O -(0¾)3- NMe(CH2CF3) /-Bu F F O -(CH2)3- NMe2 4-Cl-Ph F F 0 -(CH2)3- NH e 4-Cl-Ph F F 0 -(CH2)3- NHEt 4-Cl-Ph F F 0 -<CH2)3- NH-n-Pr 4-Cl-Ph F F 0 -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo 4-Cl-Ph F F 0 -(C¾)3- l-azetidinilo 4-Cl-Ph F F 0 -(CH2)3- 1 -aziridinilo 4-Cl-Ph F F 0 -<CH2)3- 1-morfolino 4-Cl-Ph F F O -(CH2)3- 1-piperidinilo 4-Cl-Ph F F O CH2)3- N(Et)2 4-Cl-Ph F F O -(CH2)3- NH- -Pr 4-Cl-Ph F F 0 -(CH2)3- NMe(«-Pr) 4-Cl-Ph F F 0 CH2)3- NMe(/-Pr) 4-CI-Ph F F o -(CH2)3- NMe(CHO) 4-Cl-Ph F F o -ÍCH2)3- NMe(COCH3) 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- NMe(C02Me) 4-Cl-Ph F F o CH2)3- NMe(COEt) 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- e(CO-c-Pr) 4-CI-Ph F F o CH2)3- NMe(C02Et) 4-Cl-Ph F F o -ÍCH2)3- NMe(COCF3) 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- Me(Boc) 4-Cl-Ph F F 0 -<CH2)3- NMe(CH2CF3) 4-Cl-Ph F F 0 CH2)3- NMe2 3-F-Ph F F 0 CH2)y NHMe 3-F-Ph F F o -(CH2)3- NHEt 3-F-Ph F F o -(CH2)3- ??-?-?G 3-F-Ph F F - o -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo 3-F-Ph F F 0 -(CH^- 1-azctidinilo 7> Z2 Y X Q 2-Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F -CCH2)- -(CH2)3- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F -(CH2)- < n2 - OH Tabla 6b zi Z2 Y X Q 2-Me-Bu F F O -ÍCH2)3- NMe(Et) 2-Me-Bu F F O < n2)y NHMe 2-Me-Bu F F O <cn2)r HEt 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NH-zi-Pr 2-Me-Bu F F O -(CH^- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F O -<C¾)3- 1-azetidinilo 2- e-Bu F F O -<CH2)3- 1-aziridiiúlo 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- 1-niorfolino 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- 1 -pipcridinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F F O -<CH2)3- NH-j-Pr 2-Me-Bu F F O -<CH2)3- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(í-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(COCH3) 2-Me-Bu F F O CÜ2)3- Me(C02Me) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- e(COEt) 2-Me-Bu F F 0 -ÍCH2)3- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(C02Et) 2-Me-Bu F F O < a2)3- N e(COCF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F O -<CH2)3- N e(CH2CF3) 2-Me-Bu F F o -(CH2)3- OH 2-Me-Bu F H o • CH2)3- NMe(Et) zi Z2 Y X Q 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- NH e 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- NHEt 2-Me-Bu F H O -<CH2)3- NH-n-Pr 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F H O -<CH2)3- l-aziridinilo 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- 1-morfolino 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- N(Et)2 2- e-Bu F H O -(CH2)3- NH-í-Pr 2- e-Bu F H O -(CH2)3- N e(«-Pr) 2- e-Bu F H O -(CH2)3- MMe(í-Pr) 2-Me-Bu F H O -(0¾)3- N e(CHO) 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- Me(C02Me) 2- e-Bu F H O -(CH2)3- N e(COEt) 2- e-Bu F H O -(CH2)3- Me(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- NMeíCC^Et) 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- KMe(COCF3) 2-Me-Bu F H o -(a¾)3- Me(Boc) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- Me(CH2CF3) 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- NMe2 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(Et) 2-Me-Bu Cl H o -ÍCH2>3- NHMe 2- e-Bu Cl H o -(CH2)3- NHEt 2-Me-Bu Cl H o -ÍCH2)3- NH-n-Pr 2- e-Bu Cl H o -(CH2)3- 1-pirrolidinilo 2- e-Bu Cl H o -(CH2)3- l-azetidinilo 2-Me-Bu Cl H o Ü2) l-aziridinilo 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- 1-morfolino 2-Me-Bu Cl H o 1 -piperidinilo 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu Cl H o -(^^3- NH-i-Pr 2-Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- N e(n-Pr) 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(í-Pr) 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu Cl H 0 -(CH )v NMe(COCH R» ?> Z2 Y X Q -Me-Bu Cl H O -(CH2)3- NMe(C02Me) -Me-Bu Cl H O -(CH2)3- NMe(COEt) -Me-Bu Cl H 0 -(0*2)3- Me(CO-c-Pr) -Me-Bu Cl H O -ÍCH2)3- Me(C02Et) -Me-Bu Cl H O -(CH2)3- NMe(COCF3) -Me-Bu Cl H O -ÍCH2)3- NMe(Boc) -Me-Bu Cl H O -<CH2)3- NMe(CH2CF3) -Me-Bu Cl H O -ÍCH2)3- NMe2 -Me-Bu F Cl O -??¾)3- Me(Et) . 2-Me-Bu F Cl 0 -ÍCH2)3- NHMe 2-Me-Bu F Cl O -iC¾)3- HEt 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- NH-«-Pr 2-Me-Bu F Cl O -<CH2)3- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F Cl 0 -CCH2)3- 1 -azetidinilo 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- 1-aziridiiiilo 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- 1-morfolino 2-Me-Bu F Cl O -(C¾)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F Cl 0 -CCH2)3- NH-í-Pr 2-Me-Bu F Cl 0 -ÍCH2)3- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu F Cl 0 -CCH2)3- NMe(í-Pr) 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu ' F Cl o <a¾3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F Cl o -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F Cl o -ÍCH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F Cl o -(CH2)3- NMe(CO-e-Pr) 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- Me(C02Et) 2-Me-Bu F Cl o -(CH2)3- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F Cl o -<CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F Cl o -(CH2)3- Me(CH2CF3) 2-Me-Bu F Cl o -(CH2)3- NMe2 2-Me-Bu F F o -<CH2)2- NMe(Et) 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- NHMe 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- NHEt 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- ??-?-Pr 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F o -ÍCH7)7- 1 -azetidinilo zi Z2 Y X Q 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- l-aziridinilo 2- e-Bu F F 0 -(C¾)2- 1-morfolino 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- N(Et)2 2-Me-Bu F F O -<CH2)2- NH-i-Pr 2-Me-Bu F F 0 -«¾)2- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- NMe(í-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(CHO) 2-Me-B\i F F O -(CH2)2- Me(COCH3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- N e(C02Me) 2-Me-Bu F F O -<a¾)2- e(COEt) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F O < H2)2- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- N e(CH2CF3) 2-Me-Bu F F o -(a¾)2- NMe2 2-Me-Bu F F 0 -<CH2)4- NMe(Et) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NHMe 2-Me-Bu F F o NHEt . 2-Me-Bu F F o -(a¾)4- NH-n-Pr 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F F o <C»2)4- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- 1 -aziridinilo 2-Me-Bu F F o -(0¾)4- 1-morfolino 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- I -piperidinilo 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- N(Et)2 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NH-í-Pr 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- Me(i-Pr) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)4- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- Me(C02Me) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F o <CH2)4- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F o -(CH-))d- N e(COCF¾) Z» Z2 Y X Q -Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(Boc) -Me-Bu F F 0 -<CH2)4- NMe(CH2CF3) -Me-Bu F . F O -(CH2)4- NMe2 -Me-Bu F F S -(CH2)3- NMe(Et) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NHMe 2- e-Bu F F s -(CH2)3- NHEt 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NH-«-Pr 2-Me-Bu F F 5 -{CH2)3- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F S -(CH2)3- 1 -azetidinilo 2-Me-Bu F F S -(CH2)3- 1-aziridinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -morfolino 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F F s -<CH2)3- H-i-Pr 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- ^fMe(M-PG) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(i-Pr) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(CHO) 2- e-Bu F F s -<CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F s <CH2)3- N e(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F s -(CH2 3- N e(CH2CF3) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- N e2 2-Me-Bu F F N e -<CH2)3- . NMe(Et) 2-Me-Bu F F e -ÍCH2)3- NHMe 2-Me-Bu F F N e -{CH2)3- HEt 2-Me-Bu F F N e -(CH2)3- NH-n-Pr 2-Me-Bu F F N e -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F e -(CH2)3- 1 -azelidinilo 2-Me-Bu F F Me -(CH2)3- 1 -aziridinilo 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- 1 -morfolino 2-Me-Bu F F N e 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F N e < a2 - N(Et)2 2-Me-Bu F F NMe NH- -Pr Rl zi Z2 Y X Q 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- Me(j-Pr) 2-Me-Bu F F NMe -ÍCH2)3- NMe(f-Pr) 2-Me-Bu F F N e -CCH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F N e CH2)3- Me(COCH3) 2-Me-Bu F F NMe CH2)3- N e(C02Me) 2- e-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F N e NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- N e(C02Et) 2-Me-Bu F F N e -(CH2)3- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- e(CH2CF3) 2-Me-Bu F F N e -(CH2)3- NMe2 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)3- N e(Et) i-Bu F F O -(CH2)3- NMe(Et) i-Bu F F O -{CH2)3- NHMe ;'-Bu F F o -(CH2)3- HEt i-Bu F F o -(CH2)3- NH-n-Pr i-Bu F F o <CH2)3- 1-pirrolidinilo i-Bu F F 0 -(CH2)3- 1-azetidinilo i-Bu F F o -(CH2)3- 1 -aziridinilo j-Bu F F 0 -<CH2)3- ] -morfolino i-Bu F F o -(CH2)3- 1-pipcridinilo ;'-Bu F F 0 -<CH2)3- N(Et)2 i-Bu F F o -CCH¿)3- H-i-Pr i-Bu F F o -(CH2)3- N e(i-Pr) i-Bu F F o (CH2)3- NMe(i-Pr) i-Bu F F o "(CH2)3- NMe(CHO) Í-BVL F F 0 -(a¾)3- N e(COCH3) j-Bu F F 0 -(CH2)3- Me(C02Me) -Bu F - F 0 -(CH2)3- N e(COEt) i-Bu F F o -(CH^- NMe(CO-c-Pr) :-Bu F F o NMe(C02Et) /-Bu F F 0 -(CH2)3- NMe(COCF3) i-Bu F F o CH2)3- NMe(Boc) i-Bu F F o <cn2 - NMe(CH2CF3) z'-Bu F F 0 N e2 4-Cl-Ph F F o -ÍCH,)v NHMe z' Z2 Y X Q 3-F-Ph F F O -iCH2)3- NMe(CO-c-Pr) 3-F-Ph F F O -(CH2)3- N e(C02Et) 3-F-Ph F F O -ÍCH2)3- NMe(COCF3) 3-F-Ph F F O -(CH2)3- NMe(Boc) 3-F-Ph F F O -(CH2)3- N e(CH2CF3) 3-F-Ph F F O -<CH2)3- Me2 -Me-Bu F F -(CH2)- -<a¾)3- NMefEt) -Me-Bu F F -(CH2)- . .-(CH2)3- NHMe -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NHEt -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NH-n-Pr -Me-Bu F F -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo -Me-Bu F F <cu2 <C 2)3- I -azetidinilo -Me-Bu F F <CH2)- "(CH2)3- 1 -aziridinilo -Mc-Bu F F -(CH2 -(CH2)3- 1-morfolino -Mc-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- 1 -piperidinilo -Me-Bu F F <CH2y -ÍCH2)3- N(Et)2 -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- H-r-Pr -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMe(n-Pr) -Me-Bu F F < H2 -(CH2)3- NMe(/-Pr) -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMe(CHO) -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMe(COCH3) -Me-Bu F F -(CH2 - -<CH2)3- NMe(C02Me) -Me-Bu F F "(CH2> -ÍCH2)3- NMe(COEt) -Me-Bu F F <CH > -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) -Me-Bu F F -(CHj)- -(CH2)3- NMe(C02Et) -Me-Bu F F -(CH2 -(CH2)3- NMe(COCF3) -Me-Bu F F <CH2)- -<CH2)3- Me(Boc) -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMeCCH2CF3) -Me-Bu F F "(CH2> -(CH2)3- OH Tabla 6c zi Z2 Y X Q -Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(TEt) -Me-Bu F F O -<CH2)3- NHMe -Me-Bu F F O -(CH2)3- NHEt -Me-Bu F F 0 -(CH2)3- H-M-Pr -Me-Bu . F F O -(CH2)3- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- 1-aziridinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- l-morfolino 2-Me-Bu F F 0 -(CH^- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NH-í-Pr 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(í-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(CHO) 2- e-Bu F F O -(CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(COEt) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)3- Me(C02Et) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(COCF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- Me(CH2CF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)3- OH 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- NMe(Et) 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- NHMe 2-Me-Bu F H O -(CH2)3- NHEt 2-Me-Bu F H O -(Cí¾)3- NH-n-Pr 2-Me-Bu F ? o -(CH2)3- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- 1-azctidinilo 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- 1-aziridinilo 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- 1 -morfolino 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F H o -{CH2)3- NH-i-Pr 2-Me-Bu F H o NMe(«-Pr) 2-Me-Bu F H o -ÍCH2)3- NMe( -Pr) zi Z2 Y X Q 2-Me-Bu F H 0 -(C¾)3- Me(CHO) 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- N e(COCH3) 2- b-Bu F H o -(CH2)3- N e(C02Me) 2- e-Bu F H 0 -(CH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- N e(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- NMe(COCF3) 2- e-Bu F H o -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F H 0 -(CH2)3- N e(CH2CF3) 2-Me-Bu F H o -(CH2)3- NMe2 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(Et) 2-Me-Bu Cl H 0 <cn2 - HMe 2-Me-Bu Cl H 0 <cn2 - NHEt 2-Me-Bu Cl H 0 CH2)3- ??-?-?G 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- 1 -azetidinilo 2-Me-Bu Cl H 0 CH2)3- · 1-aziridinilo 2-Me-Bu C! H o -(CH2)3- 1 -morfolino 2- e-Bu Cl H 0 -(CH2)3- 1 -pipcridinilo 2-Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- ' NH-/-Pr 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(n-Pr) 2-Me-Bu CI H o CH23- e(i-Pr) 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu Cl H o -ÍCH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu CJ H o -(CH2)3- Me(C02Me) 2-Me-Bu Cl H o <CH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu Cl H o -CCH2)3- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu Cl H 0 -(CH2)3- N e(C02Et) 2-Me-Bu Cl H o <Cñ2y NMe(COCF3) 2-Me-Bu Cl H o -(CH2)3- Me(Boc) 2-Me-Bu Cl H 0 -<CH2)3- N e(CH2CF3) 2-Me-Bu Cl H o -ÍCH2)3- NMe2 2-Me-Bu F Cl o -(CH2)3- N e(Et) 2-Me-Bu F Cl o -(CH23- NHMe 2-Me-Bu F Cl o C 2)r NHEt. 2- e-Bu F Cl o <CR->)%- NH-n-Pr Rl z' Z2 Y X Q 2-Me-Bu F Cl 0 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- 1 -azelidinilo 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- 1 -aziridinilo 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- 1 -morfolino 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F Cl O -(C¾)3- NH-i-Pr 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- Me(«-Pr) 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- NMe(i-Pr) 2-Me-Bu F CI O -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Mc-Bu F Cl 0 -<CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F Cl 0 <cn2 - NMe(C02Me) 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- Me(COEt) 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F Cl 0 -(CH2)3- Me(C02Et) 2-Me-Bu F CI O -(CH2)3- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F Cl O -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F CI 0 -(CH2)3- NMe(CH2CF3) 2- e-Bu F Cl O -(CH2)3- NMe2 2-Me-Bu F F 0 -ÍCH2)2- N e(Et) 2-Me-Bu F F o <CH2 - NHMe 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- NHEt 2-Me-Bu F F o -(a¾)2- H-n-Pr 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- 1 -pirrolidüiilo 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- 1 -azetidinilo 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- 1 -aziridinilo 2-Me-Bu F F o Ü2)2- 1 -morfolino 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F o -<a¾)2- N(Et)2 2-Me-Bu F F o <ca2 - H- -Pr 2-Me-Bu F F 0 NMe(rt-Pr) 2-Me-Bu F F o CH2)2- N e(í-Pr) 2-Me-Bu F F 0 -(CH2)2- Me(CHO) 2-Me-Bu F F o -<CH2)2- N e(COCH3) 2-Me-Bu F F o H2>2- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F o CH2)2- Me(COEt) 2-Me-Bu F F o -(CH2)2- N e(CO-c-Pr) Rl zi Z2 Y X Q 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(C02Et) 2- e-Bu F F O -(CH2)2- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)2- NMe2 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(Et) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- HMe 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NHEt 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NH-n-Pr 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- 1-aziridinilo 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- 1-morfoliiio 2-Me-Bu F F O -(0¼)4- l -piperidinilo 2-Me-Bu F F O -<CH2)4- N(Et)2 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NH-z-Pr 2-Me-Bu F F O CH2)4- Me(n-Pr) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(í-Pr) 2-Me-Bu F F O <CH2h- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- e(COCH3) 2-Me-Bu F F O -(CH2)4- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F o -<CH2)4- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F o -(CH2>4- Me(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- MMc(Boc) 2-Me-Bu F F o -(CH2)4- NMe(CH2CF3) 2- e-Bu F F o -(CH2)4- Me2 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- MefEt) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NHMe 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NHEt 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NH-n-Pr 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -pirrolidinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -azetidinilo 2-Me-Bu F F s -?a¾)3- 1-aziridinilo 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1-morfolino 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- 1 -piperidinilo zi Z2 Y X Q -Me-Bu F F S -CCH2)3- N(Et)2 - e-Bu F F s -(CH2)3- NH-i-Pr -Me-Bu F F s -<CH2)3- Me(n-Pr) -Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(i-Pr) -Me-Bu F F s -(CH2)3- Me(CHO) -Me-Bu F F s <CH2)y Me(COCH3) -Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F s < n2 - Me(COEt) 2- e-Bu F F s -(CH2)3- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F s -iCH2)3- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F s <CH2)y NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F s -(CH2)3- N e(CH2CF3) 2-Me-Bu F F s -(CH^- NMe2 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(Et) 2-Me-Bu F F NMe CH2)y NHMe 2-Me-Bu F F N e -(CH2)3- HEt 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NH-n-Pr 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- 1-pirrolidinilo 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- 1-azetidinilo 2-Me-Bu F F e -(CH2)3- 1 -aziridinilo 2-Me-Bu F F NMc -'(CH2)3- 1 -morfolino 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- 1 -piperidinilo 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- N(Et)2 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NH-i-Pr ' 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(«-Pr) 2-Me-Bu F F Mc • -(CH2)3- e(/-Pr) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(CHO) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(COCH3) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F NMe -iCH2)3- NMe(COEt) 2-Me-Bu F F Me -(CH2)3- f e(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F NMe .(CH2)3- Me(C02Et) 2-Me-Bu F F N e .(CH2)3- NMe(COCF3) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(Boc) 2-Me-Bu F F NMe -(CH2)3- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F NMe -(CH,Jv NMe2 zi Z2 Y X Q -Me-Bu F F O -(CH2)3- NMe(Et) /-Bu F F O -(CH2)3- N e(Et) /-Bu F F O -(CH2)3- NHMe í-Bu F F 0 -(CH2)3- NHEt /'-Bu F F O -(CH2)3- NH-n-Pr /-Bu F F 0 -ÍCH2)3- 1-pirrolidinilo /-Bu F F 0 -(C¾)3- 1-azetidinilo /-Bu F F O -(CH2)3- 1-aziridinilo /-Bu F F O -(CH2)3- 1-morfolino /-Bu F F O -(CH2)3- 1 -piperidinilo /-Bu F F O -?a½)3- N(Et)2 /-Bu F F O -(CH2)3- H- -Pr /-Bu F F O CH2)3- NMe(«-Pr) /-Bu F F O -(CH2)3- NMe(/-Pr) /-Bu F F 0 -CCH2)3- NMe(CHO) /-Bu F F O -(CH2)3- NMe(COCH3) /-Bu F F O -(CH2)3- NMe(C02Me) /-Bu F F 0 C 2)2- NMe(COEt) i-Bu F F O -(CH2)3- Me(CO-c-Pr) /-Bu F F O -(CH2)3- NMe(C02Et) /-Bu F F O -(CH2)3- Me(COCF3) /-Bu F F O -(CH2)3- NMe(Boc) /-Bu F F O -(CH2)3- N e(CH2CF3) /-Bu F F O -(CH2)3- . NMe2 -Cl-Ph F F 0 -(CH2)3- NHMe 4-Cl-Ph F F O -(CH2)3- NHEt 4-Cl-Ph F F O -(CH^- NH-n-Pr 4-Cl-Ph F F o -ÍCH2)3- 1-pirrolidinilo 4-Cl-Ph F F 0 -ÍCH2)3- 1-azetidinilo 4-Cl-Ph F F o -<CH2)3- 1 -aziridinilo 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- 1-morfolino 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- 1 -piperidinilo 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- N(Et)2 4-Cl-Ph F F o -(CH2)3- NH-Z-Pr 4-Cl-Ph F F o CH2)3- NMe(n-Pr) 4-Cl-Ph F F o -ÍCH2)3- NMe(/-Pr) 4-Cl-Ph F F o Ü2) NMe(CHO) Rl zi Z2 Y X Q -Me-Bu F F -(CH2> -(CH2)3- 1-aziridinilo - e-Bu F F -(<¾)- -(CH2)3- 1-morfolino -Me-Bu F F -((¾)- -(CH2)3- 1-piperidinilo -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- N(Et)2 -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NH-i-Pr -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- N e(n-Pr) -Me-Bu F F -(CH2). -(CH2)3- Me( -Pr) -Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMe(CHO) -Me-Bu F F -(CH2)- <CU2)y N e(COCH3) -Me-Bu F F -(C¾)- -(CH2)3- NMe(C02Me) 2-Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- Me(COEt) 2-Me-Bu F F -(CH2)- <CH2)2- NMe(CO-c-Pr) 2-Me-Bu F F -CCH2)- -(CH2)3- NMe(C02Et) 2-Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- N e(COCF3) 2-Me-Bu F F -(CH2). :(CH2)3- ??e ??) 2-Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- NMe(CH2CF3) 2-Me-Bu F F -(CH2)- -(CH2)3- OH Tabla 7a J J J 3-Cl-2-piridinilo 3-F-2-lienilo 6-C1-3 -piridazinilo 3-CF3-2-piridinilo 3,5-di-Cl-2-tienilo 2-tiazolilo 3-Me-2-piridinilo 3 ,5 -di-Me-2- tienilo 2-oxazolilo 3-F-2 -piridinilo 2,4-di-Me-2-tienilo 2,4-di- e-5-tiazolilo 3-Br-2-piridinilo 1-naftalenilo 2,4-di-Cl-5-tiazolilo 3 -CN-2 -piridinilo 2-Me- 1 - naftalenilo 2,5-di-Cl-4-tiazolilo 3-MeO-2 -piridinilo 2-Cl-l-naftalenilo 3,5-di-Me-4-isoxazolilo ,5-di- e-2 -piridinilo 3-Cl-2-quinolinilo 3 ,5-di-Cl-4- isotiazolilo ,6-di-Me-2 -piridinilo 3-C1-2 -quinoxalinilo l^,3-oxadiazol-4-ilo ,5-di-Cl-2 -piridinilo 2- naftalenilo 5- e-l,2,3-tiadiazol-4-ilo J J J 2-Cl-3-piridinilo l-Me-2-nañalcnilo l,3,4-tiadiazol-2-ilo 2-Me-3 -piridinilo l-Cl-2-naftalenilo l,3,4-oxadiazol-2 -ilo 2-F-3 -piridinilo 3 ,6 -di-Cl-2- quinolinilo 5-C1-1 ,2,3-tiadia2ol-4 -ilo 2-MeO-3 -piridinilo 3 ,6-di-Cl-2 -quinoxalinilo 2,5-di-Me-l,2,3-triazol-4 -ilo 2-MeS-3 -piridinilo 3-Me-2-quinolinilo 2,5-di-Me- 1 tf-pirrol- 1 -ilo 4-C1-3 -piridinilo 2-C1-3- quinolinilo 2,5-di-Cl-ltf-pirrol-l -ilo 4-Me-3 -piridinilo 2-F-3- quinolinilo 2,5-di-Br-l /-pirrol-l -ilo 4-F-3 -piridinilo 2-bcnzoxazolilo 2-Me-l#-pirrol-l -ilo 4- eO-3 -piridinilo 2-bcnzotiazolilo 2,4-di-Me- 1 tf-pirrol- 1 -ilo 4-MeS-3 -piridinilo 4-quinazolinilo 3,5-di-Me-l/í-pirazol-l -ilo 2,4-di-Cl-3 -piridinilo 1-isoquinolinilo 3 ,5-di-Me- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 2,4-di-Me-3 -piridinilo 4-quinolinilo 3-CF3-5-Me-l /-pirazol-l-ilo 2,4-di-F-3-piridinilo 3-C1-4- quinolinilo 1,3,5-tri- e- ltf-pirazol-4-ilo ,4,6-tri-Me-3 -piridinilo 3-Cl-2-pirazinilo l,3-di-Me-S-Cl-l//-pirazol-4-ilo ,4,6-tri-F-3 -piridinilo 3-CF3-2-pirazinilo 2,5-cH-Me-l//-imidazol-l-ilo 3 ,5-di-F-4 -piridinilo 3-Me-2 -pirazinilo 2-Me- 1 ?-imidazol-l-ilo 3-C1-4 -piridinilo 3-F-2-pirazinilo 5-Me- 1 íT-imidazol- 1-ilo 3-Me-4-piridinilo 3-Br-2 -pirazinilo 4- e-5-tiazolilo 3 ,5-di-Cl-4 -piridinilo 3-CN-2-pirazinilo 4-Cl-5-tiazolilo 3 ,5-di-Me-4 -piridinilo 3-MeO-2 -pirazinilo 5-Cl-4-iiazolilo 2-Cl-3-tienilo 3,5-di-Me-2 -pirazinilo 5-Me-4-tiazolilo 2-Me-3-tienilo 3,6-di-Me-2 -pirazinilo 3,4,5-tri-Me-lH-pirazol-l-ilo 2-F-3-tienilo 3 ,5-di-Cl-2 -pirazinilo 3 ,5-di-Me-2-furanilo 2,4-di-Cl-3-tienilo 5-Cl-4-pirimidinilo 2,4-di-Me-3-furanilo 2,5-di-Me-3-tienilo 5-Me-4-pirimidinilo 3-CF3-1 ,5-di- e- 1 tf-pirazol-4-ilo 3-Cl-2-tienilo 5-F-4-piriinidinilo 5-Me- 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo 3-Me-2-tienilo 5-CF3-4-pirimidinilo 5-Cl-l,2,3-oxadiazol-4-ilo Tabla 7b CH3CH2CH(CH3)CH2 J J J 3-CI-2-piridinilo 3-F-2-tienilo 6-C1-3 -piridazinilo 3-CF3-2-piridinilo 3,5-di-Cl-2-tienilo 2-tiazolilo 3-Me-2-piridinilo 3,5-di-Me-2-tienilo 2-oxazolilo 3-F-2 -piridinilo 2,4-di-Me-2-tienilo 2,4-di-Me-5-tiazolilo 3-Br-2-piridinilo 1-naftalcnilo 2,4-di-Cl-5-tiazolilo 3 -CN-2 -piridinilo 2-Me-l-nañalenilo 2,5-di-Cl-4-tiazolilo 3-MeO-2 -piridinilo 2-Cl-l-naftalenilo 3,5-di-Me-4-isoxazolilo ,5-di-Me-2 -piridinilo 3-Cl-2-quinolinilo 3,5-di-Cl-4-isoliazolilo ,6-di-Me-2 -piridinilo 3-Cl-2-quinoxalinilo l,2,3-oxadiazol-4-ilo ,5-di-Cl-2 -piridinilo 2- naftalenilo 5-Me- 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo 2-C1-3 -piridinilo l-Me-2-naftalenilo l,3,4-tiadiazol-2 -ilo 2-Me-3 -piridinilo l-Cl-2-naAalenilo 1 ,3,4-oxadiazo]-2 -ilo 2-F-3 -piridinilo 3,6-di-Cl-2-quinolinilo 5-C1- 1 ,2,3-tiadia2ol-4 -ilo 2-MeO-3 -piridinilo 3,6-di-Cl-2-quinoxalinilo 2,5-di-Me- 1 ,2,3-triazol-4 -ilo 2-MeS-3 -piridinilo 3-Me-2-quinolinilo 2,5-di-Me-ltf-pirrol-l-ilo 4-C1-3 -piridinilo 2-Cl-3-quinolinilo 2,5-di-Cl- 1 /-pirrol- 1 -i lo 4-Me-3 -piridinilo 2-F-3-quinolinilo 2,5-di-Br-l//-pirrol-l-ilo 4-F-3 -piridinilo 2-benzoxazolilo 2- e- 1 //-pirrol- 1 -ilo 4-MeO-3 -piridinilo 2-benzotiazolilo 2,4-di-Me- 1 tf-pirrol- 1 -ilo 4-MeS-3 -piridinilo 4-quinazolinilo 3,5-di-Me-l Jí-pirazol- 1 -ilo 2,4-di-Cl-3 -piridinilo 1-isoquinolinilo 3 ,5-di-Me- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -i lo 2,4-di-Me-3 -piridinilo 4-quinolinilo 3-CF3-5-Me-l#-pirazol-l -ilo 2,4-di-F-3-piridinilo 3-Cl-4-quinolinilo 1 ,3,5-tri-Me- l#-pirazol-4-ilo ,4,6-tri-Me-3 -piridinilo 3-Cl-2-pirazinilo 1 ,3 -di-Me-5-Cl- l/ -pirazol-4-ilo ,4,6-tri-F-3 -piridinilo 3-CF3-2-pirazinilo 2,5-di-Me- lH-imidazol- 1 -ilo 3 ,5-di-F-4 -piridinilo 3-Me-2-pirazinilo 2-Me-l/y-imidazol-l-ilo 3-C1- -piridinilo 3-F-2-pirazinilo 5-Me- 1 i/-imidazol-l-ilo 3-Me~4-piridinilo 3-Br-2-pirazinilo 4-Me-5-tiazolilo 3,5-di-Cl-4-piridinilo 3-CN-2-pirazúulo 4-CI-5-tiazolilo 3 ,5-di-Me-4 -piridinilo 3-MeO-2 -pirazinilo 5-Cl-4-tiazolilo 2-Cl-3-tienilo 3,5-di-Me-2 -pirazinilo 5-Me-4-tiazolilo 2-Me-3-tienilo 3 ,6-di-Me-2 -pirazinilo 3,4,5-tri-Me-líf-pirazol-l -ilo 2-F-3-tienilo 3 ,5-di-Cl-2 -p irazinilo 3 ,5-di-Me-2-furanilo 2,4-di-Cl-3-tienilo 5-Cl-4-pirimidinilo 2,4-di-Me-3-fiiranilo 2,5-di-Me-3-tienilo 5-Me-4-pirimidinilo 3-CF3-1 ,5-di-Me- 1 tf-pirazol-4-ilo 3-Cl-2-tienilo 5-F-4-pirimidinilo 5-Me- 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo 3-Me-2-tienilo 5-CF3-4-pirimidinilo 5-Cl-l,2,3-oxadiazol-4-ilo Tabla 7c J J I 3-Cl-2-piridinilo 3-F-2-tienilo 6-C1-3 -piridazinilo 3-CF3-2-piridinilo 3,5-di-Cl-2-tienilo 2-tiazolilo 3-Me-2-piridiiiiIo 3,5-di-Me-2-tienilo 2-oxazolilo 3-F-2 -piridinilo 2,4-di-Me-2-tienilo 2,4-di- e-5-tiazolilo 3-Br-2-piridinilo 1-naftalenilo 2,4-di-Cl-5-tiazolilo 3 -CN-2 -piridinilo 2-Me-l-naftalenilo 2,5-di-Cl-4-tiazolilo 3-MeO-2 -piridinilo 2-Cl-l-nañalcnilo 3 ,5-di-Me-4-isoxazol i 10 ,5-di-Me-2 -piridinilo 3-Cl-2-quinolinilo 3,5-di-Cl-4-isotiazolilo ,6-di-Me-2 -piridinilo 3 -Cl-2 -quinoxalinilo l,2,3-oxadia2ol-4-ilo 3,5-di-Cl-2 -piridinilo 2- nañalenilo 5- e- 1 ,2,3-iiadiazol-4-i lo 2-C1-3 -piridinilo 1 -Me-2-naftalenilo l,3,4-tiadiazoL-2-ilo 2-Me-3 -piridinilo l-Cl-2-naftalenilo 1 ,3,4-oxadiazoI-2 -ilo 2-F-3 -piridinilo 3 ,6-di-Cl-2- quinolinilo 5-C1-1 ,2,3-tiadiazol-4 -ilo 2-MeO-3 -piridinilo 3,6-di-Cl-2 -quinoxalinilo 2,5-di-Me-l,2,3-triazol-4 -ilo 2-MeS-3 -piridinilo 3-Me-2-quinolinilo 2,5-di-Me-lW-pirrol-l-ilo 4-C1-3 -piridinilo 2-C1-3- quinolinilo 2,5-di-Cl-ltf-pirrol-l -ilo 4-Me-3 -piridinilo 2-F-3- quinolinilo 2,5-di-Br-lfír-pirrol-l-ilo 4-F-3 -piridinilo 2 -benzoxazolilo 2-Me- 1 W-pirrol- 1 -ilo 4-MeO-3 -piridinilo 2-bcnzotiazolilo 2,4-di-Me-l /-pirrol-l -ilo 4- eS-3 -piridinilo 4-quinazolinilo 3,5-di-Me-l/í-pirazol-l -ilo 2,4-di-Cl-3 -piridinilo 1-iso quinolinilo 3 ,5-di-Me- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo 2,4-di-Me-3 -piridinilo 4-quinolinilo 3-CF3-5-Me-l^-pirazol-l-ilo 2,4-di-F-3-piridinilo 3-C1-4- quinolinilo 1 ,3,5-tri-Me- l í-pirazol-4-ilo ,4,6-tri-Me-3 -piridinilo 3-Cl-2-pirazinilo l,3-di-Me-5-Cl-lW-pirazol-4-ilo ,4,6-tri-F-3 -piridinilo 3 -CF3 -2 -pirazinilo 2,5-di-Me- l/í-imidazol- 1 -ilo 3,5-di-F-4 -piridinilo 3-Me-2-pirazinilo 2-Me- 1 /f-imidazol- 1 -i 10 3-C1- -piridinilo 3-F-2-pirazinilo S-Me-ltf-imidazol-l-ilo J J J 3-Me-4-piridinilo 3-Br-2-pirazinilo 4- e-5-tiazolilo 3,5-di-Cl-4-piridinilo 3-CN-2-pirazinilo 4-Cl-5-tiazolilo 3,5-di-Me-4-piridinilo 3-MeO-2-pirazinilo 5-Cl-4-tiazolilo 2-Cl-3-tienilo 3 ,5-di-Me-2 -piraziiiilo 5-Me-4-tiazolilo 2-Me-3-tienilo 3,6-di-Me-2-pirazinilo 3,4,S-tri-Me-lH-pirazol-1 -ilo 2-F-3-ticnilo 3,5-di-Cl-2-pirazinilo 3,5-di-Me-2-furanilo 2,4-di-CI-3-tienilo 5-Cl-4-pirimidinilo 2,4-di-Me-3-furanilo 2,5-di-Me-3-tienilo 5-Me-4-pirimidinilo 3-CF3-1 ,5-di-Me- 1 «-pirazol-4-ilo 3-CI-2-tienilo 5-F-4-piriniidinilo 5- e- 1 ,2,3-oxadi__zol-4-ilo 3-Me-2-tienilo 5-CF3-4-pirimidinilo 5-C1- 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo Tabla 7d J J J Me CH2CH2SMe CH2CN Et CH2CH(Me)SMe CH2N02 i-Pr CH2CH2S(0)Me CH2CH2OH n-Pr CH2CH2S(0)2Me CH2CH2OMe /-Bu CH2C02Me CH2CH(Me)OMe rt-Bu CH2C02- -Pr CH( e)CH2OMe i-Bu CH(Me)C02Me CH(Me)CH(OMe)2 3-Me-Bu CH2C(0)Me CH2-2-dioxolanilo ?-pentilo CH2CH2C(0)Me CH2CH2OCF3 «-Hex CH2SiMe3 CH2- 2-ciclohexenilo 2-propenilo CH2CH2SiMe3 4 -tetrahidropiranilo - c-2 -propcnilo 2 , 2 -dimetilpropilo 3 -tetrahidropiranilo 3-butenilo CH2Ph 3-tetrahidrofuranilo 3-pentenilo CH2-c-Pr CH2CH2CH(Me)2 2-propinilo CH2CH(«-Pr)Me '-Amilo 3-butinilo CH2-2-Cl-Ph CH(Me)Et 4-butinilo CH2-3-Cl-Ph CH(Me)-«-Pr J J J c-Pr CH2-4-Cl-Ph CH(CF3)Et C-pentilo CH(Et)2 CH(Et)-n-Pr c-Hex CH2CH(Et)2 CH(Me)-«-Bu -ciclohexenil CH2-c-Hex i-Bu -ciclohexenilo Tabla 7e J J J Me CH2CH2SMe CH2CN Et CH2CH(Me)SMe CH2N02 i-?T CH2CH2S(0)Me CH2CH2OH n-Pr CH2CH2S(0)2Me CH2CH2O e i-Bu CH2C02 e CH2CH(Me)OMe n-Bu CH2C02-/-Pr CH(Me)CH2OMe i-Bu CH(Me)C02Me CH(Me)CH(OMe)2 3-Me-Bu CH2C(0)Me CH2-2-dioxolanilo ?-pentilo CH2CH2C(0)Me CH2CH2OCF3 n-Hex CH2SiMe3 CH2- 2-ciclohexenilo 2-propenilo CH2CH2Si e3 4-tetrahidropiranilo 2 - e-2 -propenilo 2,2-dimetilpropilo 3 -tetrahidropiranilo 3-butcnilo CH2Ph 3-tetrahidrofuranilo 3-pentenilo CH2-c-Pr CH2CH2CH(Me)2 2-propinilo CH2CH(«-Pr)Me f-Amilo 3-butinilo CH2-2-Cl-Ph CH(Me)Et 4-butinilo CH2-3-Cl-Ph CH(Me)-n-Pr c-Pr CH2-4-Cl-Ph CH(CF3)Et c-pentilo CH(Et)2 CH(Et)-n-Pr c-Hex CH2CH(Et)2 CH(Me)-w-Bu 2-ciclohexenilo CH2-c-Hex t-Bu 3-ciclohexenilo Tabla 7f J J J Me CH2CH2SMe CH2CN Et CH2CH(Me)SMe CH2N02 /-Pr CH2CH2S(0)Me CH2CH2OH n-Pr CH2CH2S(0)2Me CH2CH2OMe i-Bu CH2C02Me CH2CH(Me)OMe «-Bu CH2C02-í-Pr CH(Me)CH2OMe s-Bu CH(Me)C02Me CH(Me)CH(OMe)2 3-Me-Bu CH2C(0)Me CH2-2-dioxoIanyI ?-pentilo CH2CH2C(0) e CH2CH2OCF3 n-Hex CH2SiMe3 CH2- 2-ciclohexenilo 2-propcnilo CH2CH2SiMe3 4 -tetrahidropiranilo -Me-2-propenilo 2,2-dimetilpropilo 3 -tetrahidropiranilo 3-butenilo CH2Ph 3 -tetraliidrofuranilo 3-pentenilo CH2-c-Pr CH2CH2CH(Me)2 2-propinilo CH2CH(n-Pr)Me í-Amilo 3-butinilo CH2-2-Cl-Ph CH( e)Et 4-butinilo CH2-3-Cl-Ph CH(Me)-«-Pr c-Pr CH2-4-Cl-Ph CH(CF3)Et c-pentilo CH(Et)2 CH(Et)-n-Pr c-Hex CH2CH(Et)2 CH(Me)-n-Bu 2-ciclohexenilo CH2-c-Hex /-Bu 3-ciclohexenilo Utilidad Esta invención se refiere a un método para inhibir la proliferación celular no deseada, el método comprende poner en contacto las células o un tejido u órgano en el cual no se desee la proliferación de la célula, con un compuesto de la fórmula 1, profármacos del mismo y todas las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, hidratos, solvatos, formas cristalinas o isómeros geométricos o estereoisómeros de los mismos. La inhibición de la proliferación celular no deseada puede ocasionarse mediante varios mecanismos, incluyendo entre otros: agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasa, análogos de nucleótidos, antibióticos, antagonistas de hormonas y agentes de daño de ácido nucleico. Un mecanismo farmacológicamente importante para inhibir la proliferación celular es por medio del deterioro de la función de los microtúbulos . Los microtúbulos facilitan y hacen posible, entre otras cosas, el movimiento de cromosomas y organelos y la segregación durante la mitosis celular (Stryer, L., Biochemistry (1988)). Prevenir o interferir con la función de microtúbulos lleva a detención mitótica y frecuentemente a apoptosis. Además de neoplasma y cáncer, muchas enfermedades se caracterizan por proliferación de células no deseable, y el valor de los compuestos y métodos que evitan esta proliferación de células no deseable es de gran importancia para el tratamiento de estas enfermedades. La formación de microtúbulos también es critica para el mantenimiento de la célula, locomoción y el movimiento de estructuras celulares especializadas tales como cilios y flagelos (Stryer, L., Biochemistry (1988) ) . Para funcionar adecuadamente, los cilios y flagelos requieren de una función de microtúbulos adecuada (patente de E.U.A. No. 6,162,930). Se sabe que ciertos compuestos inhiben la polimerización de tubulina o causan la formación de polímeros de tubulina con morfología y estabilidad alteradas. Al interferir con la función de microtúbulos normal estas composiciones pueden usarse para tratar aquellas enfermedades caracterizadas por proliferación anormal. Al igual que en células de mamífero, la función de microtúbulos juega un papel crítico en células eucarióticas . De esta manera la disrupción de la función de microtúbulos puede ser una forma efectiva para prevenir la proliferación de hongos patógenos en un organismo huésped. La tubulina es un dímero asimétrico compuesto de subunidades alfa y beta que polimeriza para formar microtúbulos. Los microtúbulos deben ser altamente dinámicos para de esta manera llevar a cabo muchas de sus funciones. En ciertas etapas del ciclo celular, o en particular tipos de células o organelos, se requieren microtúbulos estables, tal como para su transporte dentro de axones o para movimiento ciliar y flagelar. Los microtúbulos se ensamblan durante la fase G2 del ciclo celular y participan en la formación del husillo mitótico que facilita la segregación de cromátidas hermanas durante el proceso de división celular. El papel esencial de los microtúbulos en la división celular esencial de los microtúbulos en la división celular y la capacidad de fármacos que interactúan con tubulina para interferir con el ciclo celular han hecho a la tubulina un objetivo exitoso para aplicaciones que incluyen fármacos anticáncer, fungicidas y herbicidas. Ligandos de tubulina típicos tales como colchicina, paclitaxel, los Vinca alcaloides tales como vinblastina, las epotilonas, las halicondrinas , benomilo y mebendazol inhiben directamente la división celular al afectar la función de microtúbulos lo cual lleva a la detención del ciclo celular en el límite G2/M de mitosis. Este mecanismo es la base del valor terapéutico de compuestos de este tipo, tal como para tratar gota con colchicina, restenosis con paclitaxel, cáncer con paclitaxel, vinblastina, epotilonas y halicondrinas, infecciones fúngicas con benomilo y paludismo y helmintos con mebendazol. Interferir con la función de microtúbulos puede inhibir la división celular en varis formas. Ambos microtúbulos estabilizadores y que inhiben su polimeración evitarán la reestructuración del citoesqueleto que se requiere en varios puntos en el ciclo celular y llevan a una detención de la progresión de la célula de una etapa en el cilo celular a la siguiente. Tres clases principales de fármacos de unión a tubulina (en particular, análogos de colchicina, Vinca alcaloides y los taxanos) han sido identificados, cada uno de los cuales ocupa diferentes sitios en la molécula de ß-tubulina. (Taxol™) y taxanos relacionados representan una clase de fármacos que estabiliza microtúbulos, un proceso que finalmente lleva al "congelamiento" de las estructuras de microtúbulos de tal forma que ya no puedan ser reestructuradas (Jordán M. A y Wilson, L, 1998) . La detención subsecuente en la mitosis induce el mecanismo apoptócico para causar muerte celular. Un número de análogos de colchicina (asi como varios otros compuestos que se unen al mismo sitio en ß-tubulina como colchicina) rompen la polimerización de tubilina e interrumpen la formación microtubular . La vinblastina y varios otros fármacos vinca-relacionados se unen a un sitio que es distinto al sitio de cochicina. Los compuestos que inhiben el sitio vinca evitan la formación de microtúbulos y desestabilizan microtúbulos (Jordán et al., 1986; Rai y Wolf (1996) . Esta invención está dirigida a compuestos y métodos diseñados para inhibir la proliferación celular no deseada generalmente in vivo o in Mitro. Aunque no se desea ser limitados por teoría parece que los compuestos de la invención logran este resultado mediante la inhibición de la función de microtúbulos. Se describen ejemplos que muestran un efecto dependiente de concentración en la estabilidad de microtúbulos . A baja concentración, los compuestos actúan como paclitaxel al estabilizar la formación de microtúbulos a lo largo del curso del ensayo. A concentraciones más altas, la polimerización de tubilina es aparentemente inhibida sobre las fases iniciales del ensayo, pero eventualmente el grado de turbidometria de polimerización excede aquél de paclitaxel. En consecuencia, la presente invención intenta proporcionar compuestos que sean directa o indirectamente tóxicos para células en división activa. La presente invención también está dirigida a composiciones terapéuticas para tratar las condiciones causadas por hiperproliferación celular. La invención está por lo tanto dirigida a compuestos y métodos de tratamiento de trastornos de hiperproliferación celular. Esta amplia clase de trastornos incluye neoplasmas. Los neoplasmas pueden ser mamarios, pulmonar microcitico, pulmonar no microcitico, colorrectal, leucemia, linfoma, melanoma, pancreático, renal, hepático, mieloma, mieloma múltiple, mesotelioma, sistema nervioso central, ovárico, próstata, sarcoma de tejido blando o hueso, cabeza y cuello, esofágico, de estómago, vejiga, retinoblastoma, espinocelular , testicular, vaginal y neoplasmas relacionados con el sistema neuroendógeno . Los neoplasmas pueden ser cancerosos o no cancerosos. Más ampliamente la invención está dirigida a proporcionar compuestos y métodos para eliminar células que se proliferen activamente, aparte de células neoplásicas tales como, células bacterianas o epiteliales, y tratar infecciones (virales y bacterianas), inflamatorias y condiciones generalmente proliferativas . Un aspecto más se refiere a proporcionar métodos para tratar otros trastornos de hiperproliferación celular caracterizados por la presencia de células que proliferan rápidamente, tales como psoriasis, restinosis vascular, lesiones aterosclerósicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias o psoriasis. Las enfermedades inflamatorias incluyen aquellas en las que las células endoteliales , células inflamatorias y células nomerulares están implicadas; el infarto del miocardio, en donde las células de músculo cardiaco están implicadas; nefritis glomerular en donde están implicadas células renales; rechazo de transplantes, rechazo de transplantes, en donde están implicadas células endoteliales y enfermedades infecciosas tales como infección por VIH y paludismo, en donde están implicadas ciertas células inmunitarias y/u otras células infectadas. Un aspecto más proporciona un método para tratar enfermedades causadas por la presencia de hongos patógenos. En una modalidad, el método de la invención se usa en el tratamiento de sarcomas, carcinomas y/o leucemias. Los trastornos ejemplares para los cuales el presente método puede usarse solo o como parte de un régimen de tratamiento incluyen: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma , sarcoma osteogénico, coroma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Swing, leiomiosarcoma , rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma espinocelular , carcinoma de células vasales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas cebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadeocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hematoma, carcinoma de ductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependinoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, y retinoblastoma . En ciertas modalidades, el método de la invención se usa para tratar trastornos tales como carcinomas que se forman a partir de tejido del seno, próstata, riñon, vejiga o colon. En otras modalidades, el método de la invención se usa para tratar trastornos hiperplásicos o neoplásicos que se originan en tejido adiposo, tales como tumores celulares adiposos (por ejemplo, lipomas, fibrolipomas, lipoblastomas, lipomatosis, hibermomas, hemangiomas y/o liposarcomas) .
En aún otras modalidades, agentes infecciosos y parasíticos (por ejemplo, bacterias, tripanosomas , hongos, etc.) también pueden ser controlados usando las presentes composiciones y compuestos. Por ejemplo las composiciones y métodos de la presente invención también se pueden usar para tratar enfermedades, en las cuales juegue un papel la polimerización y función de tubulina normal. Enfermedad de Chagas, por ejemplo, es causada por Tripanosoma cruzi, un protozoario flagelado que tiene una composición proteica sustancial que contiene tubulina tanto como un componente del sistema de microtúbulos subpeliculares como el flagelo. La enfermedad de Chagas se caracteriza por lesiones en el lesiones en el corazón, tracto alimentario y sistema nervioso. La enfermedad es la causa principal de miocarditis en América. La inhibición de polimerización de tubulina, crucial para la movilidad del parásito, proporcionaría un tratamiento efectivo. De hecho, el uso de agentes que afectan selectivamente la polimerización de tubulina tiene precedencia en la terapia de otras enfermedades parasíticas. Los bencimidazoles son fármacos anti-helmínticos muy efectivos, y las dinitroanilinas han mostrado tener promesa contra Leishmania, un parásito fuertemente relacionado con Trypanosoma (patente de E.U.A. No. 6,162,930). Las composiciones de la presente invención pueden usarse para contactar estos parásitos o sitios de infección parasítica y de esta manera tratar la enfermedad asociada. Como se apreciará por alguien capacitado en la técnica, la dosis de la composición que comprende los compuestos de la fórmula 1 dependerá de la condición que se esté tratando, del compuesto particular usado, el tipo de severidad en la enfermedad o malestar, y otros factores clínicos tales como peso, sexo, edad y condición del paciente, la tolerancia del paciente a fármacos y/o tratamiento, y la ruta de administración. Los expertos en la técnica serán capaces de determinar las dosis adecuadas dependiendo de estos y otros factores. En el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con hiperproliferación un nivel de dosis adecuado generalmente será de alrededor de 0.01 a 500 mg por kg de peso del paciente al día, el cual se puede administrar en una sola o varias dosis. De preferencia, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.1 a alrededor de 250 mg/kg al día; muy preferiblemente de alrededor de 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg al día, alrededor de 0.05 a 100 mg/kg al día o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg al día. Dentro de esta escala la dosis puede ser de 0.05 a 0.05, 0.5 a 5 ó 5 a 50 mg/kg al día. Para adminisración oral, las composiciones se proporcionan de preferencia en forma de tabletas que contienen 1.0 a 1,000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente que será tratado. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, de preferencia una vez o dos veces al día. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y el huésped que esté siendo sometido a terapia . Esta descripción hace referencia a tratar "individuos". Además de los individuos tales como humanos, una variedad de otros mamíferos incluyendo otros primates pueden tratarse de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos incluyendo, pero no limitados a vacas, borregos, cabras, caballos, perros, gatos, cobayos, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinas pueden tratarse. Más aún, el método también se puede llevar a la práctica en otras especies, tales como especies aviarias (por ejemplo pollos) . La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 capaces de tratar un trastorno relacionado con hiperproliferación en una cantidad efectiva en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como los descritos abajo, y se pueden formular, por ejemplo, al emplear vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración que se desee (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, saborizantes, etc.) de acuerdo con las técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica . Los compuestos de la fórmula 1 pueden administrarse mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intracisternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas inyectables estériles) ; nasalmente, tal como mediante aspersión por inhalación, tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento o rectalmente, tal como en forma de supositorios; o en formulaciones de dosis única que contengan vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser administrados en una forma adecuada para la liberación inmediata o liberación prolongada. Liberación inmediata o liberación prolongada puede lograrse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprendan los presentes compuestos, o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden ser presentados convenientemente en forma de dosis única y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes de accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al poner en asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, configurando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objetivo activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condición de enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen al ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires. Las composiciones diseñadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores para de esta manera proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al gusto. Las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción prolongada durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. También pueden ser recubiertas para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcle con un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcle con agua o un medio de aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser fosfátido que ocurra naturalmente tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos tales como estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con éteres parciales derivados de ácidos grasos-exitol tal como monoestearato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación con óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de exitol tales como monooleato de poliegilensorbitan . Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o r¡-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes tales como aquellos mostrados arriba, y agentes saborizantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y no más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados son ejemplificados por aquellos ya mencionados arriba. Excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser cualquier aceite vegetal tal como aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral tal como parafina liquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que ocurran naturalmente tales como goma acacia o goma tragacanto; fosfátidos que ocurran naturalmente tales como soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno tales como monoleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable y estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión que hayan sido mencionados arriba. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y el cual por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles . Para uso tópico, cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención son empleados. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras) . Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolipidos u otras sustancias lipidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que son dispersos en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede ser usado. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos que se prefieren son los fosfolipidos y fosfatidilcolinas , tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Los liposomas pueden o no formar parte de un sistema de suministro de fármaco dirigido por ejemplo en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tumor. Estos liposomas serán dirigidos a y absorbidos selectivamente por el sitio de interés (por ejemplo, una célula tumoral). Pueden emplearse liposomas de larga circulación o "furtivos" adicionales (patente de E.U.A. NO. 5,013,556).
Generalmente, estos liposomas u otros sistemas de suministro de fármaco tienen típicamente una porción de dirección, es decir, ligando, conjugado a las mismas que es específico para el sitio de interés objetivo (por ejemplo, célula tumoral) . Por ejemplo, alguna propiedad (bioquímica, arquitectónica o genética) del tumor que sea diferente del tejido normal puede ser explotada para concentrar los compuestos de la presente invención en, o al menos cerca de, el tumor objetivo. La vasculatura del tumor, la cual está compuesta principalmente de células endoteliales , es inherentemente diferente a la vasculatura diferenciada normal. Por ejemplo, la arquitectura de la vasculatura de tumor se sabe que es propensa a fugas, y el flujo sanguíneo a través de ellas es casi intermitente, con periodos de perfusión y periodos de oclusión e hipoxia subsecuente. Este aberrante microambiente puede ser causado por y a su vez lleva a, expresión génica diferencial adicional en la vasculatura del tumor en relación a la vasculatura normal. Esa arquitectura y función anormales, a nivel molecular se caracteriza por diferencias en marcadores de superficie en microvasos tumorales en relación a vasos normales y estas diferencias pueden ser explotadas para dirigir el liposoma u otro sistema de suministro de fármaco al sitio de interés. Los liposomas ofrecen la ventaja agregada de proteger al fármaco de la mayoría de los tejidos normales. Cuando se recubren con polietilenglicol (PEG) (es decir, liposomas furtivos) para minimizar su absorción por fagocitos y con una porción de dirección especifica de vasculatura de tumor, los liposomas ofrecen vidas medias en plasma más largas, toxicidad de tejidos no objetivo más baja y suministro, y eficacia incrementada sobre fármacos no dirigidos. Otras estrategias de dirección incluyen, pero no están limitadas a, ADEPT (terapia de profármaco de enzima dirigida a anticuerpos), GDEPT (EPT dirigida a genes) y VDEPT (EPT dirigida a virus) . En ADEPT, la dirección de un profármaco inactivo a una masa tumoral es efectuada por un anticuerpo contra un marcador asociado a tumor. La maridada de enzimas en o aproximadamente del tumor transforma al profármaco en un agente tóxico activo que después actúa en el sitio del tumor. Similarmente, la expresión génica diferencial o dirección viral en el sitio de tumor se usa para activar un profármaco en su forma tóxica y activa en GDEPT y VDEPT, respectivamente. Otras estrategias incluyen dirigir genes diferencialmente expresados, enzimas o marcadores de superficie que aparezcan en, por ejemplo, vasculatura asociada a tumor para llevar a cabo el control de progresión del tumor o en otros sitios de interés (por ejemplo, células endoteliales, TNF-a, receptor de TNF-a, etc.). Además, las técnicas de formulación farmacéutica estándares pueden emplearse tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. Los métodos adicionales para encapsular compuestos o composiciones que comprenden el compuesto se conocen por aquellos expertos en la técnica (Baker et al., "Controlled Reléase of Biological Active Agentes", John Wiley and Sons, 1986) . Las formulaciones de dosis única que se prefieren son aquellas que contienen una dosis diaria o unidad, sub-dosis diaria, como la descrita anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente administrado. Se debe entender que además de los ingredientes específicamente mostrados arriba, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que hagan respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir saborizantes y otros agentes. Además, los compuestos pueden ser incorporados en polímeros biodegradables permitiendo la liberación prolongada, los polímeros siendo implantados en las inmediaciones de donde se desee el suministro, por ejemplo, en el sitio de un tumor. Los polímeros biodegradables y su uso se describen en detalle en Brém et al., J. Neurosurg. 74, 441-446 (1991), y son familiares para aquellos capacitados en la técnica . La composición farmacéutica y método de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como los indicados en la presente los cuales se aplican normalmente en el tratamiento de condiciones patológicas mencionadas arriba. La selección de los agentes adecuados para usarse en terapia de combinación puede hacerse por alguien de capacidad ordinaria en la técnica, de acuerdo con principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar s iné rg i cament e para llevar a cabo el tratamiento o prevención de los diferentes trastornos descritos arriba. Bajo este enfoque, alguien puede ser capaz de lograr eficacia terapéutica con dosis más bajas de cada agente, reduciendo asi el potencial de efectos secundarios adversos. Ejemplos de otros agentes . terapéuticos incluyen los siguientes: Inhibidores de tirosina cinasa, tales como imatinib (Glivec™), y gefitinib (Iressa™) entre otros, ciclosporina (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39) , inhibidores, tales como inhibidores de t rans 1 oca c i ón nuclear, de la función NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG) , inhibidores de biosíntesis de colesterol tales como inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastat ina ) , fármacos ant i-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) tales como ibuprofeno, aspirina, acetaminofen e inhibidores de ciclooxigenasa tales como refecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona , compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf) , micofenolato mofetilo, agentes ant i neop 1 á s i co s tales como azatioprina, VP-16, etopósido, fludarabina, cisplatino, bortezomib, doxor rubicina , adriamicina, amsacrina, campt otecina , citarabina, gemcitabina, fluorodesoxiuridina, melfalan y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos. Cuando otros agentes terapéuticos se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención se pueden usar por ejemplo en cantidades como las indicadas en la referencia de escritorio médico (PDR) o como se determine de otra manera mediante alguien de capacidad en la técnica. La composición farmacéutica y método de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como los indicados en la presente los cuales son inhibidores conocidos o substratos de sistemas de flujo de fármaco o de s t oxi f i ca c i ón de fármaco y sistemas excretores. Estos sistemas incluyen p-g 1 i cop rot e i na , proteina asociada a resistencia a varios fármacos, proteina de resistencia pulmonar y glutationa S-t rans ferasa isoenzimas alfa, mu, pi, sigma, teta, zeta y kappa . La co-administración de fármacos que se sabe inhiben o reducen la actividad de estos síntomas puede incrementar la eficacia de los compuestos descritos en la presente invención a través de incrementar la cantidad de agente terapéutico en la célula. Usando este enfoque, alguien también puede ser capaz de lograr la eficacia terapéutica con dosis más bajas, reduciendo así el potencial para efectos secundarios adversos. Ejemplos de inhibidores o substratos para estos sistemas incluyen: verapamilo, probenecid, dipiridamol, ácido etacrínico, indometacina, sulfasalazina, butionina sulfoximina, ciclosporina A y tamoxifen. Para que la naturaleza de la presente invención pueda entenderse más claramente las formas preparadas de la misma se describirán ahora mediante la referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Las siguientes pruebas demuestran la inhibición de microtúbulos y eficacia antiproliferativa de compuestos de esta invención. La actividad brindada por los compuestos no está limitada, sin embargo, a estas especies. Véanse las tablas de índice A a D para descripciones de compuestos. Se usan las siguientes abreviaturas en las tablas de índice siguientes: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, c significa ciclo, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo, Bu significa butilo, i-Bu significa isobutilo, Hex significa hexilo, Ac significa acetilo, c-Hex significa ciclohexilo, Ph significa fenilo, Orne significa metoxi, SMe significa metiltio, CN significa ciano, NO2 significa nitro, 2-C1-4-F significa 2-cloro-4-fluoro, TMS significa trimetilsililo y otras abreviaturas subsecuentes se definen análogamente. La abreviatura "Ej . " significa "Ejemplo" y es seguida por un número que indica en qué ejemplo se prepara el compuesto.
TABLA INDICE A Comp. No. Rl 2 R3 J P.F. (°C) 1 (Ej. 1) i-Bu lfl-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * (Ej. 2) i-Bu 2-piridinilo Cl 2,6-di-F-Ph • 3 i-Bu lH-l,2,4-triazol-l-ilo ci 2,6-di-F-Ph • 4 í-Bu 4,5- dihidro-lH-pirazol-1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph » 5 í-Bu CN Cl 2,6-di-F-Ph 100-102 (Ej. 10) 6 i-Bu lí/-pirazol-l-ilo Cl 2,4-di-F-Ph 147-149 7 i-Bu l//-pirazol- 1 -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 111-113 8 í-Bu l -l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 128-129 9 t'-Bu l¿/-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-6-F-Ph * 10 í-Bu lAf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-Cl-6-F-Ph * 11 2-Me-Bu líf-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 108-109 12 2- e-Bu lH-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 68-70 13 i-Bu li¾-pirazol-l-ilo OMe 2-Cl-6-F-Ph • 14 Me lH-pirazol-l-ilo Cl 2-F-Ph * 15 Me l/í-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-F-Ph * 16 CH2-c-Pr 4,5- dihidro -l/í-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 17 CH2-c-Pr lH-l,2,4-triazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 18 CH2-c-Pr l/í-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 19 2-Me-Bu liY-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 20 2-Me-Bu l#-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 21 2-Me-Bu CN Cl 2,6-di-F-Ph * 22 i-Bu l//-pirazol-l-ilo Cl 4-Cl-Ph * 23 i-Bu l#-l ,2,4-triazol-l-ilo Cl 4-Cl-Ph * 24 i-Bu 3,-S-diMe-lff-l,2,4-triazol-l- Cl 4-Cl-Ph * ilo 25 1-Me-Bu 1/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * Comp. R2 R3 J P.F. (°C) No. 26 i-Pr l/f-pirazol-l-ilo C1 2,6-di-F-Ph * 27 n-Pr lH-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 28 n-Penlilo l//-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 29 1 ,2-di-Me-Pr li¥-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 30 2-Me-2-Propcnilo lüf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 31 CH2-c-Hex liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 32 j-Bu ltf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 33 i-Pr l/J-l:2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 34 n-Pr lW-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph » 35 3-Me-Bu l/i-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph ' * 36 x-Bu lH-pirazol-l-ilo Cl 4-CF3-Ph • 37 -Bu 12Y-pirazol-l-ilo Cl 4-OMe-Ph * 38 /-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 4-OCF3-Ph • 39 i-Bu l//-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,3-di-Cl-Ph * 40 i-Bu 177-1,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-Cl-Ph 176-181 41 i-Bu lW-pirazol-l-ilo CI 2,3-di-Cl-Ph 104-109 42 i-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 3,5-di-Cl-Ph 182-187 43 -Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-Cl-Ph 145-148 44 i-Bu li/-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-F-4-Cl-Ph * 45 i-Bu l//-pirazol-l -ilo Cl 2-F- -Cl-Ph ? 46 i-Bu liY-pirazol-l-ilo Cl 2-F^-CF3-Ph * 47 c-Hex ?-?-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 48 · i-Bu NHN=C(Me)2 Cl 2,6-di-F-Ph • 49 c-Hex l/í-pirazol-1-ilo OMe 2,6-di-F-Ph 174-176 50 /-Bu l//-pirazol-l -ilo Cl 2,3-di-F-Ph * 51 i-Bu li -l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph 147-148 52 i-Bu ltf- ^-triazol-l-ilo Cl 2,3-di-F-Ph 144-145 53 i-Bu lff-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph 137-139 (Ej. 6) 54 i-Bu ltf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,5-di-F-Ph 152-154 55 i-Bu ltf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph • 56 i-Bu lH-pirazol-l-ilo Cl 2,5-di-F-Ph * 57 i'-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph * 58 CH2CH=CH2 lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 59 2,2-di-Me-Pr l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 60 2-Me-Bu ltf-l,2,3-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * Comp. P.F. (°C) No. R2 R3 J 61 2-Me-Bu lH-imidazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 62 2-Me-Bu 3,5-di-Me-l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 63 2-Me-Bu 3-CF3-lW-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 64 2-Me-Bu 3-Me-5-CF3-l/í-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 65 2-Me-Bu 3-Br-l//-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 66 2-Me-Bu 3-Me-l /-pirazol-l-ilo CI 2,6-di-F-Ph * 67 2-Me-Bu 4,5-di.CN-l//-imidazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 68 2-Me-Bu 4,5-di-Cl-l H-imidazol- 1-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 69 2-Me-Bu 2-Me- 1 f-imidazol- 1 -ilo Cl 2,6-di-F-Pta • 70 2-Me-Bu 2-Et- 1/y-imidazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 71 2-Me-Bu 2-«-Pr- 1 / -imidazol- 1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 72 2-Me-Bu 2-/-Pr-l#-im¡dazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 73 i-Bu NHN=C(CH2)4 Cl 2,6-di-F-Ph * 74 i-Bu li/-pirazol-l-ilo Cl 4-/-Bu-Ph * 75 /-Bu lff-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 4-/-Bu-Ph * 76 i-Bu lH-l,2,4-tnazol-l-ilo Cl 4-CF3-Ph 77 i-Bu ltf-l,2,4-triazol-l -ilo Cl 4-OCF3-Ph * 78 i-Bu HN=C(Me)(C02Me) Cl 2,6-di-F-Ph • 79 /-Bu lW-l,2,4-triazol-l-ilo C] 2,4-di-Me-Ph • 80 i-Bu lH-pirazol-l-ilo Cl 2,4-di-Me-Ph • 81 2-Me-Bu 3-CN-ltf-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph » 82 2-Me-Bu l/f-pirrol-l-ilo Cl 2,6-di-F-P • 83 i-Bu l-Me-líí-imidazol-5-ilo Cl 2,6-di-F-Ph ¦ 84 i-Bu 4-piridinilo a 2,6-di-F-Ph * l-Me-iH-imidazol-4-ilo 191-193 85 i-Bu CJ 2,6-di-F-Ph (Ej. 1 1) 86 -Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-bi-OMe-Ph 166-171 87 i-Bu l//-pirazol-l-ilo Cl 2-F-6-CF3-Ph • 88 i-Bu l/ -pirazol-l-ilo Cl 3,4- 178-182 mclilcndioxi-Ph 89 i-Bu l/ -pirazol-l-ilo Cl 5-Br-3,4- 221-223 metilendioxi-Ph 90 /-Bu l í-pirazol-1-ilo Cl 2-naftalenilo * 91 CH2- lclrahidrofiiran- l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 2-ilo 92 CH2-tetrahidrofiiran- l/ -l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * Comp. R2 No. R3 J P.F. (°C) 160 í-Bu ltf-L2,4-triazol-l-ilo Cl 3-tienilo 156-158 161 Ph ??G-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 162 Ph l f-l ,2,4-triazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 220-225 163 Ph CN Cl 2,6-di-F-Ph 193-198 164 2-Me-Bu l/i-pirazol-l-ilo Cl 2-CM-F-Ph * 165 2-Me-Bu ltf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph • 166 2-Me-Bu 4-Cl-l/f-pirazol-l-ilo Cl 2-CW-F-Ph * 167 2-Me-Bu 3-CF3-l«-pirazol-l -ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph 1 16-1 19 168 2-Me-Bu 3,5-di-Me- 1/f-pirazol- 1 -ilo ci 2-Cl-4-F-Ph 139-142 169 2-Me-Bu 4-Me-l#-pirazol- 1 -ilo Cl 2-CM-F-Ph * 170 2-Me-Bu 3-Me-l í-pirazol-l -ilo Cl 2-CM-F-Ph • 171 f-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2,3,4,5,6-penta-F- 136-138 Ph 172 i-Bu lW-pirazol-l -ilo Cl Ph * 173 /-Bu l«-l,2,4-triazol-l-ilo Cl Ph * 174 i-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 2-F-Ph • 175 i-Bu ,2,4-triazol-l -ilo Cl 2-F-Ph * 176 i-Bu li¥-pirazol-l-ilo Cl 2-OMe-Ph * 177 i-Bu l -l ,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-OMe-Ph • 178 i-Bu 3 -piridinilo Cl 2,6-di-F-Ph 175-178 179 2-OMe-Et 3-CFj- ltf-imidazol- 1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 180 1-Me-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 181 1-Et-Pr liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 182 3,3-di-Me-Bu . l#-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 183 2-Et-Bu 1/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 184 Et l/í-pirazol-1-ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 185 Me l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 186 2-propinilo lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 187 CH2-2-fiirilo ltf-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 200-204 188 CH2-2-furilo lff-l,2,4-triazol-i-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 188-190 189 CH2-2-furilo C Cl 2,6-di-F-Ph 138-140 190 i-Bu imidazo[l ,2-o]piridin-3 -ilo 194-197 Cl 2,6-di-F-Ph 191 2-Me-Bu ltf-l,2,3-triazol-2-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 192 i-Bu l«-L2,4-triazol-l-ilo Cl 2-Cl-Ph * 193 i-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-Ph * 194 i-Bu l«-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2-Br-Ph • Comp. R2 No. R3 J P.F. (°C) 195 í-Bu l¿/-pirazol-l-ilo . Cl 2-Br-Ph * 196 /-Bu ltf-L2,4-triazol-l-ilo Cl 2-Et-Ph * 197 /-Bu ljW-pirazol-l-ilo Cl 2-Et-Ph * 198 l-Me-2-SMe-Et l/ -pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 126-127 199 l-Me-2-SMe-Et 1 /-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 192-194 200 l-Me-2-S02Me-Et ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 232-236 201 l-Me-2-S02 e-Et l«-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 209-211 202 /-Bu lH-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-Me-Ph 203 /-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl í-Bu 1 19-122 204 r'-Bu l/í-pirazol-l-ilo Cl /-Pr 87-89 205 i-Bu ltf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-Me-Ph 148- 151 206 i-Bu l«-l,2,4-triazol-l-ilo Cl /-Bu * 207 /-Bu l//-l,2,4-triazol-l-ilo Cl i-Pr 102- 105 208 /-Bu 4-Me-2-piridinilo Cl 2,6-di-F-Ph * 209 /-Bu 5-Me-2-piridinilo Cl 2,6-di-F-Ph * (Ej. 12) 210 -Bu 3-Me-2-piridinilo Cl 2,6-di-F-Ph * 211 1 -Me-2-OMe- etenilo l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 210-215 212 1 -Me-2-O e- etenilo l//-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 152-156 213 l-Me-2-OH-Et 1 í-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 229-234 214 l-Me-2-Cl-Et l//-l :2,4-triazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 202-205 215 /-Bu lfl-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 216 2-Me-Bu 4,5-diliidro- l//-pirazol-l -ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph * 217 2-Me-Bu 4,5-dihidro- lAr-pirazol-3- Cl 2-Cl-4-F-Ph 154-156 on- l-ilo 218 (2S)-Me-Bu 4,5- dihidro- lW-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph • 219 (25)-Me-Bu 3-Me- l//-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 220 4-Cl-bencilo CN Cl 2,6-di-F-Ph 140-145 221 4-Cl-bencilo l//-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 205 222 4-Cl-bencilo 1 «- 1 ,2,4-triazol- 1 -ilo . Cl 2,6-di-F-Ph 160-165 223 2-Me-c-Hex CN Cl 2,6-di-F-Ph 135-140 224 2-Me-o-Hex lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 204-208 225 2-Me-c-Hex l//-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 155-160 226 «-Bu 4,5-dihidro- l#-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 227 n-Bu lff-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 128-129 228 n-Bu 3-Me- 1/í-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 123-124 Comp. R2 R3 J P.F. (°C) No. Rl 229 n-Bu l«-L2,4-lriazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 134-135 230 i-Bu U -l (2,4-triazol-] -ilo Cl 3-F-Ph * 231 i-Bu l//-pirazol-l -ilo Cl 3-F-Ph * 232 i-Bu lAr-L2,4-triazol-l-ilo Cl 3-CF3-Ph * 233 /-Bu 1/í-pirazol-l-ilo Cl 3-CF3-Ph * 234 i-Bu l/ -l ,2,4-triazol-l-ilo Cl 3-Br-Ph * 235 i-Bu l//-l,2;4-triazol-l -ilo Cl 3 -piridinilo * 236 i-Bu l//-l ,2;4-triazol-l -ilo Cl 2-C1-3 -piridinilo * 237 i-Bu lH-pirazol-l-ilo Cl 3 -piridinilo « 238 l-Me-2-F-Et l//-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 214-216 239 n-Bu 5-Me- l/Z-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 240 «-Bu 2-piridinilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 134-135 241 i-Bu 3-Me- liZ-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 135-136 242 i-Bu 3-Me- l//-pirazol-l -ilo Br 2,6-di-F-Ph 131-132 243 i-Bu 3-Me- lW-pirazol-l-ilo Me 2,6-di-F-Ph 113-114 244 i-Bu ltf-pirazol-l-ilo Cl 2-CI-3 -piridinilo * 245 i-Bu lff-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 3-OMe-Ph 246 i-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 3-OMe-Ph + 247 i-Bu lJ/-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 3-Me-Ph * 248 i-Bu lH-pirazol-l -ilo Cl 3-Me-Ph * 249 i-Bu 1/7-1 ,2,4-triazol-l -ilo Cl 3-CN-Ph * 250 i-Bu 1/7-pirazol-l-ilo Cl 3-CN-Ph * 251 i-Bu 1/ -pirazol- 1 -ilo Cl 2,3- metilendioxi-Ph 252 i-Bu l f-pirazol-l -ilo Cl 2,2-difluoTO- 151- 154 benzodioxol-6-ilo 253 i-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2-C1-4.5- 207-210 metilendioxi-Ph 254 i-Bu li¥-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-Me-Ph 144-146 255 i-Bu 3-Me- lW-pirazol-l -ilo Cl 2,3- 145-146 metilendioxi-Ph 256 i-Bu 3-Me- liV-pirazol-l-ilo Cl 2,2-difluoro- 164-165 benzodioxol-6-ilo 257 i-Bu 3-Me- 1 í-pirazol-l -ilo Cl 2-C1-4.5- 201-204 mctilendioxi-Ph 258 i'-Bu 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-Me-Ph * Comp. R2 R3 J P.F. (°C) No. 259 2-Me-Bu 3-Br- lW-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph • 260 2-Me-Bu 3-Me-4-Br- l#-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph * 261 2-Me-Bu 3-(MeO)2CH- l/i-pirazol-l - Cl 2-Cl-4-F-Ph 128-132 ilo 262 (2S)-Me-Bu 3-Me- l f-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph * 263 (2S)-Me-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph * 264 (2S)-Me-Bu 4,5-dihidro- l f-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph • 265 n-Bu 3-Me- liY-pirazol-l-ilo ci 2-Cl-4-F-Ph * 266 n-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2-CI-4-F-Ph 134-137 267 n-Bu 4,5-dihidro- l¿/-pirazol-l -ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph * 268 2-OH-Et lH-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 229-232 269 2-F-Et ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 194-196 270 2-Br-Et l /-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 211-212 271 4-OMe-bencilo lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 235-236 (Ej. 4) 272 4-F-bencilo ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 151-154 273 4-F-bencilo Cl 2,6-di-F-Ph 92-97 274 4-F-bencilo CN Cl 2,6-di-F-Ph * 275 3-Cl-bcncilo lff-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 174-175 276 3-Cl-bencilo ltf-l,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 143-145 277 3-Cl-bencilo CN Cl 2,6-di-F-Ph 134-136 278 Ph 3-Me- lii-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 184-185 279 bencilo 3-Me- lff-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 280 2-F-bencilo 3-Me- 1 -pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 281 (2S)-Me-Bu l f-pirazol-l -ilo Br 2-Cl-4-F-Ph • 282 (2S)- e-Bu 3-Me- l.ff-pirazol-1 -ilo Br 2-Cl-4-F-Ph * 283 (2S)-Me-Bu 4,5-dUiidro- lH-pirazol-l-ilo Br 2-CI-4-F-Ph * 284 n-Bu 1 f-pirazol-l-ilo Br 2-Cl-4-F-Ph 130-132 285 n-Bu 3-Me- l/f-pirazol-l -ilo Br 2-Cl-4-F-Ph * 286 n-Bu 4,5-dihidro- IAf-pirazol-I-ilo Br 2-Cl-4-F-Ph • 287 Ph l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 180-182 288 Bencilo 1 f-pirazol-l -ilo Cl 2-Cl-Ph 123-126 289 i-Bu 3-Me- liV-pirazol-l-ilo Cl i-Pr 147-149 290 /-Bu lff-pirazol-l-ilo Cl c-pentilo • 291 -Bu lJ¥-pirazol-l-ilo Cl c-Hex 112-114 292 -Bu ltf-pirazol-l-ilo Cl /-Bu * Comp. No. ' R2 R3 J P.F. (°C) 293 I-BU 3-Me- 1/í-pirazol-l-ilo Cl C-pentilo 154-159 294 í-Bu 3-Me- l-Y-pirazol-l-ilo Cl c-Hex 155-159 295 i-Bu 3-Me- liZ-pirazol-l-ilo CI i-Bu 113-114 296 2-Me-Bu CO H-i-Pr Cl 2,6-di-F-Ph * 297 2-Me-Bu CONHMe Cl 2,6-di-F-Ph * 298 2-Me-Bu CO H2 Cl 2,6-di-F-Pb * 299 2-Me-Bu CONH-M-Pr Cl 2,6-di-F-Ph * 300 2-Me-Bu CONHCH2-c-Pr Cl 2,6-di-F-Ph * 301 2-Me-Bu CONH-2-Me-Bu Cl 2,6-di-F-Ph * 302 i-Bu lW-pirazol-l -ilo Cl 2-C -F-Pha'c * (Ej. 7) 303 i-Bu liY-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Phb>c * (Ej- 7) 304 bcncilo l/f-pirazol-l-ilo Cl i-Pr 117-119 305 bencilo 3-Me- lW-pirazol-l-ilo Cl i-Pr 95-99 306 Ph l.ff-pirazol-1 -ilo Cl i-Pr 1 0-193 307 Ph 3-Me- lW-pirazol-l-ilo Cl i-Pr 148-151 308 CH2C02Me 3-Me- lií-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 147-149 309 l-Me-2-SMe-Et 3-Me- lff-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 127-129 310 2-OMe-Et 3-Me- ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 135-138 311 2-SMe-Et 3-Me- ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 145-146 312 l-Me-2-OMe-Et 2-CN-lH--pirrol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 139-142 313 CH2C02Me 3-Me-4- 1/f-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 69-72 314 i-Bu 1 -pirrolidinilo Cl 2,6-di-F-Ph * 315 i-Bu l#-pirazol-l-ilo Cl c-Pr * 316 i-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl Et * 317 i-Bu líf-pirazol-l -ilo Cl ?-pen tilo * 318 i-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-Cl-Ph * 319 i-Bu 4,5-dihidro- 1 ¿/-pirazol-3- Cl 2,4,6-tri-Cl-Ph • on-l -ilo 320 2-F-Ph lH-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 321 Ph 3-Me- lW-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 200-202 322 Ph lH-pirazol-l-ilo Cl 2-Cl-4-F-Ph 123-125 323 Ph 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl 2-CM-F-Ph 128-129 324 3-F-Ph l.tf-pirazol-1-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 325 i-Bu 2-CN-lH-pirrol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 156-157 Comp. R» R2 R3 No. J P.F. (°C) 326 3-Me-Ph l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 127-129 327 3-Me-Ph 3-Me- l/Z-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 75-79 · 328 2-Me-Ph liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 193- 197 329 2-Me-Ph 3-Me- li/-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 175-176 330 2-F-bencilo liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 143-145 331 4-F-bencilo 3-Me- lH-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 153- 155 332 4-Me-Ph 3-Me- l//-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 234-236 333 4-Me-Ph l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 219-222 334 2,4-di-Me-Ph l#-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 203-206 335 2,4-di- e-Ph 3-Me- liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 218-221 336 2-F-bencilo l/i-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 163-165 337 3-F-Ph l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 235-240 338 3-F-Ph 3-Me- l#-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 194-196 339 2-F-Ph l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 200-220 340 2-F-Ph 3-Me- ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 207-208 341 4-F-bencilo 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 342 i-Bu l/f-pirazol-l-ilo H 2,6-di-F-Ph 91-92 (Ej. 3) 343 /-Bu 2-piridinilo Cl 2,6-di-F-Ph HC1 Salt 344 3-Br-bencilo l/ -pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 345 2-Br-bencilo li/ pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 346 4-CF3-benciIo l¿ -pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 347 3-CF3-bencilo liZ-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 348 2-CF3-bencilo IW-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 349 2-Me-Bu CONHCH2CH2OH Cl 2,6-di-F-Ph * 350 /-Bu 2-pirazinilo Cl 2,6-di-F-Ph 102-102 351 3-Br-Ph lH-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 352 4-Br-Ph l#-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 353 3-CF3-Ph l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph • 354 4-CF3-Ph l í-pirazol-1-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 355 2-F-Ph 3-Me- l/i-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 192-194 356 3-F-Ph 3-Me- lii-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 183-185 357 Ph l//-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 250-260 358 Ph 3-Me- l//-pirazol-l -ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 193-194 359 Ph 2-piridinilo Me 2,6-di-F-Ph 360 2-Br-Ph 1/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * Comp. R2 R3 J P.F. (°C) No. 361 c-Pr lH-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 362 2-Ph-c-Pr liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 363 c-Bu liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 364 i-Bu 2-piraziiiilo Cl 2,6-di-F-Ph Sal HC1 365 3,4-di-F-Ph UY-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 188-190 366 3,4-di-F-Ph 3-Me- l/í-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 198-200 367 3,5-di-F-Ph l/í-pirazol-1-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 220-221 368 3,5-di-F-Ph 3-Me- lW-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 221-223 369 2,3-di-F-Ph ltf-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 174-176 370 2,3-di-F-P 3-Me- 1/f-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 210-21 1 371 4-Cl-Ph l/Z-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 205-206 372 4-Cl-Ph 3-Me- UY-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 188-191 373 3-Cl-Ph ?-?-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 170-173 374 3-CI-Ph 3-Me- liV-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 178-179 375 2-Cl-Ph l/í-pirazol-1-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 188-190 376 2-Cl-Ph 3-Me- l//-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 215-217 377 4-Br-bencilo ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 378 2,3-di-Me-Ph ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 177-179 379 2,3-di-Me-Ph 3-Me- l.Y-pirazol-1-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 214-215 380 2,3-di-F-Ph li¥-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 218-219 381 2,3-di-F-Ph 3-Me- li/-pirazol- 1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 193-194 382 4-F-Ph l/f-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 195-196 383 4-F-Ph 3-Me- li¥-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 198-199 384 3,5-di-F-Ph lft"-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 233-235 385 3,5-di-F-Ph 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 210-211 386 2,4-di-F-Ph lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 111-113 387 2,4-di-F-Ph 3-Me- l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 178-179 388 3,4-di-F-Ph li¥-pirazol-l-iIo Cl 2,6-di-F-Ph 233-235 389 3,4-di-F-Pb 3-Me- l//-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 205-206 390 i-Bu 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl i-Bu * 391 /-Bu l/Z-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-Cl-4-CF3-Ph * 392 N=C(Me)2 lif-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * (Ej. 4) 393 2-OMe-Ph l.¥-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 394 3-OMe-Ph liZ-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph • 395 4-OMe-Ph lüf-pirazol-1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * Comp. R2 R3 J P.F. (°C) No. 396 2-OCF3-Ph ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 397 2-OCF3-Ph liY-pirazol-l-ilo Cl · 2,6-di-F-Ph * 398 4-OCF3-Ph ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 399 2-CF3-Ph ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 400 NH2 l//-pirazol-l -ilo Cl 2,6-di-F-Ph * (Ej. 4) 401 i-Bu 2-piridinilo I 2,6-di-F-Ph * 402 3,4-di-Cl-Ph l#-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 219-220 403 3,4-di-Cl-Ph 3-Me- l//-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-fri-F-Ph 218-220 404 3,5-di-Cl-Ph l/ -pirazol-l-ilo CI 2,4,6-tri-F-Ph 210-21 1 405 3,5-di-Cl-Ph 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 208-210 406 3-Cl-4-F-Ph l//-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 198-200 407 3-Cl-4-F-Ph 3-Me- l#-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 118-121 408 4-F-Ph l/í-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 150-152 409 4-F-Ph 3-Me- l /-pirazol- 1 -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 188-192 410 3,4,5-tri-F-Ph l#-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 238-240 411 3,4,5-tri-F-Ph 3-Me- l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 190-193 412 Et CONH2 Cl 2-Cl-4-F-Ph * 413 ?-?G CO H2 CI 2,4,6-tri-F-Ph * 414 3-F-Ph CONH2 Cl 2,4,6-tri-F-Ph * (Ej. 8) 415 2-Me-Bu CONH2 Cl 2,4,6-tri-F-Ph • 416 2-Me-Bu CO H-Propargilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 417 2-Me-Bu CONHOMe Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 418 c-Hex lW-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 419 Ph CONH2 Cl 2,3,6-tri-F-Ph * 420 Ph CONH2 Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 421 2-Me-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl 2_F-4-OMe-Ph * 422 i-Bu HC(=0)H Cl 2,6-di-F-Ph • (Ej. 13) 423 i-Bu H(C=0)CH3 Cl 2,6-di-F-Ph * 424 i-Bu l/f-pirazol-l-ilo Cl s-Bu * (Ej. 5) 425 2-Me-Bu 3-Me- l /-pirazol- 1 -ilo Cl 2-F-4-OMe-Ph * 426 2-Me-Bu lW-pirazol-l -ilo Cl 2-F-4-OH-Ph * 427 3-F-Ph 3-CF3- l#-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * Comp. No. R2 R J P.F. (°C) 428 3-F-Ph 3-f-Bu- 1 tf-pirazol- 1 -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 429 3-F-Ph 3-Br- l/Z-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph ? 430 3-F-Ph 3-CN- ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 431 3-F-Ph pirrólo- 1-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 432 3-F-Ph imidazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 433 3-F-Ph 1/7-1 ,2,4-triazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph • 434 3-F-Ph 4,5-dihidro - l/i-pirazol-l-ilo Cl 2.4,6-tri-F-Ph * 435 c-hexyl 3-Me- liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph * 436 c-hexyl 3-Me- 1 W-pirazol- 1 -ilo CI 2,4,6-tri-F-Ph * 437 3-MeO-propyl l/i-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 128-129 438 3-OH-propyl lW-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-lri-F-Ph 232-233 439 3-Br-propyl l//-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 132-133 440 2-Me-Bu CONH2 Cl 2,3,5-tri-F-Ph • 441 2-Me-Bu CONH2 Cl 2,3,6-tri-F-Ph • 442 i-Bu l/í-pirazol-1-ilo Cl 2,4-di-Cl-Ph 443 3-F-propyl lH-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 181-182 444 3-Cl-Ph lW-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 21 1-214 445 3-CI-Ph 3-Me- l/f-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 189-191 446 2-Cl-Ph lH-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 208-210 447 2-Cl-Ph 3-Me- ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 200-201 448 3-F-Ph 3-Cl- l#-pirazol-l -ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph • 449 3-F-Ph 3-Me- l^-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 145-147 450 3, 3-di-F-propyl 1/f-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 153-154 451 2-Me-Bu l f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph * (Ej. 15) 452 2-Me-Bu 3-Me- liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph * 453 2-Me-Bu l f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OH-Ph * (Ej. 15) 454 2,3-di-F-Ph UY-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 204-206 455 2,3-di-F-Ph 3-Me- l//-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 181-184 456 3-F-Ph UY-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 210-212 457 (5)-2- e-Bu l.tf-pirazol-1 -ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph * 458 3,5-di-F-Ph l//-pirazol-l-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 267-268 459 3,5-di-F-Ph 3-Me- l/í-pirazol-1-ilo Cl 2,3,6-tri-F-Ph 218-220 Comp. R2 R3 J P.F. (°C) No. Rl 460 CH2-c-Pr l//-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * ¦ 46 J 3-F-Ph l/í-pirazol-1-ilo Cl 2,3,4,5,6-penta-F- 251-255 Ph 462 2,6-di-F-Ph l#-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F-Ph 260-265 463 2,6-di-F-Ph 3- e- ltf-pirazol-1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 227-228 464 3-F-Ph 3-Me- 1 f-pirazol-l-ilo Cl 2,3,4,5,6-penta-F- 180-182 Ph 465 CH2CH=CH2 ltf-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph • 466 CF3CH2 l/í-pirazol-1 -ilo Cl 2,6-di-F-Ph 223-224 467 CF3CF2CF2CH2 l.ff-pirazol-1-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 155-156 468 CF3CF2CH2 1 f-pirazol-l-ilo Cl 2,4,6-tri-F-Ph 147-149 (Ej. 16) 469 CF3CF2CH2 CONH2 Cl 2,4,6-tri-F-Ph 242-243 487 i-Bu 1 -Me- 1 H -pirazol -3 -i lo Cl 2,4,6-tri-F-Ph * 488 CH2-c-Pr 3-Me- l#-pirazol- 1 -ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph 149-152 489 CH2-c-Pr liY-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph 144-147 490 (S)-2-Me-Bu 1 -Me- l#-pirazol-3 -ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph * (Ej. 18) 501 (S)-2-Me-Bu lW-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OAc-Ph • QEV46 503 (S)-2-Me-Bu 1/f-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OH-Ph • 504 (5)-2- e-Bu 3-Me- liV-pirazol-l-ilo Cl 2,6-di-F, 4-OMe-Ph * * Véase Tabla índice d para datos RMN. a Compuesto 302 tiene un tiempo de retención de 22.6 minutos; véase Ejemplo 7. b Compuesto 303 tiene un tiempo de retención de 18.9 minutos; véase Ejemplo 7. c Compuestos 302 y 303 son atropisómeros uno del otro.
TABLA ÍNDICE B la Comp. No. Rt R2 R7 R3 J P.F. (°C) 470 i-Bu CN H Me 2,4-di-F-Ph 95-97 471 2-Me-Bu CN H Me 2,4-di-F-Ph 73-77 (Ej. 14) 472 i-Bu CONH2 H Me 2,4-di-F-Ph 172-177 473 2-Me-Bu CO H2 H Me 2,4-di-F-Ph 148-156 474 í-Bu CONH2 H F 2,4-di-F-Ph 152-158 475 2-Me-Bu CN Ac Me 2,4-di-F-Ph * (Ej. 14) 476 i-Bu CN Ac Me Ph * Véase Tabla índice d para datos ? RMN.
TABLA INDICE C Comp. P.F. No. Rl R2 R3 z Y X Q (°C) 477 2-Me-Bu li¥-pirazol- Cl 2-F-Ph 0 (CH2)2 N(CH3)2 * 1-ilo 478 2-Me-Bu líí-pirazol- CI 2-F-Ph 0 (CH2)2 1- * 1-ilo pirrolidina 479 2-Me-Bu l/f-pirazol- Cl 2,6-di- 0 (CH2)2 N(CH3)2 • (Ej. 15) 1-ilo F-Ph 480 2-Me-Bu l/f-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)2 1- • 1-ilo F-Ph pirrolidina 481 CH2-c-Pr 1/f-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3)2 • 1 -ilo F-Ph 482 CS)-2-Me-Bu líf-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3)2 • 1-ilo F-Ph 483 (,S)-2-Me-Bu líí-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)2 N(CH3)2 * 1-ilo F-Ph Comp. P.F. R2 R3 z Y X No. Q (°C) 484 (,S)-2- e-Bu CONH2 Cl 2,6-di- O (CH2)2 N(CH3)2 • F-Ph 485 3,3,3-trifluoro-2- 1/í-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3)2 * metilpropilo 1-ilo F-Ph 486 (S)-2-Me-Bu CONH2 Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3)2 * F-Ph 491 3-F-Ph l/ -pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2>3 N(CH3)2 * l-ilo F-Ph 492 3-F-Ph ??-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 NH(CH3)- # 1-ilo F-Ph HC1 493 (S)-2-Me-Bu l/í-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 NH(CH3)- * (Ex. 17) 1-ilo F-Ph HC1 494 (S)-2-Me-Bu 3-Me-ltf- Cl 2,6-di- O (CH2)3 H(CH3)- • pirazol-l-ilo F-Ph HC1 495 i-Bu l f-pirazol- Cl 2,6-di- O (0¾)3 N(CH3)2 * 1-ilo F-Ph 496 i-Bu 3-Me-l/í- Cl 2,6-di- O (CH2)3 NH(CH3) * pirazol-l-ilo F-Ph 497 i-Bu 3-Me-l/ - Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3)2 * pirazol-l-ilo F-Ph 498 (S)-2-Me-Bu 3-Me-ltf- Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3)2 • pirazol-l-ilo F-Ph 499 (,S 2-Me-Bu lü-pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 N(CH3) * 1 -ilo F-Ph (COCH3) 500 /-Bu 1 -pirazol- Cl 2,6-di- O (CH2)3 NH(CH3)- * 1-ilo F-Ph HC1 502 (S)-2- e-Bu 1-Me-lW- Cl 2,6-di- O (CH2)3 NH(CH3)- ## pirazol-3-ilo F-Ph HC1 * Véase Tabla índice d para datos RMN. # EM (AP+) 490.1, peso molecular del ión de origen de abundancia isotópico más alto (M+l) formado por adición de H+ (peso molecular de 1) para la molécula de compuesto de mono cloro, observado mediante espectrometría de masas usando ionización química de presión atmosférica (AP+). (AP+) 480.1, peso molecular del ión de origen de abundancia isotópico más alto (M+l) formado por adición de H+ (peso molecular de 1) para la molécula de compuesto de mono cloro, observado mediante espectrometría de masas usando ionización química de presión atmosférica (AP+).
TABLA ÍNDICE D Datos III RMN están en ppm campo abajo de tetrametilsilano. Acoplamientos se designan por (s)-singlete, (d)-doblete, (t)-tripletc, (q)-quartcto, (m)-multiplcte, (dd)-doblcte de dobletes, (dt)- doblete de tripletes, (dq)-doblete de quartetos, (br s)-singlete amplio y (td)-triplete de dobletes. Ejemplos biológicos de la invención Ensayo para inhibición de polimerización de tubulina Cerebro bovino derivado de tubulina y reactivos para la polimerización de tubulina se compraron de Cytoskeleton, Denver, CO (No. de catálogo HTS02) y se llevaron a cabo ensayos como se recomienda por Cytoskeleton. Brevemente, >97% de tubulina pura fueron disueltos usando regulador de pH GPEM compuesta de 80 mM de piperazina-N, N-bis (2-ácido etansulfónico ) , sal sequisódica, 2.0 mM de cloruro de magnesio y 0.5 mM de etilenglicol-bis (ß-éter aminoetilico) -?, ?, ?, ?- ácido tetracético a pH 6.9, que contiene 5% de glicerol y 1 mde GTP ( 5 ' -trifosfato guanosina) a una concentración de 2 mg/mL. Esta solución de tubulina fue hecha brevemente y almacenada en hielo hasta que se requiera. La polimerización de la tubulina implicó la colocación de 100 L de la solución de proteina en los pocilios de una placa de microtitulación de 96 pocilios de área media que ya contenia 10 yL de los compuesos a ser probados que habían sido pre-equilibrados a 37 °C durante 30 minutos. La concentración de DMSO (sulfóxido de dimetilo) en todas las cavidades no excedió 0.5%. Reacciones controladas fuera del compuesto se llevan a cabo en pocilios que contienen sólo 10 yL de DMSO. Los compuestos que se probarán se disolvieron inicialmente en DMSO, y después se diluyeron más a 10 veces concentración final deseada en la solución reguladora de pH GPE descrita arriba al pipetear 5 L de compuesto en DMSO en 95 µ?> de regulador de pH GPEM. La escala de concentración de los compuestos fue 0.1 a 30 µ?. La polimerización fue iniciada mediante la adición de 100 L de la solución de tubulina fresca a 4°C a la placa a 37°C y el cambio en turbidez de la solución se monitoreó a 340 nm durante periodos extendidos de hasta 10 horas usando un lector de placa SpectraMax (Molecular Devices Corp, CA) termofijado a 37°C. La turbidez en tiempo cero fue restada de la turbidez máxima alcanzada durante la polimerización, y valores replicados para cada concentración de compuesto se promedia para proporcionar el valor de turbidez adecuado (A340max) . Para propósitos comparativos, el A340max. para 10 µ? de compuesto se logró a aquél para paclitaxel (A340p) a 10 µ? y la relación se presenta en la tabla 1. Tabla 1 Efecto de la polimerización de tubulina por ejemplos representativos de la invención en relación a paclitaxel estándar (p) como se determina el cambio en la densidad óptica (OD) a 340 nm.
Compuesto A340max/A340 (p) 272 1.79 324 1.54 3 2.21 240 3.21 53 2.67 263 2.67 415 2.54 155 2.42 460 3.29 477 2.54 479 3.13 483 4.58 Compuesto A340max/A340 (p) 482 4.17 481 3.75 478 2.42 480 2.08 Cultivo de células Las líneas de células de rabdomiosarcoma humano (RD) y neuroblastoma de ratón (N1E15) se obtuvieron de la Colección Americana de Tipos de Cultivo (ATCC, Rockville, MD) . Las células RD fueron cultivadas en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con una glutamina de 4 mM, que contenía 10% de suero de bovino fetal (ATCC #30-2020) y complementado con 1% de penicilina y 1% de estreptomicina. Cuando fue confluente, las células fueron mantenidas por su paso (aproximadamente una vez por semana) hasta que se requiera. La línea N1E115 también fue cultivada en DMEM con 4 mM de glutamina que contenía 10% de suero de becerro recién nacido (Gibco, Grand Island, NY) y mantenido similarmente . Ensayo para inhibición de proliferación celular La proliferación de células de rabdomiosarcoma se determinó usando un kit de ensayo de proliferación celular a base de la formulación de cristales de formazan solubles a base de bromuro de 3- ( 4 , 5-dimetiltiazol-2-il ) -2 , 5-difeniltetrazolio (MTT) . Las células de rabdomiosarcoma se cultivaron hasta una densidad de 105 células por mL. El cultivo de células (100 µ?,) fue colocado en pocilios de una placa de 96 pocilios a 104 células por pocilio. La placa se incubó a 37°C durante 3 horas hasta que las células se unían firmemente a las superficies del pocilio. Una segunda placa de fondo redondo de 96 pocilios se formó que contenía los compuestos de prueba, diluidos en serie para cubrir la escala de concentración de interés usando el medio DMEM más antibióticos. La concentración final de DIVISO en la cual los compuestos fueron disueltos inicialmente se mantuvo a una constante 0.5% en cada pocilio y el volumen de los compuestos en la placa fue de 220 µL. Después de la incubación de 3 horas el medio se removió de la placa que contenía las células y se reemplazó con 200 pL de las soluciones que contenían los compuestos. Las células fueron incubadas durante 96 horas más antes de la evaluación de la inhibición de crecimiento usando MTT. Para la determinación del compuesto IC50, la placa que contenía las células fue enjuagada con solución salina compuesta de NaCl (120 mM) , KC1 (3 mM) , MgCl2 (2 m ) , CaCl2 (2 mM) , D-Glucosa (25 mM9 y Herpes (10 mM) a pH 7.4. Las céluas se dejaron en baño en 100 µL de solución salina a la cual se añadieron 100 pL de MTT en solución salina (12 mM) . La incubación se continuó durante 4 horas a 37 °C para producir el color formazan azul que se cuantificó mediante mediciones de densidad óptica a 570 nm. La corrección de fondo de todos los pocilios de prueba se llevó a cabo a restar el color de la solución MTT amarillo medido a 570 nm en pocilios libres de células. Los datos se normalizaron a pocilios de control de sólo solvente. La tabla 2 muestra la IC50 de un conjunto representativo de los compuestos en comparación con la IC50 promedio para paclitaxel según se determina a partir de varios experimentos . Tabla 2 Actividades de ejemplos representativos de la invención en relación a paclitaxel estándar contra células de rabdomiosarcoma (RD) y neuroblastoma (N1E115) .
Compuesto RDIC50 Relación RD NIE1 15 Relación NIE1 15 (nM) (paclitaxel/compuesto) IC50 (nM) (paclitaxel/comuesto) 477 261.7* 0.06 462.0 0.19 479 199.7* 0.09 25.0 3.52 483 39.7* 0.43 81.0 1.09 482 1.5* 11.33 2.6 33.85 481 3.2* 5.37 30.0 2.93 478 470.0** 0.04 1090.0 0.08 480 463.0* 0.04 393.0 0.22 498 3.8 4.47 14.0 6.29 494 0.4 42.50 1.3 67.69 493 0.6 28.33 4.5 19.56 495 35.0 0.49 353.0 0.25 497 77.0 0.22 180.0 0.49 496 43.0 0.40 90.0 0.98 457 1.1 15.45 39.0 2.26 Pa * Reportado como el promedio de tres experimentos replicados . ** Reportado como el promedio de dos experimentos replicados . Estos resultados y observaciones confirman que los compuestos de la fórmula 1 son potentes citotoxinas. En particular, los resultados de los ensayos llevados a cabo en relación a lineas de células cancerígenas son predictivos de cualquier eficacia anti-tumoral en individuos .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula 1 y todas las sales, N-óxidos, solvatos, hidratos, formas cristalinas o estereoisómeros geométricos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizados porque se usan en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal en donde j R1 es NRR5, -N=CR19R21, OR6 , G1 o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-Cs, alquilcicloalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilalquilo de C5-C10, alquilcicloalquilcicloalquilo de C7-Ci4, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-Cs, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de Ci-C4, alquiltio de Ci_C4, alquilamino de C1-C4, alquilsulfinilo de Ci-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2; A es 0, S o NR7; R7 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C2-C6 o alcoxicarbonilo de C2-C6,- R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR1:LR12 , -ONR11R12 , -CR13=NOR14, -CR13=N R11R12 , -C (W) NR22R23 , -NR8C(0)R26, -NR8C(0)NR27 O -NR8C(0)OR28; o R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillos es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(0) o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o R2 y R7 se toman juntos como -N=C (R16 ) - ; W es O, S o =NR25; R3 es H, halógeno, ciano, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C5, hidroxicarbonilo, -SCN o -CHO; cada R4 y R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, o cicloalquenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido con opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R4 y R5 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4-,
  2. (CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- O CH2CH (CH3 ) OCH (CH3 ) CH2- ; R6 es H; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-Cs, cicloalquilo de C3-C8, ciclolquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8 o cicloalquuenilalquilo de C4-Ce, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C -C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; cada R8 es independientemente H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R9 es alquilo de Ci-C4 o haloalquilo de C1-C4; R10 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; o R9 y R10 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4-, - (CH2)5- o -(CH2)6-;
  3. R es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Ci-C4( alquilcarbonilo de C2-C3 o alcoxicarbonilo de C2-C3; o se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, - CH2CH2OCH2CH2- O -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; R es H, NH2, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de Ci- C4 ; R14 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R16 es H, halógeno, ciano, alquilo de C1-C6 haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquil de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci C4( haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio d C1-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C5; alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-Cs, cicloalquilalquilo de C4-Cs, alquilcicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C6 y trialquilsililo de C3-C6; o J es un anillo fenilo, bencilo, naftaleno, anillo aromático de 5 ó 6 miembros o sistema de anillo bic clico heteroaromático de 8 , 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R29 y R30; R29 es halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, haloalquiltio de C1-C6, haloalquilsulfinilo de C1-C6, haloalquilsulfonilo de Ci.-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6 o trialquilsililo de C3-C6; R30 es -Y-X-Q; Y es O, S(0)p, NR31 o enlace directo; X es alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6 o cicloalquenileno de C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (=0) , alcoxi de C1-C6 y haloalcoxi de C1-C6; Q es NR32R33, OR35 o S(0)pR35; R31 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de Cj-Ce, cicloalquiltiocarbonilo de C -C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8 ; cada R32 y R33 es independientemente H, o alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-Cs, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; o R32 y R33 cuando se toman juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos cada uno forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34; R34 es halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci- C6 o alcoxi de Ci-C6; cada R35 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C -C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-Ce o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8 ; p es 0, 1 ó 2;
  4. G1 es un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente 1 ó 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(0) y S(0)2 y sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R17; G2 es un anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; cada R17 es independientemente alquilo de Ci-C2, haloalquilo de Ci-C2, halógeno, ciano, nitro o alcoxi de Ci-C2; cada R18 es independientemente alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4/ alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de Ci-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de Ci-C , alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, (alquilo de C1-C4) (cicloalquilamino de C3-C6) , alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-Cs o trialquilsililo de C3-C6; cada R19 y R21 es independientemente H, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-Cs o R19 y R21 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2 ) 5 , CH2CH2OCH2CH2- O -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; cada R22 y R23 es independientemente H; o alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquilalquilo de C -C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de C1-C6, tioalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6, o R22 y R23 se toman untos como -(CH2)4-, -(CH2)5, -CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de
  5. C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, alcoxicalquilo de C2-C6, dialcoxialquilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de Ci-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, haloalquiltio de C1-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci-C6, alquilamino de C1-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo. de C2-Ce, dialquilaminocarbonilo de C3-C6 o trialquilsililo de C3 -C6 ,- R25 es H, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R26 es H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R36; R36 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 o haloalcoxi de C1-C4 y cada R27 y R28 es independientemente alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6,- o anillo fenilo, sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C -C6, haloalquilo de C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y en donde A es O o S; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, NR4R5, G1 o G2; R2 es ciano, -C(W)NR2R23 o -NR8C ( =0) R26 ; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; o un anillo heteroc clico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo, seleccionados del grupo que consiste en C(=0); W es 0 o S; R3 es halógeno, ciano o alquilo de Ci-C6; X es alquileno de C1-C6 o alquenileno de C2-C6; R4 y R5 son independientemente H, alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de Ci-Ce y J es fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6 y R30. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y en donde A es O; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C4-C8, G1 o G2; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, ciano, -CONH2 o -NHC(=0)CH3; R3 es halógeno, ciano o alquilo de C1-C3; X es alquileno de C3-C o alquileno de C2-C4; y J es fenilo, sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 3, 4 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-Ce y R30. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y en donde R1 es alquilo de C3-C6, haloalquilo de C3-C6, cicloalquilalalquilo de C4-C8 o fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o -C0NH2 o NHC(=0)CH3; R3 es fluoro, cloro, bromo o metilo; X es alquileno de C3-C4 y J es fenilo sustituido opcionalmente en las posiciones 2, 3, 4 y 6 con sustituyentes seleccionados independientemente de cloro y fluoro, metilo y R30. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y en donde R2 es lfí-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada no sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de C1-C4; o -CONH2 ; Y es O O NR31 ; y Q es NR32R33 u OR35.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y en donde R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C3; o -CONH2; Y es O O NH; y cada R32, R33 y R35 es independientemente H o alquilo de C1-C4, o haloalquilo de C1-C3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y es seleccionado del grupo que consiste en: 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi ] -2,6-difluorofenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (lH-pirazol-l-il) -2- {1H) -pirazinona, 5-cloro-l-ciclopropilmetil-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil] -3- (lH-pirazol-l-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi ] fenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil] -3- (1H-pirazol-l-il ) -2- (1H) -pirazinona, 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino) ropoxi ] -2, 6- difluorofenil] -3 , 4-dihidro-4- [ (2S) -2-6-cloro-5- [2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil] -3 , 4-dihidro-4- [ (25) -2-metilbutil ] -3-oxopirazincarboxamida . 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil] -3 , 4-dihidro-4- [ (2S) -2-metilbutil] -3-oxopirazincarboxamida, 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino) ropoxi ] -2 , 6-difluorofenil ] -3 , 4-dihidro-3-oxo-4- (3,3, 3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -3 , 4-dihidro-3-oxo-4- (3,3,3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2 , 6-difluorofenil] -1- (3-fluorofenil ) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -1- (3-fluorofenil) -3- (lfí-pirazol-1-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi] -2 , 6-difluorofenil] -3- (lH-pirazol-l-il) -1- (3,3 , 3-trifluoro-2 -metilpropil) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi ] fenil] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -1- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (meti lamino )propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [4- [3- (dimeti lamino )propoxi] -2 , 6-difluorofenil] -1 [ (25) -2-metilbutil ] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 ( 1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (1H-pirazol-l-il ) -2 (lfí) -pirazinona, 5 -cloro- 6- [2 , 6-difluoro-4- [3-(metilamino)propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (1-metil-lfí-pirazol-3-il ) -2 (1H) -pirazonona, 5-cloro-l- [ (25) -2-metilbutil) -3- (lH-pirazol-l-il) -6- (2,4, 6-trifluorofenil ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-l- [ (25) -2-metilbutil ) -3- ( lfí-pirazol-l-il ) -6- (2 , 6-difluoro-4-metoxifenil ) -2 (1H) -pirazinona y 5-cloro-l- [ (25) -2-metilbutil) -3- (lH-3-metil-pirazol-1-il) -6- (2, 6-difluoro-4-metoxifenil ) -2 (1H) -pirazinona.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal y la célula animal está comprendida dentro de un tejido u órgano en el cual no se desea la proliferación de la célula.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula 1 incluyendo todas las sales, N-óxidos, solvatos, hidratos, formas cristalinas o estereoisómeros geométricos farmacéuticamente aceptables del mismo : 1 caracterizado porque R1 es NRR5, -N=CR19R21, OR6, G1 o G2 ; o alquilo de Ci- Cs, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquenilo de C3-CB, cicloalquilalquilo de C4-C8, alquilcicloalquilo de C4-Cs, alquilcicloalquilalquilo de C5-C10 , alquilcicloalquilcicloalquilo de C7-C14 , cicloalquenilalquilo de C4-C8 o alquilcicloalquenilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de C1 -C4 , haloalcoxi de Ci-C4, alquiltio de Ci-C , alquilamino de Ci-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, trialquilsililo de C3-C6, G1 y G2; A es O, S o NR7; R7 es H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1 -C4 , alquilcarbonilo de C2-C6 o alcoxicarbonilo de C2-C6; R2 es ciano, -NR8N=CR9R10 , ON=CR9R10, -NR8RnR12, ONR11R12 , -C.R13=NOR14, -CR13=N RUR1 , -C (W) NR22R23 , -NR8C(0)R26, -NR8C(0)NR27 o -NR8C(0)OR28; O R2 es un anillo heteroaromáico de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo bic clico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o anillo heteroc clico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente saturado, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(O) o S(0)2, sustituido opcionalmente con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o R2 y R7 se toman juntos como -N=C(R16)-; W es O, S o =NR2 ,· R3 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de Cx-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4, alcoxicarbonilo de C2-C5, hidroxicarbonilo, -SCN o -CHO; cada R4 y R5 es independientemente H; o alquilo de Ci-C8, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, o cicloalquilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de C1 -C6 , alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o R4 y R5 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4-, (CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- o CH2CH (CH3 ) OCH (CH3 ) CH2- ; R6 es H; o alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C3-C8, alquinilo de C3-Cs, cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquenilo de C3-Cs, cicloalquilalquilo de C4-C8, o cicloalquenilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; cada R8 es independientemente H, alquilo de C1 -C4 o haloalquilo de C1 -C4 ; R9 es alquilo de C1 -C4 o haloalquilo de C1 -C4 ; R10 es H, alquilo de C1 -C4 , o haloalquilo de C1 -C4 ; o R9 y R10 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4, (CH2)5- O -(CH2)6-; R11 es H, alquilo de C1 - C4 o haloalquilo de C1 - C4 ; R12 es H, alquilo de C1 -C4 , haloalquilo de C1 -C4 , alquilcarbonilo de C2-C3 o alcoxicarbonilo de C2-C3; o R11 y R12 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2OCH2CH2- O -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; R13 es H, NH2, alquilo de C1 -C4 o haloalquilo de Ci- C ; R14 es H, alquilo de C1-C4 o aloalquilo de C1-C4; R16 es H, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, haloalquiltio de C1-C4 o alcoxicarbonilo de C2-C5; J es un anillo fenilo, bencilo, naftaleno, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o sistema de anillo biciclico heteroaromático de 8, 9 ó 10 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R30 y sustituido opcionalmente hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R29; R29 es halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, haloalquiltio de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de C1 -C6 , haloalquilsulfonilo de C1-C6, alquilamino de Ci-C6, dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6, o trialquilsililo de C3-C6 ; R30 es -Y-X-Q; Y es O, S(0)p, NR31 o enlace directo; X es alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C3-C6, cicloalquileno de C3-C6, o cicloalquenileno de C3-C6, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, (=0) , alcoxi de C1-C6, y haloalcoxi de C1-C6; Q es NR32R33, OR35 O S(0)pR35; R31 es H o alquilo de Ci-C6, haloalquilo de C1-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8 o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-Ce ; cada R32 y R33 es independientemente H; o alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-Ce, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-C8, cicloalquiltiocarbonilo de C4-C8, o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo heteroc clico de 3 a 6 átomos de anillo sustituido opcionalmente con R34 ; R34 es halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de Ci-C6, o alcoxi de C1-C6; cada R35 es independientemente H, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquiltiocarbonilo de C2-C6, alcoxitiocarbonilo de C2-C6, cicloalquilcarbonilo de C4-C8, cicloalcoxicarbonilo de C4-CB, cicloalquiltiocarbonilo de C4-Cs o cicloalcoxitiocarbonilo de C4-C8; p es 0 , 1 ó 2 ; G1 es un anillo carbocíclico o heterociclico no aromático de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente uno o dos miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en C(=0), C(=S), S(O) y S(0)2 y sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R17; G2 es un anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; cada R17 es independientemente alquilo de Ci-C2/ haloalquilo de Ci-C2, halógeno, ciano, nitro o alcoxi de Ci~C2; cada R18 es independientemente alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilamino de C1-C4, dialquilamino de C2-C8, cicloalquilamino de C3-C6, (alquilo de C1-C4) (cicloalquilamino de C3-C6) , alquilcarbonilo de C2-C4, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C8 o trialquilsililo de C3-C6; cada R19 y R21 es independientemente H, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-Ce o R19 y R21 se toman juntos como -(CH2) -, -(CH2)5, - CH2CH2OCH2CH2- O -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; cada R22 y R23 es independientemente H; o alquilo de Ci-C , alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, o cicloalquilalquilo de C4-C8, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi de Ci-C6, tioalquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, dialquilamino de C2-C6, -SCN y trialquilsililo de C3-C6; o r22 y R23 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, -CH2CH2OCH2CH2- O -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; cada R24 es independientemente halógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, alcoxicalquilo de C2-C6, dialcoxialquilo de C3-C6, haloalquenilo de C2-C6, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6 , haloalcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquilsulfinilo de Ci-C6, alquilsulfinilo de C1-C6, haloalquiltio de Ci-C6, haloalquilsulfinilo de Ci-C6, haloalquilsulfonilo de Ci~Cs, alquilamino de C1-C6 , dialquilamino de C2-C6, alquilcarbonilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C2-C6, alquilaminocarbonilo de C2-C6, dialquilaminocarbonilo de C3-C6 o trialquilsililo de C3-C6; R25 es H , alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R26 es H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada anillo o sistema de anillo es sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R36; R36 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, haloalquenilo de C2-C4, haloalquinilo de C2-C4, halocicloalquilo de C3-C6, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, o haloalcoxi de C1-C4; y cada R27 y R28 es independientemente alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, halocicloalquilo de C3-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C3-C6; o anillo fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque A es O o S; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilalquilo de C4-C8, NRR5 , G1 o G2; R2 es ciano, -C(W)NR22R23 o -NR8C ( =0) R26 ; o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros; o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros de anillo, seleccionados del grupo que consiste en C(=0); W es O o S; R3 es halógeno, ciano o alquilo de Ci-C6; X es alquileno de Ci-C6 o alquenileno de C2-C6; R4 y R5 son independientemente H, alquilo de Ci-C8 o haloalquilo de Ci-C8 y J es fenilo sustituido opcionalmente con R30.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque A es O; R1 es alquilo de C2-C6, haloalquilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C4-C8, G1 o G2; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, ciano, -CONH2 o -NHC ( =0) CH3 ; R3 es halógeno, ciano o alquilo de C1-C3; X es alquileno de C3-C4 o alquileno de C2-C4; y J es fenilo sustituido en las posición 4 con R30.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es alquilo de C3-C6, haloalquilo de C3-C6, cicloalquilalalquilo de C4-C8 o fenilo, sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R18; R2 es anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R24; o -CONH2 o NHC ( =0) CH3 ; R3 es fluoro, cloro, bromo o metilo; Y es 0 o NH; X es alquileno de C3-C4 o alquenileno de C3-C4; Q es NR32R33 u OR35; cada R32 y R33 es independientemente H o alquilo de C2-C6, o haloalquilo de C2-C6 y R35 es H, alquilo de Ci-C6 o haloalquilo de Ci-C6.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C6 o haloalquilo de C1-C4; o -CONH2; Y es NH; y X es alquileno de C3-C4 y Q es NR32R33.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R2 es lH-pirazol-l-ilo, 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-ilo, 1H-pirazol-3-ilo o 2-piridinilo, cada uno sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C3 o -CONH2 y cada R32, R33 y R35 es independientemente H o alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C3.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi ] -2 , 6-difluorofenil] -1- [ (2S) -2-metilbutil ] -3- (lff-pirazol-l-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-l-ciclopropilmetil-6- [4- [3- ( dimetilamino) propoxi ] -2 , 6-difluorofenil] -3- (lH-pirazol-l-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi ] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil ] -3- (1H- pirazol-l-il ) -2- (1H) -pirazinona, 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino )propoxi] -2,6-difluorofenil] -3 , 4-dihidro-4- [ (2S) -metilbutil] -3-oxopirazincarboxamida, 6-cloro-5- [2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil] -3 , 4-dihidro-4- [ (2S) -2-metilbutil ] -3 -oxopirazincarboxamida , 6-cloro-5- [4- [3- (dimetilamino) propoxi ] -2 , 6-difluorofenil ] -3 , 4-dihidro-3-oxo-4- (3,3, 3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 6-cloro-5- [2, 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil] -3 , -dihidro-3-oxo-4- (3,3,3-trifluoro-2-metilpropil ) pirazincarboxamida, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi ] -2 , 6-difluorofenil] -1- (3-fluorofenil) -3- (lH-pirazol-l-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil] -1- (3-fluorofenil) -3- ( lH-pirazol-1-il) -2- (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) ropoxi] -2,6-difluorofenil] -3- ( lfí-pirazol-l-il ) -1- (3,3, 3-trifluoro-2-metilpropil) -2 (lfí) -pirazinona, 5-cloro- 6- [2 , 6-difluoro-4- [3- (metilamino) propoxi] fenil] -3- ( lH-pirazol-l-il ) -1- (3,3,3-trifluoro-2-metilpropil) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino )propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil ] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [4- [3- (dimetilamino) propoxi ] -2 , 6-difluorofenil] -1 [ (25) -2-metilbutil] -3- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3-(metilamino) propoxi ] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil ] -3- (3-metil-lfí-pirazol-1-il ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2-cloro-6-fluoro-4- [3- (metilamino)propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (lff-pirazol-l-il ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-6- [2, 6-difluoro-4- [3-(metilamino ) propoxi] fenil] -1- [ (25) -2-metilbutil] -3- (1-metil-lH-pirazol-3-il ) -2 (1H) -pirazonona, 5-cloro-l- [ (25) -2-metilbutil) -3- (lH-pirazol-l-il) -6-(2,4, 6-trifluorofenil ) -2 (1H) -pirazinona, 5-cloro-l- [ (25) -2-metilbutil) -3- ( lH-pirazol-l-il ) -6-(2 , 6-difluoro-4-metoxifenil ) -2 (lfí) -pirazinona y 5-cloro-l- [ (25) -2-metilbutil) -3- ( lH-3-metil-pirazol- 1-il) -6- (2 , 6-difluoro-4-metoxifenil) -2 (1H) -pirazinona.
  16. 16. Una composición, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. El compuesto o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 16, caracterizados porque se usan en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se usa en la inhibición de la proliferación no deseada de una célula animal en donde la célula animal está comprendida dentro de un tejido u órgano en el cual no se desea la proliferación de ésta célula.
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