WO2013045352A1

WO2013045352A1 - Verfahren zur herstellung von festen pigmenthaltigen filmüberzugsmitteln in form von granulaten auf basis von magensaftresistenten filmbildnern für pharmazeutische dosierungsformen

Info

Publication number: WO2013045352A1
Application number: PCT/EP2012/068603
Authority: WO
Inventors: Angelika Maschke; Karl Kolter; Kathrin MEYER-BÖHM; Thorsten Schmeller
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2013-04-04
Anticipated expiration: 2014-03-30

Abstract

Verfahren zur Herstellung von pigmenthaltigen Granulaten für pharmazeutische Anwendungen auf Basis von filmbildenden magensaftresistenten Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung der Granulate durch ein Sprühverfahren erfolgt, bei dem der magensaftresistente polymere Filmbildner in einem Wirbelbett vorgelegt und eine wässrige Pigmentsuspension, die einen bei 20 °C festen Weichmacher enthält, auf das Wirbelbett gesprüht wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von festen pigmenthaltigen Filmüberzugsmitteln in Form von Granulaten auf Basis von magensaftresistenten Filmbildnern für pharmazeutische Dosierungsformen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von festen pigmenthaltigen Filmüberzugsmitteln in Form von Granulaten auf Basis von magensaftresistenten Filmbildnern für das Überziehen von pharmazeutische Dosierungsformen. Weiterhin betrifft die Erfindung die entsprechenden Granulate und deren Verwendung zur Herstellung von magensaftre- sistenten überzogenen Arzneiformen.

Magensaftresistente Filmbildner und daraus erhaltene pigmenthaltige Granulate für die Herstellung pharmazeutischen Filmüberzügen sind an sich bekannt. Als " magensaftresistent" werden nach dem Stand der Technik Polymere bezeichnet, die im Sauren unlöslich sind und ab einem pH-Wert im Bereich von 4.5 bis 6.5 durch Dissoziation der Carbonsäuregruppe unter Salzbildung löslich werden, so daß bei 37 +/- 0.5 °C aus einem mit dem Polymer überzogenen wirkstoffhaltigen Kern in 750 ml_ 0.1 N HCl nach zwei 2 Stunden nur maximal 10 Gew.-% der Wirkstoffmenge freigesetzt werden, in Phosphatpuffer, bei pH 6,8, aber die Freisetzung von mindestens 90 Gew.-% innerhalb von 45 Minuten erfolgt . Die verwendete Aparatur ist in den Pharmakopoen beschrieben: USP: Dissolution <71 1 >, Paddle- Apparatur; Ph.Eur.: Dissolution test for solid dosage forms Ch. 2.9.3). Dieser Definition und Bestimmungsmethode unterliegen auch die erfindungsgemäßen Granulate. Üblicherweise werden zur Herstellung magensaftresistenter Filmüberzuege die einzelnen Bestandteile separat eingewogen und prozessiert. Die Verarbeitung erfordert einen Homogenisierschritt, damit die Pigmente desagglomeriert und auf die nötige Feinheit zerkleinert werden. Dieser Schritt ist aufwendig und schlecht reproduzierbar, da er von der Ansatzgröße, den Geräten und den Prozessbedingungen stark abhängt. Oft tritt auch Schaumbildung auf, die wieder zur teilweisen Agglomeration der Pigmente führen kann und die eine gewisse Wartezeit bis zur Weiterverarbeitung bedingt. Ferner muss der Weichmacher eingearbeitet werden; hierbei kann es zur Koagulation der Polymerdispersion kommen und zudem erfordert auch dieser Schritt eine gewisse Zeit.

Insgesamt ist die Herstellung sprühfertiger Zubereitungen mit den vielen Einwiegeschritten, der Homogenisierung mit einem hochscherenden Rührwerkzeug und der schrittweisen Herstellung von Teilzubereitungen, die später erst vereinigt werden, sehr zeit-, reinigungs- und arbeitsintensiv.

Hinzu kommt, dass Polymerdispersionen in heißen und kalten Ländern sehr leicht koagulieren und damit unbrauchbar werden.

Diese Nachteile könnten durch Trockenpulver, die alle Bestandteile enthalten, vermieden werden. Sie sollten lagerstabiler, schnell und einfach zu dispergieren und reproduzierbarer in der Anwendung sein. Magensaftresistente Polymere sind im trockenen Zustand unter Umständen sehr spröde, was zu Rissproblemen in den Überzügen führen kann. Solche Risse in den Überzügen sind aber aus Gründen der Arzneimittelsicherheit nicht tolerierbar. Deshalb werden üblicherweise Weich- macher zugesetzt.

Allerdings sollen die pigmenthaltigen Granulate auch lagerstabil sein, nicht miteinander verkleben und vor allem sich nicht entmischen, weil dies die Dosierbarkeit bei der Weiterverarbeitung negativ beeinträchtigt.

In der EP-A 152038 ist die Herstellung von pigmentierten pharmazeutischen Überzugsmitteln auf Basis von magensaftresistenten Polymeren beschrieben, wobei das Überzugsmittel durch Vermischen einer wässrigen Dispersion des magensaftresistenten Polymeren mit einer Pigmentsuspension erhalten wird.

In der DE-A 3127237 ist die Herstellung von pigmentierten Überzugsmitteln auf Basis von (Meth)acrylsäurepolymeren beschrieben, wobei eine wässrige Dispersion der Polymeren mit Polyethylenglykol, Talkum und Titiandioxid vermischt wird. Ähnliche wässrige Überzugsmittel sind auch in der US 3,935,326 beschrieben.

In der EP-A 342 106 sind PEG 6000 enthaltende wässrige Überzugsmittel auf Basis von (Meth)acrylsäurecopolymeren wie Eudragit L30D und Eudragit NE 30D beschrieben, die unter Verwendung der wässrigen Dispersionen der Copolymeren erhalten werden. In der EP 194 838 sind wässrige Überzugsmittel beschrieben, die durch Zugabe von mikrokristalliner Cellulose, PEG 6000 und Wasser zu einer wässrigen Eudragit L30D-55 -Dispersion und anschliessendem Vermischen in einem Hochgeschwindigkeitsmixer erhalten werden.

In der WO 00/18375 ebenso wie in der WO 03/070224, der WO 2006/002808 und der WO 2008/080774 ist die Verwendung von wasserlöslichen Polyether-Polyvinylalkohol-Copolymeren in pigmentierten pharmazeutischen Überzugsmitteln beschrieben.

In der WO 2007/006353 ist die Verwendung von sauren (Meth)acrylat-Copolymeren in teil- neutralisierter Form für die Herstellung von Überzugsmitteln beschrieben, wobei die Überzugsmittel prinzipiell auch höhermolekulare Polyethylenglykole als Weichmacher enthalten können. Konkret beschrieben sind jedoch nur wässrige Überzugsmittel, die Triacetin als Weichmacher enthalten. In der WO 2009/004649 ist die Herstellung eines enterischen Überzugsmittels beschrieben, wobei eine wässrige Dispersion eines Methacrylsäurecopolymers mit PEG 6000, Talkum, Titiandioxid, Polysorbat 80 und Natriumhydroxid versetzt wird. In der US-A 4,556,552 wird die Herstellung von enterischen Überzugsmitteln beschrieben, wobei eine trockene Mischung von Polyvinylacetatphtalat, PEG 3350, Aluminium-Farblacken und weiteren Bestandteilen in einem Doppelmantelmischer gemischt und anschliessend in einer Hammermühle gemahlen wird.

In der US 4,543,370 werden trockene pulverförmige pharmazeutische Überzugsmittel erhatlen, indem man eine Trockenmischung eines Polymers mit Titandioxid, PEG 400 und weiteren Bestandteilen in einem Mischer vermischt und anschliessend durch Mahlen zerkleinert.

In der WO 2010/132204 wird die Herstellung von pulverförmigen Überzugsmitteln aus Polyvi- nylalkohol, Methacrylsäure-Ethylacrylat-copolymer, Natriumbicarbonat, Talkum, Titandioxid und festem Polyethylenglykol durch trockenes Vermischen der Komponenten in einem Mixer beschrieben.

In der US 6,420,473 werden feste pulverförmige Überzugsmittel beschrieben, die erhalten werden, indem in einem ersten Schritt ein Vermischen von Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer- Pulver mit Natriumbicarbonat und weiteren festen Bestandteilen wie Titandioxid, Talkum und weiteren Hilfsstoffen in einem Mixer erfolgt, und die erhaltene feste Mischung anschliessend mit dem Weichmacher Triethylcitrat vermischt. Das so erhaltene Trockenpulver wird dann in einem Vortex-Mischer in Wasser redispergiert. Solche Trockenmischungen sind allerdings nicht zufriedenstellend lagerstabil.

Bisher bekannte Überzugsmittel in Form von Trockenpulvern weisen häufig Probleme bei Ver- filmung und Homogenität der erzeugten Filme auf. Dadurch ist die Magensaftresistenz und damit die Resistenz gegenüber Protonen nicht zufriedenstellend. Ausserdem sind die Staubanteile oft recht hoch.

Andererseits besteht aber auch das Problem von oft nicht ausreichender Lagerstabilität und von Entmischung sowie von mangelnder Arzneimittelsicherheit. Dadurch entstehen auch Probleme bei der Redispergierbarkeit, die dann nicht in ausreichendem Masse gewährleistet ist. Auch bei Vermischen mit weiteren farbgebenden Mitteln zur Erweiterung des Farbraums stellen Entmischungsphänomene eine großes Problem dar. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, trockene pulverförmige freifliessende Granulate mit geringen Staubanteilen für pharmazeutische magensaftresistente Überzugsmittel zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweisen.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von pigmenthaltigen Granulaten für pharma- zeutische Anwendungen auf Basis von filmbildenden magensaftresistenten Polymeren gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Herstellung der Granulate durch ein Sprühverfahren erfolgt, bei dem der magensaftresistente polymere Filmbildner in einem Wirbelbett vorgelegt und eine wässrigen Pigmentsuspension, die einen bei 20 °C festen Weichmacher enthält, auf das Wirbelbett gesprüht wird.

Grundsätzlich eignen sich erfindungsgemäß als magensaftresistente Filmbildner alle säure- gruppenhaltige Polymere mit entsprechendem Löslichkeitsverhalten, deren magensaftresistentes Auflösungsverhalten durch das Vorhandensein der sauren Gruppen gesteuert wird. Erfindungsgemäß werden als magensaftresistent Polymere solche Polymere bezeichnet, die unter Normalbedingungen (Raumtemperatur 20 bis 25 °C, Atmosphärendruck) bei pH-Werten kleiner 4.5 in Wasser eine Löslichkeit von kleiner 1 Gew.-% und bei pH-Werten oberhalb von 6.5 in Wasser eine Löslichkeit von mehr als 10 Gew.-% und bis zu 70 Gew.-% aufweisen.

So eignen sich erfindungsgemäß neben (Meth)acrylaten auch Cellulosederivate wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulosephtalate, Celluloseacetatphtalate oder Hydroxypropylme- thylcelluloseacetatsuccinate.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als magensaftresistente Filmbildner Methacrylsäure-Acrylat-Copolymere eingesetzt. Als Methacrylsäure-Acrylate werden erfindungsgemäß allgemein Copolymere der Methacrylsäure bezeichnet, die magensaftresistent löslich sind.

So können als magensaftresistente Filmbildner Copolymere aus Methacrylsäure und Ethylac- rylat im Monomerverhältnis 1 :1 eingesetzt werden. Weiterhin eignen sich Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Molverhältnis 1 :1 oder Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Molverhältnis 1 :2.

Diese Polymere sind in den Pharmokopöen monographiert und werden beispielsweise laut US Pharmakopoe als Methacrylsäurecopolymere der Typen A, B, C geführt. Solche Methacrylsäu- re-Acrylat-Polymere sind kommerziell erhältlich. Besonders bevorzugt sind Copolymere aus Methacrylsäure und Ethylacrylat im Monomeren- verhältnis 1 :1 (PMEA 1 :1 ) mit mittleren Molekulargewichten M_w im Bereich von 250.000 - 280 000. die Molekulargewichtsverteilung wurde mit Gelpermeationschromatographie im Vergleich zu einem Polymethylmethacrylat (PMMA)Standard bestimmt, Die Copolymeren können auch teilneutralisiert eingesetzt werden. So eignet sich beispielsweise Kollicoat® MAE 100P kommerziell erhältliches pulverförmiges PMEA 1 :1 -Copolymer, das mit Natriumhydroxid teilneutralisiert wurde, sodass die Säuregruppen im Bereich von 6 mol-% neutralisiert vorliegen. Dieses pulverförmige Polymer weist Teilchengrößen von 155 μηη ((d(4.3) Volumenmittel) bestimmt durch Lichtbeugung. Die Messung kann mit einem Malvern Mastersi- zer erfolgen. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung, die sich auf den Einsatz von magensaftresistenten Polymeren bezieht, die vorher nicht teilneutralisiert wurden, beispielsweise Eudragit® L100- Typen, erfolgt ein Alkalizusatz während der Agglomeration , um eine ausreichende Redisper- gierbarkeit der Granulate zu gewährleisten. Der Alkalizusatz kann hierbei als Pulver zu der Vor- läge bestehend aus festem magensaftresistentem Polymer gegeben werden oder er kann in der Sprühlösung gelöst werden. In einer besonderen Ausführung wird die Vorlage bestehend aus festem magensaftresistenten Polymer zunächst mit einer wässrigen Lösung des Alkalizusatzes besprüht und erst dann erfolgt die Aufsprühung der weiteren Komponenten. Geeignete Alkalizusätze sind: Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Alkali- oder Erdal- kalihydrogencarbonate, basische Salze von physiologisch verträglichen Säuren wie z. B. Trinatriumphosphat, Trinatriumcitrat

Die magensaftresistenten Polymere können in solchen Mengen eingesetzt werden, dass im fertigen granulären Filmüberzugsmittel 50 bis 93 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, bevorzugt 70 bis90 Gew.-% an magensaftresistentem Polymer enthalten sind.

Die magensaftresistenten Polymere werden erfindungsgemäß als Pulver in einem Wirbelbett vorgelegt. Die eingesetzten pulverförmigen Polymere können Teilchengrößen im Bereich von 50 μηη bis 800 μηη aufweisen. Erfindungsgemäß können als Pigmente in dem granulären Filmüberzugsmittel anorganische Pigmente oder organische Pigmente oder Mischungen davon eingesetzt werden. Bevorzugt werden als Pigmente Weißpigmente eingesetzt. Besonders eignen sich als Pigmente Titandioxid, Zinkoxid, , Kaolin, Calcium- oder Magnesiumphosphate, Siliciumdioxid, Bentonit oder Silikate Talkum eignet sich grundsätzlich ebenfalls als Pigment , wird aber im Zusammenhang die- ser Erfindung als Antiklebemittel bezeichnet.

Die Pigmente können in solchen Mengen zugegeben werden, dass im fertigen Filmüberzugsmittel 2 bis 30 Gew.-%, bevorzugt.2 bis18 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, an Pigment enthalten sind. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden den wässrigen Pigmentdispersionen Weichmacher zugesetzt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das granuläre Filmüberzugsmittel bereits die Weichmacher.

Als Weichmacher eignen sich grundsätzlich alle im Bereich der pharmazeutischen Formulierungen üblichen Weichmacher, die bei 20 °C und Atmosphärendruck fest sind. In geringer Menge können auch zusätzlich flüssige Weichmacher zugesetzt werden.

Vorzugsweise werden Weichmacher eingesetzt, die Schmelzpunkte von 30 bis 100°C aufwei- sen So können als Weichmacher Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von größer 600 g/mol bis 15.000 g/mol, vorzugsweise 1500 bis 8000 g/mol, eingesetzt werden.

Weiterhin können als Weichmacher Polyethylenglykol-Polyvinylalkohol-Copolymere eingesetzt werden, beispielsweise das kommerziell erhältliche Kollicoat® IR, Firma BASF SE, ein

Pfropfcopolymer aus PEG 6000 und Polyvinylalkoholeinheiten im Molverhältnis 25:75 mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 45.000 g/mol.

Weiterhin eignen sich auch Poloxamere, also Polyethylenoxid-Polypropylenoxid- Blockcopolymere, beispielsweise Poloxamer 407, kommerziell Lutrol®F127 (mittlere relative Molmasse 9840 - 14600) oder Poloxamer 188, kommerziell Lutrol® F86(mittlere relative Molmasse 7680 -9510).

Besonders bevorzugt werden Polyethylenglykole (PEG) mit Molekulargewichten von 1500 bis 6000 g/mol eingesetzt, insbesondere PEG 6000.

Die Weichmacher können in solchen Mengen zugegeben werden, dass im fertigen Filmüberzugsmittel 5 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 7 bis 15 Gew.-%bezogen auf den Feststoffgehalt der Granulate, an Weichmacher enthalten sind. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung enthalten die wässrigen Pigmentdispersionen zusätzlich Antiklebemittel. Werden Antiklebemittel eingesetzt, so können diese in Mengen von 1 bis20, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt der Granulate, zugesetzt werden.

Geeignete Antiklebemittel sind beispielsweise Talkum, Silikate, Glycerinmonostearat, Stearin- säure, Stearylalkohol.

Vorzugsweise wird als Antiklebemittel Talkum eingesetzt. Im Sinne dieser Erfindung wird Talkum hinsichtlich der Mengenangaben als Antiklebemittel berechnet.

Die Einsatzstoffe Pigmente, Weichmacher und Antiklebemittel werden insgesamt in solchen Mengen eingesetzt, dass die wässrige Pigmentdispersionen Gehalte von 5 bis 40 Gew.-% auf- weisen.

Die erhaltenen Granulate können folgende Zusammensetzung haben, wobei sich die Mengenangaben grundsätzlich auf das Gesamtgewicht der Granulate (= 100 Gew.-%) beziehen:

(i) 50 bis 93 Gew.-% magensaftresistente Polymere

(ü) 2 bis 30 Gew.-% Pigmente

(iii) 5 bis 25 Gew.-% Weichmacher

(iv) 0 bis 30 Gew.-% Antiklebemittel

(v) 0 bis 15 Gew.-% weitere Hilfsmittel

Bevorzugte Zusammensetzungen sind: (vi) 70 bis 90 Gew.-% magensaftresistente Polymere

(vü) 2 bis18 Gew.-% Pigmente

(viii) 7 bis 15 Gew.-% Weichmacher

(ix) 1 bis 20 Gew.-% Antiklebemittel

(x) 0 bis 5 Gew.-% weitere Hilfsmittel

Besonders bevorzugte Zusammensetzungen sind:

(xi) 75 bis 80 Gew.-% magensaftresistente Polymere

(xii) 2 bis 8 Gew.-% Pigmente

(xiii) 10 bis 15 Gew.-% Weichmacher

(xiv) 7 bis 12 Gew.-% Antiklebemittel

(xv) 0 bis 2 Gew.-% weitere Hilfsmittel

Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die Granulate 75 bis 80 Gew.-% eines teilneutralisierten Copolymers aus Methacrylsäure und Ethylacrylat im Monome- renverhältnis 1 :1 , 2 bis 8 Gew.-% Pigmente, 10 bis 15 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit Molekulargewichten im Bereich von 1500 bis 6000 Dalton als Weichmacher und 7 bis 12 Gew.-% Talkum als Antiklebemittel. Erfindungsgemäß erfolgt das erfindungsgemäße Herstellverfahren dergestalt, dass eine wäss- rige, einen bei 20 °C festen Weichmacher enthaltende Pigmentdispersion auf ein Wirbelbett des pulverförmigen magensaftresistenten polymeren Filmbildners gesprüht wird.

Wie bereits erwähnt erfolgt die Herstellung durch ein Sprühagglomerationsverfahren. Das Sprühagglomerationsverfahren kann diskontinuierlich, halbkontinuierlich oder kontinuierlich ausgeführt werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das verfahren als ein diskontinuierliches Verfahren geführt, wobei eine definierte Menge des pulverförmigen polymeren Filmbildners vorgelegt wird.

Die vorgelegte Menge an polymerem Filmbildner im Wirbelbett richtet sich nach der Größe der Sprühvorrichtung.

Die Partikelgröße des im Wirbelbett vorgelegten magensaftresistenten Polymers liegt im Be- reich von 50 μηη bis 800 μηη (mittlerer Partikeldurchmesser, d(4.3)-Wert, gewichtetes Volumenmittel), bevorzugt 100 bis 400 μηη.

Die Zulufttemperatur beim Sprühverfahren beträgt kleiner 100 °C, bevorzugt kleiner 90 °C, besonders bevorzugt kleiner 60 °C. Welche Zulufttemperatur im Einzelnen gewählt wird, richtet sich nach der gewünschten Produkttemperatur im Wirbelbett. Insbesondere beträgt die Zulufttemperatur 20 bis 50 °C. Die Abluftfeuchte beim Sprühverfahren liegt üblicherweise im Bereich von 20 bis 50 % relativer Feuchte.

Die Produkttemperatur im Wirbelbett kann im Bereich von 15 bis kleiner 60 °C liegen, bevorzugt im Bereich von 20 bis 50 °C, besonders bevorzugt 25 bis 45 °C.

Der Sprühdruck der wässrigen Pigmentdispersion kann im Bereich von 0.05 bis 0.5 MPa, liegen, bevorzugt 0.01 bis 0.4 MPa, besonders bevorzugt 0.01 bis 0.3 MPa. Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform erfolgt das Sprühverfahren bei Zuluftem- peraturen von 20 bis 50 °C und einer Produktttemperatur von 20 bis 50 °C.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann im Anschluss an das Sprühverfahren mit Hilfe der wässrigen pigmenthaltigen Sprühsuspension ein weiterer Verfahrensschritt vorgenommen werden, bei dem eine wässrige Dispersion des magensaftresistenten Polymeren auf die vorgebildeten Granulate aufgesprüht wird. Bei dieser Ausführungsform werden 2 bis 10, vorzugsweise 5 bis 7 Gew.-% der Gesamtmenge an magensaftresistentem Polymer im Granulat über diese nachgeschaltete Sprühstufe eingebracht. Die wässrigen Dispersionen des magensaftresistenten Polymeren können auf Feststoffgehalte von 10 bis 30 Gew.-% eingestellt werden.

Die wässrige Dispersion ist beim Verarbeiten nicht wärmer als 40°C und wird, falls erforderlich, vor dem Versprühen abgekühlt. Bevorzugt auf 20-25 °C abgekühlt. Für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen die Partikelgrößen der resultierenden Granulate im Bereich von 200 bis 1000 μηη (d(4.3)-Wert, gewichtetes Volumenmittel, bestimmt mittels Lichtbeugung), vorzugsweise im Bereich von 250 bis 600 μηη.

Erfindungsgemäß eignen sich die so erhaltenen Granulate zur Herstellung von Überzugsmitteln für die Herstellung von magensaftresistenten überzogenen Arzneiformen. Solche Arzneiformen, die im angloamerikanischen Sprachgebrauch auch als„Delayed Release Dosage Forms" bezeichnet werden, setzen innerhalb on 120 min nach der oralen Verabreichung weniger als 10 % des Wirkstoffs frei. Die Freisetzung wird bestimmt nach USP <71 1 >: 120 min Magensaft, dann Umpuffern (0,08 M HCL als Magensaft, nach 2h Umpuffern auf pH 6,8 mit Phosphatpuffer).

Zur Herstellung der wässrigen Überzugsmittel für die überzogenen Arzneiformen können die erfindungsgemäßen Granulate, die auf Grund ihres Titandioxid-Gehaltes ein weisses oder weissliches Aussehen haben, zur Erzielung farbiger Überzüge auch mit weiteren Pigmenten oder Pigmentzubereitungen versetzt werden. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Überzugsmittel zum Vermischen mit kommerzielle verfügbaren farbigen Ready-to-use-

Überzugsmitteln auf Basis von Polyether-Polyvinylalkohol-Pfropfcopolymeren , die unter dem Markennamen Kollicoat® IR Coating Systems der Firma BASF SE erhältlich sind. Dabei handelt es sich um farbige gebrauchsfertige Überzugsmittel aus 58.1 Gew.-% Kollicoat IR (Pfropfpolymer Polyethylenglykol-Polyinylalkohol im Mengenverhältnis 25:75, mittleres Molekulargewicht 45.000) 6.4 % Kollidon® VA 64, 8.4 % Ti0₂, 1 .9 % Natriumlaurylsulfat, 9.9 % Farbpigment. Obwohl diese farbigen Fertigüberzugsmittel für die Anwendung von Instant-Release- Dosierungsformen gedacht sind, können sie in geeigneten Mengen mit den erfindungsgemäßen Granulaten gemischt werden, ohne dass die resultierenden farbigen Überzüge ihre Magensaftresistenz verlieren. Vorzugsweise werden die farbigen Fertigmischungen mit den erfindungsgemäßen Granulaten in solchen Mengen gemischt, dass das resultierende farbige Überzugsmittel einen Anteil von 70 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise von 80 bis 95 Gew.-% bezogen auf den Feststoffgehalt, an erfindungsgemäßem Granulat enthält.

Zusätzlich können den redispergierten granulären Überzugmitteln weitere Weichmacher wie beispielsweise Triacetin, Triethylcitrat, Diethylsebacat, Acetyltriethylcitrat, Propylenglycol, Po- lyethylenglykol 300 - 600 zugesetzt werden.

Als weitere Hilfsstoffe können verwendet werden:

Viskositätserhöhende Polymere wie z.B. Xanthan, Carrageenan, Alginat, Pectin, Hydroxypropy- Imethylcellulose, Tenside wie z.B. Natriumlaurylsulfat,Cremophor® RH 40, Polysorbat 80, Eu- mulgin® 2 PH, Glanzmittel, Dispergierhilfsmittel Schutzkolloide Antioxidantien (z.B. Butylhydro- xytoluol, Butylhydroxyanisol, N-Acetylcystein), Lipophilisierungsmittel.

Zur Herstellung einer wässrigen Sprühsuspension werden die erfindungsgemäßen Granulate unter Rühren mit einem einfachen Rührer, z.B. einem Flügelrührer, in Wasser redispergiert. Diese Redispergierung ist in der Regel nach 10 Minuten abgeschlossen und die Sprühsuspension kann verwendet werden. Aufgrund der besonderen granulären Struktur kommt es nicht zu Verklumpungen. Das erfindungsgemäße Granulat kann in großer Menge in kurzer Zeit zugegeben werden.

Von besonderem Vorteil ist zudem, dass sich bei der Redispergierung kein Schaum ausbildet.

Die Überzugsmittel können zum Überziehen von Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Pellets, Granulaten, Kristallen, Extrudaten verendet werden.

Überraschenderweise lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Granulate zu wässrigen Überzugsmitteln verarbeiten, deren Eigenschaften die Probleme des Standes der Technik vermeiden. Überraschend war dabei vor allem die sehr gute Redispergierbarkeit. Die sehr guten Fliesseigenschaften bieten große Vorteile bei der Verarbeitung, vor allem wegen der guten Dosierbarkeit. Diese ist aus Gründen der Arzneimittelsicherheit von grundsätzlicher Bedeutung. Besonders hervorzuheben ist die Staubfreiheit der erfindungsgemäßen Granulate, die besonders bei Verarbeitung unter GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practise) wegen der Gefahr von Kreuzkontaminierung wichtig ist. Ferner führt sie zu Zeitersparnissen aufgrund der Vermeidung von aufwendigen Reinigungsprozeduren mit Staub kontaminierter Geräte und Umgebung. Darüber hinaus atmet das Personal keinen Staub ein.

Unerwartet war auch, dass trotz einer Verarbeitung in Gegenwart von Wasser oberhalb der Mindestfilmbildetemperatur der Mischung von Weichmacher und magensaftresistentem Poly- mer keine Verfilmung der Polymerteilchen erfolgt. Der Fachmann hätte unter solchen Umständen eine Verfilmung und damit ein verkleben der Agglomerate erwartet. Überraschenderweise diffundiert der Weichmacher trotz der Verarbeitung in Gegenwart von Wasser auch nicht in die Polymerteilchen. Auch die Lagerstabilität der trockenen Mischung ist ausgezeichnet. Im Gegensatz zu bisher bekannten Mischungen kommt es auch bei längerer Lagerung und Transport nicht zur Entmischung der Komponenten und auch nicht zu Verklumpungen. Entmischungen, wie sie bei einfachen Pulvermischungen häufig auftreten, wären besonders kritisch, weil dadurch die Magensaftresistenz von allen Darreichungsformen nicht mehr gegeben wäre und entsprechende Arz- neimittel unwirksam werden würden. Durch Vibrationen z.B. beim Transport sammeln sich bei einfachen Pulvermischungen die leichten Bestandteile oben und die schweren unten. Auch erfolgt oft eine Auftrennung nach Größe und Struktur der Teilchen. Dadurch kann sich das Polymer vom Pigment und vom Weichmacher trennen mit den genannten fatalen Folgen. Die erfindungsgemäße Granulate sind völlig stabil gegen Entmischung.

Beispiele Die Bestimmung von mittleren Teilchengrößen (d 4,3), gewichtetes Volumenmittel, erfolgte mittels Lichtbeugung mit einem Malvern Mastersizer 2000.

Alle Freisetzungstests nach USP <71 1 > erfolgten mit einer Paddle-Apparatur bei 37 +/- 0.5 °C. Die Herstellung der Agglomerate erfolgte durch Sprühverfahren in der Wirbelschicht.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Sprühsuspension:

Die Pigmente T1O2 und Talk wurden in Wasser dispergiert und anschließend wurde der Weichmacher in dieser Pigmentsuspension gelöst. Die Sprühsuspension wurde auf Feststoffgehalte von 35-oder 40% Feststoffgehalt eingestellt, die dynamische Viskosität lag im Bereich von 25- 35 mPas, bestimmt mit einem Rotationsviskosimeter (Haake Rheowin 322) bei 23°C. Als magensaftresistenter Filmbildner wurde Kollicoat MAE 100 P, Firma BASF SE, in der Wirbelschicht vorgelegt (PMEA 1 :1 -Copolymer, das mit Natriumhydroxid teilneutralisiert wurde, sodass die Säuregruppen im Bereich von 6 mol-% neutralisiert vorliegen, Mw 250.000). Die Polymerpulver enthalten, bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt 0.7 % Natriumlaurylsulfat und2.3 Gew.-% Polysorbat 80. Die mittlere Teilchengröße (gewichtetes Volumenmittel (d 4.3), Lichtbeugung) betrug 144 μηη.

Beispiele 1 bis 5

Zusammensetzung der resultierenden Agglomerate: Zahlenangaben in Gew.-%

Beispiel 1 : die resultierenden Granulate wiesen Teilchengrößen im Bereich von 329 μηη auf (gewichtetes Volumenmittel d(4.3), Lichtbeugung).

Die Agglomeration erfolgte in einem Gerät der Firma Glatt (Glatt GPCG 3). Die Beladung des Wirbelbetts, die Sprühraten und die Zulufttemperaturen wurden wie unten angegeben variiert.

Einstellungen Glatt GPCG 3

Vorlage Bett (Kollicoat® MAE 100P) 1028 g bzw. 984 g

Behältergröße 10L

Düse 1 mm

Sprührate Variiert von 17g/min bzw. 28 g/min

Zulufttemperatur 25 °C bei PEG 1500

50° C bei PEG 6000

Sprühdruck 0,15 MPa

Produkttemperatur im Bereich von 25 - 30°C gehalten

Abluftfeuchte im Bereich von 40 - 50 % gehalten

Volumenstrom 90 - 1 10 m³/h

Herstellung von Coffein-Tablettenkernen:

Zusammensetzung der Tablettiermischung (Angaben in Gew.-%)

Koffein gran 02/05 15,5 %

Ludipress^*) LCE 74,0 %

Kollidon® CL-F 5,0 %

Kollidon® VA 64 Fine 5,0 %

Mg-stearat 0,5 %

^*) physikalische Mischung aus 93 % Lactose, 3.5 % Kollidon® 30 (PVP K30) und 3.5 % Kollidon® CL (Crospovidon)

Aus dieser Tablettiermischung wurden Tabletten gepresst. Einstellung an der Tablettenpresse Korsch Rundläufer XL 100

Tablettenformat: 9 mm, gewölbt mit Gravur

Tablettengewicht: 350mg

Presskraft: 10 kN

Tablettiergeschwindigkeit: 60 rpm / min

Rührflügelfüllschuh 15 rpm / min

Füllkurve 8 - mm

Die so hergestellten Tablettenkerne wurden anschliessend mit einem Magensaftresistenten Filmüberzügen versehen. Zur Herstellung der Filmüberzugsmittel wurden mit den gemäß den Beispielen 1 bis 5 erhaltenen Agglomeraten wässrige Sprühsuspensionen hergestellt, wobei die Agglomerate bei Raumtemperatur 120min gerührt wurden. Die Konzentration wurde so gewählt, dass Sprühsuspensionen mit Feststoffgehalten von 20 Gew.-% erhalten wurden. Zur Herstellung der überzogenen Tabletten wurde eine Labortablettencoater vom Typ Manesty XL Lab 01 verwendet. Prozessparameter Manesty XL Lab 01

Batch Size (Tablettenmenge) 5 kg

Auftragsmenge 6,8 + 10mg/cm²

Trommelgröße 7 I Tablettenvolumen (mittlere Trommel)

Trommeldrehzahl 14 rpm

Innendruck 50

Zuluft Strom 450 m³/h

Zuluft Temperatur 55°C

Sprührate 25% (23-25g/min)

Zerstäubungsluft 0,28 MPa

Sprühbreite 2,8 bar

Temperatur Tabletten 33 - 34°C

Um den Einfluss mechanischer Belastung beim Verpacken der überzogenen Tabletten zu berücksichtigen, wurden die überzogenen Tabletten einem mechanischen Stresstest unterzogen, indem sie 4 Minuten im Friabilator belastet wurden. Dabei wurden die Bedingungen und die Vorrichtung angewandt, die laut der PharmEur. 7.0. , Kap 2.9.7. für die Friabilitätsbestimmun- gen an nicht überzogenen Tabletten beschrieben sind. Spröde Filme würden dadurch beschädigt und würden eine schlechtere Magensaftresistenz zeigen.

Anschliessend wurde die Freisetzung der Tabletten nach Methode USP <71 1 > „Delayed Re- lease Tablets" bestimmt:

120 min Magensaft, dann Umpuffern

0,08M HCL als Magensaft, nach 2h Umpuffern auf pH 6,8

Alle Tabletten zeigten Magensaftresistenz, was bedeutet, dass in den ersten 120 min weniger als 10 % Wirkstoff freigesetzt wurden.

Beispiel 6: Lutrol® F 68 (Poloxamer 188) als Weichmacher:

Bestandteil Feststoff Ansatz

Kollicoat MAE 100P 88,5% 500g

Lutrol F 68 8,85% 150g

Titandioxid 2.65% 45g

Wasser - 460g

Konzentration der Sprühlösung 30%

Aufgesprühte Menge auf 500 g 218g

Kollicoat MAE 100 P Zur Herstellung der Sprühsuspension wurden zunächst 60 % des Wassers abgewogen, dann wurde der Weichmacher zugegeben und gelöst. Anschliessend wurde das restliche Wasser abgewogen und darin ΤΊ02 dispergiert und diese Suspension zur Weichmacherlösung gegeben. Die Granulierung erfolgte unter den unten angegebenen Bedingungen.

Aus dem so erhaltenen Granulat wurde eine 20 Gew.-%ige Sprühsuspension hergestellt, indem die entsprechende Granulatmenge in VE-Wasser gegeben und 90 min bei Raumtemperatur gerührt wurde.

Belastung der Tabletten:

Die Tabletten wurden für 4min im Friabilator belastet, um den Einfluß der Belastung auf die Magensaftresistenz zu überprüfen.

Wirkstofffreisetzung (USP <71 1 >)

120min Magensaft, dann Umpuffern

0,08M HCL als Magensaft, nach 2h Umpuffern auf pH 6,8 Die Anforderung an die Magensaftresistenz war für belastete Tabletten bereits bei geringen Auftragsmengen von 3 mg/cm² erfüllt

Beispiel 7

Kollicoat IR als Weichmacher

Rezeptur: Angaben in Gew.-%

Die Herstellung erfolgte analog den Beispielen 1 bis 5

Beispiel 8

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 , wobei jedoch die Menge an Kollicoat MAE im Wir- belbett um 5 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtanteil an Kollicoat MAE reduziert wurde. Dieser Anteil wurde in Wasser dispergiert und als 20 gew.-% tige Sprühsuspension auf das fertige Granulat aufgesprüht.

Beispiel 9

Herstellung von farbigen Überzugsmitteln

Ein gemäß Beispiel 1 erhaltenes Granulat wurde mit einem farbigen Fertigüberzugsmittel+) in den Mischungsverhältnissen Granulat zu Kollicoat IR CS von 80:20 und 90:10 und mit Triacetin als Weichmacher wie unten angegeben vermischt und auf die weiter oben beschriebenen Tablettenkerne versprüht.

+) Kollicoat® IR Coating Systems der Firma BASF SE (Kollicoat IR CS): farbige gebrauchsferti- ge Überzugsmittel aus 58.1 Gew.-% Kollicoat IR (Pfropfpolymer Polyethylenglykol-

Polyinylalkohol im Mengenverhältnis 25:75, mittl. Molekulargewicht 45.000) 6.4 % Kollidon® VA 64, 8.4 % Ti02, 1.9 % Natriumlaurylsulfat, 9.9 % Farbpigment

Prozentangaben in Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge von Überzugsmitteln und Weich- macher

80:20 90:10

Granulat gem. Bsp.1 74.1 % 82.6 %

Kollicoat IR CS 18.5 % 9.2 %

Triacetin 7.4 % 8.2 % Die wässrige Sprühsuspension wurde so hergestellt, dass der Feststoffgehalt 20 Gew.-% betrug. Zur Herstellung der Sprühsuspension wurden zunächst das Wassers abgewogen, dann wurde der Weichmacher zugegeben und gelöst. Anschliessend wurden die Granulate gemäß Beispiel 1 zugegeben und 4 stunden mit einem Flügelrührer gerührt, bis eine homogene Dispersion erreicht war. Dann wurden die jeweiligen Mengen an Kollicoat IR Brilliant Blue oder Yel- low zugegeben und über Nacht unter Raumbedingungen gerührt. Mit der fertigen farbigen Sprühsuspension wurden wie unten angegeben die Tablettenkerne überzogen.

Unbelastete und 4 min. im Friabilator belastete Tabletten) erfüllten die Anforderung„Magensaftresistenz".

Beispiele 10 bis 12

Die Herstellung erfolgte analog den Beispielen 1 bis 5.

Beispiele 13, 14

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 8.

Die Prozessparameter und Partikelgrößen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Claims

Patentansprüche

1 . Verfahren zur Herstellung von pigmenthaltigen Granulaten für pharmazeutische Anwendungen auf Basis von filmbildenden magensaftresistenten Polymeren, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Herstellung der Granulate durch ein Sprühverfahren erfolgt, bei dem der magensaftresistente polymere Filmbildner in einem Wirbelbett vorgelegt und eine wässrige Pigmentsuspension, die einen bei 20 °C festen Weichmacher enthält, auf das Wirbelbett gesprüht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als magensaftresistente Polymere säuregruppenhaltige Polymere eingesetzt werden.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als magensaftresistente Polymere Methacrylsäure-Acrylat- Copolymere eingesetzt werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als magensaftresistente Polymere Copolymere aus Methacrylsäure und Ethylacrylat eingesetzt werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die magensaftresistenten Polymere teilneutralisiert vorliegen.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Pigmente anorganische Pigmente oder organische Pigmente oder Mischungen davon ein- gesetzt werden.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Pigmente Weißpigmente eingesetzt werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Pigment Titandioxid eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Pigmentdispersion als Weichmacher Polyethylenglykole enthält.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als

Weichmacher Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 1500 bis 6000 g/mol eingesetzt werden.

1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass als

Weichmacher Polyethylenglykol-Polyvinylalkohol-Copolymere eingesetzt werden.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die wäss- rige Pigmentdispersion zusätzlich Antiklebemittel enthält.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Anti- klebemittel Talkum eingesetzt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die wäss- rige Pigmentdispersion Feststoffgehalte von 5 bis 40 Gew.-% aufweist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zu- lufttemperatur bei dem Sprühverfahren 20 bis 50 °C beträgt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Abluftfeuchte bei der Sprühagglomeration im Bereich von 20 bis 50 % relativer Feuchte liegt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Produkttemperatur im Wirbelbett im Bereich von15 bis 60°C liegt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Produkttemperatur im Wirbelbett im Bereich von 20 bis 50°C liegt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Produkttemperatur im Wirbelbett im Bereich von 25 bis 45°C liegt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass der

Sprühdruck der wässrigen Pigmentdispersion im Bereich von 0.05 bis 0.5 MPa liegt.

21 . Granulate für pharmazeutische Anwendungen, enthaltend magensaftresistente polyme- re Filmbildner, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20.

22. Granulate nach Anspruch 21 , mit Partikelgrößen von 200 bis 600 μηη (gewichtetes Volumenmittel).

23. Granulate nach Anspruch 21 oder 22, enthaltend:

(i) 50 bis 93 Gew.-% magensaftresistente Polymere

(ii) 2 bis 30 Gew.-% Pigmente

(iii) 5 bis 25 Gew.-% Weichmacher

(iv) 0 bis 30 Gew.-% Antiklebemittel

(v) 0 bis 15 Gew.-% weitere Hilfsmittel

wobei sich die Mengenangaben auf das Gesamtgewicht der Granulate (= 100 Gew.-%) beziehen.

24. Granulate nach einem der Ansprüche 21 bis 23, enthaltend:

(vi) 70 bis 90 Gew.-% magensaftresistente Polymere

(vii) 2 bis18 Gew.-% Pigmente

(viii) 7 bis 15 Gew.-% Weichmacher

(ix) 1 bis 20 Gew.-% Antiklebemittel

(x) 0 bis 5 Gew.-% weitere Hilfsmittel.

25. Granulate nach einem der Ansprüche 21 bis 24, enthaltend:

(xi) 75 bis 80 Gew.-% magensaftresistente Polymere

(xii) 2 bis 8 Gew.-% Pigmente

(xiii) 10 bis 15 Gew.-% Weichmacher

(xiv) 7 bis 12 Gew.-% Antiklebemittel

(xv) 0 bis 2 Gew.-% weitere Hilfsmittel

26. Granulate nach einem der Ansprüche 21 bis 25, enthaltend 75 bis 80 Gew.-% eines teilneutralisierten Copolymers aus Methacrylsäure und Ethylacrylat im Monomerenverhält- nis 1 :1 , 2 bis 8 Gew.-% Pigmente, 10 bis 15 Gew.-% eines Polyethylenglykols mit Molekulargewichten im Bereich von 1500 bis 6000 Dalton als Weichmacher und 7 bis 12 Gew.-% Talkum als Antiklebemittel.

27. Verwendung von Granulaten nach einem der Ansprüche 21 bis 26 zur Herstellung von Filmüberzugsmitteln für magensaftresistente pharmazeutische Dosierungsformen.

28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Filmüberzugsmittel mindestens 80 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, an Granulaten nach einem der Ansprüche 19 bis 22 enthalten.

29. Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei die Filmüberzugsmittel zusätzlich farbige Pigmente oder farbige Pigmentzubereitungen enthalten.

30. Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei die Filmüberzugsmittel zusätzlich einen flüssigen Weichmacher enthalten.