MX2008015584A

MX2008015584A - Nuevos compuestos 320.

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Publication number: MX2008015584A
Application number: MX2008015584A
Authority: MX
Inventors: Stefan Berg; Joerg Holenz; Didier Rotticci; Niklas Plobeck; Katharina Hoegdin; Karin Kolmodin; Fernando Sehgelmeble; Maria Ek
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-06-14
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2009-01-09
Also published as: WO2007145571A9; KR20090031563A; EP2044072A1; BRPI0712735A2; CA2654405A1; TW200815447A; WO2007145571A1; NO20090755L; CL2007001731A1; RU2008148900A; CO6140033A2; AR061372A1; AU2007259433A1; ECSP088970A; JP2009539976A; IL195668A0; UY30408A1; US20080214577A1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos nuevos y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con Aß (proteína A-beta) como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.

Description

NUEVOS COMPUESTOS 320 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos y sus composiciones farmacéuticas. Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con ?ß (proteína A-beta) como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal. Antecedentes de la Invención Varios grupos han identificado y aislado aspartatoproteinasas que tienen actividad de ß-secretasa (Hussain et al., 1999; Lin et al, 2000; Yan et al., 1999; Sinha et al., 1999 y Vassar et al., 1999). La ß-secretasa también se conoce en la bibliografía como Asp2 (Yan et al . , REF:198544 1999), enzima de escisión de la proteína precursora de amiloide ß en su sitio beta (BACE, por sus siglas en inglés) (Vassar et al., 1999) o memapsina-2 (Lin et al., 2000). La enzima BACE se identificó usando varios métodos experimentales como el análisis de bases de datos EST (Hussain et al. 1999); la expresión de clonación (Vassar et al. 1999); la identificación de homólogos humanos de las bases de datos públicas de proteínas previstas de C. elegans (Yan et al. 1999) y finalmente utilizando un inhibidor para purificar la proteína del cerebro humano (Sinha et al. 1999). Por lo tanto, cinco grupos empleando tres métodos experimentales diferentes llegaron a la identificación de la misma enzima, lo que constituye un argumento de peso para pensar que BACE es una ß-secretasa. También se hace mención a bibliografía basada en patentes: WO96/40885, EP871720, Patentes de los Estados Unidos Ns 5,942,400 y 5,744,346, EP855444, US 6,319,689, W099/64587, W099/31236, EP1037977, WO00/17369, WO01/23533, WO0047618, WO00/58479, WO00/69262, WO01/00663, WO01/00665, US 6,313,268. Se encontró que BACE era una proteinasa aspártica similar a la pepsina, la enzima madura consta del dominio catalítico N-terminal, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático pequeño. BACE tiene una actividad óptima a pH 4,0-5,0 (Vassar et al, 1999) y es débilmente inhibida por los inhibidores corrientes de la pepsina como la pepstatina. Se demostró que el dominio catalítico menos el dominio transmembrana y el citoplasmático tiene actividad contra los péptidos sustrato (Lin et al, 2000) . BACE es una prote na de unión a la membrana tipo 1 que se sintetiza como una proenzima parcialmente activa y se expresa abundantemente en el tejido cerebral. Se cree que BACE representa la principal actividad ß-secretasa, y se considera que es el paso limitante de la velocidad en la producción de proteína ß-amiloide (?ß) . Por lo tanto es de especial interés en la patología de la enfermedad de Alzheimer, y en el desarrollo de medicamentos como un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. ?ß o proteína ß-amiloide es el constituyente principal de las placas cerebrales características de la enfermedad de Alzheimer (De Strooper et al, 1999) . ?ß es un residuo peptídico 39-42 formado por la escisión específica de una proteína transmembrana clase I denominada APP, o proteína precursora de amiloide. La actividad de la ?ß-secretasa escinde esta proteína entre los residuos Met671 y Asp672 (numeración del isoformo 770aa de APP) para formar el residuo N-terminal de ?ß. Una segunda escisión del péptido se asocia con ?- secretasa para formar el residuo C-terminal del péptido ?ß. Se calcula que la enfermedad de Alzheimer (EA) aqueja a más de 20 millones de personas en todo el mundo y se cree que es la forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer es una demencia progresiva en la cual se acumulan depósitos macizos de productos de descomposición proteica agregados -placas amiloides y ovillos neurofibrilares en el cerebro. Se piensa que las placas amiloides son responsables de la declinación mental que se observa en los pacientes con Alzheimer . La probabilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad, y como la población envejecida del mundo desarrollado aumenta, esta enfermedad se ha vuelto un problema cada vez mayor. Además de esto, existe una vinculación familiar con la enfermedad de Alzheimer y en consecuencia cualquier individuo que posea la mutación doble de APP conocida como la mutación sueca (en la que la APP mutada constituye un sustrato considerablemente mejor para BACE) tiene mucho mayor probabilidad de padecer la EA y también de padecerla a una edad temprana (consulte también US 6 , 245 , 964 y US 5 , 877 , 399 relacionada con roedores transgénicos que tienen APP-sueca) . En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar un compuesto que se pueda usar de manera profiláctica en estos individuos. El gen que codifica a APP se encuentra en el cromosoma 21 , que también es el cromosoma que está duplicado en el síndrome de Down. Los pacientes con síndrome de Down tienden a padecer la enfermedad de Alzheimer a edad temprana; entre ellos, casi todos los mayores de 40 años de edad padecen una patología tipo Alzheimer (Oyama et al., 1994 ) . Se cree que esto se debe a la copia extra del gen APP presente en estos pacientes, que produce una sobreexpresión de APP y por consiguiente niveles de APPD.por encima de los normales que causan la alta prevalencia de la enfermedad de Alzheimer observada en esta población. Por lo tanto, los inhibidores de BACE podrían ser útiles para reducir la patología de Alzheimer en los pacientes con síndrome de Down. Los medicamentos que reducen o bloquean la actividad de BACE deberían, por consiguiente, reducir los niveles de ?ß y los niveles de fragmentos de ?ß en el cerebro, o en cualquier otra parte donde ?ß o sus fragmentos se depositen, y por lo tanto retardar la formación de placas amiloides y el avance de la EA u otras enfermedades que implican el depósito de ?ß o de sus fragmentos (Yankner, 1996; De Strooper y Konig, 1999) . Por consiguiente, la enzima BACE es un candidato importante para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal. Por consiguiente sería útil inhibir el depósito de ?ß y sus porciones inhibiendo la enzima BACE a través de inhibidores como los compuestos que se estipulan aquí . El potencial terapéutico de inhibir el depósito de ?ß motivó a muchos grupos a aislar y caracterizar enzimas secretasas e identificar sus posibles inhibidores (consulte, por ejemplo, WO01/23533 A2 , EP0855444, WO00/17369, WO00/58479, WO00/47618, WO00/77030, WO01/00665, WO01/00663, WO01/29563, WO02/25276, US5,942,400, US6,245,884, US6,221,667, US6,211,235, WO02/02505, WO02/02506, WO02/02512, WO02/02518, WO02/02520, WO02/14264, WO05/058311, WO05/097767, WO06/041404, WO06/041405, WO06/0065204 , O06 /0065277 , US2006287294 , WO06/138265, US20050282826 , US20050282825 , US20060281729 , WO06/138217, WO06/138230, WO06/138264, WO06/138265, WO06/138266, WO06/099379, WO06/076284, US20070004786 , US20070004730, O07/011833, WO07/011810, US20070099875 , US20070099898, WO07/049532 ) . Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención tienen propiedades beneficiosas en comparación con los posibles inhibidores conocidos en el área, por ejemplo, mayor selectividad por hERG.

Aquí se estipulan nuevos compuestos de fórmula estructural (R4)q i donde A se selecciona independientemente entre un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1; B se selecciona independientemente entre fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C se selecciona independientemente entre fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3 ; R1 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquenilo , C3-6CÍcloalquinilo, C3-6heterociclilo, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6(S02)R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6 donde dichos C2-6alquenilo, C2-6alquinilo , arilo, heteroarilo, C3_ 6cicloalquilo C3-6cicloalquenilo, C3-6cicloalquinilo y C3-6heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más D; R2, R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilC3-6heterociclilo, R6R7, CONR6R7, R6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, R6(S02)R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y SO3R6 donde dichos Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo y C0-6alquilC3-6heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más D; o dos sustituyentes R2, R3 o R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, ciano, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alguinilo, Co-6alquilarilo, Co-6alguilheteroarilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6 lquilC3-eheterociclilo, CO R6R7, C02R6, COR6, S02R6 y SO3R6 donde dichos Ci-6alquilo, C2_6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6cicloalqu.ilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquiC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilC3- 6heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más D; D se selecciona independientemente entre halógeno nitro, CN , OR6 , Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo , Co-6alquilheterociclilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, NR6R7 , CO R6R7 , NR6 ( CO ) R7 , 0 ( CO ) R6 , C02R6 , COR6 , ( S02 ) NR6R7 , NR6 S02R7 , S02R6 , SOR6 , OS02R6 y S03R6 , donde dichos Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, C0-6heteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alguilC3-6cicloalquinilo o C0-6alquilheterociclilo o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, OR6 , Ci-6alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi y trifluorometoxi ; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alc[uilheterociclilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados entre N , O o S ; m = 1 , 2 ó 3; n = 0, 1, 2 ó 3; p = 0, 1, 2 ó 3; q = 0 , 1 , 2 ó 3 ; como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables. La presente invención estipula además composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La presente invención estipula además métodos para modular la actividad de BACE que comprenden poner en contacto la enzima BACE con un compuesto de fórmula I . La presente invención estipula además métodos para tratar o prevenir una patología relacionada con ?ß en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención estipula además un compuesto de los descritos aquí para usar como un medicamento. En un aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde A representa un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros sustituido con uno o más R1; B representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, C2-6alquenilo, C2-6alguinilo, arilo, heteroarilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalguenilo, C3-6cicloalquinilo, C3-6heterociclilo, R6R7 , CONR6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6(S02)R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6 donde dichos C2-6alguenilo, C2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, C -6cicloalquilo C3-6cicloalquenilo, C3-6cicloalquinilo y C3-6heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más D; R2, R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, nitro, OR6, Ci_6alquilo, C2-6alquenilo , C2-6alguinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alq ilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilC3-6heterociclilo, NR6R7, CONR6R7, R6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, R6(S02)R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6 donde dichos Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquenilo, C0-6alquilC3-6cicloalquinilo y C0-6alc3uilC3-6heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más D; o dos sustituyentes R2, R3 o R4 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, ciano, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, Co-6alguilC3-eheterociclilo, CONR6R7, C02R6, COR6, S02R6 y S03R6 donde dichos Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo , C0-6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alguilC3.6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo y C0-6alquilC3-6heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más D; D se selecciona independientemente entre halógeno nitro, CN, OR6, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilheterociclilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, R6R7, CO R6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, NR6S02R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6, donde dichos Ci_ 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Co-6alquilarilo, C0-6heteroarilo, C0-6alquilC3-6CÍcloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alguilC3-6cicloalquinilo o C0-6alquilheterociclilo o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, OR6, Ci-6alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi y trifluorometoxi ; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C0-6alquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alq i lC3-6cicloalquinilo, C0-6alquilheterociclilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; m = 1 , 2 ó 3 ; n = 0, 1, 2 ó 3; p = 0 , 1, 2 ó 3; q = 0, 1, 2 ó 3; como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde A representa un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde R1 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, OR6, NR6(CO)R7, C02R6, NR6(S02)R7 y S02R6. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y Ci-6alquilo. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde m es 1 ó 2. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde B representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde B representa fenilo, n es 1 y donde R2 representa OR6. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde B representa un anillo heteroaromático de 6 miembros y n es 0. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde C representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde C representa fenilo, sustituido con uno o dos R3, donde R3 se selecciona independientemente entre halógeno y OR6, donde R6 es Ci-6alquilo. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde C representa un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con un R3, donde R3 se selecciona independientemente entre halógeno y OR6, donde R6 es Ci-6alquilo . En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde q es 0 . En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde R5 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde A representa un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B representa fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, OR6, NR6(CO)R7, C02R6, NR6(S02)R7 y S02R6; R2 y R3 cada uno se selecciona independientemente entre halógeno, y OR6; R5 es hidrógeno; R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y Ci-6alquilo; m es 1 ó 2 ; n es 0 ó 1 ; p es 0 , 1 ó 2; y q es 0. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde A representa un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B representa fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R2; C representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es halógeno; R2 se selecciona independientemente entre halógeno, OR6, Ci-6alquilo y CONR6R7; R3 se selecciona independientemente entre halógeno y OR6; R4 es halógeno; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son Ci-6alquilo; m es 2; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde dicho compuesto es: 2,0 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 2,0 Acetato de 8- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-6-amina; 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-3-ol ; 6-Amino-8- ( 4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] irimidin-3 -ol ; 8- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil-3-il) -3-metoxi-8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 3-Metoxi-8- (4-metoxifenil) -8- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' - diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-3-carbonitrilo; Ácido 6-amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3 -i 1 ) -8- (4-metoxifenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-3-carboxílico; N- [6-amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin-3-il ] acetamida; N- [6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-il ] metanosul fonamida ; Ácido (4S) -6-amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-4-carboxílico; 0,75 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -3 , 3-difluoro-8- ( 4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina ; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin- 5-ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- (3-piridin-3-ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6 -amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a] pirimidin- 6 -amina ; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin- 6 -amina ; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8- tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina ; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-51 -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 , 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 1,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 , 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 1,5 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; y 4,0 Acetato de 3-fluoro-8- (4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina; como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde dicho compuesto es: 3 , 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- [3- (2-fluoropiridin-3- il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 3 , 3-Difluoro-8- ( 3 -fluoropiridin-4-il ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 3- {6-Amino-3, 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida; 4- { 6-Amino-3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-8-il } -N, N-dimetilbenzamida; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-cloro-2-fluoropiridin-3 il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5 ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3 il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ', 6-difluoro-3 ' -metoxibifenil-3 il) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina; 0,5 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (5-metoxipiridin-3 il) fenil] -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] irimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3 il) fenil) -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2, 3 ,4,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; 3 , 3-Difluoro-8- [4-fluoro-3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidin-6-amina; y Acetato de 3, 3-difluoro-8- [3- ( 6-metoxipirazin-2-il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina; como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables . En otro aspecto de la invención, se estipula un compuesto de fórmula I, donde dicho compuesto es: 6-Amino-8- ( 4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-3-carbonitrilo; 6-Amino-8- (4-metoxifenil) -N-metil-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) - 2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-3-carboxamida; y N- [6-Amino-8- ( 4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-il] acetamida; como una base libre o una de sus sales, solvatos o solvatos de una sal farmacéuticamente aceptables . Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros estereogénicos y/o centros de isomería geométrica (isómeros E y Z) , y se comprenderá que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, enantiómeros , diastereoisómeros , atropisomeros e isómeros geométricos . La presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I definidos precedentemente así como al de sus sales. Las sales para usar en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula I . Se comprenderá que la presénte invención se refiere a cualquiera y a todos los tautómeros de los compuestos de fórmula I . Los compuestos de la invención se pueden usar como medicamentos. En algunas realizaciones, la presente invención estipula compuestos de fórmula I, o sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, para usar como medicamentos. En algunas realizaciones, la presente invención estipula compuestos descritos aquí para usar como medicamentos en el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß . En algunas otras realizaciones, la patología relacionada con ?ß es síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con deficiencia cognitiva, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto, de origen vascular y de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . En algunas realizaciones, la presente invención estipula el uso de compuestos de fórmula I o de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß . En algunas otras realizaciones, las patologías relacionadas con ?ß incluyen síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como' la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para inhibir la actividad de BACE que comprende poner en contacto la enzima BACE con un compuesto de la presente invención. Se cree que BACE constituye la principal actividad ß-secretasa, y se considera que es el paso limitante de la velocidad en la producción de proteína ß-amiloide (?ß) . Por lo tanto, la inhibición de BACE a través de inhibidores como los compuestos estipulados aquí sería útil para inhibir el depósito de ?ß y sus porciones. Debido a que el depósito de ?ß y sus porciones está vinculado a enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, BACE es un candidato importante para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para el tratamiento de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal , que comprende administrar a un mamífero (incluido un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para la profilaxis de patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal , que comprende administrar a un mamífero (incluido un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para tratar o prevenir patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal, mediante la administración a un mamífero (incluido un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables y de un agente de mejoramiento cognitivo y/o de la memoria. Los agentes de mejoramiento cognitivo, los agentes de mejoramiento de la memoria y los inhibidores de la colinesterasa incluyen, pero no exclusivamente, onepezil (Aricept) , galantamina (Reminil o Razadine) , rivastigmina (Exelon) , tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa) . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para tratar o prevenir patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal , mediante la administración a un mamífero (incluido un ser humano) de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales, tautómeros o precursores hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, donde sus miembros constitutivos se estipulan aquí, y de un inhibidor de la colinesterasa o un antiinflamatorio . En algunas realizaciones, la presente invención estipula un método para tratar o prevenir patologías relacionadas con ?ß como síndrome de Down y angiopatía ß-amiloide, por ejemplo, pero no exclusivamente, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con deficiencia cognitiva, por ejemplo, pero no exclusivamente, DCL ("deficiencia cognitiva leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer o demencia, incluidas demencia de origen mixto vascular y degenerativa, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración córtico basal o cualquier otra enfermedad, trastorno o afección descritos aquí, mediante la administración a un mamífero (incluido un ser humano) de un compuesto de la presente invención y un antipsicótico atípico. Los antipsicóticos atípicos incluyen, pero no exclusivamente, Olanzapina (comercializada como Zyprexa) , Aripiprazol (comercializado como Abilifi) , Risperidona (comercializada como Risperdal) , Quetiapina (comercializada como Seroquel) , Clozapina (comercializada como Clozaril) , Ziprasidona (comercializada como Geodon) y Olanzapina/Fluoxetina (comercializadas como Symbyax) . En algunas realizaciones, se diagnosticó al mamífero o al ser humano que está siendo tratado con un compuesto de la invención una enfermedad o trastorno particular, como los descritos aquí. En esos casos, el mamífero o el ser humano que está siendo tratado necesita dicho tratamiento. Sin embargo, no es necesario realizar previamente el diagnóstico. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno o más de los compuestos de la invención junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Las definiciones establecidas en esta solicitud tienen la intención de aclarar los términos usados en toda esta solicitud. El término "aquí" significa toda la solicitud. Una diversidad de compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención tiene en cuenta todos esos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereoisómeros , los isómeros (D) , los isómeros (L) , sus mezclas racémicas y otras mezclas de éstos, que quedan cubiertos por el alcance de esta invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en un sustituyente como un grupo alquilo. Se tiene la intención de incluir en esta invención todos esos isómeros, así como sus mezclas. Los compuestos que se describen aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en sus formas ópticamente activas o racémicas. Los técnicos con experiencia saben bien cómo preparar formas ópticamente activas, por ejemplo mediante resolución de las formas racémicas, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante síntesis usando reactivos ópticamente activos. Cuando sea necesario, la separación del material racémico se puede llevar a cabo por métodos conocidos en el área. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares en los compuestos descritos aquí, y todos esos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como isómeros separados . Se tiene la intención de incluir todas las formas quirales, diastereoisoméricas , racémicas y todos los isómeros geométricos de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específicas . Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo del anillo. Cuando se menciona un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes , posiciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones originan compuestos estables. La expresión "opcionalmente sustituido", según se usa en esta solicitud, significa que la sustitución es opcional y por lo tanto es posible que el átomo o la porción designados no estén sustituidos. En el caso de que se desee una sustitución entonces dicha sustitución significa que cualquier cantidad de hidrógenos del átomo o la porción designados es reemplazada por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo o la porción designados y que la sustitución origine un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un sustituyente es metilo (es decir, CH3) , entonces se pueden reemplazar 3 hidrógenos del átomo de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen, pero no exclusivamente: halógeno, CN, NH2, OH, SO, S02, COOH, OCi-6alquilo , CH2OH, S02H, Ci_ealquilo, OCi-6alquilo, C (=0) Ci-6alquilo, C (=0) OCi-6alquilo, S02Ci-6alquilo, S02NHCi-6alquilo, S02N (d-6alquil ) 2 , H(Ci_ 6alquil), N(Ci-6alquil)2, NHC (=0) Ci-6alquilo, NC (=0) (Ci-6alquil) 2, C5-6arilo, OC5-6arilo, C (=0) C5-6arilo, C (=0) OC5-6arilo, C(=0) HC5-6arilo, C (=0)N(C5-6aril) 2 , S02C5-6arilo, S02 HC5-6arilo, S02N(C5-6aril)2, NH(C5-6aril) , N(C5-6aril) 2, NC (=0) C5-6aril , NC(=0)(C5-6aril) 2, C5-6heterociclilo, OCs-eheterociclilo, C (=0) Cs-eheterociclilo, 6heterociclil ) 2, S02C5-6heterociclilo , S02NHC5-6heterociclilo, S02N(C5-6heterociclil) 2, H(C5- 6heterociclil ) , N(C5-6heterociclil)2, NC (=0) Cs-eheterociclilo, NC(=0) (C5- 6heterociclil ) 2. Según se usa aquí, "alquilo", solo o como sufijo o prefijo, tiene la intención de incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada con 1 a 12 átomos de carbono o si se estipula un número de átomos de carbono específico, entonces ese número específico estará incluido. Por ejemplo "C0-6 alquilo" se refiere a un alquilo que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. En el caso en que un subíndice sea el número entero 0 (cero) indica que el grupo al que hace referencia el subíndice puede estar ausente, es decir hay un enlace . directo entre los grupos . Según se usa aquí, "alquenilo", solo o como sufijo o prefijo, tiene la intención de incluir alquenos u olefinas tanto de cadena lineal como ramificada que contienen grupos hidrocarburo alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono o si se estipula un número de átomos de carbono especifico, entonces ese número especifico estará incluido. Por ejemplo "C2-6 alquenilo" se refiere a un alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no exclusivamente, vinilo, alilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Según se usa aquí, "alquinilo", solo o como sufijo o prefijo, tiene la intención de incluir alquílenos tanto de cadena lineal como ramificada que contengan grupos hidrocarburo alifáticos con 2 a 12 átomos de carbono o si se estipula un número de átomos de carbono específico entonces, ese número específico está incluido. Por ejemplo "C2-6 alquinilo" se refiere a un alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no exclusivamente, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, -pentinilo, hexinilo y l-metilpent-2-inilo . Según se usa aquí, "aromático" se refiere a grupos hidrocarbonilo que tienen uno o más anillos carbonados insaturados con caracteres aromáticos, (p. ej . 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. Además "heteroaromático" se refiere a grupos que tienen uno o más anillos insaturados que contienen carbono y uno o más heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre que tienen carácter aromático (p. ej . 4n + 2 electrones deslocalizados) . Según se usa aquí, el término "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático constituida por 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras de anillo que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serán grupos aromáticos de un solo anillo, por ejemplo, fenilo. Las estructuras de anillo que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono podrían ser policíclicas , por ejemplo, naftilo. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes como los descritos antes. El término "arilo" también incluye anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos . Los términos orto, meta y para se aplican a bencenos disustituidos 1,2-, 1,3- y 1,4-, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1 , 2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos . Según se usa aquí, el término "cicloalquilo" tiene la intención de incluir anillos saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Éstos pueden incluir sistemas polic clicos fusionados o unidos por puente. Los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en sus estructuras de anillo, y más preferentemente tienen 3, 4, 5 y 6 carbonos en la estructura de anillo. Por ejemplo, "C3- 6 cicloalquilo" se refiere a grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Según se usa aquí, "cicloalquenilo" se refiere a anillos que contienen grupos hidrocarbilo que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en el anillo y que tienen de 4 a 12 átomos de carbono. Según se usa aquí, "cicloalquinilo" se refiere a anillos que contienen grupos hidrocarbilo que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono en el anillo y que tienen de 7 a 12 átomos de carbono. Según se usa aquí, "halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. "Contraión" se usa para representar una especie pequeña, cargada negativamente como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencenosulfonato y similares . Según se usa aquí, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado (a menos que se indique lo contrario) que contiene 3 a 20 átomos de los cuales 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos del anillo se eligen entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden, a menos que se especifique lo contrario, estar unidos a carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(0)-; y donde a menos que se indique lo contrario un átomo de nitrógeno o azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el o los N-óxido(s) o S-óxido(s) o un nitrógeno del anillo está opcionalmente cuaternizado; donde un -NH del anillo está opcionalmente sustituido con acetilo, formilo, metilo o mesilo; y un anillo está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Se sobreentiende que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclilo excede de 1, entonces esos heteroátomos no son adyacentes. Si dicho grupo heterociclilo es bi o tricíclico entonces al menos uno de los anillos puede ser opcionalmente un anillo heteroaromático o aromático siempre que al menos uno de los anillos no sea heteroaromático. Si dicho grupo heterociclilo es monocíclico entonces no debe ser aromático. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no exclusivamente, piperidinilo, N-acetilpiperidinilo, N-metilpiperidinilo, N-formilpiperazinilo, ¿V-mesilpiperazinilo, homopiperazinilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, ¦ tetrahidropiranilo, dihidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo y 2 , 5-dioxoimidazolidinilo . Según se usa aquí, "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo como azufre, oxigeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monociclicos y polic clicos (p. ej . , que tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados), s Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente, piridilo (es decir, piridinilo) , pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (es decir, furanilo) , quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, ío benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, fluorenonilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene entre 1 y i5 aproximadamente 20 átomos de carbono, y en otras realizaciones entre 3 y aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 4 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo o heteroaromático tiene de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroátomos . En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo o heteroaromático tiene 1 heteroátomo. Según se usa aquí, la frase "grupo protector" significa 5 sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas indeseables. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen esteres de ácidos carboxílicos , éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de los grupos protectores fue tratado en (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3° ed. ; Wiley: Nueva York, 1999) . Según se usa aquí, "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, según el juicio médico razonable, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales y no presentan una toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni otros problemas o complicaciones excesivos y tienen una relación riesgo/beneficio razonable. Según se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados donde el compuesto original se modifica preparando sus sales ácidas o básicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no exclusivamente, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como las aminas, las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original, preparadas por ejemplo, a partir de ácidos atóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, dichas sales atóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico . Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido o la base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos como éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Según se usa aquí, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio y resultan de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el tautomerismo ceto-enol en que el compuesto resultante tiene las propiedades tanto de una cetona como de un alcohol insaturado . Según se usa aquí "compuesto estable" y "estructura estable" tienen la intención de indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla reactiva hasta un grado de pureza útil, y a su formulación como un agente terapéutico eficaz. Los compuestos de la invención incluyen además los hidratos y solvatos. La presente invención engloba además los compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto marcado "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza (es decir, de origen natural) . Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no exclusivamente, 2H (que también se escribe con D por deuterio) , 3H (que también se escribe con T por tritio) , 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 12I, 125I y 131I . El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica de dichos compuestos radiomarcados. Por ejemplo, para los ensayos de competencia y marcado in vi tro de un receptor, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S serán en general los más útiles. Para las aplicaciones de radioimaginología UC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, Br, Br o Br serán en general los más útiles. Se entiende que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto que incorporó al menos un radionúclido. En algunas realizaciones el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 1C, 125l, 35S y 82Br. El tratamiento antidemencia definido aquí se puede aplicar como una terapia única o puede incluir, además del compuesto de la invención, la quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa, antiinflamatorios, agentes de mejoramiento cognitivo y/o de la memoria o antipsicóticos atípicos. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dicha combinación de productos emplea los compuestos de esta invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral bucal, vaginal, rectal, por inhalación, por insuflación, sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal , intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.

La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y de otros factores normalmente considerados por el médico a cargo, al determinar el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiados para un paciente en particular. Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento de la demencia es una cantidad suficiente para aliviar de manera sintomática en un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, los síntomas de la demencia, para retardar el avance de la demencia, o para disminuir, en los pacientes con síntomas de demencia, el riesgo de empeoramiento. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables , cápsulas, sellos y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, aromatizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, desintegrantes de comprimidos; y también puede ser un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados . Para preparar composiciones en supositorio, primero se funde una cera de bajo punto de fusión como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el principio activo se dispersa allí, por ejemplo, agitando. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaños convenientes y se deja enfriar y solidificar. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, peetina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. En algunas realizaciones, la presente invención estipula un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento terapéutico (incluido el tratamiento profiláctico) de los mamíferos, incluidos los seres humanos, que habitualmente se formula de conformidad con la práctica farmacéutica corriente como una composición farmacéutica . Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o ser coadministrada (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos para el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas aquí .

El término composición tiene la intención de incluir la formulación del principio activo o de una sal farmacéuticamente aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo esta invención se puede formular por medios conocidos en el área en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, aerosoles nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para uso parenteral (incluidas la vía intravenosa, intramuscular o la infusión) soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o emulsiones estériles. Las composiciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones estériles acuosas o de agua-propilenglicol de los principios activos se pueden mencionar como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución acuosa de polietilenglicol . Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el principio activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el principio activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos en el área de la formulación farmacéutica . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas farmacéuticas. De ese modo, la composición se fracciona en unidades de dosificación que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma farmacéutica puede ser una preparación envasada, donde el envase contiene cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos y cápsulas acondicionados en envases y polvos en viales o ampollas. La forma farmacéutica también puede ser una cápsula, sello o comprimido en sí mismos, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de estas formas en un envase. Las composiciones se pueden formular para administrar por cualquier vía y medios de administración adecuados . Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los utilizados en formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluidas bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) . Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas farmacéuticas y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el área farmacéutica. Para las composiciones sólidas, los portadores sólidos convencionales atóxicos incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio de calidad farmacéutica, y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc, de un principio activo según se definió precedentemente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, como, por ejemplo, agua, solución salina, solución acuosa de dextrosa, glicerol, etanol y similares, para formar de ese modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares atóxicas como humectantes, emulsionantes, amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de sodio trietanolamina, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o serán evidentes para los técnicos con experiencia en el tema; por ejemplo, ver Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 15a Edición, 1975.

Los compuestos de la invención pueden ser derivatizados de diversas maneras. Según se usa aquí los "derivados" de los compuestos incluyen sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) , cualquier complejo (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos como ciclodextrinas, o complejos de coordinación con iones metálicos como Mn2+y Zn2+) , ácidos o bases libres, formas polimorfas de los compuestos, solvatos (por ejemplo, hidratos), profármacos o lípidos, compañeros de acoplamiento y grupos protectores. Por "profármacos"" se entiende por ejemplo cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto biológicamente activo. Las sales de los compuestos de la invención son preferentemente bien toleradas fisiológicamente y atóxicas . Los técnicos del área conocen muchos ejemplos de sales. Todas esas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos incluyen las sales de los compuestos . Cuando los compuestos contienen una función amina, pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo mediante reacción con un agente alquilante según los métodos bien conocidos por los técnicos con experiencia. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la invención. Los compuestos que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Cualquier referencia que se haga aquí a un compuesto que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o de un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por tratamiento de la amina correspondiente con un oxidante como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico) , consulte por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4fl Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar por el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cual se hace reaccionar un compuesto amina con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) , por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano . Cuando los compuestos contienen centros quirales, todas las formas ópticas individuales como los enantiómeros , ep meros y diastereoisómeros , asi como las mezclas racémicas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos pueden existir en una serie de isómeros geométricos y tautómeros diferentes y las referencias a los compuestos los incluyen a todos. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en uno de varios isómeros geométricos o tautómeros y sólo se describe o se muestra específicamente uno, todos los otros están, no obstante, comprendidos por el alcance de esta invención. La cantidad del compuesto que se va a administrar, variará según el paciente que se va a tratar y variará entre aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por día. Por ejemplo, las dosis pueden ser fácilmente determinadas por los técnicos con experiencia en el tema a partir de esta divulgación y de sus conocimientos. Por lo tanto, el técnico con experiencia en el tema podrá determinar fácilmente la cantidad de compuesto y aditivos, vehículos, y/o portador opcionales en las composiciones que se van a administrar en los métodos de la invención. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la beta secretasa (incluida BACE) in vitro. Se ha demostrado que los inhibidores de la beta secretasa son útiles para bloquear la formación o agregación del péptido ?ß y por consiguiente tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativos asociadas con niveles elevados y/o depósito del péptido ?ß. Por consiguiente, se cree que los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades asociadas con demencia. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención y sus sales sean activos contra las enfermedades relacionadas con la edad como la enfermedad de Alzheimer, así como otras patologías relacionadas con ?ß como el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide. Se espera que los compuestos de la presente invención tengan más probabilidades de usarse como agentes únicos pero también se podrían usar en combinación con una amplia gama de agentes de mejoramiento cognitivo.

Métodos de preparación La presente invención también se relaciona con procesos para preparar el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . En toda la descripción siguiente de tales procesos se entiende que, llegado el caso, se agregarán grupos protectores adecuados y posteriormente se separarán de los diversos reactivos y productos intermedios de una manera que será fácilmente comprendida por un técnico con experiencia en la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores así como ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. Se sobreentiende que se pueden utilizar microondas para el calentamiento de las mezclas de reacción. Preparación de productos intermedios El proceso, en el que A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, a menos que se especifique lo contrario, son los definidos precedentemente, comprende, (i) la reacción de un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III, para obtener un compuesto de fórmula IV, donde R8 es hidrógeno o un grupo protector adecuado como fcerc-butoxicarbonilo .

II III IV La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula III con un tiolato apropiado o un tiol apropiado con una base adecuada como hidruro de sodio, trietilamina o hidróxido de sodio. Las reacciones se pueden realizar en un solvente adecuado como etanol, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo. (ii) la oxidación de un compuesto de fórmula IV para obtener un compuesto de fórmula V, donde R8 se define como en (i) precedentemente .

La reacción se puede llevar a cabo mediante oxidación usando un oxidante apropiado como el ácido 3-cloroperoxibenzoico o peróxido hidrógeno. Las reacciones se pueden realizar en un solvente adecuado como diclorometano, N, -dimetilformamida o ácido acético, a una temperatura entre O °C y la temperatura de reflujo. (iii) la reacción de un compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VII donde R8 se define como en (i) precedentemente VI VII La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula VI con un reactivo acilante adecuado como un anhídrido, por ejemplo, anhídrido acético o un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro de acetilo, en un solvente adecuado como éter dietílico, diclorometano, acetato de etilo o tolueno a una temperatura entre -20 2C y la temperatura de reflujo. La reacción se efectúa de manera ventajosa en presencia de una base. Una base adecuada puede ser piridina, carbonato de potasio o hidróxido de potasio. (iv) la reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX, para obtener un compuesto de fórmula X donde R8 se define como en (i) anterior VIII IX X La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula IX con un cloruro de sulfonilo apropiado como un compuesto de fórmula VIII con una base adecuada como trietilamina, piridina o hidróxido de sodio. Las reacciones se pueden realizar en un solvente adecuado como éter dietílico, tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura entre -50°C y la temperatura de reflujo. (v) la diazotación de un compuesto de fórmula XI para obtener un compuesto de fórmula XII, donde halo representa bromo o cloro .

XI XII La mezcla de reacción se puede llevar a cabo tratando una amina apropiada con ácido nitroso seguido del tratamiento de la sal de diazonio formada con un haluro cuproso apropiado como bromuro de cobre (I) o cloruro de cobre (I), o con cobre y ácido bromhídrico o ácido clorhídrico. Las reacciones se pueden realizar en un solvente adecuado como agua a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo, (vi) la borilación de un compuesto de fórmula XII, donde halo representa halógeno como bromo o cloro, para obtener un compuesto de fórmula XIII, donde R9 representa hidrógeno, alquilo, arilo o dos R9 pueden formar un éster borónico cíclico.

XII XIII La reacción se puede llevar a cabo mediante: a) un alquillitio como butillitio, o magnesio, y un compuesto de boro adecuado como borato de trimetilo o borato de triisopropilo . La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, hexano o diclorometano en un rango de temperatura entre -78 aC y +20 eC; o b) una especie de boro adecuada como 4,4,4' ,4' ,5,5,5' ,5'-octametil-2 , 2 ' -bi-1 , 3 , 2-dioxaborolano, biscatecolatodiboro, o pinacolborano en presencia de un catalizador de paladio adecuado como tris (dibencilidenacetonadipaladio) ( 0 ) , cloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) , tetrakistrifenilfosfina de paladio(O), dicloruro de difenilfosfinoferroceno paladio o acetato de paladio, con o sin un ligando adecuado como triciclohexilfosfina o 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo, y se puede usar una base adecuada, como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o acetato de potasio. La reacción se puede realizar en un solvente como dioxano, tolueno, acetonitrilo, agua, etanol o 1 , 2-dimetoxietano, o sus mezclas, a temperaturas entre 20 °C y + 160 °C. (vii) la reacción de un compuesto de fórmula XIV donde halo representa halógeno, por ejemplo, bromuro, R10 es arilo o heteroarilo, y un compuesto de fórmula XV donde R11 es arilo o heteroarilo, para obtener un compuesto de fórmula XVI.

XIV XV XVI La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula XIV como un alquillitio, como butillitio, o magnesio seguido de la adición de un compuesto de fórmula XV. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado como éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (viii) la reacción de un compuesto de fórmula XVI para obtener un compuesto de fórmula XVII XVI XVII La reacción se puede llevar a cabo por reducción usando un reductor apropiado como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado como metanol, etanol, éter dietílico o tetrahidrofurano a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (xi) la reacción de un compuesto de fórmula XVII para obtener un compuesto de fórmula XVIII XVII XVIII La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula XVII con un reactivo de transferencia de tiocarbonilo adecuado como tiocarbonato 0, 0-dipiridina-2-ilo o tiofosgeno. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como diclorometano o cloroformo a una temperatura entre -78 °C y la temperatura de reflujo. (x) la reacción de un compuesto de fórmula XVIII para obtener un compuesto de fórmula XIX XVIII XIX La reacción se puede llevar a cabo tratando El isocianato apropiado como un compuesto de fórmula XVIII y disulfuro de carbono con una base adecuada como terc-butóxido de potasio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura entre - 78 °C y la temperatura de reflujo, (xi) la reacción de un compuesto de fórmula XIX para obtener un compuesto de fórmula XX La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula XIX con una diamina apropiada como las diaminas descritas en Tetrahedron 1994, 50(29), 8617 y 1995, 51(10), 2875 o diaminas como los compuestos de fórmula V, VII y X. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como etanol o etanol a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo . (xii) la reacción de un compuesto de fórmula XX para obtener un compuesto de fórmula XXI .

XX XXI La reacción se puede llevar a cabo tratando la tiona apropiada como un compuesto de fórmula XX con un oxidante apropiado como hidroperóxido de tere-butilo y amoniaco acuoso. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado como metanol a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo.

Métodos de preparación de los productos finales Otro objetivo de la invención es el proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (I) , donde A, B, C, D, R1, R2, R3, R , R , R6 y R7 a menos que se especifique lo contrario, son los definidos precedentemente y sus sales. Cuando se desea obtener la sal de ácido, se puede tratar la base libre con un ácido como un hidrácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, cloroformo o diclorometano o sus mezclas y la reacción puede producirse entre - 30 °C y + 50°C. (a) la reacción de un compuesto de fórmula XXII, donde halo representa un halógeno como bromo, para obtener un compuesto de fórmula I .

XXII XIII La reacción se puede llevar a cabo mediante acoplamiento de un compuesto adecuado como un compuesto de fórmula XXII con un ácido o éster arilborónico apropiado de fórmula XIII donde R9 representa hidrógeno, alquilo, arilo, o dos R9 puede formar un éster borónico cíclico. La reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de paladio adecuado como, cloruro de [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) , tetrakis ( trifenilfosfina) aladio (0), dicloruro de difenilfosfinoferroceno paladio, acetato de paladio (II) o bis (dibencilidenacetona) paladio (0), junto con, o sin, un ligando adecuado como trifenilfosfina, tri- terc-butilfosfina o 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, o usando un catalizador de níquel sobre carbón activado o dicloruro de 1,2-bis (difenilfosfino) etanoníquel junto con cinc y trifenilfosfinotrimetasulfonato de sodio. Se pueden usar en la reacción una base adecuada como fluoruro de cesio, una alquilamina como trietilamina, o un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio, la cual se puede realizar en un rango de temperatura entre +20 2C y +160 2C, en un solvente adecuado como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, agua, etanol o N, N-dimetilformamida, o sus mezclas. Métodos generales Los materiales de partida utilizados se obtienen de fuentes comerciales, o se pueden preparar según procedimientos bibliográficos . Los espectros 1H NMR se registraron en el solvente deuterado indicado, usando un espectrómetro de NMR Bruker DPX400 operando a 400 MHz para 1H, equipado con una sonda de 4 núcleos con gradientes Z o un espectrómetro de NMR Bruker av400 operando a 400 MHz para equipado con un flujo de 3 mm de inyección, sonda SEI 1H/D-13C con gradientes Z, usando un dispositivo de manejo de líquidos BEST 215 para la inyección de la muestra. Los desplazamientos químicos se informan en ppm. Las multiplicidades de resonancia se indican s, d, t, q, m y br para singulete, doblete, triplete, cuartete, multiplete y ancho respectivamente. Los análisis de LC-MS se realizaron en un sistema LC-MS que consiste en un HPLC Waters Alliance 2795, un detector de arreglo de diodos Waters PDA 2996, un detector ELS (evaporativo de dispersión de la luz) Sedex 75 y un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZMD. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar se fijó a 3,2 kv y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas barrió entre m/z 100-600 con un tiempo de barrido de 0,7 s. El detector de arreglo de diodos barrió de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40 °C y la presión se fijó a 1,9 bar. Para la separación se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100% de A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo) y terminando con 100% de B (B: acetonitrilo) . La columna que se usó fue una X-Terra MS C8, 3,0 mm x 50 mm, 3,5 fim (Waters) trabajando a una velocidad de flujo de 1,0 mL/min. La temperatura del horno de columna se fijó a 40 °C, o Los análisis de LC-MS se realizaron en un sistema LC-MS que consta de un HPLC Waters Alliance 2795, un detector de arreglo de diodos Waters PDA 2996, un detector ELS (evaporativo de dispersión de la luz) Sedex 75 y un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar se fijó a 3,2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas barrió entre m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,3 s. El detector de arreglo de diodos barrió de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40°C y la presión se puede fijar a 1,9 bar. La separación se realizó en una columna X-Terra S C8, 3,0 mm x 50 mm, 3,5 µ?? (Waters) funcionando a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100% de A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo o ácido fórmico 8 mM en 5 % de acetonitrilo) y terminando en 100% de B (B: acetonitrilo) . La temperatura del horno de columna se fijó a 40°C, o Los análisis de LC-MS se realizaron en un sistema LC-MS que consiste en un HPLC Waters Alliance 2795, un detector de arreglo de diodos Waters PDA 2996, un detector ELS (evaporativo de dispersión de la luz) Sedex 85 y un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar se fijó a 3,2 kV y el voltaje del cono a 30 V, respectivamente. El espectrómetro de masas barrió entre m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,3 s. El detector de arreglo de diodos barrió de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40 °C y la presión se fijó a 1,9 bar. La separación se realizó en una columna X-Terra MS C8, 3,0 mm x 50 mm, 3,5 µ?? (Waters) funcionando a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100 % de A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo o ácido fórmico 8 mM en 5% de acetonitrilo) y terminando con 100% de B (B: acetonitrilo) . La temperatura del horno de columna se fijó a 40°C, o los análisis de LC-MS se realizaron en un LC-MS que consiste en un dispositivo de manejo de muestra Waters 2777C, una bomba binaria de 1.525 µ Waters, un horno de columna Waters 1500, un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ Waters, un detector de arreglo de diodos Waters PDA 2996 y un detector ELS Sedex 85. El espectrómetro de masas se configuró con una fuente de iones de ionización química a presión atmosférica (APCI) y luego se equipó con un dispositivo de fotoionizacion a presión atmosférica (APPI) . El espectrómetro de masas barrió en el modo positivo, cambiando entre APCI y APPI. El rango de masas se fijó a m/z 120-800 usando un tiempo de barrido de 0,3 s. El reflector de APPI y la corona de APCI se fijaron a 0,86 kV y 0,80 µ?, respectivamente. Además, la temperatura de desolvatación (300 °C) , el gas de desolvatación (400 L/Hr) y el gas de cono (5 L/Hr) fueron constantes en ambos modos APCI y APPI . La separación se realizó usando una columna Gemini C18, 3 , 0 mm x 50 mm, 3 um, (Phenomenex) y trabajando a una velocidad de flujo de 1 ml/min. Se usó un gradiente lineal comenzando con 100 % de A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo) y terminando con 100% de B (metanol) . La temperatura del horno de columna se fijó a 40°C o los análisis de LC-MS se realizaron en un LC-MS que consiste en un dispositivo de manejo de muestra Waters 2777C, una bomba binaria de 1.525 µ Waters, un horno de columna Waters 1500, un espectrómetro de masas cuadrupolar único ZQ Waters, un detector de arreglo de diodos Waters PDA 2996 y un detector ELS Sedex 85. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulizacion de iones (ES) operada en modo de ión positivo o negativo. El espectrómetro de masas barrió entre m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,3 s. El voltaje capilar se fijó a 3,4 kV y el voltaje del cono se fijó a 30 V, respectivamente. El detector de arreglo de diodos barrió de 200-400 nm. La temperatura del detector ELS se ajustó a 40 °C y la presión se fijó a 1,9 bar. Para la separación se aplicó un gradiente lineal comenzando con 100 % de A (A: acetato de amonio 10 mM en 5% de acetonitrilo o ácido fórmico 8 mM en 5 % de acetonitrilo) y terminando en 100% de B (B: acetonitrilo) .

La columna que se utilizó fue una Gemini C18, 3,0 mm x 50 mm, 3 µ??, (Phenomenex) que se usó a una velocidad de flujo de 1 ml/min. La temperatura del horno de columna se fijó a 40°C o los análisis de LC-MS se realizaron en un Waters LCMS que consta de un módulo para separaciones Alliance 2690, un detector de absorbancia dual 1 Waters 2487 (220 y 254 nm) y un espectrómetro de masas con un solo cuadrupolo Waters ZQ. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de electronebulización de iones (ESI) operada en modo de ión positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kv y el voltaje del cono fue de 30 V. El espectrómetro de masas se barrió entre m/z 97-800 con un tiempo de barrido de 0,3 ó 0,8 s. las separaciones se realizaron en un Chromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm) . Se aplicó un gradiente lineal comenzando con 95% de A (A: 0,1% de ácido fórmico (acuoso)) terminando con 100% de B (acetonitrilo) en cinco minutos. Velocidad de flujo: 2,0 mL/min. GC-MS: La identificación del compuesto se realizó en un sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) provisto por Agilent Technologies. La columna que se usó fue una VF-5 MS, DI 0,25 mm x 15m, 0,25 µ?? (Varian Inc.). Se aplicó un gradiente lineal de temperatura comenzando a 40°C (espera de 1 min) y terminando a 300°C (espera de 1 min), 25°C/minuto. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones (CI) de ionización química y el gas reactivo fue metano. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones' (El) de impacto de electrones y el voltaje para los electrones se fijó a 70 eV. Espectrómetro de masas barrió entre m/z 50-500 y la velocidad de barrido se fijó a 3,25 barridos/s, o la identificación de compuestos se realizó en un sistema de GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) provisto por Agilent Technologies. El espectrómetro de masas se equipó con una sonda (DIP) de inserción directa con interfase fabricada por SIM GmbH. El espectrómetro de masas se configuró con una fuente de iones (Cl) de ionización química y el gas reactivo fue metano. El espectrómetro de masas se equipó con una fuente de iones (El) de impacto de electrones y el voltaje para los electrones se fijó a 70 eV. El espectrómetro de masas barrió entre m/z 50-500 y la velocidad de barrido se fijó a 3,25 barridos/s. Se aplicó un gradiente lineal de temperaturas comenzando a 40°C (espera de 1 min) y terminando a 300 eC (espera de 1 min) , 25°C/minuto. La columna que se usó fue una VF-5 MS, DI 0,25 mm x 30m, 0,25 µ?a (Varían Inc.). HPLC preparativa: La cromatografía preparativa se realizó en un HPLC Waters de purificación automática con un detector de arreglo de diodos. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 µp?. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M en acetonitrilo al 5% en MilliQ Water. Velocidad de flujo: 20 mL/min. Alternativamente, la purificación se logró en un HPLC Shimadzu LC-8A semipreparativo con un detector Shimadzu SPD-10A UV-vis equipado con una columna Waters Symmetry (C18, 5 |im, 100 mm x 19 mm) . Gradiente con acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% en MilliQ Water. Velocidad de flujo: 10 mL/min. Alternativamente, se usó otra columna; columna Atlantis C18 19 x 100 mm, 5 um. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M en acetonitrilo al 5% en MilliQ Water. Velocidad de flujo: 15 mL/min.' El calentamiento por microondas se realizó en un microondas Creator o Initiator o en un Smith Synthesizer en modo único de cavidad de microondas que produce irradiación continua a 2.450 MHz. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de TLC Merck (Gel de sílice 60 F254) y visualizado ultravioleta de las manchas. La cromatografía en columna se realizó en un Combi Flash® Companion™ usando columnas the vaporización instantánea de fase normal RediSep™ o usando gel de sílice Merck 60 (0,040-0,063 mm) . Los compuestos se nombraron usando o el software ACD/Name, versión 9.0, de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs) , Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2005. EJEMPLOS A continuación siguen un número no limitante de ejemplos de los compuestos de la invención. Ejemplo 1 [2- (Metiltio) propano-1 , 3-diil]biscarbamato de di- tere-butilo Se calentó una solución de metanosulfonato de 2-[(fcerc-butiloxicarbonil ) amino] -1- { [ ( terc-butiloxicarbonil ) amino] metil} etilo (254 mg, 0,7 mmol, descrita en Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) en ?,?-dimetilformamida (50 mL) a 40°C. Después se agregó en una porción metiltiolato de sodio (97 mg, 1,38 mmol) y la mezcla obtenida se agitó durante 1 h a esta temperatura. Después que se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con diclorometano (50 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título crudo, 220 mg (100% de rendimiento) . MS (ES) m/z 321 [M+l]+. Ejemplo 2 [2- (Metilsulfonil ) propano-1 , 3-diil ] biscarbamato de di- tere-butilo calentó una solución de [2- (metiltio) propano diiljbiscarbamato de di- tere-butilo (220 mg, 0,68 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (380 mg( 2,2 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) a 50 °C y se agitó durante 1 h. Después la mezcla se enfrió rápidamente agregando solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10-15 mL) y el producto se extrajo con tolueno (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título crudo 100 mg (41% de rendimiento) . MS (ES) m/z 352 [M+l]+. Ejemplo 3 Bis ( trifluoroacetato) de 2- (metilsulfonil ) propano-1 , 3-diamina Agregó ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución de [2-(metilsulfonil ) propano-1 , 3-diil]biscarbamato de di- tere-butilo (100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (5 mL) . La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos y después se concentró al vacío y se evaporó conjuntamente con etanol (5-10 mL) dos veces para dar 107 mg (100% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 153 [M+l]+.

Ejemplo 4 Bis ( trifluoroacetato) de N- [2-amino-l- (aminometil) etil] acetamida Se disolvió (2-aminopropano-l , 3-diil ) biscarbamato de di-terc-butilo (78 mg, 0,27 mmol, descrito en Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51 (10) , 2875-2894) en piridina (1 mL) y se agregó anhídrido acético (38 L, 0,40 mmol) a 0 °C. Después de agitar 2 h a 25 °C, el solvente se evaporó al vacío. Se logró la desprotección de terc-butoxicarbonilo agregando ácido trifluoroacetico (1, 5 mL) en diclorometano (1,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La evaporación al vacío dio 100 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título que se usó sin purificación posterior: MS (AP) m/z 132 [M+l]+. Ejemplo 5 {2- [ (Metilsulfonil)amino] propano-1, 3-diil}biscarbamato de di-tere-butilo Se disolvió (2-aminopropano-l , 3-diil ) biscarbamato de di- tere-butilo (100 mg, 0,34 mmol, descrito en Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) en tetrahidrofurano (2 mL) y trietilamina (71 yL, 0,51 mmol). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (31 L, 0,40 mmol) a 0 °C y se agitó de forma continua durante 2 h a 25 °C. Se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente al vacío dio 120 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título: MS (AP) m/z 368 [M+l]+. Ejemplo 6 1- (3-Bromofenil) -1- (4-metoxifenil)metanamina Se agregó gota a gota 4-bromoanisol (5,3 g, 28,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a una mezcla de magnesio (0,69 g, 28,4 mmol) y un cristal de yoduro en tetrahidrofurano seco (25 mL) a 50 °C . La mezcla se agitó durante 5 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota 3-bromobenzonitrilo (3,5 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) en el transcurso de 30 min y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó metanol seco (25 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 45 min. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agregó en porciones borohidruro de sodio (1,4 g, 38 mmol) en el transcurso de 15 min, después se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado y se eliminó la mayor parte de los solventes orgánicos al vacío. El residuo se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna, usando acetato de etilo, de 10 - 35% en n-heptano como eluyente, produjo 4,5 g (81% de rendimiento) del compuesto del título XH N R (DMSO-d6) d 7,59 - 7,57 (m, 1 H) ; 7,37 - 7,33 (m, 2 H) ; 7,30 - 7,26 (m, 2 H) ; 7,25 - 7,20 (m, 1 H) ; 6,86 - 6,82 (m, 2 H) ; 5,03 (s, 1 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 2,31 (br s, 2 H) ; MS m/z (CI) 291, 293 [M+l]+. Ejemplo 7 1- (3-Bromofenil) -l-piridin-4-ilmetanamina Se agregó Butillitio (2,5 M en hexanos, 10,20 mL, 25,40 mmol) a una solución enfriada (-78 °C) the 1 , 3 -dibromo-benceno (6 g, 25,40 mmol) en éter dietílico seco (60 mL) , en atmósfera de argón. La mezcla obtenida se agitó durante 1 h a -78 °C. Se agregó 4-cianopiridina (2,64 g, 25,40 mmol) en éter dietílico seco (45 mL) y la agitación se continuó durante 20 min a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agregó metanol seco (30 mL) y la mezcla resultante se agitó durante otros 45 min. La solución se enfrió hasta 0 °C, se agregó borohidruro de sodio (1,3 g, 34,0 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó con cuidado cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL) y la mezcla se concentró. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (40 mL) , la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna usando gradiente de cloroformo :metanol 0-10% como eluyente, para dar 4,22 g (63 % de rendimiento) del compuesto del título: 1H NMR (CDC13) d 8,56 (dd, J = 4,55, 1,52 Hz, 2 H) ; 7,54 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) ; 7,40 (dt, J = 7,83; 1,52 Hz, 1 H) ; 7,33 - 7,24 (m, 3 H) ; 7,20 (t, J" = 7,83 Hz, 1 H) ; 5,15 (s, 1 H) ; 1,78 (br s, 2 H) ; MS (ES) m/z 264, 266 [M+l]+, Ejemplo 8 1-Bromo-3- [ isotiocianato ( 4-metoxifenil ) metil ] benceno Se agregó tiofosgeno en porciones (1,3 mL, 17 mmol) a una solución en agitación de 1- (3-bromofenil) -1- (4- metoxifenil)metanamina (4,5 g, 15,4 mmol) en diclorometano (70 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mL) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se recogieron las capas orgánicas y la fase acuosa se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 5,02 g (98 % de rendimiento) del compuesto del título: XH MR (DMSO-d6) d 7,57 - 7,52 (m, 2 H) ; 7,41 - 7,37 (m, 2 H) ; 7,34 - 7,30 (m, 2 H) ; 6,99 - 6,95 (m, 2 H) ; 6,48 (s, 1 H) ; 3,75 (s, 3 H) . Ejemplo 9 4- [ (3-Bromofenil) (isotiocianato)metil]piridina Se agregó tiocarbonato de O, O-dipiridin-2-ilo (183 mg, 0,79 mmol) , en una porción, a una solución de 1- (3-bromofenil) -1-piridin-4-il metanamina (100 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó durante 30 min y después se diluyó con diclorometano (15 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y sé concentró al vacío para dar 0,100 g (86% de rendimiento) del producto crudo. MS (ES) m/z 305, 307 [M+l]+.

Ejemplo 10 4- (3-Bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1 ,-3-tiazolidina-2 , 5-ditiona Se agregó gota a gota l-bromo-3- [isotiocianato (4-metoxifenil ) metil ] benceno (8,7 g, 26 mmol) y disulfuro de carbono (3,1 mL, 52 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a una mezcla en agitación de terc-butóxido de potasio (4,2 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (80 mL) a -78 °C. Después de la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron agua, solución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 10,5 g (98% de rendimiento) del producto del título: Hí MR (DMSO-d6) d 7,48 -7,43 (m, 1 H) ; 7,41 - 7,39 (m, 1 H) ; 7,31 - 7,24 (m, 2 H) ; 7,22 - 7,18 (m, 2 H) ; 6,89 - 6,85 (m, 2 H) ; 3,74 (s, 3 H) . Ejemplo 11 4- (3-Bromofenil) -4-piridin-4-il-tiazolidina-2 , 5-ditiona El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 10 con 85% de rendimiento, comenzando a partir de 4-[ (3-bromophenyl) (isotiocianato)metil]piridina. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, usando gradiente de cloroformo :metanol 0-10% como eluyente: MS (ES) m/z 382, 383 [M+l]+. Ejemplo 12 8- (3-Bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -3 , 4, 7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona Una mezcla de bis ( trifluoroacetato) de 2- (metilsulfonil) propano-1, 3-diamina (107 mg, 0,28 mmol) , 4- (3-bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1, 3-tiadiazolidina-2 , 5-ditiona (253 mg, 0,57 mmol) y trietilamina (0,4 mL, 2,87 mmol) en etanol (10 mL) se agitó durante toda la noche a 70 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo:agua (3:1, 40 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna usando un eluyente como acetato de etilo en heptano (0-80%) diol20 mg (85%) del compuesto del titulo. MS (ES) m/z 495 [M+l]+. Ejemplo 13 8- (3-Bromofenil) -3-hidroxi-8- (4-metoxifenil) -3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6 (2H) -tiona Se calentaron 4- ( 3 -bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (82 mg, 0,20 mmol) , 1 , 3-diaminopropan-2-ol (54 mg, 0,60 mmol) y trietilamina (139 L, 1 mmol) , a 70 °C en etanol (2 mL) durantel h. La mezcla se concentró el vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando un eluyente como acetato de etilo en heptano (0-100%) para dar 83 mg (96% de rendimiento) : MS (AP) m/z 433 [M+l]+. Ejemplo 14 8- (3-Bromofenil) -3-metoxi-8- (4-metoxifenil ) -3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona Se calentaron 4- (3-bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1, 3- tiazolidina-2 , 5-ditiona (200 mg, 0,48 mmol) , 2-metoxipropano- 1,3-diamina (92 mg, 0,88 mmol, descrita en Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) y trietilamina (0,36 mL, 2,6 mmol), a 70 °C en etanol (5 mL) durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se usó sin purificación posterior: MS (ES) m/z 446, 448 [ +l]+. Ejemplo 15 8- (3-Bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo-2, 3,4,6,7,8- hexahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidina-3 -carbonitri1o Se calentaron 4- (3-bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1, 3- tiazolidina-2 , 5-ditiona (41 mg, 0,10 mmol), 3-amino-2- (aminometil ) propanonitrilo (10 mg, 0,10 mmol, descrito en Ramalingam, K. et al. Tetrahedron, 1995, 51(10), 2875-2894) y trietilamina (139 \ih, 1,0 mmol), a 70 °C en etanol (5 mL) durante 2 días . La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se usó sin purificación posterior: MS (AP) m/z 442 [M+l]+. Ejemplo 16 8- (3-Bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo-2, 3, 4, 6,7,8-hexahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-3-carboxilato de metilo Se calentaron 4- (3-bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (100 mg, 0,24 mmol) , 3-amino-2-(aminometil ) propanoato de metilo (32 mg, 0,24 mmol, descrito en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632) y trietilamina (139 uL, 1 mmol) , a 70 °C en etanol (5 mL) durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando un eluyente con acetato de etilo en heptano (0-100%) para dar 45 mg (39% de rendimiento): MS (AP) m/z 475 [M+l]+. Ejemplo 17 N-[8- (3-Bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo-2, 3, 4, 6, 7, 8-hexahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 16 con 47% de rendimiento, comenzando a partir de bis ( trifluoroacetato) de N- [2-amino-l- (aminometil)etil]acetamida: MS (AP) m/z 472, 474 [M+l]+. Ejemplo 18 N- [ 8- ( 3-bromofenil ) -8- ( 4-metoxifenil ) -6-tioxo-2 ,3,4,6,7,8-hexahidroimidazo [ 1 , 5-a] irimidin-3-il ]metanosulfonamida Se logró la desprotección de terc-butoxicarbonilo agregando ácido trifluoroacetico (1,5 mL) en diclorometano (1,5 mL) a {2- [ (metilsulfonil) amino]propano-l , 3-diil}biscarbamato de di tere-butilo (122 mg, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la evaporación al vacío la ciclización se realizó agregando 4- (3-bromofenil) -4- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (136 mg, 0,33 mmol), trietilamina (0,18 mL, 1,32 mmol) y etanol (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo (160 mg) se usó sin purificación posterior: MS (AP) m/z 508, 510 [M+l]+.

Ejemplo 19 Ácido (45) - 8- (3-bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo- 2,3,4,6,7, 8-hexahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-4-carboxílico Se calentaron 4- (3-bromofenil) -4- ( 4-metoxifenil ) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (0,94 mg, 0,23 mmol), ácido (2S)-2-amino-4- [( erc-butoxicarbonil ) amino] butanoico (50 mg, 0,23 mmol) y trietilamina (32 µ]_?, 0,23 mmol) a 70 °C en etanol (5 mL) durante 12 h. El solvente se concentró al vacío. Se logró la desprotección del terc-butoxicarbonilo agregando ácido trifluoroacetico en diclorometano (1:1, 3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la evaporación al vacío se agregó etanol (5 mL) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se usó sin purificación posterior: MS (AP) m/z 459, 461 [M+l]+.

Ejemplo 20 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona Se calentó una solución de 4- (3-bromofenil) -4- (4-metoxifenil ) -1 , 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona (2 g, 5 mmol) , 2,2-difluoropropano-1 , 3-diamina (0,79 g, 7,2 mmol, descritas en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632) y trietilamina (3,5 mL, 25 mmol), en etanol (50 mL) a 70 °C y se agitó durante toda la noche. Después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se volvió a disolver en mezcla de acetato de etilo:agua (3:1, 200 mL) . Después la capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente con acetato de etilo en n-heptano 0-100% como eluyente, para dar el compuesto del título, 1,13 g (50% de rendimiento): S (ES) m/z 453 [M+l]+.

Ejemplo 21 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-3 ,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a3pirimidina-6 (2ff) -tiona Se dispersaron 4- (3-bromofenil) -4-piridin-4-il-tiazolidina-2,5-ditiona (1,76 g, 4,61 mmol) y clorhidrato de 2,2-difluoropropano-1 , 3 -diamina crudo (4,75 g, 6,84 mmol, descritos en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632) en etanol (55 mL) . Se agregó trietilamina (15,5 mL) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C con un baño de aceite y se agitó durante 16 h, se dejó que se enfriara hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL) , y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (100 mL) . Las capas acuosas combinadas se extrajeron con 100 mL de acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron 'y se evaporaron al vacío El residuo se volvió disolver en acetato de etilo, se evaporó al vacío sobre 25 g de sílice y después se purificó por cromatografía en columna con un eluyente de acetato de etilo en heptano (0-33%) . Las fracciones puras se concentraron al vacío para dar 1,43 g (73% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 423, 425 [M+l]+ Ejemplo 22 8- (3-Bromofenil) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil ) -3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 20 con 60% de rendimiento, comenzando a partir de 2-fluoropropano-1, 3 -diamina (descrita en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632): MS (ES) m/z 436 [M+l]+. Ejemplo 23 8- (3-Bromofenil) -8- (4-metoxifenil ) -3- (metilsulfonil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se agregó hidroperóxido de t-butilo acuoso (70%, 0,5 mL, 3,6 mmol) a una solución de 8- (3-bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5- a]pirimidina-6 (2H) -tiona (120 mg, 0,24 mmol) y amoniaco acuoso (30%, 0,97 mL) en metanol (3 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (20 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna usando diclorometano con 0,05% de amoníaco en metanol (7 N) y metanol de 0-10% como eluyente, dio 72 mg (62% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 478 [M+l]+. Ejemplo 24 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 23 con 90% de rendimiento, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona: MS (ES) m/z 436 [M+l]+.

Ejemplo 25 8- (3-Bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina Se agregó hidroperoxido de tere-butilo acuoso (70%, 5 mL) a una mezcla de 8- (3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona (1,41 g, 3,33 mol) , metanol (20 mL) y amoniaco acuoso (25%, 10 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente 21 h y después se evaporó al vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (50 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (50 mL) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente con diclorometano/metanol /amoníaco 6 M en metanol (2000:0: 1 a 2000:400:1) . Las fracciones puras se concentraron al vacío para dar 0,41 g (30% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 406, 408 [M+l]+ Ejemplo 26 8- (3-Bromofenil) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil) -2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 23 con 89% de rendimiento, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -3-fluoró-8- (4-metoxifenil) -3,4,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona: MS (ES) m/z 418 [M+l]+. Ejemplo 27 2,0 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil ) -3- (metilsulfonil ) -2 , 3 , 4 , 8- tetrahidroimidazo [1,5-a]pirimidin-6-amina Una mezcla de 8- (3-bromofenil) -8- ( 4-metoxifenil ) -3-(metilsulfonil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina (36 mg, 75 µp???) , ácido (3 , 5-diclorofenil) borónico (19 mg, 98 µ????) , aducto de cloruro de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) y diclorometano (7 mg, 7,5 µp???) y carbonato de cesio (74 mg, 226 µp???) en 1,2-dimetoxietano : agua : etanol (6:3:1, 3 mL) se calentó en un microondas a 130 °C durante 15 min. Cuando se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua (3 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y el producto se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título (25 mg, 61% de rendimiento) como una mezcla 1:1 de los dos diastereoisómeros . 1H R (DMSO-d6) d 7,95 - 7,87 (m, 1 H) ; 7,86 - 7,79 (m, 1 H) ; 7,63 - 7,53 (m, 10 H) ; 7,48 - 7,34 (m, 6 H) ; 6,94 - 6,74 (m, 4 H) ; 5,10 - 4,88 (m, 2 H) ; 3,80 (q, J = 9,50 Hz, 2 H) ; 3,70 (s, 6 H) ; 3,69 -3,61 (m, 2 H) ; 3,56 - 3,36 (m, 4 H) ; 3,07 (s, 6 H) ; 1,90 (s, 6 H) ; MS (ES) m/z 544 [M+l]+. Ejemplo 28 2,0 Acetato de 8- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó (45% de rendimiento) como una mezcla 1:1 de los dos diastereoisómeros como los descritos en el ejemplo 27, comenzando a partir de ácido pirimidin-5-ilborónico: 1H NMR (DMSO-d6) d 9,19 (br s, 2 H) ; 9,02 (S, 2 H) ; 9,00 (s, 2 H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 7,88 (s, 1 H) ; 7.67 - 7,57 (m, 4 H) ; 7,51 - 7,41 (m, 6 H) ; 6,89 - 6,77 (m, 4 H) ; 5,09 - 4,94 (m, 2 H) ; 3,87 - 3,75 (m, 2 H) ; 3,70 (d, 6 H) ; 3.68 - 3,60 (m, 2 H) ; 3,57 - 3,35 (m, 4 H) ; 3,07 (s, 3 H) ; 3,04 (s, 3 H) ; 1,88 (s, 7 H) ; MS (ES) m/z 477 [M+l]+. Ejemplo 29 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-ol Se disolvió 8- (3-bromofenil ) -3-hidroxi-8- (4-metoxifenil) -3 , 4, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona (86 mg, 0,20 mmol) en metanol : amoniaco acuoso (25%, 2:1, 6 mL) e hidroperóxido de tere-butilo acuoso (70%, 0,55 mL, 4,0 mmol) . La reacción se calentó a 40 °C durante 12 h. Se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica, se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. Se agregaron 1 , 2-dimetoxietano : agua (2:1,3 mL) , ácido (3,5-diclorofenil) borónico (76 mg, 0,40 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol) . Se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 5 min, se agregó aducto de cloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) y diclorometano (29 mg, 0,04 mmol) y se selló el vial. La reacción se calentó en un horno de raicroondas durante 15 min a 130°C. Se agregaron agua y acetato de etilo, se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio, y la evaporación del solvente al vacío seguida de purificación por HPLC preparativa dio 17 mg (15% de rendimiento) del producto del título como una mezcla 1:1 de los diastereoisomeros: 1H MR (DMSO-de) d 7,73 - 7,61 (m, 2 H) ; 7,58 (m, 2 H) ; 7,53 - 7,46 (m, 2 H) ; 7,44 - 7,40 (m, 2 H) ; 7,36 - 7,29 (m, 2 H) ; 6,97 -6,90 (m, 2 H) ; 4,27 (m, 1 H) ; 3,87 - 3,73 (m, 2 H) ; 3,80, 3,79 (2s, 3 H) ; 3,72 - 3,65 (m, 1 H) ; 3,59 - 3,51 (m, 1 H) ; MS (AP) m/z 481 [M+l]+. Ejemplo 30 6-Amino-8- (4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-ol Se disolvió 8- (3-bromofenil) -3-hidroxi-8- (4-metoxifenil) -3 , 4 , 7 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona (86 mg, 0,20 mmol) en metanol : amoniaco acuoso (25%, 2:1, 6 mL) e hidroperóxido de tere-butilo acuoso (70%, 0,55mL, 4,0 mmol) .

La reacción se calentó a 40 °C durante 12 h. Se agregaron agua y acetato de etilo y se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó al vacío. Se agregaron dioxano seco (3 mL) , ácido pirimidin-5-ilborónico (49 mg, . 0,40 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmol) . Se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 5 min, se agregó aducto de cloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) y diclorometano (29 mg, 0,04 mmol) y se selló el vial. La reacción se calentó a 100 °C durante 5 días. Se agregaron agua y acetato de etilo, se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio, y la evaporación del solvente al vacío seguida de purificación por HPLC preparativa dio 2 mg (2% de rendimiento) del producto del título como una mezcla 2:1 de los diastereoisomeros : ¾ NMR (DMSO-c¼) d 9.13, 9.12 (2s, 1 H) ; 9.05, 9.04 (2s, 2 H) ; 7.82, 7.75 - 7.69 (2m, 2 H) ; 7.60 - 7.50, 7.45 (2m, 2 H) ; 7.36 -7.29 (m, 2 H) ; 6.95 - 6.88 (m, 2 H) ; 4.25 (m, 1 H) ; 3.82 - 3.77 (m, 1 H) ; 3.80, 3.78 (2s, 3 H) ; 3.73 (m, 1 H) ; 3.64 (m, 1 H) ; 3.51 (m, 1 H) ; MS (ES) m/z 415 [ +l]+. Ejemplo 31 8- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil-3-il) -3-metoxi-8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 30 con un 1% de rendimiento, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil ) -3-metoxi-8- (4-metoxifenil) -3,4,7,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona y ácido (3,5- diclorofenil ) orónico . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h para dar el producto como una mezcla 3:2 de los diastereoisómeros : XH R (DMSO-d6) d 7,65 - 7,55 (m, 4 H) ; 7,52 - 7,42 (m, 3 H) ; 7,36 - 7,21 (m, 2 H) ; 4,01 (m, 1 H) ; 3,87 (m, 2 H) ; 3,80; 3,79 (2s, 3 H) ; 3,71 (m, 1 H) ; 3,49 - 3,43 (m, 1 H) ; 3,47, 3,46 (2s, 3 H) ; MS (ES) m/z 496 [M+l]+. Ejemplo 32 3-Metoxi-8- (4-metoxifenil ) -8- ( 3-pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 30 con 15% de rendimiento, comenzando a partir de 8- ( 3-bromofenil ) -3-metoxi-8- (4-metoxifenil) -3,4,7,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 días para dar el producto como una mezcla 3:2 de los diastereoisómeros: 1H NMR (DMSO-de) d 9,14, 9,13 (2s, 1 H) ; 9,06, 9,05 (2s, 2 H) ; 7,75 (m, 2 H) ; 7,62 - 7,53 (m, 2 H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 7,37 (m, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 6,93 (m, 2 H) ; 4,05 (m, 1 H) ; 3,94 - 3,86 (m, 2 H) ; 3,80, 3,79 (2s, 3 H) ; 3,78 - 3,72 (m, 1 H) ; 3,57 - 3,48 (m, 1 H) ; 3,46, 3,43 (2s, 3 H) . MS (ES) m/z 429 [M+l]+. Ejemplo 33 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-3-carbonitrilo El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 30 con 26 % de rendimiento, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -8- (4-metoxifenil ) -6-tioxo-2 ,3,4,6,7,8-hexahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-3-carbonitrilo y ácido (3,5-diclorofenil)borónico. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 días para dar el producto como una mezcla desconocida de los diastereoisómeros : 1H R (DMSO-d6) d 7,73 (m, 1 H) ; 7,68 - 7,48 (m, 5 H) ; 7,46 - 7,34 (m, 2 H) ; 6,95 (m, 2 H) ; 6,84 (s, 1 H) ; 6,73 (s, 2 H) ; 4,13 (m, 1 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,74 (m, 1 H) ; 3,61 (m, 1 H) ; 2,98 (m, 2 H) ; MS (AP) m/z 491 [M+l]+.

Ejemplo 34 Ácido 6-amino-8- (3 ' , 5 ' - diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidina-3 -carboxílico El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 29 con 6% de rendimiento, comenzando a partir de 8- (3- bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo-2, 3,4,6,7,8- hexahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-3 -carboxilato de metilo. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 días para dar el producto como una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros : 1H MR (DMSO-d6) d 7,68 - 7,59 (m, 2 H) ; 7,57 (m, 2 H) ; 7,54 - 7,45 (m, 2 H) ; 7,44 - 7,40 (m, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2 H) ; 3,97 - 3,84 (m, 2 H) ; 3,83 - 3,68 (m, 2 H) ; 3,80, 3,78 (2s, 3 H) ; 2,88 (m, 1 H) ; MS (ES) m/z 510 [M+l]+. Ejemplo 35 N- [6-amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-il] acetamida El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 29 con 10% de rendimiento, comenzando a partir de N-[8- (3-bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo-2, 3, 4, 6,7,8-hexahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-il]acetamida. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h para dar el producto como una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros : 1H MMR (DMSO-<¾) d 7,66 (m, 1 H) ; 7,64 - 7,60 (m, 1 H) ; 7,57 (m, 2 H) ; 7,54 -7,50 (m, 1 H) ; 7,33 (m, 2 H) ; 6,94 (m, 2 H) ; 4,18 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 3,80, 3,79 (2s, 3 H) ; 3,78 - 3,60 (m, 3 H) ; 1,96, 1,89 (2s, 3 H) ; MS (ES) m/z 522, 524 [M+l]+. Ejemplo 36 N- [6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-i1 ] metanosulfonamida El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 29 con 5% de rendimiento, comenzando a partir de N-[8- ( 3-bromofenil ) -8- (4-metoxifenil ) -6-tioxo-2 ,3,4,6,7,8-hexahidroimidazo [1 , 5-a] irimidin-3-il] metanosul fonamida y ácido (3 , 5-diclorofenil ) borónico para dar el producto como una mezcla 7:3 de los diastereoisómeros: NMR (DMSO-d6) d 7,67 - 7,47 (m, 6 H) ; 7,42 (m, 1 H) ; 7,34 - 7,28 (m, 2 H) ; 6,94 (m, 2 H) ; 4,04 - 3,85 (m, 2 H) ; 3,82 - 3,69 (m, 2 H) ; 3,80, 3,79 (2s, 3 H) ; 3,55 (m, 1 H) ; 3,01, 2,98 (2s, 3 H) ; MS (ES) m/z 558, 560 [M+l]+. Ejemplo 37 Ácido (45) -6-amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-4-carboxilico El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 29 con 8% de rendimiento, comenzando a partir de ácido (45) -8- (3-bromofenil) -8- (4-metoxifenil) -6-tioxo-2 ,3,4,6,7,8-hexahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-4-carboxílico . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 días para dar el producto como una mezcla 1:1 de los diastereoisómeros : 1H NMR (DMSO-de) d 7,74, 7,69 (2m, 1 H) ; 7,62 - 7,50 (m, 5 H) ; 7,48 -7,43 (m, 1 H) ; 7,41 - 7,36 (m, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 1 H) ; 6,88 (m, 1 H) ; 4,61 (m, 1 H) ; 3,81, 3,76 (2s, 3 H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,49 - 3,35 (m, 1 H) ; 2,45 (m, 1 H) ; 1,99 - 1,82 (m, 1 H) . MS (ES) m/z 510 [M+l]+.

Ejemplo 38 0,75 Acetato de 8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -3 , 3-difluoro-8-(4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se preparó según se describe en el ejemplo 27 con 47% de rendimiento, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina : 1H MR (DMSO-de) d 7,76 (t, J = 1,61 Hz, 1 H) ; 7,69 - 7,49 (m, 5 H) ; 7,48 - 7,29 (m, 3 H) ; 6,96 - 6,74 (m, 2 H) ; 4,05 - 3,93 (m, 2 H) ; 3,88 -3,76 (m, 2 H) ; 3,71 (s, 3 H) ; 1,91 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 501 [M+l]+. Ejemplo 39 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- ( 4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina compuesto del título se sintetizó con 27% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina y ácido pirimidin-5-ilborónico: H NMR (DMSO-de) d 9,17 (s, 1 H) ; 8,99 (s, 2 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 7,63 (br s, 1 H) ; 7,54 (br s, 1 H) ; 7,43 (br s, 3 H) ; 6,84 (br s, 2 H) ; 3,99 (br s, 2 H) ; 3,83 (br s, 2 H) ; 3,71 (s, 3 H) ; 1,91 (S, 2 H) ; MS (ES) m/z 435 [M+l]+. Ejemplo 40 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- (3-piridin-3-ilfenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 65% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8-( 3 -bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina y ácido piridin-3-ilborónico: ?? MR (DMSO-d6) d 8,53 (d, J = 1,99 Hz, 1 H) ; 8,35 (dd, J = 4,75, 1,46 Hz, 1 H) ; 7,76 - 7,66 (m, 1 H) ; 7,56 (t, J = 1,57 Hz, 1 H) ; 7,37 - 7,24 (m, 3 H) ; 7,23 - 7,14 (m, 3 H) ; 6,66 - 6,58 (m, 2 H) ; 3,82 - 3,72 (m, 2 H) ; 3,64 - 3,54 (m, 2 H) ; 3,49 (S, 3 H) ; 1,68 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 434 [M+l]+.

Ejemplo 41 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- [3- (5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 17% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina y ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico: H MR (DMSO-d6) d 8,37 - 8,33 (m, 1 H) ; 8,32 - 8,27 (m, 1 H) ; 7,81 - 7,76 (m, 1 H) ; 7,52 - 7,34 (m, 5 H) ; 7,61 - 7,54 (m, 1 H) ; 6,88 - 6,81 (m, 2 H) ; 4,04 -3,94 (m, 2 H) ; 3,91 (s, 3 H) ; 3,87 - 3,77 (m, 2 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 1,89 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 464 [M+l]+. Ejemplo 42 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 53% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico: XH MR (DMSO-d6) d 8,27 - 8,21 (m, 1H) ; 8,04 - 7,95 (m, 1 H) ; 7,77 - 7,71 (m, 1 H) ; 7,59 - 7,52 (m, 1 H) ; 7,50 - 7,39 (m, 5 H) ; 6,88 - 6,82 (m, 2 H) ; 4,04 -3,92 (m, 2 H) ; 3,86 - 3,74 (m, 2 H) ; 3,72 (s, 3 H) ; 1,92 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 452 [M+l]+. Ejemplo 43 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 39% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil) -3, 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 , 3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-ilamina y ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8,49 (dd, J -4,60, 1,46 Hz, 2 H) ; 8,34 (d, J = 1,69 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J = 2,68 Hz, 1 H) ; 7,83 (t, J = 1,53 Hz, 1 H) ; 7,65 - 7,57 (m, 1 H) ; 7,56 - 7,39 (m, 5 H) ; 4,01 (t, J = 12,37 Hz, 2 H) ; 3,89 (s, 3 H) ; 3,85 (t, J = 12,95 Hz, 2 H) ; 1,90 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 435 [M+l]\ Ejemplo 44 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] irimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 89% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8-(3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-ilamina y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico. XH MR (DMSO-d6) d 8,48 (d, J = 5,02 Hz, 2 H) ; 8,23 (d, J = 4,52 Hz, 1 H) ; 8,00 (t, J = 9,03 Hz, 1 H) ; 7,78 (s, 1 H) ; 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) ; 7,52 -7,39 (m, 5 H) ; 3,99 (t, J = 12,30 Hz, 2 H) ; 3,83 (t, J"=12,67 Hz, 2 H) ; 1,90 (s, 2 H) ; MS (ESI) m/z 423 [M+l]+.

Ejemplo 45 0,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-5 ' -metoxibifenil-3- il) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin- 6-amina El compuesto del titulo se sintetizó con 72% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina y ácido (2-fluoro- 5-metoxifenil)borónico. ? NMR (DMSO-d6) d 8,49 (br s, 2 H) ; 7,73 (s, 1 H) ; 7,55 - 7,47 (m, 3 H) ; 7,43 - 7,38 (m, 2 H) ; 7,21 (dd, J = 10,23; 9,00 Hz, 1 H) ; 6,97 - 6,89 (m, 2 H) ; 3,99 (t, J = 12,29 Hz, 2 H) ; 3,82 (t, J = 13,33 Hz, 2 H) ; 3,77 (s, 3 H) ; 1,90 (br s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 452 [M+l]+.

Ejemplo 46 0,75 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' -fluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il-2 , 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 70 % de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il- 2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-ilamina y ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)borónico. 1H MR (DMSO-d6) d 8,48 (d, J = 5,74 Hz, 2 H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 7,59 - 7,46 (m, 3 H) ; 7,42 -7,37 (m, 2 H) ; 7,27 - 7,09 (m, 2 H) ; 7,00 - 6,86 (m, 1 H) ; 3,99 (t, J = 12,18 Hz, 2 H) ; 3,86 (s, 3 H) ; 3,85 - 3,78 (m, 2 H) , 1,89 (s, 2 H) ; MS (ESI ) m/z 452 [M+l]+.

Ejemplo 47 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- (5-fluoropiridin-3-il) fenil] -8- piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 69 % de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il- 2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina y ácido (5-fluoropiridin-3-il) boronico. XH NMR (DMSO-d6) d 8,65 (s, 1 H) ; 8,58 (d, J = 2,60 Hz, 1 H) ; 8,49 (d, J = 6,05 Hz, 2 H) ; 7,93 - 7,86 (m, 2 H) ; 7,68 - 7,55 (m, 2 H) ; 7,50 (dd, J = 4,63; 1,42 Hz, 2 H) ; 7,45 (t, J" = 7,77 Hz, 1 H) ; 4,01 (t, J = 12,33 Hz, 2 H) ; 3,85 (t, J = 12,83 Hz, 2 H) ; 1,89 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 423 [M+l]+.

Ejemplo 48 1,25 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (3 ' -metoxibifenil-3-il ) -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina Se agregó [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (23 mg, 27,1 ymol) a una suspensión en agitación y con nitrógeno burbujeante de ácido (3-metoxifenil ) borónico (57 mg, 373 mol ) , 8- (3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina (110 mg, 271 µ????) y carbonato de cesio (263 mg, 807 jjmol) en 1 , 2-dimetoxietano (6 mL) , agua (3 mL) y etanol (1 mL) . El recipiente de reacción se selló y se calentó a 65 °C y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (4 mL) y diclorometano (25 mL) y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío seguido de purificación por HPLC preparativa para dar 26,7 mg (23% de rendimiento). ? MR (DMSO-d6) d 8,48 (d, J = 4,29 Hz, 2 H) ; 7,78 (br S, 1 H) ; 7,59 - 7,43 (m, 5 H) ; 7,37 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) ; 7,16 - 7,00 (m, 2 H) ; 6,93 (d, J" = 8,27 Hz, 1 H) ; 4,01 (t, J = 12,41 Hz, 2 H) ; 3,89 - 3,77 (m, 5 H) ; 1,90 (s, 4 H) ; MS (ESI) m/z 434 [M+l]+. Ejemplo 49 1,5 Acetato de 8- (31 , 5 ' -diclorobifenil-3-il ) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó (31% de rendimiento; mezcla 1:1 de los dos diastereoisómeros) según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil ) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1,5-a]pirimidin-6-ilamina: XH MR (DMSO-d6) d 7,89 - 7,82 (m, 1 H) ; 7,70 (t, J = 1,69 Hz, 1 H) ; 7,65 - 7,63 (m, 1 H) ; 7,63 - 7,61 (m, 1 H) ; 7,61 - 7,58 (m, 2 H) ; 7,58 - 7,56 (m, 3 H) ; 7,56 -7,54 (m, 3 H) ; 7,48 - 7,31 (m, 6 H) ; 6,86 - 6,79 (m, 4 H) ; 5,28 - 5,20 (m, 1 H) ; 5,17 - 5,06 (m, 1 H) ; 4,06 - 3,72 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 3 H) ; 3,69 (s, 3 H) 3,69 - 3,41 (m, 4 H) ; 1,90 (s, 5 H) ; MS (ESI) m/z 484 [M+l]+.

Ejemplo 50 4,0 Acetato de 3-fluoro-8- (4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimida2o [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó (36% de rendimiento; mezcla 1:1,2 de los dos diastereoisómeros ) según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-ilamina y ácido pirimidin-5-ilborónico . 1H N R (DMSO-d6) d 9,18 (d, 2,3 H) ; 9,00 (s, 2 H) ; 8,96 (s, 2,6 H) ; 7,91 (s, 1 H) ; 7,76 (s, 1,5 H) ; 7,66 - 7,57 (m, 4 H) ; 7,51 -7,35 (m, 10 H) ; 6,86 - 6,79 (m, 5 H) ; 5,28 - 5,19 (m, 1,3 H) ; 5,15 - 5,05 (m, 1 H) ; 3,97 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 3,9 H) ; 3,70 (s, 3 H) ; 3,54 (s, 4 H) ; 1,88 (s, 12 H) ; MS (ESI) m/z 417 [M+l]+. Ejemplo 51 N-terc-butanosulfinil 3-bromofenil-aldimina Se calentó una mezcla de 3-bromo-benzaldehído (3,7 g, 20 mmol) , N-terc-butanosulfinamida (2,4 g, 20 mmol) y tetraetóxido de titanio (9,1 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 65 °C durante 12 h. La evaporación del solvente sobre gel de sílice y la purificación por cromatografía usando un gradiente de elución de acetato de etilo en heptano (0-100%) dio 4,9 g (84%) del compuesto del título. MS m/z (ES) 290 [M+l]+. Ejemplo 52 1- (3-Bromofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il ) metanamina Se diluyó diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano, 2,5 mL, 5,0 mmol) con tetrahidrofurano seco (10 mL) y se enfrió a - 78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota 3-fluoropiridina (0,43 mL, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) y la solución se agitó durante 30 minutos a - 78 °C antes de la adición de N-terc-butanosulfinil 3-bromofenil aldimina (0,91 g, 3,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) . Después de 5 minutos la reacción se enfrió rápidamente por adición de cloruro de amonio acuoso. El tratamiento acuoso y la extracción con acetato de etilo, seguida de purificación por cromatografía en sílice usando acetato de etilo/en heptano (1:1) como eluyente, dio la sulfinamida intermedia (0,9 g, 2,33 mmol). El tratamiento con ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 3 equivalentes) en metanol/éter dietílico (5 mL) durante 10 minutos, la concentración al vac o, la extracción entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso, el secado sobre carbonato de potasio y la evaporación dieron 0,60 g (43%) del compuesto del titulo. MS m/z (APCI) 282 [M+l]+. Ejemplo 53 3- [Amino (3-bromofenil)metil] -N, N-dimetilbenzamida Se disolvió 3 -yodo-N, -dimetilbenzamida (1,0 g, 3,6 mmol) en tolueno (40 mL) y se agregó cloruro de isopropilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 4 mL, 4 mmol) a - 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a - 40 °C durante 1 h, después se agregaron N- terc-butanosulfinil 3-bromofenil-aldimina (1,0 g 3,6 mmol) en tolueno (2 mL) y la reacción se dejó calentar hasta - 10 °C y se mantuvo esa temperatura durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente por adición de cloruro de amonio acuoso. El tratamiento acuoso y la extracción con acetato de etilo, seguida de purificación por cromatografía en sílice usando un eluyente con metanol en diclorometano (0-5%) dio la sulfinamida intermedia (1,0 g, 2,2 mmol) . El producto intermedio se trató con ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 3 equivalentes) en metanol /éter dietílico (5 mL) durante 30 minutos seguido de concentración al vacío. El crudo se particionó entre acetato de etilo y carbonato de potasio acuoso, se secó sobre carbonato de potasio y se concentró al vacío para dar 1,0 g (63%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 335 [M+l]+. Ejemplo 54 4- [Amino (3-bromofenil)metil] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con 36% de rendimiento según se describe en el ejemplo 53, comenzando a partir de 4-yodo-N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 335 [M+l]+. E emplo 55 4-[ (3-Bromofenil) ( isotiocianato) metil ] -3 -fluoropiridina Se agregó en porciones tiocarbonildiiimidazol (0,37 g, 2,1 mmol) a una solución en agitación de 1- (3-bromofenil) -1- (3-fluoropiridin-4-il)metanamina (0,60 g, 2,1 mmol) en diclorometano a 25 °C. Después que se agitó durante 2 h la solución se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó, para dar 0,70 g del compuesto del título con rendimiento cuantitativo. MS m/z (APCI) 324 [M+l]+.

Ejemplo 56 3-[ (3-Bromofenil) ( isotiocianato) metil ] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,056 g) según se describe en el ejemplo 55, comenzando a partir de 3- [amino (3-bromofenil ) metil ] -N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 377 [M+l]+. Ejemplo 57 4- [ (3-Bromofenil) (isotiocianato) metil] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,056 g) según se describe en el ejemplo 55, comenzando a partir de 4- [amino ( 3 -bromofenil ) metil ] -N, N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 377 [M+l]+. Ejemplo 58 4- (3-Bromofenil) -4- (3-fluoropiridin-4-il ) -1, 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona Se agregó gota a gota una solución de 4— [ ( 3— bromofenil) ( isotiocianato) metil ] -3-fluoropiridina (0,70 g, 2,1 mmol) y disulfuro de carbono (0,27 mL, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a una solución en agitación de terc-butóxido de potasio (0,33 g, 2,9 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a -78 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente en 30 minutos. La concentración al vacio, la extracción entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación al vacio dieron 0,80 g (95%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 400 [M+l]+. Ejemplo 59 3- [4- (3-Bromofenil) -2, 5-ditioxo-l, 3-tiazolidin-4-il ] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,99 g) según se describe en el ejemplo 58, comenzando a partir de 3- [ (3-bromofenil) (isotiocianato)metil] -N,iV-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 453 [M+l] + .

Ejemplo 60 4- [4- (3-Bromofenil) -2 , 5-ditioxo-l , 3-tiazolidina-4-il ] -N,N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,055 g) según se describe en el ejemplo 58, comenzando a partir de 4- [ (3-bromofenil) (isotiocianato)metil] -N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 453 [M+l]+. Ejemplo 61 8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il ) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona Se mezclaron 4- (3-bromofenil) -4- (3-fluoropiridin-4-il) -1, 3- tiazolidina-2 , 5-ditiona (0,80 g, 2,0 mmol) , clorhidrato de 2 , 2 ' -difluoro-1 , 3-diaminopropano (0,38 g, 2,1 mmol) y trietilamina (0,73 mL, 5,2 mmol) en etanol (10 mL) y se calentaron a 70 °C durante 12 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó primero con carbonato de sodio acuoso y luego con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente. La purificación por cromatograf a en sílice usando acetato de etilo en heptano (0-100%) dio 0,50 g (56%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 443 [M+l]+. Ejemplo 62 3- [8- (3-Bromofenil) -3, 3-difluoro-6-tioxo-2 , 3,4, 6,7,8-hexahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin-8-il] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,21 g) según se describe en el ejemplo 61, comenzando a partir de 3- [4- (3-bromofenil) -2, 5-ditioxo-l, 3-tiazolidin-4-il] -N, N-dimetilformamida . MS m/z (APCI) 495/ [M+l]+. Ejemplo 63 4- [8- (3-Bromofenil) -3 , 3-difluoro-6-tioxo-2 ,3,4,6,7,8-hexahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-8-il3 -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,060 g) según se describe en el ejemplo 61, comenzando a partir de 4- [4- (3-bromofenil) -2 , 5-ditioxo-l , 3 tiazolidin-4-il] -N,N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 495 [M+l]+. Ejemplo 64 8- (3-Bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se disolvió 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il ) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona (0,50 g, 1,1 mmol) en metanol(10 mL) y se agregaron hidróxido de amonio (30% en solución acuosa, 5 mL) e hidroperóxido de tere-butilo (70% en solución acuosa, 3,1 mL, 23 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 12 h. La concentración al vacío, la extracción entre acetato de etilo y agua, el secado sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente al vacío dieron 0,45 g (93%) del compuesto del título. MS m/z (APCI) 426 [M+l]+. Ejemplo 65 3- [6-Amino-8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-8-il ] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,21 g) según se describe en el ejemplo 64, comenzando a partir de 3- [8- (3-bromofenil ) -3, 3-difluoro-6-tioxo-2 ,3,4,6,7, 8-hexahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il] -N, N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 478 [M+l]+. Ejemplo 66 4- [6-Amino-8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-8-il ] -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con rendimiento cuantitativo (0,060 g) según se describe en el ejemplo 64, comenzando a partir de 3- [8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-6-tioxo-2 ,3,4,6,7, 8-hexahidroimidazo- [1 , 5-a]pirimidin-8-il] -N, N-dimetilbenzamida. MS m/z (APCI) 478 [M+l]+. Ejemplo 67 3 , 3-Difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il) -8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo[l, 5-a] pirimidin-6-amina Se disolvió 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8- (3-fluoropiridin-4-il ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina (0,10 g, 0,24 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano : agua : etanol (6:3:1,3 mL) , y se agregaron ácido 2-fluoro-3-piridilborónico (0,067 g, 0,48 mmol) y carbonato de cesio (0,23 g, 0,71 mmol).

Se hizo burbujear nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. Se agregó cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (0,020 g, 0,02 mmol) y la reacción se calentó a 130 °C en atmósfera de nitrógeno durante 1 h en un horno de microondas. La concentración al vacío, el tratamiento acuoso con acetato de etilo y agua y la evaporación del solvente al vacío seguida de purificación por HPLC preparativa, dieron 0,009 g (9%) del compuesto del título XH MMR (CD3OD) d 8,43 (d, J = 3 Hz, 1 H) ; 8,34 (d, J = 5 Hz, 1 H) ; 8,18 (m, 1 H) ; 8,04 (m, 1 H) ; 7,79 (m, 1 H) ; 7,62 (m, 2 H) ; 7,53 (m, 1 H) ; 7,41 (m, 1 H) ; 7,20 (m, 1 H) ; 4,13 - 3,95 (m, 2 H) ; 3,91 - 3,69 (m, 2 H) . MS m/z (APCI) 441 [M+l]+. Ejemplo 68 3 , 3-Difluoro-8- ( 3 -fluoropiridin-4-il ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] irimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 6% de rendimiento según se describe en el ejemplo 67, comenzando a partir de ácido pirimidina-5-borónico excepto que el tiempo de reacción fue de 30 minutos. XH MR (CD3OD) d 9,16 (s, 1 H) ; 9,07 (s, 2 H) ; 8,42 (m, 2 H) ; 7,89 (s, 1 H) ; 7,77 (d, 1 H) ; 7,70 (d, 1 H) ; 7,61 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 4,16 - 3,97 (m, 2 H) ; 3,95 -3,74 (m, 2 H) ; MS m/z (APCI) 424 [M+l]+. Ejemplo 69 3-{6-Amino-3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-8-il } -N, N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con 25% de rendimiento según se describe en el ejemplo 67, comenzando a partir de ácido 2-fluoro-3-piridilborónico excepto que el tiempo reacción fue de 20 minutos: H NMR (CD3OD) d 8,17 (m, 1 H) ; 8,00 (m, 1 H) ; 7,59 (m, 1 H) ; 7 , 57 - 7 , 53 (m, 2 H) ; 7,51 -7,43 (m, 4 H) ; 7,42 -7,36 (m, 2 H) ; 4,06 (m, 2 H) ; 3,84 (m, 2 H) ; 3,07 - 2,94 (m, 6 H) . MS m/z (APCI) 493 [M+l]+.

Ejemplo 70 4- {6-Amino-3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida El compuesto del título se sintetizó con 11% de rendimiento según se describe en el ejemplo 67, comenzando a partir de ácido 2-fluoro-3-piridilborónico excepto el tiempo de reacción fue de 20 minutos. ?? NMR (CD3OD) d 8,17 (m, 1 H) ; 8,00 (m, 1 H) ; 7,59 (m, 1 H) ; 7,56 (m, 1 H) ; 7,54 -7,41 (m, 6 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 4,06 (m, 2 H) ; 3,84 (m, 2 H) ; 3,09 - 2,99 (m, 6 H) ; MS m/z (APCI) 493 [M+l]+. Ejemplo 71 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 5-cloro-2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina compuesto del título se sintetizó con 73% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 , 3 ,4,8- tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-ilamina y ácido 2- fluoropiridin-5-cloro-3-borónico. XH NMR (DMSO-d6) d 8,49 (br, s., 2 H) ; 8,35 - 8,27 (m, 1 H) ; 8,17 (dd, J-=8,53; 2,51 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J=l,51 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, ,7=7,78 Hz, 1 H) ; 7,54 - 7,43 (m, 4 H) ; 4,00 (t, .7=12,42 Hz , 2 H) ; 3,83 (t, J=12,55 Hz, 2 H) ; 1,91 (br. S., 3 H) ; MS (ESI) m/z 457 [M+l]+. Ejemplo 72 Acetato de 3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-8- (3-pirimidin-5- ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 87% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 8- (3-bromofenil ) -3 , 3-difluoro-8-piridin-4-il-2 ,3,4,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-ilamina y ácido (5- metoxipiridin-3-il ) borónico y ácido pirimidina-5-borónico . H NMR (DMSO-de) d 8,97 (s, 1 H) ; 8,78 (s, 2 H) ; 8,26 (d, J=5,52 Hz, 2 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,44 (d, J=7,66 Hz, 1 H) ; 7,36 (d, J=8,27 Hz, 1 H) ; 7,31 - 7,19 (m, 3 H) ; 3,78 (t, J=12,56 Hz, 2 H) ; 3,71 - 3,56 (m, 2 H) ; 1,67 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 406 [M+l]+.

Ejemplo 73 N-terc-butanosulfinil 3-bromo-4-fluorofenil-aldimina Se calentó una mezcla de 3-bromo-4-fluorofenil-benzaldehído (2,2 g, 11 mmol) , N-terc-butanosulfinamida (2,4 g, 20 mmol) y tetraetóxido de titanio (9,1 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 65 °C durante 12 h. La evaporación del solvente sobre gel de sílice y la purificación por cromatografía usando un gradiente de elución de acetato de etilo en heptano (0-100%) produjo 3,3 g (96%) del compuesto del título. MS m/z (ES) 308 [M+l]+. Ejemplo 74 ( 3-Bromo-4-fluorofenil ) -l-piridin-4-ilmetanamina Se agregó terc-butillitio (1,5 M en pentano, 5 mL, 7,45 mmol) a THF (25 mL) a -105 °C en atmósfera de argón. Se agregó 4-yodopiridina (0,84 g, 4,09 mmol) en el transcurso de 10 minutos. Se agregó una solución de N-terc-butanosulfinil 3-bromo-4-fluorofenil-aldimina (1,14 g, 3,72 mmol) en THF (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -100 °C y después se enfrió rápidamente agregando agua (20 mL) . La mezcla se particiono entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se volvió a disolver en metanol (25 mL) , se agregó ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico, 3,8 mL) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se particiono entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea con gradiente de elución de metanol (0,1% 7 N en amoníaco) en diclorometano (0-10%) produjo 0,321 g (31% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 282 [M+l]+. Ejemplo 75 4- [ (3-Bromo-4-fluorofenil) (isotiocianato)metil]piridina Se agregó tiocarbonato de O, O-dipiridin-2-ilo (0,285 g, 1,23 mmol) a una solución de 1- (3-bromo-4-fluorofenil) -l-piridin-4-ilmetanamina (0,230 g, 0,818 mmol) en diclorometano (18 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con diclorometano (20 mL) . La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 0,252 g (95% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ESI) m/z 324 [M+l]+.

Ejemplo 76 1, 3-Tiazolidina-2 , 5-ditiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) piridina Se agregó gota a gota una mezcla de 4- [ (3-bromo-4-fluorofenil) (isotiocianato)metil] piridina (0,252 g, 0,77 mmol) y disulfuro de carbono (0,1 mL, 1,64 mmol) en tetrahidrofurano seco (6,1 mL) a - 78 °C a una solución en agitación de terc-butóxido de potasio (0,138 g, 1,23 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 mL) . Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloroformo-acetato de etilo (1:1, 30 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna usando metanol (0-10%) en cloroformo dio 0,230 g (70% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 400 [M+l]+. Ejemplo 77 3 , 3-Difluoro-3 ,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidina-6 (2H) -tiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil) piridina Se disolvieron 1 , 3-tiazolidina-2 , 5-ditiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) iridina (0,230 g, 0,58 mmol) , diclorhidrato de 2.2-difluoropropano-1 , 3-diamina crudo (0,63 mmol, descrito en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50 (29), 8617-8632) y diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,9 mmol) en etanol (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 70 °C. Después que se enfrió a temperatura ambiente la mezcla se concentró, se volvió a disolver en diclorometano (30 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna usando acetato de etilo (0-100%) en heptano dio 0,167 g (65% de rendimiento) del compuesto del título. MS (ES) m/z 442 [M+l]+. Ejemplo 78 3.3-Difluoro-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a]pirimidin-6-amina-4- ( 3 -bromo-4-fluorobencil ) piridina Se agregó hidroperóxido de tere-butilo (70% en solución acuosa, 0,9 mL, 5,6 mmol) a una solución de 3 , 3-difluoro-3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona-4- (3-bromo-4-fluorobencil) piridina (0,167 g, 0,38 mmol) y amoníaco (30% en solución acuosa, 1,7 mL) en metanol (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (30 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna usando metanol (0,1% 7 N en amoníaco) en diclorometano (0-10%) dio 0,086 g (54%) del compuesto del título. MS (ES) m/z 425 [M+l]+. Ejemplo 79 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se calentó una mezcla de 3 , 3-difluoro-2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina-4- (3-bromo-4-fluorobencil ) piridina (0,020 g, 0,047 mmol) , ácido 2-fluoropiridin-3-borónico (0,009 g, 0,061 mmol), aducto de cloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y diclorometano (0,004 g, 0,005 mmol) y carbonato de cesio (0,046 g, 0,141 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano : agua : etanol (6:3:1, 1,5 mL) en un microondas a 130 °C durante 15 minutos. Después que se enfrió hasta temperatura ambiente la mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano (10 mL) , se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio 0,017 g (82%) del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de) d 8,49 (dd, J=4,52, 1,51 Hz, 2 H) ; 8,31 (d, ,7=4,27 Hz, 1 H) ; 7,99 (s, 1 H) ; 7,72 - 7,61 (m, 2 H) ; 7,51 - 7,45 (m, 3 H) ; 7,32 (t, J=9,41 Hz, 1 H) ; 3,99 (t, J=12,42 Hz, 2 H) ; 3,82 (t, ,7=13,05 Hz, 2 H) ; 1,90 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 441 [M+l]+, Ejemplo 80 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (2 ' , 6-difluoro-3 ' -metoxibifenil-3-il) -8-piridin-4-il-2 , 3,4, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5-a] pirimidin- 6-amina El compuesto del título se sintetizó con 86% de rendimiento según se describe en el ejemplo 79, comenzando a partir de ácido 2-fluoro-3 -metoxi-bencenoborónico . ? NMR (DMSO-d6) d 8,50 (d, J=6,02 Hz, 2 H) ; 7,69 - 7,56 (m, 2 H) ; 7,48 (d, J=6,02 Hz, 2 H) ; 7,31 - 7,21 (m, 3 H) ; 6,95 - 6,80 (m, 1 H) ; 4,01 (t, J=12,30 Hz, 2 H) ; 3,88 (s, 3 H) ; 3,83 (t, J=13,05 Hz, 2 H) ; 1,90 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 470 [M+l]+. Ejemplo 81 0,5 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [4-fluoro-3- (5-metoxipiridin-3-il ) fenil ] -8-piridin-4-il-2 ,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1,5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 79% de rendimiento según se describe en el ejemplo 79, comenzando a partir de ácido 5-metoxipiridina-3-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d ppm 8,49 (d, J=4,90 Hz, 2 H) ; 8,34 (d, J-=2,45 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 7,76 - 7,68 (m, 1 H) ; 7,63 - 7,53 (m, 1 H) ; 7,48 (d, ,7=5,21 Hz, 2 H) ; 7,43 (br. s., 1 H) ; 7,30 (t, .7=9,50 Hz, 1 H) ; 4,00 (t, J=12,10 Hz, 2 H) ; 3,72 - 3,91 (m, 5 H) ; 1,88 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 453 [M+l]+.

Ejemplo 82 (3-Bromo-4-fluorofenil ) (4-metoxi-3-metilfenil ) metanamina Se agregó gota a gota bromuro de isopropilmagnesio (1M en tetrahidrofurano, 8,87 mL, 8,87 mmol) a una solución en agitación de 4-yodo-l-metoxi-2-metilbenceno (2 g, 8,06 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante lh. Después se agregó una solución de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1,613 g, 8,06 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) y la reacción se agitó durante toda la noche a 50 °C. Después que se enfrió hasta temperatura ambiente se le agregó metanol seco (10 mL) y se continuó agitando durante 30-40 min. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se le agregó en porciones borohidruro de sodio (0,397 g, 10,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó con cuidado cloruro de amonio acuoso saturado (40 mL) , la mezcla se concentró y la capa acuosa se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, el producto crudo se agregó a una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol (0,1% 7 N en amoníaco) en diclorometano (0-10%) para dar 1,24 g (47%) del compuesto del título. MS (ES) m/z 324 [M+l] + .

Ejemplo 83 2-Bromo-l-fluoro-4- (isotiocianato (4-metoxi-3-metilfenil)metil)benceno Se agregó 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol (0,731 g, 4,10 mmol) a una solución de (3-bromo-4-fluorofenil ) (4-metoxi-3-metilfenil ) metanamina (1,245 g, 4,07 mmol) en diclorometano (20 mL) . La mezcla obtenida se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó a presión reducida. El producto crudo (1,49 g, 94%) se usó sin purificación posterior en el paso siguiente. S (ES) m/z 365 [?-1G. Ejemplo 84 4- ( 3-Bromo-4-fluorofenil ) -4- (4-metoxi-3- etilfenil ) tiazolidina-2 , 5-ditiona agregó gota a gota una solución de 2-bromo-l-fluoro (isotiocianato (4-metoxi-3-metilfenil)metil) -benceno (1,44 g, 3,93 mmol) y disulfuro de carbono (0,473 mL, 7,86 iranol) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78 °C a una solución de terc-butóxido de potasio (0,662 g, 5,90 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) . Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante toda la noche. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en cloroformo/acetato de etilo (1:1, 100 mL) y se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo (1,7 g, 98%) se secó a presión reducida y se usó sin purificación posterior en el paso siguiente. MS (ES) m/z 441 [M-l]". Ejemplo 85 8- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxi-3-metilfenil) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona Se disolvieron 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -4- (4-metoxi-3-metilfenil) tiazolidina-2 , 5-ditiona (1,7 g, 3,84 mmol), diclorhidrato de 2 , 2-difluoropropano-1 , 3-diamina crudo (3,84 mmol, descrito en Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617-8632) y N-etildiisopropilamina (3,95 mL, 23,06 mmol) en etanol (140 mL) . La mezcla obtenida se agitó a 70 °C durante 16 h. Después que se enfrió hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se agregó el producto crudo a una columna de gel de sílice y se diluyó con acetato de etilo en heptano (0-100%) para dar 1,1 g (58%) del compuesto del título. MS (ES) m/z 485 [M+l]+. Ejemplo 86 8- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina Se agregaron hidróxido de amonio (30% en solución acuosa, 6,00 mL, 45,71 mmol) e hidroperóxido de tere-butilo (70 % en solución acuosa, 3,08 mL, 22,40 mmol) a una solución de 8- (3-bromo-4-fluorofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxi-3-metilfenil) -3,4,7, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidina-6 (2H) -tiona (1, 085 g, 2,24 mmol) en metanol (18 mL) . Después que se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente la mezcla se concentró y se volvió a disolver en diclorometano (70 mL) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se agregó el producto crudo a una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol (0,3% 7 N en amoníaco) en diclorometano (9:1) para dar 0,87 g (83 %) del compuesto del título. MS (ES) m/z 468 [M+l]+. Ejemplo 87 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil) -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2, 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina Se calentó una mezcla de 8- ( 3-bromo-4-fluorofenil ) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxi-3-metil fenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-6-amina (0,050 g, 0,11 mmol) , ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0,020 g, 0,14 mmol) , cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenojpaladio (II) (0,009 g, 0,011 mmol) y carbonato de cesio (0,105 g, 0,32 mmol) en 1,2- dimetoxietano : agua : etanol (6:3:1, 3 mL) en un microondas a 130 °C durante 20 minutos. Después que se enfrió hasta temperatura ambiente la mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa dio 0,015 g (29%) del compuesto del título. XH NMR (DMSO-d6) d 8,30 (d, ,7=4,29 Hz, 1 H) ; 8,00 - 7,91 (m, 1 H) ; 7,63 - 7,55 (m, 2 H) ; 7,52 - 7,45 (m, 1 H) ; 7,31 - 7,23 (m, 2 H) ; 7,20 (d, .7=1,84 Hz, 1 H) ; 6,82 (d, J=8,58 Hz, 1 H) ; 4,02 - 3,91 (m, 2 H) ; 3,82 - 3,74 (m, 2 H) ; 3,73 (S, 3 H) ; 2,07 (s, 3 H) ; 1,90 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 484 [M+l]+. Ejemplo 88 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -8- (4-metoxi-3-metilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] irimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 40% de rendimiento según se describe en el ejemplo 87, comenzando a partir de ácido pirimidin-5-ilborónico. ½ MR (DMSO-d6) d 9,22 (s, 1 H) ; 8,92 (s, 2 H) ; 7,70 (dd, .7=7,65, 2,13 Hz, 1 H) ; 7,62 - 7,51 (m, 1 H) ; 7,37 - 7,25 (m, 2 H) ; 7,21 (s, 1 H) ; 6,83 (d, J=8,53 Hz, 1 H) ; 4,03 - 3,88 (m, 2 H) ; 3,86 - 3,76 (m, 2 H) ; 3,73 (s, 3 H) ; 2,07 (s, 3 H) ; 1,89 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 467 [M+l]+. Ejemplo 89 3 , 3-Difluoro-8- [4-fluoro-3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] -8- (4- metoxi-3-metilfenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1,5- a] pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 20% de rendimiento según se describe en el ejemplo 87, comenzando a partir de ácido 5-metoxipiridin-3-ilborónico; 1H R (DMSO-d6) d 8,34 (d, J=2,16 Hz, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 7,74 - 7,64 (m, 2 H) ; 7,57 - 7,49 (m, 1 H) ; 7,43 (br. s., 1 H) ; 7,34 - 7,20 (m, 2 H) ; 6,84 (d, J=8,58 Hz, 1 H) ; 3,99 (t, J=12,10 Hz, 2 H) ; 3,89 (s, 3 H) ; 3,81 (t, J=12,87 Hz, 2 H) ; 3,75 (s, 3 H) ; 2,09 (s, 3 H) ; 1,87 (s, 5 H) ; MS (ES) m/z 496 [M+l]+.

Ejemplo 90 2-Metoxi-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) irazina Se dejó reaccionar una mezcla de 2-cloro-6-metoxipirazina (0,50 g, 3,46 mmol) , bis (pinacolato) diboro (0,966 g, 3,80 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,095 g, 0,10 mmol), triciclohexil fosfina (0,116 g, 0,42 mmol) y acetato de potasio (0,509 g, 5,19 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (10 mL) durante 3 h a 150 °C en un microondas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se particionó entre agua y éter dietílico y las fases orgánicas se juntaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 1,15 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del titulo crudo que se usó en el siguiente paso de reacción sin purificación posterior; MS (CI) m/z 237. Ejemplo 91 Acetato de 3 , 3-difluoro-8- [3- ( 6-metoxipirazin-2-il ) fenil] -8- din-4-il-2, 3,4, 8-tetrahidroimidazo[l, 5-a]pirimidin-6-amina El compuesto del título se sintetizó con 78% de rendimiento según se describe en el ejemplo 27, comenzando a partir de 2-metoxi-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)pirazina; XH MR (DMSO-de) ? 8,68 (s, 1 H) ; 8,49 (d, J=5,02 Hz, 2 H) ; 8,27 (d, J-=14,05 Hz, 2 H) ; 7,97 (d, J=7,53 Hz, 1 H) ; 7,59 - 7,49 (m, 3 H) ; 7,44 (t, J=7,65 Hz, 1 H) ; 4,10 - 3,93 (m, 5 H) ; 3,84 (t, Hz, 2 H) ; 1,89 (s, 2 H) ; MS (ES) m/z 436 [M+H]+. Ejemplo 92 profético 6-Amino-8- (4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidina-3-carbonitr Ejemplo 93 profético 6-Amino-8- ( 4-metoxifenil ) -N-metil-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidina-3-carboxamida Ejemplo 94 profético N- [ 6-Amino-8- (4-metoxifenil ) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil ) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-il] acetamida Ensayos Los compuestos se probaron en al menos uno de los siguientes ensayos: Enzima ß-secretasa La enzima usada en los ensayos de Escisión IGEN, Fluorescente, TR-FRET y BiaCore se describe de la manera siguiente : La parte soluble de la ß-secretasa humana (AA 1 - AA 460) se clonó en el vector de expresión de mamífero ASP2-Fcl0-l-lRES-GFP-neoK. El gen se fusionó al dominio de Fe de IgGl (marcador de afinidad) y se clonó establemente en células HEK 293. sBACE-Fc purificada se almacena en solución amortiguadora de Tris de pH 9,2 y tiene una pureza de 95 %. Ensayo de escisión IGEN Se diluyó la enzima hasta 43 ug/mL en MES 40 mM de pH 5,0. El sustrato IGEN se diluyó hasta 12 uM en MES 40 mM de pH 5,0. Los compuestos se diluyeron hasta la concentración deseada en dimetilsulfóxido (la concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo es 5 %) . El ensayo se realizó en una placa de PCR de 96 pocilios de Greiner (Ns 650201) . Se agregaron a la placa el compuesto en dimetilsulfóxido (3 uL) y la enzima (27 ]iL) y se preincubaron durante 10 min. La reacción se comenzó con sustrato (30 µ?,) . La dilución final de la enzima fue 20 ug/ml y la concentración final del sustrato fue 6 uM. Después de 20 minutos de reacción a temperatura ambiente (TA) , la reacción se detuvo extrayendo 10 ]i de la mezcla de reacción y diluyéndolos 1:25 en Trizma-HCl 0,2 M de pH 8,0. El producto se cuantificó agregando 50 µL de una dilución 1:5000 del anticuerpo del neoepítopo a 50 µL de la dilución 1:25 de la mezcla de reacción (todos los anticuerpos y las perlas recubiertas de estreptavidina se diluyeron en PBS que contenía BSA al 0,5 %y Tween 20 al 0,5 %) . Después, se agregaron 100 ]ih de perlas recubiertas con estreptavidina 0,2 mg/mL (Dynabeads M-280) y se agregó una dilución 1:5.000 de anticuerpo de cabra anti-conejo rutenilado (Ru-GaR) . Se midió la electroquimioluminiscencia de la mezcla en un analizador BioVeris M8 después de 2 horas de incubación con agitación a TA. El control de dimetilsulfóxido definió el nivel de 100 % de actividad y el 0 % de actividad se definió por exclusión de la enzima (usando en su lugar solución amortiguadora MES 40 mM de pH de 5,0) . Ensayo fluorescente Se diluyó la enzima hasta 52 pg/mL en MES 40 mM de pH 5,0.

El sustrato (Dabcyl-Edans) se diluyó hasta 30 uM en MES 40 mM de pH 5,0. Los compuestos se diluyeron hasta la concentración deseada en dimetilsulfóxido (la concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo es 5 %) . El ensayo se realizó en una placa Corning de 348 pocilios, de fondo redondo, de bajo volumen, de superficie no adherente (Corning Na 3676) . Se agregó la enzima (9 ih) junto con 1 µL de compuesto en dimetilsulfóxido a la placa que se preincubó durante 10 min. Se agregó el sustrato (10 ih) y la reacción procedió en la oscuridad a TA durante 25 min. La dilución final de la enzima fue de 23 ug/ml y la concentración final de sustrato fue 15 uM (Km de 25 uM) . La fluorescencia del producto se midió en un lector de placas Víctor II con una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 485 nm usando un protocolo para el péptido de Edans marcado. El control de dimetilsulfóxido definió el nivel de 100 % de actividad y el 0 % de actividad se definió por exclusión de la enzima (usando en su lugar solución amortiguadora MES 40 mM de pH de 5,0). Ensayo TR-FRET La enzima se diluyó hasta 6 g/mL y el sustrato (Europium) CEV LDAEFK (Qsy7 ) hasta 200 nM en solución amortiguadora de reacción (acetato de sodio, tritón x-100, EDTA pH 4,5). Los compuestos se diluyeron hasta la concentración deseada en dimetilsulfóxido (la concentración final de dimetilsulfóxido en el ensayo es 5%) . El ensayo se realizó en una placa Costar de 348 pocilios, de fondo redondo, de bajo volumen, de superficie no adherente (Corning Ne 3676) . Se agregaron la enzima (9 i ) y 1 ]ih del compuesto en dimetilsulfóxido a la placa, se mezclaron y se preincubaron durante 10 min. Se agregó el sustrato (10 ]ih) y la reacción procedió en la oscuridad a TA durante 15 min. La reacción se detuvo por adición de 7 ]ih de acetato de sodio de pH 9. La fluorescencia del producto se midió en un lector de placas Victor II con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 615 nm. La concentración final de la enzima fue de 2,7 pg/ml y la concentración final del sustrato fue 100 nM (Km de 290 nM) . El control de dimetilsulfóxido definió el nivel de 100 % de actividad y el 0% de actividad se definió por exclusión de la enzima (usando en su lugar solución amortiguadora de reacción) . Preparación del chip sensor de BACE Biacore Se analizó BACE en un instrumento Biacore 3000 uniendo un isóstero del estado de transición pept dico (TSI) o una versión mezclada del TSI peptidico a la superficie de un chip sensor CM5 Biacore. La superficie del chip sensor CM5 tiene 4 canales diferentes que se pueden usar para acoplar los péptidos . El péptido mezclado KFES-estatina-ETIAEVENV se acopló al canal 1 y el inhibidor de TSI KTEEISEV -estatina-VAEF se acopló al canal 2 del mismo chip. Los dos péptidos se disolvieron a 0,2 mg/mL en acetato de sodio 20 mM de pH 4,5 y después las soluciones se centrifugaron a 14K rpm para eliminar todas las partículas . Los grupos carboxilo de la capa de dextrano se activaron inyectando una mezcla uno a uno de N-etil-N' (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida 0,5 M y N-hidroxisuccinimida 0,5 M a 5 uL/min durante 7 min. Después la solución madre del péptido de control se inyectó en el canal 1 durante 7 min a 5 uL/min, y después los restantes grupos carboxilo activados se bloquearon por inyección de etanolamina 1 M durante 7 min a 5 uL/min. Protocolo del ensayo de BACE Biacore El ensayo de BACE Biacore se hizo .por dilución de BACE a 0,5 µ? en solución amortiguadora de acetato de sodio de pH 4,5 (la solución amortiguadora de análisis menos dimetilsulfóxido) . La enzima BACE diluida se mezcló con dimetilsulfóxido o el compuesto se diluyó en dimetilsulfóxido a una concentración final de 5% de dimetilsulfóxido . La mezcla BACE/inhibidor se incubó durante 30 minutos a TA antes de inyectarse sobre los canales 1 y 2 del chip CM5 de Biacore a una velocidad de 20 uL/min. Como BACE se unió al chip la señal se midió en unidades de respuesta (UR) . La unión de BACE al inhibidor de TSI en el canal 2 dio una cierta señal . La presencia de un inhibidor de BACE redujo la señal al unirse a BACE e inhibir la interacción con el TSI peptídico en el chip. Cualquier unión al canal 1 fue no específica y se restó de las respuestas del canal 2. El control de dimetilsulfóxido se definió como el 100 % y el efecto del compuesto se informó como porcentaje de inhibición del control de dimetilsulfóxido . Ensayos de células enteras de beta-secretasa Generación de HEK293-APP695 El plásmido pcDNA3.1 que codifica el ADNc del APP695 humano de tamaño normal se transfectó establemente en células HEK 293 usando el reactivo de transfección Lipofectamina según el protocolo del fabricante (Invitrogen) . Las colonias se seleccionaron con 0,1-0,5 mg/mL de zeocina. Se realizó clonación de dilución limitada para generar líneas celulares homogéneas. Los clones se caracterizaron por los niveles de expresión de APP y ?ß secretada en los medios acondicionados usando un ensayo de ELISA desarrollado internamente. Cultivo de células para HEK293-APP695 Las células HEK293 que expresan establemente APP (HEK293-APP695) humana tipo silvestre se cultivaron a 37 eC, con 5 % de CO 2 en DMEM que contenía glucosa 4.500 g/L, GlutaMAX y piruvato de sodio complementado con 10% de FBS, 1% de aminoácidos no esenciales y 0,1 mg/mL del antibiótico de selección zeocina. Ensayo de liberación de ?ß40 Se cosecharon las células HEK293-APP695 a una confluencia de 80-90% y se sembraron a una concentración de 0,2 x 106 células/mL, 100 mL de suspensión de células/pocilio, sobre una placa recubierta de poli-D-lisina de 96 pocilios y fondo negro transparente. Después de la incubación durante toda la noche a 37 °C, 5% de CO2, el medio celular se reemplazó con medio de cultivo celular con penicilina y estreptomicina (100 U/mL, 100 yg/mL, respectivamente) que contenía los compuestos de prueba en una concentración final de dimetilsulfóxido de 1 %. Las células se expusieron a los compuestos de prueba durante 24 h a 372C, 5% de C02. Para cuantificar la cantidad de ?ß liberada, se transfirieron 100 µ?. de medio celular a una placa de polipropileno de 96 pocilios de fondo redondo (placa de ensayo) . La placa de células se guardó para el ensayo de ATP, según se describe más adelante. A la placa de ensayo, se le agregaron 50 \ih de la solución de detección primaria que contenía 0,5 yg/mL de anticuerpo de conejo anti-Ap40 y 0,5 yg/mL del anticuerpo 6E10 monoclonal de ratón biotinilado en DPBS con 0,5 % de BSA y 0,5 % de Tween-20 por pocilio y se incubó durante toda la noche a 4 SC. Después, se agregaron 50 Vih de la solución de detección secundaria que contenía 0,5 g/mL de un anticuerpo de cabra anti-conejo rutenilado y 0,2 mg/mL de perlas recubiertas de estreptavidina (Dynabeads M-280) por pocilio. La placa se agitó vigorosamente a TA durante 1-2 horas. Después se midió la electroquimioluminiscencia de la placa en un Analizador BioVeris M8. CULTIVO CELULAR PARA SH-SY5Y Se cultivaron células SH-SY5Y a 37 SC con 5 % de C02 en DMEM/F-12 1:1 que contenía GlutaMAX complementado con HEPES 1 mM, 10% de FBS y 1% de aminoácidos no esenciales. Ensayo de liberación de e???ß Se cosecharon células SH-SY5Y a 80-90 % de confluencia y se sembraron a una concentración de 1,5 x 106 células/mL, 100 mL de suspensión/pocilio, sobre una placa de cultivo tisular de 96 pocilios de fondo plano, negra transparente. Después de 7 horas de incubación a 37 °C, 5% de C02, el medio celular se reemplazó con 90 µ? de medio de cultivo de células con penicilina y estreptomicina (100 U/mL, 100 respectivamente) que contenía los compuestos de prueba en una concentración final de dimetilsulfóxido de 1%. Las células se expusieron a los compuestos de prueba durante 18 h a 372C, 5% de C02. Para medir la e???ß liberada en el medio celular, se usaron microplacas de ????ß de Meso Scale Discovery (MSD) y el ensayo se realizó según el protocolo del fabricante. En resumen, se transfirieron 25 uL del medio celular a una microplaca de MSD e???ß bloqueada previamente. La placa de células se guardó para el ensayo de ATP, según se describe más adelante. El e???ß se capturó durante la agitación a TA durante 1 hora, mediante anticuerpos salpicados en los pocilios de la microplaca. Después de múltiples lavados, se agregó el anticuerpo de detección marcado SULFO-TAG (25 pL/pocillo, concentración final 1 nM) a la placa de ensayo y la placa se incubó con agitación a TA durante 1 hora. Después de múltiples lavados, se agregaron 150 µ? /pocilio de solución amortiguadora T Read a la placa. Después de 10 minutos a TA se leyó la electroquimioluminiscencia de la placa en el SECTOR™ Imager . Ensayo de ATP Como se indicó antes, después de transferir el medio para análisis de ?ß40 o e???ß de la placa de células, la placa se usó para analizar la citotoxicidad usando un juego de reactivos de proliferación celular/citotoxicidad ViaLight™Plus de Ca brex BioScience que mide el ATP celular total . El ensayo se realizó según el protocolo del fabricante. En resumen, se agregaron 50 de reactivo de lisis celular por pocilio. Las placas se incubaron a TA durante 10 min. Dos minutos después del agregado de 100 yL de reactivo para ATP ViaLight™ Plus reconstituido, se midió la luminiscencia en un contador multietiqueta Wallac Víctor2 1420. Ensayo de hERG Cultivo celular Las células Kl (CHO) de ovario de hámster chino que expresan hERG descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) se cultivaron hasta semi confluencia a 37 °C en un ambiente humedecido (5% de C02) en medio F-12 Ham que contenía L-glutamina, 10% de suero de feto de ternero (FCS, por sus siglas en inglés) y 0,6 mg/ml de higromicina (todos de Sigma-Aldrich) . Antes de usarla, se lavó la monocapa usando una alícuota calentada previamente (37 °C) de 3 mi de Versene 1:5.000 (Invitrogen) . Después de la aspiración de esta solución, el matraz se incubó a 37 °C en una estufa con otros 2 mL de Versene 1:5.000 durante un período 6 minutos.' Después las células se desprendieron de la parte inferior del matraz golpeando suavemente y después se agregaron al matraz 10 mL de solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco que contenía calcio (0,9 mM) y magnesio (0,5 M) (PBS; Invitrogen) y se aspiraron al interior de un tubo de centrifuga de 15 mL antes de la centrifugación (50 g, durante 4 min) . Se desechó el sobrenadante resultante y el sedimento se volvió a suspender con cuidado en 3 mL de PBS. Se extrajo una alícuota de 0,5 mL de la suspensión de células y se determinó el número de células viables (basado en la exclusión de azul de tripano) en un lector automático (Cedex; Innovatis) de modo que el volumen de la resuspensión de células se pudiera ajustar con PBS para dar la concentración final deseada de células . Es la concentración de células en este punto del ensayo la que se cita cuando se hace referencia a este parámetro. Las células CHO- vl.5, que se usaron para ajustar el desplazamiento del voltaje en el IonWorks™ HT, se mantuvieron y se prepararon para usar, de la misma manera. Electrofisiología Los principios y el funcionamiento de este dispositivo fueron descritos por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003 ) . En resumen, la tecnología se basa en una placa de 384 pocilios (PatchPlate™) en la que se intenta un registro en cada pocilio usando succión para colocar y mantener una célula en un orificio pequeño que separa dos cámaras de fluido aisladas. Una vez que ha tenido lugar el sellado, la solución de la parte inferior de la PatchPlate® se cambia por una que contiene anfotericina B. Ésta permeabiliza el parche de la membrana celular cubriendo el orificio de cada pocilio y permite, en efecto, que se haga un registro de pinzado de parche perforado de toda la célula. Se utilizó un instrumento ß-test IonWorks™ HT de Essen. No existe la posibilidad de calentar las soluciones en este dispositivo por consiguiente se opera a temperatura ambiente ( -21 °C) , de la manera siguiente. Se cargó el depósito de la posición "amortiguador" con 4 mL PBS y el que está en la posición "células" con la suspensión de células CHO- hERG descrita antes. Se colocó una placa de 96 pocilios (de fondo en V, Greiner Bio-one) que contenía los compuestos que se iban a analizar ( 3 veces más concentrados que su concentración final de prueba) en la posición "placa 1 " y se pinzó una PatchPlate™ en la estación PatchPlate™. Cada placa de compuesto se dispuso en 12 columnas para permitir la construcción de 10 curvas de 8 puntos de efecto de la concentración; las dos columnas restantes de la placa se tomaron con vehículo (concentración final 0 , 33 % de DMSO) , para definir la línea de base del ensayo y una concentración bloqueante de cisaprida por encima de la máxima (concentración final 10 uM) para definir el nivel de inhibición del 100%. Las cabezas fluídicas (cabeza-F) del IonWorks™ HT agregaron después 3,5 \ih de PBS a cada pocilio de la PatchPlate™ y se perfundió su parte inferior con solución "interna" que tenía la composición siguiente (en M) : Gluconato de potasio 100, KC1 40, MgCl2 3.2, EGTA 3 y HEPES 5 (todos de Sigma-Aldrich; pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M) . Después de cebar y eliminar las burbujas, las cabezas electrónicas (cabeza-E) se desplazaron alrededor de la PatchPlate™ realizando la prueba del orificio (es decir, aplicando un pulso de voltaje para determinar si el orificio de cada pocilio estaba abierto) . Después la cabeza-F distribuyó 3,5 ÍL de la suspensión de células descrita antes en cada pocilio de la PatchPlate™ y se les dio 200 segundos a las células para que alcanzaran y sellaran el edificio en cada pocilio. A continuación de esto, la cabeza-E se desplazó alrededor de la PatchPlate™ para determinar la resistencia del sello obtenida en cada pocilio. A continuación, la solución de la parte inferior de la PatchPlate® se cambió a solución "acceso" que tenía la composición siguiente (en mM) : KC1 140, EGTA 1, MgCl2 1 y HEPES 20 (pH 7,25-7,30 usando KOH 10 M) más 100 g/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich) . Después de dejar 9 minutos para que tuviera lugar la perforación del parche, la cabeza-E se desplazó alrededor de los 48 pocilios de la PatchPlate™ a la vez para obtener una medición de la corriente hERG previa al compuesto. Después la cabeza-F agregó 3,5 ]xh de solución de cada pocilio de la placa compuestos a los cuatro pocilios de la PatchPlate™ (la concentración final de DMSO en cada pocilio fue de 0,33%) . Esto se logró desplazándose desde el pocilio más diluido al pocilio más concentrado de la placa de compuestos para minimizar el impacto de cualquier arrastre de compuestos . Después de aproximadamente 3 , 5 minutos de incubación, la cabeza-E se desplazó alrededor de los 384 pocilios de la PatchPlate™ para obtener mediciones de corriente hERG posteriores a los compuestos. De esta manera, se pudieron producir curvas no acumulativas de efecto de la concentración donde, siempre que se logre el criterio de aceptación en un porcentaje suficiente de los pocilios (consulte a continuación) , el efecto de cada concentración de compuesto de prueba se basó en registrar entre 1 y 4 células La corriente hERG previa y posterior a los compuestos se evocó mediante un único pulso de voltaje que consistió en un periodo de 20 s manteniendo a -70 mV, un paso de 160 ms a -60 mV (para obtener una estimación de la fuga) , un paso de 100 ms otra vez hacia atrás a -70 mV, un paso de 1 s a + 40 mV, un paso de 2 s a -30 mV y finalmente un paso de 500 ms a -70mV. Entre medio de los pulsos de voltaje previos y posteriores a los compuestos no hubo pinzado del potencial de la membrana. Se sustrajo la fuga de las corrientes basada en la estimación de la corriente evocada durante el paso de + 10 mV al comienzo del protocolo de pulso de voltaje. Todas las desviaciones de voltaje en el IonWorks™ HT se ajustaron de una de dos maneras. Al determinar la potencia de un compuesto, se aplicó una rampa de voltaje de despolarización a las células CHO-Kvl.5 y el voltaje se anotó como si hubiera un punto de inflexión en el trazado de la corriente (es decir, el punto en el cual la activación del canal se vio en el protocolo de rampa) . El voltaje al cual ocurrió esto había sido determinado previamente usando el mismo comando de voltaje que en electrofisiología convencional y se encontró que era -15 mV (no se muestran los datos) ; en consecuencia podría haber ingresado un potencial de desnivel en el software del IonWorks™ HT usando este valor como punto de referencia. Al determinar las propiedades electrofisiológicas básicas de hERG, se ajustaron todas las desviaciones determinando el potencial inverso de la corriente de cola de hERG en el IonWorks™ HT, en comparación con los encontrados en electrofisiología convencional (- 82 mV) y después haciendo el ajuste necesario de las desviaciones en el software del IonWorks™ HT. Se tomó una muestra de la señal de corriente a 2 , 5 kHz . La magnitud de la corriente hERG previa y posterior al barrido la midió automáticamente el software del IonWorks™ de la fuga sustraída de los trazados tomando un promedio de 40 ms de la corriente durante el período de mantenimiento inicial a - 70 mV (corriente de base) y sustrayendo esto del pico de la respuesta de la corriente de cola. Los criterios de aceptación para las corrientes evocadas en cada pocilio fueron: resistencia de sellado previa al barrido >60 ?O, amplitud de la corriente de cola de hERG previa al barrido >150 pA; resistencia de sellado posterior al barrido >60 ?O. Se evaluó el grado de inhibición de la corriente de hERG dividiendo la corriente hERG posterior al barrido entre la respectiva corriente hERG previa al barrido para cada pocilio. Resultados Los valores de CI50 típicos para los compuestos de la presente invención están en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.000 nM. Los datos biológicos de los compuestos finales ejemplificados se proporcionan a continuación en la tabla 1. Tabla 1: N2 de ejemplo CI50 en ensayo TR-FRET (nM) 27 39 28 253 29 22 30 119 31 41 32 571 N2 de ejemplo CI50 en ensayo TR-FRET (nM) 33 27 34 34 35 21 36 17 37 159 38 32 39 100 40 76 41 30 42 29 43 41 44 120 45 68 46 34 47 59 48 68 49 34 50 59 67 290 68 440 69 2300 70 2100 71 61 72 110 79 49 80 42 N2 de ejemplo CI50 en ensayo TR-FRET (nM) 81 48 87 41 88 92 89 Sin valor todavía 91 Sin valor todavía Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido pora la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I: caracterizado porque A se selecciona independientemente de un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros sustituido con uno o más R1; B es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R2; C se selecciona independientemente de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, OR6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, cicloalquinilo de C3-6, heterociclilo de C3-6, R6R7, CONR6R7, R6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02) R6R7, R6(S02)R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y SO3R6 donde alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, arilo, heteroarilo, C3-6cicloalquil C3. 6cicloalguenilo, cicloalquinilo de C3-6, y heterociclilo de C3-6 se puede sustituir opcionalmente con uno o más D; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de halógeno, ciano, nitro, OR6, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 alquilarilo de Co-6/ alquilheteroarilo de C0-6, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, Co-6alquilC3-6heterociclilo, NR6R7, CO R6R7, NR6(CO)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02)NR6R7, R6(S02)R7, S02R6 y SOR6 donde alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilarilo de C0-6 alquilheteroarilo de C0-6, Co-6alquil C3. 6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquenilo, Co-6alquil C3. 6cicloalquinilo, y Co-6alquilC3-6heterociclilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más D; o dos sustituyentes R2, R3 o R4 pueden conjuntamente con los átomos a los cuales los mismos se unen formar un anillo cíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más D; R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, ciano, OR6, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilarilo de Co-6, alquilheteroarilo de Co-6, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquenilo, C0-6alquilC3- 6cicloalquinilo, C0-6alquilC3-6heterociclilo, CONR6R7, C02R6, COR6, S02R6 y S03R6 donde alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilarilo de Co-6» alquilheteroarilo de C0-6» C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6Cicloalquenilo, C0-6alquilC3- 6Cicloalquinilo, C0-6alquilC3-6heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más D; D se selecciona independientemente de halógeno, nitro, CN, OR6, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6» alquilarilo de C0-6, alquilheteroarilo de C0-6, C0-6alquil C3. 6cicloalquilo, C0-6alquilC3-6cicloalquenilo, C0-6alquil C3. 6cicloalquinilo, alquilheterociclilo de C0-6< fluorometilo difluorometilo trifluorometilo fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, R6R7, CONR6R7, NR6(C0)R7, 0(CO)R6, C02R6, COR6, (S02) R6R7, R6S02R7, S02R6, SOR6, OS02R6 y S03R6, donde alquilo de d-6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6, alquilarilo de C0-6, heteroarilo de Co-6, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquil C3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6cicloalquinilo, o alquilheterociclilo de Co-6 se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, OR6, alquilo Ci-6, fluorometilo difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi , difluorometoxi y trifluorometoxi; R6 y R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilarilo de Co~6 alquilheteroarilo de Co-6, Co-6alquilC3-6cicloalquilo, Co-6alquilC3-6cicloalquenilo, Co-6alquilC3-6CÍcloalquinilo, alquilheterociclilo de C0-6, fluorometilo difluorometilo y trifluorometilo; o R6 y R7 pueden formar conjuntamente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S; m = 1, .2 ó 3; n = 0, 1, 2 ó 3; p = 0, 1, 2 ó 3; q = O, 1, 2 ó 3; como una base libre o sal, solvato o solvato de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable,
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, OR6, NR6(CO)R7, C02R6, NR6(S02)R7 y S02R6.
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque m es 1 ó 2.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque C representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque q es 0.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R2; C representa fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 se selecciona independientemente de halógeno, ciano OR6, R6(CO)R7, C02R6, R6(S02)R7 y S02R6; R2 y R3 cada uno se selecciona independientemente de halógeno y OR6; R5 es hidrógeno; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-6; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1; p es 0, 1 ó 2 ; y q es 0.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque A representa un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido con uno o más R1; B representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R2; C representa fenilo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R3; R1 es halógeno; R2 se selecciona independientemente de halógeno, OR6, alquilo de Ci-6 y CONR6R7; R3 se selecciona independientemente de halógeno y OR6; R4 es halógeno; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son alquilo de Ci-6; m es 2; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1.
10. Compuesto caracterizado porque se selecciona de: 8- (3 ' , 5'-Diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -2 , 3 , 4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina 2.0 acetato; ¦8- (4-Metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1, 5- ]pirimidin-6-amina 2.0 acetato; 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) -2 ,3,4,8- tetrahidroimidazo [1 , 5- ]pirimidin-3-ol ; 6-Amino-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4,8- tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-3-ol ; 8- (3 ' , 5' -Diclorobifenil-3-il) -3-metoxi-8- (4-metoxifenil) -2 , 3 ,4,8- tetrahidroimidazo [1, 5-o¡]pirimidin-6-amina; 3-Metoxi-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2, 3 ,4,8-tetrahidroimidazo [ 1 , 5- ] pirimidin-6-amina; 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) -2, 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a] pirimidin-3 -carbonitrilo ; Acido 6-Amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-carboxílico; N- [6-amino-8- (3 ' , 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil ) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-il] acetamida; N- [6-Amino-8- (3 ' , 5'-diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-il]metansulfonamida; Acido (4S) -6-amino-8- (3 ' 5 ' -diclorobifenil-3-il) -8- (4-metoxifenil) 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-4-carboxílico; 8- (3 ' , 5 ' -Diclorobifenil-3-il) -3 , 3-difluoro-8- (4-metoxifenil) - 2 , 3 , 4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5- ]pirimidin-6-amina 0.75 acetato; 3 , 3 -Difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo[l, 5- ]pirimidin-6-amina 0.75 acetato; 3 , 3 -Difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- (3-piridin-3-ilfenil ) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina 0.75 acetato; 3 , 3-Difluoro-8- (4-metoxifenil) -8- [3- (5-metoxipiridin-3-il) fenil] - 2, 3, 4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina 0.75 acetato; 3 , 3-Difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il ) fenil] -8- (4-metoxifenil) - 2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a] pirimidin-6-amina 0.75 acetato; 8- (3 ' , 5'-Diclorobifenil-3-il) -3-fluoro-8- (4-metoxifenil) -2 , 3 , 4 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina 1.5 acetato; 3-Fluoro-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2, 3 ,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-6-amina 4.0 acetato; 3- {6-Amino-3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-8-il}-N,N-dimetilbenzamida; 4- {6-Amino-3 , 3-difluoro-8- [3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil] -2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1 , 5-a]pirimidin-8-il} -N,N-dimetilbenzamida; 3 , 3-Difluoro-8- (4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il) fenil) -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina acetato; 3 , 3-Difluoro-8- (4-fluoro-3- (pirimidin-5-il) fenil) -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina acetato; 3 , 3-Difluoro-8- [4-fluoro-3- ( 5-metoxipiridin-3-il ) fenil] -8- (4-metoxi-3-metilfenil) -2,3,4, 8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-6-amina; 6-Amino-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5- ]pirimidin-3-carbonitrilo; 6-Amino-8- (4-metoxifenil) -N-metil-8- (3-pirimidin-5-ilfenil) - 2,3,4, 8-tetrahidroimidazo[l, 5-a]pirimidin-3-carboxamida; y N- [6-Amino-8- (4-metoxifenil) -8- (3-pirimidin-5-ilfenil) -2 ,3,4,8-tetrahidroimidazo [1, 5-a]pirimidin-3-il] acetamida; como una base libre o una sal, solvato o solvato de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en asociación con excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables .
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se usa como un medicamento.
13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß.
14. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß, en donde la patología relacionada con ?ß es síndrome de Downs, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con daño cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), Enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mezclada, demencia de origen degenerativo, demencia pre-senil, demencia senil, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración basal cortical.
15. Método para inhibir actividad de BACE caracterizado porque comprende poner en contacto BACE con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.