MX2008014532A

MX2008014532A - Derivados de piperidinil pirimidinas.

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Publication number: MX2008014532A
Application number: MX2008014532A
Authority: MX
Inventors: Matthias Heinrich Nettekoven; Olivier Roche
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2008-11-27
Also published as: CA2652158A1; US7902184B2; AU2007267184A1; CN101448820A; WO2007137955A1; EP2032554A1; JP2009538859A; BRPI0711740A2; US20070281921A1; IL195018A0; KR20090015098A

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I) en donde X, Y, Z, R1 Y R2 son como se definen en la descripción y las reivindicaciones, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se relacionan con la modulación de receptores H3.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINIL PIRIMIDINAS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados novedosos de piperazinil piriraidina, su elaboración, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar obesidad o otros trastornos. En particular, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general en donde R1 es alquilo inferior o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; X es N, Y es C y Z es N, o X es N, Y es N y Z es C, o X es C, y es N y Z es N; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de REF. : 197597 carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo o alquilo inferior, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, piridilo no sustituido o piridilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y -NR3R4; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, e indanilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo N-heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de nitrógeno, oxigeno o azufre, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo o está condensado con un anillo fenilo o ciclohexilo, el anillo fenilo o ciclohexilo no está sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos en el receptor 3 de histamina (receptor H3) . La histamina (2- (4-imidazolil) etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos el cual está ampliamente distribuido en el cuerpo, por ejemplo en el tracto gastrointestinal (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal tract, Raven Press, NY, pp. 211 -242). La histamina regula varios eventos fisiopatológicos digestivos como secreción de ácido gástrico, motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185) respuestas vasomotoras, respuestas inflamatorias intestinales y reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro de los mamíferos la histamina se sintetiza en cuerpos de células histaminérgicas las cuales se encuentran de manera central en el núcleo tubero mamilar del hipotálamo basal posterior. Desde este lugar, los cuerpos de células histaminérgicas se dirigen a diversas regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300) . De acuerdo con el conocimiento actual, la histamina media todas sus acciones tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina Hl, H2, H3 y H4. Los receptores H3 se localizan de manera predominante en el sistema nervioso central (SNC) . Como un autorreceptor, los receptores H3 inhiben de manera constitutiva la síntesis y secreción de histamina de neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como heterorreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefriña entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos, por ejemplo en pulmones, sistema cardiovascular y tractogastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J.

Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevir, Amsterdam, Países Bajos. Los receptores H3 son constitutivamente activos, lo que significa que incluso sin histamina exógena, el receptor es activado de manera tónica. En el caso de un receptor inhibidor tal como el receptor H3, esta actividad inherente provoca inhibición tónica de liberación de neurotransmisor . Por lo tanto, puede ser importante que el antagonista H3R también tenga actividad agonista inversa para bloquear los efectos exógenos de histamina y desplazar el receptor de su forma activa (inhibidora) constitutiva a un estado neutro. La amplia distribución de receptores H3 en el SNC de los mamíferos es un indicio del papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto se ha propuesto su potencial terapéutico como un objetivo de desarrollo de medicamentos novedosos en varias indicaciones. La administración de ligandos de H3R -como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales- puede influir en los niveles de histamina o la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Los trastornos incluyen obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo al miocardio, demencia y trastornos cognitivos tales como trastornos de atención deficiente e hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés) y enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos tales como esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson y crisis epilépticas o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere, consumo de drogas y mareos (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11) . Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar antagonistas o respectivamente agonistas inversos del receptor H3 de acción directa y selectivos. Los antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de receptores H3. En la presente descripción, el término "alquilo" sólo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de manera más preferible de 1 a 10 átomos de carbono . El término "alquilo inferior" o "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono", solo o combinado, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y de manera particularmente preferida un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo y pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos y los heptilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y de manera más preferida metilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo de 3 a7 átomos de carbono" indica un grupo carbociclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono tal . como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Se prefiere especialmente ciclobutilo y ciclopentilo. El término "alcoxi" o "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado proporcionado previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son, por ejemplo, metoxi, etoxi, N-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi y terbutoxi, de manera preferible metoxi y etoxi y de manera mucho más preferida metoxi. El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi (de 1 a 7 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo inferiores como se definen en lo anterior en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferiores está sustituido por un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi o etoxi. Entre los grupos alcoxialquilo inferior preferidos están 2-metoxietilo o 3-metoxipropilo . El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con preferencia para flúor, cloro y bromo. El término "halogenoalquilo inferior" o "halogenoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo inferior como se define en lo anterior en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, de manera más preferible fluoro. Entre los grupos halógeno alquilo inferior preferidos están trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, con preferencia especial al trifluorometilo o 2 , 2-difluoroetilo . El término "fenialquilo inferior" o "fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo inferior como se define en lo anterior en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un grupo fenilo. Los grupos fenilalquilo inferior son bencilo o fenetilo. El término "anillo N-heterociclico" se refiere a grupos heterociclilo que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de "anillos N-heterociclicos" incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazlidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo, pero también incluyen anillos parcialmente insaturados tales como 2 , 5-dihidropirrol . Los "anillos N-heterociclicos" preferidos son azetidina, pirrolidina, 2 , 5-dihidropirrol , morfolina, piperazina, timorfolina, piperidina y azepano. El término "forma un anillo heterocíclico saturado de 4 , 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de nitrógeno, oxigeno o azufre" se refiere a un anillo N-heterociclico saturado el cual opcionalmente contiene un átomo adicional de nitrógeno, oxigeno o azufre tal como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo. Un "anillo heterocilico parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros" significa un anillo heterociclico como se define en lo anterior el cual contiene un enlace doble, por ejemplo 2 , 5-dihidropirrolilo o 3 , 6-dihidro-2H-piridinilo . El anillo heterociclico puede estar no sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo . El anillo heterociclico también puede estar condensado con un fenilo o un anillo ciclohexilo, el fenilo o el anillo ciclohexilo están no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo . Los ejemplos para los anillos heterociclicos condensados son 3,4-dihidro-lH-isoquinolina, octahidroquinolina, 3 , 4-dihidro-2H-quinolina, 1 , 3-dihidroisoindol y 2 , 3-dihidroindol . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, las cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar- a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas como se encuentran de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripopilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de Polimina y similares. El compuesto de fórmula I también puede estar presente en forma de zwitteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de los compuestos de fórmula I son sales clorhidrato. Los compuestos de fórmula I también se pueden solvatar, por ejemplo hidratar. La solvatación se puede llevar a cabo en el curso de un proceso de fabricación o se puede llevar a cabo, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye solvatos fisiológicamente aceptables. Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la distribución de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la distribución de sus átomos en el espacio que tienen uno o más átomos de carbono asimétricos se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes al espejo entre si se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes al espejo superponibles se denominan "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. De manera detallada, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general en donde R1 es alquilo inferior o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; X es N, Y es C y Z es N, o X es N, Y es N y Z es C, o X es C, Y es N y Z es N; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo o alquilo inferior, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, piridilo no sustituido o piridilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y -NR3R4; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, e indanilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de nitrógeno, oxigeno o azufre, el anillo heterocíclico no está sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo o está condensado con un fenilo o un anillo ciclohexilo, el fenilo o el anillo ciclohexilo están no sustituidos o sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención en donde R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. También se prefieren los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en donde R1 es etilo o isopropilo. Además, se prefieren los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención en donde R2 es -NR3R4 y R3 Y R4 son como se define en lo anterior. Dentro de este grupo se prefieren compuestos de fórmula I en donde R3 sea hidrógeno o alquilo inferior y R4 se seleccione del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, e indanilo. También se prefieren compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de nitrógeno, oxigeno o azufre, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo, o están condensados con un anillo fenilo o ciclohexilo, el anillo fenilo o ciclohexilo no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo. Se prefieren adicionalmente los compuestos de fórmula I en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formen un anillo heterociclico que se selecciona del grupo que consiste de azetidina, pirrolidina, 2 , 5-dihidropirrol, morfolina, piperazina, tiomorfolina, piperidina y azepano, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo o está condensado con un anillo fenilo o ciclohexilo, el anillo fenilo o ciclohexilo no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo . Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico que se selecciona del grupo que consiste de piperidina, pirrolidina, 2, 5-dihidropirrol, azepano, 2,3-dihidroindol, 1 , 3-dihidroisoindol , octahidroquinolina, octahidroisoquinolina y morfolina, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo . De manera más preferible, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son aquellos en los que R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico que se selecciona del grupo que consiste de piperidina, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina , 4-metilpiperidina, 3 , 5-dimetilpiperidina, 4-fluoropiridina, 4-trifluorometilpiperidina, 3-hidroxipiperidina, 3, 3-difluoropiperidina, 4,4-difluoropiperidina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 2-isopropilpirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2,5-dihidropirrol, azepano, 2 , 3-dihidroindol , 1/3-dihidroisoindol , octahidroquinolina, octahidroisoquinolina y morfolina . Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con fenilo o alquilo inferior, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior en donde el anillo fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y piridilo no sustituido o piridilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo, inferior. Dentro de este grupo se prefieren adicionalmente los compuestos de fórmula I en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo o alquilo inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y fenilalquilo inferior en donde el anillo fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior. Aquellos compuestos de fórmula I en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y fenilalquilo inferior en donde el anillo fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior son los más preferidos. Se prefieren de manera adicional compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención en donde X es N, Y es C y Z es N. Estos son compuestos de fórmula I que tienen la fórmula I-i: en donde R1 y R2 son como se define en lo anterior. También se prefieren compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde X es N, Y es N y Z es C. Estos son compuestos de fórmula I que tienen la fórmula I-ii: en donde R1 y R2 son como se define en lo anterior. Se prefieren adicionalmente compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde X es C, Y es N y Z es N. Estos son compuestos de fórmula I que tienen la fórmula I-iii: en donde R1 y R2 son como se define en lo anterior. Los compuestos de fórmula I de la presente invención son los siguientes: [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido ciclopentancarboxilico, [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxílico, [ 6- ( 4-etil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido ciclopentancarboxilico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, 2- ( 4-clorofenil ) -N- [2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-metil-butiramida, [2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, N- [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -butiramida, N- [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -3-metil-butiramida, N- [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -2-metoxiacetamida, [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il ] -amida del ácido ciclopentancarboxilico, [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il ] -amida del ácido ciclohexancarboxílico, N- [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -4-metoxi-benzamida, 2- (4-clorofenil) -N- [4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -3-metil-butiramida, N- [4- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-2-il ] -butiramida, N- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] 3-meti1-butiramida , N- [4- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-2-il] amida del ácido ciclopentancarboxílico, .N- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il ] amida del ácido ciclohexancarboxilico, 4-fluoro-N- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -benzamida N- [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il ] 4-metoxibenzamida, N- [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -butiramida, N- [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-metil-butiramida, [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] amida del ácido ciclohexancarboxilico, N- [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -4-fluoro-benzamida N- [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -4-fluoro-benzamida [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido ciclopentancarboxilico, N- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] 3-metil-butiramida N- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] butiramida 4-fluoro-N-N- [ 6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -benzamida 2-etil-N- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-butiramida N- [ 6- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -amida del ácido ciclopentancarboxilico, N- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-metil-butiramida N- [6- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -butiramida N- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -4-fluoro-benzamida, N- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-fluoro-benzamida, N- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -2-fluoro-benzamida, N- [6- ( -ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -2-etil-butiramida, N- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metilpentanoico, [6- ( 4-etil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4-metilpiperidin-l-carboxilico, [ 6- ( 4-etil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido octahidro-isoquinolin-2-carboxílico, [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, 1-ciclopropilmetil-3- [ 6- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -urea, 1- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (2-metoxietil) -urea, 1- ( 1 , 2-dimetilpropil ) -3- [ 6- (4-etil-piperazin-l-il ) pirimidin-4-il] -urea, 1-ciclopentil-3- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -urea, 1- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- [1- (4-fluorofenil) -etil] -urea, 1- [ 6- (4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -3-indan-l-il-urea 1- [ 6- (4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -3- (4-fluorobencil) -urea, 1- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -3- (4-fluorofenil ) -urea, [6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido morfolin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxilico, [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido octahidro-isoquinolin-2-carboxílico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, l-ciclopropilmetil-3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -urea 1- [6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -3-propil-urea, 1- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -3- (2-metoxi-etil ) -urea, 1- (1, 2-dimetil-propil ) -3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, l-ciclopentil-3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, 1- [1- (4-fluorofenil) -etil] -3- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -urea, 1- ( 4-fluoro-bencil ) -3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, 1- ( 4-fluoro-fenil ) -3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, l-ciclohexil-3- [6- ( 4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -1-isopropil-urea, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido morfolin-4-carboxílico, [6- ( -ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-metil-l-carboxílico, l-ciclohexil-3- [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-piperidin-l-carboxílico, 1- [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-ciclopentil-urea , [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2-isopropil-pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxilico, * [ 6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido octahidro-quinolin-l-carboxilico, [ 6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3, 3-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2 , 5-dihidropirrol-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-hidroxi-piperidin-l-carboxílico, [6- ( 4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-trifluorometil-piperidin-l-carboxilico, 3- [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -1, 1-dietil-urea, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-fluoro-piperidin-l-carboxílico, l-ciclohexil-3- [6- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -isopropil-urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido morfolin-4-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilico, l-ciclohexil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-piperidin-l-carboxílico, l-ciclopentil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-isopropil-pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido octahidro-quinolin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3, 3-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4-metoxi-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2 , 5-dihidro-pirrol-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-hidroxi-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3, 5-dimetil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4-trifluorometil-piperidin-l-carboxilico, 1- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-propil-urea, 3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -1, 1-dietil-urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-fluoro-piperidin-l-carboxilico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren especialmente los siguientes compuestos : [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [2- ( 4-etil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [2- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [2- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, l-ciclopentil-3- [6- (4-etil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, l-ciclopentil-3- [ 6- (4-isopropil-piperazin-l-il ) -piridin-4-il ] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico, [ 6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido octahidro-isoquinolin-l-carboxilico, [ 6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3, 5-dimetil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-fluoro-piperidin-l-carboxilico, l-ciclohexil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -1-isopropil-urea , [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, l-ciclohexil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2-metil-piperidin-l-carboxílico, l-ciclopentil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido octahidro-quinolin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2 , 5-dihidro-pirrol-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] - . amida del ácido 3, 5-dimetil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-fluoro-piperidin-l-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I individualmente constituyen modalidades preferidas de la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácido con ácidos tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato y metansulfonato . Se prefieren las sales clorhidrato. También forman parte de la presente invención solvatos e hidratos de compuestos de fórmula I y sus sales. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas se pueden obtener, por ejemplo, por resolución (separación) de los racematos por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes quirales o eluyente) . La invención abarca todas estas formas. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden generar derivados con grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales sean capaces de conversión nuevamente al compuesto de origen in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles los cuales son capaces de producir los compuestos de origen de la fórmula I in vivo también están dentro del alcance de esta invención. Un aspecto adicional de la presente invención es el procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula I como se define en lo anterior, procedimiento el cual comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde X, Y, Z y R1 son como se define en la presente en lo anterior, con un cloruro de fórmula .III R2-C(0)C1 III en donde R2 es como se define en lo anterior, para obtener un compuesto de fórmula I-A R en donde X, Y, Z, R1 y R2 son como se define en lo anterior, o b) activar un compuesto de la fórmula II en donde X, Y, Z y R1 son como se define en lo anterior, con cloroformiato de fenilo o dicarbonato de diterbutilo para obtener un carbamato éster de fórmula K IV en donde R1 es fenilo o terbutilo, respectivamente, lo cual después se hace reaccionar con una amina de fórmula H-NR3R4 V, en donde R3 y R4 son como se define en lo anterior, para obtener un compuesto de fórmula I-B R en donde X, Y, Z, R1, R3 y R4 son como se define en lo anterior, o c) activar un compuesto de la fórmula II en donde X, Y, Z y R1 son como se define en lo anterior, con cloroformiato de fenilo o dicarbonato de diterbutilo par obtener un carbamato éster de fórmula en donde R1 es fenilo o terbutilo, respectivamente, el cual después se hace reaccionar con un cloruro fórmula III R2-C(0)C1 III en donde R2 es como se define en lo anterior, para obtener un compuesto de fórmula I-C en donde X, Y, Z, R1 y R2 son como se define en lo anterior, y si se desea, convertir el compuesto de fórmula I-A, I-B o I-C en una sal farmacéuticamente aceptable. De manera más detallada, los compuestos de fórmula I se pueden elaborar por los métodos que se proporcionan en lo siguiente, por los métodos que se indican en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona experta en la técnica. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos análogos a los métodos que se indican en lo siguiente, por métodos descritos en las referencias mencionadas en el texto o en los ejemplos, o bien por métodos conocidos en la técnica. La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en el siguiente esquema. Las herramientas que se requieren para llevar a cabo la reacción de purificación de los productos resultantes se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los sust ituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen la importancia indicada en la presente a menos que se indique en sentido contrario.

Esquema de Reacción 1 I-i I-ii I-iii Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1 como sigue. a) El acoplamiento entre derivados de pirimidina sustituidos con cloro y piperazinas se ha descrito ampliamente en la literatura y los procedimientos se conocen por aquellos expertos en la técnica (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afecta las reacciones véase, por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2da edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY. 1999). La 2-cloro-4-pirimidinilamina (Vl-i) , 2-amino-4-cloro-pirimidina (VI-ii) o 4-amino-2-cloropirimidina (VI-iii) se pueden transformar de manera conveniente en los derivados de pirimidina respectivos Il-i, Il-ii o II-iii, respectivamente, mediante reacción con un derivado piperazina de fórmula VII (ya sea disponible comercialmente o accesible por métodos descritos en las referencias o por métodos conocidos en la técnica, según sea apropiado) . La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un solvente y en presencia o ausencia de una base. Encontramos que es conveniente llevar a cabo la reacción en un solvente como agua y/o dimetilformamida (DMF). No hay limitación particular respecto a la naturaleza del solvente que se va a utilizar con la condición de que no perjudique la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen (DMF), diclorometano (DCM) , dioxano, tetrahidrofurano (THF) y similares. No hay restricción particular respecto a la naturaleza de la base utilizada en esta etapa y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción se puede utilizar por igual en la presente. Los ejemplos de las bases incluyen trietilamina y diisopropil-etilamina y similares. La reacción se puede llevar a cabo en una amplia gama de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Hemos encontrado conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. El tiempo que se requiere para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Un periodo de 0.5 h a varios días habitualmente serán suficiente para proporcionar derivados de pirimidina Il-i, Il-ii o II-iii. b) Las amidas, carbamatos y ureas se pueden preparar a partir de materiales de partida adecuados de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. La conversión de la porción amino en Il-i, Il-ii o II-iii para tener acceso a amidas, carbamatos y ureas se puede afectar por métodos descritos en la literatura. Por ejemplo, la conversión de los derivados de amina II a los compuestos de acceso de la fórmula general I es alterada por la reacción de II con cloruro de ácido adecuados de fórmula III, cloroformiatos o ésteres de carbonato, respectivamente, en un solvente como diclorometano y en presencia o ausencia de una base. Los compuestos de fórmula III, cloroformiatos o ésteres de carbonato están disponibles comercialmente y se pueden preparar por métodos conocidos. No hay restricción particular respecto a la naturaleza del solvente que se va a utilizar con la condición de que no perjudique la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen cloroformo o dioxano, THF y similares. No hay limitación particular respecto a la naturaleza de la base utilizada en esta etapa y se puede utilizar aquí por igual cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción. Los ejemplos de las bases incluyen trietilamina y diisopropiletilamina y similares. La reacción se puede llevar a cabo sobre una amplia gama de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se ha encontrado que es conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde una temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo que se requiere para la reacción también varia ampliamente, en base en muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de 0.5 h a varios días habitualmente será suficiente para proporcionar derivados de pirimidina de fórmula I. Para las condiciones de reacción descritas en la literatura que alteran las reacciones véanse, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2da edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, NY. 1999. Con el fin de obtener compuestos de fórmula I en donde R2 es -NR3R4, como se define en lo anterior, se puede activar II bajo diversas condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica. No obstante, se ha encontrado que es conveniente activar la funcionalidad amina en II con cloroformiato de fenilo con el fin de tener acceso al carbamato de fenilo respectivo de fórmula IV. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un solvente y/o una base. No hay limitación particular respecto a la naturaleza del solvente que se va a utilizar con la condición de que no perjudique la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen diclorometano (DCM) , cloroformo, THF y similares. No hay limitación particular respecto a la naturaleza de la base utilizada en esta etapa y cualquier base usada comúnmente en este tipo de reacción puede por igual utilizarse aquí. Los ejemplos de las bases incluyen piridina, trietilamina y diisopropil-etilamina y similares. La reacción se puede llevar a cabo sobre una amplia gama de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es critica para la invención. Se ha encontrado que es conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. El tiempo que se requiere para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de 0.5 h a varios días habitualmente será suficiente para producir el carbamato de fenilo intermediario. Posteriormente, la mezcla de reacción se trata con una amina de fórmula V (HNR3R4, como se define en lo anterior) . La reacción se puede llevar a cabo sobre una amplia gama de temperaturas si la temperatura reacción precisa no es critica para la invención. Se ha encontrado que es conveniente llevar a cabo la reacción con calentamiento desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. El tiempo que se requiere para la reacción también puede variar ampliamente, en base en muchos factores, principalmente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de 0.5 h a varios días habitualmente serán suficiente para obtener compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y se pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo racematos, deasteroisómeros ópticamente puros, mezclas de diasteroisómeros, racematos diasteroisoméricos o mezclas de racematos diasteroisoméricos . Las formas ópticamente activas se pueden obtener, por ejemplo, por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . Como se describe en lo anterior, los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales están relacionadas con la modulación de receptores H3. En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3" significan enfermedades las cuales pueden ser tratadas y/o que se pueden evitar por modulación de receptores H3. Las enfermedades abarcan, pero no se limitan a obesidad, síndrome metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas que incluyen enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, daño cognitivo moderado, deficiencia cognitiva, trastornos de atención deficiente e hiperactividad, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, vértigo, esquizofrenia, depresión, adicción, mareos y trastornos del sueño que incluyen narcolepsia y otras enfermedades que incluyen asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. En un aspecto preferible, la expresión "enfermedades relacionadas con la modulación de receptores H3" se relaciona con obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) y otros trastornos de la alimentación, con preferencia especial hacia la obesidad. La invención por lo tanto se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define en lo anterior y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se relaciona con compuestos como se define en lo anterior para uso como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de receptores H3. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de receptores H3, método el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de fórmula I a un ser humano o un animal. Se prefiere un método para el tratamiento y/o prevención de obesidad. La invención se relaciona adicionalmente con el uso de compuestos de fórmula I como se define en lo anterior para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de receptores H3. Además, la invención se relaciona con el uso de compuestos de fórmula I como se define en lo anterior para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se relacionan con la modulación de receptores H3. El uso de compuestos de fórmula I como se define en lo anterior para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de obesidad se prefiere. Además, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa y, particularmente, en donde el inhibidores de lipasa es orlistat. Un objetivo preferido adicional de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o prevención de obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros medicamentos para el tratamiento de obesidad o trastornos de la alimentación de manera que juntos proporcionen alivio eficaz. Los otros medicamentos adecuados incluyen, pero no se limitan a agentes anorexigenos , inhibidores de lipasa, inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI) y agentes que estimulan el metabolismo de grasa corporal. Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden abarcar administración separada, secuencial o simultánea. El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos los cuales son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina, como se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,598,089 son inhibidores potentes de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y orlistat es el resultado de la hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto denominado comúnmente como las panclisinas . Las panclisinas son análogos de orlistat (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor de lipasas" también se refiere a un polímero unido a inhibidores de lipasa, por ejemplo descrito en la Solicitud de Patente Internacional wO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros están caracterizados porque han sido sustituidos con uno o más grupos que inhibe lipasas. El término "inhibidor de lipasa", también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a tetrahidrolipstatina . La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de tetrahidrolipstatina se prefiere especialmente . La tetrahidrolipstatina (orlistat) es un compuesto conocido útil para el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia . Véase la Patente de E.U.A. No. 4,598,089 expedida el 1 de julio de 1986, la cual también describe procedimientos para producir olistat, y la Patente de E.U.A. No. 6,004,996, la cual describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Las composiciones farmacéuticas adecuadas adicionales se describen, por ejemplo, en las Solicitudes de Patente Internacional O 00/09122 y WO 00/09123. Los procedimientos adicionales para la preparación de orlistat se describen en las Publicaciones de Patentes Europeas Nos. 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449 y 0 524 495. Los agentes anorexigenos adecuados de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzofetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina , CYT009-GhrQb, dexenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, flurfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina , metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant) , extracto vegetal esteroideo (por ejemplo P57) y TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes anorexigenos más preferibles son sibutramina, rimonabant y fentermina. Los inhibidores de recaptación de serotonina selectivos adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes adecuados que estimulan el metabolismo de grasas corporales incluyen, pero no se limitan a agonistas de hormona del crecimiento (por ejemplo AOD-9604) . El uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también recibe tratamiento con un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de lipasa, un agente anorexigeno, un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina y agente que estimula el metabolismo de grasa corporal, también es un objetivo de la presente invención. El uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente quien también recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa, preferiblemente con tetrahidrolipstatina, también es un objetivo de la presente invención . Un objetivo preferido adicional es proporciona un método de tratamiento o prevención de diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) ) en un humano, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, particularmente en donde el inhibidor de lipasa es tetrahidrolipstatina. También es un objetivo de la invención un método como se describe en lo anterior para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un inhibidor de lipasa, particularmente tetrahidrolipstatina. Un objetivo preferido adicional es proporcionar un método de tratamiento o prevención de diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) ) en un humano el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético. El término "agente antidiabético" se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de 1) agonistas de PPARY tales como pioglitazona (actos) o rosiglitazona (avandia) y similares; 2) biguanidas tales como metformina (glucofago) y similares; 3) sulfonilureas tales como glibenclamida, glimepirida (amaril) , glipizida (glucotrol) , gliburida (DiaBeta) y similares; 4) nonilsulfonilureas tales como nateglinida (starlix) , repaglimida (prandin) y similares; 5) agonistas de PPAR /? tales como GW-2331 y similares; 6) inhibidores de DPP-IV tales como LAF-237 (vildagliptin) , MK-0431, BMS-477118 ( sexagliptin) o GSK23A y similares; 7) activadores de glucocinasa tales como los compuestos descritos, por ejemplo, en el documento O 00/58293 Al y similares; 8) inhibidores de -glucosidasa tales como acarbosa (precose) o miglitol (glyset) y similares. Un objetivo de la invención también es un método como se describe en lo anterior para la administración simultánea, separado o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.

El uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes tipo II en un paciente quien también recibe tratamiento con un agente antidiabético también es un objetivo de la presente invención. Un objetivo preferido adicional es proporcionar un método de tratamiento y prevención de dislipidemias en un humano el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que disminuye los lipidos . El término "agente que disminuye los lipidos" se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de 1) secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina (questran) , colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina (lipitor), cerivastatina (baycol), fluvastatina (lescol), pravastatina (pravachol), simvastatina (zocor) y similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol tales como ezetimiba y similares; 4) inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPARa tales como beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibrato (lipidil) bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de síntesis de lipoproteínas tales como niacina y similares; y 7) agonistas de receptor de niacina tales como ácido nicotinico y similares. Un objetivo de la invención también es un método como se describe en lo anterior para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que disminuye los lipidos. El uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemias en un paciente quien también recibe tratamiento con un agente que disminuye los lipidos también es un objetivo de la presente invención. Un objetivo preferido adicional es proporcionar un método de tratamiento o prevención de hipertensión en un humano el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensor . El término "agente antihipertensor" o "agente que disminuye la presión sanguínea" se refiere a compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de 1) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) que incluyen benazepril (lotensin) captopril (capoten), enalapril (vasotec) , fosinopril (monopril) , lisinopril (prinivil, zestril) , moexipril (univasc) , perindopril (coversum) , quinapril (accupril) , ramipril (altace) , trandolapril (mavik) y similares; 2) antagonistas del receptor de angiotensina II que incluyen candersatano (atacand) , eprosartano (teveten) , irbesartano (avapro) , losartano (cozaar) , telmisartano (micadisc) , valsartano (diovan) y similares; 3) bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales) tales como bloqueadores adrenérgicos ß que incluyen acebutolol (sectrol) , atenolol (tenormin) , betaxolol (kerlone) , bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol) , metoprolol (lopressor; tropol-XL) , nadolol (corgard) , penbutolol (levatol) , pindolol (visken) , propanolol (inderal), timolol (blockadren) y similares; bloqueadores adrenérgicos a/ß que incluyen carvedilol (coreg) , labetalol (normodyne) y similares; bloqueadores adrenérgicos a-1 que incluyen prazosina (minipress), doxazosina (cardura) , terazosina (hytrin) , fenoxibenzamina (dibenzyline) y similares; bloqueadores neuronales adrenérgicos periféricos que incluyen guanadrel (hylorel) , guanetidina (ismelina) , reserpina (serpasil) y similares; bloqueadores adrenérgicos -2 que incluyen a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin) , guanfacina (tenex) y similares; 4) dilatadores de los vasos sanguíneos (vasodilatadores) que incluyen hidralazina (apresoline) , minoxidil (lonitren) clonidina (catapres) y similares; 5) bloqueadores de canal de calcio que incluyen amlodipina (norvasc) , felodipina (plendil) , isradipina (dynacirc) , nicardipina (cardiner sr) , nifedipina (procardia, adalat ) , nisoldipina (sular) , diltiazem (cardizem) , verapamil (isoptil) y similares; 6) diuréticos tales como tiazidas y agentes similares a tiazidas que incluyen hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzide) , clorotiazida (diuril) , clortalidona (hygroton) , indapamida (lozol), metolazona (mykrox) y similares; diuréticos del asa tales como bumetanida (bumex) y furosemida (lasix) , ácido etacrinico (edecrin) , torsemida (demadex) y similares; diuréticos que evitan potasio que incluyen amilorida (midamor) , triamtereno (dyrenium) , espironolactona (aldactone) y tiamenidina (symcor) y similares; 7) inhibidores de tirosina hidroxilasa que incluyen metirosina (demser) y similares; 8) inhibidores de endopeptidasa neutra que incluyen BMS-186716 (omapatrilat ) , UK-79300 (candoxatril) , ecadotril (sinorphan) , BP-1137 ( fasidotril ) , UK-79300 (sampatrilat ) y similares; y 9) antagonistas de endotelina que incluyen tezosentano (RO0610612), A308165, y similares . También es un objetivo de la invención un método como se describe en lo anterior para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensor . El uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de hipertensión en un paciente quien también está recibiendo un tratamiento con un agente antihipertensor también es un objetivo de la presente invención. Como se describe en lo anterior, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas útiles. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de histamina 3 (H3R) . Se llevó a cabo la siguiente prueba con el fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I.

Análisis de unión con 3H- ( R) a-metilhistamina Se realizaron experimentos de unión hasta saturación utilizando membranas HR3-CH0 preparadas como se describe en Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218. Se incuba una cantidad apropiada de membrana (60 a 80 iq de proteína/pozo) con concentraciones en aumento de diclorhidrato de 3H (R) a-metilhistamina (0.10 a 10 nM) . Se determinó la unión no específica utilizando un exceso de 200 veces de dihidrobromuro de (R) -metilhistamina fría (concentración final, 500 nM) . La incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente (en placas de pozos profundos agitando durante tres horas) . El volumen final en cada pozo fue de 250 µ?. La incubación seguida por filtración rápida en filtros GF/B (humedecidos previamente con 100 µ? de PEI 0.5% en Tris 50 mM agitando a 200 rpm durante dos horas) . La filtración se realizó utilizando un cosechador de células y las placas de filtro después se lavaron cinco veces con amortiguador de lavado enfriado cjpn hielo que contiene NaCl 0.5 M. Después de la cosecha, las placas se secan a 55°C durante 60 min, y después se agrega fluido de centelleo (Microscint 40, 40 µ? en cada pozo) y la cantidad de radioactividad en el filtro se determina en un contador superior Packard después de agitar las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente . Amortiguador de unión: Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y MgCl2x 6H20 5 mM, pH 7.4. Amortiguador de lavado: Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y MgCl2x6H20 5 mM y NaCl 0.5 M, pH 7.4. La medición indirecta de afinidad de los agonistas inversos H3R: doce concentraciones cada vez mayores (que varían de 10 µ? á 0.3 nM) de los compuestos seleccionados siempre se probaron en experimentos de unión de competencia utilizando membrana de la línea de células H3R-CHO humana. Una cantidad apropiada de proteína de aproximadamente 500 cpm de unión de RAMH en Kd se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 µ? en placas de 96 pozos en presencia de 3H (R) a-metilhistamina (concentración final, 1 nM = Kd) . La unión no especifica se determinó un exceso de 200 veces de dihidrobromuro de (R) a-metilhistamina fría. Todos los compuestos se probaron en una concentración única por duplicado. Los compuestos que mostraron inhibición de [3H]-RAMH en más de 50% se probaron nuevamente para determinar CI5o en un experimento de dilución seriada. Se calcularon Ki a partir de CI50 en base en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108) . Los compuestos de la presente invención muestran valores Ki dentro del intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1000 nM, de manera preferible de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 nM y de manera más preferible de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 nM. La siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención.

La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención se puede llevar a cabo mediante análisis in vitro, ex vivo e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad tal como diabetes, síndrome X o enfermedad aterosclerótica y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia se pueden utilizar los siguientes análisis . Método para mediar las concentraciones de glucosa en sangre Se extrae sangre de ratones db/db (que se obtienen de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea del ojo de la vena de la cola) y se agrupan de acuerdo con las concentraciones de glucosa en sangre medias equivalentes. Se les dosifica oralmente (por sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez al día durante 7 a 14 días. En este punto, se sangra a los animales nuevamente por el ojo o por la vena de la cola y se determinan las concentraciones de glucosa en sangre. Método para medir la concentraciones de triglicéridos Se extrae sangre (por el ojo o por la vena de la cola) a ratones hApoAl (obtenidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y se les agrupa de acuerdo con las concentraciones de triglicéridos séricos media equivalente. Se les dosifica oralmente (por sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el compuesto de prueba una vez al día durante 7 a 14 días. Después se sangra a los animales nuevamente en el ojo o en la vena de la cola y se determinan las concentraciones de triglicéridos en suero. Método para medir las concentraciones de HDL-colesterol Para determinar las concentraciones HDL-colesterol en plasma, a ratones hApoAl se les sangra y agrupa con concentraciones equivalentes de HDL-colesterol en plasmas medias. A los ratones se les dosifica oralmente una vez al día con vehículo o compuesto de prueba durante 7 a 14 días y después se desangra al día siguiente. Se analiza el plasma para determinar HDL-colesterol. Los compuestos de fórmula I y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Se les puede administrar, por ejemplo, perooralmente , por ejemplo en forma de comprimidos (tabletas) , comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de preparaciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de una manera la cual será familiar para cualquier persona experta en la técnica al colocar los compuestos descritos de fórmula I y sus adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores adecuados no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos y, si se desea, con adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales portadores adecuados son no sólo materiales portadores inorgánicos sino también materiales portadores orgánicos. así, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden utilizar como materiales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave, son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (en base en la naturaleza del ingrediente activo, no obstante, no se requieren portadores en caso de cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Los materiales portadores adecuados para soluciones en inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o sólidos. Los materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras liquidas, parafinas liquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizantes, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes , agentes mejoradores de consistencia, agentes mejoradores de sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes habituales entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro del límites amplios dependiendo de la enfermedad que se va a controlar, la edad y condición individual del paciente y el modo de administración y por supuesto se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera especial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg entra en consideración. En base en la dosificación, es conveniente administrar la dosificación diaria en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 0.1-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg de un compuesto de fórmula I.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. No obstante, no están diseñados para limitar el alcance de manera alguna.

EJEMPLOS Ejemplo 1 [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido ciclopentancarboxilico a) Etapa 1: 2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina (Intermediario 1) Una mezcla de 0.5 g (3.86 moles) de 2-cloro-4-piridiminilamina (disponible comercialmente ) y 1-ciclopentil-piperazina (disponible comercialmente) en 1 mi de DMF se calienta a 70°C durante 16 h. El residuo después de filtración se lava con dietiléter y se seca para proporcionar 0.49 g (51%) del compuesto del titulo (intermediario 1) como un sólido blanco. ÉM (m/e) : 284.3 (MH+) . b) etapa 2: [2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -amida del ácido ciclopentancarboxilico (Procedimiento A) . Una mezcla de 10 mg (0.04 mmoles) de 2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-ilamina, 10.8 mg (0.082 mmoles) de cloruro de ciclopentilcarbonilo y 13.5 mg (0.12 mmoles) de terbutóxido de potasio en 0.7 mi de THF se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se trata con agua y metanol y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua ( trietilamina 0.05%). Las fracciones de producto combinada se evaporan a sequedad para proporcionar 3 mg (21%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (m/e) : 344.1 (MH+) .

Intermediario 2 4- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -piridimin-2-ilamina De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del intermediario 1, se sintetiza el compuesto del título a partir de 2-amino-4-cloro-pirimidina (disponible comercialmente ) y 1-ciclopentilpiperazina (disponible comercialmente) . EM m/e) : 248.3 (MH+) .

Intermediario 3 4- (4-isopropilpiperazin-l-il) -pirimidin-2-ilamina De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del intermediario 1 se sintetiza el compuesto del título a partir de 2-amino-4-cloropirimidina (disponible comercialmente) y 1-isopropilpiperazina (disponible comercialmente). EM (m/e): 222.1 (MH+) .

Intermediario 4 6- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina Una mezcla de 1 g (7.7 mmoles) de 4-amino-6-cloropirimidina (disponible comercialmente) y 1.75 g (15.4 mmoles) de 1-etilpiperazina (disponible comercialmente) en 10 mi de tolueno se calienta a 110°C durante 16 h. Después de evaporación de todas las fracciones volátiles el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente que se forma a partir de DCM (NEt3 0.5%) y metanol. Las fracciones de producto combinadas se evaporan a sequedad para proporcionar el compuesto del título. EM (m/e) : 208.3 (MH+) . Intermediario 5 6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina De acuerdo con el procedimiento descrito en la síntesis del intermediario 4 se sintetiza el compuesto del título a partir de 4-amino-6-cloropirimidina (disponible comercialmente) y 1-isopropilpiperazina (disponible comercialmente). EM (m/e): 222.4 (MH+) . Intermediario 6 6- ( 4-ciclopentilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del intermediario 4, el compuesto del título se sintetiza de 4-amino-6-cloropirimidina (disponible comercialmente) y 1-ciclopentilpiperazina (disponible comercialmente) . EM (m/e) : 248.4 ( H+) . Intermediario 7 6- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del intermediario 4 se sintetiza el compuesto del título a partir de 4-amino-6-cloropirimidina (disponible comercialmente) y 1-ciclohexilpiperazina (disponible comercialmente). EM (m/e): 262.0 (MH+) .

Ejemplo 2 [2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4, 4-difluoropiperidin-l-carboxílico Procedimiento B: Una mezcla de 103 mg (0.42 mmoles) de 2-(4-ciclopentilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina (intermediario 1) , 67 mg (0.428 mmoles) de cloroformiato de fenilo (disponible comercialmente) y 0.1 g (0.12 mmoles) de piridina en 4 mi de DCM se agita durante 30 min a temperatura ambiente. Una fracción de esta mezcla que contiene 0.07 mmoles del éster fenílico del ácido [2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -carbámico construido de manera intermediaria se trata con 64.8 mg (0.41 mmoles) de clorhidrato de 4 , 4-difluoropiperidina y 0.05 mi de NEt3. La mezcla se agita a temperatura ambiente y se concentra. Se agregan metanol, DMF y agua y la mezcla se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua ( trietilamina 0.05%). Las fracciones de producto combinado se evaporan a sequedad para proporcionar 1.1 mg (5%) del compuesto del titulo. EM (m/e) : 395.3 (MH+) .

Ejemplo 3 [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido ciclopentancarboxilico Procedimiento C : Una mezcla de 1.6 g (7.75 mmoles) de 6-(4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina (intermediario 4), 2.03 g (9.3 mmoles) de dicarbonato de diterbutilo y 1.17 g (11.6 mmoles) de NEt3 en 30 mi de DCM se agita a 50°C en un tubo sellado durante 16 horas. Después de la evaporación de todas las fracciones volátiles el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre sílice. Las fracciones de producto combinadas se evaporan a sequedad para proporcionar el éster terbutílico del ácido [6- (4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -carbámico . EM (m/e): 308.4 (MH+) . Una mezcla de 31 mg (0.1 mmoles) del éster terbutílico del ácido [ 6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -carbámico, 20 mg (0.15 mmoles) de cloruro de ciclopentano carbonilo y 30 mg (0.3 mmoles) de NEt3 en 2 mi de DCM se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente se agregan 3 mi de HC1 (4N) y la mezcla se agita a 50°C durante 4 horas y todas las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida. El residuo se capta en metanol/NEt3 y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua ( trietilamina 0.05%). Las fracciones de producto combinadas se evaporan a sequedad para proporcionar 20 mg (66%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (m/e) : 344.1 (MH+) .

Ejemplo 4 [ 6- ( -etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico Procedimiento D : Una mezcla de 1.6 g (7.75 mmoles) de 6-(4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-ilamina (intermediario 4) 2.03 g (9.3 mmoles) de dicarbonato de diterbutilo y 1.17 g (11.6 mmoles) de NEt3 en 30 mi de DCM se agita a 50°C en un tubo sellado durante 16 horas. Después de evaporación de todas las fracciones volátiles el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre sílice. Las fracciones de producto combinado se evaporan a sequedad para proporcionar el éster terbutílico del ácido [6- (4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -carbámico . EM (m/e): 308.4 (MH+) . Una mezcla de 28 mg (0.09 mmoles) del éster terbutílico del ácido [ 6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -carbámico, 0.18 mi (0.36 mmoles) de una solución de AlMe3 2M en tolueno y 30 mg (0.36 mmoles) de piperidina en 1 mi de tolueno se calienta a 120°C durante 16 horas. Después de la separación de todas las fracciones volátiles bajo presión reducida el residuo se capta en metanol/NEt3 y se somete a purificación por HPLC preparativa sobre fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua ( trietilamina 0.05%). Las fracciones de producto combinado se evaporan a sequedad para proporcionar 5.3 mg (18%) del compuesto del titulo. EM (m/e) : 319.1 (MH+) . De acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de los Ejemplos 1, 2, 3 y se han sintetizado derivados de pirimidina adicionales a partir de sus materiales de partida respectivos y de acuerdo con el procedimiento indicado en la tabla 1. Los ejemplos se reúnen en la Tabla y comprenden el Ejemplo 5 al Ejemplo 119.

Tabla 1 Ej emplo Peso Nombre sistemático Materiales de Peso molepartida molecular cular encontrado 442.01 2- (4-clorofenil) -N- 2- ( 4-ciclopentil- 442.4 [2- ( 4-ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -3- ilamina metil-butiramida (intermediario 1) y cloruro de 2- (4- clorofenil) -3- metilbutirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 372.52 [2- (4-ciclopentil- 2- (4-ciclopentil- 373.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina azepan-1- (intermediario 2) carboxilico y azepan (disponible comercialmente) ; procedimiento B 317.44 N- [4- (4- 4- (4-ciclopentil- 318.3 ciclopentil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2- pirimidin-2-il] - ilamina butiramida (intermediario 2) y cloruro de butirilo (disponible comercialmente ; procedimiento A 331.46 N- [4- (4- 4- (4-ciclopentil- 332.4 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2- pirimidin-2-il ] -3- ilamina metil-butiramida (intermediario 2) y cloruro de 3- metil-butirilo (disponible comercialmente ; procedimiento A 319. 41 N- [4- (4- 4- (4-ciclopentil- 320.3 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2- pirimidin-2-il] -2- ilamina metoxi-acetamida (intermediario 2) y cloruro de metoxiacetilo (disponible comercialmente; procedimiento A 343. 47 [4- ( -ciclopentil- 4- ( 4-ciclopentil- 344.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2-il ] - pirimidin-2- amida del ácido ilamina ciclopentan- (intermediario 2) carboxílico y cloruro de ciclopentan- carbonilo (disponible comercialmente ; procedimiento A 357 .5 [4- (4-ciclopentil- 4- ( 4-ciclopentil- 358.5 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2-il ] - pirimidin-2- amida del ácido ilamina ciclohexan- (intermediario 2) carboxilico y cloruro de ciclohexan- carbonilo (disponible comercialmente; procedimiento A 381.48 N- [4- (4- 4- ( 4-ciclopentil- 382.3 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-2- pirimidin-2-il] -4- ilamina metoxi-benzamida (intermediario 2) y cloruro de 4- metoxi-benzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 442.01 2- ( 4-clorofenil ) -N- 4- ( 4-ciclopentil- 442.5 [4- ( 4-ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-1- pirimidin-2- il) pirimidin-2-il] - ilamina 3-metil-butiramida (intermediario 2) y cloruro de 2-(4- cloro-fenil) -3- metil-butirilo (disponible comercialmente ; procedimiento A 291.4 N- [ 4- ( 4-isopropil- 4- ( 4-isopropil- 292.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2-il ] - pirimidin-2- butiramida ilamina (intermediario 3) y cloruro de butirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 305.43 N- [ 4- ( 4-isopropil- 4- ( 4-isopropil- 306.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2-il ] -3- pirimidin-2- metil-butiramida ilamina (intermediario 3) y cloruro de 3- metil-butirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 317.44 [4- ( 4-isopropil- 4- ( 4-isopropil- 318.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-2-il ] - pirimidin-2- amida del ácido ilamina ciclopentan- (intermediario 3) carboxilico y cloruro de ciclopentan- carbonilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 331.46 [4- ( 4-isopropil- 4- ( 4-isopropil- 332.4 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2-il ] - pirimidin-2- amida del ácido ilamina ciclohexan- (intermediario 3) carboxilico y cloruro de ciclohexan- carbonilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 343.41 4-fluoro-N- [4- (4- 4- ( 4-isopropil- 344.3 isopropil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-2- pirimidin-2-il] - ilamina benzamida (intermediario 3) y cloruro de 4- fluorobenzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 355.44 N- [4- ( 4-isopropil- 4- (4-isopropil- 356.3 piperzin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-2-il] -4- pirimidin-2- metoxi-benzamida ilamina (intermediario 3) y cloruro de 4- metoxibenzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 317.44 N- [2- (4- 2- ( 4-ciclopentil- 318.2 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina butiramida (intermediario 1) y cloruro de butirilo (disponible comercialmente ) ; procedimiento A 331. 46 N- [2- (4- 2- (4-ciclopentil- 332.4 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -3- ilamina metil-butiramida (intermediario 1) y cloruro de 3- metil-butirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 357 .5 [2- ( 4-ciclopentil- 2- (4-ciclopentil- 358.5 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina ciclohexan- (intermediario 1) carboxílico y cloruro de ciclohexan- carbonilo (disponible comercialmente) ; procedimiento A 369. 44 N- [2- (4- 2- ( 4-ciclopentil- 370.3 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -4- ilamina fluorobenzamida (intermediario 1) y cloruro de 4- fluorobenzoilo (disponible comercialmente ) ; procedimiento A 329.4 N- [6- (4-etil- 6- (4-etil- 330.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -4- pirimidin-4- fluorobenzamida ilamina (intermediario 4) y cloruro de 4- fluoro-benzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 317.4 [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 318.2 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina ciclopentan- (intermediario 4) carboxílico y cloruro de ciclopentan- carbonilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 305.4 N- [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 306.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- metil-butiramida ilamina (intermediario 4) y cloruro de 3- metil-butirilo (disponible comercialmente ) ; procedimiento C 291.4 N- [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 292.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- butiramida ilamina (intermediario 4) y cloruro de butirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 343.4 4-fluoro-N- [6- (4- 6- ( 4-isopropil- 344.2 isopropil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina benzamida (intermediario 4) y cloruro de 4- fluoro-benzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 319.5 2-etil-N- [6- (4- 6- ( 4-isopropil- 320.3 isopropil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-4- pirimidin-4-il ] - ilamina butiramida (intermediario 4) y cloruro de 3- etil-butirilo (disponible comercialmente ) ; procedimiento C 343.2 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 344.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina ciclopentan- (intermediario 6) carboxílico y cloruro de ciclopentan- carbonilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 331.5 N- [6- (4- 6- (4-ciclopentan- 332.4 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -3- ilamina metil-butiramida (intermediario 6) y cloruro de 3- metil-butirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 317.4 N- [6- (4- 6- ( 4-ciclopentil- 318.2 ciclopentil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina butiramida (intermediario 6) y cloruro de butirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 369.4 N- [6- (4- 6- ( -ciclopentil- 370.3 ciclopentil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -4- ilamina fluorobenzamida (intermediario 6) y cloruro de 4- fluoro-benzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 369.4 N- [6- (4- 6- ( 4-ciclopentil- 370.3 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il ] -3- ilamina fluoro-benzamida (intermediario 6) y cloruro de 3- fluoro-benzoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 369.4 N- [6- (4- 6- ( 4-ciclopentil- 370.3 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -2- ilamina fluoro-benzamida (intermediario 6) y cloruro de 2- fluoro-benzoilo (disponible comercialmente ) ; procedimiento C 345.5 N- [6- (4- 6- ( 4-ciclopentil- 346.3 ciclopentil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -2- ilamina etilbutiramida (intermediario 6) y cloruro de 2- etilbutirilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 345.5 [6- (4-ciclopentil- 6- (4-ciclopentil- 346.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina metil-pentañoico (intermediario 6) y cloruro de 2- metilpentanoilo (disponible comercialmente) ; procedimiento C 304.4 [ß-(4- 6- (4-etil- 305.2 etilpiperazin-1- piperazin-l-il ) - il) -pirimidin-4- pirimidin-4- il] -amida del ácido ilamina pirrolidin-1- (intermediario 2) carboxilico y pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 332.5 [6- (4-etil- 6- (4-etil- 333.3 piperazin-l-il ) - . piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 2) carboxilico y 4-metil- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 352.4 [6- (4-etil- 6- (4-etil- 353.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 2, 3-dihidroindol-l- (intermediario .2) carboxilico y 2,3-dihidro- indol (disponible comercialmente) ; procedimiento D 332.5 [6- (4-etil- 6- (4-etil- 333.2 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina azepan-1- (intermediario 2) carboxilico y azepan (disponible comercialmente) ; procedimiento D 318.4 [6- (4-etil- 6- ( 4-piperazin-l- 319.2 piperzin-l-il ) - il) -pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina amida del ácido 2- (intermediario 2) metilpirrolidin-1- y 2-metil- carboxilico pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 332.5 [6- (4-etil- 6- (4-etil- 333.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 2) carboxilico y 3-metil- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 372.5 [6- (4-etil- 6- (4-etil- 373.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina octahidro- (intermediario 2) isoquinolin-2- y octahidro- carboxilico isoquinolina ( (disponible comercialmente) ; procedimiento D 352.4 [6- (4-etil- 6- (4-etil- 353.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 1, 3-dihidro- (intermediario 2) isoindol-2- y 1,3-dihidro- carboxilico isoindol (disponible comercialmente) ; procedimiento D 304.4 1-ciclopropilmetil- 6- (4-etil- 305.2 3- [6- (4-etil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il ] - ilamina urea (intermediario 2) y ciclopropil- metilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 308.4 1- [6- (4-etil- 6- (4-etil- 309.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- (2-metoxi-etil ) - ilamina urea (intermediario 2) y 2-metoxi- etilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 320.4 1- (1, 2-dimetil- 6- (4-etil- 321.2 propil) -3- [6- (4- piperazin-l-il) - eti1-piperazin-1- pirimidin-4- il) -pirimidin-4- ilamina il] -urea (intermediario 2) y 1,2-dimetil- propilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 318.4 l-ciclopentil-3- [ 6- 6- (4-etil- 319.2 ( 4-etil-piperazin- piperazin-l-il) - 1-il) -pirimidin-4- pirimidin-4- il ] -urea ilamina (intermediario 2) y ciclopentilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 372. 1- [6- (4-etil- 6- (4-etil- 373.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- [1- (4-fluorofenil) - ilamina etil ] -urea (intermediario 2) y 1- (4-fluorofenil) -etilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 366.5 1- [6- (4-etil- 6- (4-etil- 367.2 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- indan-l-il-urea ilamina (intermediario 2) y indan-l-ilamina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D 358.4 l-[6-(4-etil- 6- (4-etil- 359.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- (4-fluorobencil) - ilamina urea (intermediario 2) y 4-fluoro- bencilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 344.4 1- [6- (4-etil- 6- (4-etil- 345.1 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- ( 4-fluorofenil ) - ilamina urea (intermediario 2) y 4-fluoroanilina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 332.5 [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 333.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4 - amida del ácido ilamina piperidin-1- (intermediario 5) carboxilico y piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 334.4 [6- ( 4-isopropil- 6- (4-isopropil- 335.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina morfolin-4- (intermediario 5) carboxilico y morfolina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 318.4 [6- ( -isopropil- 6- ( 4-isopropil- 319.1 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina pirrolidin-1- (intermediario 5) carboxilico y pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 346.5 [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 347.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 5) carboxilico y 4- metilpiperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 366.5 [6- (4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 367.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 2, 3-dihidro-indol- (intermediario 5) 1-carboxílico y indan-l-ilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 346.5 [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 347.3 piperazin-l-il ) - piperazi-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina azepan-1- (intermediario 5) carboxilico y azepan (disponible comercialmente) ; procedimiento D 332.5 [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 333.3 piperazin-1- piperazin-l-il ) - il ) pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina metil-pirrolidin-1- (intermediario 5) carboxilico y 2- metilpirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 346.5 [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 347.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 5) carboxílico y 3-metil- piperidina (disponible comercialmente ) procedimiento D3 386.5 [6- ( 4-isopropil- 6- (4-isopropil- 387.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina octahidro- (intermediario 5) isoquinolin-2- y octahidro- carboxilico isoquinolina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 366.5 [6- ( 4-isopropil- 6- (4-isopropil- 367.2 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 1, 3-dihidro- (intermediario 5) isoindol-2- y 1,3- carboxilico dihidroisoindol (disponible comercialmente) ; procedimiento D 318.4 1-ciclopropilmetil- 6- ( 4-isopropil- 319.2 3- [6- ( 4-isopropil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina urea (intermediario 5) y ciclopropil- metilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 306.4 1- [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 307.2 piperazin-l-il) - piperazin-1- pirimidin-4-il] -3- il) pirimidin-4- propilurea ilamina (intermediario 5) y propilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 322.4 1- [6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 323.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- ( 2-metoxietil ) -urea ilamina (intermediario 5) y 2- metoxietilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 334.5 1- (1, 2-dimetil- 6- ( 4-isopropil- 335.3 propil) -3- [6- (4- piperazin-l-il) - isopropil- pirimidin-4- piperazin-l-il ) - ilamina pirimidin-4-il] - (intermediario 5) urea y 1,2-dimetil- propilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 332.5 l-ciclopentil-3- [6- 6- ( 4-isopropil- 333.3 ( 4-isopropil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina urea (intermediario 5) y ciclopentilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 386.5 1- [1- (4-fluoro- 6- ( 4-isopropil- 387.3 fenil) -etil] -3- [6- piperazin-l-il ) - (4-isopropil- pirimidin-4- piperazin-l-il ) - ilamina pirimidin-4-il] - (intermediario 5) urea y 1- ( 4-fluoro- fenil) -etilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 380.5 l-indan-l-il-3- [ 6- 6- ( 4-isopropil- 381.3 ( 4-isopropil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina urea (intermediario 5) y inda-l-ilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 370.5 1- [ 6- ( 4-isopropil- 6- ( 4-isopropil- 371.1 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] -3- pirimidin-4- (2-metoxi-fenil) - ilamina urea (intermediario 5) y 2-metoxianilina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 372.4 1- (4-fluoro- 6- ( 4-isopropil- 373.2 bencil) -3- [6- (4- piperazin-l-il ) - isopropil- pirimidin-4- piperazin-l-il ) - ilamina pirimidin-4-il ] - (intermediario 5) urea y 4- fluorobencilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 358.4 1- (4-fluoro-fenil) - 6- ( -isopropil- 359, 3 3- [6- ( -isopropil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina urea (intermediario- 5) y 4-fluoroanilina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 358.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 359.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina metil-pirrolidin-1- (intermediario 6) carboxilico y 2- metilpirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 75 372.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 373.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 6) carboxilico y 3- metilpiperidina ( disponible comercialmente) ; procedimiento D 76 428.6 l-ciclohexil-3- [6- 6- ( 4-ciclohexil- 429.5 ( 4-ciclohexil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -1- ilamina isopropil-urea (intermediario 7) y ciclohexil- isopropilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 77 372.5 [6- ( -ciclopentil- 6- (4-ciclohexil- 373.3 ciclohexil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina amida del ácido (intermediario 7) piperidin-1- y piperidina carboxilico (disponible comercialmente) ; procedimiento D 78 358.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- (4-ciclohexil- 359.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina pirrolidin-1- (intermediario 7) carboxilico y pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 79 374.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 375.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina morfolin-4- (intermediario 7) carboxílico y morfolina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 80 386.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 387.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 7) carboxilico y 3- metilpiperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 81 386.5 l-ciclohexil-3- [6- 6- ( -ciclohexil- 387.1 ( -ciclohexil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina urea (intermediario 7) y ciclohexilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 82 386.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 387.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina azepan-1- (intermediario 7) carboxílico y azepan (disponible comercialmente) ; procedimiento D 83 386.5 [6- ( -ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 387.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 7) carboxilico y 2-metil- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 84 372.5 1- [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 373.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] -3- pirimidin-4- ciclopentil-urea ilamina (intermediario 7) y ciclopentilamina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D 85 400.6 [6- (4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 401.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina isopropil- (intermediario 7) pirrolidin-1- y 2-isopropil- carboxílico pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 86 386.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 387.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 7) carboxilico y 4-metil- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 87 426.6 [6- ( -ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 427.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina octahidro-quinolin- (intermediario 7) 1-carboxílico y octahidro- quinolina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D 374.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- (4-ciclohexil- 375.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina hidroxi-pirrolidin- (intermediario 7) 1-carboxílico y 3-hidroxi- pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 408.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- (4-ciclohexil- 410.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4- il] amida del ácido ilamina 4 , 4-difluoro- (intermediario 7) piperidin-1- y 4 , 4-difluoro- carboxilico piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 408.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 409.4 piperidin-1- piperazin-l-il ) - carboxilico del pirimidin-4- ácido 3 , 3-difluoro- ilamina piperidin-1- (intermediario 7) carboxílico y 3, 3-difluoro- piperidina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D 91 356.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 357.3 Dc piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 2, 5-dihidro-pirrol- (intermediario 7) 1-carboxílico y 2, 5-dihidro- pirrol (disponible 10 comercialmente) ; procedimiento D 92 388.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- (4-ciclohexil- 389.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina 15 hidroxi-piperidin- (intermediario 7) 1-carboxilico y 3-hidroxi- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 20 93 400.6 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 401.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 3 , 5-dimetil- (intermediario 7) piperidin-1- y 3,5-dimetil- 25 carboxilico piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 440.5 [6- ( -ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 441.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina trifluorometil- (intermediario 7) piperidin-1- y 4- carboxilico trifluorometil- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 360.5 3- [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 361.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4-ilaina 1 , 1-dietilurea (intermediario 7) y dietilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 390.5 [6- ( 4-ciclohexil- 6- ( 4-ciclohexil- 391.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina fluoro-piperidin-1- (intermediario 7) carboxilico y 4-fluoro- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 97 414.6 l-ciclohexil-3- [6- 6- ( 4-ciclopentil- 415.5 ( 4-ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -1- ilamina isopropilurea (intermediario 6) y ciclohexil- isopropilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 98 358.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 359.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina piperidin-l-il- (intermediario 6) carboxilico y piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 99 344.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 345.2 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina pirrolidin-1- (intermediario 6) carboxilico y pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 00 360.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 361.1 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina morfolin-4- (intermediario 6) carboxílico y morfolina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 392.5 [6- (4-ciclopentil- 6- (4-ciclopentil- 393.1 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 1 , 3-dihidro- (intermediario 6) isoindol-2- y 1 , 3-dihidro- carboxilico iosindol (disponible comercialmente) ; procedimiento D 372.5 l-ciclohexil-3- [6- 6- (4-ciclopentil- 373.3 (4-ciclopentil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il ] - ilamina urea (intermediario 6) y ciclohexilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 372.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 373.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina azepan-1- (intermediario 6) carboxílico y azepan (disponible comercialmente) ; procedimiento D 372.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 373.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 6) carboxilico y 2- metilpiperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 358.5 l-ciclopentil-3- [6- 6- ( -ciclopentil- 359.4 ( 4-ciclopentil- piperazin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-4- pirimidin-4-il ] - ilamina urea (intermediario 6) y ciclopentilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 386.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 387.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido 2- ilamina isopropil- (intermediario 6) pirrolidin-1- y 2-isopropil- carboxilico pirrolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 107 372.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- (4-ciclopentil- 373.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina metil-piperidin-1- (intermediario 6) carboxílico y 4- metilpiperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 108 412.6 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 413.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina octahidro-quinolin- (intermediario 6) 1-carboxilico y octahidro- quinolina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 109 360.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 361.3 piperazin-l-il) - piperazin-1- pirimidin-4-il] - il) pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina hidroxi-pirrolidin- (intermediario 6) 1-carboxílico y 3-hidroxi- pirfolidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 110 394.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 395.3 piperazin-l-il) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 4, 4-difluoro- (intermediario 6) piperidin-1- y , 4-difluoro- carboxilico piperidina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D 111 394.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( -ciclopentil- 395.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido3,3- ilamina difluoro-piperidin- (intermediario 6) 1-carboxílico y 4-metoxi- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 112 388.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 389.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il ] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina metoxi-piperidin-1- (intermediario 6) carboxilico y 4-metoxi- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 3 342.4 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 343.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 2, 5-dihidro-pirrol- (intermediario 6) 1-carboxílico y 2, 5-dihidro- pirrol (disponible comercialmente) ; procedimiento D 114 374.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 375.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 3- ilamina hidroxi-piperidin- (intermediario 6) 1-carboxílico y 3-hidroxi- piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 115 386.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 387.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido ilamina 3 , 5-dimetil- (intermediario 6) piperidin-1- y 3,5-dimetil- carboxilico piperidina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 116 426.5 [6- (4-ciclopentil- 6- ( 4-ciclopentil- 427.3 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina trifluorometil- (intermediario 6) piperidin-1- y 4- carboxilico trifluorometil- piperidina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D 117 332.5 l-[6-(4- 6- ( 4-ciclopentil- 333.4 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] -3- ilamina propilurea (intermediario 6) y propilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 118 346.5 3-[6-(4- 6- ( 4-ciclopentil- 347.3 ciclopentil- piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4- pirimidin-4-il] - ilamina 1 , 1-dietilurea (intermediario 6) y dietilamina (disponible comercialmente) ; procedimiento D 119 376.5 [6- ( 4-ciclopentil- 6- (4-ciclopentil- 377.4 piperazin-l-il ) - piperazin-l-il ) - pirimidin-4-il] - pirimidin-4- amida del ácido 4- ilamina fluoro-piperidin-l- (intermediario 6) carboxílico y 4-fluoro- piperidina (disponible comercialmente ) ; procedimiento D Ejemplo A Los comprimidos recubiertos con película contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar una manera convencional: Ingredientes comprimido Núcleo : compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg recubrimiento de película: hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro . (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los núcleos se laquean con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado antes.

Ejemplo B Se pueden fabricar cápsulas que contienen los siguientes ingredientes de una manera convencional: Ingredientes por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 Los componentes se tamizan y mezclan, y se suministran como relleno en cápsula de tamaño 2.

Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg gelatina 150.0 mg fenol 4.7 mg carbonato de sodio para obtener un pH final de 7 agua para soluciones de hasta 1.0 mi inyección Ejemplo D Las cápsulas de gelatina suave que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una manera convencional : contenidos de cápsula compuesto de fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soya hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg aceite de soya 110.0 mg peso del contenido de la cápsula 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (material seco) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en un fundido tibio de los otros ingredientes y la mezcla se rellena en cápsulas de gelatina suave de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina suave rellenadas se tratan de acuerdo con los procedimientos habituales. Ejemplo E Los sacos pequeños que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una manera convencional: compuesto de fórmula (I) 50.0 mg lactosa, como polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetilcelulosa de sodio 14.0 mg polivinilpirrolidona K30 10.0 mg estearato de magnesio 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se suministra como relleno en sacos pequeños. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 es alquilo inferior o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; X es N, Y es C y Z es N, o X es N, Y es N y Z es C, o X es C, y es N y Z es N; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo o alquilo inferior, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el anillo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, piridilo no sustituido o piridilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y -NR3R4; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, e indanilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo N-heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de nitrógeno, oxigeno o azufre, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo o está condensado con un anillo fenilo o ciclohexilo, el anillo fenilo o ciclohexilo no está sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
3. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es etilo o isopropilo .
4. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 es -NR3R4 y R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
5. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R3 es hidrógeno o alquilo inferior y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, e indanilo .
6. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4 , 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de nitrógeno, oxigeno o azufre, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo o está condensado con un anillo fenilo o ciclohexilo, el anillo fenilo o ciclohexilo no está sustituido o sustituido por uno, dos ó tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo .
7. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 6, caracterizados porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de azetidina, pirrolidina, 2, 5-dihidropirrol, morfolina, piperazina, tiomorfolina, piperidina y azepan, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por uno, dos ó tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo o está siendo condensado con un anillo fenilo o ciclohexilo, el anillo fenilo o ciclohexilo no está sustituido o sustituido por uno, dos ó tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo .
8. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 6 ó 7, caracterizados porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de piperidina, pirrolidina, 2 , 5-dihidropirrol , azepan, 2 , 3-dihidroindol , 1, 3-dihidroisoindol, octahidroquinolina, octahidroisoquinolina y morfolina, el anillo heterociclico no está sustituido o sustituido por uno, dos ó tres grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo .
9. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó 6 a 8, caracterizados porque R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico seleccionado del grupo que consiste de piperidina, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina, 4-metilpiperidina, 3,5-dimetilpiperidina, 4-fluoropiperidina , 4-trifluorometil-piperidina, 3-hidroxipiperidina, 3, 3-difluoropiperidina, 4,4-difluoropiperidina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 2-isopropilpirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2,5-dihidropirrol, azepan, 2 , 3-dihidroindol, 1, 3-dihidroisoindol, octahidroquinolina, octahidroisoquinolina y morfolina.
10. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, o alquilo inferior, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y piridilo no sustituido o piridilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior.
11. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 10, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por fenilo, o alquilo inferior, fenilo no sustituido o fenilo monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, y fenilalquilo inferior, en donde el fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior .
12. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 10 u 11, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y fenilalquilo inferior en donde el anillo fenilo no está sustituido o monosustituido o disustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior.
13. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque X es N, Y es C y Z es N.
14. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque X es N, Y es N y Z es C.
15. Los compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque X es C, Y es N y Z es N.
16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de [2- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [2- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxílico, l-ciclopentil-3- [6- (4-etilpiperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -urea, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxílico, l-ciclopentil-3- [6- (4-isopropil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-pirrolidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxílico, [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [ 6- ( -ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 3-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido azepan-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 2-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido octahidro-quinolin-l-carboxílico, t 6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido 4-fluoro-piperidin-l-carboxílico, l-ciclohexil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] -1-isopropil-urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -amida del ácido piperidin-l-carboxilico, [6- ( 4-ciclopentil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-il ] amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilico, l-ciclohexil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] amida del ácido azepan-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] amida del ácido 2-metil-piperidin-l-carboxílico, 1-ciclopentil-3- [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) pirimidin-4-il] -urea, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido 4-metil-piperidin-l-carboxílico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido octahidro-quinolin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidin-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] amida del ácido 2 , 5-dihidro-pirrol-l-carboxilico, [6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido 3 , 5-dimetil-piperidin-l-carboxílico, [ 6- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il ] amida del ácido 4-fluoro-piperidin-l-carboxilico, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
17. Un procedimiento para la elaboración d compuestos de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II R en donde X, Y, Z y R1 son como se define en la reivindicación 1, con un cloruro de fórmula III R2-C(0)C1 III en donde R2 es como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula I-A en donde X, Y, Z, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, o b) activar un compuesto de la fórmula en donde X, Y, Z y R1 son como se define en reivindicación 1, con cloroformiato de fenilo o dicarbonato diterbutilo para obtener un carbamato éster de fórmula R' ?" en donde R' es fenilo o terbutilo, respectivamente, lo cual después se hace reaccionar con una amina de fórmula H-NR3R4 V en donde R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula I-B en donde X, Y, Z, R1, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, o c) activar un compuesto de la fórmula II en donde X, Y, Z y R1 son como se define en la reivindicación 1, con cloroformiato de fenilo o dicarbonato de diterbutilo para obtener un carbamato éster de fórmula R en donde R' es fenilo o terbutilo, respectivamente, el cual después se hace reaccionar con un cloruro de la fórmula III -C (O) Cl III en donde R2 es como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula I-C en donde X, Y, Z, R1 y R2 son como se define en la 10 reivindicación 1, y si se desea, convertir el compuesto de fórmula I- A, I-B o I-C en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque se fabrican por un 15 procedimiento de conformidad con la reivindicación 17.
19. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 asi como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 20
20. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 19, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales están relacionadas con la modulación de receptores H3.
21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque son para uso como z 5 sustancias terapéuticamente activas.
22. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de los receptores H3.
23. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las cuales se asocian con la modulación de receptores H3. 0
24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, para el tratamiento y/o prevención de obesidad.
25. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de obesidad en un paciente 5 quien también recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa.
26. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes tipo II en un paciente quien también está recibiendo tratamiento con un agente o antidiabético.
27. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de dislipidemias en un paciente quien también recibe tratamiento con un agente que disminuye lípidos.