MX2008014690A

MX2008014690A - Derivados de tiazolo-pirimidina/piridina-urea.

Info

Publication number: MX2008014690A
Application number: MX2008014690A
Authority: MX
Inventors: Jefferson Wright Tilley; Fariborz Firooznia; Kevin Richard Guertin; Lida Qi; Adrian Wai-Hing Cheung; John A Brinkman; Nicholas Marcopulos; Jagdish Kumar Racha; Ramakanth Sarabu; Jenny Tan
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2008-11-27
Also published as: AU2007253485B2; IL195006A0; CA2651769A1; CN101448844A; ATE481409T1; TW200813073A; BRPI0712516A2; KR20080111141A; DE602007009221D1; CA2651769C; AU2007253485A1; AR060957A1; WO2007134958A1; CN101448844B; EP2027132A1; ES2350013T3; KR101077295B1; EP2027132B1; US7947692B2; JP2009537473A

Abstract

Se presentan compuestos de la fórmula (ver fórmula (i)) en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son antagonistas activos del receptor de adenosina A2B y son útiles para el tratamiento de la diabetes, la retinopatía diabética, el asma y la diarrea.

Description

DERIVADOS DE TIAZOLO-PIRIMIDINA/PIRIDINA-UREA Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I : y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos a continuación. Se cree que estos compuestos actúan primariamente como antagonistas del receptor de adenosina A2B y por ello que tienen potencial para el tratamiento de la diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, a su obtención y a la fabricación de medicamentos que los contienen así como a métodos para utilizar los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de las enfermedades recién mencionadas, en especial de la diabetes. La adenosina es un autocoide producido en muchos tejidos, que media en varias funciones a través de cuatro subtipos de receptor, el de la Al, A2A, A2B y A3. Los cuatro Ref No. 197803 receptores pertenecen al grupo de los receptores unidos sobre la proteína G (GPCR) , que contienen siete dominios hidrófobos helicoidales, que se extienden en la membrana de plasma y están conectados mediante bucles hidrófilos extracelulares e intracelulares . Los receptores de Al y A3 se unen a las proteínas Gi y Go, mientras que los receptores de la A2A y A2B se unen a las proteínas Gs . Por estas diferencias, la adenosina señala un aumento de los niveles intracelulares de cAMP mediante su acción a través de los receptores de A2A y A2B y una disminución a través de los receptores de Al y A3. Además, la adenosina aumenta los niveles intracelulares del ion calcio a través del receptor de A2B, gracias a su fijación sobre las proteínas Gq. Los compuestos de la fórmula I tienen una potente actividad antagonista del receptor de la adenosina humana A2B, que puede medirse en un ensayo CHO-A2B-CAMP . El estudio del rol de la actividad funcional del receptor de la A2B en varios tipos de células se ha complicado por la ausencia de agonistas selectivos de A2B y se antagonistas contra los tres receptores restantes. Por ejemplo, la actividad funcional de receptor de A2B se deduce por la ausencia de efectos de los agonistas y antagonistas selectivos en los tres receptores restantes de la adenosina, mientras que emiten respuestas con el ECA, un agonista potente y no selectivo del receptor de adenosina.

Normalmente, el rol del receptor A2B en un tipo determinado de células se identifica cuando se observa el siguiente orden singular de potencia agonista; ÑECA (no selectivo) >PIA (agonista selectivo de Al) >IB-MECA (agonista selectivo de A3) >CGS-21680 (agonista selectivo de A2A) . Se ha determinado que la potencia agonista relativa de la adenosina frente a sus cuatro receptores y se ha encontrado que es Al (EC50 - 0.31 µ?) >A3 (EC50 - 0.29 uM) >A2A (EC5o - 0.7 uM) >A2B (EC50 - 24 µ?) , lo cual sugiere un sol exclusivo del receptor de A2B en condiciones de estrés crónico, muy oxidante, que incluyen, pero no se limitan a: hiperglucemia, activación de mastocitos e inflamación del tracto gastrointestinal. A pesar de la baja potencia agonista de la adenosina con el receptor de A2B se han descrito numerosos compuestos que tienen una alta potencia antagonista del receptor de A2B. Empleando agonistas y antagonistas específicos, los investigadores de Eisai han puesto de manifiesto el rol clave del antagonismo del receptor de A2B para inhibir la producción de glucosa hepática y se ha demostrado además que un potente inhibidor del antagonista del receptor de A2B y un inhibidor de la producción de la glucosa en los hepatocitos primarios de ratas reducen los niveles de glucosa en ayunas y en estado alimentado de ratones KK-Ay, un modelo bien reconocido de diabetes de tipo 2. Por tanto, los compuestos de la presente invención tienen utilidad para prevenir y/o tratar la diabetes de tipo 2. Los receptores de A2B están también presentes en las membranas de plasma de las células endoteliales y se ha observado que estimulan su crecimiento. Por ello, esto conducirá al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) . Un objeto de esta invención es prevenir y/o tratar las enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de vasos sanguíneos, como en la retinopatía diabética. Aplicando técnicas de inmunofluorescencia con un anticuerpo anti-humano específico de A2B se constata la presencia de receptores de A2B en mastocitos de pulmón humano obtenidos de células de enfermos asmáticos por lavado broncoalveolar . Por tanto, el compuesto de la fórmula I permite aplicar un método de prevención y/o tratamiento del asma, de enfermedades broncoespásticas y alérgicas así como de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Los receptores de A2B se han encontrado en el colon, en dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales y aumentan la secreción del ion cloruro en respuesta a la inflamación del tracto gastrointestinal en enfermedades del tipo diarrea. Por tanto, los compuestos de la fórmula I permiten aplicar un método de tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluida la diarrea. Con mayor detalle, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I en la que X es C o N, Rl es alcoxi Ci-4, R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio Ci-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo , aralquilamino , o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula — a en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo, uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo , arilcarboximetilalquilo , arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos , dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un 2 , 5-diaza- [2.2.1] -bicicloheptano sustituido en posición 5 o un 2 , 5-diaza- [3.3.0] -biciclooctano sustituido en posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo . Los compuestos preferidos entre los recién descritos son aquellos, en los que R2 es hidrógeno o hidroxi, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R4 es alquilo Ci_4 sustituido por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino. Otros compuestos preferidos entre los descritos antes son aquellos, en los que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heteroc clico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formad por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo , arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo . En tales compuestos, Rl es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido . En tales compuestos, Rl es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos , dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior. En tales compuestos, Rl es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi. Otros compuestos preferidos entre los definidos anteriormente son aquellos, en los que el anillo heterocíclico formado con R3 y R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo . Otros compuestos preferidos entre los definidos anteriormente son aquellos que tienen la fórmula: en la que R5 es arilo, aralquilo, aroílo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, arilaminoalquilo , arilhidroximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo o aroilaminoalquilo . En tales compuestos, Rl es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Otros compuestos preferidos entre los descritos antes son los que tienen la fórmula en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y uno de R6-R8 es un metileno que tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes : uno aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoilo y (alquilo inferior) carbamoilo . En tales compuestos, Rl es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Con mayor preferencia, el sustituyente aromático está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi . Con preferencia, uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi . Otros compuestos preferidos entre los definidos anteriormente son aquellos que tienen la fórmula en la que uno de R9 y RIO es CH2 y el otro es un metileno que tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes: uno aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aro lo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo . En tales compuestos, Rl es con preferencia metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Con preferencia, el anillo aromático del resto arilo está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi. Con preferencia, uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi . Otros compuestos preferidos son los que tienen la fórmula en la que Rll es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1- 4. Con preferencia, Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi. Con preferencia, el anillo aromático del resto arilo Rll está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi. Con preferencia, uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el g. formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo perfluormetoxi Otros compuestos preferidos entre los descritos ai son los de la fórmula en la que Z es carbono o nitrógeno y R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido. Con preferencia, Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Otros compuestos preferidos entre los descritos antes son los que tienen la fórmula en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior. Con preferencia, Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Otros compuestos preferidos entre los descritos antes son los que tienen la fórmula en la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo , ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo . Con preferencia, Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Otros compuestos preferidos entre los descritos antes son los de la fórmula Kp R en la que R16 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo , aralquilamino , ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo . Con preferencia, Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . Los compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por : (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxílico, ( 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 3-ciano-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 3-metoxi-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 4-difluor-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-4-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida 4- (3-nitro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico y 3- [4- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilcarbamoil ) -piperazin-l-ilmetil ] -benzoato de metilo.

Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 5-dimetoxi-bencil)piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico , (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-difluormetoxi-bencil) -piperazina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 5-dicloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [3- (2-hidroxi-etoxi) -bencil] -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [1- (3-cloro-fenil ) -etil] -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-feneti1-piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil ) -piperazina-l-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-cloro-2-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, ácido {3- [4- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-ilmetil] -fenoxi } -acético, (7-metoxitiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-fluor-2-hidroxi-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 5-fluor-2-hidroxi-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-hidroxi-3-metil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, ácido 2-hidroxi-3- [4- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin- 2-ilcarbamoil ) -piperazin-l-ilmetil ] -benzoico , (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il-metil ) -piperazina-l-carboxílico , (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-bencil-piperazina-l-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por : (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-cloro-2-metanosulfonil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 4-dicloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-metoxi-3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-ciano-4-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 5-bis-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [2- (3-trifluormetil-fenoxi ) -etil] -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 6-trifluormetil-piridina-3-carbonil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-benzoil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-bencenosulfonil ) -piperazina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [3- (trifluormetil ) fenil] piperazina-l-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 2- (4-trifluormetil-fenil) -morfolina-4-carboxílico, 1- [ (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] irimidin-2-il ) -amida] -3-tiazol-2-ilamida del ácido piperidina-1 , 3 -dicarboxílico, ( 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 5-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina-1-carboxílico, 1- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -3- (4-trifluormetoxi-bencil ) -piperidina-3-carboxilato de etilo, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4 ' -hidroxi-3 ' ,4' ,5' , 6 ' -tetrahidro-2H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carbox lico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3 , 4-dihidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -piperidina-1-carboxilico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidina-l-carboxílico, trifluoracetato . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 4-fluor-fenil ) -l-oxo-2 , 8-diazaespiro [4,5] decano-8-carboxílico, 5-cloro-l , 2-dihidro-N- (7-metoxitiazol [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -1- (metilsulfonil ) espiro [3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, 1, 2-dihidro-5-metoxi-N- (7-metoxitiazol [5, 4-d]pirimidin-2-il ) -1-metilespiro [3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, 1- (ciclopropilmetil) -1 , 2-dihidro-N- (7-metoxitiazol [5,4-d] pirimidin-2-il ) espiro [3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, 1- (ciclopropilmetil) -1, 2-dihidro-5-cloro-N- (7-metoxitiazol [5, 4-d] pirimidin-2-il ) espiro [3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-.?-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-fenil) -l-oxo-2 , 8-diaza-espiro [4.5]decano-8-carbox lico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-l-fenil-1 , 3 , 8-triaza-espiro [4.5 ] decano-8-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: ( 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-fenil-pirrolidin-l-il) -piperidina-l-carboxílico , (7-metoxi-tiazolo[5, -d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-fenil-pirrolidin-l-il ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-cloro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3- (3-trifluormetil-bencil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3 -bencil-pirrolidina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina-l-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencenosulfonil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-cloro-bencenosulfonil ) -piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-fenoxi) -piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-bencil ) -piperidina-l-carboxilico, 2- [1- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilcarbamoil ) -piperidina-4-sulfonil] -benzoato de metilo y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil) -piperidina-l-carboxilico. Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4'-hidroxi-6-trifluormetil-3 ' ,4' ,5' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H-[2,4' ] bipiridinil-1 ' -carbox lico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4-acetilamino-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4-amino-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [ ( 6-trifluormetil-piridin-3 -ilmetil ) -amino] -piperidina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -piperidina-l-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- (4-cloro-bencil) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 3- (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- ( tolueno-4-sulfonil ) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etilamino] -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , -d]pirimidin-2-il) -amida del ácido (R) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -pirrolidina-1- carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido (R) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -pirrolidina-1-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido (S) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -pirrolidina-1-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 8-trifluormetil-3 , -dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 6-trifluormetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: 4-fluor-N- {2- [3- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -ureido] -etil} -3-trifluormetil-benzamida, 1- [2- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -etil] -3- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -urea, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -1-metil-l- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil] urea-4- [1- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil ] -piperazina-l-carboxílico, (3-cloro-fenil) - [4- (7 -metoxi -tiazolo[5,4-d]pirimidin-2- i lcar amoi 1 )-piperazin-l-il] -acetato de meti lo , (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [2-metoxi-l- ( 3- trif luormetil-f enil ) -etil ] -piperazina-l-carboxílico, ( 5-metanosul fonil -7 -metoxi-tiazolo [5 , 4 -d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4 -hidroxi - 4 - [ 3 - ( trif luormetil ) feni 1 ] piperidina- 1 - carboxí 1 i co y (5-hidroxi- 7 -metoxi - tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il)-amida del ácido 4 -hidroxi - 4 - [ 3 - (tri f luormet i 1 ) feni 1 ] piperidina- 1 -carboxílico . Otros compuestos preferidos entre los descritos anteriormente son aquellos que se eligen entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo[5,4-b] piridina- 2 - i 1 ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- ( trif luormetil ) feni 1 ] piperidina-1 - carboxí 1 ico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 3 - ( 4 - f luor- 3 - tri f luormet i 1 -benci lamino ) -pirrolidina- 1 -carboxí lico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 4- ( 3 - tri f luormeti 1 -benci 1 ) -piperazina- 1 -carboxí lico. La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula en la que X es C o N, Rl es alcoxi Ci_4, R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-2 o alquiltio C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo Ci-3, R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro está mono-sustituido por alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula — en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro está mono-sustituido por alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, aril idroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo y ariloxialquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman a piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman a piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos , dicho anillo heterocíclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido y dicho anillo heterocíclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior; o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un 2 , 5-diaza- [ 2.2.1 ] -bicicloheptano sustituido en posición 5 o un 2,5-diaza- [ 3.3.0 ] -biciclooctano sustituido en posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilsulfonilo , ariloxialquilo y arilhidroximetilalq ilo , arilcarboximetilalquilo , arilalcoximetilalquilo , o las sales y los esteres farmacéuticamente aceptables los compuestos anteriores. Los compuestos preferidos de la fórmula I en la que R5 es arilo, aralquilo, aroí ariloxialquilo , arilsulfonilo, arilaminoalquilo aroilaminoalquilo , en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y uno de R6-R8 está sustituido por un sustituyente aromático o tiene dos susti tuyentes , uno aromático y uno no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo , aralqui lamino , ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi, hidroxialquilamino , carbamoilo y (alquilo inferior ) carbamoilo , en la que uno de R9 y RIO es CH2 y el otro está sustituido por un sustituyente aromático o tiene dos sus ti tuyentes , uno aromático y uno no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsul fonilo , aralquilamino , ariloxialquilo , ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino, carboxi, hidroxialquilamino , carbamoilo y (alquilo inf erior ) carbamoí 1 o y en la que Rll es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1- Los compuestos preferidos de la fórmula I que tienen un grupo piperidinilo espiro-fusionado son: en la que Z es carbono o nitrógeno y R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior, en la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino ariloxialquilo , ariloxialquilamino, aroilamino arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo y en la que R16 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo. Para los compuestos de las fórmulas I-IX es preferido que Rl = metoxi o etoxi, siendo preferido en especial que sea metoxi. R2 es con preferencia hidrógeno o hidroxi. En esta descripción "alquilo" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal, ramificada o total o parcialmente cíclica . El término "alquilo inferior", solo o en combinación (por ejemplo, como parte de "alcoxi inferior", "alcanoílo inferior", "alquilamino inferior", etc. definidos a continuación) , significa un grupo alquilo que contiene un máximo de seis átomos de carbono. "Haloalquilo" y "hidroxialquilo" significan un resto alquilo inferior sustituido.

El término "acilo" indica -C (0) -alquilo inferior. El término "heteroátomo" significa N, 0 o S. El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" significa un anillo monocíclico o bic clico, saturado o parcialmente insaturado, compuesto por átomos de carbono y heteroátomos . Los anillos heterocíclicos preferidos son anillos monocíclicos de 5 ó 6 eslabones o anillos bicíclicos de 7 ú 8 eslabones que tienen 1-3 heteroátomos. El término "arilo" significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir, que puede ser totalmente carbocíclico o puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo. El arilo puede estar sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes . Cada sustituyente es con independencia y con preferencia hidroxi, carboxi, nitro, nitrilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, amino o alquilamino inferior. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y similares . El término "cicloalquilo" significa un anillo alifático monocíclico de 5 ó 6 eslabones, sustituido o sin sustituir> que puede ser totalmente carbocíclico o puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo. Los sustituyentes de cicloalquilo son con preferencia alquilo inferior, oxo o fenilo sustituido o sin sustituir. El término "aralquilo" significa un resto alquilo inferior o cicloalquilo, ya definido previamente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un resto arilo ya definido antes, o adicionalmente en el caso de cicloalquilo, dos átomos de carbono adyacentes se han benzo-fusionado con un fenilo sustituido o sin sustituir, para formar un resto bicíclico . El término "ariloxi" significa un grupo arilo que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno.

El grupo ariloxi preferido es el fenoxi . "Ariloxialquilo" significa un sustituyente alquilo inferior, en el que se ha reemplazado un átomo de hidrógeno por un grupo ariloxi. El término "aralquiloxi" significa un grupo aralquilo ya definido, que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. El término "arilhidroximetilalquilo" significa un sustituyente alquilo inferior, uno de cuyos átomos de carbono tiene dos sustituyentes: un grupo arilo y un grupo hidroximetilo . El término "arilcarboxialquilo" significa un sustituyente alquilo inferior, uno de cuyos átomos de carbono tiene dos sustituyentes : un grupo arilo y un grupo carboximetilo . El término "arilalcoxialquilo" significa un sustituyente alquilo inferior, uno de cuyos átomos de carbono tiene dos sustituyentes: un grupo arilo y un grupo alcoximetilo . El término "aroílo" significa un grupo arilo ya definido antes, unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo. Son ejemplos de restos aroílo el benzoílo, 3- cianobenzoílo y similares. El término "arilsulfonilo" significa un resto arilo unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre de un grupo sulfonilo. El término "aralquilamino" significa un grupo aralquilo unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amino . El término "aroilamino" significa un grupo aroílo unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno del grupo amino. El término "alcoxi inferior" significa un resto alquilo inferior unido a través de un átomo de oxígeno. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior sin sustituir el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi y similares. "Haloalcoxi" es alcoxi inferior sustituido por halógeno. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a través de un átomo de oxígeno .

El término "carbamoílo" significa el sustituyente carboxamida -C(0)-NH2. El término "(alquilo inferior) carbamo lo" significa que uno o los átomos de hidrógeno de la amida se han sustituido con independencia por alquilo inferior. El término "alcanoílo inferior" significa grupos alquilo inferior unidos al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo y abarca en el sentido de la definición anterior a grupos del tipo formilo (metanoilo) , acetilo, propionilo y similares. "Alcanoilamino inferior" significa un grupo alcanoílo inferior unido al resto de la molécula a través de un grupo amino. "Alquilamino inferior" significa un grupo alquilo inferior unido al resto de la molécula a través de un grupo amino . El término "halógeno" significa un átomo elegido entre cloro, flúor y bromo. "IC50" indica la concentración de un compuesto concreto que se requiere para inhibir en un 50 % la actividad específica medida. La IC5o puede medirse, entre otros, por los métodos que se indican a continuación. "Ester farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto de la fórmula I esterificado por métodos convencionales que tiene un grupo carboxi , dicho éster conserva la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y se descomponen "in vivo" (en el organismo) para generar de nuevo el correspondiente ácido carboxílico activo. Por lo tanto, en cualquier momento en que se mencione el carboxi se da por supuesto que los compuestos de la fórmula I abarcan también a los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más información relativa a los ésteres y al uso de los ásteres para la entrega de compuestos farmacéuticos se podrá encontrar en el manual Design of Prodrugs, coord. por Bundgaard, H. (Elsevier, 1985) . Véase también, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. , 1995) en las pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, y col., Textbook of Drug Design and Development (2a ed. , 1996) en las pp. 152-191. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales de adición de ácido o las sales de adición de base convencionales, que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman por reacción con ácidos orgánico o inorgánicos no tóxicos idóneos o con bases inorgánicas idóneas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amónico cuaternario, por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para obtener una sal del mismo es un técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente y aplican cuando pretenden mejorar la estabilidad física y química, el carácter higroscópico, la fluidez y la solubilidad de los compuestos, véase, p.ej., H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a ed. , 1995) en las pp. 196 y 1456-1457. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos de diastereoisómeros o mezclas de racematos de diastereoisómeros. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por métodos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía a través de un adsorbente quiral o con un eluyente quiral). La invención contempla todas las formas mencionadas.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en la materia ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para cada uno de los pasos concretos . Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa. Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes , los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes . La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación, p.ej. en 1-4 subdosis. Los compuestos de la invención son útiles con preferencia para el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan con antagonistas del receptor de A2B. Tales enfermedades y trastornos incluyen, por ejemplo, la diabetes de tipo 2, las enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, como es la retinopatía diabética, el asma, las enfermedades broncoespásticas y alérgicas así como otras enfermedades de tipo obstructivo de las vías respiratorias y trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluida la diarrea. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un antagonista del receptor de A2B, ya definido antes, y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención abarca igualmente antagonistas de receptor de A2B ya descritos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan con antagonistas del receptor de A2B, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes de tipo 2, la retinopatía diabética, el asma, las enfermedades broncoespásticas y alérgicas, los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con antagonistas del receptor de A2B, en particular para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes del tipo 2 , la retinopatía diabética , el asma , las enfermedades broncoespás ticas y alérgicas , los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea , dicho método consiste en administrar un antagonista del receptor de A2B ya definido antes a un ser humano o a un animal . La invención abarca también el uso de antagonistas de receptor de A2B ya definidos antes para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con antagonistas de receptor de A2B, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes de tipo 2 , la retinopatía diabética , el asma , las enfermedades broncoespásticas y alérgicas , los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea . La invención se refiere también al uso de antagonistas de receptor de A2B ya descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes de tipo 2 , la retinopatía diabética, el asma, las enfermedades broncoespásticas y alérgicas, los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y la diarrea. Tales medicamentos contienen un antagonista del receptor de A2B ya descrito antes . La diabetes de tipo 2 es la enfermedad preferida que se puede tratar con los antagonistas de receptor de A2B de la presente invención. En el siguiente esquema de reacción y la descripción adjunta se establece la metodología general para la obtención de los nuevos compuestos de la presente invención. Las ureas de la fórmula I, en la que X = N o C, pueden obtenerse por reacción de la correspondiente tiazolo-pirimdina/piridina-ariiÍna 2 con varias aminas aplicando métodos estándar. Por ejemplo, la pirimidim/piridina-amina 2 puede convertirse "in situ" en el correspondiente derivado carbamoílo empleando trifosgeno o fosgeno, que después se hace reaccionar con la amina de interés. Pueden emplearse también los derivados carbamato de fenilo correspondientes a las tiazolo-piri dim/piridina-aminas 3 para la reacción con las aminas sustituidas de diversas maneras (esquema de reacción 1) . Esquema de reacción 1 3 b X = C i) trifosgeno/fosgeno, (R3)(R4)NH; i¡) (R3)(R4)NH, acetonitrilo a reflujo, iii) cloruro de fenoxi-carbonilo La síntesis de los compuestos previos amina 2, que pueden utilizarse para obtener los compuestos de la fórmula I, se representan en los esquemas de reacción 2-6. En el esquema de reacción 2 se ilustra la síntesis de las tiazolopirimidina-aminas 2a, en las que R2 es H. Estos compuestos se obtienen fácilmente a partir de la 4,6-dicloro- 5-amino-piridina (producto comercial) en tres reacciones químicas simples, que implican la condensación con isocianato de benzoílo, una hidrólisis del grupo benzoílo catalizada con una base y un reacción de desplazamiento del cloro con alcóxidos de alquilo inferior correspondientes a Rl . Esquema de reacción 2 2a i) condensación, ii) hidrólisis, iii) desplazamiento de alcóxido Los compuestos de la fórmula 2a, en la que R2 es tioéter de alquilo inferior, pueden obtenerse del modo representado en el esquema de reacción 3. La secuencia se inicia con la nitración de la 2-alquilo inferior-tienil-4 , 6-dihidroxi- pirimidina. Las pirimidinas apropiadamente sustituidas por alquiltio inferior se pueden obtener fácilmente con arreglo a métodos de la bibliografía técnica (véase p.ej., J. Med. Chem. 27(12), 1621-9, 1984; solicitud patente intern. PCT 2001/092263, 06 diciembre 2001; J. Het. Chem. 41(4), 581-585, 2004) , que puede nitrarse en condiciones estándar. El derivado pirimidina nitrada puede clorarse con reactivos del tipo pentacloruro de fósforo. El grupo tiocianato y varios alcóxidos de alquilo inferior pueden introducirse gracias al desplazamiento del cloro, de forma sucesiva. Las moléculas deseadas de la fórmula 2a pueden obtenerse a través de un reacción estándar de formación de tiazol, es decir, la reducción del grupo nitro a amina, que se somete a una ciclación fácil, para obtener el anillo tiazol. Esquema de reacción 3 2 a alquilo inferior i) nitración, i¡) cloración, iii) desplazamiento con tiocianato, iv) desplazamiento con alcohol de alquilo inferior, v) reducción del grupo nitro, vi) ciclación Los compuestos de la fórmula 2a, en la que R2 es un éter de alquilo inferior o un grupo hidroxi, pueden obtenerse del modo representado en el esquema 4. La secuencia se inicia con la protección del grupo 2-amino del compuesto de la fórmula 2a, en la que el grupo R2 es un tioéter de alquilo inferior.

El compuesto pirimidino-tiazol con el grupo 2-amino protegido puede oxidarse seguidamente aplicando métodos estándar de oxidación de tioéter para obtener el correspondiente derivado alquil-sulfona . Después puede desplazarse al alquil-sulfona con un alcóxido de alquilo inferior o un hidróxido y la desprotección de la amida permitirá obtener las moléculas deseadas de la fórmula 2a, en la que el grupo R2 es un éter de alquilo inferior o un hidróxido (véase p.ej. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(1), 81-84, 2002; Tetrahedron 56(27), 4739-4745, 2000). Esquema de reacción 4 2 a R18 = alquilo inferior alcoxi inferior, hidroxi i) protección de la amina, ii) oxidación del grupo alquiltio, iii) desplazamiento con alcóxidos de alquilo inferior o hidróxido Los compuestos de la fórmula 2b, (X = C) en los que R2 es H, se obtienen del modo representado en el esquema de reacción 5. La secuencia se inicia con el desplazamiento del bromo de la 4-bromo-3-nitropiridina con alcóxidos de alquilo inferior y después se reduce el derivado piridina resultante y se clora aplicando las condiciones estándar . La 4-alcoxi-3 -amino-2 -cloropiridina puede calentarse a refluj o en un disolvente idóneo en presencia de tiocianato amónico , obteniéndose los compuestos de la fórmula 2b, en la que R2 es H . Esquema de reacción 5 2 b i) desplazamiento con alcóxido de alquilo inferior, ii) reducción (de nitro a amino), iii) cloración, ¡v) condensación con tiocianato amónico y delación Los compuestos de la fórmula 2b, en la que R2 es un grupo tioéter de alquilo inferior, alquiloxi inferior o hidroxi pueden obtenerse del modo indicado en el esquema de reacción 6. La secuencia se inicia con la eterificacion y esterificación simultáneas del ácido quelidámico un alcohol de alquilo inferior apropiado en condiciones ácidas, de modo similar al descrito por Inouye y col . , (J. Amer. Chem. Soc . 117 , 12416-12425, 1995) . Entonces puede convertirse el éter/diéster de piridina resultante en el correspondiente derivado 2 , 6-dibromopiridina mediante una hidrólisis sucesiva, con una posterior reacción de Hunsdieker modificada por Barton (Barton y col., Tetrahedron, 41, 3901-3924, 1985) . El derivado dibromo-piridina puede nitrarse en condiciones estándar de nitración obteniéndose el correspondiente derivado nitro-piridina, a partir del cual, aplicando una serie de reacciones similar a la descrita en los anteriores esquemas de reacción 3 y 4, puede obtenerse el conpuesto de la fórmula 2b, en la que R2 es tioéter de alquilo inferior, (alquilo inferior) -sulfona, alquiloxi inferior o hidroxi . Esquema de reacción 6 R2 = OH o alcoxi de alquilo inferior R18 = alquilo inferior i) esterificación y eterificación con alcoholes de alquilo inferior, ii) hidrólisis de los ésteres, ¡ii) reacción de Hunsdiecker modificada por Barton, iv) nitración, v) condensación con isotiocianato amónico, vi) desplazamiento con tiolato de alquilo inferior, vii) oxidación del tio-éter, viii) desplazamiento alcóxido de alquilo inferior o hidróxido Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 pueden unirse para formar anillos de 5 ó 6 eslabones con diversos sustituyentes . Las aminas de 6 eslabones, que incluyen un átomo de nitrógeno, pueden ser un anillo de piperazina. Los compuestos de la fórmula I, que contienen un anillo de piperazina, pueden obtenerse realizando las reacciones indicadas en el esquema de reacción 7, a través del compuesto intermedio 4. Esquema de reacción 7 2 a X 4 a X = N 2 b X 4 b X = C 6 a X = N; n = 0, 1 7 a X = N; X = CO o S02; n = 0, 1 6 b X = C; n = 0, 1 7 b X = C; X = CO o S02; n = 0, 1 i) condensación (ver esquema 1 ) con Boc-piperazina, ii) TFA o HCI, iii) aminación reductora con 5 ( R19 = H, alquilo inferior o caboxialquilo, hidroxi-alquilo), iv) codensación con cloruro de aril-alquil-sulfonilo Los compuestos de la fórmula 6, en la que R19 es H o un grupo alquilo inferior o alquilo sustituido, pueden obtenerse aplicando técnicas de aminación reductora, para ello se hace reaccionar el aril- o heteroaril-áldehído o cetona oportunamente sustituidos con los compuestos intermedios 4 y se reduce la piperazina "in situ" con un agente reductor, por ejemplo cianoborhidruro sódico. Los compuestos intermedios de la fórmula 4 pueden obtenerse fácilmente por la serie de reacciones representadas en el esquema de reacción 1. Los compuestos de la fórmula 7, cuyo nitrógeno de la posición 4 de la piperazina está sustituido por varios grupos acilo y sulfonilo, pueden obtenerse fácilmente por reacción de los haluros de acilo o de sulfonilo con las piperazina-ureas 4. Además, los compuestos de la fórmula 6 pueden obtenerse también por las siguientes reacciones, representadas en el esquema 8, en las que las piperazinas apropiadamente sustituidas pueden convertirse en los compuestos deseados directamente por reacción con tiazolo-pirimiólina/piridina-aminas 2 aplicando la serie de reacciones descritas en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 8 i) aminación reductora, ü) HCI o TFA Se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo de piperazina, cuyo nitrógeno distal está sustituido con grupos aralquilo en posición alfa. Estos grupos pueden ser un éster, o idroxi-metilo o (alcoxi inferior)metilo (compuestos 9, 10 y 11, respectivamente) . Estos compuestos pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción efectuando reacciones bien conocidas. Esquema de reacción 9 11 b X i) alquilador) con un éster de ácido a-bromoarilacético (R20 ii) reducción, Mi) O-alquilación (R21 = alquilo inferior) iv) ver esquema 1 Los compuestos 12 de la fórmula I, en la que R3 y R4 se unen para formar el anillo piperidina de 6 eslabones, pueden obtenerse a partir de reactivos fácilmente asequibles. Las piperidinas apropiadamente sustituidas pueden obtener aplicando métodos de la bibliografía técnica, por ejemplo, las amidas y los derivados amino-alquilo pueden obtenerse a partir de la 4-amino-piperidina fácilmente obtenible por reacciones de condensación con un ácido aril-carboxílico adecuado y aminación reductora, respectivamente. De modo similar, las piperidinas unidas a grupos éter y sulfonilo pueden obtenerse a partir de la 4-hidroxi-piperidina, mediante una reacción de sustitución con un alcoxido de arilo o un .tioalcoxido de arilo y posterior oxidación a sulfona, respectivamente. Las piperidinas unidas a través de un carbono pueden obtenerse por métodos de la química organometálica empleando la 4-bencil-piperidinona y su reacción con reactivos de aril-Grignard (esquema de reacción 10) . Esquema de reacción 10 A = CHO, OH, NH2 W = CHOH, O, S02, NHCO, NHCH2 W = CHOH i) a) reacción de aril-Grignard, si A = CHO o b) reacción de Mitsunobu con compuestos de hidroxi-arilo, si A = OH; o c) aminación reductora con aril-metil-aminas si A = NH2; d) formación de amida con ácidos aril-carboxílicos, si A = NH2, e) si A = OH se convierte en los OM, después reacciona con aril-alquil-tioles y se oxidan los tioéteres a sulfonas i¡) HCl o TFA Los compuestos 14 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está sustituido en la posición 4 por ureas y carbamatos cíclicos benzo-fusionados , pueden obtenerse por los métodos generales antes descritos (ver esquema de reacción 1) utilizando derivados adecuados de piperidina. Las piperidinas 13 con urea cíclica benzo- fusionada en posición o con carbamatos pueden obtenerse por una reacción de Mitsunobu (J. Med. Chem. 47_(27) , 6921, 2004) entre las ureas o carbamatos cíclicos benzo- fusionados adecuadamente sustituidos y la 4 -hidroxi -piperidina . Estos compuestos pueden obtenerse también a partir de un derivado de 4 -amino-piperidina apropiadamente sustituido mediante un desplazamiento nucleófilo de los o-ni tro-halo-bencenos , que después se reducen y ciclan del modo indicado en el esquema de reacción 11 (J. Med. Chem. 57(6) , 814, 1987; Tetrahedron 57 (6) , 981, 2001) . Las ureas cíclicas benzofusionadas obtenidas a partir de 1 , 2 -diaminobencenos y los carbamatos cíclicos benzofusionados obtenidos a partir de o-hidroxi-2 -amino-bencenos , pueden obtenerse aplicando métodos de la bibliografía técnica (Fármaco. 6_0(2) , 127, 2005 ; Nuclear Medicine Communications 2_5_(8) , 845, 2004; J. Amer . Chem. Soc. 77 , 5757, 1955 ; Green Chemistry 6_(2) , 78, 2004; J. Amer. Chem. Soc. 71, 1265, 1949) .

Esquema de reacción 11 i) urea cíclica benzo-fusionada (R23 = R24 = con independencia H o alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno) reacción de Mitsunobu, ii) desprotección, iii) reacción de sustitución con un o-halo-nitro-benceno, iv) reducción con Ni Raney, v) fosgeno, vi) ver esquema 1 Los compuestos 15 de la fórmula I, en los que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está sustituido en posición 4 por aminas cíclicas o acíclicas, pueden obtenerse a partir del compuesto intermedio 4 -piperidinona 16, aplicando procedimientos estándar de aminación reductora (esquema de reacción 12) .

Esquema de reacción 12 16 a X = N 15 a X = N 16 b X = C 15 b X = C i) Pd-C/H2, ¡i) trifosgeno, iii) condensación con 2, iv) aminación reductora con HN(R25)(R26) Los compuestos 17 de la fórmula I, en la que R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está sustituido en la posición 4 por un carbinol y un grupo arilo, pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios 16 o bien partiendo de un derivado de 4-piperidona protegido mediante una adición de Grignard, tal como se indica en el esquema de reacción 13 (véase por ejemplo, Eur. J. Med. Chem. 40 (12 ) , 1197, 2005; Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(7), 1891, 2005; Eur. J. Med. Chem. 10(2), 178, 1975).

Esquema de reacción 13 P = grupo protector i) reacción de Grignard con haluro de aril-magnesio, ii) desprotección Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está sustituido en posición 4 por un grupo arilo y varios grupos funcionales unidos mediante un carbono, por ejemplo los derivados ciano 18, hidroxi-metilo 19, éster 20, ácido carboxílico 21 o amida 22, pueden obtenerse a partir de un derivado de 4-ciano-4-arilpiperidina protegido con arreglo a reacciones bien conocidas, que se representan en el esquema de reacción 14. Los derivados de 4-ciano-4-arilpiperidina pueden obtenerse fácilmente aplicando métodos ya descritos en la bibliografía técnica (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 48(5), 1336, 2005; Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(1), 207, 2004; Bioorg. Med. Chem. 12(19), 5063, 2004; Tetrahedron 60(22), 4875, 2004; Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(14), 1959, 2001 solicitud de patente europea 924196, 23 junio 1999; Org Prep. and Proc. Int. 28(4), 478, 1996; J. Heterocycl . Chem 23(1), 73, 1986). Esquema de reacción 14 i) alcohólisis de alquilo inferior, ácido (R20 = alquilo inferior); ii) desprotección, iii) ver esquema I, iv) hidrólisis, v) formación de amida (R27 = alquilo inferior) Los compuestos 23 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que pasa a formar parte del anillo de espiroindolina, pueden obtenerse a partir de las espiroindolina-piperidinas adecuadas aplicando un esquema de reacción similar al descrito antes (ver esquema de reacción 1 ) . Las espiroindolina-piperidinas pueden obtenerse aplicando métodos descritos en la bibliografía técnica, por ejemplo partiendo de aril-hidrazinas y 4-formil-piperidinas (ver WO 96 / 33189 ; US 5723 616 , 1998 ; Tetrahedron Lett. 3 8 ( 9 ) , 1497 , 1997 ) (esquema de reacción 15 ) . Esquema de reacción 15 i) tolueno a reflujo, (R28 = R29 = ¡ndependent. H o alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno (formación de hidrazona), ii) CF3COOH (síntesis de índoles de Fischer), iii) NaBH4 (reducción de la ¡mina), iv) alquilación (R22 = alquilo inferior), v) desprotección, vi) ver esquema 1 Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina o de 3 , 6-(dihidro-2H-piridina, que está sustituido por un grupo arilo en posición 4, los compuestos 24 y 25 respectivamente, pueden obtenerse a partir de los compuestos intermedios 17, que pueden deshidratarse empleando un catalizador ácido, obteniéndose los compuestos de la fórmula 24. Los compuestos de la fórmula 24 pueden hidrogenarse aplicando métodos de hidrogenación catalizada con Pd, obteniéndose los compuestos de la fórmula 25, tal como se indica en el esquema de reacción 16. Los compuestos 21 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina que está bis-hidroxilado y tiene un sustituyente arilo en la posición 4, pueden obtenerse de modo conveniente a partir de los compuestos de la fórmula 24 mediante una reacción de bis-hidroxilación, tal como se indica en el esquema de reacción 16. Esquema de reacción 16 25 a X = N 26 a X = N 25 b X = C 26 b X = C i) deshidratación, ii) hidrogenación, Ni) bis-hidroxilación (Os04/Nal04 o epoxidación seguida de la abertura del anillo catalizada con una base) Los compuestos 27 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo 3-bencil-piperidina, pueden obtenerse mediante las reacciones representadas en el esquema de reacción 17. Las 3-bencil-piperidinas necesarias para ello pueden obtenerse a partir del piridina-3-carboxaldehído y reactivos de aril-Grignard. Los carbinoles resultantes pueden desoxigenarse y el anillo de la piridina puede saturarse realizando una hidrogenación catalítica, que han descrito B. Agai y col. (Tetrahedron 59, 7897-7900, 2003) . Las 3-bencil-piperidinas pueden reaccionar fácilmente con las pirimidina/ pirimidina-aminas 2, tal como se descrito antes (ver esquema de reacción 1) para obtener los compuestos de la fórmula I . Esquema de reacción 17 i) haluro de aril-Mg, ü) hidrogenación, iii) ver esquema 1 Los compuestos 28 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de piperidina, que está sustituido por un grupo 4-N-acetil-4-arilo, pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula 17 aplicando una adición del acetonitrilo catalizada con ácido, después se hidroliza el aducto resultante, obteniéndose los compuestos de la fórmula 28 (esquema de reacción 18) . Una reacción similar con cloro-acetonitrilo permite obtener el compuesto intermedio 29, que puede convertirse en el correspondiente derivado amina 30. De este modo, los compuestos de la fórmula 30, en la que la amina puede estar alquilada con un alquilo inferior 33 o (alquilo inferior) acilada 32 o (alquiloxi inferior) carbonilada 31, tal como se indica en el esquema de reacción 18.

Esquema de reacción 18 32 a X = N; Y = CO or S02 32 b X = C; Y = CO or S02 i) CH3CN/H2S04/AcOH, ¡i) CICH2CN/H2S04/AcOH, ¡Ii) tiourea/EtOH/AcOH/HCI, iv) alquilación reductora con R26-CHO (R26 = alquilo inferior), v) acilación con R30-CO-CI o R30-SO2-CI (R30 = alquilo inferior) vi) R31-OCO-CI, base (R31 = alquilo inferior) Los compuestos de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un sistema de anillo de 1,3,8-triaza-espiro [4 , 5] decan-4-ona y dan lugar a los compuestos de la fórmula 34 y 35, pueden obtenerse fácilmente mediante una síntesis de tipo Strecker a partir de la 4-piperidinona protegida, tal como se indica en el esquema de reacción 19, con arreglo a la bibliografía técnica (WO 2005/040166; J. Med. Chem. 28(12), 1811, 1985; US 199,142, 1982). Esquema de reacción 19 35 b X = C i) síntesis de Streckerii) ortoformiato de trietilo, iii) alquilación (R32 = grupo alquilo inferior), iv) desprotección, v) ver esquema 1.

Los compuestos 36 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar una 3-bencil-pirrolidina, pueden obtenerse a partir de la lactama derivada de fenilglicinol (Meyers, A.I. y col., J.

Org. Chem. 5_4, 4243, 1989) , tal como se indica en el esquema de reacción 20, con arreglo al método de síntesis descrito por Westrum y Meyers (Tetrahedron Lett . 973-976 , 1994 ) . Esquema de reacción 20 36 a X = N 36 b X = C i) LiHMDS, alquilación haluro de aril-CH2, ii) reducción con LAH, iii) hidrogenación, iv) ver esquema 1 De modo similar pueden obtenerse fácilmente los compuestos 37 - 39 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar una 3-amino-, 3-amido- o 3 - sul f onamido- pirrolidina, pueden obtenerse fácilmente a partir de derivados de 3-amino-pirrolidina que son productos comerciales (esquema de reacción 21) .

Esquema de reacción 21 39 a X = N; Z = CH2 o (CH2)2.3-0- 39 b X = C; Z = CH2 o (CH2)2.3-0- i) ver esquema 1 , ¡i) desprotección, iii) acilación o sulfonilación, iv) alquilación Los compuestos 40 de la fórmula I, en la que el resto R3 es alquilo inferior o hidrógeno y R4 es alquilo inferior sustituido por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino, pueden obtenerse a partir de aminas adecuadamente sustituidas realizando una serie de reacciones que se indica en el esquema de reacción 1. Estas aminas secundarias, provistas de sustituyentes diferentes, pueden obtenerse aplicando métodos estándar de síntesis .

R3. ,.R4 ver esquema 1 40 a X 40 b X Los compuestos 41 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de morfolina sustituida por arilo en posición 3, pueden obtenerse a partir de las 3-aril-morfolinas apropiadamente sustituidas, que a su vez pueden obtenerse por métodos ya descritos en la bibliografía técnica. Por ejemplo, una serie de reacciones, que parte de aril-epóxidos fácilmente asequibles ha sido propuesta por Epifani, E. y col., (J. Med. Chem. 26, 254-259, 1983), puede realizarse para obtener 3-aril-morfolinas adecuadamente sustituidas (esquema de reacción 22) .

Esquema de reacción 22 41 a X = N; Y = O, S 41 b X = C; Y = O, S i) amoníaco, ¡i) N-acilación, iii) delación, iv) reducción, v) ver esquema 1 , vi) cloruro de metanosulfonilo, base, vii) desplazamiento con tioacetato de potasio, viii) hidrólisis catalizada con base del tioacetato y delación Los compuestos 42, 43 y 44 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar los derivados del anillo 2 , 5-diaza- [2.2.1] -bicicloheptano sustituido en posición 5, pueden obtenerse a partir de los 2,5-diaza- [2.2.1 ] -bicicloheptanos sustituidos apropiadamente en posición 5 y 2 , 5-diaza- [3.3.0] -biciclooctanos sustituidos en posición 5, que pueden obtenerse fácilmente empleando reactivos comerciales y aplicando los métodos ya descritos anteriormente (ver esquema de reacción 1) . 42 a X = N; n = 0, 1 R33 = alquilo inferior 43 a X = N; n = 0, 1 ; B = CO o S02 42 b X = C; n = 0,1 R33 = alquilo inferior 43 b X = C; n = 0,1 ; B = CO o S02 44 a X = N; n = 0, 1 ; B = CO o S02 44 b X = C; n = 0,1 ; B = CO o S02 Los compuestos 45 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un anillo de 4-arilpiperazina sustituida, pueden obtenerse a partir de las correspondientes 4-arilpiperazinas realizando la serie de reacciones que se representa en el esquema de reacción 1. Las N-arilpiperazinas pueden obtenerse fácilmente a través de diversas estrategias de síntesis, incluida, por ejemplo, la obtención a partir de una piperazina protegida o sin proteger y un compuesto aromático halogenado, véase Brenner, E. y col., (Tetrahedron 58, 6913, 2002) y Wan, Y. y col., (Synthesis 1597, 2002). 45 a X = N 45 b X = C Los compuestos 46 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar un derivado de 3-bencil-3- carboalcoxi-piperidina sustituido, pueden obtenerse a partir de las correspondientes 3-bencil-3-carboalcoxi-piperidinas , realizando la serie de reacciones representadas en el esquema de reacción 1. Las 3-bencil-3-carboalcoxi piperidinas pueden obtenerse con arreglo a los procedimientos descritos por Maligress, P.E. v col., (J. Org. Chem. 63, 9548, 1998). 46 a X = N, R20 = alquilo inferior 46 b X = C, R20 = alquilo inferior Los compuestos 47 de la fórmula I, en la que los grupos Rl y R2 se unen para formar derivados de l-aril-3, 8-diazaespiro [4 , 5] decan-4-ona, pueden obtenerse a partir de las correspondientes l-aril-3 , 8-diazaespiro [4 , 5 ] decan-4-onas , realizando la secuencia de reacciones representadas en el esquema de reacción 1. Las l-aril-3 , 8-diazaespiro [4 , 5] decan-4-onas pueden obtenerse por los procedimientos descritos por Van Parys, . y col., (Bull. des Soc. C imiques Belges 90, 757, 1981) o Galley, G. y col., (WO 01/94346 Al, 2001). De igual manera, los compuestos de la fórmula 48 pueden obtenerse también a partir de los compuestos apropiados de piperidina (véase Tetrahedron Lett. 43(38), 6865, 2002; Helv. Chimica Acta 83^(6), 1247, 2000; solicitud de patente europea 636609, 1995). 48 a X = N, R34 = H o alquilo inferior, 47 a X = N, R34 = H o alquilo inf. R35 =R36 = independent. H o alquilo inf., 47 b X = C, R34 = H o alquilo inf. alcoxi inferior o halógeno 48 b X = C, R34 = H o alquilo inferior, R35 =R36 = independent. H o alquilo inf. alcoxi inferior o halógeno Los compuestos 49 de la fórmula I, en la que los grupos R3 y R4 se unen para formar derivados de pirrolidina sustituida en posición 3, pueden obtenerse a partir de las correspondientes pirrolidinas sustituidas en posición 3, llevando a cabo la serie de reacciones que se representa en el esquema de reacción 1. Los derivados de pirrolidina sustituida en posición 3 se obtienen fácilmente a partir de la 3-hidroxi-pirrolidina, aplicando métodos ya conocidos de la técnica (véase p.ej. Alanine, A. y col., 01/81303A1, 2001; y Sternfeld y col., J. Med. Chem. 42, 677-690, 1999). 49 a X = N; Z= O o S02; Ar = arilo o aralquilo 49 b X = C; Z= O o S02; Ar = arilo o aralquilo Los siguientes ejemplos se facilitan para ilustrar las modalidades preferidas de la presente invención, pero con ello no se pretende limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 3-trif luormetil-bencil ) -piperazina-1-carboxílico .

Paso 1: se trata a 252C una mezcla de 5-amino-4, 6-dicloro-pirimidina (5.0 g, 30.49 mmoles) y acetona (30 mi) con isotiocianato de benzoílo (5.5 g, 33.54 mmoles) . Se agita la mezcla a reflujo durante 6 h y después se enfría a 25°C. Se recogen los sólidos resultantes por filtración, se lavan con acetona y éter de petróleo y se secan con vacío, obteniéndose la N- (7-cloro-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -benzamida (7.87 g, 79%) en forma de sólido blanco mate. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se trata a 25SC una mezcla de N-(7-cloro-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -benzamida (1.0 g, 3,06 mmoles) y metanol (25 mi) con metóxido sódico (1.65 g, 30.60 mmoles) . Se agita la mezcla a reflujo durante 3 d. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacio. Se disuelve el sólido resultante en acetato de etilo, se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose la 7-metoxi-tiazol [ 5 , 4-d] irimidin-2-ilamina (385 mg, 70%) en forma de sólido ligeramente amarillo. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 3 : se trata a 0fiC una solución de piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (4.0 g, 22 mmoles) en cloruro de metileno (40 mi) con piridina (2.65 mi, 33 mmoles) y trifosgeno (3.2 g, 10.8 mmoles). Se agita la solución amarilla resultante a 25°C durante 1 h. A continuación se reparte la mezcla reaccionante entre cloruro de metileno (200 mi) y una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (75 mi) . Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacío, obteniéndose el 4-clorocarbonil-piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (4.73 g, 89%) en forma de sólido amarillo. Se utiliza este material en el paso siguiente sin más purificación.

Paso 4: se trata a 25SC una solución de 7-metoxi- tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina (3.5 g, 19.2 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) con hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 2.3 g, 57 mmoles). Se observa un ligero desprendimiento de gas. Se calienta la suspensión púrpura resultante a 50°C durante 1 h. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a 25°C y se trata con N,N- diisopropiletilamina (10 mi, 57 mmoles) . Se agita la mezcla resultante a 25°C durante 30 min. Se trata la mezcla con una solución de 4-clorocarbonil-piperazina-l-carboxilato de tert- butilo (4.73 g, 19 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) durante un período de 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante una noche. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se diluye con metanol (100 mi) y se absorbe sobre gel de sílice (6 g) . Se divide el gel de sílice en dos lotes iguales. Por cromatografía ISCO (330 g, gel de sílice, elución de gradiente 5/95 metanol /cloruro de metileno) se obtiene el 4- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin- 2-ilcarbamoil ) -piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (5.58 g, 74%) en forma de sólido blanco mate; E -LR del C16H22N6O4 S (M+H)+ a m/z = 395. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 5: se hace burbujear a 0aC durante 10 min el cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 4-(7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil ) -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (5.20 g, 13 mmoles) en cloruro de metileno (70 mi) . Se forma un precipitado blanco. Se agita la suspensión resultante a 25°C durante 2 h. A continuación se concentra la mezcla con vacio y se seca con alto vacío, obteniéndose el clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico (4.61 g) en forma de sólido blanco; EM-LR del C Hi4 602S (M+H)+ a m/z = 295. Se utiliza este sólido en el paso siguiente sin más purificación.

Paso 6: se trata una solución del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico (2 g, 6.0 mmoles) en metanol (200 mi) con N, N-diisopropiletilamina (2.2 mi, 12.6 mmoles). Se agita la mezcla a 25°C durante 10 min hasta que se forma una solución transparente. A continuación se trata la mezcla reaccionante con ácido acético (1.75 mi, 30.6 mmoles), 3-trifluormetil-benzaldehído (2.4 mi, 17.9 mmoles) y cianoborhidruro sódico (1.1 g, 17.7 mmoles). Se agita esta mezcla a 25°C durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacio y se reparte entre cloruro de metileno y un tampón fosfato acuoso (pH = 7) . Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vac o, obteniéndose un sólido. Se disuelve este sólido en metanol y se absorbe sobre gel de sílice (4 g) . Por cromatografía ISCO (330 g, gel de sílice, elución de gradiente 5/95 metanol /cloruro de metileno) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico (1.56 g, 58%) en forma de sólido blanco; EM-LR del C19H19F3N6O2S (M+H)+ a m/z = 453. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 2-28 del modo siguiente: E emplo 2 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3-cloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxilico en forma de sólido blanco; EM-LR del CI8HI9C1N602S (M+H)+ a m/z = 419. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 3 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 4-cloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4- d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del C18H19CIN6O2S (M+H)+ a m/z = 419. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 4 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3-ciano-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-ciano-bencil ) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del Ci9Hi9N702S (M+H)+ a m/z = 410. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 5 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 2-cloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del CisHigCINeC S (M+H) + a m/z = 419 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 6 A partir del clorhidrato de la ( 7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3-metoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del C19H22N6Q3S (M+H)+ a m/z = 415 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 7 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi- tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2 -il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3 , 4 -di f luor-benzaldehído se obtiene la ( 7 -metoxi - t iazolo [ 5 , 4 -d] pirimidin-2 - il)-amida del ácido 4 - ( 3 , 4 -di f luor-benci 1 ) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del C18Hi8F2 602S (M+H)+ a m/z = 421. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 8 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3-cloro-4-metoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-cloro-4-metoxi-bencil ) -piperazina-l-carboxílico en forma de polvo blanco; EM-LR del Ci9H2iClN603S (M+H)+ a m/z = 449. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Ejemplo 9 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxilico y 3-nitro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-nitro-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de polvo blanco; EM-LR del Ci8Hi9N704S (M+H)+ a m/z = 430. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 10 A partir del clorhidrato de la ( 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4 d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico 3-formil-benzoato de metilo se obtiene el 3- [4- (7-metoxi tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-ilmetil] -benzoato de metilo en forma de sólido blanco; EM-LR C20H22 6O4S (M+H)+ a m/z = 443. El espectro RMN obtenido de muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 11 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxilico y 3 , 5-dimetoxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-(3,5-dimetoxi-bencil ) piperazina-l-carboxí lico en forma de sólido blanco; EM-LR del C20H24 6O4S (M+H)+ a m/z = 445. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 12 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-t iazolo [ 5 , 4 -d] irimidin-2 -il ) -amida del ácido piperaz ina- 1 - carboxí lico y 3 - tr i f luormetoxi -benzaldehído se obtiene la ( 7 -met oxi - 1 iazolo [ 5 , 4 -d] pir imidin- 2 - i 1 ) - amida del ácido 4-(3-trifluormetoxi-bencil) -piperaz ina- 1- carboxí lico en forma de sólido blanco; E -LR del C19H19F3 6O3S (M+H)+ a m/z = 469. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-t iazolo [ 5 , 4 -d] pir imidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido piperazina-l-carboxí lico y 3 -di f luormetoxi -benzaldehído se obtiene la ( 7-metoxi- tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2 -il ) -amida del ácido 4 -( 3 -di f luormetoxi -bencil ) -piperazina-l-carboxí lico en forma de sólido blanco; EM-LR del Ci9H2oF2N603 S (M+H)+ a m/z = 451. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Ejemplo 14 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3 , 5-dicloro-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 3 , 5-dicloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del Ci8H18Cl2N602S (M+H)+ a m/z = 454. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 15 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4 d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico 3-hidroxi-benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4 d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-hidroxi-bencil) piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C18H20N6O3 S (M+H)+ a m/z = 401. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 16 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3- (2-hidroxi-etoxi) -benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [3- (2-hidroxi-etoxi ) -bencil ] -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C20H2 6O4S (M+H)+ a m/z = 445. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 17 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirinddin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 1- (3-cloro-fenil) -etanona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [1- (3-cloro-fenil) -etil] -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del (M+H)+ a m/z = 433. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 18 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y fenil-acetaldehído se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-fenetil-piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C19H22N6O2S (M+H)+ a m/z = 399. Ejemplo 19 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin- 2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxilico y 4-fluor-3- (trifluormetil) -benzaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; E -ES-HR m/e calculado para el CigHif^NeC^S (M+H)+ = 471, 1221; hallado = 471.1220. Ejemplo 20 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 6-trifluormetil-piridina-3-carbaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el CisHieFsN-^S (M+H)+ 454, 1268; hallado = 454 .1272 . Ejemplo 21 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimdin- 2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 5-clorosalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4- d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-cloro-2-hidroxi-bencil) - piperazina-l-carboxilico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el CisHzoNeOaSCl (M+H)+ = 435,1001; hallado = 435.1002. Ejemplo 22 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin- 2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y ácido 3- formilfenoxiacético se obtiene la sal trifluoracetato del ácido {3- [4- (7-metoxi-tiazolo[5, -d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-ilmetil] - fenoxi}-acético en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C20H23 6O5S (M+H)+ = 459,1445; hallado = 459.1446. Ejemplo 23 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, -d]pirimidin 2-il) -amida del ácido piperazina-1-carboxí1ico y 3,5 diclorosalicilaldehdo se obtiene la sal trifluoracetato de la (7 metoxitiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 5-dicloro-2 hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxilico en forma de sólido blanco; EM ES-HR m/e calculado para el (M+H)+ = 469.0611; hallado 469.0613. Ejemplo 24 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxilico y 3-fluorsalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-fluor-2-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el CieHajNeQsSF (M+H)+ = 419.1296; hallado = 419.1298. Ejemplo 25 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 5-fluorsalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-fluor-2-nidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el (M+H)+ = 419 , 1296 ; hallado = 419 .1298 . Ejemplo 2 6 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 3-metilsalicilaldehído se obtiene la sal trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirinüdin-2-il) -amida del ácido 4- (2-hidroxi-3-metil-bencil) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C19H23N6Q3S (M+H)+ = 415 , 1547 ; hallado = 415 . 1547 . Ejemplo 27 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi- t iazolo [ 5 , 4 -d] ir imidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido piperazina-l-carboxilico y ácido 3 - f ormi 1 sal icí 1 i co se obtiene la sal trifluoracetato del ácido 2- hidroxi-3-[4- (7 -raetoxi - tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2- ilcarbamoil ) -piperazin-l-ilmetil ] -benzoico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9H2iN605S (M+H)+ = 445,1289; hallado = 445.1291. Ejemplo 28 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi- t iazolo [ 5 , 4 -d] pir imidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido piperaz ina- 1 - carboxí 1 i co y 6-morfolino- nico t inaldehí do se obtiene la ( 7-metoxi- tiazolo [ 5 , 4- d] pir imidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido 4- ( 6-morf olin-4-il- piridin-3 -il-metil ) -piperazina-l-carboxí lico en forma de sólido blanco; EM-LR del C2iH26N603S (M+H)+ a m/z = 470. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Ejemplo 29 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) - amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-l-carboxílico Se trata lentamente una mezcla de trifosgeno (165 mg, 0.55 mmoles) y tetrahidrofurano (10 mi) con piridina (260 mg, 3.30 mmoles), después se le añade en porciones la 7-metoxi- tiazol [5 , 4-d]pirimidin-2-ilamina (200 mg, 1.10 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a 25°C durante 2 h. A continuación se trata la mezcla reaccionante con l-[(2- piridil)metil]piperazina (390 mg, 2.20 mmoles). Se continúa la agitación de la mezcla a 25°C durante 2 h más. Entonces se interrumpe la reacción con una lenta adición de agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, mezcla 98/2 de cloruro de metileno/metanol) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-l-carboxílico (43 mg, 10%) en forma de aceite ligeramente amarillo,-' EM-LR del Ci7Hi9N702S (M+H)+ a m/z = 385. El espectro R N obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 30-36 del modo siguiente: Ejemplo 30 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -metilamina y 1-bencilpiperazina se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-bencil-piperazina-l-carboxilico en forma de sólido amarillo; E -ES-HR m/e calculado para el Ci8H2iN602S (M+H)+ = 385.1441; hallado = 385.1441. Ejemplo 31 A partir de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -metilamina y 4- (4-fluor-fenil) -2, 8-diaza-espiro[4.5]decan-l-ona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimdin-2-il) -amida del ácido 4- ( 4-fluor-fenil) -l-oxo-2 , 8-diazaespiro[4 , 5]decano-8-car oxílico ( 59 mg, 24%) en forma de sólido blanco; E -LR del C21H21FN6O3S (M+H)+ a m/z = 456 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 32 A partir de la 7-metoxi-tiazolo[ 5 , 4-d]pirirnidin-2-ilamina y 2- (4-trifluormetil-fenil) -morfolina se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 2- (4-trifluormetil-fenil) -morfolina-4-carboxílico (140 mg, 58%) en forma de sólido blanco; EM-LR del C18H16F3N5O3S (M+H)+ a m/z = 439 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 33 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y clorhidrato de la tiazol-2-ilamida del ácido piperidina-3-carboxílico se obtiene la 1- [ ( 7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida] -3-tiazol-2-ilamida del ácido piperidina-1 , 3-dicarboxilico (11 mg, 5.4%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci6Hi7N703S2 (M+Na)+ = 442.0726; hallado = 442.0729. Ejemplo 34 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y oxalato de 3 - ( 4-clorobencil ) pirrolidina se obtiene la ( 7 -metoxi - 1 iazolo [ 5 , 4 -d] pirimidin- 2 -il) -amida del ácido 3 - ( 4 - c loro-benc i 1 ) -pirrol i dina- 1 -carbox lico (21 mg, 9.3%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci8Hi8ClN502S (M+H)+ = 404.00943; hallado = 404.0944. Ejemplo 35 partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin 2-ilamina y del oxalato de la 3- [4- ( tr i f luormet il ) encil ] pirrolidina se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3 - (4-trifluormetil-bencil) -pirrolidina-1-carboxílico (12 mg, 5%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9Hi8F3N502S (M+H)+ = 438, 1206; hallado = 438.1207. Ejemplo 36 A partir de la 7 -metoxi - t iazolo [ 5 , 4 -d ] pi r imi din- 2 - i 1 amina y del clorhidrato de la 3- ( 4 -me t i 1 f eni 1 sul f oni 1 ) pi rro 1 i dina se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- ( tolueno-4-sulf onil ) -pirrolidina-1-carboxílico (78 mg, 32.8%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci8Hi9N504S2 (M+H)+ = 434.0951; hallado = 434.0951. E j empl o 37 Síntesis de la ( 7 -me t oxi - t i a z o 1 o [ 5 , 4 -d ] pir imi din- 2 - i 1 ) - amida del ácido 4 - ( 4 - c 1 oro - 2 - metanosulfonil-bencil ) -piperazina-l-carboxílico .

Se trata una mezcla del clorhidrato de la (7-metoxi- tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l- carboxílico (obtenido en el ejemplo 1, 625 mg, 1.70 mmoles) y N, -dimetilformamida (5 mi) con N, N-diisopropiletilamina (660 mg, 5.10 mmoles), después se le añade el 1- (bromometil ) -4- cloro-2- (metilsulfonil ) -benceno (530 mg, 1.87 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 802C durante 3 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, mezcla 80/20 de hexanos/acetato de etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) - amida del ácido 4- (4-cloro-2-metanosulfonil-bencil ) - piperazina-l-carboxílico (580 mg, 69%) en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C19H21CIN6O S2 (M+H)+ a m/z = 496. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 38-42 del modo siguiente: Ejemplo 38 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y bromuro de 3 , 4-diclorobencilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 4-dicloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico (64 mg, 26%) en forma de sólido blanco; EM-LR del C18Hi8Cl2 602S (M+H) + a m/z = 453. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 39 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y bromuro de 4-metoxi-3- (trifluormetil) bencilo se obtiene la (7-metoxi- tiazolo [5, -d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-metoxi-3-trifluormetil-bencil ) -piperazina-1-carboxílico (90 mg, 34%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C2oH2iF3N603S (M+H)+ a m/z = 482. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 40 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 5-bromometil-2-metoxi-benzonitrilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-ciano-4-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico (25 mg, 6%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C2oH2i 703S (M+H)+ a m/z = 439. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. E emplo 41 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y bromuro de 3 , 5-bis ( trifluormetil ) bencilo se obtiene la (7-metoxi- tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3, 5-bis-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico (130 mg, 28%) en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C2oHi8F6 602S (M+H)+ a m/z = 520. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 42 (e) A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y 1- (2-bromoetoxi) -3- (trifluormetil) -benceno se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [2- (3-trifluormetil-fenoxi ) -etil] -piperazina-l-carboxílico (39 mg, 9%) en forma de sólido marrón; EM-LR del C20H21F3 6O3S (M+H)+ a m/z = 482. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 43 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoil) - piperazina-l-carboxílico Se agita a 25aC durante una noche una solución de clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) - amida del ácido piperazina-l-carboxílico (obtenido en el ejemplo 1, 300 mg, 0.91 mmoles) , cloruro de 4-fluor-3- ( trifluormetil ) bencilo (140 mi, 0.92 mmoles) y trietilamina (3.4 mi, 2.27 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi). A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se recris talizan dos veces los sólidos resultantes en una mezcla 2:1:1 de metanol/sulfóxido de> dimetilo/dioxano , obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4 -d] irimidin- 2 - il ) -amida del ácido 4-(4-f luor-3 - tri f luormetil -benzoil ) -piperazina-1-carboxílico (134 mg, 30.5%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9Hi6F4 603S (M+H)+ = 485.1014; hallado = 485.1014. De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 44 - 46 del modo siguiente: Ejemplo 44 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4 -d] pirimidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido piperazina-l-carboxí lico y cloruro de 6-trif luormetil-nicotinoí lo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4 - d] pirimidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido 4-(6-trif luormetil -piridina-3 -carbonil ) -piperaz ina- 1 -carboxílico en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci8H16F3 703S (M+H)+ = 468.1060; hallado = 468.1058.

Ejemplo 45 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico y cloruro de 3-clorobenzoílo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-(3-cloro-benzoil ) -piperazina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del CI8HI7C1N603S (M+H)+ a m/z = 433. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 46 A partir del clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4 ] pirimidin-2-il ) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico cloruro de 3-cloro-bencenosulfonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-bencenosulfonil ) -piperazina-l-carboxilico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del Ci7Hi7ClN60S2 (M+H)+ a m/z = 469. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto Ejemplo 47 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [3- (trifluormetil) fenil]piperazina-l-carboxílico Paso 1: se trata lentamente una mezcla de trifosgeno (3.2 g, 10.85 mmoles) y tetrahidrofurano (10 mi) con piridina (1.72 g, 21.72 mmoles), añadida con una jeringuilla. Seguidamente se trata la suspensión blanca resultante con la 1- [3- (trifluormetil) fenil ] iperazina (500 mg, 2.17 mmoles) añadida en porciones. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 252C durante 18 h. A continuación se interrumpe lentamente la reacción por adición de agua. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el cloruro de 4 - ( 3-trifluormetil-fenil ) -piperazina-l-carbonilo (500 mg, 79 % ) . El espectro R obtenido de la muestra es compatible con' la estructura del compuesto .

Paso 2: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25fiC una mezcla de 7-metoxi-tiazol[5 , 4-d]pirinddin-2-ilamina (100 mg, 0 . 55 mmoles) y tetrahidrofurano (10 mi) con hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral, 30 mg, 0 . 66 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 50eC durante 30 min. A continuación se trata la mezcla reaccionante con N,N-diisopropiletilamina (215 mg, 1 . 65 mmoles) y cloruro de 4- [3- (trifluormetil) fenil]piperazina-l-carbonilo (180 mg, 0 . 60 mmoles). Se agita esta mezcla a 50SC durante 3 d. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, mezcla 80/20 de. hexanos/acetato de etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5 , 4-d]piriinidin-2-il) -amida del ácido 4- [3- (trifluormetil) fenil]piperazina-1-carboxílico (70 mg, 29% ) e^fora de sólido ligeramente marrón; EM-LR del CieHi7FiNeQ2S (M+H) + a m/z = 438 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del .compuesto. De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 48-58 del modo siguiente: Ejemplo 48 A partir de la 7-metoxi-tiazol[5,4-d]piriirddin-2-ilairdna y del clorhidrato de la 5-cloro-l,2-dihidro-l- (metilsulfonil) espiro[3H-indol-3, 4'-piperidina] se obtiene la 5-cloro-l, 2-dihidro-N- (7-metoxitlazol [5, 4-d]pirimidin-2-il) -1- (metilsulfonil) espiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-l'-carboxamida (214 mg, 77%) en forma de sólido ligeramente marrón; E -LR del C20H21C N6O4S2 (M+H)+ a m/z = 508. El espectro R tf obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 49 A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (6-fluor-2-oxo-benzooxazol-3-il) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (6-fluor-2-oxo-benzooxazol-3-il) -piperidina-l-carboxílico (184 mg, 75%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C19H17FN6O4S (M+H)+ a m/z = 444. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 50 A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirinddin-2-ilamina y de la 5-metoxi-l, 2-dihidro-l-metilespiro- [3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] se obtiene la 1, 2-dihidro-5-metoxi-N- (7-metoxitiazol[5,4-d]pirimidin-2-il) -1-metilespiro [3H-indol-3 , ' -piperidina] -1 ' -carboxamida en forma de sólido amarillo; EM-LR del C21H24 6O3S (M+H)+ a m/z = 440. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 51 A partir de la 7 -me toxi - t iazolo [ 5 , 4 -d ] ir imidin- 2-ilamina y del clorhidrato de la 1- (ciclopropilmetil) -1, 2-dihidro-espiro[ 3H- indol -3 , 4 ' -piperidina] se obtiene la 1- ( ciclopropilmetil ) -1 , 2 - dihidro-N- (7-metoxitiazol [5, 4-d]pirimidin-2- il)espiro[ 3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida en forma de sólido amarillo; EM-LR del C23H26 6O2S (M+H) + a m/z = 450. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 52 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y del clorhidrato de la 5-cloro-l- (ciclopropilmetil) -l, 2-dihidro-espiro [ 3 H- indol- 3 , 4 ' -piperidina] se obtiene la 1 - ( ciclopropi lme t i 1 ) - 1 , 2 -dihidro-5-cloro-N- (7-metoxitiazol [5, -d]pirimidin-2-il) espiro [ 3 H- indol -3 , 4' -piperidina] -1' -carboxamida en forma de sólido amarillo; EM-LR del C23H25CIN6O2S (M+H)+ a m/z = 484. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compues to .

Ejemplo 53 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2- ilamina y de la 5-metil-l-piperidin-4-il-l , 3-dihidro- benzoimidazol-2-ona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4- d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-metil-2-oxo-2 , 3- dihidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente amarillo; EM-LR del C2oH2iN703S (M+H)+ a m/z = 439. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 54 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2- ilamina y del 3- (4-trifluormetoxi-bencil) -piperidina-3- carboxilato de etilo se obtiene el 1- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -3- (4-trif luormetoxi-bencil ) -piperidina-3-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo; EM-LR del C23H24F3N5O5S (M+H)+ a m/z = 539. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 55 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilamina y de la 4- (4-fluor-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4.5] decan-l-ona se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-fenil) -l-oxo-2, 8-diaza-espiro [4.5] decano-8-carbox lico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C21H21F 6O3S (M+H)+ a m/z = 456. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto . Ejemplo 56 A partir de la 7-metoxi-tiazol [5, -d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4 ' -hidroxi-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4'-hidroxi-3' ,4' ,5' , 6 '-tetrahidro-2H- [2, 4' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del Ci7Hi8N603S (M+H)+ a m/z = 386. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. E emplo 57 A partir de la 7-metoxi-tiazol [5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -piperidina-l-carboxílico; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci8H2oN703S (M+H)+ = 426,1343; hallado = 426,1344. Ejemplo 58 (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3 , 4-dihidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil ) -3 , 6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (del ejemplo 67) (100 mg, 0.23 mmoles) , N-óxido de N-metilmorfolina (60 mg, 0.51 mmoles) y tetróxido de osmio (al 4 % en peso en agua, 13 µ?, 0.053 mmoles) en acetona (9 mi) y agua (1 mi) . Se interrumpe la reacción con hidrogenosulfato sódico y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtra la mezcla y se diluye el líquido filtrado con metanol y se absorbe sobre gel de sílice. Por cromatografía de columna (metanol del 6 10 % en cloruro de metileno) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3 , 4-dihidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico (25 mg, rendimiento: 23 %) en forma de polvo ligeramente marrón; EM-' LR del Ci9Hi8F3N504S (M+H)+ a m/z = 470. El espectro R N obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto . Ejemplo 59 Síntesis del trifluoracetato de la (7-metoxi- tiazolo [ 5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -piperidina-l-carboxílico Paso 1: se trata a 0aC una solución de trifosgeno (2.84 g, 9.6 mmoles) en cloruro de metileno (100 mi) con una solución de l-bencil-piperidin-4-ona (6.0 g, 31.7 mmoles) en cloruro de metileno (100 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25°C y se agita a 25°C durante una noche. A continuación se concentra la mezcla con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente: 60/40 acetato de etilo/hexanos) se obtiene el cloruro de 4-oxo-piperidina-l-carbonilo (3.9 g, 76%) en forma de aceite marrón. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se trata a 252C una solución de 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilamina (2.2 g, 12.1 mmoles) en tetrahidrofurano (70 mi) con hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 1.45 g, 36 mmoles). Se observa un ligero desprendimiento de gas. Se calienta la suspensión púrpura resultante a 70°C durante 1 h. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a 25°C y se trata con N,N-diisopropiletilamina (6.5 mi, 37.4 mmoles) y una solución de cloruro de 4-oxo-piperidina-l-carbonilo (3.9 g, 24.2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante una noche. Seguidamente se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve en metanol y se absorbe sobre gel de sílice (6 g) . Se divide el gel de sílice en dos lotes iguales. Por cromatografía ISCO (120 g, gel de sílice, elución de gradiente: 5/95 metanol /cloruro de metileno) se obtiene un sólido marrón oscuro, impuro (1.09 g) . Por trituración del sólido en acetato de etilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (0.88 g, 24%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C12H13N5O3S (M+H)+ a m/z = 308. El espectro R N obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 3: se trata a 25aC una solución de la (7-metoxi-tiazolo [5, -d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (50 mg, 0.16 mmoles) en metanol (5 mi) con 1 , 2 , 3 , - tetrahidro-isoquinolina (22 mg, 0.16 mmoles), ácido acético (28 mi, 0.49 mmoles) y cianoborhidruro sódico (30 mg, 0.48 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante una noche. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacio. Por cromatograf a de líquidos de alta eficacia (gradiente de acetonitrilo del 10 % en agua con un 0.1% de ácido trifluoracético al 90 % en agua con un 0.1% de ácido trifluoracético) se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -piperidina-l-carboxílico (18 mg, 21%) en forma de sólido blanco; EM-LR del C2iH2N602S (M+H)+ a m/z = 425. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 60-64 del modo siguiente: Ejemplo 60 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico y del 2,3-dihidro-lH-isoindol se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-(l,3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C2oH22 602S (M+H)+ a m/z = 411. Ejemplo 61 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico y de la 3- fenil-pirrolidina se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3- fenil-pirrolidin-l-il ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C22H26 6O2S (M+H)+ a m/z = 439. Ejemplo 62 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico y de la 2-fenil-pirrolidina se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2- fenil-pirrolidin-l-il ) -piperidina-l-carboxílico en forma sólido ligeramente marrón; EM-LR del C22H26 6O2 S (M+H)+ a m/ 439. Ejemplo 63 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico y del 2,3-dihidro-lH-indol se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2, 3-dihidro-indol-l-il ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C20H22N6O2 S (M+H)+ a m/z = 411. Ejemplo 64 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico y del 5-cloro-2 , 3-dihidro-lH-indol se obtiene el trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-cloro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidina-l-carboxílico en forma de polvo ligeramente marrón; EM-LR del C20H21N6O2S ( +H) + a m/z = 445. Ejemplo 65 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico Paso 1: Se trata una solución de trifosgeno (3.26 g, 0.011 moles) en tetrahidrofurano anhidro (1000 mi) enfriada a -20°C con piridina (4.45 mi, 0.055 moles). Se trata lentamente la suspensión turbia resultante con una solución de 4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidin-4-ol (9 g, 0.036 moles) en tetrahidrofurano anhidro (45 mi) , manteniendo la temperatura interna entre -20°C y -30°C. Se transfiere la mezcla resultante a un baño de hielo, que se deja calentar a 25°C durante una noche, obteniéndose una solución ligeramente marrón con una pequeña cantidad de precipitado marrón. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un sólido marrón. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 75/25 hexanos/acetato de etilo) se obtiene el cloruro de 4- idroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) - piperidina-l-carbonilo (6.89 g, 61%) en forma de aceite transparente y viscoso. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se trata a 25aC una mezcla de la 7-metoxi- tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilamina (2.72 g, 0.015 moles) en tetrahidrofurano (250 mi) con hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 1.79 g, 0.045 moles). Se calienta la suspensión a 50°C durante 1 h y después se enfría 0°C en un baño de hielo. Se trata la mezcla reaccionante enfriada con N, N-diisopropiletilamina (7.8 mi, 0.045 moles) y una solución de cloruro de 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina- l-carbonilo (6.5 g, 0.021 moles) en tetrahidrofurano (50 mi). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25°C durante una noche. A continuación se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose un sólido marrón, que se recoge en acetato de etilo (600 mi). Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (2 x 200 mi) , agua (1 x 200 mi) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mi) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía ISCO (330 g, gel de sílice, elución de gradiente 8/92 metanol /cloruro de metileno) se obtiene un sólido ligeramente marrón (3.81 g) . Se tritura e sólido dos veces en cloruro de metileno, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-l-carboxílico (3.32 g, 49%) en forma de sólido blanco; EM-LR del Ci9Hi8F3N503S (M+H)+ a- m/z = 454. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. De manera similar se obtienen los compuestos de los ejemplos 66-78 del modo siguiente: Ejemplo 66 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C19H18F3N.5O2S (M+H)+ a m/z = 438. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Ejemplo 67 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (3-trifluormetil-fenil ) -3 , 6-dihidro-2H-piridina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil ) -3 , 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C19H16F3N5O2 S (M+H)+ a m/z = 436. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 68 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 3- (3-trifluormetil-bencil) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- (3-trifluormetil-bencil) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C2oH2oF3N502S (M+H)+ a m/z = 452. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 69 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 3-bencil-pirrolidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3-bencil-pirrolidina-l-carboxílico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C18H19N5O2S (M+H)+ a m/z = 370. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. E emplo 70 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (3-trifluormetil-bencenosulfonil ) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencenosulfonil ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido marrón; EM-LR del Ci9H18F3 504S2 (M+H)+ a m/z = 502 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 71 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin- 2 -ilamina y del cloruro de 4-oxo-l-fenil-1 , 3 , 8- triaza-espiro [ 4 . 5 ] decano-8-carbonilo se obtiene la ( 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-l-fenil-1 , 3 , 8-triaza-espiro [ 4 . 5 ] decano-8-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C2oH2i 703S (M+H)+ a m/z = 440 . El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 72 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2 lamina y del cloruro de 4- ( 4-cloro-bencenosulfonil ) piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-(4-cloro-bencenosulfonil ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del Ci8Hi8ClN504S2 (M+H)+ a m/z = 468. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 73 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-1-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( tolueno-4-sulfonil ) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido blanco; EM-LR del C19H21N5O4S2 (M+H)+ a m/z = 448. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 74 A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirind(3in-2-ilamina y del cloruro de 4- (3-cloro-fenoxi) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]piri din-2-il) -amida del ácido 4-(3-cloro-fenoxi) -piperidina-l-carboxilico en forma de sólido blanco mate; EM-LR del C18H18CI 5O3S (M+H)+ a m/z = 420. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 75 (k) A partir de la 7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- (4-fluor-bencil) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-bencil) -piperidina-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del Ci9H2oFN502S (M+H)+ a m/z = 402. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 76 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin- 2-ilamina y del 2- ( l-clorocarbonil-piperidina-4- sul foni 1 ) -benzoato de metilo se obtiene el 2-[l-(7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2- i lcarbamoil ) -piperidina-4-sulfonil ] -benzoato de metilo en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C 2 o H2 i 506 S 2 (M+H)+ a m/z = 492. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 77 A partir de la 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina y del cloruro de 4- ( 3-trifluormetil-bencil ) -piperidina-l-carbonilo se obtiene la (7-metoxi- tiazolo [ 5 , -d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 3 - tri f luormeti 1 -benc i 1 ) -piperidina- 1 - carboxí lico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C2 0 H 2 o F3N502S (M+H)+ a m/z = 452. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto . Ejemplo 78 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-fenil ) -4-hidroxi-piperidina-l- carboxílico Se trata una solución de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (obtenido en el ejemplo 59, 100 mg, 0.33 mmoles) en tetrahidrofurano (35 mi) , enfriada a 0°C, con bromuro de 3-clorofenil-magnesio (0.5 M en tetrahidrofurano, 1.6 mi, 0.8 mmoles) . Se agita la mezcla resultante a 25°C durante 3 h . A continuación se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se trata con una cantidad adicional de bromuro de 3-clorofenil-magnesio (0.5 M en tetrahidrofurano, 6 mi, 3.0 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a 25°C y se mantiene en agitación a 25°C durante una noche. A continuación se interrumpe la reacción con metanol y se absorbe sobre gel de sílice (6 g) . Por cromatografía ISCO (120 g, gel de sílice, elución de gradiente 7/93 metanol /cloruro de metileno) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-cloro-fenil ) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (61 mg, 44%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C18H18CIN5O3 S (M+H)+ a m/z = 420. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto . De manera similar se obtiene el compuesto del ej emplo del modo siguiente : Ej emplo 79 A partir de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico y del bromuro de 3-metoxifenil-magnesio se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirirnidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil) -piperidiná-l-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del C19H21N5O4S (M+H) + a m/z = 416. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ej emplo 80 Síntesis de la ( 7 -metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4 ' -hidroxi-6-trif luormetil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [ 2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico Paso 1: en atmósfera de nitrógeno se trata una mezcla de la 2-bromo-6- ( trifluormetil ) iridina (300 mg, 1.33 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriada a -78SC con n-butil-litio (solución 2M en tetrahidrofurano, 0.83 mi, 1.33 mmoles). Se agita la mezcla a -78SC durante 15 min. A continuación se trata la mezcla reaccionante con l-boc-4-piperidona (265 mg, 1.33 mmoles) . Se deja calentar la mezcla a 25aC y se agita a 25aC durante 1 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vac o, obteniéndose el 4 ' -hidroxi-6-trifluormetil-3 ' ,4' ,5' , 6 ' -tetrahidro-2 ?- [2 , 4 ' ] bipiridinil-1 ' -carboxilato de tert-butilo (450 mg, 98%) en forma de aceite amarillo; EM-LR del C16H21.F3N2O3 (M+H)+ a m/z = 346. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se trata una mezcla del 4 ' -hidroxi-6-trifluormetil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ?- [2,4' ] bipiridinil- 1 ' -carboxilato de tert-butilo (450 mg, 1,30 mmoles) y cloruro de metileno (5 mi) con ácido trifluoracético (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 30 min. A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se disuelve el aceite en cloruro de metileno, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el 6-trifluormetil-2' ,3' ,5' ,6'-tetrahidro-l'H-[2,4']bipiridinil-4'-ol (320 mg, 100%) en forma de aceite amarillo; EM-LR del C11H13F3N2O3 ( +H) + a m/z = 246. El espectro R N obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 3: se trata una mezcla de 6-trifluormetil-2'' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-l'H- [2, 4 ' ] bipiridinil-4 ' -ol (320 mg, 1.30 mmoles) y acetonitrilo (15 mi) con (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -carbamato de fenilo (360 mg, 1.18 mmoles) . Se agita la mezcla a reflujo durante 2 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98/2 cloruro de metileno/metanol) se obtiene la (7-metoxi- tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4 ' -hidroxi-6- trifluormetil-3 ' ,4' ,5' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico (94 mg, 17%) en forma de sólido blanco; EM-LR del Ci8Hi7F3 603S (M+H)+ a m/z = 454. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 81 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-acetilamino-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-1-carboxílico Se trata por goteo una solución de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico (obtenida en el ejemplo 65, 100 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (0.16 mi) y ácido acético glacial (0.21 mi), enfriada a 0SC, con ácido sulfúrico concentrado (0.21 mi). Se deja calentar la mezcla resultante a 25 QC. Después de agitar durante 2 h se diluye la mezcla reaccionante con agua, se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía de líquidos de alta eficacia (gradiente de acetonitrilo en agua con un 0.1% ácido trifluoracético) y posterior liofilización de las fracciones deseadas se obtiene la (7-metoxi-tiazolo[5, 4- d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-acetilamino-4- (3- trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico (37 mg, 28%) en forma de polvo blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C21H22 6O3 SF3 (M+H)+ = 495.1421; hallado = 495.1424. Ejemplo 82 Síntesis de la sal clorhidrato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-amino-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico Paso 1: se trata una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-l-carboxílico (obtenida del modo descrito en el ejemplo 65, 114 mg, 0.25 mmoles) y ácido acético (0.24 mi) con cloroacetonitrilo (0.20 mi, 3.10 mmoles) . Se somete la mezcla reaccionante a ultrasonidos en un baño de agua hasta que se disuelve la totalidad del sólido y después se enfría a 0°C . Se trata la mezcla reaccionante a 02C con ácido sulfúrico concentrado (0.24 mi). Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla reaccionante a 25aC y se agita a 252C durante 2 h. Después se diluye la mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y. una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se tritura el material resultante con éter de dietilo, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 2-cloro-acetilamino) -4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico (88 mg, 67%) en forma de sólido blanco mate. Se utiliza este material sin más purificación.

Paso 2: en un tubo sellado se calienta a 802C durante 18 h una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-cloro-acetilamino) -4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxílico (81 mg, 0.15 mmoles) y tiourea (15.4 mg, 0.20 mmoles) en etanol/ácido acético (0.5 mi de una mezcla 5:1 de etanol/ácido acético). A continuación se deja enfriar la mezcla a 259C, se diluye con agua (5 mi) y se filtra. Se neutraliza el liquido filtrado con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y después se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 35 mg de material en bruto. Se disuelve este material en metanol /cloruro de metileno y se pincha en 2 placas de gel de sílice de cromatografía de capa fina preparativa (grosor: 0.5 mm) , que se eluyen con metanol al 10% en cloruro de metileno, obteniéndose un polvo blanco (26 mg) . Se disuelve este material en dioxano y se trata con una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano (1 mi) . Se concentra la solución resultante y se liofiliza, obteniéndose la sal clorhidrato de la (7-metoxi-t iazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2 - il ) -amida del ácido 4-amino-4- ( 3 - 1ri fluormeti 1 - feni 1 ) -piperidina- 1 -carboxílico (27 mg, 37%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9H2o 602SF3 (M+H)+ 453.1315; hallado = 453. Ejemplo 83 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) - amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -piperidina-l-carboxílico Paso 1: se calienta a reflujo durante 1 h una solución de (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -carbamato de fenilo (6 g, 19.8 moles) y piperidin-4-il-carbamato de tert-butilo (4.37 g, 21.8 mmoles) en acetonitrilo (400 mi) y después se agita a 25°C durante una noche. Se recoge el sólido resultante por filtración, se enjuaga con acetonitrilo y se seca con vacio, obteniéndose el [1- ( 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilcarbamoil ) -piperidin-4-il ] -carbamato de tert-butilo (7.3 g, 90%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci7H24N604S (M+H) + 409.1653; hallado = 409.1653.

Paso 2: se agita a 252C durante 1 h una mezcla de [l-(7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidin-4-il] -carbamato de tert-butilo (14.5 g) y ácido trifluoracético (100 mi). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se tritura el residuo resultante con éter y se seca con vacío, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (14.4 g, 100%) en forma de sólido blanco.

Paso 3 : se trata una suspensión de la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (1.82 g, 4.30 mmoles) en metanol con N, N-diisopropiletilamina (1.5 mi, 6.50 mmoles), 4-fluor-3- (trifluormetil ) benzaldehído (1.3 mi, 6.50 mmoles) y tolueno. Se agita la mezcla resultante a 25°C durante 1 h y se concentra con vacío. Se repite este procedimiento hasta que la mezcla reaccionante sea homogénea, entonces se disuelve en tolueno. Se efectúa una concentración final para eliminar el tolueno, se diluye la mezcla reaccionante con dicloroetano (100 mi) y se trata con ácido acético (0.26 g) y triacetoxiborhidruro sódico (2.73 g, 13 mmoles) . Se mantiene la mezcla reaccionante resultante en agitación a 25°C durante una noche. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente 1:1 acetato de etilo/hexanos ) se obtiene un aceite incoloro. Se disuelve este aceite en éter de dietilo y se concentra con vacío, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -piperidina-l-carboxílico (530 mg, 25%) en forma de sólido espumado blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el C20H20F4N6O2S (M+H)+ = 485.1378; hallado = 485.1378. De manera similar se obtiene el compuesto del ejemplo 84 del modo siguiente: Ejemplo 84 A partir de la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico y 6-trifluormetil-piridina-3-carbaldehído se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, -d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [ (6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil) -amino] -piperidina-l-carboxílico (72 mg, 31.4%) en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9H2oF3 702S (M+H)+ = 468.1424; hallado = 468.1424. Ejemplo 85 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -piperidina-l-carboxílico Se agita a 259C durante una noche una suspensión de la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (obtenida del modo descrito en el ejemplo 83, 580 mg, 1.37 mmoles), cloruro de 4-fluor-3-trifluormetil-benzoílo (261 mi, 1.64 mmoles) y trietilamina (573 µ? , 4.11 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) . A continuación se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente: de una mezcla 3:7 de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] irimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -piperidina-l-carboxílico (21 mg, 30.6%) en forma de sólido blanco mate; EM-ES-HR m/e calculado para el C2oHi8F4 603S (M+H) + = 499.1170; hallado = 499.1170. Ejemplo 86 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- [2- (3-trifluormetil-fenoxi ) -etilamino] -pirrolidina-l-carboxílico Paso 1: se trata una mezcla de la 7-metoxi-tiazol [5, 4-d] pirimidin-2-ilamina (1.0 g, 5.50 mmoles) y tetrahidrofurano (1 1) con piridina (1.3 g, 16.48 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 252C durante 30 min. A continuación se trata la mezcla reaccionante lentamente con una solución de trifosgeno (880 mg, 2.96 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y después con (3R) -(+) -3- (tert-butoxicarbonil) amino-pirrolidina (1.74 g, 9.34 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación a 25 aC durante una noche. Después se interrumpe la reacción por adición de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el [1- ( 7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilcarbamoil) -pirrolidin-3-il] carbamato de tert-butilo (1.75 g, 81%) en forma de sólido beige; EM-LR del Ci6H22 604S (M+H) + a m/z = 394. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se agita a 25SC durante 1 h una mezcla de [ 1 - ( 7 -metoxi -tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2- i lcarbamoi 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] carbamato de tert-butilo (3.4 g, 8.63 mmoles) en ácido tri fluoracético (25 mi) . A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite rojo. Se tritura este aceite con éter, obteniéndose la sal del ácido trif luoracético de la ( 7 -metoxi - tiazolo [ 5 , 4 -d] pirimidin-2 -il ) -amida del ácido (S)-3-amino-pirrolidina-l-carboxí lico (3.5 g, 99%) en forma de sólido ligeramente marrón.

Paso 3: se trata una mezcla de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido (S) -3 -amino-pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 0.74 mmoles) en N, -dimetilformamida (5 mi) con N, N-diisopropiletilamina (285 mg, 2.20 mmoles) y 1- (2-bromoetoxi) -3- (trifluormetil) -benceno (220 mg, 0.81 mmoles) . Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 80 aC durante 1 h. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía de líquidos de alta eficacia preparativa se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- [2- (3-trifluormetil-fenoxi ) -etilamino] -pirrolidina-l-carboxílico (28 mg, 8%) en forma de sólido ligeramente marrón,- EM-LR del C20H21F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 482. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 87 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido (R) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) - pirrolidina-l-carboxí lico Paso 1: se trata a 252C una solución de (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -carbamato de fenilo (1.5 g, 0.0049 moles) en acetonitrilo (80 mi) con pirrolidin-3 (R) -il-carbamato de tert-butilo (0.92 g, 0.049 moles) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h. Se enfría a 25°C y se concentra con vacío. Se tritura el residuo con éter, se filtra y se seca con vacío, obteniéndose el [l-(7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil ) -pirrolidin-3 (R) -il] -carbamato de tert-butilo (1.99 g, 99%); EM-LR del C16H22N6O4S (M+H) a m/z = 395.

Paso 2: se agita a 252C durante 2 h una mezcla del [1- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-ilcarbamoil ) -pirrolidin-3 (R) -il] -carbamato de tert-butilo (11.7 g, 0.029 moles) y ácido trifluoracético (50 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se tritura el residuo resultante con éter y se seca con vacío, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-carboxilico (14.5 g, 94.1%) en forma de sólido blanco mate.

Paso 3 : se trata una suspensión de la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-carboxílico (2.35 g, 5.8 inmoles) en metanol (50 mi) con N,N-diisopropiletilamina (1.5 mi, 8.6 mmoles) . Se agita la mezcla resultante a 25°C durante 30 min. A continuación se trata la mezcla reaccionante con 4-fluor-3- ( trifluormetil) benzaldehído (1.34 g, 6.96 mmoles) y después con tolueno (50 mi) . Se agita la mezcla resultante a 60°C durante 1 h y se concentra con vacío. Se añade más tolueno (200 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min y se concentra con vacío. Se repite este procedimiento algunas veces más hasta que la mezcla reaccionante sea homogénea cuando se disuelve en tolueno. Después de una concentración final para eliminar el tolueno, se diluye la mezcla reaccionante con dicloroetano (100 mi) y se trata con ácido acético (351 mg, 5.8 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (3.7 g, 17.4 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante resultante en agitación a 25°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente de una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido (R) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -pirrolidina-l-carboxílico (1.44 g, 52.8%) en forma de sólido espumoso; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9Hi8F4N602S (M+H)+ = 471.1221; hallado = 471.1221. De manera similar se obtiene los compuestos de los ejemplos 88-89 del modo siguiente: Ejemplo 88 A partir de la sal del ácido trifluoracético de la (7 metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3-amino pirrolidina-l-carboxílico y del cloruro de (4-fluor-3 trifluormetil-benzoilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido (R) -3- (4-fluor-3- trifluormetil-benzoilamino) -pirrolidina-l-carboxilico (72 mg, 31.4%) en forma de sólido blanco (48 mg, 39%) ; EM-ES-HR m/e calculado para el C19Hi6F4N603S (M+H)+ = 507.0833; hallado = 507.0837. Ejemplo 89 A partir de la sal del ácido tr i f luoracét ico de la ( 7 -me toxi - 1 iazolo [ 5 , 4 -d] pir imidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido ( S ) -3 -amino-pirrolidina-l-carboxí lico (obtenido en el ejemplo 86) y del cloruro de 4-fluor-3-trif luormetil-benzoilo se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4 -d] pirimidin- 2 - i 1 ) -amida del ácido (S) -3-( 4 - f luor- 3 - tri f luorme t il -benzoi lamino ) -pirrol idina- 1 -carboxílico en forma de sólido blanco (18 mg, 10%) ; EM-ES-HR m/e calculado para el Ci9H16F4N603S (M+H)+ = 485.1014; hallado = 485.1016. Ejemplo 90 Síntesis de la 4-fluor-N- { 2- [ 3- ( 7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4- d]pirimidin-2-il) -ureido] -etil} -3-trifluormetil-benzamida trata a 252C una solución de la 7-metoxi-tiazolo[5,4 d]piriird<±m-2-ilanúna (233 mg, 1.28 mmoles) y piridina (310 µ?, 3.53° mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi) con una solución de trifosgeno (190 mg, 0.64 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) y después con ácido (2-tert-butoxicarbonilamino-etil) -carbámico (225 mg, 1.40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante una noche. A continuación se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se agita a 25°C durante 30 min más. Luego se recoge el precipitado resultante por filtración y se lava con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y con éter de dietilo, obteniéndose el {2- [3- (7-metoxi-tiazolo [5, -d]pirimidin-2-il) -ureido] -etil}-carbamato de tert-butilo (170 mg, 36.8%) en forma de sólido rosa; EM-LR del C14H20N6O4S (M+H)+ a m/z = 369.

Se trata una solución de {2- [3- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -ureido] -etil}-carbamato de tert-butilo (170 mg, 0.46 mmoles) con ácido trifluoracético (80 ul, 0.57 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se tritura con éter de dietilo, se recoge por filtración y se seca con vacío. Se trata a 25aC una porción de la sal del ácido trifluoracético resultante de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-carboxílico (88 mg, 0.23 mmoles) en cloruro de metileno con cloruro de 4-fluor-3- (trifluormetil)benzoílo (70 mi, 0.46 mmoles). Se agita la solución resultante a 25°C durante una noche. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente de una mezcla 3:1 de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo) se obtiene la 4-fluor-N-{2- [3- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -ureido] -etil}-3-trifluormetil-benzamida (25 mg, 11.8%) en forma de sólido blanco; E -ES-HR m/e calculado para el Ci7Hi4F4N603S (M+H)+ = 459.0857; hallado = 459.0862. Ejemplo 91 Síntesis de la 1- [2- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -etil] -3- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -urea A una solución de la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-carboxilico (176 mg, 0.46 mmoles) en metanol (6 mi) se le añaden a 25SC el 4-fluor-3- ( trifluormetil) -benzaldehído (90 mg, 0.46 mmoles) y el triacetoxiborhidruro sódico (293 mg, 1.38 mmoles). Se agita la solución resultante a 25°C durante una noche. A continuación se trata la mezcla reaccionante con trietilamina (200 mi, 1.44 mmoles) y se agita durante 24 h más. Luego se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, elución de gradiente 95/5 cloruro de metileno/metanol ) se obtiene la 1- [2- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -etil] -3- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -urea (37 mg, 18%); EM-ES-HR m/e calculado para el Ci7Hi6F4N602S (M+H)+ = 445.1065; hallado = 445.1065. Ejemplo 92 Síntesis de la 3- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il ) -1-metil-l- [2- (3-trifluormetil-fenoxi ) -etil ] urea Paso 1 : se trata una mezcla de la sal clorhidrato de la metilamina (380 mg, 5.57 mmoles) y tetrahidrofurano (10 mi) con N, N-diisopropiletilamina (1.44 g, 11.15 mmoles) y 3- (2- bromoetoxi ) benzotrifluoruro (300 mg, 1.11 mmoles) . Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a reflujo durante 2 d. A continuación se interrumpe la reacción por adición de agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 95/5 cloruro de metileno/metanol) se obtiene la metil- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil] -amina (110 mg, 45%) en forma de sólido amarillo. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se trata lentamente a 252C una mezcla de trifosgeno (750 mg, 2.51 mmoles) y cloruro de metileno (10 mi) en atmósfera de nitrógeno con piridina (400 mg, 5.00 moles) y después se le añade lentamente una solución de metil- [2- ( 3-trifluormetil-fenoxi ) -etiljamina (110 mg, 0.50 mmoles) en cloruro de metileno (2 mi) desde un embuto de decantación. Se agita la mezcla reaccionante a 252C durante una noche. Seguidamente se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el cloruro de metil- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil] amina-1-carbonilo (0.90 g, 64%) en forma de aceite amarillo dorado.

Paso 3: se trata a 25aC en atmósfera de nitrógeno una mezcla de 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilamina (60 mg, 0.30 mmoles) y tetrahidrofurano (6 mi) con hidruro sódico (20 mg, 0.40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 65aC durante 30 min. Después se trata la mezcla reaccionante con N, N-diisopropiletilamina (130 mg, 1.00 mmoles) y cloruro de metil- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil ] amina-1-carbonilo (90 mg, 0.32 mmoles). Se agita la mezcla a 65SC durante una noche. Seguidamente se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 95/5 cloruro de metileno/ metanol) se obtiene la 3- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -1-metil-l- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil ] urea (40 mg, 28%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM-LR del Ci7Hi6F3N503S (M+H)+ a m/z = 427. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 93 Síntesis de la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-b] piridina-2-il ) - amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil ) fenil]piperidina-l-carboxílico Paso 1: a una mezcla de 4-metoxi-3-nitropiridina (5.0 g, 32.44 mmoles) y etanoL (100 mi) se le añade un catalizador de paladio al 10 % sobre carbón (200 mg) . Se mantiene la mezcla resultante en agitación con presión de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente durante 6 h. Por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano) se constata que se ha consumido completamente el material de partida. Por filtración a través de Celite para separar el catalizador y concentración se obtiene la 3-amino-4-metoxipiridina (4.0 g, 32.44 mmoles, rendimiento: 100 %) en forma de aceite rojo oscuro.

Paso 2: a una mezcla agitada con varilla magnética de 3-amino-4-metoxipiridina (4.45 g, 35.89 mmoles) y HCl 12N (25 mi) enfriada en un baño de hielo se le añade peróxido de hidrógeno (5.3 g, 46.65 minóles, solución al 30%). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano) se constata que el material de partida se ha consumido por completo. Se vierte la mezcla reaccionante lentamente sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (400 mi) para neutralizarla y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas resultantes con una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene la 3-amino-2-cloro-4 metoxipiridina (4.56 g, 28.77 mmoles, rendimiento: 80 %) en forma de sólido anaranjado.

Paso 3 : a una mezcla agitada con varilla magnética de cloruro de 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) fenil]piperidina-l-carbonilo (465 mg, 1.51 mmoles) y acetona (15 mi) se le añade el tiocianato amónico (105 mg, 1.39 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min. Se le añade la 3-amino-2-cloro-4 metoxipiridina (200 mg, 1.26 mmoles) y se continúa la agitación a reflujo durante una noche. Por CCF (acetato de etilo al 50 % en hexano) se constata que el material de partida se ha consumido por completo. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas resultantes con HCl 2N (2X) y una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene la l-(2-cloro-4-metoxi-piridin-3-il ) -3- [4-hidroxi-4- (3-trifluormetilfenil ) -piperidina-l-carbonil ] -tiourea (100 mg, 0.20 mmoles, rendimiento: 16 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. (EM-LR del C20H20CIF3N4O3 S (M+H)+ a m/z = 488. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 4: a una mezcla agitada con varilla magnética de la 1- (2-cloro-4-metoxi-piridin-3-il ) -3- [4-hidroxi-4- (3-trifluormetilfenil) -piperidina-l-carbonil] -tiourea (100 mg, 0.20 mmoles) y THF (10 mi) se le añade hidruro sódico (10 mg, 0.25 mmoles, dispersión al 60 % en aceite mineral). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Por CCF (acetato de etilo al 80 % en hexano) se constata que el material de partida se ha consumido por completo. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas resultantes con HC1 2N (2X) y una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-b]piridina-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) fenil]piperidina-l-carboxílico (20 mg, 0.04 mmoles, rendimiento: 22 %) en forma de sólido ligeramente amarillo. (EM-LR del C20H19F3 4O3 S (M+H) + a m/z = 452. Ejemplo 94 Se trata una mezcla de 8- trifluor-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (30 mg, 0.15 mmoles, RO4993861-000 ) en acetonitrilo (5 mi) con (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -carbamato de fenilo (45 mg, 0.15 mmoles) . Se agita la mezcla a reflujo durante 2 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98/2 cloruro de metileno/ metanol) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5, 4- d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 8-trifluormetil-3 , 4- dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (23 mg, 38%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM-LR del Ci7Hi4F3N502S (M+H)+ a m/z = 409. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 95 Se trata una mezcla de 6-trifluor-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-iso uinolina (50 mg, 0.25 mmoles) y acetonitrilo (10 mi) con (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -carbamato de fenilo 745 mg, 0.25 mmoles) . Se agita la mezcla a reflujo durante 2h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98/2 cloruro de metileno/metanol ) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 6-trifluormetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (15 mg, 15%) en forma de sólido blanco. EM-LR del Ci7Hi4F3N5C>2S (M+H)+ a m/z = 409. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 96 Síntesis del (3-cloro-fenil) - [4- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-il] -acetato de metilo Paso 1: se mantiene en ebullición a reflujo durante tres días una mezcla de (3-cloro-fenil) -acetato de metilo (2.0 g, 10.8 mmoles) , N-bromosuccinimida (1.95 g, 11.0 mmoles) y 3 gotas de ácido bromhídrico (solución al 48 %) y cloroformo (100 mi) . Se añaden cantidades adicionales de N-bromosuccinimida y de ácido bromhídrico para conseguir que se complete la reacción. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se recoge en cloruro de metileno y se introduce en una columna de gel de sílice. Por elución con acetato de etilo al 10% en hexanos se obtiene el bromo- (3-cloro-fenil) -acetato de metilo (1.95 g, rendimiento: 69 %) en forma de aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de la sal trifluoracetato de la (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido piperazina-l-carboxílico (1.56 g, 3.82 mmoles) , diisopropiletilamina (2.7 mi, 15.5 mmoles) y N,N-dimetilformamida (15 mi) . A esta mezcla se le añade carbonato potásico (0.8 g, 5.8 mmoles) y bromo- (3-cloro-fenil) -acetato de metilo (1.0 g, 3.8 mmoles) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Por filtración y concentración se obtiene un sólido, que se disuelve en metanol y se absorben en 2 g de gel de sílice. Se introduce el gel de sílice en una columna Isco de 120 g se eluye empleando metanol del 0 5% en cloruro de metileno, obteniéndose el (3-cloro-fenil) - [4- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-il] -acetato de metilo en forma de polvo blanco; EM-LR del C20H21CIN6O4S (M+H)+ a m/z = 477. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 97 (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [1- (3-cloro-fenil ) -2-hidroxi-etil ] -piperazina-l-carboxílico A una mezcla de (3-cloro-fenil) - [4- (7-metoxi tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-il] - acetato de metilo (100 mg, 0.21 mmoles) y tetrahidrofurano (3 mi) se le añade a 0°C el hidruro de litio y aluminio (25 mg, 0.66 mmoles). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante dos horas. El análisis EM-LC indica que existe una mezcla de material de partida y producto. Se separa la mezcla en condiciones de Feiser y se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-[l- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -piperazina-l-carboxílico en forma de polvo blanco; EM-LR del Ci9H2iClN603S ( +H)+ a m/z = 449. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 98 (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [2-metoxi-l- (3-trifluormetil-fenil ) -etil] -piperazina-l-carboxílico Paso 1: se mantiene en ebullición a reflujo durante dos días una mezcla de (3-trifluormetil-fenil ) -acetato de metilo (6.0 g, 25.9 mmoles), N-bromosuccinimida (9.2 g, 51.7 mmoles) , unas gotas de ácido bromhídrico (solución al 48%) y cloroformo (250 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se recoge en cloruro de metileno y se introduce en una columna de gel de sílice. Por elución con acetato de etilo al 5 % en hexanos se obtiene el bromo- ( 3-trifluormetil-fenil ) -acetato de metilo ( 3 . 0 g, rendimiento: 39 %) en forma de aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2 : se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (1 . 80 g, 9 . 68 mmoles) , carbonato potásico (2 . 0 g, 14 . 5 mmoles) , bromo- (3-trifluormetil-fenil) -acetato de metilo (3 . 0 g, 9 . 65 mmoles) y N,N-dimetilformamida (40 mi) . Por concentración se obtiene un material en bruto que se reparte entre cloruro de metileno y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose un aceite. Se introduce el aceite en bruto resultante en una columna Isco de 120 g y se eluye con acetato de etilo al 20% en hexanos, obteniéndose el 4-[etoxicarbonil- (3-trifluormetil-fenil) -metil] -piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (3 . 0 g, rendimiento: 74 %) en forma de aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 3: a una solución de 4- [etoxicarbonil- ( 3-trifluormetil-fenil ) -metil ] -piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (2.10 g, 5.05 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) se le añade por goteo a 0°C el hidruro de litio y aluminio (LAH, 1M en tetrahidrofurano, 7.57 mi, 7.57 mmoles). Se agita la mezcla a 0°C durante dos horas. Se elimina el exceso de LAH con acetato de etilo y se agita la mezcla con sulfato sódico decahidratado durante 10 minutos. Se filtra la suspensión y se reparte el líquido filtrado entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene un material en bruto, que se introduce en una columna de gel de sílice. Por elución con acetato de etilo al 40% en hexanos se obtiene el 4- [2-hidroxi-1- (3-trifluormetil-fenil) -etil] -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (1.4 g, rendimiento: 74 %) en forma de aceite incoloro. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 4: a una mezcla de 4- [2-hidroxi-l- (3-trifluormetil-fenil ) -etil ] -piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 0.53 mmoles), tetrahidrofurano (5 mi) y N, N-dimetilformamida (5 mi) se le añaden a 0°C el hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 70 mg, 1.75 mmoles) y después el yodometano (230 mg, 1.62 mmoles). Se agita la mezcla a 0°C durante tres horas. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Por filtración y concentración se obtiene un aceite en bruto, que se introduce en una columna de gel de sílice. Por elución con acetato de etilo al 50% en hexanos se obtiene el 4- [2-metoxi-l- (3-trifluormetil-fenil) -etil] -piperazina-l-carboxilato de tert-butilo (190 mg, rendimiento: 92 %) en forma de aceite incoloro. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 5: se agita a temperatura ambiente durante una hora una mezcla de 4 - [ 2 -metoxi - 1 - ( 3 -tri f luorme ti 1 -fenil) -etil] - iperazina- 1 - carboxi lato de tert-butilo (150 mg, 0.387 mmoles) en ácido trif luoracético solo (3 mi) . Se concentra la mezcla a sequedad y con bomba de alto vacío, obteniéndose el tri f luoracetato de la 1 - [ 2 -metoxi - 1 - ( 3 - tri fluormet i 1 -feni 1 ) -eti 1 ] -piperazina en forma de aceite. Se utiliza este material en el paso siguiente sin más purificación Paso 6: se calienta a 702C durante diez minutos una mezcla del trifluoracetato de la 1- [2-metoxi-l- (3-trifluormetil-fenil) -etil] -piperazina (160 mg, 0.40 mmoles) , diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.0 mmoles) y acetonitrilo (10 mi) . Se enfría la solución anterior a temperatura ambiente y se le añade el (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -carbamato de fenilo (120 mg, 0.40 mmoles) . Se agita la mezcla a reflujo durante tres horas. Por análisis EM-LC se constata que el material de partida se ha consumido por completo. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el material en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [2-metoxi-l- (3-trifluormetil-fenil) -etil] -piperazina-l-carboxí lico (81 mg, rendimiento: 41 %) en forma de polvo blanco. EM-LR del C21H23F3N6O3S (M+H)+ a m/z = 497. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 99 (7-metoxi-5-metilsulfanil-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- ( trifluormetil ) fenil] iperidina-1-carboxílico Paso 1: durante 1 h se añade a 09C la 4 , 6-dihidroxi-2-metiltiopirimidina (10.0 g, 63.22 mmoles) sobre ácido nítrico fumante (30 mi) . Se agita la solución roja a 0SC durante 1 h más y después se vierte sobre hielo, obteniéndose un sólido ligeramente marrón, que se filtra y se lava con agua y éter de dietilo. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4,6-dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina (9.30 g, 72%) en forma de sólido ligeramente marrón. E -LR del C5H5N3O4S (M+H)+ a m/z = 203. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2 : se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h una mezcla de 4, 6-diMdroxi-2-metiltio-5-nitropirimidina (9.30 g, 45.81 mmoles) , oxicloruro de fósforo (40 mi) y dietilanilina (12 mi) . Después de una concentración parcial por evaporación se vierte el líquido sobre hielo, obteniéndose un sólido marrón que se filtra y se lava con agua. se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4, 6-dicloro-2-metiltio-5-nitropiriinidina (10.5 g, 95%) en forma de sólido marrón. EM-LR del C5H3CI2N3O2S (M+H)+ a m/z = 240. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 3: se trata una mezcla de 4, 6-dicloro-2-metiltio-5-riitropiriinidina (5.25 g, 21.88 mmoles) y metanol (40 mi) con metóxido sódico (1.3 g, 24.06 inmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, obteniéndose un sólido marrón que se filtra y se lava con agua. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4-cloro-6-metoxi-2-metiltio-5-rdtropirimidina (4.40 g, 85%) en forma de sólido marrón. EM-LR del C6H6CI1N3O3S (M+H)+ a m/z = 235. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 4: se trata una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-2-metiltio-5-nitropirimidina (4.40 g, 18.68 mmoles) y ácido acético (30 mi) con tiocianato amónico (2.84 g, 37.37 mmoles) . Se agita la mezcla a 85 aC durante 6 h. Después de una evaporación parcial se vierte el líquido sobre hielo, obteniéndose un sólido marrón que se filtra y se lava con agua. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 4-metoxi- 2-metiltio-5-nitro-6-tiocianato-pirimidina (2.20 g, 46%) en forma de sólido marrón. E -LR del C7H6N403S2 (M+H)+ a m/z = 258. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 5: se enfría con un baño de agua-hielo una mezcla de 4-metoxi-2-metiltio-5-nitro-6-tiocianato-pirimidina (2.20 g, 8.53 mmoles) en ácido acético (30 mi) y se le añade en porciones hierro en polvo (1.43 g, 25.58 mmoles) . Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a 602C durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra y se vierte sobre hielo, obteniéndose un sólido ligeramente marrón, que se filtra y se lava con agua y éter de dietilo. Se seca el sólido con vacío, obteniéndose la 7-metoxi-5-metilsulfanil-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-ilamina (1.60 g, 82%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM-LR del C7H8N4OS2 (M+H)+ a m/z = 228. El espectro RMN obtenido la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 6: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25SC una mezcla agitada con varilla magnética de la 7-metoxi-5-metilsulfanil-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-ilamina (500 mg, 2.19 mmoles) y tetrahidrofurano (20 mi) con hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral, 265 mg, 6.58 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 502C durante 1 h. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se trata con N, N-diisopropiletilamina (850 mg, 6.58 mmoles) y cloruro de 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) fenil] piperidina-l-carbonilo (810 mg, 2.63 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 d. Luego se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98:2 cloruro de metileno/metanol ) se obtiene la (7-metoxi-5-metilsulfanil- tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- ( trifluormetil) fenil]piperidina-l-carboxílico (375 mg, 34%) en forma de sólido rojo. EM-LR del C20H20F3N5O3S2 (M+H)+ a m/z = 499. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 100 (5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) feniljpiperidina-1-carboxílico Paso 1 : se enfr a con un baño de agua-hielo una mezcla agitada con varilla magnética de la (7-metoxi-5-metilsulfanil-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del 4-hidroxi-4- [3- ( trifluormetil ) fenil]piperidina-l-carboxílico (375 mg, 0.75 mmoles) y metanol (20 mi) y se trata con tungstato sódico dihidratado (135 mg, 0.04 mmoles) y después con peróxido de hidrógeno (solución al 30%, 10 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose la (5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) fenil] iperidina-l-carboxílico (251 mg, 63%) en forma de sólido rojo. EM-LR del C20H2oF3N505S2 (M+H)+ a m/z = 499. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2 : se trata una mezcla agitada con varilla magnética de la (5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- ( trifluormetil) fenil] piperidina-l-carboxílico (250 mg, 0.47 mmoles) , THF (10 mi) y agua (5 mi) con una solución acuosa 2N de KOH (0.5 mi, 0.94 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 752C durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose la ( 5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) fenil]piperidina-l-carboxílico (32 mg, 15%) en forma de sólido blanco. EM-LR del Ci9Hi8F3N504S2 (M+H)+ a m/z = 469. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 101 (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 3- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -pirrolidina-1-carboxílico Paso 1: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25SC una mezcla agitada con varilla magnética del ( 1-clorocarbonil-pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo (820 mg, 3.30 mmoles) y acetona (15 mi) con tiocianato amónico (240 mg, 3.15 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min. A continuación se trata la mezcla reaccionante con 3-amino-2-cloro-4-metoxipiridina (440 mg, 2.78 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98:2 cloruro de metileno/ metanol) se obtiene el [1- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-b]piridin-2-ilcarbamoil) -pirrolidin-3-il ] -carbamato de tert-butilo (160 mg, 15%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-LR del Ci7H23N504S (M+H)+ a m/z = 393. El espectro RM obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: se agita a 25eC durante 30 min una mezcla de [1- (7-meto i-tiazolo[5, -b]piridin-2- i lcarbamoi 1 ) -pirrolidin-3-il ] -carbamato de tert-butilo (160 mg, 0.41 mmoles), ácido tri fluoracét ico (6 mi) y cloruro de metileno (6 mi) . A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite rojo. Se tritura el aceite con éter, obteniéndose la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-t iazolo [ 5 , 4 -b ] piridina- 2 - i 1 ) -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-carboxí lico (160 mg , 99%) en forma de sólido ligeramente marrón.

Paso 3 : se trata una suspensión de la sal del ácido trifluoracético de la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-b]piridina-2-il ) -amida del ácido 3-amino-pirrolidina-l-carboxílico (160 mg, 0.39 inmoles) en metanol con N, -diisopropiletilamina (0.28 mi, 1.57 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 30 min. Después se elimina el metanol con vacío. Se añaden al matraz el 4-fluor-3- (trifluormetil ) benzaldehído (0.08 mi, 0.59 mmoles) y tolueno y se agita la mezcla resultante a 60°C durante 1 h y luego se concentra con vacío. Se repite este procedimiento hasta que la mezcla reaccionante sea homogénea cuando se disuelve en tolueno. Después de una concentración final para eliminar el tolueno, se diluye la mezcla reaccionante con dicloroetano (15 mi) y se trata con ácido acético (94 mg) y triacetoxiborhidruro sódico (250 mg, 1.18 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante resultante en agitación a 25°C durante una noche. Luego se vierte la mezcla reaccionante sobre NaOH 1N y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 98:2 cloruro de metileno/metanol) se obtiene un aceite incoloro. Se disuelve el aceite en éter de dietilo y se concentra con vacío, obteniéndose la (7-metoxi-tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 3- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -pirrolidina-l-carboxílico (19 mg, 25%) en forma de sólido blanco. EM-LR del C20H19F4 5O2S (M+H)+ a m/z = 469. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 102 (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil ) -piperazina-l-carboxílico Paso 1: en atmósfera de nitrógeno se trata lentamente una mezcla agitada con varilla magnética de trifosgeno (365 mg, 1.23 mmoles) y tetrahidrofurano (20 mi) con piridina (485 mg, 6.15 mmoles) añadida con una jeringuilla. Se trata la solución blanca resultante con una solución de la l-(3-trifluormetil-bencil ) piperazina (1.0 g, 4.10 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) añadida desde un embudo de decantación durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante una noche. A continuación se filtra la mezcla reaccionante para separar los sólidos. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 60:40 hexanos /acetato de etilo) se obtiene el clorure de 4- (3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carbonilo (350 mg, 28%) en forma de aceite transparente. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto.

Paso 2: en atmósfera de nitrógeno se trata a 25SC una mezcla agitada con varilla magnética del cloruro de 4- (3-trifluormetil-bencil ) -piperazina-l-carbonilo (500 mg, 1.630 mmoles) y acetona (20 mi) con tiocianato amónico (115 mg, 1.49 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min. Luego se trata la mezcla reaccionante con 3-amino-2-cloro-4 metoxipiridina (215 mg, 1.34 mmoles) . Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche. Seguidamente se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, 75:25 hexanos/acetato de etilo) se obtiene la (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil ) -piperazina-l-carboxilico (35 mg, 15%) en forma de sólido blanco. EM-LR del C20H20F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 451. El espectro RMN obtenido de la muestra es compatible con la estructura del compuesto. Ejemplo 103 Actividad inhibidora de la producción de AMP cíclico inducida por ÑECA en células CHO.Kl que expresan al receptor de la adenosina A2B humana. Para este ensayos se emplean células de ovario de hámster chino (CHO.Kl) transfectadas de modo establemente con el cDNA 4b de receptor de adenosina A2B humana. Se cultivan las células en una atmósfera de 5% de C02/95% de 02 a 37 °C en un medio DMEM y D-MEM/F-12 (mezcla 1:1) (Invitrogen, Grand Island, NY) con un 10% de suero fetal bovino (Invitrogen, Grand Island, NY) , 100 U/ml de penicilina (Invitrogen, Grand Island, NY) , 100 U/ml de estreptomicina (Invitrogen, Grand Island, NY) , 1 mg/ml de G418 (Invitrogen, Grand Island NY) y 0.2mg/ml de higromicina B (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Los cultivos experimentales se mantienen durante una noche en forma de monocapa en placas de cultivo de tejidos de 384 hoyos (0.06 ml/hoyo - 7500 células /hoyo) . Cada hoyo se lava una vez con 0.1 mi de tampón de Krebs . A cada hoyo se le añaden 50 µ? de tampón de Krebs que contienen 100 uM del inhibidor de fosfodiesterasa, la 4- (3-butoxi-4-metoxibencil) -2-imidazolidinona, 100 nM de ÑECA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) , 0.02% BSA fracción V (Roche Biochemicals ) y el compuesto a ensayar (en uria concentración apropiada) . La concentración final del DMSO es del 1.1%. Después de una incubación de 30-45 min se vacían los hoyos y se golpean suavemente sobre un papel secante para quitar la solución residual. Para el lisado de las células adheridas se emplea el kit llamado HitHunter™ cAMP Assay Kit de la empresa DiscoverX (Fremont, CA) y también para la medición de las concentraciones de cAMP. Los compuestos de los ejemplos 1-102 presentan valores de IC5o comprendidos entre concentraciones 1 nanomolar y 10 micromolar, con preferencia entre 1 nanomolar y 1 micromolar. Los ejemplos representativos específicos se recogen en la siguiente tabla I. Tabla I compuesto del ejemplo IC50 (uM) 1 0.005 10 0.030 16 0.197 27 1.560 31 0.009 48 0.009 54 1.462 57 0.052 62 0.218 67 0.051 76 0.073 87 0.002 89 0.004 95 0.115 Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes : Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg capa de película: hidroxipropil-metil-celulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la composición de capa de película recién descrita. Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: compuesto de la fórmula 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético, cantidad suficiente hasta pH = 5.0 agua para soluciones inyectables, hasta 1.0 mi Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante del agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza. Ejemplo D Por métodos convencionales se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes.

Contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla , 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo. en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado . Las cápsulas de gelatina blanda y su contenido se tratan con arreglo a los procedimientos usuales. Ejemplo E De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015 .0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400 .0 mg carboximetil-celulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I caracterizado porque X es C o N, Rl es alcoxi Ci-4( R2 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-2 o alquiltio Ci-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, o aroilamino, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula R3 — Ya R en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula _ _ —N Yh ^ 4 R en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo, uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino , ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heteroc clico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos , dicho anillo heterociclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido y dicho anillo heterociclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un 2 , 5-diaza- [2.2.1] -bicicloheptano sustituido en posición 5 o un 2 , 5-diaza- [3.3.0 ] -biciclooctano sustituido en posición 5, dicho sustituyente de la posición 5 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aro lo, arilsulfonilo, ariloxialquilo y arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo , arilalcoximetilalquilo , o las sales o ásteres farmacéuticamente aceptables del mismo . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o hidroxi, R3 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R4 es alquilo C1-4 sustituido por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino o aroilamino. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Ya es un segmento alquilo saturado o parcialmente insaturado de 2 a 3 carbonos del anillo que tiene un sustituyente aromático elegido entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino, e Ya puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre hidroxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, oxo, ciano, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo, o R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones de la fórmula en la que R3 y R4 son ambos CH2 o uno es CH2 y el otro es un metileno monosustituido por un alquilo inferior, Yh es un segmento heteroalquilo saturado de 2 ó 3 átomos del anillo uno de los cuales es un heteroátomo e Yh está sustituido por un grupo aromático, que en el caso de un átomo de carbono del anillo se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo , ariloxialquilamino y aroilamino o, en el caso de nitrógeno, se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroilo, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo, arilalcoximetilalquilo, arilsulfonilo, ariloxialquilo, arilaminoalquilo y aroilaminoalquilo. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un anillo piperidinilo o pirrolidinilo, que está benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di-o tri-sustituido . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 junto con el nitrógeno de urea al que están unidos forman un piperidinilo o pirrolidinilo, que está espiro-fusionado con un anillo heteroc clico saturado de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos , dicho anillo heterociclico está unido o benzo-fusionado con un fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido, y dicho anillo heterociclico puede tener además 0, 1 ó 2 sustituyentes no aromáticos elegidos entre alquilo inferior, acilo y alquilsulfonilo inferior. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo heterociclico formado con R3 y R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque tienen la fórmula: en la que R5 es arilo, aralquilo, aroílo, ariloxialquilo arilsulfonilo, arilaminoalquilo, arilhidroximetilalquilo arilalcoximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo aroilaminoalquilo . 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno hidroxi . 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque tiene la fórmula en la que uno de R6-R8 es CH2, uno de R6-R8 es CH2 o CH(OH) y uno de R6-R8 es un metileno que tiene un sustituyente aromático o dos sustituyentes : uno aromático y otro no aromático, dicho sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, carboxi, hidroxialquilamino , carbamoílo y (alquilo inferior) carbamoílo . 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el sustituyente aromático está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi . 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque tiene la fórmula en la que uno de R9 y RIO es CH2 y el otro metileno que tiene un sustituyente aromático sustituyentes: uno aromático y otro no aromático, sustituyente aromático se elige entre arilo, aralquilo, aralquiloxi, aro lo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino y aroilamino y dicho sustituyente no aromático se elige entre hidroxi, ciano, amino, alquilamino, carboxi, hidroxialquilamino, carbamoilo y (alquilo inferior) carbamoilo . 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el anillo aromático del resto arilo está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi . 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi . 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque tiene la fórmula en la que Rll es arilo, aroílo, ariloxi o arilsulfonilo y n es 1- 4. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el anillo aromático del resto arilo Rll está sustituido a su vez por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo y haloalcoxi . 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque uno o dos sustituyentes se eligen con independencia entre el grupo formado por cloro, flúor, metoxi, perfluoralquilo y perfluormetoxi . 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, el cuál tiene la fórmula caracterizado porque Z es carbono o nitrógeno y R12 es fenilo sin sustituir o mono-, di- o tri- sustituido . 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula en la que R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior y R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo, inferior o alquilsulfonilo inferior. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula en la que R15 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo . 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula caracterizado porque R16 se elige entre el grupo formado por arilo, aralquilo, aroílo, ariloxi, arilsulfonilo, aralquilamino, ariloxialquilo, ariloxialquilamino, aroilamino, arilhidroximetilalquilo, arilcarboximetilalquilo y arilalcoximetilalquilo. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Rl es metoxi y R2 es hidrógeno o hidroxi . 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2 -il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil) -piperazina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-cloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-ciano-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-cloro-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 4-difluor-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-cloro-4-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida 4- (3-nitro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico y 3- [4- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-ilmetil] -benzoato de metilo. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 3 , 5-dimetoxi-bencil ) piperazina-l-carboxílico , (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetoxi-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-difluormetoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 5-dicloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [3- (2-hidroxi-etoxi ) -bencil] -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [1- (3-cloro-fenil) -etil] -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-feneti1-piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil ) -piperazina-l-carboxílico . 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (5-cloro-2-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, ácido {3- [4- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil ) -piperazin-l-ilmetil ] -fenoxi } -acético, (7-metoxitiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3 , 5-dicloro-2-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-fluor-2-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico , (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (5-fluor-2-hidroxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-hidroxi-3-metil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, ácido 2-hidroxi-3- [4- (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperazin-l-ilmetil] -benzoico, (7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 6-morfolin-4-il-piridin-3-il-metil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-piridin-2-ilmetil-piperazina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-bencil-piperazina-l-carboxílico . 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-cloro-2-metanosulfonil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5, -d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 4-dicloro-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, ( 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-metoxi-3-trifluormetil-bencil) -piperazina-l-carboxílico, ( 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-ciano-4-metoxi-bencil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3 , 5-bis-trifluormetil-bencil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil] -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 4-fluor-3-trifluormetil-benzoil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- ( 6-trifluormetil-piridina-3-carbonil ) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-cloro-benzoil) -piperazina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-cloro-bencenosulfonil) -piperazina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [3- (trifluormetil) fenil ] piperazina-l-carboxílico . 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 2- (4-trifluormetil-fenil ) -morfolina-4-carboxílico, 1- [ (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida] 3-tiazol-2-ilamida del ácido piperidina-1 , 3-dicarboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- ( 5-metil-2-oxo-2 , 3 -dihidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina-1-carboxílico, 1- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -3- (4- trifluormetoxi-bencil ) -piperidina-3-carboxilato de etilo, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4 ' -hidroxi-3 ' , 4' , 5' , 6 ' -tetrahidro-2H- [2 , 4 ' ] ipiridinil-1 ' -carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3 , 4-dihidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il) -piperidina-1-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-l-carboxílico, trifluoracetato . 37. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , -d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-fluor-fenil) -l-oxo-2 , 8-diazaespiro [4, 5] decano-8-carboxílico, 5-cloro-l, 2-dihidro-N- (7-metoxitiazol [5, 4-d] pirimidin-2-il) -1- (metilsulfonil) espiro [ 3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, 1, 2-dihidro-5-metoxi-N- (7-metoxitiazol [5, 4-d] irimidin-2-il) -1-metilespiro [3H-indol-3 , ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, 1- (ciclopropilmetil ) -1, 2-dihidro-N- (7-metoxitiazol [5,4-d]pirimidin-2-il) espiro [ 3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, 1- (ciclopropilmetil ) -1, 2-dihidro-5-cloro-N- (7-metoxitiazol [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) espiro [3H-indol-3 , 4 ' -piperidina] -1 ' -carboxamida, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-fenil) -l-oxo-2 , 8-diaza-espiro [4.5] decano-8-carboxilico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-oxo-l-fenil-1 , 3 , 8-triaza-espiro [4.5] decano-8-carboxí1ico . 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-fenil-pirrolidin-l-il) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2-fenil-pirrolidin-l-il) -piperidina-l-carboxílico, ( 7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2 , 3-dihidro-indol-l-il ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (5-cloro-2 , 3-dihidro-indol-l-il) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- (3-trifluormetil-bencil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] irimidin-2-il ) -amida del ácido 3-bencil-pirrolidina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina-l-carboxílico . 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencenosulfonil ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-cloro-bencenosulfonil ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-cloro-fenoxi ) -piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-fluor-bencil ) -piperidina-l-carboxílico, 2- [1- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil) -piperidina-4-sulfonil] -benzoato de metilo y (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil) -piperidina-l-carboxílico . 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5 , -d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (3-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- (3-metoxi-fenil ) -piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4 ' -hidroxi-6-trifluormetil-3 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidro-2 ' H- [2,4'] bipiridinil-1 ' -carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-acetilamino-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-amino-4- (3-trifluormetil-fenil ) -piperidina-l-carboxilico, (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -piperidina-1-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 4- [ (6-trifluormetil-piridin-3-ilmetil) -amino] -piperidina-l-carboxilico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -piperidina-l-carboxilico . 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3- (4-cloro-bencil) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido 3- (4-trifluormetil-bencil ) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3- (tolueno-4-sulfonil) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 3- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etilamino] -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido (R) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -pirrolidina-l-carboxílico, (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il) -amida del ácido (R) -3- ( 4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -pirrolidina-l-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido (S) -3- (4-fluor-3-trifluormetil-benzoilamino) -pirrolidina-l-carboxílico . 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d]pirimidin-2-il ) -amida del ácido 8-trifluormetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 6-trifluormetil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico . 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: 4-fluor-N-{2- [3- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -ureido] -etil} -3-trifluormetil-benzamida,

1- [2- (4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -etil] -3- (7-metoxi-tiazolo [5, 4-d]pirimidin-2-il) -urea, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-

2-il ) -amida del ácido

3- (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -1-metil-l- [2- (3-trifluormetil-fenoxi) -etil ] urea-4- [1- (3-cloro-fenil) -2-hidroxi-etil ] -piperazina-l-carboxilico, (3-cloro-fenil) - [4- (7-metoxi-tiazolo[5, 4-d]pirimidin-2-ilcarbamoil ) -piperazin-l-il] -acetato de metilo, (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido

4- [2-metoxi-l- (3-trifluormetil-fenil ) -etil] -piperazina-l-carboxilico , (

5-metanosulfonil-7-metoxi-tiazolo [ 5 , 4-d] pirimidin-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- ( trifluormetil ) fenil]piperidina-l-carboxílico y ( 5-hidroxi-7-metoxi-tiazolo [5, 4-d] pirimidin-2-il ) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- (trifluormetil) fenil ] piperidina-1-carboxílico . 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (7-metoxi-tiazolo[5, 4-b]piridina-2-il) -amida del ácido 4-hidroxi-4- [3- ( trifl-uormetil ) fenil ] iperidina-l-carboxílico , (7-metoxi-tiazolo [5 , 4-b]piridin-2-il) -amida del ácido 3-(4-fluor-3-trifluormetil-bencilamino) -pirrolidina-1-carboxílico y (7-metoxi-tiazolo [5, -b]piridin-2-il) -amida del ácido 4- (3-trifluormetil-bencil ) -piperazina-1-carboxílico . 45. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un antagonista de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables . 46. Antagonistas de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 caracterizadas porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas . 47. Antagonistas de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 caracterizadas porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan con antagonistas de receptor de A2B. 48. Método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con antagonistas de receptor de A2B, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes de tipo 2, la retinopatía diabética, asma, enfermedades broncoespásticas y alérgicas, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y diarrea, caracterizado porque consiste en administrar un antagonista de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 a un ser humano o a un animal . 49. Uso de antagonistas de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con antagonistas de receptor de A2B. 50. Uso de antagonistas de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes de tipo 2, la retinopatía diabética, asma, enfermedades broncoespásticas y alérgicas, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y diarrea. 51. Uso de antagonistas de receptor de A2B según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan con antagonistas de receptor de A2B. 52. Uso de antagonistas de receptor de A2B de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 44 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes de tipo 2, retinopatía diabética, asma, enfermedades broncoespásticas y alérgicas, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y diarrea.