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MX2008015529A - Procesos para empacar oligonucleotidos en particulas similares a virus de bacteriofagos de arn. - Google Patents

Procesos para empacar oligonucleotidos en particulas similares a virus de bacteriofagos de arn.

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MX2008015529A
MX2008015529A MX2008015529A MX2008015529A MX2008015529A MX 2008015529 A MX2008015529 A MX 2008015529A MX 2008015529 A MX2008015529 A MX 2008015529A MX 2008015529 A MX2008015529 A MX 2008015529A MX 2008015529 A MX2008015529 A MX 2008015529A
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MX
Mexico
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oligonucleotide
process according
seq
bacteriophage
virus
Prior art date
Application number
MX2008015529A
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Inventor
Karl Proba
Matthias Kinzler
Original Assignee
Cytos Biotechnology Ag
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Publication date
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Abstract

La invención proporciona procesos para la producción de composiciones las cuales comprenden (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde el oligonucleótido es empacado en la partícula similar a virus. La invención además proporciona procesos para producir composiciones de nucleótidos las cuales comprenden oligonucleótidos adecuados para ser usados en los procesos mencionados anteriormente. La invención además proporciona composiciones de nucleótidos que se obtienen por los procesos de la invención y usos de las mismas. La invención además proporciona composiciones las cuales comprenden (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde el oligonucleótido es empacado en la partícula similar a virus, en donde las composiciones se obtienen por los procesos de la invención y en donde las composiciones comprenden preferentemente una pureza de por lo menos 98%, más preferentemente de por lo menos 99%.

Description

PROCESOS PARA EMPACAR OLIGONUCLEOTIDOS EN PARTICULAS SIMILARES A VIRUS DE BACTERIOFAGOS DE ARN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona procesos para la producción de composiciones las cuales comprenden (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde se empaca el oligonucleótido en la partícula similar a virus. La invención además proporciona procesos para producir composiciones de nucleótidos las cuales comprenden oligonucleótidos adecuados para ser usados en los procesos mencionados anteriormente. La invención además proporciona composiciones de nucleótidos que se obtienen por los procesos de la invención y usos de la mismas. La invención además proporciona composiciones las cuales comprenden (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde se empaca el oligonucleótido en la partícula similar a virus, en donde las composiciones se obtienen por los procesos de la invención y en donde las composiciones preferentemente comprenden una pureza de por lo menos 98%, más preferentemente por lo menos 99%. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las partículas similares a virus de bacteriófagos de Re : 198436 ARN empacadas con oligonucleótidos son estimuladores potentes del sistema inmunológico (solicitud WO2003/024481A2) y son usadas ampliamente en tratamientos de vacunación modernos. Los procesos para producir composiciones las cuales comprenden (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde el oligonucleótido que está empacado en la partícula similar a virus ha sido descrito, por ejemplo, en la solicitud WO2003/024481A2 , O 2004/000351A1, O2004/084940A1 y WO2004/007538A2. Los procesos los cuales se basan en el desensamblado de una partícula similar a virus recombinante, la purificación de la proteína de recubrimiento y el reensamblado de la proteína de recubrimiento en la presencia de ácido nucleico son más comúnmente usados. Los procesos eficientes y escalables para la producción de partículas similares a virus recombinantes de bacteriófagos de ARN son descritos en la solicitud WO2005/117963A1. Los procesos para la purificación a gran escala de partículas similares a virus intactas, libres de endotoxina son descritos, en la solicitud WO2007/039552A1. Los procesos para la preparación de proteína de recubrimiento a partir de partículas similares a virus producidas en forma recombinante ("desensamblado") son descritos, ínter alia, en la solicitud O2003/024481A2, y en la sección de ejemplos de la presente solicitud. Los procesos para el ensamble de proteina de recubrimiento en la presencia de ácido nucleico ("reensamblado") descritos en la técnica no son optimizados con respecto a la eficiencia, capacidad de escalamiento y pureza del producto ensamblado. En particular, la técnica anterior no enseña que la eficiencia del proceso de "reensamblado", puede ser mejorada dramáticamente por usar oligonucleótido agregado el cual comprende un cierto tamaño de partícula (en la presente caracterizado por el tiempo relativo de inicio del pico, ver posteriormente) . Esta solicitud proporciona un proceso de "reensamblado" con eficiencia dramáticamente mejorada llevando a un producto de empaque de muy alta pureza. Típica y preferentemente el proceso de "reensamblado" descrito en la presente comprende un rendimiento de proteína y un rendimiento de oligonucleótido de por lo menos aproximadamente 75% y resulta en un producto (composición la cual comprende una partícula similar a virus empacada con oligonucleótido) el cual típica y preferentemente es por lo menos 99% puro. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un proceso para producir una composición de nucleótido la cual comprende (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde se empaca el oligonucleótido en la partícula similar a virus. Durante el proceso se forma la partícula similar a virus por auto-ensamblado de la proteína de recubrimiento del bacteriófago de ARN en la presencia de un oligonucleótido . Se ha encontrado sorpresivamente que la eficiencia del proceso puede ser mejorada significativamente cuando el auto-ensamblado de la proteína de recubrimiento se realiza en la presencia de oligonucleótido agregado. Generalmente, los oligonucleótidos los cuales comprenden por lo menos una extensión poli G son capaces de agregación. El estado de agregación de un oligonucleótido puede ser caracterizado por el tiempo relativo de inicio del pico en HPLC de exclusión de tamaño usando la cápside del bacteriófago de ARN como estándar. El oligonucleótido el cual comprende un tiempo relativo de inicio del pico de 50 a 110%, preferentemente de 80 a 95%, se ha encontrado para ser óptimo. Esto corresponde a agregados de oligonucleótido los cuales comprenden un peso molecular aparente el cual está en el intervalo del peso molecular aparente de la cápside del bacteriófago de ARN o ligeramente inferior. Se ha encontrado que el oligonucleótido el cual comprende el tiempo relativo de inicio del pico deseado puede ser obtenido por someter el oligonucleótido a un proceso de agregación . De esta forma, un primer aspecto de la invención es un proceso para producir una composición de nucleótido la cual comprende un oligonucleótido, en donde preferentemente el oligonucleótido comprende un tiempo relativo de inicio del pico de 50 a 110%, el proceso el cual comprende las etapas de: (a) proporcionar un oligonucleótido en una solución II, en donde el oligonucleótido tiene por lo menos una extensión poli G; y en donde la solución II comprende un pH de 5 a 8 ; y en donde la solución II comprende un catión, en donde preferentemente la concentración del catión en la solución II es por lo menos 20 mM, en donde el catión es preferentemente seleccionado del grupo el cual consiste de Na+, K+, NH+4, Li+, Ca2+ y Mg2+; (b) ajustar la temperatura de la solución II a la temperatura III e

Claims (53)

  1. REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para producir una composición de nucleótidos la cual comprende un oligonucleótido, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) proporcionar un oligonucleótido en la solución I, en donde el oligonucleótido tiene por lo menos una extensión poli G; y en donde la solución I comprende un pH alcalino; (b) desagregar el oligonucleótido, en donde la desagregación comprende las etapas de: (i) ajustar la temperatura de la solución I a la temperatura I, en donde la temperatura I es 4 a 70 °C; (ii) incubar el oligonucleótido en la solución I en la temperatura I, en donde la incubación es realizada hasta que el oligonucleótido comprende un tiempo relativo de inicio del pico arriba de 110%; y (iii) ajustar la temperatura de la solución I a la temperatura II, en donde la temperatura II es 0 a 70°C; (c) ajustar el pH de la solución I a pH 5 a 8 ; y (d) agregar el oligonucleótido, en donde la agregación comprende las etapas de: (i) proporcionar el oligonucleótido en la solución II, en donde la solución II comprende el pH 5 a 8 y por lo menos 20 mM de un catión, en donde el catión es seleccionado del grupo el cual consiste de Na+, K+, NH+4, Li+, Ca2+ y Mg2+; (ii) ajustar la temperatura de la solución II a la temperatura III, en donde la temperatura III es 50 a 99°C; (iii) incubar el oligonucleótido en la solución II en la temperatura III, en donde la incubación es realizada hasta que el oligonucleótido comprende un tiempo relativo de inicio del pico de 50 a 110%; y (iv) ajustar la temperatura de la solución II a la temperatura IV, en donde la temperatura IV está abajo de 50°C.
  2. 2. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura I es 45 a 70°C, preferente y aproximadamente 50°C, y más preferentemente 50°C.
  3. 3. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura II está abajo de la temperatura I, y en donde preferentemente la temperatura II es 0 a 25°C, más preferentemente 0 a 2°C.
  4. 4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura III es 80 a 90°C, preferente y aproximadamente 85°C, más preferentemente 85°C.
  5. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ajuste de la temperatura de la solución I a la temperatura II es realizada con una rampa de temperatura de por lo menos 3.6°C/min.
  6. 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura IV es 0 a 25°C, preferentemente 0 a 2°C.
  7. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ajuste de la temperatura de la solución II a la temperatura IV se realiza con una rampa de temperatura de por lo menos 3.6°C/min.
  8. 8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución I comprende un pH de 8 a 13, preferentemente de 12.
  9. 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución I comprende un hidróxido de metal alcalino, preferentemente hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, más preferentemente hidróxido de sodio, en donde la concentración del hidróxido es 10 mM a 200 mM, preferente y aproximadamente 25 mM, más preferentemente 25 mM.
  10. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ajuste del pH de la solución I es realizado por la adición de ácido a la solución I, en donde preferentemente el ácido es ácido fosfórico .
  11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ajuste del pH de la solución I es realizado hasta que el pH es 6 a 7.
  12. 12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el catión es Na+ o K+, en donde preferentemente el catión es Na+.
  13. 13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución ii comprende 200 a 275 mM del catión, preferentemente 250 mM.
  14. 14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración del oligonucleótido en la solución I es 50 µ? a 2 mM, más preferentemente 260 µ?.
  15. 15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración del oligonucleótido en la solución II es 50 µ? a 2 mM, más preferentemente 100 a 300 µ? más preferentemente 175 µ?.
  16. 16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la incubación del oligonucleótido en la solución II en la temperatura III es realizada hasta que el oligonucleótido comprende un tiempo relativo de inicio del pico de 80 a 95%, preferentemente de 80 a 90%, todavía más preferentemente de 83 a 90%, todavía más preferentemente de 85 a 90%, y más preferentemente de 88%.
  17. 17. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oligonucleótido comprende en su extremo 5' por lo menos 3 y a lo más 15 entidades de guanosina y en su extremo 3' por lo menos 3 y a lo más 15 entidades de guanosina.
  18. 18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oligonucleótido comprende una secuencia palindrómica , en donde preferentemente la secuencia palindrómica es GACGATCGTC (SEQ ID NO:l), y en donde además preferentemente la secuencia palindrómmica es flanqueada en su extremo 5' por al menos 3 y a lo más 15 entidades de guanosina y en donde la secuencia palindrómica es flanqueada en su extremo 3' por al menos 3 y a lo más 15 entidades de guanosina.
  19. 19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oligonucleótido comprende 10 a 1000 nucleótidos, preferentemente 10 a 200 nucleótidos, más preferentemente 10 a 100 nucleótidos, todavía más preferentemente 20 a 40 nucleótidos más preferentemente 30 nucleótidos.
  20. 20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oligonucleótido comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionado del grupo el cual consiste de: (a) "G4-4" GGGGGACGATCGTCGGGG (SEQ ID NO:2); (b) "G5-5" GGGGGGACGATCGTCGGGGG (SEQ ID NO:3); (c) "G6-6"GGGGGGGACGATCGTCGGGGGG (SEQ ID NO:4); (d) "G7-7" GGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGG (SEQ ID NO:5); (e) "G8-8" GGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGG (SEQ ID NO: 6); (f) "G9-9" GGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGG (SEQ ID NO:7); (g) "G10" GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG (SEQ ID NO:8); (h) "Gil" GGGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGGG (SEQ ID NO: 9).
  21. 21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oligonucleótido tiene la secuencia de ácido nucleico "G8-8" GGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGG (SEQ ID NO: 6).
  22. 22. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el oligonucleótido tiene la secuencia de ácido nucleico "G10" GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG (SEQ ID NO : 8 ) .
  23. 23. Una composición de nucleótido la cual comprende un oligonucleótido, caracterizada porque se obtiene por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde preferentemente el oligonucleótido comprende un tiempo relativo de inicio del pico de 50 a 110%, preferentemente de 80 a 95%, más preferentemente de 80 a 90%, todavía más preferentemente de 83 a 90%, todavía más preferentemente de 85 a 90%, y más preferentemente de 88%.
  24. 24. La composición de nucleótido de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el oligonucleótido tiene la secuencia de ácido nucleico "G8-8" GGGGGGGGGA CGATCGTCGG GGGGGG (SEQ ID NO: 6); o "G10" GGGGGGGGGG GACGATCGTC GGGGGGGGGG (SEQ ID NO : 8 ) ; en donde preferentemente el oligonucleótido tiene la secuencia de ácido nucleico "G10" GGGGGGGGGG GACGATCGTC GGGGGGGGGG (SEQ ID NO: 8) .
  25. 25. Un proceso para producir una composición la cual comprende (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde el oligonucleótido es empacado en la partícula similar a virus, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) proporcionar la proteína de recubrimiento del bacteriófago de ARN; (b) proporcionar un oligonucleótido, (i) en donde el oligonucleótido tiene por lo menos una extensión poli G; y (ii) en donde el oligonucleótido comprende un tiempo relativo de inicio del pico de 50 a 110%, (c) generar una mezcla, en donde la mezcla comprende; (i) la proteína de recubrimiento; (ii) un agente capaz de evitar el auto-ensamblado de la proteína de recubrimiento; (iii) el oligonucleótido; (d) remover el agente a partir de la mezcla; y (e) permitir a la proteína de recubrimiento auto ensamblarse en una partícula similar a virus.
  26. 26. Un proceso para producir una composición la cual comprende (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago de ARN, y (ii) un oligonucleótido, en donde el oligonucleótido es empacado en la partícula similar a virus, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) proporcionar proteína de recubrimiento del bacteriófago de ARN; (b) proporcionar la composición de nucleótido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24, (c) generar una mezcla, en donde la mezcla comprende: (i) la proteína de recubrimiento; (ii) un agente capaz de evitar el auto-ensamblado de la proteína de recubrimiento; (iii) el oligonucleótido; (d) remover el agente a partir de la mezcla, y (e) permitir que la proteina de recubrimiento se auto ensamble en una partícula similar a virus.
  27. 27. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque la proteína de recubrimiento comprende, o alternativa y esencialmente consiste de, consiste alternativamente de proteínas recombinantes, o fragmentos de los mismos, de un bacteriófago de ARN.
  28. 28. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, caracterizado porque el bacteriófago de ARN es seleccionado del grupo el cual consiste de (a) bacteriófago Qp; (b) bacteriófago R17; (c) bacteriófago fr; (d) bacteriófago GA; (e) bacteriófago SP; (f) bacteriófago MS2; (g) bacteriófago Mil; (h) bacteriófago MX1; (i) bacteriófago NL95; (j) bacteriófago f2; (k) bacteriófago PP7; y (1) bacteriófago AP205.
  29. 29. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque el bacteriófago ARN es <2ß.
  30. 30. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque el bacteriófago ARN es AP205.
  31. 31. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque el bacteriófago ARN es fr.
  32. 32. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque el bacteriófago de ARN es GA.
  33. 33. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque la proteina de recubrimiento comprende o consiste preferentemente de la secuencia seleccionada del grupo el cual consiste de: (a) SEQ ID NO: 10 (Qp CP) ; (b) Una mezcla de SEQ ID NO: 10 y SEQ ID NO: 11 (proteina ?ß Al) ; (c) SEQ ID NO: 12 (proteina de recubrimiento R17); (d) SEQ ID NO: 13 (proteina de recubrimiento fr) , (e) SEQ ID NO: 14 (proteina de recubrimiento GA) ; (f) SEQ ID NO: 15 (proteina de recubrimiento SP) ; (g) Una mezcla de SEQ ID NO: 15 y SEQ ID NO: 16; (h) SEQ ID NO: 17 (proteina de recubrimiento MS2); (i) SEQ ID NO: 18 (proteina de recubrimiento Mil); (j) SEQ ID NO: 19 (proteina de recubrimiento MX1) (k) SEQ ID NO:20 (proteína de recubrimiento NL95); (1) SEQ ID NO:21 (proteína de recubrimiento f2), (m) SEQ ID NO: 22 (proteína de recubrimiento PP7) y (n) SEQ ID NO:23 (proteína de recubrimiento AP205).
  34. 34. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, caracterizado porque la concentración de la proteína de recubrimiento en la mezcla es 1 a 4 mg/ml, preferentemente 2.5 mg/ml.
  35. 35. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, caracterizado porque la concentración del oligonucleótido en la mezcla es 25 a 100 µ?, preferentemente 62.5 µ?.
  36. 36. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 35, caracterizado porque la proporción molar del oligonucleótido y la proteína de recubrimiento en la mezcla es 0.5 a 1.2, preferentemente 0.7.
  37. 37. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 36, caracterizado porque el agente comprende un compuesto desnaturalizante seleccionado de urea y clorhidrato de guanidinio, en donde preferentemente el compuesto desnaturalizante es urea y en donde además preferentemente la concentración de la urea en la mezcla es 0.25 a 7.2 M, preferentemente 1 M.
  38. 38. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 37, caracterizado porque el agente además comprende un agente reductor.
  39. 39. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31 y 33 a 38, caracterizado porque la proteina de recubrimiento comprende los residuos de cisteina capaces de formar enlaces disulfuro intermoleculares en la partícula similar a virus, y en donde el agente además comprende un agente reductor.
  40. 40. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 ó 39, caracterizado porque el agente reductor es DTT, en donde preferentemente la concentración de DTT en la mezcla es 1 a 25 mM, preferentemente 2.5 m .
  41. 41. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 25 a 40, caracterizado porque la remoción del agente a partir de la mezcla se realiza por un primer intercambio de amortiguador con un primer amortiguador, en donde el primer amortiguador comprende cloruro de sodio, en donde preferentemente la concentración del cloruro de sodio en el primer amortiguador es 0 a 1 M, preferentemente 0 a 550 mM, más preferentemente 0 a 350 mM, todavía más preferentemente 50 a 350 mM, y más preferentemente 250 mM.
  42. 42. El proceso de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el primer intercambio de amortiguador es realizado entre una membrana, en donde la membrana comprende un corte de peso molecular de 1 a 50 kD, preferentemente de 5 a 30 kD, más preferentemente de 30 kD.
  43. 43. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 42, caracterizado porque además comprende la etapa de poner en contacto la partícula similar a virus con un agente oxidante, en donde preferentemente el agente oxidante es seleccionado del grupo el cual consiste de: (a) peróxido de hidrógeno, en donde preferentemente la concentración del peróxido de hidrógeno es 0.25-50 mM, preferentemente 2 mM; (b) oxigénete) glutation; (d) Cu2+; y (e) Fe3+.
  44. 44. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 43, caracterizado porque además comprende la etapa de purificar la partícula similar a virus, y en donde preferentemente la purificación comprende un segundo intercambio de amortiguador con un segundo amortiguador, en donde el segundo amortiguador es un amortiguador aceptable farmacéuticamente.
  45. 45. El proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el segundo intercambio de amortiguador es realizado usando una membrana, en donde la membrana comprende un corte de peso molecular de 100 a 1000 kD, preferentemente de 300 kD.
  46. 46. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 25 a 45, caracterizado porque el rendimiento de proteina es por lo menos 75% y/o en donde el rendimiento de oligonucleótido es por lo menos 75%.
  47. 47. El uso de una composición de nucleótido que se obtiene por cualquiera de los procesos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 24 en un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 45.
  48. 48. El uso de un oligonucleótido el cual comprende (i) por lo menos una tensión poli G; y (ii) un tiempo relativo de inicio del pico de 50 a 110% en un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 45.
  49. 49. Una composición que se obtiene por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 45, la composición preferentemente, caracterizada porque comprende (i) una partícula similar a virus, en donde la partícula similar a virus es una partícula similar a virus de un bacteriófago similar a virus, y (ii) un oligonucleótido, en donde el oligonucleótido es empacado en la partícula similar a virus .
  50. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el bacteriófago de ARN es bacteriófago ?)ß AP205, bacteriófago fr o bacteriófago GA, en donde preferentemente el bacteriófago es el bacteriófago ?ß.
  51. 51. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 ó 50, caracterizada porque el oligonucleótido tiene la secuencia de ácido nucleico G8-8" GGGGGGGGGA CGATCGTCGG GGGGGG (SEQ ID NO: 6); o "G10" GGGGGGGGGG GACGATCGTC GGGGGGGGGG (SEQ ID NO : 8 ) ; en donde preferentemente el oligonucleótido tiene la secuencia de ácido nucleico "G10" GGGGGGGGGG GACGATCGTC GGGGGGGGGG (SEQ ID NO: 8) .
  52. 52. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, caracterizada porque la pureza de la composición es por lo menos 80%, preferentemente por lo menos 90%, más preferentemente por lo menos 95%, todavía más preferentemente por lo menos 98%, y más preferentemente por lo menos 99%.
  53. 53. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 51, caracterizada porque el oligonucleótido no es accesible a hidrólisis con ADNse.
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