MX2008015360A

MX2008015360A - Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para su absorcion en el colon.

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Publication number: MX2008015360A
Application number: MX2008015360A
Authority: MX
Inventors: Joseph P Reo; David Monteith; John O'mullane; Robert T Nowak; Jiansheng Wan; Mohammed A Kabir; Malaz A Abutarif; Glenn E Fritz
Original assignee: Schering Plough Healthcare
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2009-03-06
Also published as: WO2007143158A2; ES2391585T3; SG172664A1; CN104161736A; EP2366381A1; TWI411451B; CA2653953A1; AU2007254821B2; AU2007254821A1; WO2007143158A3; JP2013006878A; NO20085420L; KR101643626B1; RU2008151949A; JP2009538920A; PL2034970T3; JP5175278B2; CL2007001584A1; US8956662B2; PE20080151A1

Abstract

La invención describe una composición farmacéutica que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una capa erosionable para la administración oral, en donde la composición proporciona fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a través de la absorción en el colon; la composición farmacéutica comprende un núcleo que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una capa erosionable que está en una capa erosionable dependiente del tiempo, dependiente del pH, o dependiente de una enzima específica del colon, que se degrada para exponer el núcleo para liberar la fenilefrina en el colon; en una modalidad preferida, la capa erosionable encierra al núcleo; la composición también puede comprender opcionalmente fenilefrina en la capa erosionable u otra (F) capa (S) adicional (EF); la composición farmacéutica también puede comprender uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales seleccionados de uno o más del grupo que consisten en antihistaminas, analgésicos, antipiréticos, y agentes antiinflamatorios no esferoidales; la invención también describe métodos para administrar fenilefrina a través del colon, aumentando de esta manera la cantidad biodisponible de la fenilefrina no conjugada terapéuticamente activa con relación a la fenilefrina total en el plasma.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS DE FENILEFRINA Y COMPOSICIONES PARA SU ABSORCION EN EL COLON ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fenilefrina y sales de la misma aceptables farmacéuticamente son reconocidas por aquellos expertos en la técnica como descongestionantes nasales seguros y efectivos para humanos cuando se administran a intervalos frecuentes. Las formulaciones comercialmente disponibles incluyen jalea nasal, gotas nasales y pulverizador nasal (es decir: Gotas Nasales Alcoferin ® o Jalea Nasal Neo-Synefrina®) así como los comprimidos orales de liberación inmediata o las cápsulas de gelatina (es decir: Sudafed™ PE, o Day Quil® cápsulas liquidas). Debido a la corta vida media de especies fenilefrina activa en plasma in vivo, la fenilefrina y sus sales farmacéuticamente aceptables como se formulan actualmente son comúnmente administradas cada cuatro horas para el alivio de la congestión nasal. Por lo tanto existe una necesidad insatisfecha para un suministro menos frecuente de fenilefrina para la conveniencia del paciente y para mantener la disponibilidad de la fenilefrina terapéuticamente activa en un sujeto que requiera dicha administración. La administración menos frecuente resulta en un mejor cumplimiento del paciente con regímenes de dosificación apropiados. Adicionalmente, los niveles terapéuticos en plasma constantes de los componentes activos pueden ser más efectivos y también más eficaces comparados con las fluctuaciones observadas cuando las dosis múltiples de una formulación de liberación inmediata convencional se proveen, brindando niveles efectivos sostenidos y reduciendo la severidad y frecuencia de los efectos secundarios de los altos niveles pico plasmáticos. Por consiguiente, las formulaciones de fenilefrina que se pueden administrar con menos frecuencia, por ejemplo, una vez cada 8, 12, 16, 20 ó 24 horas, según sea necesario.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee composiciones y métodos para la liberación eficiente de fenilefrina para brindar una biodisponibilidad mejorada y sostenida que brinda una fenilefrina eficaz además de mejorar la conveniencia. La invención se basa en parte en la observación por parte de los inventores de que la fenilefrina es eficientemente absorbida en el colon y en su apreciación de que las formulaciones que permiten absorción desde el colon pueden proveer una mayor proporción de fenilefrina que permanece terapéuticamente activa en su forma no conjugada, en comparación con formulaciones que permiten absorción en áreas superiores del tracto gastrointestinal (Gl). La administración de una formulación que permita la absorción desde el colon tiene la ventaja adicional de mantener concentraciones plasmáticas de fenilefrina activa con una sola administración del bolo del fármaco. En un aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas disponibles para la administración oral que consisten en fenilefrina o sales de la misma aceptables farmacéuticamente en donde fenilefrina se hace disponible para la absorción desde el colon. En una modalidad, la composición es una formulación sólida que consiste en: un núcleo que contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y una capa erosionable que envuelve el núcleo, en donde la composición y el grosor de la capa erosionable es tal que el núcleo queda expuesto cuando la composición entra al colon o en el tiempo estimado en el cual la composición alcanza el colon. En algunas modalidades, la capa erosionable contiene una matriz de polímero. En otras modalidades, la capa erosionable es un recubrimiento. En un aspecto, la capa erosionable es una matriz de polímero de cierta composición y grosor, de tal manera que la capa se desintegre en una cantidad de tiempo determinada. En otro aspecto, la capa erosionable es una matriz de polímero o un recubrimiento de cierta composición que se desintegra al encontrarse en un determinado ambiente. En algunas modalidades, la capa erosionable se desintegra a un determinado pH. En otras modalidades, la capa erosionable contiene ciertos sustratos específicos para el colon y se desintegra en el colon. En ciertas modalidades, los sustratos específicos para el colon se desintegran en presencia de enzimas específicas del colon y no durante su tránsito a través del tracto digestivo superior, incluido el estómago y/o el intestino delgado. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral que contienen fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en donde la fenilefrina está disponible para la absorción por todas las partes del tracto gastrointestinal incluyendo el duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon. Algunas modalidades de la invención son composiciones farmacéuticas preparadas en una forma de dosis única para administrar fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente a un individuo que lo requiere, para proveer una concentración pico de fenilefrina no metabolizada en plasma (en un sujeto enfermo) y entre aproximadamente 0.1 a 16 horas después de la ingestión de la composición y en la que la fenilefrina no metabolizada se mantiene en un nivel mayor de 0.1 ng/ml a aproximadamente 6, 8, 12, y/o 24 horas después de la ingestión de la composición. En algunas modalidades, la(s) capa(s) erosionable (s) y/u otro(s) componente(s) de la composición diferentes del núcleo contienen fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, además del núcleo que contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, la fenilefrina es también dispersada en una capa erosionable que contiene una matriz de polímero. La matriz del polímero contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para la liberación inmediata. En algunas modalidades, la composición contiene además un revestimiento entérico y/o un recubrimiento exterior en donde el recubrimiento superior funciona para mejorar la apariencia o la palatabilidad de la formulación. En una modalidad, la composición es una formulación en cápsula en la que la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente se incrusta en una cápsula que descarga su contenido cuando la composición entra en el colon, o en el tiempo estimado para que la composición alcance el colon. En una modalidad, la composición es una formulación en cápsula en la que la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente se incrusta en una cápsula que descarga una parte de su contenido cuando la composición entra en el colon. En una modalidad, la formulación en cápsula además contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente de liberación inmediata y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales para liberación inmediata o sostenida. Y en otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención es una envoltura con mecanismo de liberación. Tal estructura es una envoltura insoluble que almacena la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y un tapón. El tapón es removido después de un tiempo de demora predeterminado ocasionado por hinchazón, erosión, o disolución. Y en otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención es preparada como un polvo para reconstitución, un gel oral, un elixir, gránulos dispersables, un jarabe, una suspensión o algo similar. En una modalidad en la que la composición farmacéutica de la invención es preparada como un polvo para reconstitución, una suspensión de dicho polvo puede mezclarse inmediatamente antes de utilizarse. En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención es preparada de tal manera que sea adecuada para uso pediátrico. En una modalidad, la composición farmacéutica contiene además uno o mas agente(s) terapéuticos adicionales. Tal agente o agentes puede(n) ser formulado(s) para liberación inmediata luego de la ingestión, para liberación sostenida, para liberación en el colon concomitantemente con la fenilefrina, o cualquier combinación de lo anterior. El agente terapéutico adicional puede ser un descongestionante, un antipirético, un anti-inflamatorio, un antitusivo, expectorante, analgésico o cualquier otro agente terapéutico o combinación de tales agentes útiles para aliviar los síntomas del resfriado, de las alergias estacionales o no estacionales, la fiebre alta, los problemas sinusales, cualquier otra condición que pueda incrementar la secreción nasal. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de los síntomas de la gripe, influenza, alergias, o la rinitis no alérgica en un sujeto con necesidad del mismo que incluye la administración de una composición de la invención. En ciertas modalidades, la composición es administrada cada 8, 12, 16, 20 o 24 horas. En una modalidad preferida, la composición se administra cada 12 horas. Otro aspecto de la invención son los métodos para la administración de fenilefrina que incluyen la liberación de fenilefrina en el colon de un sujeto. Arriba se describen ejemplos de las composiciones que se utilizan para este método. En ciertas modalidades, este método es un método en donde la concentración máxima de fenilefrina no conjugada en el plasma del sujeto se logra entre aproximadamente 5 y aproximadamente 24 horas después de la administración, y más preferentemente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas después de la administración. Ciertas modalidades de la invención son métodos para mantener una biodisponibilidad sostenida de fenilefrina en un sujeto, que incluye la administración oral al sujeto de la composición que comprende fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en la que por lo menos una parte de la fenilefrina es absorbida en el colon, y en la que la concentración de fenilefrina no conjugada en el plasma en el sujeto es de por lo menos 0.1 , 0.5, 1.0, ó 2.5 ng/ml a las 6 horas luego de la administración de la composición. En modalidades específicas, la concentración de fenilefrina no conjugada en el plasma del sujeto es de por lo menos 0.1 , 0.5, 1.0, ó 2.5 ng/ml a12 horas después de la administración de la composición. En modalidades específicas, la concentración de la fenilefrina no-conjugada en el plasma del sujeto, se encuentra por lo menos en 0.1 , 0.5, 1.0, ó 2.5 ng/ml después de 24 horas de administrar la composición. Otras ciertas modalidades de la invención son métodos para administrar la fenilefrina a un sujeto, que incluyen la administración oral de una composición que contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, tal composición libera fenilefrina al colon donde la fenilefrina es liberada en el colon y absorbida desde el colon, logrando de este modo una AUC0-24 relativa (determinada como el porcentaje del valor del AUCo-24 de fenilefrina no conjugada comparada con el valor de la AUC0-24 para el total (es decir, no conjugada + conjugada) de fenilefrina en el plasma del sujeto (ver el párrafo

[0049] para métodos de análisis ejemplares)) es de por lo menos 1 , 2 o 6 %. En una modalidad, el porcentaje del valor AUCo-24 de fenilefrina no conjugada comparado con el valor de AUCo-24 para el total de fenilefrina en el plasma del sujeto es de por lo menos 1 a aproximadamente 14 %. En otra modalidad, el porcentaje del valor de AUCo-24 de la fenilefrina no conjugada comparado con el valor de AUCo-24 para la fenilefrina total en el plasma del sujeto es de por lo menos aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10%. En otra modalidad todavía, la composición contiene una tableta de dos capas con una capa de liberación inmediata y otra de liberación prolongada. Como lo entendería un experto en la técnica luego de la lectura de la presente especificación, la capa erosionable de las composiciones farmacéuticas de la presente invención provee una liberación sostenida y controlada de la fenilefrina logrando una cantidad terapéuticamente efectiva en un sujeto durante 8, 12 o 24 horas. En modalidades preferidas, las presentes composiciones farmacéuticas además contendrán una cantidad adicional de fenilefrina en un componente de liberación inmediata proporcionando una cantidad de fenilefrina luego de la administración a un sujeto. En ciertas modalidades, es preferible tener ambas, una liberación inmediata de fenilefrina que proporcione un estallido inicial seguido de una liberación sostenida de fenilefrina en el colon en un período de tiempo de 6, 8, 12, 16 ó 24 horas. Igualmente, en ciertas modalidades, es preferible tener una liberación inmediata de fenilefrina que proporcione un estallido inicial seguido de una liberación sostenida de fenilefrina en el tracto Gl superior (es decir, el yeyuno y el íleon), así como también en el colon en un período de tiempo de 6, 8, 12, 16 ó 24 horas. Otros aspectos de la invención proveen métodos de administración de fenilefrina a un sujeto, en los que la modificación pre-sistémica de la fenilefrina es minimizada. Cualquiera de los métodos descritos aquí pueden ser practicados utilizando una composición farmacéutica de la invención. La presente invención puede entenderse mejor refiriéndose a las figuras anexas, descripción detallada y ejemplos que siguen a continuación.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 A es un esquema de un ejemplo de formulación con duración de la erosión controlada. La figura 1 B presenta el esquema de un núcleo en pella.

La figura 2 es un esquema de una formulación de erosión controlada por pH ejemplar. La figura 3 muestra el perfil de disolución de formulaciones ejemplares A-G. La figura 4 muestra el perfil de disolución de una formulación preferida ejemplar que contiene un núcleo de un comprimido de liberación prolongada en la que los componentes contienen 22.5 mg de clorhidrato de fenilefrina y un recubrimiento activo de liberación inmediata encapsulando el núcleo en el que los componentes contienen 7.5 mg de clorhidrato de fenilefrina y 5 mg de loratadina. La figura 5 muestra el perfil de disolución de un comprimido de doble capa que contiene una capa de fenilefrina preparada para liberación sostenida y una capa de fenilefrina y loratadina preparada para liberación inmediata. Las figuras 6A-6C muestran el promedio de los perfiles de concentración plasmática del total, así como fenilefrina conjugada y no conjugada. En particular, la figura 6A muestra un gráfico semi-logarítmico, y la figura 6B muestra un gráfico lineal. Además, la Figura 6C muestra un cuadro del promedio de Cmax del total, como también de la fenilefrina conjugada y no-conjugada, ajustada a un nivel de dosis de 1 mg, después de la distribución de 10 mg y 30 mg de fenilefrina hacia el colon. La figura 7 muestra los perfiles de concentración en plasma, simulados para una dosis de 10 mg de fenilefrina de liberación inmediata así como también los escenarios de la dosis de 30 mg de fenilefrina (descritos en el cuadro 17), que incluyen los intervalos descritos en el cuadro 16. La figura 8 muestra la simulación de los perfiles de concentración plasmático para una dosis de liberación inmediata de 10 mg de fenilefrina, así como también los escenarios de la dosis de 60 mg de fenilefrina (descritos en el cuadro 18), que incluyen los intervalos descritos en el cuadro 16.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Como se utiliza aquí una sal aceptable farmacéuticamente de fenilefrina incluye pero no se limita al clorhidrato de fenilefrina, bitartrato de fenilefrina, tanato de fenilefrina, etc. En una modalidad preferida, la sal aceptable farmacéuticamente de la fenilefrina es el clorhidrato de fenilefrina. El término "fenilefrina no metabolizada" significa fenilefrina que no ha sido alterada químicamente desde que ingresa al organismo de un sujeto excepto por la liberación de la base libre, es decir la fenilefrina que no ha sido conjugada por una sulfotransferasa o por una UDP -glucuroniltransferasa. La fenilefrina no metabolizada exhibe actividad(ades) terapéutica(s). En esta especificación el término "fenilefrina no conjugada" se utiliza de manera intercambiable con "fenilefrina no metabolizada" y se refiere a la forma terapéuticamente activa de la fenilefrina. La "fenilefrina no metabolizada" no incluye la fenilefrina que se ha inactivado en algún momento por conjugación pero que ha sido posteriormente desconjugada y que no es terapéuticamente activa. El termino "modificación presistémica" , según se utiliza aquí, en relación con la fenilefrina significa modificación de la fenilefrina antes de que esta sea llevada al torrente sanguíneo y de ahí al plasma. La modificación presistémica excluye la modificación de la fenilefrina por el hígado o dentro del torrente sanguíneo. El término "ambiente en el colon" o "medio colónico" como se usa aquí significa las condiciones en el colon dentro del canal alimentario. El termino "colon especifico" según se utiliza aquí, significa característicamente, predominantemente o exclusivamente vistos en, relacionados con o atribuibles al colon pero no a otras partes del canal alimentario. Una "dosificación" o "dosis" como se utiliza aquí significa la cantidad de una composición farmacéutica que comprende agente(s) terapéuticamente activo(s) administrado(s) a una hora determinada. Los términos "dosificación" o "dosis" incluyen la administración de una o más unidades de la composición farmacéutica administrada al mismo tiempo. "AUC" como se utiliza aquí, significa para un medicamento determinado, el "área bajo la curva de tiempo de concentración" desde la dosificación o activación del fármaco en un tiempo dado, calculado por la regla trapezoidal. El AUC es un parámetro que muestra la concentración plasmática acumulada de un fármaco en un tiempo, y es un indicador de la cantidad total y de la disponibilidad de un fármaco en el plasma. "AUC0-t" es definido como el AUC para cualquier valor de tiempo (t) de hasta 24 horas. En una modalidad preferida, t es 24 horas (referido aquí como AUC0-24- "AUC0-°o" es definido como el AUC calculado y extrapolado al infinito. AUCo-oe se calcula igual que el AUCn-! + Ct/??. donde Ct es la concentración a las 24 horas y ?? es la. constante de índice terminal o de eliminación. La constante de índice terminal o de eliminación ?? es determinada desde la pendiente de la curva de tiempo de concentración de fármaco utilizando una regresión lineal en los datos de puntos terminales de la curva. "El AUC0-t Relativo" se define como el porcentaje del valor del AUCo-t de la fenilefrina no conjugada comparado con el valor de AUC0-t para la fenilefrina total en el plasma en un sujeto de un régimen de dosificación. La presente invención provee composiciones y métodos para una eficiente y efectiva liberación de la fenilefrina permitiendo mejorar la biodisponibilidad y la conveniencia. La fenilefrina es efectiva cuando se administra a intervalos frecuentes de tiempo para aliviar la congestión y/o hipersecrecion de moco causada por los resfriados, las alergias estacionales u otras alergias, la fiebre alta, los problemas sinusales y la rinitis alérgicas o no alérgicas, que causan un aumento en la descarga o secreción nasal. Actualmente, la fenilefrina está disponible en formas de dosificación nasal y oral para el tratamiento de estas dolencias. Sin embargo, las formas de dosificación oral deben ser tomadas frecuentemente, y demuestran una efectividad sub-optima, debido a la corta vida media de actividad de la fenilefrina de aproximadamente dos horas en plasma, causada por un rápido metabolismo del agente activo. Adicionalmente, cuando se administra por vía oral, la fenilefrina es rápidamente absorbida desde el tracto gastrointestinal pero sufre una extensa modificación presistémica mucosal intestinal, que resulta en que el compuesto se convierta en una forma que no es activa. La modificación presistémica de la fenilefrina tiene lugar principalmente durante la absorción desde el tracto intestinal superior, por ejemplo dentro del yeyuno e íleon, debido a la actividad de sulfotransferasas y UDP-glucuroniltransferasas encontradas en gran número y cantidad, en comparación con el tracto inferior, es decir, el colon. Una vez que llega al torrente sanguíneo, la fenilefrina es eliminada desde el plasma a través del hígado. Sin intentar limitarse a un mecanismo, los inventores creen que la rápida y extensa conversión por la modificación presistémica, reduce la concentración de fenilefrina efectiva en el plasma. De hecho, la administración de fenilefrina cada cuatro horas en una forma de dosificación de liberación inmediata, como un comprimido, cápsula o solución parece tener una eficacia subóptima como un descongestionante nasal. La presente invención se basa en parte en la observación de que la absorción de la fenilefrina desde el tracto intestinal inferior, en donde las sulfotransferasas y UDP-glucuroniltransferasas se encuentran en menor número y cantidad, incrementa la biodisponibilidad de fenilefrina por un factor de tres, comparado con la biodisponibilidad medida de una forma de administración oral de fenilefrina en forma de liberación inmediata. Una formulación administrada por vía oral logra llegar a la unión ileocecal en un adulto sano en un promedio de aproximadamente 5 horas, y llega el colon en un promedio entre 6 y 8 horas. En general, el intervalo para que una formulación administrada en forma oral llegue al colon es de aproximadamente 2 a 8 horas. En promedio, el tiempo de permanencia de materia que se ha tomado en el colon de un adulto sano es de 12 a 24 horas. Además, debido a la permeabilidad limitada de la membrana mucosa del colon y al tiempo de permanencia de los materiales ingeridos en el colon, una administración en bolo de uno o más agentes terapéuticos que pueden ser absorbidos desde el colon pueden resultar en niveles plasmáticos sostenidos de tal agente absorbido desde el colon. El importante incremento en la absorción de la fenilefrina no conjugada desde el colon excede en gran medida el esperado cuando se compara con la absorción colónica de otros agentes terapéuticamente activos que se sabe que están sujetos a modificaciones presistémicas similares.

Composiciones farmacéuticas En un aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas disponibles para administración oral que contienen fenilefrina o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que la fenilefrina se hace disponible para la absorción desde el colon. Ciertas modalidades de la invención son composiciones farmacéuticas preparadas como una dosis única para la distribución de fenilefrina o sales de la misma aceptables farmacéuticamente para un sujeto que las necesite; dicha distribución resulta en niveles detectables de fenilefrina no-metabilizada en el plasma de un individuo después de aproximadamente 5 horas que éste ha ingerido la composición. En otras modalidades, la fenilefrina no-metabolizada se detecta en un período de tiempo después de aproximadamente 6, 8, 12, 16, 20 o 24 horas que dicho sujeto haya ingerido la composición. La presencia de fenilefrina se detecta en el plasma de un individuo mediante métodos utilizados por los expertos en la técnica para medir el total de fenilefrina y de fenilefrina no conjugada en el plasma. A continuación se describen métodos ejemplares para la medición del total de fenilefrina conjugada y fenilefrina no conjugada: K. Gumbhir. An Investigation of Pharmacokinetics of Phenylephrine and ¡ts Metabolites in Humans, PhD Dissertation in Pharmaceutical Sciences, University of Missouri-Kansas City, Kansas City (1993); K. Gumbhir and W. D. Masón. Determination of m-hydroxymandelic acid, m-hydroxyphenylglycol and their conjugates in human plasma using liquid chromatography with electrochemical detection. Journal of pharmaceutical and Biomedical Analysis 12: 943-949 (1994); J. H. Hengstmannand J. Goronzy. Pharmacokinetics of 3H-Phenylephrine in Man. European Journal of Clinical Pharmacology 21 : 335-341 (1982); V. Vumaand I. Kanfer. High-performance liquid chromatographic determination of phenylephrine in human serum with coulometric detection. Journal of Chromatography 678: 245-252 (1996); M. Yamaguchi, H. Monji, I.

Aoki, and T. Yashiki. High Performance liquid chromatographic determination of phenylephrine in human serum using coulometric switching flourescence detection. Journal of Chromatography B. 661 : 93-99 (1994); A. Stockis, X. Deroubaix, B. Jeanbaptiste, R. Lins, A. M. Allemon, and H. Laufen. Relative Bioavailability of Carbinoxamine and Phenylephrine from a Retard Capsule after Single and Repeated Dose Adminstration in Healthy Subjects. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45: 1009-1012 (1995); A. Martinsson, S. Bevegárd, and P. Hjemdahl. Analysis of Phenylephrine in Plasma: Initial Data About Concentration-Effect Releationship. European Journal of Clinical Pharmacology 30: 427-431 (1986), las cuales se incorporan en el presente documento como referencia. La cantidad de fenilefrina conjugada puede ser calculada mediante la sustracción de la cantidad de fenilefrina no conjugada medida de una cantidad de fenilefrina total medida. Ciertas modalidades de la invención son composiciones farmacéuticas preparadas como dosis única para liberar fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente a un sujeto que necesita estos compuestos, de manera que la fenilefrina no-metabolizada que se detecta en el plasma de un individuo, por lo menos después de 4.5 horas que dicho individuo ha ingerido la composición. En otras modalidades, la fenilefrina no metabolizada es detectable por al menos desde aproximadamente 5, 6, 8, 12, 16, 20 o 24 horas luego de la ingestión del compuesto. En algunas modalidades, la composición es preparada para distribuir por al menos una porción de fenilefrina en el colon del sujeto. En otras modalidades, además de la distribución de una parte de la fenilefrina en el colon del sujeto, la composición es posteriormente preparada de tal manera que se logra una liberación sostenida de fenilefrina en la parte superior del tracto gastrointestinal del sujeto. En otras modalidades, además de la liberación de una parte de la fenilefrina en el colon del sujeto, la composición es posteriormente preparada de tal manera que se logra una liberación inmediata de fenilefrina en la parte superior del tracto gastrointestinal del sujeto. En otras modalidades, además de la liberación de una parte de la fenilefrina en el colon del sujeto, la composición es formulada de tal manera que se logra una liberación de la fenilefrina tanto inmediata como sostenida en la parte superior del tracto gastrointestinal del sujeto. En todas las modalidades, por una porción se refieren a aproximadamente el 5-95% de la cantidad administrada de fenilefrina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En modalidades específicas, la porción es aproximadamente 5, 10, 20, 25, 30, 50, 67, 75, 90, ó 95% de la cantidad administrada de fenilefrina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En ciertas modalidades, la porción es aproximadamente 1/4, 1/5, 3/4, ó 9/10 de la cantidad administrada de fenilefrina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En otras modalidades, la porción es aproximadamente 17, 42, 45, 50, 54, ó 61 % de la cantidad administrada de fenilefrina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, la porción es aproximadamente 5-20% de la cantidad administrada de fenilefrina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Mucho mejor sería que la porción fuese de aproximadamente 10-15% de la cantidad administrada de fenilefrina o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En un aspecto, la invención ofrece composiciones farmacéuticas disponibles para la administración oral de fenilefrina o sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde la fenilefrina se encuentra disponible para absorción en todas las partes del tracto gastrointestinal incluyendo el duodeno, yeyuno, íleo y colon. Ciertas modalidades de la invención son composiciones farmacéuticas preparadas como dosis simple para liberar fenilefrina o sus sales farmacéuticamente aceptables al sujeto que las requiere, tal liberación resulta en que el sujeto exhibe concentraciones pico de fenilefrina no metabolizada en plasma en cerca de 0.1 a 16 horas luego de la ingestión de la composición y la fenilefrina no metabolizada se mantiene en un nivel superior a 0.1 ng/ml en aproximadamente 6, 8, 12 y/o 24 horas después de haber ingerido la composición. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el individuo muestra un pico de concentración de la fenilefrina no-metabolizada en el plasma en aproximadamente 0.1 a 14 horas, 0.1 a 12 horas, 0.1 a 10 horas, 0.1 a 8 horas, 0.1 a 6 horas, 0.1 a 4 horas, 0.1 a 2 horas), después de haber ingerido la composición y la fenilefrina no-metabolizada se mantiene en un nivel mayor de 0.1 ng/ml (por ejemplo, 0.5 ng/ml, 1 ng/ml, ó 2.5 ng/ml) después de aproximadamente 6, 8, 12, y/o 24 horas de haber ingerido la composición. En una modalidad preferida, el individuo muestra un pico de concentración de la fenilefrina no-metabolizada en el plasma de aproximadamente 0.75 a 2 horas después de haber ingerido la composición y la fenilefrina no-metabolizada se mantiene en un nivel mayor de 0.1 ng/ml (por ejemplo, 0.5 ng/ml, 1 ng/ml, ó 2.5 ng/ml) después de aproximadamente 6, 8, 12, ó 24 horas de haber ingerido la composición. En una modalidad preferida, la composición provee 12 horas de liberación sostenida de fenilefrina o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la composición es una formulación sólida con un núcleo para liberación sostenida que contiene fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una capa de cubierta sobre el núcleo que contiene fenilefrina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la liberación inmediata o sostenida. En una modalidad, la composición es preparada para liberar más del 40% de la fenilefrina total o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente antes de entrar al colon. En otra modalidad, la composición es preparada para liberar al menos una porción del total de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, preferiblemente más del 20%, inmediatamente o después de 1 hora de haberla ingerido. Preferiblemente más del 40% de la fenilefrina total es liberada por liberación sostenida en la porción superior del tracto gastrointestinal del sujeto antes de llegar al colon. Observamos, por ejemplo, que el escenario de la dosis en los cuadros 16 y 17 donde aproximadamente 33% es distribuido hacia el colon, específicamente en el cuadro 17 (el escenario de la dosis es de 10 mg de IR + 10 mg de SR + 10 mg de colónica) y el cuadro 18 (el escenario de la dosis es de 20 mg de IR + 20 mg de SR + 20 mg de colónica). También observamos que la modalidad preferida para una dosis de 30 mg de fenilefrina en donde aproximadamente 17% se distribuye hacia el colon, específicamente 5 mg de la dosis de 30 mg se distribuye hacia el colon. En otra modalidad, la composición se prepara para distribuir 25% del total de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una forma de liberación inmediata y el 75% del total de la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en un período de 6-8 horas. Ver, por ejemplo, en los cuadros 8 y 9. En una modalidad aceptada, aproximadamente 10-15% de la cantidad administrada de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente se distribuye hacia el colon. En una modalidad, la composición incluye un núcleo con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y una o más capas erosionables que se degradan ante la exposición y liberación de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para la absorción en el colon. En ciertas modalidades, la(s) capa(s) erosionable(s) incluye(n) recubrimiento(s), matriz(ces) de polímero(s), y/o cubierta(s) que encapsulan dicho núcleo. En otras modalidades, la(s) capa(s) erosionable(s) contienen una matriz en la que se incorpora el núcleo. Se entiende que los compuestos adicionales facilitan y mejoran la composición farmacéutica, tales como uno o mas agentes modificadores de la viscosidad, agentes estabilizantes, y agentes de suspensión y reguladores de pH para mantener un pH apropiado conocidos en la materia como aceptados farmacéuticamente y que convencionalmente se utilizan en las composiciones farmacéuticas se adicionan como se desea. Los excipientes farmacéuticos adicionales comúnmente aceptados y usados se encuentran, por ejemplo, en el libro de Ciencia Farmacéutica de Remington (Gennaro, A, ed) Mack publicado en 1990. Así mismo, uno o más de los edulcorantes como el azúcar, la sacarina, la sucralosa etc., mejoran la palatabilidad, uno o mas preservativos como el benzoato de sodio, y/o colorantes para alimentos son opcionalmente adicionados si se desea. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también contener uno o más otros aditivos convencionalmente usados en la formulación de composiciones farmacéuticas. Los métodos para formar matrices y recubrimientos con o sin agentes farmacéuticamente activos tales como las matrices y cubiertas se conocen en la técnica. Por ejemplo, los métodos para crear formulaciones farmacéuticas orales de liberación controlada se describen en Gupta y Robinson, "Oral controlled reléase delivery," Capítulo 6 en Treatise on Controlled Drug Delivery, Editor A. Kydonieus, Dekker, N.Y., 1992; y en la patente U.S. 7,163,696 (por ejemplo, ver columna 3, línea 22 hasta la columna 4, línea 53), incorporado a este documento por referencia.

Formulaciones o composiciones ejemplares ilustrativas típicas de la presente invención 1 ) Formulación de la erosión que depende del tiempo o controlada por la duración En un adulto saludable, en ayunas, el estómago se desocupa cada 45 a 80 minutos, y el tiempo de transito intestinal desde la boca a la unión ileocecal es de aproximadamente 5 horas. Por lo tanto, una composición farmacéutica que incluye una capa erosionable que se erosiona completamente después de aproximadamente entre 5 hasta aproximadamente 12 horas, preferiblemente entre aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8 horas después de la ingestión protegerá un núcleo que contiene fenilefrina hasta que se logre el sitio objetivo de absorción en el colon para la liberación de fenilefrina. En una modalidad, la composición es una formulación sólida que contiene: un núcleo con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y una capa erosionable que encapsula al núcleo y opcionalmente contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en la que la composición y el grosor de la capa erosionable es tal que el núcleo está expuesto cuando la composición entra en el colon, o en aproximadamente al momento en que la composición llega a la unión con el colon. En ciertas modalidades, en donde la capa erosionable contiene la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, esta capa erosionable libera fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para su absorción a lo largo del tracto Gl completo. Por ejemplo, la inclusión de la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una o mas capas erosionables y/o un recubrimiento exterior provee una forma de liberación inmediata y/o sostenida de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en el tracto gastrointestinal superior luego de su ingestión además de liberar fenilefrina del núcleo expuesto cuando la composición llega al colon. En ciertas modalidades, la composición además incluye una capa externa que opcionalmente contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en forma de liberación inmediata además de la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en la forma de liberación inmediata además de la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para absorción en el colon. El revestimiento externo puede ser un revestimiento entérico. La figura 1A presenta un esquema que explica la sección transversal de esta formulación. La formulación también puede contener además un segundo revestimiento exterior o un revestimiento superior para mejorar el buen sabor de la formulación (no se muestra). Después de haber sido ingerida, si se incluye la fenilefrina en la capa erosionable y/o en un revestimiento externo, esto proporciona una liberación sostenida o inmediata de la fenilefrina en tracto gastrointestinal superior. En una modalidad, el núcleo esta rodeado por la(s) capa(s) erosionable(s) preparada(s) como una forma convencional de dosificación de liberación inmediata en forma sólida. En otra modalidad, el núcleo es encapsulado en forma líquida. En otra modalidad más, el núcleo es un gel líquido o un semisólido. Cuando se expone el núcleo al ambiente en el colon, la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente son liberadas y dispersadas. En otra modalidad, el núcleo es un núcleo en pella (núcleo multiparticulado). "Núcleo en pella" significa que la porción central de la composición no es una composición uniforme, pero que contiene pequeñas pellas que contienen fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en las que las pellas se incorporan en un material de matriz que forma el núcleo. Cada pella es opcionalmente encajada en una capa erosionable para conferirle un control adicional sobre la liberación de la fenilefrina ("recubrimiento erosionable de pellas"). En otra modalidad, tal recubrimiento erosionable para pella contiene un polímero sensible al pH. En otra modalidad, el recubrimiento erosionable para pellas contiene un polímetro específico para el colon (ver Sección 3 adelante para polímeros específicos para el colon adecuados utilizados para recubrimientos erosionables de pellas). Una pella es esférica a elíptica, y tiene una dimensión entre 0.1 mm a 5 mm en el diámetro o eje, preferiblemente entre 0.2 a 2 mm, y mucho mejor entre 0.5 a 1.5 mm. La figura 1 B presenta un esquema del núcleo de pella. La estructura completa de la composición farmacéutica es como se muestra en la Figura A. Las pequeñas pellas han demostrado tener una mayor permanencia en el colon que las unidades de dosis en comprimidos. En una modalidad, la forma de dosificación total contiene entre 1 -150 mg (por ejemplo, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, ó 150 mg) de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, la cual podría ser del 0.2-90% p/p del total de la forma de dosis. En una modalidad, el núcleo de la pella contiene: 0.2-10% p/p del núcleo de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente; 0-90% p/p de una celulosa microcristalina tal como el Avicel® PH 101 (FMC BioPolymer, Filadelfia, PA); 0-80% de agentes para controlar la velocidad de liberación del medicamento, incluyendo pero no limitado a uno o más de lo siguiente: una base hidrofóbica como el gliceril monoestearato o el gliceril behenato que se encuentra disponible como Compitrol® 888 ATO (Gattefosse SA), una base hidrofílica como el hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilen glicol, (por ejemplo, Kollicoat IR), hydroxietil de celulosa (HEC), carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de CMC (por ejemplo, sal de sodio de CMC, sal de calcio de CMC); y de 1 -10% de uno o más desintegrantes, tales como la crosspovidona o el L-HPC. Las pellas son preparadas por métodos conocidos en la técnica. En un método ejemplar, las pellas son preparados de acuerdo a la formula anterior, utilizando agua destilada como liquido humectante (hasta el 80% del peso seco de la formula). Todos los componentes se mezclan, humedecen y comprimen a través de un extrusor (tal como un extrusor disponible en Caleva Soluciones de Procesos Ltd., Reino Unido), y posteriormente esferonizado por un esferonizador (Esferonizador Caleva). Las pellas húmedas obtenidas son secadas a una temperatura apropiada (en un horno de secado en bandejas o de lecho fluidizado). Las pellas resultantes son elípticas o esféricas y tienen una dimensión entre 0.5 y 1.3 mm de diámetro. En ciertas modalidades, un núcleo de pella incluye una matriz y pellas con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En ciertas modalidades, la matriz comprende también fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En modalidades separadas, solamente las pellas contienen fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En otra modalidad, solamente la matriz contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. En una modalidad, además de la liberación de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en forma de liberación sostenida, el núcleo de pella es formulado para liberar fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una forma de liberación inmediata. De manera similar, en algunas modalidades, además de la liberación de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en forma de liberación sostenida, el núcleo de pella es preparado para liberar uno o más agentes terapéuticos adicionales en forma de liberación inmediata y/o una forma de liberación sostenida. En una modalidad el núcleo incluye pellas individuales a las que se aplica una capa erosionable. En una modalidad, múltiples pellas son llenadas en cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) o compactadas en tabletas para distribuir la dosis apropiada de fenilefrina. En una modalidad, la capa erosionable contiene un polímero como el Eudragit® L-30D, que resiste la erosión a pH inferior a 5.6, Eudragit® L100-55 que resiste la erosión a pH menor de 5.5. Otros materiales disponibles son el hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HPMCP), que está disponible en formas con un pH de erosión límite de, por ejemplo, 4.5-4.8, 5.2 o 5.4. También puede utilizarse el acetato ftalato de celulosa (CAP). En una modalidad, el total de la forma de dosificación contiene de 1 a 150 mg de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente por forma de dosificación, 0-90% (p/p relativo a la forma de dosificación) de celulosa microcristalina u otro diluyente aceptado farmacéuticamente, y 0-5 % p/p de estearato de magnesio u otro lubricante aceptado farmacéuticamente; la cubierta erosionable contiene 20-40% p/p de hidroxipropilcelulosa (HPC), 0-50% p/p de carboximetilcelulosa (CMC), o una sal de CMC (por ejemplo, sal de sodio de CMC, sal de calcio de CMC), 0-5% de dióxido de silicona, y 0-5% p/p de estearato de magnesio o de otro lubricante aceptado farmacéuticamente. Esta formulación puede posteriormente comprender una cubierta erosionable, que contenga 1 -150 mg de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente por forma de dosificación; y una cubierta superior en donde funciona para mejorar la apariencia de la formulación que contiene entre 1 -10% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular (HPMC), alcohol polivinílico o Kollicoat IR, incluido un plastificante de hasta 10% de su peso, y en algunos casos una cubierta activa, 1 -30 mg de fenilefrina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma por forma de dosificación. En una modalidad, además del núcleo que contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, la composición contiene también fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para una liberación inmediata y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales para liberación inmediata o sostenida. En una modalidad, además del núcleo que contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, la composición contiene además fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para la liberación inmediata y un antihistamínico (por ejemplo, Loratadina o desloratadina) para la liberación inmediata. En otra modalidad, el/los agente(s) activo(s) para la liberación inmediata se encuentran en una cubierta que se erosiona luego de la administración oral mediante la exposición de la(s) capa(s) internas de la composición (por ejemplo, la capa erosionable). En otra modalidad, la composición además incluye un recubrimiento exterior, por ejemplo para mejorar la apariencia o palatabilidad de la formulación. En una modalidad, el recubrimiento exterior contiene polímeros y colorantes aceptados farmacéuticamente. Ejemplos de recubrimientos de polímeros disponibles que son aceptados farmacéuticamente incluyen la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), carboximetil celulosa (CMC) o una sal de CMC (por ejemplo, sal de sodio de CMC, sal de calcio de CMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), alcohol polivinílico, un copolímero de injerto polietilen glicol-alcohol polivinílico y polímeros hidrof ílicos que son aceptados farmacéuticamente. En una modalidad, el recubrimiento exterior contiene de 1 a 25 mg (0.02% p/p a 5% p/p) de alcohol polivinílico y de 0.1 a 5.0 mg (0.02% p/p a 1 % p/p) Azul No. 1 colorante por forma de dosificación. En otra modalidad, el total de la forma de dosificación contiene: 1 -150 mg de fenilefrina o una sal aceptable farmacéuticamente; que podría tener entre el 0.2-90% p/p del total de la forma de dosificación; 0-90% p/p de celulosa microcristalina como el Avicel® PH 102 (FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) o cualquier complemento llenador/diluyente para formación de comprimidos farmacéuticamente aceptable descrito en "Handbook of Pharmaceutical Excipients 4a Edición (Row, Shesheky and Walter, Pharmaceutical Press); 0-80% de agentes para controlar la velocidad de liberación del medicamento, incluyendo pero sin limitar uno o más de los siguientes: hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), (por ejemplo, Methocel® K15M, Methocel® K100M, Methocel® K4M (Dow Corning)), carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de CMC (por ejemplo, sal de sodio de CMC, sal de calcio de CMC) y polímeros hidrof ílicos aceptados farmacéuticamente; y 0-15% de estearato de magnesio u otro agente lubricante equivalente. Debido a la alta solubilidad en agua de la fenilefrina, se utiliza un polímero hidrofílico que por si mismo produce una rápida difusión y liberación del agente activo. Para reducir el efecto pico del perfil de liberación temprana, el polímero hidrofílico aceptado farmacéuticamente anteriormente mencionado puede combinarse con uno o mas polímeros hidrofóbicos (incluyendo sin limitación la etilcelulosa (Ethocel®)) o un copolímero acrílico ácido. En una modalidad, la combinación aceptada de polímeros para formas de liberación sostenida forma una matriz con el(los) agente(s) activo(s) (es decir, Fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales distribuidos dentro de la matriz que provee un perfil de liberación de orden cero o casi cero para el(los) agente(s) activo(s). En una de las modalidades aceptadas, la combinación de la sal aniónica carboximetil celulosa de sodio y de la no iónica hidroxipropilcelulosa provee una matriz con fuerte entrelazamiento resultante en una mayor viscosidad y una menor tasa de difusión a través de la matriz para el particular perfil de solubilidad de la fenilefrina. La combinación de hidroxipropilcelulosa y la sal carboximetilcelulosa de sodio permite el diseño del perfil de liberación que es específico y particular para la fenilefrina completando de esta manera la erosión o desintegración del núcleo entre 4 y 12 horas postingesta. Preferentemente, el núcleo es completamente desintegrado entre las 4 y 8 horas postingesta.

En una modalidad, el núcleo contiene: fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, opcionalmente celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de la misma (por ejemplo, sal de sodio o calcio de CMC), hidroxipropilcelulosa, opcionalmente dióxido de silicio coloidal, y estearato de magnesio. Por ejemplo, el núcleo contiene los componentes y intervalos porcentuales de peso detallados a continuación en el cuadro 1 .

CUADRO 1 El cuadro 2 a continuación describe los ejemplos típicos de formulaciones A-G para la liberación prolongada del núcleo de fenilefrina.

CUADRO 2 En una modalidad preferida, el total de la forma de dosificación contiene los componentes y intervalos (% p/p) mostrados a continuación en el cuadro 3.

CUADRO 3 Una modalidad particularmente aceptada del núcleo de fenilefrina de liberación prolongada se presenta en el cuadro 4.

CUADRO 4 En algunas modalidades preferidas, se usan uno o más polímeros controladores de tasas en lugar de aquellos detallados en el cuadro 4. Por ejemplo, una alternativa apropiada de polímeros hidrofílicos incluye la hidroxipropilcelulosa (HPC) que tiene diferente viscosidad, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene diferente viscosidad, la carboximetilcelulosa (CMC) las sales de sodio o calcio que tienen diversas viscosidades y la goma de xantano. El cuadro 5 enumera los intervalos aceptados de polímeros hidrofílicos ejemplares alternos.

CUADRO 5 Igualmente, los polímeros hidrófobos alternos adecuados incluyen etil-celulosa (Ethocel®) que tienen varios pesos moleculares, co-polímeros de ácido acrílico, cera farmacéutica y metil de celulosa que tienen viscosidades diferentes. El cuadro 6 lista los intervalos preferidos de típicos polímeros hidrófobos alternos.

CUADRO 6 En una modalidad, la composición además contiene de 1 a 25 mg de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una forma de liberación inmediata, 0-90% (p/p en relación con la forma de dosificación) de uno o más disolventes farmacéuticos u otros agentes para la formación de comprimidos aceptados farmacéuticamente. Algunos ejemplos de dichos agentes para la formación de comprimidos son la celulosa microcristalina, almidón, almidón pre-gelatinizado, lactosa u otros azúcares para la formación de comprimidos, fosfato de calcio u otros excipientes para la formación de comprimidos aceptados farmacéuticamente. En una modalidad, la composición además contiene un revestimiento erosionable que incluye de 1 a 25 mg de fenilefrina o una sal aceptable farmacéuticamente en una forma de liberación inmediata, 2-20% (p/p en relación con la forma de dosificación) de alcohol polivinílico u otro agente del revestimiento aceptado farmacéuticamente. En otra modalidad, la composición además contiene un revestimiento erosionable que incluye de 1 a 25 mg de fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable en una forma de liberación inmediata, 4-8% (p/p en relación con la forma de dosificación) de alcohol polivinílico u otro agente de revestimiento aceptado farmacéuticamente. Algunos ejemplos de agentes de revestimiento aceptados farmacéuticamente son el hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico, Kollicoat IR, carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de CMC (por ejemplo, sal de sodio CMC, sal de calcio CMC), hidroxipropil de celulosa (HPC), o cualesquiera otros polímeros hidrófilos adecuados farmacéuticamente. En una modalidad aceptada, el agente de revestimiento aceptado farmacéuticamente con base en el alcohol polivinílico (por ejemplo, Opadry™ II serie 85, preferiblemente 18422; alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietileno glicol (por ejemplo, Kollicoat Ll)). En una modalidad preferida, la porción de liberación inmediata contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente como también un alcohol polivinílico. Dichas formulaciones y métodos de liberación inmediata para hacer éstos, están descritos en la Solicitud de Patente Provisional de EUA No. 60/ presentado el 1 er0 de junio del 2007 titulada "Revestimientos para utilizar con las sustancias sobre el portador de substrato", (Registro de Acción Judicial del Abogado No. OT06655L01 US) incluida por este medio mediante una referencia.

En una modalidad, la composición además contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales preparados para la liberación inmediata y/o sostenida. En una modalidad aceptada, uno o más agentes terapéuticos adicionales son un antihistamínico, preferiblemente, loratadina o desloratadina. Según el caso, en una modalidad, la composición contiene la siguiente porción de liberación inmediata y sostenida especificada a continuación en el cuadro 7.

CUADRO 7 Ejemplo de la Porcentajes Revestimiento del sello (Opcional) formulación en peso en la Componentes (mg/comprimido) solución (p/p) Polietileno Glicol 3350 1 .67 2.28% Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 5 cps al 2% (por ejemplo, Methocel® E- 5 Premium LV) o un polímero basado en alcohol polivinílico (por ejemplo, Opadry™ II serie 85, preferiblemente 18422; alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietileno glicol (por ejemplo Kollicoat Ll)) 8.33 1 1 .36% Ejemplo de la Porcentajes en Liberación inmediata - erosionable formulación peso en la Componentes (mg/comprimido) solución (p/p) Polietileno Glicol 3350 3.65 1 .35% Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 5 cps al 2% (por ejemplo, Methocel® E-5 Premium LV) o un polímero basado en alcohol polivinílico (por ejemplo,, Opadry™ II serie 85, preferiblemente 18422; alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietilen glicol (por ejemplo, Kollicoat Ll)) 14.6 5.38 Loratadina (opcional) 5 1 .84 Opaspray® azul K-1 -4108 (el color es opcional) 8.2 3.02 Clorhidrato de fenilefrina 150 tamaño de la partícula malla 8 - 12 3.1 - 4.22 Total del revestimiento de liberación inmediata 39.45 - 43.45 13.28 - 17.28 En otra modalidad preferida, la composición contiene la siguiente dosis de liberación inmediata y sostenida especificada a continuación en el cuadro 8.

CUADRO 8 En cualquiera de las modalidades anteriores, el núcleo contiene opcionalmente un reforzador de penetración. Algunos ejemplos de reforzadores de penetración son: salicilatos tales como el salicilato de sodio, 3-metoxisalicilato, 5-metoxisalicilato y homovanilato; ácido biliares tales como el taurocólico, taurodeoxicólico, deoxicólico, cólico, glicólico, litocolato, quenodeoxicólico, ursodeoxicólico, ursocólico, dehidrocólico, fusídico, etc.; agentes tensioactivos no-iónico tales como los éteres de polioxietiieno (por ejemplo Brij 36T®, Brij 52®, Brij 56®, Brij 76®, Brij 96®, Texaphor® A6, Texaphor® A14, Texaphor® A60 etc.), p-t-octilfenol polioxietilenos (Tritón® X-45, Tritón® X-100, Tritón® X-1 14, Tritón® X-305 etc.) nonilfenoxipoloxietilenos {por ejemplo Igepal® serie CO), ésteres de polioxietiieno sorbitano {por ejemplo Tween®-20, Tween®-80 etc.); agentes tensioactivos aniónicos tales como dioctil sodio sulfosuccinato; liso-fosfolípidos tales como lisolecitina y lisofosfatidiletanolamina; acilcarnitinas, acilcolinas y acil amino ácidos tales como lauroilcarnitina, miristoilcarnitina, palmitoilcarnitina, lauroilcolina, miristoilcolina, palmitoilcolina, hexadecilisina, N-acilfenilalanina, N-acilglicina etc.; fosfolípidos solubles en agua; glicéridos de la cadena media que son mezclas de mono-, di- y triglicéridos incluyendo ácidos grasos de la longitud de la cadena media (ácidos caprílico, capríco y laúrico); ácido etileno-diaminatetra-acético (EDTA); agentes tensioactivos catiónicos tales como cloruro de cetilpiridinio; derivados del ácido graso del polietileno glicol tales como Labrasol®, Labrafac®, etc.; y alquilsacáridos tales como el lauril maltosida, lauroil sacarosa, miristroil sucrosa y palmitoil sacarosa/sucrosa. Aún en otras modalidades, la composición farmacéutica de la invención es una envoltura con un mecanismo liberador. Dicha estructura es un alojamiento de envoltura insoluble de una fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y un tapón. El tapón se quita después de un tiempo de atraso predeterminado debido al inflamiento, erosión o disolución. En ciertas modalidades, la envoltura es usualmente una cápsula. Un sistema de cápsula disponible comercialmente es el Pulsincap® (Scherer DDS, Ltd, Clydebank, Glasgow, RU). En este sistema, la cápsula insoluble se sella con un tapón de hidrogel, el cual se hidrata en el fluido gastrointestinal (Gl) de una manera en que depende del tiempo, y se infla hasta un grado en que es expulsado del cuerpo de la cápsula, liberando así su contenido. En una modalidad, el tapón es expulsado después de aproximadamente 5 a 12 horas de la ingestión. En una modalidad aceptada, el tapón es expulsado después de aproximadamente 6 a 8 horas de la ingestión. En una modalidad específica, la envoltura contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y uno o más agentes terapéuticos adicionales como también excipientes conocidos en la técnica. Una modalidad ejemplar contiene una cápsula que incluye de 1 a 150 mg de fenilefrina, 0-90% (p/p en relación con la forma de dosificación) de celulosa microcristalina u otro diluyente aceptado farmacéuticamente y 0-5% p/p de estearato de magnesio u otro lubricante aceptado farmacéuticamente. En otra modalidad, la cápsula contiene pildoras, según se describe arriba, que las pildoras contienen fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y uno o más agentes terapéuticos adicionales así como también excipientes conocidos en la técnica.

En una modalidad, una envoltura insoluble está sellada con una cubierta que inmediatamente se disuelve bajo la administración por vía oral, exponiendo un tapón de polímero que opcionalmente contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente para su liberación inmediata. El tapón de polímero está hecho de un polímero erosionable, cuyo tapón tiene un grosor adecuado y se erosiona durante el lapso de tiempo deseado. Algunos ejemplos de dichos polímeros hidrófilos son la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico, Kollicoat IR, carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de CMC (por ejemplo, sal de sodio CMC, sal de calcio CMC), hidroxipropil de celulosa (HPC), o cualesquiera otros polímeros hidrófilos aceptados farmacéuticamente. El tapón se erosiona después de aproximadamente 5 a 12 horas de ingerirlos, preferiblemente después de aproximadamente 6 a 8 horas de ingerirlos. 2) Formulación controlada para la erosión que depende del pH En otra modalidad, la composición es una formulación sólida en donde la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente es liberada bajo una condición que existe característicamente, predominante o exclusivamente en el colon (condición específica del colon) y no mientras se encuentra en tránsito a través del tracto digestivo superior incluyendo el estomago y/o el intestino delgado. Para evitar la liberación de la fenilefrina hasta que el producto llegue al colon, se puede utilizar un polímero sensible al pH que se aplique en un grosor adecuado. El término "sensible al pH" significa que un polímero se desintegra sobre o debajo de cierto valor de pH o dentro de cierto intervalo de valores de pH. En las modalidades aceptadas, la capa erosionable que depende del pH puede tener un grosor mejorado para controlar la duración de la erosión y/o incluir la presencia de una o más enzimas especificas del o predominante en el colon para continuar por otro lado con la erosión. A lo largo del tracto Gl, el pH dentro de un estómago en ayuno varía en un pH de 1 .5 a 3, y un estómago lleno en 2-5. En el intestino delgado, el pH dentro de un duodeno en ayuno es de aproximadamente 6.1 , mientras que después de ingerir comida, baja hasta alrededor de 5.4. El íleon tiene un pH de alrededor de 7 a 8. En el colon, el pH dentro del intestino ciego y el colon varía de 5.5 a 7. Esta condición neutral del pH se mantiene hasta llegar al recto. Encontrará información más detallada en Patel et al., Drug Delivery Technol, 6(7):62-71 (Julio/agosto 2006). En una modalidad, la composición de la invención contiene: un núcleo con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y una capa erosionable específica del colon que encapsula el núcleo y se degrada en un pH colónico de aproximadamente 5.5 o mayor, una capa opcional que contiene fenilefrina para la liberación inmediata en el tracto superior de los intestinos, y un segundo revestimiento opcional {por ejemplo, un revestimiento entérico). Preferiblemente, la capa específica del colon es degradable en un pH colónico de aproximadamente 5.7 a 6.8. La formulación también puede contener un revestimiento superior para mejorar el buen sabor de la formulación cuyo revestimiento superior también puede ser un revestimiento activo que contiene fenilefrina para una liberación inmediata. Dicha modalidad distribuye de uno a tres liberaciones pulsadas de fenilefrina en diferentes regiones del tracto Gl. La figura 2 representa un esquema que describe la sección transversal de dicha formulación. El núcleo está preparado como una forma convencional de dosificación sólida de liberación inmediata, lo que permite una distribución del bolo de fenilefrina bajo la exposición del núcleo del entorno colónico. La capa específica del colon también puede contener un revestimiento entérico adicional para protegerse del bajo pH del estómago. En dicha modalidad, el núcleo del comprimido y cualquier capa adicional opcional están encapsuladas utilizando un revestimiento entérico que contiene una composición que resiste la degradación bajo el pH imperante en el estómago. Un revestimiento entérico utilizado comúnmente resiste la degradación en el estómago en donde el pH está por debajo de 2. Un ejemplo de dicho revestimiento entérico contiene hidroxipropil metilcelulosa ftalato, acetato ftalato de polivinilo o copolímeros de ácido metacrílico. Las preparaciones comercialmente disponibles incluyen Eudragit® L-100, que se disuelven en un pH de 6.0 y S-100 que se disuelve en un pH de 7.0, utilizado como una mezcla. (Rohm Pharma GmbH, Alemania). Otro ejemplo de polímeros apropiados para ser utilizados como un revestimiento entérico es el hipromelosa acetato succinato (HPMCAS). Encontrará información más detallada, por ejemplo, en Tanno et al., Drug Dev Ind Pharm, 30(1 ):9-17 (Enero 2004). El HPMCAS está disponible comercialmente en diferentes grados tales como HPMCAS MF (umbral de un pH de 6.0), o HPMCAS HF (umbral de un pH de 6.8) (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japón) y se puede utilizar como una combinación de ambos polímeros. El revestimiento está preparado con uno o más plastificantes adecuados. Los métodos para preparar el revestimiento tal como se desea son conocidos en la técnica y descritos en forma más completa en la literatura del producto provista por los fabricantes de estos polímeros. En una formulación ejemplar, el total de la forma de dosificación contiene de 1 a 150 mg de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente por forma de dosificación, 0-90% (p/p en relación con la forma de dosificación) de celulosa microcristalina u otro diluyente aceptado farmacéuticamente y 0-5% p/p de estearato de magnesio u otro lubricante aceptado farmacéuticamente; la capa específica del colon contiene Eudragit L-100, y si un revestimiento entérico adicional es favorable, dicho revestimiento entérico es de hasta el 10% p/p del total de la forma de dosificación (5-35% de la ganancia de peso mediante la adición de matrices y revestimientos), y contiene hidroxipropil metilcelulosa ftalato que se disuelve en el medio arriba de un pH de 6.8. Además, la composición contiene opcionalmente un revestimiento superior con el 1 -10% p/p de hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular, alcohol polivinílico o Kollicoat IR, que incluye un plastificante de hasta el 10% de su peso, y en caso de un revestimiento activo, 1 -30 mg de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente por forma de dosificación.

En otra modalidad, el núcleo del comprimido de una composición farmacéutica de la invención es un núcleo de pellas y contiene pellas con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Los núcleos de pellas están descritos arriba y en la Figura 1 B se dan algunos ejemplos. En otra modalidad, el núcleo contiene pellas individuales con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, a cuyas pellas se aplica la capa específica del colon. Muchas pellas son rellenadas en cápsulas de gelatina o compactadas en comprimidos para distribuir la dosificación adecuada de fenilefrina. Al igual que otras modalidades, se pueden añadir muchas capas a las pildoras para proporcionar pulsaciones adicionales en la liberación del medicamento en diferentes regiones del tracto Gl. 3) Formulación para la erosión específica del colon En otras modalidades, la composición contiene un núcleo del comprimido con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y una capa específica del colon degradable mediante una o más enzimas específicas para o que predomina en el colon. De ahora en adelante nos referiremos a dicha enzima como la "enzima específica del colon". Las enzimas se pueden producir mediante células mamíferas del colon, o se pueden excretar mediante la población bacterial de la microflora colónica. Un ejemplo de dicha enzima es la azo-reductasa, la cual corta una unión azo-aromática. Un gel a partir de la ?,?-dimetilacrilamida, N-t-butilacrilamida, y del ácido acrílico reticulado con compuestos azo-aromáticos de diferentes longitudes se puede utilizar para proporcionar una capa erosionable degradable mediante dicha enzima específica del colon. Brondsted et al., Pharmaceutical Res, 9(12):1540-1545 (Diciembre 1992). Los análogos basados en uretano que contienen un enlace azo-aromático también son útiles para proporcionar de hecho una capa erosionable de esta invención. Otras enzimas encontradas en el colon son la nitro-reductasa, N-óxido reductasa, sulfóxido reductasa, hidrogenase, esterasas y amidasas, glucosidasa, glucuronidasa, sulfatasa, y otros. Ejemplos de dichas capas erosionables específicas del colon incluyen pero no están limitadas a capas que contienen un polisacárido, tal como el quitosan, un polímero natural que se obtiene mediante la hidrólisis del quitín, shellac (goma laca), y ciertas formas de almidón tal como el almidón de guisante. Las combinaciones de pectina, quitosan, e hidroxipropil metiicelulosa, alcohol polivinílico o Kollicoat IR, también son útiles para poner en práctica esta modalidad de la invención. También se puede utilizar una película de amilasa-etilcelulosa. Encontrará información más detallada en Siew et al., AAPS PharmSciTech, 1 (3): artículo 22 (2000); Tuleu et al., Alimentary Pharmacol Therapeut, 16(10): 1771 (Octubre 2002); Chaubal, Drug Delivery Technol, Artículo 131 . Goma guar, ¡nulina metacrilada, y dextran acetato son algunos otros ejemplos. Cuando sea necesario, el núcleo del comprimido que contiene fenilefrina está protegido del ácido estomacal por un revestimiento entérico, tal como cuando se utiliza un revestimiento basado en un polisacárido. En otra modalidad, el núcleo de una composición farmacéutica de la invención es un núcleo de la pella y contiene pellas con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. Los núcleos de la pella están descritos arriba y en la Figura 1 B se dan algunos ejemplos. En otra modalidad, el núcleo contiene pellas individuales con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, a cuyas pellas se aplica la capa específica del colon. Muchas pildoras son rellenadas en cápsulas de gelatina o compactadas en comprimidos para distribuir la dosificación adecuada de fenilefrina. Al igual que otras modalidades, se pueden añadir muchas capas a las pellas para proporcionar pulsaciones adicionales en la liberación del medicamento en diferentes regiones del tracto Gl. Aún en otra modalidad, las formulaciones de la invención adecuadas para composiciones, cuyo objetivo es el colon, de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente contiene una combinación de dos o más capas erosionables de duración controlada, pH controlado o enzima del colon controlada para tener un control fino-sintonizado. Arriba encontrará información más detallada y generalizada en Cheng et al., World J Gastroenterol, 10(12):1769-1774 (2004); Asghar et al., J Pharm Pharmaceut Sci, (3):327-338 (2006); Li et al., AAPS PharmSciTech, 3(4) ¡artículo 33 (2002). Por ejemplo, además del núcleo que contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, preferiblemente una cantidad de fenilefrina también está dispersa en una capa de revestimiento que contiene una composición del polímero. La capa de revestimiento que contiene una porción de fenilefrina libera inmediatamente su contenido de fenilefrina después de la ingestión para ayudar a alcanzar el pico de la concentración plasmática de una forma no-metabolizada o no-conjugada de fenilefrina. 4) Combinación de formulaciones con uno o más agentes terapéuticos adicionales En otra modalidad de la invención, la composición farmacéutica además contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales. Dicho agente o agentes se pueden preparar para una liberación inmediata después de la ingestión, para una liberación sostenida, para una liberación en el colon, o cualquier combinación de la misma. En ciertas modalidades, se añaden uno o más agentes terapéuticos adicionales a la formulación en cualquiera de los revestimientos o capas descritas anteriormente en cualquier combinación según sea apropiado. En una modalidad, la composición farmacéutica es una formulación de la erosión controlada por la duración que tiene la estructura descrita en las Figuras 1A-1 B. En una modalidad, el núcleo del comprimido además contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales para la liberación en el tracto Gl superior y/o simultáneamente del colon con la fenilefrina. En una modalidad específica, uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados dentro de las pellas de un núcleo de la pella. En otra modalidad, uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en la matriz que rodea las pellas en un núcleo de la pella. En una modalidad, uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados dentro de las pellas de un núcleo de la pella, así como también dentro de la matriz que rodea las pellas en un núcleo de la pella. En otra modalidad, una capa erosionable contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales para la liberación inmediata en el intestino delgado. En otra modalidad, uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados dentro de la capa erosionable para una liberación sostenida. En otra modalidad, un revestimiento superior activo contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales para la liberación inmediata después de la ingestión. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen uno o más agentes terapéuticos adicionales en uno o más del núcleo del comprimido o cualquiera de los revestimientos o capas según fueron descritos anteriormente. En otra modalidad, se añaden uno o más agentes terapéuticos adicionales a una formulación que depende del pH o de la erosión específica del colon que tiene la estructura descrita en la Figura 2. Al igual que la descripción anterior, cualquier núcleo o capa de la formulación puede contener uno o más agentes terapéuticos para el momento oportuno deseado de la liberación. El agente terapéutico adicional puede ser un descongestionante incluyendo un anti-histamínico, un anti-pirético, un anti-inflamatorio sin esteroide, o cualquier otro agente terapéutico o combinación de dos o más de dichos agentes para ayudar a aliviar los síntomas del resfriado, una alergia de temporada o fuera de temporada, fiebre del heno o problemas del seno nasal. En una modalidad aceptada, las composiciones farmacéuticas incluyen un antihistamínico. Los antihistamínicos pueden ser de antagonistas H1 o H2 u otros tipos de inhibidores que liberan histamina. Los antagonistas H1 pueden ser sedantes o no sedantes, tales como la difenhidramina, cloríeniramina, tripelennamina, prometazina, clemastina, doxilamina, astemizola, terfenadina, y loratadina, entre otros. Ejemplos de antagonistas H2 incluyen, pero no están limitados a, cimetidina, famotidina, nizatidina, y ranitidina. Ejemplos de inhibidores que liberan histamina incluyen la cromolina. Antihistamínicos de acción prolongada seleccionados de uno o más del grupo compuesto de loratadina, desloratadina, azatidina, fexofenadina, terfenadina, cetirizina, astemizola, y levocabastina, o sus sales aceptables farmacéuticamente son apropiadas para las composiciones farmacéuticas de la invención. Los antihistamínicos aceptados incluyen loratadina y desloratadina. La loratadina se describe en la patente de E.U.A. No. 4,282,233 como un antihistamínico no-sedativo útil, por ejemplo, para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica de temporada tales como estornudo y picazón. El metabólico activo de la loratadina es la desloratadina, que tiene una vida media (ti/2) de aproximadamente 15 a 19 horas. La patente de E.U.A. No. 5,595,997 describe los métodos y composiciones para tratar los síntomas de rinitis alérgica de temporada utilizando desloratadina. La loratadina y desloratadina están disponibles en la forma de comprimidos convencionales que liberan el agente activo de una manera convencional. Una formulación ejemplar libera loratadina mediante los procedimientos de desintegración y disolución de tal manera que la loratadina comienza a producir como respuesta su efecto antihistamínico dentro de un período de 1 a 3 horas y la duración del efecto es superior a 24 horas. Debido a la larga media vida de la loratadina comparada con la fenilefrina, la loratadina en la formulación de acuerdo con la invención actual, está disponible preferiblemente para la liberación inmediata. Por ejemplo, la loratadina o desloratadina puede encontrarse en una solución en el líquido transportador de un núcleo líquido o incluido dentro del revestimiento superior del producto. Otros antihistamínicos también son útiles para poner en práctica la invención instantánea. La azatadina se describe en la patente belga No. 647,043 y en la correspondiente patente de E.U.A. No. 3,326,924 y 3,419,565. Se informa que la eliminación de la media vida será de 9-12 horas. La terfenadina y la fexofenadina se anuncian en la Patente de E.U.A. No. 3,878,217 y tienen una duración de acción de 12 a 24 horas, y mayor de 24 horas, respectivamente. La cetirizina se describe en la patente de E.U.A. No. 4,525,358 y se informa que tiene una duración de acción de 12 a 24 horas. La astemizola se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,219,559 y se informa que tiene una duración de acción mayor de 24 horas. La levocabastina se anuncia en la patente de E.U.A. No. 4,369,184 y se informa que tiene una duración de acción de 16 a 24 horas. La dosis de antihistamínico tal como la loratadina o desloratadina se puede encontrar en diferentes concentraciones como de 1 - 20 mg; preferiblemente 2.5 mg, 5 mg, ó 10 mg. Los agentes anti-inflamatorios y/o antipiréticos adecuados que son útiles para estas composiciones pueden ser: un anti-inflamatorio sin esteroide (NSAID), derivados del ácido aminoarilcarboxílico tal como el ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, ácido niflumico, talniflumato, terofenamato y ácido tolfenámico; derivados del ácido arilacético tales como acemetacina, alclofenaco, amfenaco, bufexamaco, cinmetacina, clopiraco, diclofenaco de sodio, etodolaco, felbinaco, fenclofenaco, fencloraco, ácido fenclozico, fentiazaco, glucametacina, ibufenaco, indometacina, isofezolaco, isoxepaco, lonazolaco, ácido metiazinico, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina y zomepiraco; derivados del ácido arilbutírico tales como bumadizona, butibufeno, fenbufeno y xenbucina; ácido arilcarboxílico tales como clidanaco, ketorolaco y tinoridina; derivados del ácido arilpropionico tales como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico; carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, picetoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, suprofeno y ácido tiaprofenico; pirazoles tales como la difenamizol y epirizol; pirazolonas tales como la apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenibutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona y tiazolinobutazona; derivados del ácido salicílico tales como la acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, glicol salicilato, imidazola salicilato, lisina acetilsalicilato, mesalamina, morfolina salicilato, 1 -naftil salicilato, olsalazina, parsalmida, fenil acetilsalicilato, fenil salicilato, salacetamida, ácido salicilamina, o-acético, ácido salicilsúlfurico, salsalato y sulfasalazina; tiazinecarboxamidas tales como droxicam, isoxicam, piroxicam y tenoxicam; otros tales como ácido y-acetamidocaproico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazaco, benzidamina, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, orgoteína, oxaceprol, paranilina, perisoxal, pifoxima, proquazona, proxazola y tenidap; y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas y otros analgésicos tales como la acetominofén. La dosificación de analgésicos o antipiréticos tales como la aspirina, acetominofén, etc. será conocida por aquellos expertos en la técnica y puede estar en el intervalo de 80 mg a 250 mg. La dosificación de NSAID será conocida por aquellos expertos en la técnica y puede estar en el intervalo de 80 mg a 500 mg. Algunas formulaciones ejemplares de fenilefrina en combinación con loratadina se describen a continuación. Una modalidad aceptada es una formulación que contiene una liberación sostenida de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y una liberación inmediata de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y loratadina. Por ejemplo, la formulación contiene un núcleo del comprimido de liberación prolongada en donde los componentes contienen 22.5 mg de clorhidrato de fenilefrina y un revestimiento activo de liberación inmediata que encapsula el núcleo del comprimido en donde los componentes contienen 7.5 mg de clorhidrato de fenilef na y 5 mg loratadina (cuadro 9). Además de los 22.5 mg de clorhidrato de fenilefrina, los componentes en el núcleo del comprimido contienen uno o más de lo siguiente: hidroxipropil de celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. Los componentes del revestimiento de liberación inmediata además contienen alcohol polivinílico como una película que forma una matriz del polímero con loratadina y fenilefrina o una sal de fenilefrina aceptable farmacéuticamente. Además un revestimiento superior se puede aplicar como un revestimiento del sello en donde los componentes contienen alcohol polivinílico y también pueden contener colorantes para una mejor apariencia.

CUADRO 9 El procedimiento aceptado de fabricación para una modalidad que incluye una formulación del comprimido, tal como el ejemplo mostrado en el cuadro 9, es una compresión directa para el núcleo y la capa erosionable de fenilefrina en la parte de arriba del núcleo del comprimido. Para el núcleo del 5 comprimido de liberación prolongada, primero se tritura el clorhidrato de ¡ fenilefrina a través de un molinillo de cono (Cone mili) con escala de laboratorio que utiliza una pantalla separadora de malla # 20. El hidroxipropil ; de celulosa klucel® EXF, hidroxipropil de celulosa klucel® GXF, I carboximetilcelulosa de sodio y una tercera parte de la celulosa microcristalina 10 son pasados a través del mismo molinillo de cono. Luego, los materiales ¡ triturados son mezclados hasta alcanzar el tamaño adecuado en una licuadora PK por cinco (5) minutos. El resto de la celulosa microcristalina se agrega al preparado y se mezcla por otros cinco (5) minutos. El estearato de magnesio I es filtrado a través de una pantalla separadora de malla # 30, añadido al ! 15 preparado y mezclado por otros tres (3) minutos. Luego, el preparado en polvo í se compacta en núcleos de liberación prolongada utilizando una herramienta ¡ redonda en forma de tasa extra honda de 1.09 cm. ¡ La capa de revestimiento activo de liberación inmediata tal como i se describe a continuación es la primera de dos capas consecutivas ! 20 revestidas que se utilizan en el núcleo del comprimido. El revestimiento de los j núcleos de comprimidos de liberación prolongada se pueden llevar a cabo utilizando un equipo de revestimiento convencional tal como una cacerola de ; revestimiento convencional de escala de laboratorio (O'Hara Labcoat MX) o I I un equipo de balanza comercial convencional tal como una Accela-Cota®. En el caso de ambos revestimientos de liberación inmediata y liberación prolongada, se debe preparar un exceso apropiado del revestimiento. Generalmente se utilizan recipientes para mezclar los cuales tienen una capacidad de aproximadamente el doble del volumen final. La dispersión del revestimiento activo se prepara primeramente al disolver el clorhidrato de fenilefrina en agua mientras se mezcla en un cizallamiento a baja velocidad. Luego un polímero basado en alcohol polivinílico (por ejemplo, Opadry® II serie 85F (por ejemplo, 18422 (Blanco)) o alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietileno glicol (por ejemplo, Kollicoat Ll) se agrega lentamente a la solución mientras la mezcla continua en un cizallamiento a una velocidad de baja a moderada por lo menos una hora o hasta que no existan a la vista partículas de masa y/o aglomerado. Luego, se agrega la loratadina a la dispersión. Generalmente, a la loratadina se le permite que se disperse e incorpore en la dispersión en un cizallamiento de una velocidad constante, moderada hasta que ésta no se vea más en la superficie de la dispersión. Luego se requiere un cizallamiento alto que utiliza una mezcladora Ultra Turrax®, por cinco (5) minutos, con una velocidad de rotación de 5000-6200 rpm para dispersar las partículas aglomeradas de Loratadina. También se podría solicitar un sistema de cizallamiento de alta recirculación. Se debe formar una suspensión lechosa, blanca, uniforme con un contenido de sólidos del 1 1.5-23%. Este intervalo de porcentajes ha sido evaluado y cubierto en forma exitosa en comprimidos similares. En este punto, las partículas individuales del medicamento loratadina deberían ser predominante durante toda la dispersión. Luego, a esta dispersión se le permitiría mezclarse en un cizallamiento a baja velocidad para ser desgasificada al menos por una (1 ) hora o hasta que se alcance el volumen de la solución original, antes de ser rociada. En este punto la dispersión del revestimiento es uniforme y seguidamente durante todo el procedimiento de revestimiento. El revestimiento continúa hasta que se alcance la ganancia del peso deseado basándose en las medidas gravimétricas del peso. La dispersión azul de la capa del acabado se prepara al agregar lentamente el Opadry® II 85F99001 (azul) al agua mientras se continúa mezclando en un cizallamiento de una velocidad de baja a moderada, al menos por una hora o hasta que no existan a la vista masas y/o aglomerados. Se formará una suspensión lechosa, azul, uniforme con un contenido de sólidos de aproximadamente el 18%. El revestimiento continúa hasta que se alcance la ganancia del peso deseado basándose en las medidas gravimétricas del peso. Se necesita establecer la determinación del equipo, parámetros y controles de procesamiento para la utilización de esta dispersión de revestimiento según lo citado anteriormente. Los comprimidos se marcan con Opacode® azul WB NS-78-10526 según las técnicas de impresión estándar de manera que trazas permanezcan sobre la superficie del comprimido. No obstante, en otra modalidad, la composición contiene una tableta bi-capa con una capa de liberación inmediata y una capa de liberación prolongada. En otra modalidad preferida, la formulación del comprimido bi- capa se compacta junto con una capa de liberación prolongada que contiene 22.5 mg de clorhidrato de fenilefrina y una capa de liberación inmediata que contiene 7.5 mg de clorhidrato de fenilefrina y 5 mg de loratadina (cuadro 10). Además de 22.5 mg de clorhidrato de fenilefrina, la capa de liberación prolongada contiene hidroxipropil de celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. La capa de liberación inmediata contiene celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, crospovidona y estearato de magnesio que forman una capa de liberación inmediata con la loratadina y fenilefrina y/o la sal de fenilefrina aceptable farmacéuticamente. Se puede añadir un colorante para mejorar la apariencia o hacer una distinción entre las dos capas.

CUADRO 10 Formulación Formulación típica I típica II Intervalos del Intervalos del porcentaje de porcentaje de Capa de liberación peso (p/p) de mg/ peso (p/p) de mg/ prolongada la unidad de comprimido la unidad de comprimido Componentes dosis dosis Clorhidrato de 3-4 22.5 3-4 22.5 fenilefrina Hidroxipropil de 20-21 125 14.5-15.5 50 celulosa NF Carboximetilcelulosa 29-30 175 1-2 90 de sodio NF Celulosa 27-28 167.5 55-56 332.5 microcristalina NF Dióxido de silicio 0.8-0.9 5 0-0.9 0 coloidal NF Estearato de 0.8-0.9 5 0.8-0.9 5 magnesio NF Peso total de la 500.00 500.00 capa de liberación prolongada Intervalos del Intervalos del porcentaje de porcentaje de Capa erosionable de peso (p/p) de mg/ peso (p/p) de mg/ liberación inmediata la unidad de comprimido la unidad de comprimido Componentes dosis dosis Loratadina, 0.8-0.9 5 0.8-0.9 5 micronizada Clorhidrato de 1-2 7.5 1-2 7.5 fenilefrina Celulosa 0.5-1.5 81.4 0.5-1.5 81.4 microcristalina NF Dióxido de silicio 0.08-0.09 0.5 0.08-0.09 0.5 coloidal NF Crospovidona NF 0.8-0.9 5 0.8-0.9 5 Estearato de 0.08-0.09 0.5 0.08-0.09 0.5 magnesio NF F D&C Azul No. 1 0.01-0.02 0.1 0.01-0.02 0.1 (opcional) Peso total de la 100 100 capa de liberación inmediata En una modalidad particularmente aceptada, los componentes y cantidades de la composición bi-capa son aquellos detallados en el cuadro 10 como Formulación ejemplar II. El procedimiento aceptado de fabricación es un procedimiento para la formación de comprimidos de compresión directa que utiliza una prensa rotativa para comprimido bi-capa. La composición aceptada es un comprimido bi-capa con dos áreas de capas del comprimido; la capa de liberación prolongada y una capa de liberación inmediata. Para la capa del comprimido de liberación prolongada, primero se tritura el clorhidrato de fenilefrina a través de un molinillo de Cono (Cone mili) con balanza de laboratorio que utiliza una pantalla separadora de malla # 20. El hidroxipropil de celulosa klucel® EXF, hidroxipropil de celulosa klucel® GXF, carboximetilcelulosa de sodio y una tercera parte de la celulosa microcristalina son pasados a través del mismo molinillo de cono. Luego, los materiales triturados son mezclados hasta un tamaño adecuado en una licuadora PK por cinco (5) minutos. El resto de la celulosa microcristalina se agrega al preparado y mezclado por otros cinco (5) minutos. El estearato de magnesio es filtrado manualmente a través de una pantalla separadora de malla # 30, añadido al preparado y mezclado por otros tres (3) minutos y vaciado en un recipiente rotulado con una etiqueta adecuada. Para la capa del comprimido de liberación inmediata, primero se tritura el clorhidrato de fenilefrina y la loratadina a través de un molinillo de Cono (Cone mili) con balanza de laboratorio que utiliza una pantalla separadora de malla # 20. El Azul Lago No.1 , el dióxido de silicio coloidal, la crospovidona y una tercera parte de la celulosa microcristalina son pasados a través del mismo molinillo de cono. Luego, los materiales triturados son mezclados hasta un tamaño adecuado en una mezcladora PK por cinco (5) minutos. El resto de la celulosa microcristalina se agrega al preparado y mezclado por otros cinco (5) minutos. El estearato de magnesio es filtrado manualmente a través de una pantalla separadora de malla # 30, añadida al preparado y mezclado por otros tres (3) minutos. Ambos preparados de polvo, los preparados de liberación prolongada e inmediata, son entonces compactados en comprimidos bi-capas con una prensa rotativa para comprimido bi-capa utilizando una herramienta redonda con forma de tasa extra honda de 1.09 cm.

Procedimiento general para fabricar las formulaciones Otros aspectos de la invención son los procedimientos de fabricación de las formulaciones descritas anteriormente. Las formulaciones sólidas son hechas utilizando los métodos conocidos generalmente en la industria para la preparación de formas de dosis multi-estratificadas. Las formulaciones se encuentran en forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel o cápsulas líquidas, entre otros. Los análisis de estabilidad y degradación se pueden llevar a cabo de acuerdo con los estándares de la Conferencia Internacional sobre Harmonización (ICH) según se describe en los lineamientos de "Impurezas en los productos de medicamentos nuevos" para simular dos o más años de vida útil. Por ejemplo, la prueba de estabilidad se puede llevar a cabo a 40°C y 75% de humedad relativa por un período de tres (3) meses. Las condiciones estándares del almacenamiento farmacéutico son ampliamente conocida en la técnica. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden analizar para cumplir con todos los lineamientos de la ICH para un análisis farmacéutico activo con niveles degradantes que se encuentren por debajo de los límites reportados, preferiblemente por debajo de los límites de identificación y de mejor preferencia por debajo de los límites de calificación.

Métodos de tratamientos y administración Otros aspectos de la invención son los métodos para tratar los síntomas del resfriado, influenza o alergias en individuos que necesiten de la misma, incluyendo la administración de las composiciones farmacéuticas descritas en ésta. En ciertas modalidades, los métodos incluyen la administración de la composición farmacéutica cada 8, 12, 16, ó 24 horas. Otro aspecto de la invención es un método de distribución de por lo menos una dosis de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente al colon de un individuo que incluye la administración de una formulación o composición de la invención a dicho individuo. Las composiciones útiles para los métodos son las formulaciones por vía oral o composiciones farmacéuticas de la invención según se describe arriba. En ciertas modalidades, dicho método es aquél en donde la fenilefrina no-conjugada se encuentra en el plasma del individuo por lo menos después de aproximadamente 5 horas de ser administrada, y preferiblemente, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas después de ser administrada. En ciertas modalidades, dicho método es uno en donde se llega a la concentración máxima de la fenilefrina no-conjugada en el plasma del sujeto entre aproximadamente 5 y aproximadamente 24 horas después de administrarla, y preferiblemente, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas después de administrarla. El método se puede llevar a cabo para cualquier individuo que actualmente se considere adecuado para que se le administre la fenilefrina y cualquier agente farmacéutico adicional. En otro aspecto de la invención, los métodos de la invención son para mantener la biodisponibilidad sostenida de la fenilefrina en una forma no-conjugada y terapéuticamente activa, incluyendo la administración por vía oral de la composición farmacéutica descrita en ésta, en donde por lo menos una dosis de fenilefrina es absorbida por el colon. En ciertas modalidades, la fenilefrina no-conjugada está biodisponible en el plasma por más de 4, 6, 8, 12, 16, ó 24 horas después de administrarla. El término biodisponible significa que la forma activa de la fenilefrina es cuantificable en el plasma del individuo, y preferiblemente a más de 0.1 ng/ml, y aún a 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, ó 2.5 ng/ml. También un aspecto de esta invención es que la concentración plasmática de la fenilefrina no-conjugada aumenta después de más de media hora desde el momento de la administración de la composición de la invención, y la concentración máxima del plasma de la fenilefrina no-conjugada se alcanza a 1 , 2, 4, 6, 8 ó 12 horas después de la administración de la composición farmacéutica. Además, un aspecto de la invención es el método de administrar la fenilefrina por vía oral en donde se conserva una mayor proporción de la forma no-conjugada de la fenilefrina en comparación con la administración convencional de una formulación por vía oral de liberación inmediata, dando como resultado una biodisponibilidad mejorada y un aumento en la eficiencia de la fenilefrina administrada. En ciertas modalidades, los métodos incluyen la administración de una composición farmacéutica de la invención sin un componente de fenilefrina de liberación inmediata, en donde la concentración máxima del plasma de la fenilefrina no-conjugada representa por lo menos aproximadamente el 1 % de la concentración máxima del plasma de toda la fenilefrina. En ciertas modalidades, el porcentaje es por lo menos un 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 %. Si lo comparamos, la concentración máxima del plasma de la fenilefrina no-conjugada representa menos del 0.7% de la concentración máxima del plasma del total de fenilefrina cuando se administra por vía oral como una formulación de liberación inmediata. Se da por entendido que aún cuando se administra una composición farmacéutica de la invención adicionalmente incluye una porción de fenilefrina de liberación inmediata, el porcentaje de la fenilefrina activa en el plasma es acumulativo, y por lo tanto, siempre mayor que si la cantidad total de fenileírina fuese una forma de liberación inmediata administrada por vía oral.

Otro aspecto de la invención es que sus métodos resultan en un valor relativo más alto de AUC0-t y AUC0-~ para la fenileírina no-conjugada 5 comparada con el total de fenileírina en el plasma de un individuo al que se le administró fenileírina. AUC0-24 es un parámetro que muestra la concentración acumulada del plasma por 24 horas después de administrar la dosis, que es definida como el área bajo la curva de concentración-tiempo de la administración de la dosis o su activación hasta 24 horas después de 10 administrar la dosis; el AUC0-~ es un parámetro que muestra la concentración total acumulada de plasma en el tiempo, que es definida como el área calculada bajo la curva de concentración-tiempo de la administración de la dosis o su activación hasta el infinito. En ciertas modalidades, los métodos de la invención incluyen la administración de una composición farmacéutica de la 15 invención a un individuo, en donde el valor de AUC0-24 para la fenilefrina no- conjugada en el plasma del individuo es por lo menos el 1% del valor de AUCo-24 para el total de fenilefrina en el plasma del individuo. En una modalidad preferida, el valor relativo de AUCo-24 para la fenilefrina no- conjugada es por lo menos el 2, 3, 4, 5, 6, ó 7% del valor de AUC0-24 para el 20 total de fenilefrina.

Otro aspecto de la invención es el método de administrar la ' fenilefrina a un individuo, incluyendo la administración por vía oral de una i composición farmacéutica para su distribución hacia el colon incluyendo la I I fenilefrina para el individuo, en donde la fenilefrina se libera en el colon, alcanzando así una modificación pre-sistemática mínima de la fenilefrina. El término "mínimo" denota que es significativamente menos que dicha modificación vista con la administración por vía oral de una liberación inmediata disponible actualmente en la fenilefrina convencional o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente incluyendo la composición. También debe estar implícito que una dosis específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores. Dichos factores incluyen la edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta, combinación de medicamentos y el buen sentido del médico responsable y la gravedad de la condición específica por la que está siendo tratado el paciente. Para todo agente terapéutico adicional, la dosis también dependerá de cuál(es) compuesto(s) específico(s) está(n) en la composición, la actividad del(los) compuesto(s) específico(s) utilizados, la biodisponibilidad del(los) compuesto(s) y velocidad de excreción y degradabilidad. Un experto en la técnica, por ejemplo un médico o un farmacéutico, puede determinar fácilmente como una práctica rutinaria, la dosis exacta adecuada para un individuo. Los contenidos de todas las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones de patentes, o artículos científicos a los que se haga referencia en esta aplicación están constituidos en ésta mediante referencia en su totalidad. Los siguientes ejemplos experimentales están designados a ser una ilustración de la invención descrita. Los ejemplos no son limitantes, y el experto reconocerá que otras modalidades están dentro del ámbito de aplicación de la publicación de la invención.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES EJEMPLO 1 Biodisponibilidad de fenilefrina El siguiente estudio se realizó para analizar el comportamiento de la absorción de la fenilefrina en el tracto Gl. A individuos tales como hombres saludables y mujeres saludables que no estaban embarazadas ni amamantando se les administró 10 mg de clorhidrato de fenilefrina distribuido hacia el colon por medio de cápsulas de Enterion™ (régimen A - nueve individuos), con 10 mg de Sudafed PE™ (régimen B - ocho individuos), ó 30 mg de clorhidrato de fenilefrina distribuido hacia el colon por medio de cápsulas de Enterion™ (régimen C - ocho individuos), todos administrados por vía oral, después de un ayuno de toda la noche. Las cápsulas de Enterion™ (Pharmaceutical Profiles Ltd, RU) permiten desplegar la distribución del medicamento en el lugar deseado dentro del tracto Gl. Para determinar que las cápsulas han llegado al lugar deseado se administraron por vía oral preparaciones de regímenes A y C con 210 mi de agua seguido por una bebida radioetiquetada que contiene ácido 4MBq ácido 99m-Tc- dietilenotriaminapeta-acético (DTPA) en 30 mi de agua, de manera que la ubicación de los materiales ingeridos se podrían ver utilizando una formación de imagen escintigráfica. Las cápsulas de Enterion™ fueron activadas exitosamente y la fenilefrina se liberó en 8 de 9 individuos en el régimen A y en 6 de 8 individuos en el régimen C. Las concentraciones de plasma de fenilefrina, tanto en una forma activa no-conjugada como en forma inactivada conjugada, se determinaron al sustraer muestras de sangre de la venas en períodos de 0, 5, 15, 30, 45 minutos, y 1 , 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 14, 16 y 24 horas después de la activación de la cápsula o de administrar la dosis. Las muestras de sangre se recogieron en un tubo que contenía heparina de litio, centrifugada entre 30 minutos en 1500 g por 15 minutos a una temperatura de 4°C. El plasma se analizó para la fenilefrina en sus formas conjugada y no-conjugada. Se calculó la cantidad de fenilefrina conjugada al restar la cantidad de fenilefrina no-conjugada analizada de la cantidad del total de fenilefrina analizada. Las Figuras 6A-6C muestran el total promedio de la concentración plasmática, así como también de la fenilefrina no-conjugada que se muestra en detalle en el cuadro 1 1 a continuación. La Figura 6A, en particular, muestra un trazo semi-logarítmico y la Figura 6B muestra un trazo lineal. Aunque se encuentra tanto en la Figura 6A como en la Figura 6B, los trazos para la fenilefrina no-conjugada generalmente recubren aquellos para el total de fenilefrina y así su distinción se hace muy difícil. En la Figura 6C es evidente la similitud entre el total y la fenilefrina conjugada además de que registra el promedio de Cmax del total, la fenilefrina conjugada y no-conjugada, ajustada a un nivel de dosis de 1 mg, después de la distribución de 10 mg y 30 mg de fenilefrina hacia el colon. Tal como lo muestra la Figura 6A, el trazo para la fenilefrina no-conjugada de la Sudafed PE™ llega al máximo rápidamente y luego desciende rápidamente hasta un nivel por debajo de 0.1 ng/ml dentro de las primeras 4 horas después de administrar la dosis. Por otro lado, los trazos para ambas dosis, 10 y 30 mg, de fenilefrina no-conjugada distribuida hacia el colon llega al máximo y descienda gradualmente y son bastante constantes por un período prolongado de tiempo.

CUADRO 11 Concentración Hora (horas después de la dosis) promedio del 0 0.083 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 2.5 plasma 10 mg de colon (Total) 0.205 0.260 0.333 0.746 1.36 1.96 2.13 Sudafed PE™ (Total) 5.43 32.7 55.4 56.8 55.3 47.8 38.3 30 mg de colon. (Total) 0.335 0.945 1.28 2.44 3.47 4.15 10 mg de colon. (No- conjugada) 0.0586 0.304 0.145 0.125 0.135 0.160 0.187 0.182 Sudafed PE™ (No- conjugada) 0.278 0.641 0.431 0.271 0.156 0.0945 0.0779 30 mg de colon. (No- conjugada) 0.0458 0.0784 0.229 0.242 0.253 0.348 0.354 0.352 10 mg de colon. (Conjugada) 0.0213 0.186 0.301 0.673 1.22 1.80 1.97 Sudafed PE™ (Conjugada) 5.17 32.1 55.0 56.5 55.2 47.7 38.3 30 mg de colon. (Conjugada) 0.239 0.726 1.07 2.11 3.12 3.79 Concentración Hora (horas después de la dosis) promedio del 3 4 6 8 12 14 16 24 plasma 10 mg de colon. (Total) 2.53 3.06 3.07 2.86 2.68 2.42 2.34 1.94 Sudafed PE™ (Total) 28.8 19.5 9.61 4.26 1.77 1.39 30 mg de colon. (Total) 4.88 5.53 6.93 7.33 6.50 6.01 5.71 4.59 10 mg de colon. (No-conjugada) 0.165 0.150 0.111 0.068 0.058 0.059 0.064 0.059 Sudafed PE™ (No-conjugada) 0.0811 30 mg de colon. (No-conjugada) 0.324 0.309 0.311 0.269 0.195 0.204 0.196 0.157 10 mg de colon. (Conjugada) 2.36 2.91 2.96 2.79 2.62 2.38 2.30 1.91 Sudafed PE™ (Conjugada) 28.8 19.5 9.61 4.26 1.77 1.39 30 mg de colon. (Conjugada) 4.56 5.22 6Í61 7.06 6.30 5.81 5.51 4.43 Los datos se analizaron utilizando el método de análisis de farmacocinética estándar para los siguientes parámetros: Cmax, es la concentración máxima observada del plasma; Tmax, es el tiempo para alcanzar Cmax! Tiag, es el tiempo cuando el medicamento fue cuantificable por primera vez en el plasma; AUC0-24, es el área debajo de la curva de concentración-tiempo desde la administración de la dosis o activación hasta 24 horas después; AUC0 --, es el área debajo de la curva de concentración-tiempo desde la administración de la dosis o activación hasta infinito; /2, es la eliminación final de la media vida. La biodisponibilidad relativa, mostrada como Freí última en el cuadro, indica la biodisponibilidad de la fenilefrina administrada al colon en relación con aquella administrada como una formulación de vía oral de liberación inmediata. Los resultados son mostrados en los cuadros 11 , 12 y 13. Además, las Figuras 6A-6C muestran gráficamente los perfiles de concentración plasmática del total, así como también los de la fenilefrina no-conjugada. La concentración de plasma de la formulación de fenilefrina de liberación inmediata subió rápidamente después de la administración por vía oral en aproximadamente 1.5 horas, y bajó rápidamente hasta la mitad de la concentración máxima en 2.5 horas (para mayor información consulte los cuadros 1 1 , 12, y 13). Si los comparamos, la fenilefrina distribuida y absorbida a través del colon llegó a su concentración máxima en aproximadamente 6 horas (10 mg) u 8 horas (30 mg), disminuyendo lentamente en concentración hasta alcanzar la mitad de la concentración máxima en aproximadamente 12 horas (10 mg). Además, la forma no-conjugada activa respondió solamente a una pequeña la dosis de concentración de plasma de fenilefrina, la cual alcanzó rápidamente su concentración máxima de plasma y fue eliminada cuando la administración fue como una forma de liberación inmediata. La proporción de la fenilefrina activa y no-conjugada comparada con el total de la fenilefrina que estaba disponible en el plasma en el tiempo se puede establecer al dividir la AUC0-- de la fenilefrina no-conjugada entre la AUC0-« del total de fenilefrina. Cuando se administraron 10 mg de fenilefrina en forma de liberación inmediata, la forma no-conjugada de fenilefrina respondió a lo sumo solamente por aproximadamente 0.5% del total de la concentración de fenilefrina en el tiempo detectado en el plasma. Si lo comparamos, cuando se administraron 10 mg de fenilefrina mediante una liberación en el colon, la forma no-conjugada activa de fenilefrina respondió por aproximadamente 2.2% del total de la concentración de fenilefrina en el tiempo detectado en el plasma. Aproximadamente 5% del total de la fenilefrina estaba disponible en la forma activa cuando se administraron 30 mg de fenilefrina mediante una liberación en el colon.

CUADRO 12 Valores media ± desviación estándar de los parámetros farmacocinéticos para el total de fenilefrina a Promedio (intervalo) CUADRO 13 Valores media ± SD de los parámetros farmacocinéticos para la fenilefrina no-conjugada aPromedio (intervalo) CUADRO 14 Valores media ± SD de los parámetros farmacocinéticos para la fenilefrina conjugada a Promedio (intervalo) La administración del comprimido de liberación inmediata Sudafed PE™, resultó en una absorción rápida de la fenilefrina no-conjugada.

El Tmax varió de 0.25 a 0.75 horas después de la administración de la dosis y el valor promedio de Cmax fue de 0.704 ± 0.369 ng/ml. El valor AUC0-24 que muestra la cantidad total de medicamento que reside en el plasma en el tiempo, entre el momento de la administración de la dosis y las 24 horas después de administrar la dosis, de la fenilefrina no-conjugada fue de 0.561 ± 0.165 ng.h/ml y el final de la vida media varió de 0.323 a 3.52 horas. Estos datos para la fenilefrina no-conjugada están muy de acuerdo con la información publicada en la farmacocinética de la fenilefrina. La distribución de 10 mg de clorhidrato de fenilefrina hacia el colon resultó en una disminución de Cmax y una Tmax prolongada para la fenilefrina no-conjugada comparada con la formulación de liberación inmediata. No obstante, los valores de AUCo-24 para la fenilefrina no-conjugada fueron más altos que aquellos valores para la Sudafed PE™. El Tmax fue variable y varió de 0.25 a 3 horas. El valor promedio de Cmax fue de 0.400 ± 0.454 ng/ml y el valor promedio de AUC0-24 fue de 1.58 ± 0.915 ng.h/ml. El final de la media vida varió de 2.91 a 13.5 horas, lo cual es más largo que los valores reportados para el comprimido de liberación inmediata. Los datos sugieren que la absorción el colon fue limitante en la velocidad de la eliminación y que la fase final por lo tanto indica una absorción continuada. En cuanto a la distribución de 10 mg de clorhidrato de fenilefrina hacia el colon, la distribución de 30 mg de clorhidrato de fenilefrina dio como resultado una absorción prolongada con un Tmax prolongado y una disminución de la Cmax para la fenilefrina no-conjugada. El Tmax varió de 0.75 a 6.03 horas y el valor promedio de Cmax fue de 0.468 ± 0.174 ng/ml. El valor promedio de AUC0-24 fue de 5.17 ± 1.56 ng.h/ml y el promedio de la biodisponibilidad relativa fue de 333 ± 140 % (intervalo de 213 a 544%) según se compara con la biodisponibilidad medida para una administración por la vía oral de fenilefrina en su forma de liberación inmediata. El final de la vida media varió de 2.98 a 18.9 horas. Sorprendentemente los resultados muestran que la absorción colónica de fenilefrina demuestra una muy deseada concentración sostenida de plasma según se compara con la administración por vía oral de liberación inmediata de la fenilefrina, y que una proporción más alta de fenilefrina permanece en la forma activa no-conjugada. No obstante, la absorción colónica carece del estallido inicial que proporciona la administración oral de liberación inmediata.

EJEMPLO 2 Se realizaron formulaciones típicas de A-G y se determinaron los perfiles de disolución Los perfiles de disolución de las formulaciones ejemplares de A-G (mostradas en el cuadro 2) fueron examinados durante un período de tiempo de 14 horas utilizando un aparato de disolución USP I fijado en 75 rpm. El estudio de disolución se realizó a una temperatura de 37 °C ±0.5 °C con 900 mi de agua amortiguada con 0.5 mM de fosfato regulador con un pH de 7.4. En cada intervalo de tiempo, se analizó una muestra de la solución utilizando un HPLC en 215 nm para establecer el porcentaje disuelto de fenilefrina. El cuadro 15 muestra los resultados de la disolución, los cuales tienen un promedio de tres (3) pruebas. Asimismo, la Figura 3 muestra el perfil de disolución.

CUADRO 15 EJEMPLO 3 El cuadro 9 describe en detalle la formulación ejemplar que se realizó y los perfiles de disolución que se establecieron Durante un período de tiempo de 12 horas, de acuerdo con el ejemplo, se estudió el perfil de liberación de la fenilefrina de un comprimido utilizando aparatos de disolución USP II comenzando en 50 rpm. El estudio de disolución se realizó con 750 mi de fluido gástrico simulado TS USP (sin enzimas) durante la primera hora. Después de una hora el pH del medio fue elevado a 6.8 al añadir 250 mi 2.0M de una solución de tri-fosfato de sodio y el estudio de disolución fue continuado por 1 1 horas más. En cada intervalo de tiempo, se analizó una muestra de la solución para determinar el porcentaje disuelto de fenilefrina. La Figura 4 muestra gráficamente la información.

EJEMPLO 4 El cuadro 10 describe en detalle la formulación típica que se realizó y los perfiles de disolución determinados Durante un período de tiempo de 12 horas se estudió el perfil de liberación de la fenilefrina de un comprimido bi-capa de acuerdo con la formulación ejemplar I descrita en el cuadro 10. Durante un período de tiempo de 12 horas, de acuerdo con el ejemplo, se estudió el perfil de liberación de la fenilefrina de un comprimido utilizando aparatos de disolución USP II comenzando a 50 rpm. Durante la primera hora se realizó el estudio de disolución con 750 mi de fluido gástrico simulado TS USP (sin enzimas). Después de una hora el pH del medio fue elevado a 6.8 al añadir 250 mi 2.0M de una solución de tri-fosfato de sodio y el estudio de disolución fue continuado por 1 1 horas más. En cada intervalo de tiempo, se analizó una muestra de la solución para determinar el porcentaje disuelto de fenilefrina. La Figura 5 muestra el perfil de disolución en función de un promedio de 6 pruebas.

EJEMPLO 5 Modelo farmacocinético de la absorción de fenilefrina en el tracto Gl Para ayudar a comprender de cómo administrar la dosis, la velocidad de liberación y la región de absorción del tracto Gl que afecta los niveles de concentración plasmática, se creó un modelo farmacocinético al incluir la absorción diferencial a lo largo del tracto Gl y la cinética de liberación del fármaco como una función de entrada, con el propósito de predecir las concentraciones de plasma de la fenilefrina no-conjugada. Los intervalos aceptados para la distribución de una dosis de fenilefrina tal como la liberación inmediata (IR) hacia el tracto Gl superior, la liberación sostenida (SR) hacia el tracto Gl superior, y/o la distribución colónica para ambos escenarios de las dosificaciones de 30 y 60 mg de fenilefrina (PE) han sido resumidos en el cuadro 16.

CUADRO 16 Los resultados de las simulaciones para una dosificación de liberación inmediata de 10 mg de fenilefrina, así como también escenarios de dosificación de 30 mg de fenilefrina que cubren los intervalos especificados en el cuadro 16 son mostrados en el cuadro 17 como también gráficamente en la Figura 7. Según los resultados de estas simulaciones, la modalidad aceptada para una dosificación de 30 mg de fenilefrina proporciona el siguiente perfil de distribución: aproximadamente 7.5 mg de fenilefrina distribuida en una forma de liberación inmediata hacia el tracto Gl superior y el resto de la fenilefrina distribuido en una forma de liberación sostenida hacia el tracto Gl superior y/o el colon {por ejemplo, alrededor de 17.5 mg de fenilefrina distribuida en una forma de liberación sostenida hacia el tracto Gl superior, y aproximadamente 5 mg de fenilefrina distribuida hacia el colon).

CUADRO 17 Los resultados de las simulaciones para una dosificación de liberación inmediata de 10 mg de fenilefrina así como también escenarios de dosificación de 60 mg de fenilefrina que cubren los intervalos especificados en el cuadro 16 son mostrados en el cuadro 18, así como también gráficamente en la Figura 8. Según los resultados de estas simulaciones, la modalidad aceptada para una dosificación de 60 mg de fenilefrina proporciona el siguiente perfil de distribución: aproximadamente 10 mg de fenilefrina distribuida en una forma de liberación inmediata hacia el tracto Gl superior y el resto de la fenilefrina distribuida en una forma sostenida hacia el tracto superior y/o el colon {por ejemplo, alrededor de 20 mg de fenilefrina distribuida en una forma de liberación sostenida hacia el tracto Gl superior, y aproximadamente 30 mg de fenilefrina distribuida hacia el colon).

CUADRO 18 30 mg de SR + 30 mg de 0.892 0.186 14.3403 2.40 colónico 23 mg de SR + 0.683 0.276 15.7538 2.63 37 mg de colónico 60 mg de 0.559 0.463 18.7524 3.13 colónico a: Concentración plasmática de fenilefrina después de 24 horas de la administración de la dosificación b: La referencia es el comprimido Sudafed FE de 10 mg administrado cada 4 horas durante 24 horas Para las modalidades descritas en ésta, las composiciones contienen fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, en el núcleo, capa(s) y revestimiento descritos se espera mostrar los perfiles de concentración plasmática tal como lo muestran las Figuras 7 y 8. Por lo tanto, dada la enseñanza específica de esta especificación impartida a un experto en la técnica, éste puede realizar una práctica de la invención, sin tener que hacer muchos ensayos, para alcanzar el perfil deseado de la dosificación.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica apropiada para !a administración por vía oral, en donde la composición contiene: a) un núcleo con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente; y b) una capa erosionable, que opcionalmente contenga fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, de manera que cuando la composición es ingerida por un individuo, el colon de éste absorbe al menos una porción de fenilefrina. 2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos el 5% en el peso de la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente es absorbida en el colon del individuo. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo se encuentra en forma sólida, líquida, de gel o semi-sólida. 4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo contiene una o más pellas con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque una o más pellas tienen un revestimiento erosionable de pella sobre la superficie de dicha(s) pella(s). 6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el revestimiento erosionable de pella contiene un polímero sensible al pH o un polímero específico del colon. 7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo además contiene un reforzador de penetración. 8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se expone el núcleo mediante la erosión de la capa erosionable por lo menos 5 horas después de haber sido ingerida por el individuo. 9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque se expone el núcleo mediante la erosión de la capa erosionable por lo menos 8 horas después de haber sido ingerida por el individuo. 10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la capa erosionable contiene una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa, alcohol polivinílico, o alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietilen glicol y carboximetil de celulosa o sal de carboximetil celulosa de sodio. 1 1. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la capa erosionable además contiene celulosa microcristalina. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la capa erosionable encapsula parcial o completamente el núcleo. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque contiene un revestimiento externo. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el revestimiento externo contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el revestimiento externo es un revestimiento externo. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el revestimiento externo contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y alcohol polivinílico. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el revestimiento externo contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y alcohol polivinílico copolímero de injerto polietilen glicol. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el revestimiento externo contiene 1 -2% (p/p) de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente; 6-10% (p/p) de un polímero basado en alcohol polivinílico; y opcionalmente 0.9-1% (p/p) de loratadina. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales. 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales. 22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en el núcleo, la capa erosionable, un revestimiento externo, o cualquier combinación de dos o más de la misma. 23. - Una composición farmacéutica para la administración por vía oral, en donde la composición contiene: a) un núcleo con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente; y b) una capa específica del colon, en donde después de haber sido ingerida por el individuo, la capa específica del colon se degrada mediante una acción de una condición específica del colon en el individuo. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la condición específica del colon es una enzima específica del colon. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la capa específica del colon contiene uno o más polímeros seleccionados de uno o más grupos que consisten de: ?,?-dimetilacri!amida, N-t-butilacrilamida, ácido acrílico entrelazado con compuestos azo-aromáticos, quitosan, goma laca, almidón de guisante, amilosa, amilosa de etilcelulosa, y una combinación de pectina, quitosan, e hidroxipropil metilcelulosa. 26. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la capa específica del colon encapsula el núcleo. 27. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque contiene una capa erosionable que opcionalmente contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. 28. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 ó 27, caracterizada además porque contiene un revestimiento externo. 29. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el revestimiento externo es un revestimiento entérico. 30. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la capa erosionable encapsula la capa específica del colon. 31. - Una composición farmacéutica para la administración por vía oral, en donde la composición contiene: a) un núcleo con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente; y b) una capa sensible al pH en donde la capa sensible a! pH se erosiona para exponer e! núcleo por !o menos 5 horas después que el individuo ha ingerido la composición, y en donde la capa sensible al pH se desintegra completamente bajo una condición del pH en el colon. 32. - La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque la condición del pH es de aproximadamente un pH de 5.5 a aproximadamente 7.0. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la condición del pH es de un pH de aproximadamente 5.7 a aproximadamente 6.8. 34.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque contiene una capa erosionable que encapsula la capa sensible al pH y el núcleo, la capa erosionable opcionalmente contiene fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. 35.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 ó 34, caracterizada además porque contiene un revestimiento externo. 36.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque el revestimiento externo es un revestimiento entérico. 37. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque la capa sensible al pH encapsula e! núcleo. 38. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , 23 ó 31 , caracterizada además porque contiene un revestimiento superior. 39. - Una composición farmacéutica para la administración por vía oral, en donde la composición contiene: a) una envoltura insoluble, en donde ésta contiene una formulación con fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y uno o más excipientes; y b) un tapón que se ajusta a la envoltura insoluble, en donde después de haber sido ingerida por un individuo, el tapón es expulsado de la envoltura insoluble en una forma que depende del tiempo. 40. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el tapón es expulsado de la envoltura insoluble después de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas de haber sido ingerida por el individuo. 41.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el tapón es expulsado de la envoltura insoluble después de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas de haber sido ingerida por el individuo. 42. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , 4, 23, 31 , ó 39, caracterizada además porque contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales. 43. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son seleccionados de uno o más grupos que consisten de un antihistamínico, un analgésico, un anti-pirético y un agente anti-inflamatorio no-esteroidal. 44. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en una forma de liberación inmediata. 45. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son loratadina o desloratadina en una forma de liberación inmediata. 46. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en la capa erosionable. 47. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en la capa erosionable. 48.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en la capa erosionable. 49.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales son preparados en la capa erosionable. 50. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la envoltura además contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales. 51. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque la composición es preparada como una cápsula o un comprimido. 52. - La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque uno o más agentes terapéuticos adicionales se encuentran en una forma de liberación sostenida. 53. - Una composición farmacéutica apropiada para la administración por vía oral para distribuir la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una sola dosis, a un individuo que necesita la misma, en donde se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de dicho individuo por lo menos después de 5 horas que éste ha ingerido la composición. 54. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de dicho individuo por lo menos después de 6 horas que éste ha ingerido la composición. 55. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de dicho individuo por lo menos después de 8 horas que éste ha ingerido la composición. 56. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque se detecta la fenilefrina sin metabolizar en e! plasma de dicho individuo por lo menos después de 12 horas que éste ha ingerido la composición. 57. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de dicho individuo por lo menos después de 16 horas que éste ha ingerido la composición. 58. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de dicho individuo por lo menos después de 20 horas que éste ha ingerido la composición. 59.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de dicho individuo por lo menos después de 24 horas que éste ha ingerido la composición. 60. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición se prepara para distribuir al menos una porción de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente hacia el colon del individuo. 61. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición se prepara para también distribuir al menos una porción de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una liberación sostenida en el sistema gastrointestinal superior del individuo. 5 62.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición se prepara : para también distribuir al menos una porción de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una liberación inmediata en el sistema gastrointestinal superior del individuo. I 10 63.- Una composición farmacéutica apropiada para la administración por vía oral para distribuir la fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente en una sola dosis, a un individuo que necesita la misma, en donde se detecta la fenilefrina sin metabolizar en el plasma de ; dicho individuo después de aproximadamente 5, 6, 8, 12, 16, 20, ó 24 horas i 15 que éste ha ingerido la composición. ! 64.- La composición farmacéutica de conformidad con la ' reivindicación 57, caracterizada además porque la composición se prepara ? para distribuir al menos una porción de fenilefrina o una sal de la misma : aceptable farmacéuticamente hacia el colon del individuo. ! 20 65.- La composición farmacéutica de conformidad con la I i reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo además contiene uno ' o más de los siguientes componentes: hidroxipropil de celulosa, ¡ carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. 66.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque la capa erosionable además contiene uno o más alcohol polivinílico basado en un(unos) polímero(s). 67.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada además porque la capa erosionable además contiene loratadina o desloratadina. 68.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo contiene los siguientes componentes: aproximadamente el 4-5% (p/p) de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, aproximadamente el 4-5% (p/p) de hidroxipropil celulosa de 300-600 cps en 10%, aproximadamente el 4-5% (p/p) de hidroxipropil celulosa de 150 - 300 cps en 2%, aproximadamente el 16-17% (p/p) de carboximetilcelulosa sal de sodio, aproximadamente el 59-61 % (p/p) de celulosa microcristalina, y aproximadamente 0.9-1 % (p/p) de estearato de magnesio; y la capa erosionable contiene los siguientes componentes: aproximadamente el 1 -2% (p/p) de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y aproximadamente el 6-10% (p/p) de alcohol polivinílico basado en un polímero. 69.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque el alcohol polivinílico basado en un polímero es un alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietilen glicol. 70.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la capa erosionable además contiene aproximadamente 0.9-1 % (p/p) de loratadina o desloratadina. 71. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo contiene los siguientes componentes: aproximadamente 22.5 g de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, aproximadamente 25 mg de hidroxipropil celulosa de 300-600 cps en 10%, aproximadamente 25 mg de hidroxipropil celulosa de 150 - 300 cps en 2%, aproximadamente 90 mg de carboximetilcelulosa de sal de sodio, aproximadamente 332.5 mg de celulosa microcristalina, y aproximadamente 5 mg de estearato de magnesio. 72. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la capa erosionable contiene los siguientes componentes: aproximadamente 7.5 mg de fenilefrina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y aproximadamente 36-54 mg de alcohol poiivinílico basado en un polímero. 73. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada además porque el alcohol poiivinílico basado en un polímero es un alcohol polivinílico-copolímero de injerto polietilen glicol. 74. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada además porque la capa erosionable además contiene aproximadamente 5 mg de loratadina o desloratadina. 75. - El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas del resfriado, influenza, alergias, o rinitis no alérgica en un individuo que necesita de la misma. 76. - El uso que se reclama en la reivindicación 75, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable cada 8, 12, ó 24 horas. 77. - El uso que se reclama en la reivindicación 75, en donde el medicamento está adaptado para distribuir por lo menos una porción de fenilefrina hacia el colon del individuo, y en donde la concentración máxima de la fenilefrina no-conjugada en el plasma del individuo se alcanza entre aproximadamente 5 y 24 horas después de administrarla. 78. - El uso que se reclama en la reivindicación 77, en donde la concentración máxima del plasma de fenilefrina no-conjugada se alcanza entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 horas después de administrarla. 79. - El uso que se reclama en la reivindicación 75, en donde el medicamento está adaptado para distribuir por lo menos una porción de fenilefrina al colon del sujeto, manteniendo en consecuencia, la concentración de la fenilefrina no-conjugada en el plasma del individuo en un nivel de por lo menos 0.1 ng/ml después de aproximadamente 6 horas de haber administrado la composición. 80. - El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 0.5 ng/ml después de aproximadamente 6 horas de haber administrado la composición. 81. - El uso que se reclama en la reivindicación 80, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 1 ng/ml después de aproximadamente 6 horas de haber administrado la composición. 82. - El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 2.5 ng/ml después de aproximadamente 6 horas de haber administrado la composición 83. - El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 0.1 ng/ml después de aproximadamente 12 horas de haber administrado la composición. 84. - El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 0.5 ng/ml después de aproximadamente 12 horas de haber administrado la composición. 85. - El uso que se reclama en la reivindicación 84, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 1 ng/ml después de aproximadamente 12 horas de haber administrado la composición. 86.- El uso que se reclama en la reivindicación 85, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 2.5 ng/ml después de aproximadamente 12 horas de haber administrado la composición. 87. - El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 0.1 ng/ml después de aproximadamente 24 horas de haber administrado la composición. 88. - El uso que se reclama en la reivindicación 87, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 0.5 ng/ml después de aproximadamente 24 horas de haber administrado la composición. 89. - El uso que se reclama en la reivindicación 88, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 1 ng/ml después de aproximadamente 24 horas de haber administrado la composición. 90. - El uso que se reclama en la reivindicación 89, en donde la concentración de fenilefrina no-conjugada es por lo menos 2.5 ng/m! después de aproximadamente 24 horas de haber administrado la composición.