MX2008014758A

MX2008014758A - Formulaciones de liberacion retardada de clorhidrato de duloxetina.

Info

Publication number: MX2008014758A
Application number: MX2008014758A
Authority: MX
Inventors: Gershon Kolatkar; Erela Zisman
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2009-01-19
Also published as: CN101448493A; EP1919467A2; IL194877A0; RU2008148547A; WO2007139886A3; NO20085332L; KR20090005237A; JP2009538315A; WO2007139886A2; BRPI0711606A2; US20070292511A1; CA2651716A1

Abstract

Se describen formulaciones de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina y métodos para su fabricación. Una formulación preferida incluye un núcleo inerte, una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina, una capa de separación y una capa entérica que comprende por lo menos uno de copolímero de ácido meacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa.

Description

t FORMULACIONES DE LIBERACIÓN RETARDADA DE CLORHIDRATO DE . DULOXETINA Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la solicitud de patente provisoria Estadounidense N° 60/802.849, presentada el 22 de mayo de 2006, que se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la Invención La invención comprende formulaciones de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina y métodos para su fabricación.

Antecedentes de la invención El clorhidrato de duloxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina y norepinefriña ("SSRI"), que tiene el nombre químico clorhidrato de ( + ) - ( S ) -N-met il -?- ( 1 -naft iloxi ) -2 -tiofenpropilamina , una fórmula molecular de C18H19NOS · HC1 y un peso molecular de 333,88. La estructura química del clorhidrato de duloxetina puede estar representada por la Fórmula I. t Fórmula I El clorhidrato de duloxetina se revela en la Publicación Europea N° 273658, y actualmente lo comercializa Eli Lilly para el tratamiento del trastorno depresivo grave con el nombre comercial CYMBALTA® como cápsulas con recubrimiento entérico de liberación retardada de 20, 30 y 60 mg . Se ha informado que las tabletas de CYBALTA® contienen clorhidrato de duloxetina y loas ingredientes inactivos Azul FD&C N°2, gelatina, hipromelosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa , sulfato de laurilo de sodio, sucrosa, esferas de azúcar, talco, dióxido de titanio, citrato de trietilo, y optativamente, amarillo de óxido de hierro .

La Patente Estadounidense N° 5.508.276 ("la patente ' 276") revela una formulación de duloxetina de liberación retardada en la forma de una pelotilla de duloxetina entéricas. La capa de recubrimiento entérico contiene un polímero entérico que tiene solamente una pequeña cantidad de grupos ácido carboxílico por cada unidad de repetición. El succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa ("HPMCAS") se revela como el polímero entérico preferido. Cuando el HPMCAS se aplica en la forma de una suspensión, la patente v276 revela que es aconsejable enfriar la suspensión por debajo de 20 °C antes de la aplicación, así como usar sondas con un diámetro pequeño y enfriar las sondas y la tobera del secador por aspersión. Cuando el HPMCAS se aplica en la forma de una solución acuosa, la patente '276 revela que el HPMCAS se debe hacer neutro, por ejemplo, con amoníaco para facilitar la disolución. La patente ( 276 también revela que se descubrió que duloxetina reacciona con muchos recubrimientos entéricos y forma un recubrimiento lentamente soluble o insoluble. Esto puede derivar en un perfil de liberación del fármaco desventajoso y/o en una biodisponibil idad lenta. La patente (276 también revela que las formulaciones farmacéuticas entéricas se fabrican de manera tal que el producto pase sin cambios a través del estómago del paciente, y se disuelva y libere el ingrediente activo rápidamente cuando salga del estómago y entre al intestino delgado. Esto se logra encerrando el ingrediente activo en la parte interior de la tableta o pelotilla en una película o envoltura, el "recubrimiento entérico", que es insoluble en los medios ácidos, tal como el estómago, pero es soluble en medios casi neutros tales como el intestino delgado.

Las formulaciones de liberación retardada son ventajosas, ya que impiden la exposición de un ingrediente farmacéutico activo sensible a los ácidos ("API"), al medio ácido del estómago de un paciente, impidiendo la degradación del API y/o la irritación del estómago del paciente. Por lo tanto, las formulaciones de liberación retardada adicionales de clorhidrato de duloxetina sería ventajosa. La presente invención proporciona tal formulación retardada de clorhidrato de duloxetina.

Extracto de la invención La invención comprende una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina, una capa de separación, una capa entérica que comprende por lo menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa, y, optativamente, una capa de acabado. Preferentemente, el núcleo inerte comprende esferas o pelotillas de azúcar de celulosa microcristalina .

Preferentemente, la capa orgánica también comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Más preferentemente, los excipientes se seleccionan de ligantes, deslizantes, agentes de recubrimiento, y agentes antiestáticos. ¦ y Más preferentemente, los excipientes se seleccionan de sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, y talco. Una capa de fármaco particularmente preferida comprende clorhidrato de duloxetina, sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa. La capa de fármaco está preferentemente presente en una cantidad del 40 por ciento al 90 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa de fármaco está presente en una cantidad del 50 por ciento al 75 por cient-o en peso de la formulación.

La capa de separación preferentemente comprende un agente de recubrimiento y, optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Preferentemente, los excipientes se seleccionan de diluyentes, antiadherentes , y agentes espesantes. Más preferentemente, los excipientes se seleccionan de sucrosa, talco, povidona, y dióxido de silicio coloidal. Una capa de separación particularmente preferida comprende hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa, y talco. La capa de separación está preferentemente presente en una cantidad del 8 por ciento al 60 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa de separación está presente en una cantidad del 15 por ciento al 45 por ciento en peso de la formulación.

Además del copolímero de ácido metacrílico y/o el ftalato de hidroxipropil metil celulosa, la capa entérica preferentemente además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, los excipientes se seleccionan de deslizantes y plastif icadores . Más preferentemente, los excipientes se seleccionan de talco y citrato de trietilo. La capa entérica preferentemente está presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa entérica está presente en una cantidad del 10 por ciento al 30 por ciento en peso de la formulación.

La capa de acabado optativa pueden comprender un agente de recubrimiento y, optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Preferentemente, los excipientes se seleccionan de agentes espesantes, deslizantes, y agentes colorantes. Preferentemente, los excipientes se seleccionan de talco, dióxido de silicio coloidal, y dióxido de titanio. Una capa de acabado particularmente preferida coomprende hipromelosa, talco, dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio. La capa de acabado está preferentemente presente en una cantidad del 1 por ciento al 15 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa de acabado está presente en una cantidad del 2 por ciento al 10 por ciento en peso de la formulación.

La invención también comprende un proceso para preparar la formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina de la invención. El proceso preferentemente comprende recubrir un núcleo en pasos sucesivos con una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina, una capa de separación, una capa entérica que comprende por los menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa_; y, luego, optativamente, una capa de acabado.

Más preferentemente, cada una de la capa de fármaco, una capa de separación, una capa entérica, y una capa de acabado optativa se aplica desde una solución y/o suspensión de los componentes de cada capa. Más preferentemente, cada capa se aplica asperjando el núcleo o la capa formada previamente con una solución y/o suspensión apropiada que forma la capa deseada.

Por ejemplo, una formulación de clorhidrato de duloxetina de liberación retardada de acuerdo con la invención se puede formar cubriendo un núcleo inerte en pasos sucesivos con una solución que comprende clorhidrato de duloxetina para formar la capa de fármaco, una suspensión de componentes que forma la capa de separación, una suspensión de por lo menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa para formar la capa entérica, y, optativamente, una suspensión de componentes que forman la capa de acabado, en donde el núcleo preferentemente se seca entre cada paso de recubrimiento.

Una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina de acuerdo con la invención se puede preparar en un proceso preferido comprende recubrir un núcleo inerte con una solución que comprende clorhidrato de duloxetina y, optativamente, uno o más excipientes, tales como sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal, e hipromelosa, en un solvente o una mezcla de solventes, tales como agua, etanol y mezclas de ellos, donde el solvente es más preferentemente una mezcla 80:20 de agua y etanol, y preferentemente secar el núcleo. El núcleo recubierto con clorhidrato de duloxetina luego se recubre con una suspensión que comprende un agente de recubrimiento y, optativamente, uno o más excipientes, tales como diluyentes, antiadherentes , o agentes espesantes, donde la suspensión más preferentemente comprende hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa, y talco en agua, formando de este modo una capa de separación, que luego preferentemente se seca. El núcleo recubierto con clorhidrato de duloxetina y la capa de separación luego se recubre con por lo menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa y, optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa, citrato de trietilo, en un solvente, tal como agua, y se seca, formando de este modo un recubrimiento entérico sobre el núcleo recubierto con clorhidrato de duloxetina y la capa de separación.

Cuando se desea una capa de acabado, el proceso de la invención preferentemente también comprende recubrir el núcleo recubierto con clorhidrato de duloxetina, una capa de separación, y una capa entérica con una suspensión de un agente de recubrimiento y, optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como agentes espesantes, deslizantes, o agentes colorantes, donde la suspensión comprende más preferentemente hipromelosa, talco, dióxido de silicio coloidal, y dióxido de titanio en agua, y secar el recubrimiento, formando de este modo la capa de acabado.

La invención también comprende una forma de dosificación farmacéutica que comprende al formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina. Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica sólida es una cápsula.

La invención también comprende un método para el tratamiento de la depresión que comprende administrar la formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina de la invención a un paciente que lo necesita .

Descripción Detallada de la Invención La invención comprende una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina con una capa entérica que comprende, un copolímero de ácido metacrílico y/o ftalato de hidroxipropil metil celulosa. El uso de una capa entérica que comprende un copolímero de ácido metacrílico y/o ftalato de hidroxipropil metil celulosa, por ejemplo, generalmente tiene varias ventajas sobre el HPMCAS . Por ejemplo, el copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa son más adecuados para su uso en escala industrial porque se pueden manipular a temperatura ambiente con un equipo normal. Además, no es necesaria ninguna neutralización de estos polímeros durante el procesamiento. Además, el uso del copolímero de ácido metacrílico y/o ftalato de hdiroxipropil metil celulosa, a diferencia del HPMCAS, en el recubrimiento entérico de las realizaciones preferidas permite una formulación de duloxetina que tiene un buen perfil de liberación y buena biodisponibl idad .

La invención comprende una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que comprende: (a) un núcleo inerte; (b) una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina; (c) una capa de separación; (d) una capa entérica que comprende por lo menos uno del copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa y, optativamente, (e) una capa de acabado .

El núcleo puede comprender cualquier material o mezcla de materiales inertes conocidos para un experto en el arte de la formulación de fármaco para su uso como núcleos que no interactúa en forma adversa con clorhidrato de duloxetina. Preferentemente, el núcleo comprende esferas o pelotillas de azúcar de celulosa microcristalina NF . El núcleo preferentemente está presente en una cantidad de no más del 50 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, el núcleo está presente en una cantidad de no más del 40 por ciento en peso de la formulación. Preferentemente, el núcleo está presente en una relación de peso de 1:1 a 2,5:1 en relación con le capa de fármaco.

Preferentemente, la capa de fármaco comprende clorhidrato de duloxetina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir excipientes usados comúnmente en formulaciones farmacéuticas que no interactúan en forma adversa con clorhidrato de duloxetina. Preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de diluyentes, ligantes, deslizantes, agentes de recubrimiento, y agentes antiestáticos. Más preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, y talco USP. La capa de fármaco está preferentemente presente en una cantidad del 40 por ciento al 90 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa de fármaco está presente en una cantidad del 50 por ciento al 75 por ciento en peso de la formulación. Preferentemente, la capa de fármaco la capa de fármaco está presente en una relación de peso de 0,5:1 a 2:1 en relación con la capa de separación.

Una capa de fármaco particularmente preferida comprende clorhidrato de duloxetina, esferas de azúcar, povidona USP, (PVP K-30) , AEROSIL® 200 (dióxido de silicio coloidal NF) , y talco USP .

Más preferentemente, la capa de fármaco comprende un 10%-70% de clorhidrato de duloxetina, un 20%-80% de esferas de azúcar, un l%-30% de povidona USP (PVP K-30) , un 1%-10% de AEROSIL® 200 (dióxido de silicio coloidal NF) y un l%-20% de talco USP, en donde los porcentajes son en peso de la capa de fármaco.

La capa de separación preferentemente cumple una o más de las siguientes funciones: proporcionar una base uniforme para la aplicación de la capa entérica, prolongar la resistencia de la formulación al medio ácido del estómago, mejorar la actividad de la formulación inhibiendo la interacción entre el clorhidrato de duloxetina y la capa entérica, o mejorar la estabilidad de almacenamiento de la formulación protegiendo el clorhidrato de duloxetina de la exposición a la luz. La capa de separación preferentemente comprende un agente de recubrimiento, optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Preferentemente, el agente de recubrimiento se selecciona de por lo menos uno de OPADRY®, disponible en Colorcon (West Point, PA) , contiene hidroxipropil metil celulosa, hipromelosa, dióxido de titanio, y óxido de hierro. Un experto en el arte reconocería que una mezcla de estos ingredientes puede sustituir a la formulación de OPADRY® premezclada disponible comercialmente sin apartarse del alcance de la invención.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incluir excipientes conocidos comúnmente usados en formulaciones farmacéuticas que no interactúan en forma adversa con clorhidrato de duloxetina. Preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de diluyentes, antiadherentes , y agentes espesantes. Más preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales se seleccionan de sucrosa, talco, povidona USP (PVP K-30) y dióxido de silicio coloidal (AEROSIL® 200) . La capa de separación está preferentemente presente en una cantidad del 8 por ciento al 60 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa de separación está presente en una cantidad del 15 por ciento al 45 por ciento en peso de la formulación. Preferentemente, la capa de separación está presente en una relación de peso de 0,5:1 a 3:1 en relación con la capa entérica.

Una capa de separación particularmente preferida comprende OPADRY® blanco 39A28677, PHARMACOAT® 606 (hipromelosa USP), sucrosa NF, y talco USP. Más preferentemente, la capa de separación comprende el 10-70% de OPADRY® blanco 39A28677, un 1%15% de PHARMACOAT® 606 (hipromelosa USP) , un 5%-60% de sucrosa NF y un 20%-75% de talco USP, en donde los porcentajes son en peso de la capa de separación.

La capa entérica se aplica para lograr la liberación retardada del clorhidrato de duloxetina en el intestino delgado. Preferentemente, la capa entérica es sustancialmente insoluble en medios ácidos, tales como el estómago, pero es soluble en medios casi neutros, tales como el intestino delgado. Por lo tanto, la formulación se mantiene intacta mientras pasa a través del medio ácido del estómago, pero se disuelve y libera el clorhidrato de duloxetina una vez que pasa al medio casi neutro del intestino delgado. La capa entérica preferentemente contiene un polímero que se disuelve a un pH superior a 5,5. La capa entérica comprende ftalato de hidroxipropil metil celulosa y/o un copolímero de ácido metacrílico, tal como la dispersión de copolímero de ácido metacrílico EUDRAGIT®, por ejemplo EUDRAGIT® L30D55, disponible en Degussa, Düsseldorf, Alemania^ y optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incluir excipientes usados comúnmente en formulaciones farmacéuticas para su uso en capas entéricas que no interactúan en forma adversa con clorhidrato de duloxetina. Preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales se seleccionan de deslizantes y plastif icadores . Más preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales se seleccionan de talco y citrato de trietilo. La capa entérica está preferentemente presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa entérica está presente en una cantidad del 10 por ciento al 30 por ciento en peso de de la formulación. Preferentemente, la capa entérica está presente en una relación de peso de 6:1 a 12:1 en relación con la capa de acabado.

Una capa entérica particularmente preferida comprende EUDRAGIT® L30D55 (30% de dispersión acuosa) , citrato de trietilo NF, y talco USP. Más preferentemente, la capa entérica comprende un 5%-70% de EUDRAGIT® L30D55 (30% de dispersión acuosa) , un 5%-30% de citrato de trietilo NF y un 10%-50% de talco USP, en donde los porcentajes son en peso de la capa entérica.

La capa de acabado optativa preferentemente se aplica para contribuir a la manipulación de la formulación. El recubrimiento entérico tiene alguna fuerza electrostática, que puede derivar en la adhesión de la formulación al envase; la capa de acabado impide que el recubrimiento entérico entre en contacto con el envase, evitando de ese modo este problema. La capa de acabado optativa preferentemente comprende un agente de recubrimiento y, optativamente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Preferentemente, el agente de recubrimiento es hipromelosa . Los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incluir excipientes usados comúnmente en formulaciones farmacéuticas para su uso en capas de acabado o recubrimientos. Preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales se seleccionan de agentes de espesamiento, deslizantes, y agentes colorantes. Más preferentemente, los excipientes farmcéuticamente aceptables adicionales se seleccionan de talco, dióxido de silicio coloidal, y dióxido de titanio. La capa de acabado preferentemente está presente en un cantidad del 1 por ciento al 15 por ciento en peso de la formulación. Más preferentemente, la capa de acabado está presente en una cantidad del 2 por ciento al 10 por ciento en peso de la formulación.

Una capa de acabado particularmente preferida comprende talco USP, PHARMACOAT® 603 (hipromelosa) , y AEROSIL® 200 (dióxido de silicio coloidal NF) . Más preferentemente, la capa de acabado comprende un 5%-50% de talco USP, un 5%-50% de PHARMACOAT® 603 (hipromelosa) y un 5%-30% de AEROSIL® 200 (dióxido de silicio coloidal NF) , en donde los porcentajes son en peso de la capa de acabado .

La invención también comprende un proceso para preparar la formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina, que comprende recubrir un núcleo sucesivamente con una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina; una capa de separación; una capa entérica que comprende por lo menos uno de ftalato de hidroxipropil metil celulosa y un copolímero de ácido metacrílico y luego, optativamente, una capa de acabado. Preferentemente, cada capa se aplica en forma de una suspensión y/o solución, y, más preferentemente, cada capa se recubre por aspersión. Preferentemente, cada capa se seca antes de la aplicación del recubrimiento sucesivo siguiente.

La solución de la capa de fármaco se puede preparar combinando los componentes de la capa de fármaco con agua o una mezcla de agua y alcohol. Preferentemente, los componentes de la capa de fármaco se combinan con una mezcla de agua y etanol . Más preferentemente, los componentes de la capa de fármaco se combinan con una mezcla 80:20 de agua purificada : etanol. Más preferentemente, el etanol es etanol al 95 por ciento. El agua purificada preferentemente cumple con las especificaciones mencionadas en la Farmacopea de Estados Unidos (29a edición 2005) .

La suspensión de los componentes de la capa de separación, la capa entérica, y la capa de acabado preferentemente se preparan combinando los constituyentes de las capas respectivas con agua, que preferentemente es agua purificada.

Cada capa de la formulación se puede formar mediante cualquier método conocido para un experto en el arte. Por ejemplo, cada capa se puede aplicar al núcleo con las soluciones o suspensiones descritas anteriormente mediante cualquier técnica convencional conocida para los expertos en el arte. Preferentemente, las capas de recubrimiento se forman asperjando las soluciones o suspensiones sobre el núcleo.

Preferentemente, las soluciones o suspensiones se asperjan sobre el núcleo, mientras se mezclaba, a través de una tobera de 1 mm a 1,2 mm. Preferentemente, las soluciones o suspensiones se asperjan con una presión de aire de atomización de 2 bares a 2,5 bares. Preferentemente, la temperatura del aire de entrada es de 30°C a 60°C. Preferentemente, la temperatura del aire de salida es de 25°C a 50°C. Preferentemente, el aletazo es de 80 m3/hora a 100 m3/hora. Preferentemente, la velocidad de aspersión es de 5 g/minuto a 10 g/minuto.

Preferentemente, el núcleo se seca entre los recubrimientos colocando el núcleo en una capa de lecho fluido. Más preferentemente, el núcleo se seca a una temperatura de 40°C. Preferentemente, el núcleo recubierto durante 5 minutos a 120 minutos .

Un proceso particularmente preferido de la invención para preparar la formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina de la invención comprende: (a) proporcionar un núcleo inerte; (b) recubrir el núcleo con una solución de clorhidrato de duloxetina, sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal, e hipromelosa en una mezcla de agua y etanol ; (c) optativamente secar el núcleo; (d) recubrir el núcleo recubierto previamente con una suspensión de hidroxipripil celulosa, hipromelosa, dióxido de titanio y óxido de hierro, sucrosa y talco en agua; (e) optativamente secar el núcleo; (f) recubrir el núcleo recubierto previamente con una suspensión de un copolímero de ácido metacrílico, talco y citrato de trietilo en agua; y (g) optativamente secar el núcleo.

El proceso puede comprender además los pasos de: (h) recubrir el núcleo recubierto previamente con una suspensión de hipromelosa, talco, dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio en agua; y (i) optativamente secar el núcleo.

Una vez preparada, la formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina se puede empaquetar en una forma de dosificación farmacéutica sólida, tal como una tableta o una cápsula. Preferentemente, con la formulación se llena una cápsula. De acuerdo con la invención, se puede tratar la depresión en un método que comprende administrar la formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina a un paciente que lo necesita .

Los siguientes ejemplos no taxativos son solamente ilustrativos de las realizaciones preferidas de la presente invención y no se debe interpretar que limitan la invención, cuyo alcance está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos Cromatografía de Líquidos de Alto Rendimiento La presencia y la cantidad de impurezas de clohidrato duloxetina en las tabletas de clorhidrato de duloxetina analizaron mediante HPLC en las siguientes condiciones: Columna Intersil ODS-3, 3 micrones, 4,6 x 150 mm Fase Móvil Solución A: Solución de Tampón : acetonitrilo (80:20) Solución B: Solución de Tampón: acetonitrilo (25:75) Temperatura de la Columna: 40°C Detector : Radiación ultravioleta a 290 nm Ejemplo 1: Preparación de una cápsula de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contiene una capa entérica de copolímero de ácido metacrílico Parte I - Núcleo Se obtuvieron esferas de azúcar, y se las colocó en un secador de lecho fluido. El diámetro promedio de las esferas de azúcar fue 850-1000 micrones.

Parte II - Capa de Fármaco · Sucrosa, povidona, clorhidrato de duloxetina, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa se mezclaron con una solución de 85 por ciento de agua purificada y 35 por ciento de etanol en un mezclador hasta que los sólidos se disolvieron totalmente.

La solución resultante se asperjó, mientras se mezclaba, sobre las esferas de azúcar en el secador de lecho fluido a través de una tobera de 1 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares. La temperatura del aire de entrada fue 60 °C, la temperatura del aire de salida fue de 48°C, el aletazo fue de 100 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 5 a 10 g/minuto. Las esferas de azúcar recubiertas luego se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y formaron pelotillas recubiertas con fármaco.

Parte III - Capa de Separación Sucrosa, OPADRY® 39A28677, e hipromelosa se mezclaron en agua purificada en un mezclador hasta que se disolvieron totalmente y formaron una solución. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador durante 30 minutos, y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas recubiertas con fármaco en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó mientras se mezclaba a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de" 2,5 bares. La temperatura del aire de entrada fue de 60°C; la temperatura del aire de salida fue de 45°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y formaron pelotillas subrecubiertas .

Parte IV - Capa Entérica Una dispersión de copolímero de ácido metacrílico EUDRAGIT® L30D55 y citrato de trietilo se mezclaron en una mezcladora durante 15 minutos y formaron una solución al 30 por ciento. Se mezcló talco en agua purificada en un homogeni zador durante 30 minutos, y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La suspensión resultante se tamizó, y luego se asperjó sobre la pelotillas subrecubiertas en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó mientras se mezclaba a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares. La temperatura del aire de entrada fue de 35 °C, la temperatura del aire de entrada fue de 28°C, el aletazo fue de 85 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 120 minutos a 40°C y se formaron pelotillas con recubrimiento entérico. Parte V - Capa de Acabado Hipromelosa, dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio se mezclaron en agua purificada en una mezcladora durante 30 minutos y formaron una solución. Se mezcló talco en agua purificada en un homogeni zador durante 30 minutos. La mezcla de talco y agua luego se agregó a la solución en el mezclador, se mezcló durante 15 minutos .

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas en el secador de lecho fluido. La aspersión se realizó con una tobera de 1,2 mm y a una presión de aire de atomización de 2,3 bares durante un período de 60 minutos.

La temperatura del aire de entrada fue 55 °C, la temperatura del aire de salida fue 40°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de la capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C. Con las pelotillas recubiertas luego se llenaron cápsulas.

Los ingredientes de la formulación del Ejemplo 1 y su fracción en la formulación se resumen en la Tabla 1 a continuación, donde todas las concentraciones están en porcentaje en peso.

Tabla 1 : Formulación del Ejemplo 1 Ingrediente Concentración Una Función % en peso de (% P/P) prefería formulación Parte I - Núcleo 37 , 94% Esferas de 37, 94 Diluyente de Azúcar (850- cápsulas 1000 micrones) - Parte II - Capa de Fármaco 30, 87% HC1 de 19,79 Material Duloxetina act ivo Sucrosa NF 2 , 54 Ligante Povidona 5,7 Ligante Dióxido de 1 , 04 deslizante silicio coloidal ¦ Hipromelosa 1 , 80 Agente de recubrimiento - Agua 80, 0 Solución de purificada recubrimiento Alcohol 95,0% 20 , 0 Solución de recubrimiento Parte III - Capa de Separación 16 , 77% OPADRY® blanco 5, 68 Agente de 39A28677 recubrimiento Sucrosa 3 , 44 Diluyente Talco 7 , 18 Agente de - espesamiento Hipromelosa 0 , 47 Agente de recubrimiento Agua 100 , 0 Solución de purificada recubrimiento Parte IV - Capa Entérica 12 , 65% EUDRAGIT® 8 , 04 Formador de L30D55 película (Dispersión decopol ímero ácido metacrí lico Talco 3 , 22 Deslizante Citrato de 1, 39 Plastificador trietilo Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Parte V - Capa de Acabado 1 , 77% Hipromelosa 0,70 Agente de recubrimiento Talco 0 , 79 Agente espesante Dióxido de 0 , 04 Agente titanio colorante Dióxido de 0 , 24 Deslizante silicio coloidal - Agua 100 , 0 Solución de purificada recubrimiento Peso de 100% relleno total En las formulaciones del Ejemplo 1, la relación de peso de núcleo : capa de fármaco es de 1,23:1, la relación de peso de capa de fármaco : capa de separación es 1,84:1; la relación de pesjo de capa de separación : capa entérica es de 1,33:1; la relación de peso de capa entérica : capa de acabado es de 7,15:1.

E emplo 2 : Preparación de una cápsula de liberación retardada clorhidrato de duloxetina que contiene una capa entérica copolímero de ácido metacrílico Parte I - Núcleo Se obtuvieron esferas de azúcar, y se las colocó en un secador lecho fluido. El diámetro promedio de las esferas de azúcar 850-1000 micrones.

Parte II - Capa de Fármaco Se preparó una solución de ochenta por ciento de agua purificada y 20 por ciento de etanol , y se agregó a un mezclador. Sucrosa, povidona, clorhidrato de duloxetina, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa se agregaron al mezclador y se mezclaron con el agua y el etanol hasta que los sólidos se disolvieron totalme-nte.

La solución resultante se asperjó, mientras se mezclaba, sobre las esferas de azúcar en el secador de lecho fluido a través de una tobera de 1 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 240 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 60 °C, la temperatura del aire de salida fue de 48°C, el aletazo fue de 100 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 5 a 10 g/minuto. Las esferas de azúcar recubiertas luego se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40 °C y se formaron pelotillas recubiertas con fármaco.

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas recubiertas con fármaco en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 90 minutos.

La temperatura del aire de entrada fue de 60°C; la temperatura del aire de salida fue de 45°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y formaron pelotillas subrecubiertas .

Parte IV - Capa Entérica Una dispersión de copolímero de ácido metacrílico EUDRAGIT® L30D55 y citrato de trietilo se mezclaron en una mezcladora durante 15 minutos y formaron una solución al 30 por ciento. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador durante 30 minutos, y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La suspensión resultante se tamizó, y luego se asperjó sobre la pelotillas subrecubiertas en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante 45 minutos. La temperatura del aire de entrada fue de 35 °C, la temperatura del aire de entrada fue de 28°C, el aletazo fue de 85 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 120 minutos a 40°C y se formaron pelotillas con recubrimiento entérico.

Parte V - Capa de Acabado Hipromelosa, dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio se mezclaron en agua purificada en una mezcladora durante 30 minutos y formaron una solución. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador durante 30 minutos. La mezcla de talco y agua luego se agregó a la solución en el mezclador, se mezcló durante 15 minutos .

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas en el secador de lecho fluido. La aspersión se realizó con una tobera de 1,2 mm y a una presión de aire de atomización de 2 , 3 bares durante un período de 60 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 55°C, la temperatura del aire de salida fue 40°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de la capa" de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40 °C. Con las pelotillas recubiertas luego se llenaron cápsulas.

Los ingredientes de la formulación del Ejemplo 2 y su fracción en la formulación se resumen en la Tabla 2 a continuación, donde todas las concentraciones están en porcentaje en peso.

Tabla 2 : Formulación del Ejemplo 2 Ingrediente Concentración Una Función % en peso de (% P/P) preferia formulación Parte I - Núcleo 37, 94% Esferas de 37, 94 Diluyente de Azúcar (850- cápsulas 1000 micrones) Parte II - Capa de Fármaco HC1 de 19,79 Material Duloxetina activo Sucrosa NF 2 , 54 Ligante Povidona 5,7 Ligante Dióxido de 1, 04 deslizante silicio coloidal Hipromelosa 1 , 80 Agente de recubrimiento Agua 80, 0 Solución de purificada recubrimiento Alcohol 95,0% 20, 0 Solución de recubrimiento Parte III - Capa de Separación 30 , 87% OPADRY® blanco 5 , 68 Agente de 39A28677 recubrimiento Sucrosa 3 , 44 Diluyente Talco 7, 18 Agente de espesamiento Hipromelosa 0,47 Agente de recubrimiento Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Parte IV - Capa Entérica 16 , 77% EUDRAGIT® 8 , 04 Formador de L30D55 peí ícula (Dispersión • decopol ímero ácido metacrí lico Talco 3 , 22 Desl i zante Citrato de 1,39 Plastificador trietilo Agua 100 , 0 Solución de purificada recubrimiento Parte V - Capa de Acabado 1, 77% Hipromelosa 0, 70 Agente de recubrimiento Talco 0 , 79 Agente espesante Dióxido de 0 , 04 Agente titanio colorante Dióxido de 0, 24 Deslizante silicio coloidal Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Peso de 100% relleno total En la formulación del Ejemplo 2, la relación de peso de núcleo : capa de fármaco es de 1,23:1, la relación de peso de capa de fármaco : capa de separación es 1,84:1; la relación de peso de capa de separación : capa entérica es de 1,33:1; la relación de peso de capa entérica : capa de acabado es de 7,15:1.

Ej emplo 3 : Preparación de una cápsula de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contiene una capa entérica de ftalato de hidroxipropi 1 metilcelulosa Parte I - Núcleo Se obtuvieron esferas de azúcar, y se las colocó en un secador de lecho fluido. El diámetro promedio de las esferas de azúcar fue 850-1000 micrones.

Parte II - Capa de Fármaco Se preparó una solución de 75-90 por ciento de agua purificada y 10-30 por ciento de etanol, y se agregó a un mezclador. Sucrosa, povidona, clorhidrato de duloxetina, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa se agregaron al mezclador y se mezclaron con el agua y el etanol hasta que los sólidos se disolvieron totalmente.

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas recubiertas con fármaco en el secador de lecho fluido.

La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un periodo de 90 minutos. La temperatura del aire de entrada fue de 60 "G; la temperatura del aire de salida fue de 45°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y formaron pelotillas subrecubiertas .

Parte IV - Capa Entérica HP CP H-55 (Ftalato de Hidroxipropil Metil Celulosa) se disolvió en un sistema de solventes de etanol/agua purificada (80:20 % p/p) a una temperatura no menor de 25 °C y se formó una solución al 5%-7% de HPMCP. Luego se agregó citrato de trietilo a la solución y la solución se mezcló durante 15 minutos y se formó una solución que tenía 80% en peso de citrato de trietilo en relación con la cantidad de HPMCP. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador durante 30 minutos, y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador y se formó una mezcla que tenía talco en una cantidad del 37% en peso en relación con la cantidad de HPMCP. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La suspensión resultante se tamizó, y luego se asperjó sobre la pelotillas subrecubiertas en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,0 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 180 minutos. La temperatura del aire de entrada fue de 45°C-55°C, la temperatura del aire de entrada fue de 30°C-40°C, el aletazo fue de 80-100 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 4-20 g/minuto .

Parte V - Capa de Acabado Hipromelosa, dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio se mezclaron en agua purificada en una mezcladora durante 30 minutos y formaron una solución. Se mezcló talco en agua purificada en un homogeni zador durante 30 minutos. La mezcla de talco y agua luego se agregó a la solución en el mezclador, se mezcló durante 15 minutos .

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas en el secador de lecho fluido. La aspersión se realizó con una tobera de 1,2 mm y a una presión de aire de atomización de 2,3 bares durante un período de 60 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 55°C, la temperatura del aire de salida fue 40°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de la capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C. Con las pelotillas recubiertas luego se llenaron cápsulas.

Los ingredientes de la formulación del Ejemplo 3 y su fracción en la formulación se resumen en la Tabla 3 a continuación, donde todas las concentraciones están en porcentaje en peso.

Tabla 3 : Formulación del Ejemplo 3 Ingrediente Concentración Una Función % en peso de (% P/P) prefería formulación Parte I - Núcleo 37, 94% Esferas de 37, 94 Diluyente de Azúcar (850- cápsulas 1000 micrones) Parte II - Capa de Fármaco 30, 87% HC1 de 19, 79 Material activo Duloxetina Sucrosa NF 2 , 54 Ligante Povidona 5,7 Ligante Dióxido de 1, 04 deslizante silicio coloidal Hipromelosa 1, 80 Agente de recubrimiento Agua 80, 0 Solución de purificada recubrimiento Alcohol 95,0% 20, 0 Solución de recubrimiento Parte III - Capa de Separación 16, 77% OPADRY® blanco 5, 68 Agente de 39A28677 recubrimiento - Sucrosa 3 , 44 Diluyente Talco 7, 18 Agente de espesamiento Hipromelosa 0,47 Agente de recubrimiento - Agua 100 , 0 Solución de purificada recubrimiento Parte IV - Capa Entérica 12 , 65% HPMCP H-55 8 , 04 Formador de (Ftalato de película Hidroxipro il Metil Celulosa) Talco 3 , 22 Deslizante Citrato de 1,39 Plastificador trietilo Etanol 95% 80, 0 Solvente de recubrimiento Agua 20 , 0 Solvente de purificada recubrimiento Parte V - Capa de Acabado 1, 77% Hipromelosa 0 , 70 Agente de recubrimiento Talco 0 , 79 Agente espesante Dióxido de 0 , 04 Agente titanio colorante Dióxido de 0 , 24 Deslizante silicio coloidal Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Peso de 100% relleno total En la formulación del Ejemplo 3, la relación de peso de núcleo : capa de fármaco es de 1,23:1, la relación de peso de capa de fármaco : capa de separación es 1,84:1; la relación de peso de capa de separación : capa entérica es de 1,33:1; la relación de peso de capa entérica : capa de acabado es de 7,15:1.

Ej emplo 4 : Preparación de una cápsula de clorhidrato duloxetina que contiene una capa entérica de ftalato hidroxipropil metil celulosa Parte I - Núcleo Se obtuvieron pelotillas de celulosa microcristalina CELLETS®, y se las colocó en un secador de lecho fluido. El diámetro promedio de CELLETS® fue 500-710 micrones .

Parte II - Capa de Fármaco Se preparó una solución de 75-90 por ciento de agua purificada y 10-30 por ciento de etanol , y se agregó a un mezclador. Sucrosa, povidona, clorhidrato de duloxetina, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa se agregaron al mezclador y se mezclaron con el agua y el etanol hasta que los sólidos se disolvieron totalmente. La solución resultante se asperjó, mientras se mezclaba, sobre las esferas de azúcar en el secador de lecho fluido a través de una tobera de 1 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 240 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 60°C, la temperatura del aire de salida fue de 48°C, el aletazo fue de 100 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 5 a 10 g/minuto. Las esferas de azúcar recubiertas luego se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y se formaron pelotillas recubiertas con fármaco.

Parte III - Capa de Separación Sucrosa, OPADRY® 39A28677, e hipromelosa se mezclaron en agua purificada en un mezclador hasta que se disolvieron totalmente y formaron una solución. Se mezcló talco en agua purificada en un homogeni zador durante 30 minutos, y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas recubiertas con fármaco en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 90 minutos. La temperatura del aire de entrada fue de 60°C; la temperatura del aire de salida fue de 45°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40 °C y formaron pelotillas subrecubiertas .

Parte IV - Capa Entérica « HPMCP H-55 (Ftalato de Hidroxipropi 1 etil Celulosa) se disolvió en un sistema de solventes de etanol/agua purificada (80:20 % p/p) a una temperatura no menor de 25 °C y se formó una solución al 5%-7% de HPMCP. Luego se agregó citrato de trietilo a la solución y la solución se mezcló durante 15 minutos y se formó una solución que tenía 80% en peso de citrato de trietilo en relación con la cantidad de HPMCP. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador durante 30 minutos, y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador y se formó una mezcla que tenía talco en una cantidad del 37% en peso en relación con la cantidad de HPMCP. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas en el secador de lecho fluido. La aspersión se realizó con una tobera de 1,2 mm y a una presión de aire de atomización de 2,3 bares durante un período de 60 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 55°C, la temperatura del aire de salida fue 40°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de la capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante * -otros 5 minutos a 40°C. Con las pelotillas recubiertas luego se llenaron cápsulas.

Los ingredientes de la formulación del Ejemplo 4 y su fracción en la formulación se resumen en la Tabla 4 a continuación, donde todas las concentraciones están en porcentaje en peso.

Tabla 4 : Formulación del Ejemplo 4 Ingrediente Concentración Una Función % en peso de (% P/P) prefería formulación' Parte I - Núcleo 27, 64% CELLETS® (500- 27, 64 Diluyente de 710 micrones) cápsulas Parte II - Capa de Fármaco 21, 86% HC1 de 16 , 91 Material Duloxetina activo Sucrosa NF NA Ligante Talco 2 , 01 Agente espesante Povidona 1, 51 Ligante Dióxido de 1,43 deslizante silicio coloidal Hipromelosa NA Agente de recubrimiento Agua 85, 0 Solución de purificada recubrimiento Alcohol 95,0% 15, 0 Solución de recubrimiento Parte III - Capa de Separación 35, 18% • OPADRY® blanco 14 , 83 Agente de 39A28677 recubrimiento Sucrosa 4 , 77 Diluyente Talco 14 , 83 Agente de espesamiento Hipromelosa 0 , 75 Agente de recubrimiento Agua 100 , 0 Solución de purificada recubrimiento Parte IV - Capa Entérica 15,32% HPMCP H-55 10,55 Formador de (Ftalato de película Hidroxipropil Metil Celulosa) Talco 3 , 92 Deslizante Citrato de 0 , 85 Plastificador trietilo Etanol 95% 80, 0 Solvente de recubrimiento Agua 20,0 Solvente de purificada recubrimiento En la formulación del Ejemplo 4, la relación de peso de núclec capa de fármaco es de 1,26:1, la relación de peso de capa fármaco : capa de separación es 0,62:1; la relación de peso capa de separación : capa entérica es de 2,30:1.

Ejemplo 5: Preparación de una cápsula de liberación retardada clorhidrato de duloxetina con una capa entérica de copolímero ácido metacrílico Parte I - Núcleo Se obtuvieron esferas de azúcar, y se las colocó en un secador de lecho fluido. El diámetro promedio de las esferas de azúcar fue 850-1000 micrones.

Capa de Fármaco Se preparó una solución de 85 por ciento de agua purificada y 15 por ciento de etanol , y se agregó a un mezclador. Sucrosa, povidona, clorhidrato de duloxetina, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa se agregaron al mezclador y se mezclaron con el agua y el etanol hasta que los sólidos se disolvieron totalmente. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador Silverson durante 30 minutos y la mezcla resultante de talco y agua se agregó a la solución en el mezclador. La mezcla resultante se mezcló durante 15 minutos.

La mezcla resultante se tamizó y luego se asperjó, mientras se mezclaba, sobre las esferas de azúcar en el secador de lecho fluido a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 240 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 60°C, la temperatura del aire de salida fue de 48°C, el aletazo fue de 100 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 5 a 10 g/minuto. Las esferas de azúcar recubiertas luego se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y se formaron pelotillas recubiertas con fármaco.

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas recubiertas con fármaco en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante un período de 90 minutos. La temperatura del aire de entrada fue de 60°C; la temperatura del aire de salida fue de 45°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secadqr de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C y formaron pelotillas subrecubiertas .

La suspensión resultante se tamizó, y luego se asperjó sobre la pelotillas subrecubiertas en el secador de lecho fluido. La suspensión se asperjó a través de una tobera de 1,2 mm a una presión de aire de atomización de 2,5 bares durante 45 minutos. La temperatura del aire de entrada fue de 35°C, la temperatura del aire de entrada fue de 28°C, el aletazo fue de 85 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue de 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 120 minutos a 40°C y se formaron pelotillas con recubrimiento entérico.

Parte V - Capa de Acabado Hipromelosa , dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio se mezclaron en agua purificada en una mezcladora durante 30 minutos y formaron una solución. Se mezcló talco en agua purificada en un homogenizador durante 30 minutos. La mezcla de talco y agua luego se agregó a la solución en el mezclador, se mezcló durante 15 minutos .

La suspensión resultante se tamizó y luego se asperjó sobre las pelotillas en el secador de lecho fluido. La aspersión se realizó con una tobera de 1,2 mm y a una presión de aire de atomización de 2,3 bares durante un período de 60 minutos. La temperatura del aire de entrada fue 55°C, la temperatura del aire de salida fue 40°C, el aletazo fue de 80 m3/hora, y la velocidad de aspersión fue 10 g/minuto. Después de que las pelotillas recubiertas con fármaco se recubrieron con la suspensión de la capa de separación, se secaron en el secador de lecho fluido durante otros 5 minutos a 40°C. Con las pelotillas recubiertas luego se llenaron cápsulas y se formaron 4000 cápsulas.

Los ingredientes de la formulación del Ejemplo 5 y su fracción en la formulación se resumen en la Tabla 5 a continuación, donde todas las concentraciones están en porcentaje en peso.

Tabla 5 : Formulación del Ejemplo 5 Ingrediente Concentración Una Función % en peso de (% P/P) prefería formulación Parte I - Núcleo 40 , 04% Esferas de 40 , 04 Diluyente de Azúcar (850- cápsulas 1000 micrones) Parte II - Capa de Fármaco 17, 58% HC1 de 13 , 60 Material Duloxetina activo Povidona 1,21 Ligante Dióxido de 1 , 15 deslizante silicio coloidal Talco 1 , 62 Agente de extrafino USP recubrimiento Agua 85, 0 Solución de purificada recubrimiento Alcohol 95,0% 15, 0 Solución de recubrimiento Parte III - Capa de Separación 17 ,36% OPADRY® blanco 7,27 Agente de 39A28677 recubrimiento Sucrosa 2 , 42 Diluyente Talco 7 ,27 Agente de extrafino USP espesamiento Hipromelosa 0,4 Agente de recubrimiento Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Parte IV - Capa Entérica 22, 62 % EUDRAGIT® 14 , 28 Formador de L30D55 peí ícula (Dispersión decopol ímero ácido • metacrí1 ico Talco 5, 76 Deslizante extrafino USP Citrato de 2 , 58 Plastificador trietilo Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Parte V -- Capa de Acabado 2 , 04% Hipromelosa 0,81 Agente de 603 recubrimiento Talco 0, 89 Agente extrafino USP espesante Dióxido de 0, 05 Agente titanio colorante Dióxido de 0,29 Deslizante silicio -coloidal Agua 100, 0 Solución de purificada recubrimiento Peso de 100% relleno total En la formulación del Ejemplo 5, la relación de peso de núcleo : capa de fármaco es de 2,30:1, la relación de peso de capa de fármaco : capa de separación es 1,01:1; la relación de peso de capa de separación : capa entérica es de 0,77:1; la relación de peso de capa entérica : capa de acabado es de 11,09:1.

Ejemplo 6: Estabilidad de cápsulas de liberación retardada de clorhidrato de de duloxetina al almacenarla a. Cápsulas de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de copolímero de ácido metacrílico Las cápsulas que tienen la formulación enumerada en la Tabla 6 se empaquetaron en envases con un revestimiento de inducción térmica de aluminio y una tapa de plástico de 38 mm resistente a los niños (clic-loc) fabricada por Owens Brockway Plastics y se almacenó a 40°C (±2°C) y al 75% (±5%) de humedad relativa durante 2 meses .

Tabla 6 : Formulación de cápsulas de liberación retardada clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica copolímero de ácido metacrílico Las cápsulas se analizaron mediante HPLC a la hora cero, después de un mes de almacenamiento y después de otros dos meses de almacenamiento para determinar la presencia y la cantidad de impurezas de clorhidrato de duloxetina. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Los porcentajes de la Tabla 7 se expresan en términos de % de área mediante HPLC basado en clorhidrato de duloxetina normal.

Tabla 7: Estabilidad de Almacenamiento de cápsulas de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de copolímero de ácido metacrílico * DLX-IS03 tiene un tiempo de retención relativo de 1,04 y 1- Naftol tiene un tiempo de retención relativo de 1 , 3. * a. Cápsulas de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina CY BALTA® que contienen una capa entérica de HPMCAS Las cápsulas de liberación retardada de CYMBALTA® 60 mg que tienen la formulación enumerada en la Tabla 8 se almacenaron en su envase original (es decir, una botella de polietileno de .alta densidad (HDPE) con una tapa resistente a los niños (CRC) , sellada por inducción) a 40°C (±2°C) y al 75% (±5%) de humedad relativa durante 3 meses.

Tabla 8 : Formulación de cápsulas de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina CYMBALTA® que contiene una capa entérica de HPMCAS Ingrediente Clorhdirato de duloxetina Esferas de azúcar Hipromelosa Sulfato de laurilo de sodio Dióxido de silicio coloidal Sucrosa Dióxido de titanio Talco HPMCAS Citrato de trietilo NF Gelatina Blanco FD&C N°2 Amarillo de óxido de hierro Las cápsulas se analizaron mediante HPLC en el tiempo cero y después de tres meses de almacenamiento para determinar la presencia y la cantidad de impurezas de clorhidrato de duloxetina. Los resultados se muestran en la Tabla 9. Los porcentajes de la Tabla 9 se expresan en términos de % de área mediante HPLC.

Tabla 9: Estabilidad en almacenamiento de cápsulas de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina CYMBALTA® que contienen una capa entérica de HPMCAS Impureza de clorhidrato de Tiempo de almacenamiento duloxetina Tiempo Cero 3 meses 1-Naftol 0, 12% 0, 06% DLX-IS03 0 , 06% 0,10% Impurezas totales 0, 18% 0 , 16% * DLX-IS03 tiene un tiempo de retención relativo de 1,04 y 1-Naftol tiene un tiempo de retención relativo de 1,29.

Si bien es evidente que la invención revelada en la presente está bien calculada para cumplir con los objetivos mencionados anteriormente, los expertos en el arte apreciarán que se pueden prever numerosas modificaciones y realizaciones. En consecuencia, se desea que las reivindicaciones adjuntas cubran todas aquellas modificaciones y realizaciones que están dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina, que comprende: (a) un núcleo inerte; (b) una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina; (c) una capa de separación; y (d) una capa entérica que comprende por lo menos uno de copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa .

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que también comprende una capa de acabado.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el núcleo inerte comprende por lo menos uno de esferas de azúcar o pelotillas de celulosa microcristal ina .

4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el núcleo está presente en una relación de peso de 1:1 a 2,5:1 en reíación con la capa de fármaco .

5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la capa de fármaco también comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de ligantes, deslizantes, agentes de recubrimiento y agentes antiestáticos.

6. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la capa de fármaco también comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa y talco.

7. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la capa de fármaco comprende clorhidrato de duloxetina, sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa.

8. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la capa de fármaco está presente en una cantidad del 40 por ciento al 90 por ciento en peso de la formulación .

9. La formulación acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la capa de fármaco está presente en una cantidad del 50 ciento al 75 por ciento en peso de la formulación .

10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la capa de fármaco está presente en una relación de peso de 0,5:1 a 2:1 en relación con la capa de separación .

11. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la capa de separación comprende un agente de recubrimiento.

12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la capa de separación también comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de diluyentes, antiadherentes y agentes espesantes.

13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde la capa de separación también comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional seleccionado del grupo formado por sucrosa, talco, povidona y dióxido de silicio.

14. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la capa de separación comprende hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa y talco .

15. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la capa de separación está presente en una cantidad del 5 por ciento al 60 por ciento en peso de la formulación.

16. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la capa de separación está presente en una cantidad del 15 por ciento al 45 por ciento en peso de la formulación.

17. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la capa de separación está presente en una relación de peso de 0,5:1 a 3:1 en relación con la capa entérica.

18. la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la capa entérica además comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por deslizantes y plastificadores .

19. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la capa entérica también comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de talco y citrato de trietilo.

20. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la capa entérica está presente en una cantidad del 5 por ciento al 40 por ciento en peso de la formulación .

21. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde la capa entérica está presente en una cantidad del 10 por ciento al 30 por ciento en peso de la formulación .

22. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la capa entérica está presente en una relación de peso de 6:1 a 12:1 en relación con la capa de acabado.

23. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2 o 22, en donde la capa de acabado comprende un agente de recubrimiento.

24. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 22 a 23, en donde la capa de acabado comprende hipromelosa, talco, dióxido de silicio coloidal, y dióxido de titanio.

25. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 22 a 24, en donde la capa de acabado está presente en una cantidad del 1 por ciento al 15 por ciento en peso de la formulación.

26. Un proceso para preparar la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que comprende recubrir el núcleo en asociación con la capa de fármaco, la capa de separación y la capa entérica.

27. Un proceso para preparar la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que comprende: (a) recubrir el núcleo inerte con una solución que comprende clorhidrato de duloxetina, sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal, e hipromelosa en una mezcla de agua y etanol para obtener un núcleo inerte recubierto con la capa de fármaco; (b) recubrir el núcleo inerte recubierto con la capa de fármaco con una suspensión en agua que comprende hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa, y talco para obtener un núcleo inerte recubierto con la capa de fármaco y la capa de separación; y (c) recubrir el núcleo inerte recubierto con la capa de fármaco y la capa de separación con una suspensión en agua que comprende (i) por lo menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropil metil celulosa, (ii) talco y (iii) citrato de trietilo para obtener la formulación de acuerdo con la reivindicación 1.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde (i) el núcleo inerte recubierto con la capa de fármaco se seca antes del paso (b) y/o (ii) el núcleo inerte recubierto con la capa de fármaco y la capa de separación se secan antes del paso (c) .

29. Una forma de dosificación sólida que comprende la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.

30. La forma de dosificación farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 39, en la forma de una cápsula.

31. Un método de tratamiento de la depresión que comprende administrar la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o 30 a un paciente que lo necesita.

« - 32. Una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina, que comprende: (a) un núcleo inerte que comprende esferas de azúcar o pelotillas de celulosa microcristalina; 5 (b) una capa de fármaco que comprende clorhirdato de duloxetina, sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa; (c) una capa de separación que comprende hidroxipropil celulosa, hipromelosa, óxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa y talco; (d) una capa entérica que comprende un copolímero de ácido 10 metacrílico, talco y citrato de trietilo; y (e) una capa de acabado que comprende hipromelosa, talco, dióxido de titanio y dióxido de silicio coloidal.

33. Una formulación de liberación retardada de clorhidrato 15 duloxetina, que comprende: (a) un núcleo inerte que comprende esferas de azúcar y pelotillas de celulosa microcristalina; (b) una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina, sucrosa, povidona, dióxido de silicio coloidal e hipromelosa; 0 (c) una capa de separación que comprende hidroxipropil metil celulosa, hipromelosa, óxido de titanio, óxido de hierro, sucrosa y talco; (d) una capa entérica que comprende ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, talco y citrato de trietilo, y (e) una capa de acabado que comprende hipromelosa, talco, dióxido de titanio y dióxido de silicio coloidal .

34. Una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que comprende: (a) un núcleo inerte; (b) una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina; (c) una capa de separación y (d) una capa entérica que comprende por lo menos un polímero entérico, con la condición de que el polímero entérico no sea succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa.