MX2008008893A - Derivados de ciclohexil piperazinil metanona y su uso como moduladores del receptor h3 histamina - Google Patents

Abstract

La presente invención estárelacionada con los compuestos de fórmula I (ver fórmula (I)) en la que s, R1a y R1 a R3 son como se ha definido en la descripción y las reivindicaciones, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismos. Los compuestos sonútiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXIL PIPERAZINIL METANONA Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR H3 HISTAMINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con nuevos derivados de la ciclohexil piperazinil metanona, su elaboración, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. En particular, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula general en la que s es 1 o 2 ; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior y tetrahidropiranilo; Rla es hidrógeno o alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; Ref.: 194377 - - R3 se selecciona del grupo que consiste en - (CH2) m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en el que el anillo arilo es no sustituido o sustituido con r uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, ~ (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en el que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo, 1-oxo-indanilo, -CO- (C3-C8) -alquilo, -CO- (CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en el que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en el que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO-NR4R5; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en - - alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior, en el que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (receptor H3) . La histamina (2- (4-imidazolil) etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que se distribuyen ampliamente por el cuerpo, por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 en Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242). La histamina regula una serie de eventos digestivos fisiopatológicos, como la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, págs. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas intestinales inflamatorias y las reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol . 1995, 108, 127-133). En el cerebro del mamífero, la histamina se sintetiza en los cuerpos celulares histaminérgicos que se encuentran de forma centralizada en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior basal. De allí, los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan hacia varias regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300) . De acuerdo con el conocimiento actual, la histamina media todas sus acciones tanto en el SNC como en el periférico a través de cuatro receptores de histamina distintos, los receptores de histamina Hl, H2, H3 y H4. Los receptores H3 se localizan de forma predominante en el sistema nervioso central (SNC) . Como autoreceptores, los receptores de H3 inhiben de forma constitutiva la síntesis y secreción de histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como heteroreceptores, los receptores H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores como la acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefriña, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham y Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. en "The Histamine H3 Receptor" (Leurs RL y Timmermann H eds., 1998, págs. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda) . Los receptores H3 están activos de forma constitutiva, lo que indica que aún sin histamina exógena, el receptor se activa tónicamente. En el caso de un receptor inhibitorio como el del receptor H3, esta actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, será importante que un antagonista del H3R también posea una actividad agonista inversa, para bloquear los efectos de la histamina exógena y para cambiar el receptor de su estado constitutivamente activo (inhibitorio) a un estado neutro. La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de los mamíferos indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, se ha propuesto en varias indicaciones su potencial terapéutico como una nueva diana para el desarrollo de fármacos. La administración de ligandos del H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia, y así puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen la obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio, la demencia y trastornos cognitivos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos como la esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular como el Morbus Meniere, abuso de drogas y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11) . Es por lo tanto un objeto de la presente invención el proporcionar antagonistas, y además agonistas inversos, selectivos que actúen directamente sobre el receptor H3. Tales antagonistas/ agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. En la presente descripción el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a una cadena de un radical hidrocarburo alifático, saturado, monovalente, sencilla o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo C?-C8", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y particularmente preferible un grupo alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C?-C8 de cadena sencilla y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos y octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo, y el más preferido metilo. El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-C7" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo . Especialmente preferido es el ciclopentilo. El término "ciclolalquilalquilo inferior" o "cicloalquilo C?-C7-alquilo C?-C8" se refiere a grupos alquilo inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un grupo cicloalquilo. Un grupo cicloalquilalquilo inferior preferido es el ciclopropilmetilo. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es un alquilo inferior, y el término "alquilo inferior" posee el significado dado previamente. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi, y el más preferido metoxi. El término "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi C?-C8-alquilo C?-C8" se refiere a grupos alquilo inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior se sustituye por un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi o etoxi. Entre los grupos preferidos alcoxialquilo inferior están el 2-metoxietilo o 3-metox?prop?lo. El término "ciclolalquilalcoxi inferior" o "cicloalquilo C?-C7-alcox? C?-C8" se refiere a grupos alcoxi inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi inferior se sustituye por un grupo cicloalquilo. Un grupo cicloalquilalcoxi inferior preferido es ciclopropilmetoxi . El término "cianoalquilo inferior" o "cianoalquilo C?-C8" se refiere a grupos alquilo inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituye por un grupo ciano. Entre los grupos cianoalquilo inferior preferidos están el cianometilo o cianoetilo. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo. El término "halogenoalquilo inferior" o "halogenoalquilo Ci-Cs" se refiere a grupos alquilo inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituye por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, más preferiblemente flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el tpfluorometilo, difluorometilo, tpfluoroetilo, fluorometilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluorometilo.

El término "halogenoalcoxi inferior" o "halogenoalcoxi Ci-Cß" se refiere a grupos alcoxi inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se sustituye por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, más preferiblemente flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluorometoxi. El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo C?-C8" se refiere a grupos alquilo inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se sustituye por un grupo hidroxi. Ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior son el hidroximetilo o hidroxietilo. El término "alquilsulfonilo" o "alquilsulfañilo inferior" se refiere al grupo R'-S(0)2-, en el que R' es un alquilo inferior y el término "alquilo inferior" posee el significado dado previamente. Ejemplos de grupos alquilsulfonilo son por ejemplo, el metiisulfonilo o etilsulfonilo . El término "alquilsulfonilalquilo inferior" o "alquilsulfonil C?-8-alquilo C?_8" se refiere a grupos alquilo inferior, como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo inferior se - sustituye por un grupo alquilsulfonilo, preferiblemente metiisulfonilo. Un ejemplo para un grupo alquilsulfonilalquilo inferior preferido es el 2-metilsulfoniletilo. El término "halogenoalquilsulfonilo" o "halogenoalquilsulfanilo inferior" se refiere al grupo R' -S(0)2-, en el que R' es un halogenoalquilo inferior y el término "halogenoalquilo inferior" posee el significado dado previamente. Un ejemplo de un grupo halogenoalquilsulfonilo es el trifluorometilsulfonilo . El término "alcanoilo inferior" se refiere al grupo -CO-R' , en el que R' es un alquilo inferior y el término "alquilo inferior" posee el significado dado previamente. Es preferido un grupo -CO-R' , en el que R' es metilo, lo que significa un grupo acetilo. El término "benzoilo" se refiere al grupo -CO-fenilo, en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano. El término "carbamoilo" se refiere al grupo -CO-NH2. El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente aromático que consiste en un anillo individual, o uno o más anillos fusionados, en los que al menos un anillo es de naturaleza aromática. Los grupos "arilo" preferidos son el grupo fenilo o el grupo naftilo, y más preferiblemente "arilo" se refiere al grupo fenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrolilo. Especialmente preferidos son el piridilo, tiazolilo y oxazolilo. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros que puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos de anillos heterociclilo incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo preferido es el piperidinilo o tetrahidropiranilo. El término "forma un anillo heterocíclico de 4 , 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre" se refiere a un anillo N-heterocíclico, que puede contener opcionalmente otro átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, como el azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo. Un "anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo" indica un anillo N-heterocíclico que contiene un grupo -S (0) - o un grupo -S02-, por ejemplo el 1-oxotiomorfolinilo o 1, 1-dioxotiomorfolinilo . El anillo heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo. El anillo heterocíclico puede también estar condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos condensados son la 3, 4-dihidro-lH-isoquinolina o 1, 3-dihidroisoindol . El término "oxo" indica que un átomo de C del anillo heterocíclico puede estar sustituido por =0, indicando así que el anillo heterocíclico puede contener uno o más grupos carbonilo (-C0-) .

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son ni biológicamente ni de otra manera indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar en forma de adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas lo que incluye las aminas sustituidas de forma natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, como la isopropilamina, trimetilamina, dietüamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y similares. El compuesto de fórmula I puede también estar presente en forma de z itteriones . Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de los compuestos de fórmula I son las sales de clorhidrato. Los compuestos de fórmula I pueden también estar solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse durante el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye los solvatos fisiológicamente aceptables. "Isómeros" son compuestos que poseen idéntica fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares del otro se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superimponibles se denominan "enantiómeros", o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". En detalle, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula general en la que s es 1 o 2; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior y tetrahidropiranilo; Rla es hidrógeno o alquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R se selecciona del grupo que consiste en - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en el que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, - (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en el que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo, 1-oxo-indanilo, -CO- (C3-C8) -alquilo, -CO- (CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO-NR4R5; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede no estar sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son preferidos los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la presente invención, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en ~ (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, ~ (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo y 1-oxo-indanilo . Más preferidos son los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en la que R3 es - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. También son preferidos los compuestos de fórmula I en la que R3 es - (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en los que R3 es - (CH2) n-heteroarilo, en el que n es 0, 1 o 2 y en el que el anillo heteroarilo es piridilo o isoxazolilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Además son preferibles los compuestos de fórmula I de la presente invención con la fórmula en la que R1 es alquilo inferior o cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste en _ (CH2) m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, - (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo, -CO- (alquilo C3-C8) -, -CO- (CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO-NRR5; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede no estar sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de fórmula I de la presente invención son los compuestos de fórmula I-A, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, - (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, e indanilo.

Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I-A, en la que R3 es - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. También son preferidos los compuestos de fórmula I-A, en la que R3 es - (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que el anillo heteroarilo es piridilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención es el de los compuestos de fórmula I, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en -CO- (C3-C8) -alquilo, -CO- (CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. En el caso de que R3 sea -CO- (alquilo C3-C8)-, son más preferibles aquellos compuestos de fórmula I en los que (alquilo C3-C8) significa isopropilo. Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I de la presente invención en los que R3 es -CO-(CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Preferiblemente, el anillo fenilo está sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre halógeno o alcoxi inferior. También son preferidos los compuestos de fórmula I de la presente invención, en la que R3 es -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo con la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R3 es -CO-NR4R5 y en la que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o en el que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 , 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.

Más preferidos son los compuestos de fórmula I en la que -CO-NR4R5 y en la que - - .

R4 es hidrógeno o alquilo inferior; y R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y fenilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Especialmente preferidos con este grupo son aquellos compuestos de fórmula I, en la que R5 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, o en la que R5 es fenilalquilo inferior, en la que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior. Además, son preferidos los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en la que R3 es -CO-NRR5 y en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Más preferidos son los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en morfolina, piperidina, pirrolidina, azepan, piperazina, azetidina y tiomorfolina, y el anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I de la invención, en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo seleccionado de entre 2-metilpirrolidina, piperidina, 4-metoxipiperidina, 4 , 4-difluoropiperidina, morfolina, 4-fenilpiperazina, 1,3-dihidro-isoindol y 3, 4-dihidro-2H-quinolina . Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención más preferidos son aquellos en los que R1 es un alquilo inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R1 es isopropilo. También son preferidos los compuestos de fórmula I, en la que R1 es cicloalquilo, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R1 es ciclopentilo. Son más preferidos los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en los que R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Además, también son preferidos los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un - - anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 1, 3-dihidro-isoindol o un grupo 3, 4-dihidro-lH-isoquinolina . Los compuestos de fórmula I preferidos de la presente invención son los siguientes: ( -isopropil-piperazin-l-il) - (4-p-tolilamino-ciclohexil) -metanona, [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, [4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, ( -isopropi1-piperazin-l-il) - [4- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, [4- (indan-1-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, ( 4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 1-feni1-propilamino) -ciclohexil] -metanona, ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -{ 4- [2- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -ciclohexil } -metanona, [4- ( -difluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -isobutiramida, N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -4-metoxi-benzamida, 2, -difluoro-N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -benzamida, 2, 4-dicloro-N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -benzamida, l-bencil-l-isopropil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexil] -urea, 1, l-dietil-3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 4-fenil-piperazina-1-carboxílico, 1- (4-cloro-fenil) -3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, l-bencil-l-etil-3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 3, 4-dihidro-2H-quinolina-l-carboxílico, 1- (3-fluoro-fenil) -3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l- carbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico, l-bencil-l-isopropil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexil] -urea, 1, l-dietil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido piperidina-1-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido morfolina-4-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 4-metoxi-piperidina-l-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico, 1- (4-cloro-fenil) -3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-oarbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, l-bencil-l-etil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, 3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-fenil-l-propil-urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 3, 4-dihidro-2H-quinolina-l- - carboxílico, 1- (3-fluoro-fenil) -3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidina-1-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, 3- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, l-{ 4- [4- ( 4-ciclopenti1-piperazina-1-carbonil) -ciclohexilamino] -fenil}-etanona, [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (pirazin-2-ilamino) -ciclohexil] -metanona, ( 4-ciclopenti1-piperazin-l-il) -{ - [ ( 3-fluoro-fenil ) -metil-amino] -ciclohexil } -metanona, ( 4-ciclopenti1-piperazin-l-il) -{ 4- [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -ciclohexil } -metanona, [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, [4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, 3- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, l-{ 4- [4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexilamino] -fenil } -etanona, [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, 2- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, cis- [4- (4-difluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (4-difluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] - (4- isopropil-piperazin-l-il) -metanona, trans-l-{4-[4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -fenil } -etanona, cis-l-{4-[4- ( 4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexilamino] -fenil } -etanona, trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-meti1-piperazin-l-il) -metanona, trans- (4-terc-butil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-sec-butil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-ciclohexil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - [4- (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona, trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-propil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-metil-[1,4] diazepan-1-il) -metanona, trans- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans-3-{4-[4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarbonil] -piperazin-l-il } -propionitrilo, 3-cloro-4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, trans- [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, cis- [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, trans-2-cloro-4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, cis-2-cloro-4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometanosulfonil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometanosulfonil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans-5- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) - ciclohexilamino] -indan-1-ona, cis-5- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -indan-1-ona, trans-4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzamida, cis-4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzamida, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, trans- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopenti1-piperazin-l-il) -metanona, [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopropil-piperazin-1-il) -metanona, - - trans- [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il) -metanona, cis- [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il) -metanona, trans- (4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-isopropil-3-metil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, cis- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-trifluorometi1-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi- fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, trans- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, cis- [4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-l-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclobutil-piperazin-1-il) -metanona, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-1-il) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-1-il) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopenti1-piperazin-l-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopenti1-piperazin-l-il) -metanona, cis- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometil- fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -metanona, trans- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-1-il) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-indol-1-il) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-meti1-pipe azin-l-il) -metanona, trans- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-meti1-piperazin-l-il) -metanona, cis- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-metil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-3-metil-piperazin-1-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-4-metil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropi1-3-meti1-piperazin-l-il) -metanona, [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropi1-3-meti1-piperazin-l-il) -metanona, cis- [4- (4-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -metanona, cis- [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il) -metanona, trans- (4-sec-butil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-sec-butil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-sec-butil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-sec-butil-piperazin-l-il) - [4- (4-trifluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, cis- (4-sec-butil-piperazin-l-il) - [4- (3-cloro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- (4-cicloheptil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - [4-( tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-1-il] -metanona, trans- [4- ( 1-etil-propil) -piperazin-l-il] - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-isopropoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- ( 4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (2, -dicloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, [4- (6-cloro-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil- piperazin-1-il) -metanona, 6- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -nicotinonitrilo, (4-isopropil-piperazin-l-il)-[4- (5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino) -ciclohexil] -metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Son especialmente preferidos los siguientes compuestos: [4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, ( 4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (indan-1-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- ( 1-feni1-propilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) -{4- [2- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -ciclohexil } -metanona, [4- (4-difluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, 3- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, - - [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-metoxi-f enilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Más especialmente preferidos son los siguientes compuestos de fórmula I: trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-f luoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, trans- [4- ( 6-cloro-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] - (4-i sopropil -pipera zin-l-il) -metanona, trans-6- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -nicotinonitrilo, trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (5-metanosulfonil-piridin-2 -ilamino) -ciclohexil] -metanona , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I y los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I individualmente constituyen realizaciones preferidas de la presente invención.

Los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición acida con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato y met anosul fonato . Son preferidas las sales de clorhidrato. También los solvatos e hidratos de compuestos de fórmula I y sus sales forman parte de la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorvente o eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas. Puede apreciarse que los compuestos con la fórmula general I de esta invención pueden modificarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse en el compuesto parental in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles que son capaces de producir los compuestos parentales de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de elaboración de los compuestos de fórmula I como se han definido antes, cuyo proceso comprende a) el acoplamiento de un compuesto de fórmula II en la que s, Rla y R1 son como se han definido antes, con una amina de fórmula III H-NR2R3 III en la que R2 y R3 son como se han definido antes, con la condición de que R3 no contiene un grupo carbonilo, en presencia de un reactivo de acoplamiento bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de fórmula I-B en la que s, Rla, R1 y R2 son como se han definido antes y R3 es un grupo como los que se han definido aquí, diferente de aquellos grupos que contienen un grupo carbonilo, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, o - - b) la reacción de un compuesto de fórmula IV en la que s, Rla y R1 son como se han definido antes, con un cloruro de ácido de fórmula V O Cl en la que R6 se selecciona del grupo que consiste en (alquilo C3-C8) , - (CH2) p-arilo y - (CH2) q-heteroarilo, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula I-C en la que R es hidrógeno y R3 se selecciona del grupo que consiste en -CO- (alquilo C3-C8)-, -CO- (CH2) p-arilo y -CO-(CH2) q-heteroarilo, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, o c) el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV en la que s, Rla y R1 son como se han definido antes, tras la activación con cloroformato de fenilo con una amina de fórmula VI H-NRR5 III en la que R4 y R5 son como se han definido antes, para obtener un compuesto de fórmula I-D en la que s, Rla, R1, R2, R4 y R5 son como sé han definido antes, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. La preparación de compuestos de fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en el siguiente esquema. Las habilidades necesarias para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procedimientos poseen el significado dado anteriormente, a menos que se indique lo contrario. En más detalle, los compuestos de fórmula I pueden elaborarse mediante los métodos dados a continuación, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por un experto en la materia. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos dados a continuación, mediante los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante los métodos conocidos en la materia . Los compuestos de fórmula I-B, en la que R3 se selecciona de entre - ( CH2 ) m-ari lo , - ( CH2 ) n-het eroar ilo e indanilo, o en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, pueden prepararse siguiendo el procedimiento como se ha descrito en el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1 El 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo VII está disponible comercialmente, la función cetona puede modificarse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura y los procedimientos son conocidos por los expertos en la materia (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) . No obstante, se ha encontrado conveniente transformar la función cetona en VII a través de la aminación reductiva con aminas III (disponibles comercialmente o que pueden obtenerse mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia; según sea apropiado) bajo condiciones reductoras. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente y un ácido. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: THF, metanol y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del ácido utilizado en esta etapa, y cualquier ácido utilizado comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales ácidos incluyen el ácido acético y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del agente reductor utilizado en esta etapa, y cualquier agente reductor utilizado comúnmente en este tipo de reacción puede utilizarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, normalmente es necesario un periodo de 0.5 h hasta varios días para proporcionar los esteres construidos de forma intermedia que pueden saponificarse mediante diferentes métodos conocidos en la literatura. No obstante, se encuentra conveniente escindir la función éster bajo condiciones básicas. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: THF, metanol, agua y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier ácido comúnmente utilizado en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio y similares. La función de ácido liberada puede modificarse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura y los procedimientos son conocidos por los expertos en la materia. No obstante, Se encuentra conveniente transformar la función ácido a través de una amida acoplada con piperazina (s) VIII sustituidas o no sustituidas (disponibles comercialmente o que pueden obtenerse mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia; - según sea apropiado) utilizando un reactivo de acoplamiento. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente y una base. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: DMF, THF, dioxano y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier base utilizada comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen NEt3, diisopropiletilamida (DIPEA) y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del reactivo de acoplamiento utilizado en esta etapa, y cualquier reactivo de acoplamiento utilizado comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen el hexafluorofosfato de 1- [bis (dimetilamino) metilen] -lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]-piridinio-3-óxido (HATU) , 1-hidroxi-l, 2, 3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar compuestos I-B. En el caso de que se haya acoplado la piperazina VII no sustituida, pueden añadirse más funciones en los compuestos IA resultantes en el NH libre de la porción piperazina, mediante aminación reductiva con cetonas o aldehidos respectivamente para dar lugar a los compuestos I-B. Las condiciones descritas anteriormente para la aminación reductiva se aplican a este paso de reacción de forma similar. Puede escogerse una aproximación alternativa complementaria a este procedimiento invirtiendo el orden de los pasos, es decir, escindiendo la función éster como se ha descrito anteriormente en el 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo VII (disponible comercialmente) , acoplando la amida con piperazinas adecuadas como se ha descrito anteriormente y con la posterior aminación reductiva como se ha descrito anteriormente proporcionando los compuestos deseados de la fórmula I-B. Los respectivos diastereoisómeros se obtienen a través de técnicas de separación como se han descrito en la bibliografía. Se encuentra conveniente separar los isómeros cis o trans respectivamente de la mezcla diastereomérica a través de cromatografía en gel de sílice o técnicas de HPLC de fase reversa. Los solventes para la elución se escogen de forma adecuada . Los compuestos de fórmula I-C, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en -CO- (alquilo C3-C8)-, -CO- (CH2) p-arilo y -CO- (CH2) q-heteroarilo, pueden prepararse siguiendo el procedimiento descrito en el esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 I-C El ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexano-carboxílico IX (cis o trans) está disponible comercialmente y puede ser posteriormente modificado en la función acida de acuerdo con los métodos descritos en la literatura y los procedimientos conocidos por los expertos en la materia (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) . No obstante, se encuentra conveniente transformar la función acida en IX a través de un acoplamiento amida con piperazinas sustituidas VIII (disponibles comercialmente o que pueden obtenerse mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia; según sea apropiado) utilizando un reactivo de acoplamiento. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente y una base. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: DMF, THF, dioxano y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier base utilizada comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen NEt3, DIPEA y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del reactivo de acoplamiento utilizado en esta etapa, y cualquier reactivo de acoplamiento utilizado comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen TBTU, HATU, HOBT y similares. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar los compuestos X. La eliminación del grupo protector en X puede efectuarse bajo varias condiciones de acuerdo con los métodos descritos en la literatura y los procedimientos son conocidos por los expertos en la materia (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) . No obstante, se encuentra conveniente escindir el grupo protector de Boc bajo condiciones acídicas en presencia o ausencia de un solvente para dar lugar a la amina intermedia. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos - - involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: dioxano, THF, agua y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del ácido utilizado en esta etapa, y cualquier ácido utilizado comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales ácidos incluyen HCl, ácido acético y similares. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar la amina intermedia. El acoplamiento de las aminas intermedias con cloruros ácidos se describe ampliamente en la literatura y los procedimientos son conocidos por los expertos en la materia (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY . 1999). Las respectivas aminas IV pueden transformarse convenientemente en las respectivas amidas I-C a través del acoplamiento con cloruros ácidos V (disponibles comercialmente o que pueden obtenerse mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia; según sea apropiado) . Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción en un solvente como DCM y en presencia de una base. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: diclorometano (DCM), dioxano, THF y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier base utilizada comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar los derivados amida I-C (R2 =H) . No obstante, el compuesto resultante de fórmula I-C (R2 = H) es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas como la alquilación de la amida bajo condiciones adecuadas. Existen varias condiciones de reacción conocidas en la literatura que afectan a estas transformaciones, no obstante, se encuentra conveniente convertir las amidas I-C (R2 = H) en amidas I-E (R2 =alquilo) mediante la reacción de I-C (R2 = H) con alcoholes adecuados en presencia de un reactivo de acoplamiento como el fosforano (adaptado de: THL 2002, 43, 2187-2190). La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: tolueno y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del fosforano utilizado en esta etapa con la condición de que afecte a la reacción. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar amidas I-E (R2=alquilo) . Se pueden preparar derivados de urea de fórmula I-D (compuestos en los que R3 significa -CO-NR4R5) de acuerdo con el siguiente procedimiento: El acoplamiento de los intermediarios amina (obtención de estos intermediarios como se ha descrito anteriormente) con aminas tras la activación y la introducción del fragmento Cl, se describe ampliamente en la literatura y los procedimientos son conocidos por los expertos en la materia (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan a tales reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY . 1999). Los respectivos intermediarios amina pueden transformarse convenientemente en las respectivas ureas a través de la activación con fenilcloroformato para obtener el fenilcarbamato construido de forma intermedia y la posterior reacción con aminas (disponible comercialmente o que puede obtenerse mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia; según sea apropiado) . Se encuentra - conveniente llevar a cabo la reacción con cloroformato de fenilo en un solvente como DCM y en presencia de una base. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: diclorometano (DCM), dioxano, THF y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier base utilizada comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares . Posteriormente se añade una amina (disponible comercialmente o que puede obtenerse mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia; según sea apropiado) (en un recipiente o tras el aislamiento respectivo del carbamato formado en una reacción separada) . La reacción puede tener lugar dentro de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de reacción y la - - naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar urea derivados I-D (R2 =H) . En el caso de que R2 vaya a ser alquilo, el intermediario X puede alquilarse en el NH libre bajo las condiciones de reacción adecuadas conocidas por aquellos expertos en la materia preferiblemente con reactivos alquilantes adecuados bajo condiciones básicas. La secuencia de reacción seguirá posteriormente la ruta descrita anteriormente. El compuesto resultante de fórmula I-F es un compuesto de la presente invención y puede ser el producto deseado; alternativamente se puede someter a reacciones consecutivas como la alquilación de la urea bajo condiciones adecuadas. Existen varias condiciones de reacción conocidas en la literatura que afectan tales transformaciones, no obstante, se encuentra conveniente convertir las ureas I-F (R4 = H) en ureas I-G (R4 = alquilo) mediante la reacción de I-F (R4 = H) con alcoholes adecuados en presencia de un reactivo de acoplamiento como un fosforano (adaptado a partir de: THL 2002, 43, 2187-2190) . La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente. No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: tolueno y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza del fosforano utilizado en esta etapa con la condición de que afecte a la reacción. La reacción puede tener lugar dentro de un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0.5 h y varios días serán normalmente suficientes para proporcionar urea derivados I-G (R4 =alquilo) . Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3" indica las enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la modulación de los receptores H3. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a, la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , enfermedades neurológicas lo que incluye la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareo, esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño lo que incluye narcolepsia, y otras enfermedades lo que incluye asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. En un aspecto preferible, la expresión "enfermedades asociadas con modulación de los receptores H3" está relacionada con la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X) , y otros trastornos alimenticios, siendo especialmente preferible la obesidad. La invención por lo tanto, también está relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido antes y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención está relacionada con los compuestos, como se han definido antes, para utilizar como sustancias terapéuticamente activas, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.

En otra modalidad, la invención está relacionada con un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3, y el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de fórmula I a un ser humano o animal. Es preferido un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. La invención también está relacionada con el uso de compuestos de fórmula I como se han definido antes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Además, la invención está relacionada con el uso de compuestos de fórmula I como se han definido antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3. Es preferible el uso de compuestos de fórmula I como se han definido antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la obesidad. Además, la presente invención está relacionada con el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un inhibidor de lipasa y particularmente, en el que el inhibidor de lipasa es orlistat.

- - Es un objeto más preferible de la presente invención el proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o trastornos alimenticios, de tal forma que juntos proporcionan un alivio efectivo. Otros fármacos adecuados incluye, pero no se limitan a, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y agentes que estimulan el metabolismo de las grasas corporales. Las combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden abarcar la administración separada, secuencial o simultánea. El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina como se han descrito en la Patente U.S. N° 4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el orlistat es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa incluyen una clase de compuesto denominada comúnmente panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh et al, 1994). El término - - "inhibidor de lipasa" se refiere también por ejemplo a los inhibidores de lipasa unidos a polímero descritos en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan por estar sustituidos con uno o más grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a la tetrahidrolipstatina . La administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de tetrahidrolipstatina es especialmente preferida. La tetrahidrolipstatina (orlistat) es un compuesto conocido útil para el control o prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase la patente estadounidense N° 4.598.089, depositada el 1 de Julio de 1986, que también describe procesos para elaborar el orlistat y la patente estadounidense N° 6.004.996, que describe las composiciones farmacéuticas adecuadas. Las composiciones farmacéuticas más adecuadas se describen por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En las publicaciones de solicitud de patente europea N° 0.185.359, 0.189.577, 0.443.449, y 0.524.495 se describen procedimientos adicionales para la preparación de orlistat.

Agentes anoréxicos adecuados para utilizar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, APD356, aminorex, amfecloral, amfetamina, axoquina, benzfetamina, bupropión, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroamfetamina, dietilpropión, difemetoxidina, N-etilamfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilamfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant ) , extracto vegetal esteroideo (por ejemplo, P57) y TM30338, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los agentes anoréxicos más preferibles son la sibutramina, rimonabant y fentermina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados para utilizar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes adecuados para estimular el metabolismo de las grasas corporales incluyen, pero no se limitan a, un agonista de la hormona de crecimiento (por ejemplo, AOD-9604) . El uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en un inhibidor de lipasa, un agente anoréxico, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un agente que estimula el metabolismo de las grasas corporales, también es un objeto de la presente invención. También es objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un inhibidor de lipasa, preferiblemente con tetrahidrolipstatina. Es un objeto más preferible de la presente invención el proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNID) ) en un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa, particularmente, en el que el inhibidor de lipasa es la tetrahidrolipstatina. También es un objeto de la presente invención el método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un inhibidor de lipasa, particularmente la tetrahidrolipstatina.

Es un objeto más preferible el proporcionar un método de tratamiento o prevención de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNID)) en un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético . El término "agente anti-diabético" se refiere a un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en 1) agonistas del PPAR? como la pioglitazona (actos) o rosiglitazona (avandia) , y similares; 2) biguanidas como la metformina (glucophage) , y similares; 3) sulfonilureas como la glibenclamida, glimepirida (amaryl) , glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta) y similares; 4) no sulfonilureas como nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) y similares; 5) agonistas del PPARa/? como el GW- 2331 y similares 6) inhibidores de la DPP-IV como el LAF-237 (vildagliptina), MK-0431, BMS-477118 (saxagliptina) o GSK23A y similares; 7) activadores de la glucoquinasa como los compuestos descritos en por ejemplo, la WO 00/58293 Al, y similares; 8) inhibidores de la D-glucosidasa como la acarbosa (precose) o miglitol (glyset) , y similares. También es un objeto de la presente invención el método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético. También es un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente anti-diabético. Es un objeto más preferible el proporcionar un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un humano, lo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que disminuye los lípidos . El término "agente que disminuye los lípidos" se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina (questran) , colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de la HMG-CoA reductasa como la atorvastatina (lipitor) , cerivastatina (baycol), fluvastatina (lescol), pravastatina (pravachol) , simvastatina (zocor) y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol como el ezetimibe y similares; 4) inhibidores de la CETP como el torcetrapib, JTT 705 y similares; 5) agonistas del PPARa como el beclofibrato, gemfibrozil (lopid) , fenofibrato (lipidil) , bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteína como la niacina y similares; y 7) agonistas del receptor de niacina como el ácido nicotínico y similares. También es un objeto de la presente invención el método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente que disminuye los lípidos. También es un objeto de la presente invención, el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de dislipidemias en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente que disminuye los lípidos. Es un objeto más preferible el proporcionar un método para el tratamiento o prevención de hipertensión en un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antihipertensivo. El término "agente antihipertensivo" o "agente que - - disminuye la presión sanguínea" se refiere a un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en 1) inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) lo que incluye el benazepril (lotensin) , captopril (capoten) , enalapril (vasotec) , fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril) , moexipril (univasc) , perindopril (coversum) , quinapril (accupril) , ramipril (altace) , trandolapril (mavik) y similares; 2) antagonistas del receptor de la angiotensina II, lo que incluye el candesartán (atacand) , eprosartán (teveten) , irbesartán (avapro) , losartán (cozaar) , telmisartán (micadisc) , valsartán (diovan) y similares; 3) bloqueantes adrenérgicos (periféricos o centrales) como los bloqueantes beta-adrenérgicos, lo que incluye el acebutolol (sectrol) , atenolol (tenormin) , betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor, toprol-XL) , nadolol (corgard) , penbutolol (levatol) , pindolol (visken) , propranolol (inderal), timolol (blockadren) y similares; bloqueantes alfa/beta adrenérgicos, lo que incluye el carvedilol (coreg) , labetalol (normodyne) y similares; bloqueantes alfa-1 adrenérgicos, lo que incluye prazosina (minipress) , doxazosina (cardura) , terazosina (hytrin) , fenoxibenzamina (dibencyline) y similares; bloqueantes neuronales adrenérgicos periféricos, lo que incluye el guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin) , reserpina (serpasil) y similares; bloqueantes alfa-2 adrenérgicos, lo que incluye la a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenzo (wytensin) , guanfacina (tenex) y similares; 4) dilatadores de los vasos sanguíneos (vasodilatadores) , lo que incluye la hidralazina (apresolina) , minoxidil (lonitren), clonidina (catapres) y similares; 5) bloqueantes de los canales de calcio, lo que incluye el amlodipino (norvasc) , felodipino (plendil), isradipino (dynacirc) , nicardipino (cardine sr) , nifedipino (procardia, adalat) , nisoldipino (sular) , diltiazem (cardizem) , verapamil (isoptil) y similares; 6) diuréticos como las tiazidas y agentes similares a las tiazidas, lo que incluye la hidroclorotiazida (hidrodiuril, microzide) , clorotiazida (diuril) , clortalidona (hygroton) , indapamida (lozol), metolazona (mykrox) y similares; diuréticos de asa, como la bumetanida (bumex) y furosemida (lasix) , ácido etacrínico (edecrin) , torsemida (demadex) y similares; diuréticos ahorradores de potasio, lo que incluye la amilorida (midamor) , triamtereno (dyrenium) , espironolactona (aldactona) , tiamenidina (symcor) y similares; 7) inhibidores de la hidroxilasa de tirosina, lo que incluye metirosina (demser) y similares; 8) inhibidores de la endopeptidasa neutral, lo que incluye el BMS-186716 (omapatrilat) , UK-79300 (candoxatril) , ecadotril (sinorphan) , BP-1137 (fasidotril) , UK-79300 (sampatrilat ) y similares; y 9) antagonistas de la endotelina, lo que incluye el tezosentán (RO0610612), A308165 y similares. También es un objeto de la presente invención el método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antihipertensivo. También es un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de hipertensión en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente antihipertensivo. Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (H3R) . Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I). Ensayo de unión con la 3H- (R) a-metilhistamina Los experimentos de unión a saturación se realizaron utilizando membranas de HR3-CH0 preparadas como se describe en Takahashi, K. , Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol.

Exp. Therapeutics 307, 213-218. Una cantidad apropiada de membranas (60 a 80 µg proteína/ pocilio) se incubó con concentraciones crecientes de diclorhidrato de 3H (R) a-metilhistamina (de 0.10 a 10 nM) . La unión no específica se determinó utilizando un exceso de 200 veces de dibromhidrato de (R) D-metilhistamina (concentración final 500 nM) . La incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente (en placas de pocilios profundos agitadas durante tres horas) . El volumen final en cada pocilio fue de 250 µl. Después de la incubación, se realizó una filtración rápida en filtros GF/B (prehumedecidos con 100 µl de PEÍ al 0.5% en Tris 50 mM y agitados a 200 rpm durante dos horas) . La filtración se realizó utilizando un recolector de células y las placas filtro se lavaron entonces cinco veces con tampón de lavado enfriado con hielo, que contenía NaCl 0.5 M. Tras la recogida las placas se secaron a 55°C durante 60 min., entonces se añadió reactivo de centelleo (Microscint 40, 40 µl en cada pocilio) y, tras la agitación de las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente, se determinó el nivel de radioactividad en el filtro con un contador Packard. Tampón de unión: Tris-HCl 50 mM pH 7.4 y MgCl2 x 6H20 5 mM pH 7.4. Tampón de lavado: Tris-HCl 50 mM pH 7.4, MgCl2 x 6H20 5 mM y NaCl 0.5 M pH 7.4. Medida indirecta de la afinidad de los agonistas inversos del H3R: siempre se probaron doce concentraciones crecientes (que oscilaron entre 10 µM y 0.3 nM) de los 1 - compuestos seleccionados en experimentos de unión competitiva utili zando membranas de la línea celular humana HR3-CH0. Se incubó una cantidad apropiada de proteína , por ej emplo , aproximadamente 500 cpm de unión de RAMH a Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en 250 µl de volumen final en placas de 96 pocilios en presencia de 3H (R) a-metilhistamina (concentración final 1 nM = Kd) . La unión no específica se determinó utilizando dibromhidrato de (R) a-metilhistamina frío en un exceso de 200 veces . Todos los compuestos se probaron a una única concentración por duplicado. Los compuestos que mostraron una inhibición de la [3H] -RAMH de más del 50% se analizaron de nuevo para determinar la CI50 en un experimento de dilución seriada . Las Ki se calcularon a partir de la CI50 en base a la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108) . Los compuestos de la presente invención muestran valores de Ki en un intervalo de alrededor de 1 nM a alrededor de 1000 nM, preferiblemente de alrededor de 1 nM a alrededor de 100 nM, y más preferiblemente de alrededor de 1 nM a alrededor de 30 nM. La siguiente tabla muestra los valores encontrados para varios compuestos seleccionados de la presente invención.

La demostración de actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede realizarse mediante ensayos in vitro, ex vivo e in vivo que son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacológico en el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad como la diabetes, el síndrome X o la enfermedad aterosclerótica, y los trastornos relacionados como la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, pueden utilizarse los siguientes ensayos. Método para la Medición de los Niveles de Glucosa en Sangre Se extrajo sangre (de la vena ocular o de la cola) de ratones db/db (obtenidos de los Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y se agruparon en base a niveles promedio de glucosa en sangre equivalentes. Se les administró por vía oral (mediante alimentación forzada en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto de prueba una vez al día durante entre 7 y 14 días. En ese momento, se extrajo sangre a los animales de nuevo de la vena ocular o de la cola y se determinaron los niveles de glucosa. Método para la Medición de los Niveles de Triglicéridos Se extrajo sangre (de la vena ocular o de la cola) de ratones hApoAl (obtenidos de los Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y se agruparon en base a niveles promedio de 14 - triglicéridos en suero equivalentes. Se les administró por vía oral (mediante alimentación forzada en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto de prueba una vez al día durante entre 7 y 14 días. Entonces se extrajo sangre a los animales de nuevo de la vena ocular o de la cola y se determinaron los niveles de triglicéridos en suero. Método para la Medición de los Niveles de Colesterol-HDL Para determinar los niveles de colesterol-HDL en plasma, se extrajo sangre de ratones hApoAl y se agruparon en base a niveles promedio de colesterol-HDL en plasma equivalentes. Se administró a los ratones por vía oral una vez al día un vehículo o el compuesto de prueba durante entre 7 y 14 días, y entonces se les extrajo sangre al día siguiente. Se analizó la presencia de colesterol-HDL en plasma. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para su administración enteral, parenteral o tópica. Éstas pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas rígidas y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión; o por vía tópica, por ejemplo en forma de - pomadas, cremas o aceites. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede realizarse mediante métodos que serán familiares para cualquier experto en la materia, que proporcionan los compuestos de fórmula (I) descritos, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con materiales transportadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales transportadores adecuados no son sólo los materiales transportadores inorgánicos, sino que también pueden ser materiales transportadores orgánicos. Por los tanto, por ejemplo, puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales transportadores en comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas rígidas de gelatina. Los materiales transportadores adecuados en las cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no son necesarios transportadores en el caso de las cápsulas blandas de gelatina) . Los materiales transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los - materiales transportadores adecuados en las soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales transportadores adecuados en los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales transportadores adecuados en las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de la celulosa. Los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsificantes, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para alterar la presión osmótica, las sustancias tamponantes, los agentes solubilizantes, colorantes y enmascarantes, y los antioxidantes habituales se consideran adyuvantes farmacéuticos . La dosificación de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad a tratar, la edad y el estado individual del paciente y la forma de administración, y por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales en cada caso en particular. En pacientes adultos se considera una dosis diaria de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, especialmente de alrededor de 1 - 1 mg a alrededor de 100 mg. En función de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente alrededor de 0.1-500 mg, preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de fórmula (I) . Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Estos no pretenden, sin embargo, limitar su alcance en modo alguno. Ejemplos Ejemplo 1 (4-isopropil-piperazin-l-il) - (4-p-tolilamino-ciclo-hexil) -metanona a) Paso 1: 4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexanona (Intermediario 1) Una mezcla de 882 mg (6.2 mmol) de ácido 4-oxo-ciclohexanocarboxí lico (disponible comercialmente) , 875 mg (6.8 mmol) de 1 -( 2 -propi 1 ) -pipera zina , 2.98 g (9.3 mmol) de TBTU y 3.2 g (24.8 mmol) de DIPEA en 25 ml de DMF se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Tras la eliminación de los volátiles, el residuo se extrajo con acetato de etilo y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con un gradiente formado por n-heptano y acetato de etilo (NEt3 al 0.1%) y metanol. La evaporación de las fracciones de producto combinadas dio lugar a 830 mg (53%) del compuesto del título como un aceite marrón claro. MS(m/e) : 253.3 (MH+) . b) Paso 2: (4-isopropil-piperazin-l-il) - (4-p-tolil-amino-ciclohexil) -metanona Una mezcla de 25 mg (0.1 mmol) de 4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexanona, 27 mg (0.25 mmol) de p-tolilamina, 60 mg de ácido acético y 42 mg (0.2 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico en 2 ml de THF se agitó durante 16 h a 70°C. Tras la evaporación se añadieron metanol y DMF, y la mezcla se sometió a una purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/ agua (NEt3 al 0.1%). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 5.1 mg (15%) del compuesto del título. MS(m/e): 344.3 (MH+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1, se han sintetizado otros derivados piperazinil-carbonil-ciclohexilo a partir de sus respectivos materiales de partida, que se indican en la tabla 1. La tabla 1 incluye del ejemplo 2 al ejemplo 9. Tabla 1 Ejemplo 10 N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclo-hexil] -isobutiramida a) Paso lj [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -carbamato de terc-butilo Una mezcla de 3 g (12 mmol) de ácido 4-terc-butoxi-carbonilamino-trans-ciclohexano carboxílico (disponible comercialmente), 1.74 g (14 mmol) de 1- (2-propil) -piperazina (disponible comercialmente), 4.75 g (15 mmol) de TBTU y 3.64 g (36 mmol) de NEt3 en 10 mL de DMF se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Tras la evaporación el residuo se lavó con una solución de NaHC03 1N, se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 4.56 g (94%; pureza del 90%) del compuesto del título y se utilizó en el siguiente paso sin una posterior purificación. MS(m/e): 354.3 (MH+) . b) Paso 2 diclorhidrato de trans- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona (Intermediario 2) .

Una mezcla de 4.56 g (12 mmol) de [trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexil] -carbamato de terc-butilo y 29 mL de HCl 4N en dioxano se agitó durante 6 h a 50°C, se evaporó hasta la sequedad y se utilizó en el siguiente paso sin una posterior purificación. MS(m/e): 254.1 (MH+) . c) Paso 3 N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -isobutiramida Una mezcla de 32 mg (0.1 mmol) de diclorhidrato de trans- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, 21 mg (0.2 mmol) de cloruro de isobutirilo y 101 mg (1 mmol) de NEt3 en 2 mL de diclorometano se agitó durante 16 h a 40°C. Tras la evaporación se añadieron metanol y DMF, y la mezcla se sometió a una purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/ agua (NEt3 al 0.1%). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 3.6 mg (11%) del compuesto del título. MS(m/e): 324.4 (MH+) . Diclorhidrato de cis- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona (Intermediario 3) a) Paso 1: [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -carbamato de terc-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -carbamato de terc-butilo, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-cis-ciclohexanocarboxílico (disponible comercialmente) y 1- (2-propil) -piperazina (disponible comercialmente). MS(m/e): 354.3 (MH+) . b) Paso 2: diclorhidrato de cis- (4-amino-ciclohexil) -(4-isopropil -pipera zin-l-il) -metanona De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de diclorhidrato de trans- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, se sintetizó el compuesto del título a partir de [cis-4-(4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -carbamato de terc-butilo. MS(m/e): 254.4 (MH+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 10, se han sintetizado otros derivados piperazinil-carbonil-ciclohexilo a partir de sus respectivos materiales de partida, que se indican en la tabla 2. La tabla 2 incluye del ejemplo 11 al ejemplo 13. Tabla 2 Ejemplo 14 l-bencil-l-isopropil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexil] -urea Una mezcla de 23 mg (0.07 mmol) de diclorhidrato de cis- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, 13 mg (0.08 mmol) de cloroformato de fenilo y 36 mg (0.35 mmol) de NEt3 en 1.5 mL de DCM se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 31 mg (0.21 mmol) de bencil-isopropilamina y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Tras la evaporación se añadieron metanol y DMF, y la mezcla se sometió a una purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/ agua (NEt3 al 0.1%). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 19 mg (62%) del compuesto del título. MS(m/e): 429.5 (MH+) . De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14, se han sintetizado otros derivados piperazinil-carbonil-ciclohexilo (ejemplos 15 al 34) a partir de sus respectivos materiales de partida, que se indican en la tabla 3. Tabla 3 Ejemplo 35 (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona Una mezcla de 86 mg (0.5 mmol) de 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo (disponible comercialmente) , 100 mg (0.6 mmol) de 2-fluoro-fenilamina y 300 mg (5 mmol) de ácido acético en 5 mL de THF se agitó durante 1 h a 60°C. A continuación, se añadieron 159 mg (0.75 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se calentó hasta 65°C durante 16 h. Tras la evaporación de los volátiles se añadieron 10 mL de NaHC03 ac. 1N, y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron, se añadieron metanol y DMF, y la mezcla se sometió una purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/ agua (NEt3 al 0.1%). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el intermediario 3- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxilato de etilo. MS(m/e): 266.2 (MH+) . Una mezcla de 21 mg (0.08 mmol) de 4-(2-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxilato de etilo, 17 mg (0.4 mmol) de LiOH'H20 en una mezcla de 2mL de THF/ metanol/ agua se calentó hasta 45°C durante 2 h y subsecuentemente se evaporaron. El ácido que se obtiene como intermediario se disolvió en 2 mL de DMF y se trató con 30 mg (0.096 mmol) de TBTU, 24 mg (0.24) de NEt3 y 13.5 mg (0.88 mmol) de 1-ciclopentil-piperazina (disponible comercialmente) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se sometió directamente a una purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/ agua (NEt3 al 0.1%). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 6.4 mg (21%) del compuesto del título. MS(m/e): 374.4 (MH+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 35, se han sintetizado otros derivados pipera zini 1-carbonil-ciclohexilo a partir de sus respectivos materiales de partida que se indican en la tabla 4. Los isómeros cis y trans se han obtenido mediante la separación de la mezcla de reacción diastereomérica mediante una cromatografía en columna con sílice o un HPLC preparativa de fase reversa según convenga. La tabla 4 comprende del ejemplo 36 al e j emplo 146. Tabla 4 - - - - - - - - - - - - - - - - Ejemplo 147 trans- (4-cicloheptil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona a) Paso 1: trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -piperazin-l-il-metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona (Ejemplo 35), el compuesto del título se preparó a partir de 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo (disponible comercialmente) , 2-fluoro-fenilamina (disponible comercialmente) y piperazina. El ácido trans-4- (4-fluoro- fenilamino) -ciclohexanocarboxílico que se produce como intermediario se obtuvo a partir de la mezcla de reacción racémica mediante la separación por HPLC preparativa de fase reversa . MS (m/e) : 306.1 (MH+) . b) Paso 2: trans- (4-cicloheptil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona Una mezcla de 76.3 mg (0.25 mmol) de ( trans) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -piperazin-1-i1-metanona, 36.4 mg (0.325 mmol) de cicloheptanona y 79.5 mg (0.375 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 150 mg (2,5 mmol) de ácido acético en 3 mL de metanol se calentó hasta 70°C durante 16h. La mezcla se evaporó y se añadió NaHC03 (ac.) . La mezcla se extrajo con DCM y tras la evaporación se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente formado con acetonitrilo, agua y NEt3. La evaporación de la fracción de producto dio lugar a 7.8 mg (8%) del compuesto del título. MS (m/e) : 402.5 (MH+) . Ejemplo 148 trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-1-il] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -piperazin-1-il-metanona (ejemplo 147), el compuesto del título se preparó a partir de trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -piperazin-1-il-metanona y tetrahidro-piran-4-ona (disponible comercialmente) . MS (m/e) : 390.4 (MH+) . Ejemplo 149 trans- [4- (1-etil-propil) -piperazin-l-il] - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -piperazin-1-il-metanona (ejemplo 147), el compuesto del título se preparó a partir de trans- [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -piperazin-1-il-metanona y pentan-3-ona (disponible comercialmente) . MS (m/e) : 376.4 (MH+) . Ejemplo 150 (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- ( 6-isopropoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona a) Paso lj (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (6-hidroxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona (Ejemplo 35), el compuesto del título se preparó a partir de 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo (disponible comercialmente) , 5-amino-piridin-2-ol (disponible comercialmente) y 1-ciclobutil-piperazina (disponible comercialmente) . MS (m/e) : 359.2 (MH+) . b) Paso 2 (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (6-isopropoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona Una mezcla de 21 mg (0.058 mmol) de (4-ciclobutil-piperazin-1-il) - [4- ( 6-hidroxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, 17.4 mg (0.29 mmol) de isopropanol y 28 mg (0.11 mmol) de tri-N-butilfosforano de cianometileno en 2 mL de THF se calentó hasta 80°C durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente formado con acetonitrilo, agua y NEt3. La evaporación de la fracción de producto dio lugar a 6.6 mg (28%) del compuesto del título. MS (m/e) : 401.4 (MH+) . Ejemplo 151 (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (6-ciclopropilmetoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de 4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (6-isopropoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona (ejemplo 150), el compuesto del título se preparó a partir de (4-ciclobutil-piperazin-l-il) -[4- (6-hidroxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona y ciclopropilmetanol (disponible comercialmente) . MS (m/e) : 413.5 (MH+) .

- - Ejemplo 152 trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona a) Paso 1: Una mezcla de 500 mg (2.9 mmol) de 4-oxo-ciclohexanocarboxilato de etilo (disponible comercialmente) , 359 mg (0.6 mmol) de 4-fluoro-fenilamina y 1.76 g (29 mmol) de ácido acético en 5 mL de THF se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 809 mg (3.8 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 2 h. A la mezcla, se añadió NaHC03 ac . saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. La mezcla se purificó con cromatografía flash en columna (c-heptano-AcOEt de 100:0 a 15:85). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el intermediario 3- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxilato de etilo (679 mg, 87%). Una mezcla de 679 mg (2.6 mmol) de 4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxilato de etilo, 430 mg (10.5 mmol) de LiOH"H20 en una mezcla de THF (5mL)/ metanol (1 mL) / agua (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. La mezcla se sometió a una purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un gradiente of acetonitrilo/ agua (HCOOH al - - %) . Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 122 mg de ácido trans-4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxílico (20%) y 178 mg de ácido cis-4- (4-f luoro- fenilamino) -ciclohexano-carboxílico (29%) . Derivado trans : MS (m/e ) : 238 . 1 (MH+ ) ; Derivado cis : S (m/e ) : 238 . 1 (MH+ ) . b) Paso 2 : 44 mg (0.185 mmol) de ácido trans-4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxílico se disolvieron en 0.3 mL de DMF y se trataron con 71 mg (0.223 mmol) de TBTU (tetrafluoroborato de 0-benzo-triazol-l-il-N, N, N J N ' -tetrametil-uronio) , 94 mg (0.927 mmol) de NEt3 y 43 mg (0.204 mmol) de 1-ciclobutil-piperazina y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla, NaHC03 ac . saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. La mezcla se purificó mediante una cromatografía flash en columna (CH2Cl2-Me0H 9:1). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la se-quedad para proporcionar 45 mg (67%) del compuesto del título. MS (m/e) : 360.3 (MH+) . Ejemplo 153 cis- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona De acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 152, se ha sintetizado cis- (4-ciclobutil-piperazin-1-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona a partir de ácido cis-4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexanocarboxílico . MS (m/e) : 360.3 (MH+) . Ejemplo 154 [4- (2, 4-dicloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona De acuerdo con el procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 1, se ha sintetizado [4- (2, 4-dicloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona a partir de 2, 4-dicloroanilina y 4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexanona . MS (m/e) : 398.2 (MH+) . Ejemplo 155 trans- [4- ( 6-cloro-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona Una mezcla de 50 mg (0.197 mmol) de trans- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, 47 mg (0.197 mmol) de 2-cloro-5-yodopiridina, 4 mg (0.02 mmol) de Cul, 84 mg (0.395 mmol) de K3P0 , 24 mg (0.395 mmol) de etilenglicol y 0.5 mL de 2-propanol se agitó a 160°C durante 30 min. bajo una radiación microondas. Se añadió a la mezcla NaHC03 ac. saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. La mezcla se purificó mediante una TLC preparativa (CH2Cl2-Me0H 20:1). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 14 mg (19%) del compuesto del título. MS (m/e) : 365.2 (MH+) . Ejemplo 156 trans-6- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -nicotinonitrilo Una mezcla de 214 mg (0.84 mmol) de trans- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, 200 mg (1.44 mmol) de 6-cloronicotinonitrilo (disponible comercialmente), 932 mg (7.22 mmol) de diisopropiletilamina y 5 mL de 1,4-dioxano se agitó a 170°C durante 20 min. bajo radiación microondas. La mezcla se evaporó. La mezcla se purificó mediante una cromatografía de elución en columna (CH2Cl2-Me0H 95:5). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar 26 mg (9%) del compuesto del título. MS (m/e) : 356.1 (MH+) . Ejemplo 157 trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino) -ciclohexil] -metanona Una mezcla de 215 mg (0.85 mmol) de trans- (4-amino-ciclohexil) - (4-isopropil-piperazin-l-il) -metanona, 200 mg (0.85 mmol) de 2-bromo-5-metanosulfonil-piridina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 2076 (2006)), 547 mg (4.24 mmol) de diisopropiletilamina y 5 mL de 1,4-dioxano se agitó a 170°C durante 1 h bajo radiación microondas. La mezcla se evaporó. La mezcla se purificó mediante una cromatografía de elución en columna (CH2Cl2-Me0H 95:5). Las fracciones del producto combinadas se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 409.1 (MH+) . Ejemplo A Los comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: Ingredientes Por comprimido Núcleo: Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Película de recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de Hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución acuosa/ suspensión de la película de recubrimiento anteriormente mencionada. Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan, se mezclan y se introducen en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato sódico para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml Ejemplo D Las cápsulas blandas de gelatina que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional : Contenido de la Cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de semilla de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85% 32-0 mg Karion 83 8.0 mg (material seco) Dióxido- de titanio 0.4 mg Amarillo Óxido de Hierro 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de fusión del resto de ingredientes caliente, y la mezcla se introduce en cápsulas blandas de gelatina de la medida apropiada. Las cápsulas blandas de gelatina rellenas se tratan según los procedimientos usuales. Ejemplo E Los sobres que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 1400.0 mg 102) Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K30 10.0 mg Estearato magnésico 10.0 mg Aditivos aromatizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes, y se introduce en los sobres. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

1. -
2. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque s es 1 o 2 ; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilalquilo inferior y tetrahidropiranilo; Rla es hidrógeno o alquilo inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste en - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, - (CH2) n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo, 1-oxo-indanilo, -CO- (alquilo C3-C8)-, -CO- (CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CO- (CH2)q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO-NRR5; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede no estar sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; - - y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 con la fórmula caracterizados porque R1 es alquilo inferior o cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste en - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, - (CH2)n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo, -CO- (alquilo C3-C8)-, -CO- (CH2)p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo no está sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo no está sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO-NRR5; O 3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo no está sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente - - seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior en el que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste en - (CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
3. -
4. - (CH2)n-heteroarilo, en la que n es O, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquüalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, indanilo y 1-oxo-indanilo . 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizados porque R3 es -(CH2)m-arilo, en la que m es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
5. 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizados porque R3 es -(CH2)n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos - grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y en donde el grupo heteroarilo se selecciona de furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrolilo.
6. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 5, caracterizados porque R3 es - (CH2)n-heteroarilo, en la que n es 0, 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo es piridilo o isoxazolilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, carbamoilo, alquilsulfonilo inferior, halogenoalquilsulfonilo inferior, halogenoalcoxi inferior, cicloalquilalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
7. 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste en -CO- (alquilo C3-C8)-, -CO- (CH2)p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la <5ue el - - anillo arilo está no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y -CO- (CH2) q-heteroarilo, en la que q es 0 , 1 o 2 y en la que el anillo heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
8. 8. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 o 7, caracterizados porque R3 es -CO- (CH2) p-arilo, en la que p es 0, 1 o 2 y en la que el anillo arilo es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
9. 9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es -CO-NRR5 y en la que R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y cianoalquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, arilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y arilalquilo inferior en la que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
10. 10. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 o 9, caracterizados porque R3 es -CO-NR4R5 y en la que R4 es hidrógeno o alquilo inferior; y R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y fenilalquilo inferior en la que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo - - inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
11. 11. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 9 o 10, caracterizados porque R5 es fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialcjuilo inferior, o fenilalquüo inferior, en la que el anillo fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, benzoilo, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
12. 12. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es -CO-NR4R5 y en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-, 5-, 6 o 7 miembros que contiene de forma opcional otro heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, y el anillo fenilo está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
13. 13. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 o 12, caracterizados porque R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en morfolina, piperidina, pirrolidina, azepán, piperazina, azetidina y tiomorfolina, el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo fenilo, el anillo fenilo está no sustituido o sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
14. 14. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 13, caracterizados porque R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo seleccionado de entre 2-metilpirrolidina, piperidina, 4-metoxipiperidina, 4,4-difluoropiperidina, morfolina, 4-fenilpiperazina, 1,3- dihidro-isoindol y 3 , 4-dihidro-2H-<quinolina.
15. 15. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R1 es un alquilo inferior.
16. 16. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R1 es un cicloalquilo.
17. 17. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R2 es un hidrógeno o alquilo inferior.
18. 18. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados de entre el grupo que consiste en (4-isopropil-piperazin-l-il) - (4-p-tolilamino-ciclohexil) -metanona, [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, [4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il ) -metanona, [4- (indan-1-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, - (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (1-fenil-propilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) -{4- [2- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -ciclohexil} -metanona, [4- (4-difluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropi1-piperazin-1-il) -metanona, N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -isobutiramida, N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil ) -ciclohexil] -4-metoxi-benzamida, 2 , 4-difluoro-N- [ trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -benzamida, 2 , 4-dicloro-N- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -benzamida, l-bencil-l-isopropil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexil] -urea, 1, l-dietil-3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil ) -ciclohexil] -amida del ácido 4-fenil-piperazina-1-carbo?ílico, 1- (4-cloro-fenil) -3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, l-bencil-l-etil-3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil ) -ciclohexil] -urea, [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] - amida del ácido 3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carboxílico, 1- (3-fluoro-fenil) -3- [cis-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 2-metil-pirrolidina-l-carboxílico, l-bencil-l-isopropil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-1-carbonil) -ciclohexil] -urea, 1, l-dietil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido piperidina-1-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido morfolina-4-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 4-metoxi-piperidina-l-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil ) -ciclohexil] -amida del ácido 4-fenil-piperazina-l-carboxílico, 1- (4-cloro-fenil) -3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil ) -ciclohexil] -1-metil-urea, l-bencil-l-etil-3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -urea, 3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-fenil-1-propil-urea, - [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 3 , 4-dihidro-2H-quinolina-l-carboxílico, 1- (3-fluoro-fenil) -3- [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -1-metil-urea, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 4 , 4-difluoro-piperidina-1-carboxílico, [trans-4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexil] -amida del ácido 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (3-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, 3- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (2-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, l-{4- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -fenil} -etanona, [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopentil-piperazin-1-il) -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (pirazin-2-ilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - {4- [ (3-fluoro-fenil ) -metil-amino] -ciclohexil} -metanona, (4-ciclopenti1-piperazin-1-il) - {4- [ (4-fluoro-fenil) -metil-amino] -ciclohexil} -metanona, [4- (2-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, [4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, 3- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, l-{4- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -fenil} -etanona, [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, 2- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos - -
19. 19. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados de entre el grupo que consiste en [4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (indan-1-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (1-fenil-propilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - {4- [2- (3-metoxi-fenil) -etilamino] -ciclohexil} -metanona, [4- (4-difluorometoxi-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, (4-ciclopentil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, (4-ciclopenti1-piperazin-1-il) - [4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, 3- [4- (4-ciclopentil-piperazina-l-carbonil) -ciclohexilamino] -benzonitrilo, [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-ciclopentil-piperazin-1-il ) -metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (4-metoxi-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, - [4- (4-benzoil-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, trans- (4-ciclobutil-piperazin-l-il) - [4- (4-fluoro-fenilamino) -ciclohexil] -metanona, [4- (2 , 4-dicloro-fenilamino) -ciclohexil] - (4-isopropil-piperazin-1-il) -metanona, trans- [4- (6-cloro-piridin-3-ilamino) -ciclohexil] - (4-isopropi1-piperazin-1-il) -metanona, trans-6- [4- (4-isopropil-piperazina-l-carbonil ) -ciclohexilamino] -nicotinonitrilo, trans- (4-isopropil-piperazin-l-il) - [4- (5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino) -ciclohexil] -metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. 20. Proceso para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque comprende a) el acoplamiento de un compuesto de fórmula II en la que s, Rla y R1 son como se ha definido en la reivindicación 1, con una amina de fórmula III H-NR2R3 III en la que R y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que R3 no contiene un grupo carbonilo, en presencia de un reactivo de acoplamiento bajo condiciones básicas para obtener un compuesto de fórmula I-B en la que s, Rla, R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1 y R3 es un grupo como se ha definido en la reivindicación 1, diferente de aquellos grupos que contienen un grupo carbonilo, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, o b) la reacción de un compuesto de fórmula IV en la que s, Rla y R1 son como se ha definido en la reivindicación 1, con un cloruro de ácido de fórmula V .0 tf < V Cl en la que R6 se selecciona del grupo que consiste en -(alquilo C3-C8) , - (CH2)p-arilo y - (CH2) q-heteroarilo, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula I-C en la que R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CO- (alquilo C3-C8)-, -CO- (CH2)p-arilo y
21. -CO- (CH2) q-heteroarilo, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable, o c) el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV en la que s, Rla y R1 son como se ha definido en la reivindicación 1, tras la activación con cloroformato de fenilo, con una amina de fórmula VI H-NRR5 III en la que R4 y R5 son como se ha definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula I-D en la que s, Rla, R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido en la reivindicación 1, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se elaboran mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 20.
22. 22. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 así como un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
23. 23. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 22, caracterizadas porque son para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
24. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se utilizan como sustancias terapéuticamente activas.
25. 25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
26. 26. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de los - receptores H3.
27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 28 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
28. 28. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un inhibidor de la lipasa.
29. 29. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo II en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente antidiabético.
30. 30. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de la dislipidemia en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente que disminuye los lípidos.