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MX2008013658A - Pirrolidinonas sustituidas con ciclohexilo como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. - Google Patents

Pirrolidinonas sustituidas con ciclohexilo como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

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Publication number
MX2008013658A
MX2008013658A MX2008013658A MX2008013658A MX2008013658A MX 2008013658 A MX2008013658 A MX 2008013658A MX 2008013658 A MX2008013658 A MX 2008013658A MX 2008013658 A MX2008013658 A MX 2008013658A MX 2008013658 A MX2008013658 A MX 2008013658A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
halogens
optionally substituted
compound
halogen
Prior art date
Application number
MX2008013658A
Other languages
English (en)
Inventor
Nancy June Snyder
Owen Brendan Wallace
Yanping Xu
Alexei Pavlovych Krasutsky
Jeremy Schulenburg York
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
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Abstract

La presente invención describe nuevos compuestos de Fórmula I: que poseen actividad antagonista de 11ß-HSD tipo 1, así como también métodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, así como también métodos para usar los compuestos y composiciones para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, síndrome metabólico y otras condiciones asociadas con la actividad de 11ß-HSD tipo 1. (ver fórmula (I)).

Description

PIRROLIDINONAS SUSTITUIDAS CON CICLOHEXILO COMO INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1 Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional no. 60/745,442 presentada el 24 de abril de 2006. Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 1 ?-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("??-ß-HSDl") , y a composiciones farmacéuticas de la misma, y los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermediarios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl, y como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-ß-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares. Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípido y proteína. El exceso de glucocorticoide crónico está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, los cuales también representan la marca clásica de síndrome metabólico. La ??-ß-HSDl cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol activo, y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Evidencia en roedores y humanos ligan ??-ß-HSDl al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco el cual inhibe específicamente a 11-ß-HSDl en pacientes diabéticos tipo 2, reducirá la glucosa sanguínea reduciendo la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central, mejora los fenotipos de lipoproteína aterogénica, reduce la presión sanguínea y reduce la resistencia a insulina. Efectos de insulina en el músculo se intensificarán, y la secreción de insulina a partir de las células beta de la isleta puede también ser reducida. Evidencia a partir de estudios animales y humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la activación de ??-ß-HSDl intensifica la función de memoria en tanto hombres como ratones. El inhibidor de ??ß-HSDl carbenoxolona, se mostró por mejorar la función cognitiva en hombres de edad avanzada sanos y en diabéticos tipo 2, y la inactivación del gene ??-ß-HSDl, previene el deterioro inducido por envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de ??-ß-HSDl con un agente farmacéutico ha mostrado recientemente, mejorar la retención de memoria en ratones. Un número de publicaciones han aparecido en años recientes, reportando agentes que inhiben a ??-ß-HSDl. Véase Solicitud Internacional WO2004/056774, el cual describe adamantil acetamidas como inhibidores de ??-ß-HSDl, Solicitud Internacional WO2005/108360, la cual describe derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD1, y Solicitud Internacional WO2005/108361, la cual describe derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de ??-ß-HSD. En vista del número de tratamientos para enfermedad que involucran ??-ß-HSDl, las terapias actuales sufren de uno o más defectos, que incluyen eficacia escasa o incompleta, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de paciente. De este modo, permanece una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos mejorados o alternativos que inhiben a ??-ß-HSDl, y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de ??-ß-HSDl. La presente invención proporciona tal contribución en la técnica, basada en el hallazgo que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre ??-ß-HSDl. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos métodos para tratar diabetes, síndrome metabólico y trastornos cognitivos, y es un objeto de esta invención, cubrir estas y otras necesidades. La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R es -halógeno; R es -H o -halógeno; R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 ( opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos! o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos; o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (0) Oalquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenilo-C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) - C(0)N(R1U) ( R ) en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (Ci-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02- (C1-C4) alquilo, -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , , o R , O : , r-\ ¦í-S -N '.—s ¦ ¦N ^ÍCHJm ¦!— S -N O ¦ o en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C^) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); -C(0) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)-cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; y R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, que son útiles como inhibición potente y selectiva de ??-ß-HSDl. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de síndrome metabólico, y trastornos relacionados, los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se describe en detalle anteriormente. Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. El siguiente listado expone varios grupos de compuestos preferidos. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R0a es -halógeno; R0b es -H o -halógeno; R1 es -halógeno; R2 es -halógeno; R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (0) Oalquilo (Ci-C4), -0-CH2-C (O) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenilo-C (O)O-alquilo (Ci-C4), -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (Ci-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (Ci-C4) - C(0)N(R10) (R11) , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)0H, C (0) 0-alquilo (Ci-C4), -C (0) -alquilo (Ci-C4) , -0-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (Ci-C4), -N(R8) (R8), -fenilo ( R21 ) ( R21 ) , en aonae ±a linea punteada representa ex punto de unión a la posición indicada por R ; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); -C (O) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)-cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo; y R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1- C3 ) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R0a es -cloro, -flúor, o -bromo; R0b es -cloro, -flúor, o -bromo; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (O) Oalquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (O) NH2, -cicloalquilo (C3-C8) , -O-fenilo-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4 ) -C (O) N (R10) (R11) , en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (Ci-C4), -O-alquilo (C2.-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), - fenilo ( R21 ) ( R21 ) , r"^ r ?? r ?" en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)-cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; y R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R0a es cloro, flúor o bromo; R0b es cloro, flúor o bromo; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, C (0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo ( R21 ) ( R21 ) . en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2, o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) alquilo {C -Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)-cicloalquilo (C3-C8) o -S (02 ) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; y R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R0a es -cloro, -flúor o -bromo; R0b es -cloro, -flúor o -bromo; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es en donde la linea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I; R5 es -SOi -alquilo (Cj.-C4J en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R' es -H, -halógeno, -alquilo (C1-C4] (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H o alquilo (Ci-Cg) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S(02)-cicloalquilo (C3-C8) o -S (02 ) -alquilo (Ci~C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; y R21 es independientemente en cada caso -H, halógeno, o - alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) . En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R0a es -cloro, -flúor o -bromo; R0b es -cloro, -flúor o -bromo; R1 es -cloro, -flúor, o -bromo; R2 es -cloro, -flúor, o -bromo; R3 es -H o -halógeno; R4 es R5 N- en donde la línea punteada representa el punto unión a la posición R4 en la fórmula I ; R5 es en donde la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R8 es independientemente en cada caso -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); -C(0) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-Cs) , -S(02)-cicloalquilo (C3-C8) o -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . Se proporcionan otras modalidades de la invención en donde cada una de las modalidades descritas aquí anteriormente, es además ajustada como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias abajo es independientemente combinada con cada una de las modalidades anteriores, y la combinación particular proporciona otra modalidad en la cual la variable indicada en la preferencia es ajustada de conformidad con la preferencia . Preferiblemente, modalidades de la invención están estructuralmente representadas por la fórmula: en donde R es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente R0b es -halógeno. Preferiblemente R0b es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente R0a es -cloro, o -flúor, y preferiblemente R0b es -cloro o -flúor. Preferiblemente R0a es -flúor y R0b es -H. Preferiblemente R0 es -flúor y R0b es -flúor. Preferiblemente R1 es -halógeno. Preferiblemente R1 es -CH3. Preferiblemente R1 es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente R1 es -cloro. Preferiblemente R1 es -flúor. Preferiblemente R1 es -bromo. Preferiblemente R2 es -halógeno. Preferiblemente R2 es -CH3. Preferiblemente R2 es -cloro, -flúor, o -bromo. Preferiblemente R2 es -cloro. Preferiblemente R2 es -flúor. Preferiblemente R2 es -bromo. Preferiblemente R1 es -cloro y R2 es -cloro.
Preferiblemente R es H . Preferiblemente R es -halógeno. Preferiblemente Preferiblemente R es Preferiblemente Preferiblemente R4 Preferiblemente es , o . Preferiblemente R4 es Pre rO HO Preferiblemente, R5 es cloro o flúor. Preferiblemente R6 es -H. Preferiblemente R6 es -halógeno. Preferiblemente, R6 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -H. Preferiblemente, R7 es -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R7 es -halógeno. Preferiblemente, R7 es -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos). Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -H . Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -alquilo (C1-C3) . Preferiblemente, R8 es independientemente en cada caso -CH3. Preferiblemente, R9 es -H. Preferiblemente, R9 es -halógeno. Preferiblemente, R9 es CF3. Preferiblemente, R7 es -flúor y R9 es -flúor. Una modalidad adicional de la invención, son las nuevas preparaciones de intermediarios descritos en la presente, los cuales son empleados para preparar los inhibidores de ??-ß-HSDl de conformidad con la fórmula I y las modalidades descritas en la presente. Pacientes con diabetes tipo 2, a menudo desarrollan "resistencia a insulina", lo cual resulta en homeostasis de glucosa anormal e hiperglicemia que conduce a morbidez incrementada y mortalidad prematura. Una homeostasis de glucosa anormal está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en el metabolismo lipido, lipoproteina y apolipoproteina . Los diabéticos tipo 2, están en riesgo incrementado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de homeostasis de glucosa, metabolismo lipido, obesidad e hipertensión, son importantes en el manejo y tratamiento de diabetes mellitus. Muchos pacientes quienes tienen resistencia a insulina pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, también están en riesgo de desarrollar el "Síndrome X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico es caracterizado por resistencia a la insulina junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, presión sanguínea alta, HDL bajo, VLDL alto, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes están en riesgo incrementado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares listadas anteriormente, si o no desarrollan manifestación de diabetes mellitus. Debido a su inhibición de ??ß-HSDl, los presentes compuestos son empleados en el tratamiento de un amplio intervalo de condiciones y trastornos en los cuales la inhibición de ??-ß-HSDl es benéfica. Estos trastornos y condiciones son definidos en la presente como "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico". Uno de habilidad en la técnica, es capaz de identificar "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", por el involucramiento de actividad de ??-ß-HSDl ya sea en la patofisiología del trastorno, o en la respuesta homeostática al trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o condiciones o síntomas o secuelas asociadas, de "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico" . "Trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico", incluyen pero no se limitan a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, reposo de células beta, función mejorada de células beta, restaurar la respuesta de primera fase, hiperglicemia prandial, prevenir apoptosis, glucosa deteriorada en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, niveles normalizantes de glucagón, relación mejorada LDL/HDL, reducir toma de refrigerios, trastornos alimenticios, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como una consecuencia de diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) , insulitis, transplante de isletas, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras de pie diabético, movilidad intestinal reducido debido a la administración de glucagón, síndrome de intestino delgado, antidiarreico, secreción gástrica incrementada, flujo sanguíneo reducido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés post-quirúrgico, alivio de lesión de tejido u órgano, causado por reperfusión de flujo sanguíneo después de isquemia, daño cardíaco isquémico, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, apoplejía, infarto al miocardio, arritmia, muerte prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis que incluye, aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como una consecuencia de obesidad, dislipidemia diabética, etc. De este modo, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos de síndrome metabólico"; mientras se reduce y/o eliminan uno o más de los efectos colaterales indeseados, asociados con los tratamientos actuales.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, o una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; para uso en la inhibición de una respuesta celular mediada por la actividad de ??-ß-HSDl en un mamífero; para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad 11-ß-HSDl excesiva; para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y para uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. De este modo, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de Fórmula I. La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, para la manufactura de un medicamento para inhibir la actividad de ??-ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para reducir el nivel glicémico en un mamífero; para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad que se origina de actividad excesiva de ??ß-HSDl; para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas. La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de actividad excesiva de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir la actividad ??-ß-HSDl en un mamífero; un método para inhibir una respuesta celular mediada por la actividad de ??ß-HSDl en un mamífero; un método para reducir el nivel glicémico en un mamífero; un método para tratar trastornos diabéticos y otros de síndrome metabólico en un mamífero; un método para prevenir o tratar diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía, y cicatrización inapropiada de heridas; dichos métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe la actividad de ??ß-HSDl de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéutica, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable: adaptada para uso en la inhibición de la actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la inhibición de las respuestas celulares mediadas por actividad de ??-ß-HSDl; adaptada para uso en la reducción del nivel glicémico en un mamífero; adaptada para uso en el tratamiento de trastornos diabéticos y otros síndromes metabólicos en un mamífero; y adaptada para uso en la prevención o tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglicemia, aterosclerosis , enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, neuropatía y cicatrización de heridas. En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Tales sustancias activas además, pueden por ejemplo, ser seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, antihipertensivos , agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian con diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o se asocian con obesidad. La siguiente lista expone varios grupos de combinaciones. Se entiende que cada uno de estos agentes nombrados puede ser combinado con otros agentes nombrados para crear combinaciones adicionales. De este modo, en una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adecuados incluyen, insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en el documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo NEB29-tetradecanoil des (B30) insulina humana, EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana AspB28, documento US 5, 504,188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana LysB28 ProB29, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) , asi como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos, preferiblemente comprenden imidazolinas , sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas , oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de la insulina, secretagogos de la insulina, tales como glimepirida, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores de canal de potasio, tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), o mitiglinida , o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón, tales como aquellos descritos en el documento WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals , Inc.), antagonistas de GLP-1, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de PTPase (proteina tirosina fosfatasa) , inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis , moduladores de la absorción de glucosa, activadores de glucocinasa (GK) , tales como aquellos descritos en los documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o aquellos descritos en los documentos WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774 (AstraZeneca) , inhibidores de GSK-3 (glicógeno sintasa cinasa-3), compuestos que modifican el metabolismo lipido, tales como agentes antilipidémicos tales como inhibidores HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la absorción de alimento, ligandos PPAR (receptor activado por el proliferador de Peroxisoma) , que incluyen los subtipos PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta, y agonistas de RXR (receptor retinoide X), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En otra modalidad, los presentes compuestos son administrados en combinación con una insulina o análogo de insulina o derivado, tal como insulina humana N tetradecanoil des (B30), insulina humana Asp , insulina humana Lys Pro , Lantus®, o una preparación de mezcla que comprende uno o más de estos. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbutamida, cloropamidem, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o nateglinida. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un sensibilizador de insulina tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T 174 o los compuestos descritos en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy' s Research Foundation). En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW- 409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en los documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tales como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy' s Research Foundation) y documentos WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) . En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinido. En aún otra modalidad de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinido. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente antilipidémico o agente antihiperlipidémico por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina , probucol, dextrotiroxina , fenofibrato o atorvastatina . En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con compuestos que reducen la absorción de alimento. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilureas, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc. Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente, portan sus significados usuales. Como se usa en la presente, los términos "alquilo (Ci-C3)", "alquilo (Ci-C4)", o "alquilo (Ci-C6)", se refieren a grupos alifáticos saturados de cadena ramificada o cadena recta del número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi (Ci-Ce)", representa un grupo alquilo Ci-Ce unido a través de un oxígeno y que incluye porciones tales como por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. El término "halógeno", se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "cicloalquilo (C3-C8)", se refiere a un anillo carbociclo saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, típicamente 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C3-C8) incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o no sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "independientemente son", y "independientemente seleccionado de", significa que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos de los términos definidos en la presente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente entre sí. Se entiende que cobayos, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, que incluyen humanos, son ejemplos de pacientes dentro del campo del significado del término "paciente". Los pacientes preferidos incluyen humanos. El término "paciente", incluye animales de ganado. Los animales de ganado son animales originados para producción animal. Los rumiantes o animales que "mastican el bolo alimenticio", tales como vacas, toros, terneras, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganados incluyen, cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar una condición o enfermedad dada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, reducir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad, y mantener en verificación y/o tratar las características existentes de una enfermedad, trastorno o condición patológica, descrita en la presente, que incluye el alivio o mejora de síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El presente método incluye tanto tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado.
Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de compuesto de la presente invención, que es capaz de aliviar los síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en la presente. La doses específica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención, por su puesto, será determinada por las circunstancias particulares que circundan el caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el bienestar del paciente y la condición patológica siendo tratada. "Composición", significa una composición farmacéutica que está propuesta para abarcar un producto farmacéutica que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I, y el (los) ingrediente ( s ) inerte (s) que hacen el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "sustancialmente puro", se refiere a la forma cristalina pura de un compuesto que comprende más de aproximadamente 90% de la forma cristalina deseada, y preferiblemente, más de aproximadamente 95% de la forma de cristal deseada. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que suficientemente solubilizan los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria", significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas . Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden ocurrir como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas de enantiómeros , así como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros . Todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas, están dentro del campo de la presente invención, sean mezclas puras, parcialmente purificadas o no purificada. Para los ejemplos proporcionados en la presente, cuando una molécula la cual contiene un centro quiral o centros de configuraciones se presenta, su estereoquímica es designada en el nombre y en la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica es desconocida o indefinida, su estereoquímica no es designada en el nombre o en la representación estructural de la molécula. Modalidades de la invención incluyen los Ejemplos proporcionados en este documento, y aunque el Ejemplo proporcionado puede ser de una forma conformación o quiral, o una sal del mismo, modalidades adicionales de la invención incluyen todas las otras formas estereoisoméricas y/o conformacionales de los ejemplos descritos, así como también las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Estas modalidades incluyen cualquiera de los entantiómeros , diastereómeros aislados y/o confórmeros de estas estructuras, así como también cualquiera de las mezclas que contienen más de una forma. Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida están presentes en la molécula, se pueden formar diastereómeros. Se pretende que cualquiera de los diastereómeros, como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del campo de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquiera de las formas tautoméricas en las cuales los compuestos son capaces de formarse, están incluidas dentro del campo de la presente invención. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente, se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero, comparado con otro. Un método conveniente para expresar enriquecimiento enantiomérico logrado, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", el cual se encuentra usando la siguiente ecuación: ee-E'-E^ X 100 E! + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 70:30 se logra, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee mayor de 90% se prefiere, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee mayor de 99% es más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas, con una columna quiral. La elección de una columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico, están también dentro del conocimiento de uno de habilidad ordinaria en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por, J. Jacques, et al., "Enantiomers , Racemates, and Resolutions " , John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, " Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada en Abril 29, 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen, técnicas de recristalización o cromatografía quiral. Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales son ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida y la capacidad estable relativa de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, y en la magnitud de que no son comercialmente disponibles, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con los varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención, y no deben ser interpretados en cualquier forma como limitante del campo del mismo. Aquellos expertos en la técnica reconocen que varias modificaciones pueden hacerse mientras no se separen del espíritu y campo de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención . El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos, puede ser determinado monitoreando el progreso de la reacción vía técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del solvente en general, no es crítica, tan pronto como el solvente empleado sea inerte a la reacción en curso y solubilice suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en las reacciones subsecuentes.
Tales compuestos pueden cristalizar fuera de la solución de reacción durante su formación y después colectados por filtración, o el solvente de reacción puede ser removido por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I, pueden ser además purificados, si se desea, por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados a un punto conveniente en la síntesis por métodos bien conocidos en la técnica. Los términos y abreviaturas usadas en los Esquemas de Reacción, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos presentes, tienen sus significados normales, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "psi", se refiere a libras por pie cuadrado; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "Rf" se refiere a factor de retención; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "d" se refiere a campos bajos de partes por millón de tetrametilsilano; "MS" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada indica [M+H] a menos que se indique de otro modo. "MS(APCi) se refiere a espectrometría de masas de ionización química de presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "1H RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón. "CLEM" se refiere a cromatografía liquida-espectrometría de masas, "CG/E " se refiere a cromatografía de gas/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría infrarroja, y la absorción máxima listada para el espectro IR son solamente aquellos de interés y no todos los máximos observados. "RT" se refiere a temperatura ambiente. "THF" se refiere a tetrahidrofurano , "LAH" se refiere a hidruro de aluminio y litio, "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio en carbono, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere a clorhidrato de A7-Etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "HOBT" se refiere a 1-Hidroxi benzotriazol , "??-9-???" se refiere a Bencil-9-borab iciclo [3.3.1] nonano, "Pd (dppf ) CI2" se refiere a [1,1'-Bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio ( II ) , "EDCI" se refiere a clorhidrato de N-Etil-N' - ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8- Diazabiciclo [ 5.4.0 ] undeceno-7 , "TBSC1" se refiere a cloruro de ter-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a trifluoruro de ( Dietilamino) azufre, "EA/H" se refiere a mezcla de acetato de etilo/hexanos , "Pd2(dba)3" se refiere a Bis (dibencilidenacetona ) paladio, "BINAP" se refiere a 2, 2' -Bis (difenilfosfino-1, 1' -binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina , "TMSCN" se refiere a cianuro de Trimetilsililo, "TBAF" se refiere a fluoruro de Tetrabutilamonio, "TÍ20" se refiere a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, eTi(Oi-Pr)3 se refiere a triisopropóxido de metiltitanio, "BBr3" se refiere a tribromuro de boro, "PBr3" se refiere a tribromuro de fósforo, "Pd(PPh3)4" se refiere a tetraquis (trifenilfosfina ) paladio (0) , "OAc" se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano, "Et20" se refiere a éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" se refiere a tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) , "DMFDMA" se refiere a dimetil acetal de N, N-dimetilformamida, "Et3N" se refiere a trietilamina, "tBu" se refiere a t-butilo, " DI PEA" se refiere a diisopropiletilamina, "EDC" se refiere a clorhidrato de -(3-Dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a t-butoxicarbonilo . En una estructura, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato, "TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se refiere a ter-butil-dimetil-sinaloxilo . Los ejemplos proporcionados en este documento, son ilustrativos de la invención reivindicada en este documento y no se pretende limitar el alcance de la invención reivindicada en cualquier vía. Las preparaciones y ejemplos se nombran usando AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw versión 2.5 SPl de MDL Information Systems, Inc., o se proporciona por Chemical Abstracts Services. Se usó un espectrómetro Varían INOVA 400 MHz para obtener el Espectro XH RMN en el solvente indicado. Se usó un instrumento Agilent HP1100 equipado con un Espectrómetro de Masa (Agilent MSD SL) para obtener CLEM. Se usó un Waters Xterra C18 (2.1 X 50 mm, 3.5 micrón) como fase estacionaria y un método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metano 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 3.5 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 0.5 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Otro método estándar es un gradiente de acetonitrilo/metanol al 5-100% (50:50) con formiato de amonio al 0.2% durante 7 minutos, después se sostuvo al 100% de B por 1.0 minutos a una temperatura en columna de 50°C y una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. El análisis EM adicional vía Agilent MSD (máquina de bucle) es un Análisis de Inyección de Flujo estándar (FIA), no se presentó columna y el flujo es 0.5 ml/min de MeOH al 80% con Acetato de Amonio 6.5 mM por 30 segundo de tiempo de corrida.
En el esquema de reacción A, un fenol opcionalmente sustituido (1) es protegido (por ejemplo, con TBSC1) para formar el compuesto 2, y después el compuesto 2 se convierte al aldehido (3) . El compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto que contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para proporcionar un compuesto 4 de éter. Pg puede ser -CH3 ó -CH2-fenilo y Lg puede ser mesilato o halo. Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es 1-CH3 ó Br-CH2-fenilo . El aldehido se reduce para formar el alcohol (5) y después se convierte al compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 es halogenado con PBr3 para proporcionar el compuesto 2-bromo-metilo . La protección y desprotección de los compuestos para formar compuestos de fórmula I y otros son bien conocidos por el experto en la técnica y se de describen en la literatura. (Por ejemplo, véase: Greene and Wutus, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons Inc., 1999).
Esquema de reacción B 7 8 9 10 El Esquema de reacción B muestra la síntesis estéreo selectiva para formar el compuesto intermediario 10. El compuesto 8 se forma acilando cloruro de (R) -4-bencil- oxazolidin-2-ona comercialmente disponible. Después se alquila con el compuesto 6 opcionalmente sustituido (véase, Esquema de Reacción A) para proporcionar el compuesto 9. El compuesto 9 es oxidado para formar el compuesto intermediario de aldehido 10 usando ozono y trifenilfosfina tetróxido de osmio y un oxidante tal como metaperyodato de sodio.
Esquema de reacción C Preparación 1 2,6-dicloro-4-hidro i-benzaldehido Se disolvió 3,5 diclorofenol (1 kg, 6.13 mol) en 3 L de dimetilformamida (DMF) y se enfrió a 0°C . Se agregó imidazol (918.74 g, 6.75 mol), seguido por cloruro de terbutildimetilsililo (1017.13 g, 6.75 mol). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. Se vertió en agua (6 1) y se extrajo con éter (4 1) . Se secó la capa orgánica con agua 2 veces, 10% de solución acuosa cloruro de litio, después salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró bajo vacio para obtener ter-butil- ( 3 , 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (1700 g) como un aceite. Se disolvió ter-butil- ( 3 , 5-dicloro-fenoxi ) -dimetil-silano (425 g, 1.5 mol) en 4 1 tetrahidrofurano seco y se enfrió a -68°C. Lentamente se agregaron 1.1 equivalentes de sec-butil litio (103.1 g, 1.61 mol) a -68°C (-1.75 hr) . Después que la adición se completó, la reacción se agitó a -70°C por 30 min. Se agregó dimetilformamida (168.5 g, 2.3 mol) y la reacción se agitó a -70°C por 1 hr. Se agregó 1 M ácido clorhídrico en agua (3.5 1) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter (5 1), se lavó con agua después salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío para un sólido anaranjado. Se trituró con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80 %) de un sólido amarillo pálido.
Preparación 2 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído Se combinó 2 , 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído ( 120 g, 628.24 mmol) y carbonato de potasio (173.65 g, 1256.5 mmol) en 900 mi dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g, 753.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se filtraron los sólidos y se vertieron en 6 1 de agua. Se filtraron los sólidos, se lavaron varias veces con agua, se secaron con aire y se disolvieron en acetato de etilo. Se lavaron con agua, seguido por salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y se concentraron bajo vacio a ~100 mi de volumen, punto en el cual, los sólidos iniciaron el choque. Después se filtraron lo concentrado descendente del filtrado para proporcionar un segundo cultivo. Se lavaron con hexano, se combinaron todos los sólidos y se secaron a vacio para proporcionar 112.3 g de sólido blancuzco: *? RMN (400 Hz, CDC13) d 10.41 (s, 1H) , 6.90 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .
Preparación 3 2,6-dicloro-4-benciloxi-benzaldehido Se trató una mezcla de 2, 6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehido (250 g, 1.3 mol) y carbonato de potasio (361.8 g, 2.62 mol) en 2 1 de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268.64 g, 1.57 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se filtraron los sólidos y se vertieron en 12 1 de agua. Se filtró lo sólido, se lavó varias veces con agua, se secó con aire y se disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio a -1.5 L. Se dejó agitar durante la noche, después se filtró. Se lavó lo sólido con cantidad mínima de hexano y se secó a vacío. Se concentró lo filtrado bajo vacío y se trituró con hexano para proporcionar un segundo cultivo del producto, el cual cuando se combinó con el primer cultivo igual a 245 g cristales blancos. Se repitió para obtener un 3er cultivo de 80 g como un polvo color tostado ligero (88% rendimiento total) : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 7.28 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) .
Preparación 4 (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol Se suspendió 2 , 6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído (112 g, 546 mmol) en 1500 mi de etanol y se enfrió en un baño de hielo a 7°C. Se agregó borohidruro de sodio (20.67, 546 mmol) en porciones para obtener una solución. Se removió el baño de hielo y se agitó por 2 horas. Cuidadosamente se agregó la mezcla de reacción una solución saturada cloruro de amonio (~41) y se agitó hasta que se apagó completamente. Se extrajo con diclorometano (3 x 11) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 113 g de un sólido color tostado ligero: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) , 2.07 (s, 1H) .
Preparación 5 (2, 6-dicloro-4-benciloxi-fenil ) -metanol Se preparó el compuesto del título esencialmente como se prepara por el método de la preparación 4. RMN (DMSO-d6) d 7.38 (m, 4H) , 7.33 (m, 1H) , 7.12 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 4.59 (d, 2H) .
Preparación 6 2-bromómeti1-1 , 3-dicloro-5-metoxi-benceno Se disolvió (2, 6-dicloro-4-metoxi-fenil ) -metanol (113 g, 545.76 mmol) en 1200 mi de THF seco y se enfrió a 0 grados bajo nitrógeno. Se agregó PBr3 (59.1 g, 218.3 mmol) bajo nitrógeno y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se concentró bajo vacío para obtener 129.4 g de producto como un sólido blancuzco. RMN (CDC13) d 6.88 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) .
Preparación 7 2-bromometil-l , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno Se preparó el compuesto del título esencialmente como se prepara por el método de la preparación 6 en un 89% de rendimiento. ES EM (m/z) : 347 (M + 1) .
Preparación 8 (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona Se descargó nitrógeno un matraz de 3 cuellos fondo redondo de 12 1 equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura interna/entrada de N2, y un embudo de adición de 1L por 20 min, y después se agregó ( R) -4-bencil-2-oxazolidinona (250 g, 1.41 mol). Se diluyó con tetrahidrofurano (THF) (1.8 1) y se enfrió en un baño de hielo seco/acetona hasta que la temperatura interna es -74°C. Se transfirió una solución hexanos de n-butillitio 1.6M (970 mi, 1.552 mol) al embudo de adición vía cánula, y se agregó a la solución de oxazolidinona a una proporción tal que la temperatura interna no llegue arriba de -65°C. Después que la adición se completó, la reacción se dejó agitar en el baño enfriante 30 min. Se transfirió cloruro de 4-petenoilo (175 mi, 1.585 mol) al embudo de adición y se agregó por goteo a la solución aniónica durante un periodo de 25 minutos. La reacción se agitó por 45 min en el baño enfriante. Se removió el baño enfriante y la reacción se agitó 18 hr conforme se eleva la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 1N (1.51) y éter dietílico (1 1). Las capas se separaron y se lavó la fase orgánica con agua (2X 11) después salmuera (1 1). Se extrajo los lavados acuosos combinados con éter (1 1). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a 390 g de un aceite ligeramente marrón. Se purificó este material por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 345 g (94.5%) de un aceite amarillo, transparente.
Preparación 9 (R) -4-bencil-3- [ ( S ) -2- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -pent- 4-enoil] -oxazolidin-2-ona Se agitó una mezcla de (R) -4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1.33 mol) y THF (1.8 1) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 litros, con sonda de temperatura interna/entrada de nitrógeno y embudo de adición, bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -75°C. Se transfirió LiHMDS 1 M (1.6 1) al embudo de adición y se agregó a una proporción tal que la temperatura interna no llegue arriba de -60°C. Después que la adición se completó, la reacción se dejó agitar a -25°C por 30 min, después se enfrió a aproximadamente -60°C. En este punto, se agregó 2-bromometil-1 , 3-dicloro-5-benciloxi-benceno sólido en porciones durante 5 min. Después que la adición se completó, Se transfirió al recipiente de reacción a un baño de acetona de -10°C y se mantuvo la temperatura de reacción interna por debajo de 10°C por 1 hr. Se enfrió la mezcla a 0°C después se apagó con 2 1 de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se transfirió la mezcla a un embudo separador de 22 1 y se diluyó con 2.5 1 de agua y 2 1 de éter. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con éter. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a 800 g de un aceite espeso. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos : acetato de etilo para obtener 597 g, (86 %) de un aceite incoloro.
Preparación 10 (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi- 2, 6-dicloro-bencil ) -4-oxo-butiraldehído Se enfrió una mezcla de (R) -4-bencil-3- [ (S) -2- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (100 g, 190.68 mmol) y diclorometano (800 mi) a -74°C. Se burbujeó ozono, producido vía el generador de ozono A-113 a una velocidad de 75%, a través de la reacción vía aire portador a una velocidad de 5 CFM hasta que la solución toma un color azul (aprox. 3 hr) . Se agregó trifenilfosfina (60 g, 228.8 mmol) como una solución en 200 mi de diclorometano y la reacción se dejó agitar mientras se alcanza la temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución bajo vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 20-50% acetato de etilo en hexanos para obtener 82.1 g (82 %) del producto como una espuma blanca: EM (m/z) : 526 (M+) . Procedimiento alterno para preparar (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehido : Se trató una mezcla de ( R) -4 -benci 1-3- [ ( S ) 2- ( 4 -benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -pent-4-enoil ] -oxazolidin-2-ona (0.96 g, 1.8 mmol), THF (21 mi) y agua (7 mi) con 2.5% de tetróxido de osmio en t-butanol (46 mg, 0.18 mmol) . Se agregó peryodato de sodio (1.17 g, 5.5 mmol) y la reacción se agitó 4 hr a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con tiosulfato de sodio 1N acuoso después salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo vacio. Se purificó el material crudo por cromatografía en gel de sílice usando hexanos: acetato de etilo para levigar el producto puro. Se concentraron las fracciones que contienen producto bajo vacío para proporcionar 0.46 g (48%) de producto deseado. EM (m/z): 526 (M+) . Preparación 11 (R) -3- (4-Benciloxi-2, 6-difluoro-bencil ) -1- (4, 4-difluoro- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de (R) -4- ( (R) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehído (4.2 g, 8.0 mmol) y clorhidrato de 4,4- Difluorociclohexilamina (1.4 g, 8.4 mmol) en CH2C12 (100 ml) con HOAc (0.4 ml, 8.0 mmol) . La reacción se agitó 1 hr a temperatura ambiente. Se trató la reacción con triacetoxiborohidruro de sodio (6.8 g, 32 mmol) y se agitó por un adicional de 4 hr a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con agua y se separó la capa orgánica. Se lavó lo orgánico con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se removió el solvente. Se purificó lo crudo por cromatografía en columna en gel de sílice usando Hexanos : EtOAc para levigar el producto puro. Se removió el solvente para proporcionar 1.8 g (48%) de producto deseado. E (m/e): 468 (M+l).
Esquema de Reacción D Preparación 12 Ester 3, 5-dicloro-4- [ (R) -1- (4, 4-difluoro-ciclohexil ) -2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil ] -fenílico del ácido trifluoro- metansulfónico Se enfrió una solución de 1- ( , -Difluoro-ciclohexil) -3- (2, 6-difluoro-4-hidroxi-bencil ) -pirrolidin-2-ona (1.4 g, 3.7 mmol) en piridina (15 mi) 0°C y se trató con Anhídrido trifluorometansulfónico (0.9 mi, 5.6 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar por 2 hr a temperatura ambiente, se apagó la reacción con HC1 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavó lo orgánico con salmuera, se secó sobre MgS04, y se filtró. Se removió el solvente para proporcionar 1.8 g (95%) de producto deseado. EM (m/e) : 510 (M+l) .
Esquema de reacción E En el Esquema de reacción E, el compuesto 11 se combinó con trans-4-amino-ciclohexanol para formar la lactama (17). El 4-hidroxi permanece en la configuración trans en el compuesto 17. El compuesto 17 reacciona con cloruro de metansulfonilo para formar el compuesto de ácido trar¡s-4-metansulfónico el cual reacciona con TBAF para formar el compuesto cis-4-fluoro (18).
Preparación 13 (R) -3- ( 4-Benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -trans-1- (4-hidroxi- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se mezcló (R) -4- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil) -4-oxo-butiraldehído (Preparación 10) (3.054 g, 5.8 mmol), trans-4-amino-ciclohexanol (1.35, 11.6 mmol), NaBH(OAc)3 (5.18 g, 23.21 mmol) y ácido acético (0.63 mi, 11.2 mmol) en 50 mi de 1,2-dicloroetano . Se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. Se apagó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Después de cromatografía en columna instantánea se recibió 1.39 g (54%) del compuesto del título: Espectro de masa (apci) m/z=448 (M+H) .
Preparación 14 Ester 4- [3- ( 4-benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil) -2-oxo-pirrolidin- 1-il] -ciclohexílico del ácido (R) - trans-metansulfónico Se disolvió (R) -3- ( 4-Benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -trans-1- ( 4-hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (1.291 g, 2.86 mmol) en 25 mi de diclorometano seco a 0° C. Se agregó trietilamina (0.73 mi, 5.77 mmol) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.25ml, 3.17 mmol). Se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se apagó con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con HC1 1N, NaHC03 y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Se purificó por cromatografía en columna para recibir 1.315 g del compuesto del título: Espectro de masa (apci) m/z=526 (M+H) .
Esquema de reacción Preparación 15 1- (1, -Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il) -pirrolidin-2-ona Se disolvió 1 , 4-dioxaespiro { 4.5 } decan-8-ona (100 g, 640.3 mmol), clorhidrato de metil-4-aminobutirato (98.5 g, 640.3 mmol), trietilamina (90 mi, 640.3 mmol) y diclorometano (2 1) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (135.7 g, 640.3 mmol) se agitó 17 h a temperatura ambiente. Se apagó con agua (1 1), se separó, se lavó la capa acuosa con diclorometano (3 X 500 mi) , se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el material en una columna de sílice de 1.5 kg, 6 pulgadas (15.24 centímetros) de diámetro, y se levigó con hexanos/acetato de etilo 8:2 a acetato de etilo/metanol 95:5 para dar 73 g del compuesto del título como un sólido marrón ceroso. 1H RMN (CDC13) d 3.99-4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 4H) , 3.32-3.36 (m, 2H) , 2.36-2.40 (m, 2H) , 1.94-2.03 (m, 2H) , 1.65-1.83 (m, 8H) .
Preparación 16 3- ( 2 , 6-Dicloro-4-metoxi-bencil ) -l-(l,4-dioxa-espiro[4.5]dec- 8-il) -pirrolidin-2-ona Se enfrió una solución de 1- ( 1, -Dioxa-espiro [ 4.5 ] dec-8-il ) -pirrolidin-2-ona (5 g, 22.2 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a -78°C bajo purga de nitrógeno. Se agregó LDA (2.0 M, 15 mi, 30 mmol) a una proporción tal que la temperatura de reacción interna no alcanzó arriba de -67°C. Se agitó 30 min a -78°C, se agregó una solución de 2-bromometil-1 , 3-dicloro-5-metoxi-benceno, 6.6 g, 24.4 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) durante un periodo de 1-2 minutos, se removió el baño frío y la reacción se dejó calentar durante 3 hr. Se apagó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mi), se combinaron los extractos y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se purificó sobre columna de sílice levigando con hexanos : acetato de etilo 8:2 a hexanos : acetato de etilo 1:1 para proporcionar el producto como un sólido marfil, 6.5 g, 71 %. 1H RMN (CDC13) d 6.86 (s, 2H), 4.06-4.12 (m, 1H) , 3.94 (s, 4H), 3.77 (s, 3H) , 3.32-3.41 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H) , 2.83-2.97 (m, 2H) , 1.68-2.04 (m, 8H) . LCMS (m+1) 414.
Preparación 17 3- (2 , 6-Dicloro-4-metoxi-bencil ) -l-(4-oxo-ciclohexil)- pirrolidin-2-ona Se disolvió 3- ( 2 , 6-Dicloro-4-metoxi-bencil ) -1- ( 1 , 4-dioxa-espiro [ 4.5 ] dec-8-il ) -pirrolidin-2-ona (6.5 g, 15.7 mmol) en acetona (100 ml ) , se agregó hidrato de ácido p-toluensulfónico (3 g, 15.7 mmol) y se agitó por 24 hr a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico 5N (10 ml) , se calentó a 45°C por 1 hr. El progreso de la reacción puede ser monitoreado por CCD. Se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado (500 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 150 ml) . Se lavó los extractos combinados con agua (100 ml ) y salmuera (100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a aproximadamente 50 ml de volumen, se diluyó con hexanos (50 ml) y se filtró para dar 5.5 g, 95 %, como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 6.78 (s, 2H) , 4.44-4.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) , 3.37-3.47 (m, 1H) , 3.29-3.36 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 2H) , 2.39-2.62 (m, 4H) , 1.80-2.11 (m, 6H) . LCMS (m+1) 370.
Preparación 18 3- (2-Cloro-4-metoxi-bencil) -1- ( 4-fluoro-ciclohex-3-enil ) - pirrolidin-2-ona Se disolvió 3- ( 2 , 6-Dicloro-4-metoxibencil ) -1- ( 4-oxociclohexil ) -pirrolidin-2-ona (Preparación 17) (2.09 g, 5.4 mmol) en diclorometano (50 mi) y etanol (0.06 mi, 1.08 mmol) y se enfrió a 0°C. Se agregó desoxo-flúor (1.69 mi, 9.18 mmol) durante varios minutos. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio saturado y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Se secó la capa orgánica con salmuera y se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró a sequedad. Se purificó la mezcla cruda sobre gel de sílice (4/1 hexano en acetato de etilo) para dar 650 mg (32%) del compuesto del título: espectro de masa (m/e) : 374 (M+l) .
Esquema de reacción G En el Esquema de Reacción G, la lactama (24) en la configuración cis reacciona con TBAF para formar el compuesto 4-hidroxi (25) el cual permanece en la configuración cis. El compuesto 25 reacciona con DAST para formar el compuesto trans-4-fluoro (26). La etapa de alquilación resulta en el compuesto trans-F-ciclohexilo (27).
Preparación 19 1- ( trans-4-hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona Se agregó trans-4-aminociclohexanol (230 g, 2.0 mol) a ?-butirolactona (140 mi, 1.82 mol) en un matraz de fondo redondo de 11 con un agitador magnético grande, termómetro y condensador/burbuj eador de nitrógeno. Se calentó la mezcla a 190°C por 68 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con agua (11). Se extrajo en diclorometano (10 x 1.51). Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido marrón. Se trituró con éter dietilico para proporcionar 144.7 g (43%) del compuesto del titulo: EM (m/z): 184 (M+l).
Preparación 20 Ester 4- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il ) -ciclohexílico del ácido cis- 4-nitro-benzoico Se disolvió 1- ( ra/is-4-hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (144 g, 0.79 mol) en tetrahidrofurano seco (51) y se enfrió a -5°C bajo nitrógeno. Se agregó trifenilfosfina (310 g, 1.185 mol) y ácido 4-nitrobenzoico (198 g, 1.185 mol). Se agregó diisopropil azodicarboxilato (230 mi, 1.185 mol) por goteo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (11) y se extrajo en diclorometano (2 x 2.51) en un embudo separador de 201. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó sobre gel de sílice (iso-hexano/acetato de etilo al 50-100% después 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar 163 g (62%) del compuesto del título.
Preparación 21 cis-1- ( -hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona Se disolvió Ester 4- ( 2-oxo-pirrolidin-l-il ) -ciclohexílico del ácido cis-4-nitro-benzoico (87.9 g, 264 mmol) en metanol (1.35 1) y agua (150 mi) y se trató con carbonato de potasio (109.5 g, 800 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche para dar un precipitado blanco. Se evaporó a sequedad. Se removió el exceso de agua mezclando con etanol y concentrando a sequedad bajo vacío. Se repitió este procedimiento. Se agitó en tetrahidrofurano (11) por 1 hora, después se filtró. Se evaporó lo filtrado a un aceite y cristalizó de éter dietílico (100 mi) para proporcionar 40 g (83%) del compuesto del título.
Preparación 22 cis-1- [4- ( ter-jutil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexil] - pirrolidin-2-ona Se disolvió cis-1- ( -hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (40 g, 220 mmol) en diclorometano seco (1 1). Se agregó imidazol (22.5 g, 330 mmol) seguido por cloruro de ter-butildimetilsililo (50 g, 330 mmol). Se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó con agua (250 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mi). Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a un aceite. Se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice con iso-hexano/acetato de etilo (0-50%) para proporcionar 51 g (79%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido, transparente: EM(m/z): 298 (M+l).
Preparación 23 cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se calentó una solución de cis-1- [4- (ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -ciclohexil ] -pirrolidin-2-ona (500 mg) en 5 mi de HC1 1N en EtOH a 45°C por 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en NaHC03 (10 mi) y CH2C12 (10 mi) . Se extrajo la capa acuosa dos veces con 10 mi de CH2C12. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 184 (M+l).
Preparación 24 trans-1- ( -fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona A una solución de cis-1- ( -hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona en CH2C12 a -30°C, se agregó 786 mi de DAST por goteo. Se dejó la mezcla resultante a calentamiento a temperatura ambiente y se dejó reposar por 1 h. A la solución, se agregó 10 mi de 5% NaHC03 acuoso y se dejó reposar a temperatura ambiente por 1 h. Se extrajo la capa acuosa por CH2C12 dos veces (2 x 10 mi) y después se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 186 (M+l) .
Esquema de reacción trans trans 28 29 30 En el Esquema de reacción H, trans-4-amino-ciclohexanol reacciona con el compuesto 29 para formar la lactama (30) en la configuración trans. El compuesto 30 reacciona con DAST para formar cis-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (31). En la etapa de alquilación, la configuración cis es retenida y resulta en el compuesto cis-F-ciclohexilo (32).
Preparación 25 trans-l- ( -hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona Se calentó una mezcla de tra.ns-4-amino-ciclohexanol (7.36 g, 63.89 mmol) y dihidro-furan-2-ona (5 g, 58.08 mmol), en puro, a 190°C por 68 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente. Se disolvió el residuo en agua y se extrajo con CH2C12 (5 x 100 mi) . Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 184 (M+l).
Preparación 26 cis-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona A una solución de trans-1- ( -hidroxi-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (3.2 g) en CH2CI2 (10 mi) a -30°C, se agregó 2.75 mi de DAST por goteo. Se dejó la mezcla resultante a calentamiento a temperatura ambiente y se dejó reposar por 1 h. A la solución, se agregó 10 mi de 5% NaHC03 acuoso y se dejó reposar a temperatura ambiente por 1 h. Se extrajo la capa acuosa por CH2C12 dos veces (2 x 10 mi ) . Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar 2.05 g del compuesto del título: espectro de masa (m/z): 186 (M+l).
Esquema de reacción I En el Esquema de reacción I, ya sea la cis o trans-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona reacciona con el compuesto 34 para formar el éster dicloro fenilico (35). Si 33 es el compuesto cis, después 35 será cis y si 33 es el compuesto trans, entonces 35 es trans. El compuesto cis (35) reacciona con ácido borónico de piridina para formar el compuesto cis (36), y el compuesto trans (35) reacciona con ácido borónico de piridina para formar el compuesto trans (36) .
Preparación 27 Éster 3, 5-dicloro-4- [cis-1- ( -fluoro-ciclohexil ) -2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil ] -fenilico del ácido trifluoro- metansu1fónico A una solución de cis-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (252 mg, 1.36 mmol) en 13 mi de THF seco, se agregó 1.09 mi de LDA 2M (1.2 eq.) en THF por goteo a -78°C. Después, se agregó 821 mg de Éster 3 , 5-dicloro-4-metanosulfoniloximetil-fenilico del ácido trifluoro-metansul ónico (1.5 eq) a -78°C. Se dejó reposar la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la mezcla con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica con agua, después salmuera, y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 358 ( +l) Preparación 28 Ester 3, 5-dicloro- - [ trans-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil ] -fení lico del ácido trifluoro- metansulfónico A una solución de trans-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (252 mg, 1.36 mmol) en 13 mi de THF seco, se agregó 1.09 mi de LDA 2M (1.2 eq. ) en THF por goteo a -78°C. Después, se agregó 821 mg de Ester 3, 5-dicloro-4-metanosulfoniloximetil-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (1.5 eq) a -78°C. Se dejó reposar la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la mezcla con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica con agua, después salmuera, y se secó sobre Na2SO<i, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 358 (M+l) .
Esquema de reacción J Preparación 29 Ester ter-butilico del ácido ( 4 , 4-difluoro-ciclohexil ) - carbámico Se dejó la solución de Ester ter-butilico del ácido ( 4-oxo-ciclohexil ) -carbámico (1 g, 4.69 mmol), 1.76 g de Desoxoflúor (7.97 mmol) y 53 µ? de EtOH en 16 mi de CH2C12 para reposar a temperatura ambiente por 16 hr. Se apagó la reacción con NaHCÜ3. Se secó la capa orgánica con NaCl, después NaHC03, y se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 236 ( +l) .
Preparación 30 4, 4-difluoro-ciclohexilamina Se dejó la solución de Ester ter-butilico del ácido ( , -difluoro-ciclohexil ) -carbámico en 20 mi de TFA reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla bajo vacio. Se pasó el residuo a través de una Columna SCX para proporcionar 251 mg del producto del titulo: espectro de masa (m/z) : 136 (M+l) .
Preparación 31 4-cloro-N- (4, 4-difluoro-ciclohexil ) -butiramida A una solución de 4 , 4-difluoro-ciclohexilamina (295 mg) y Et3N (0.91 mi) en 22 mi de CH2C12, se agregó cloruro de 4-cloro-butirilo (0.42 g) . Se dejó la mezcla resultante reposar a temperatura ambiente por 4 hr. Se removió el solvente orgánico bajo vacio. Se disolvió el residuo en Et20. Se secó la capa orgánica con HC1 1N, después salmuera, y después H20, y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar 0.41 g del compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 240 (M+l) .
Preparación 32 1- ( 4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona Se calentó la mezcla de 4-cloro-N- ( 4 , -difluoro-ciclohexil ) -butiramida (0.41 g, 1.7 mmol) y 0.69 g de NaH en 17 mi de THF a 70°C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con Et20. Se filtró lo precipitado a través de una almohadilla de celite. Se secó la capa orgánica con NaCl acuso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar 0.19 g del compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 204 (M+l) .
Preparación 33 Ester 3, 5-dicloro-4- [1- (4, -difluoro-ciclohexil ) -2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil] -fenilico del ácido trifluoro- metansulfónico A una solución de 1- ( 4 , 4-difluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (447 mg, 2.2 mmol) en 22 mi de THF seco, se agregó 1.76 mi de LDA 2M (1.2 eq.) en THF por goteo a -78°C. Después, se agregó 1.24 g de Ester 3, 5-dicloro-4-metanosulfoniloximetil-fenilico del ácido trifluoro-metansulfónico (1.4 eq) a -78°C. Se dejó reposar la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la mezcla con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica con agua, después salmuera, y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 376 (M+l).
Preparación 34 4 -Brorno-1-bromómeti1-2-cloro-benceno Se disolvió 4-bromo-2-cloro-l-metil-benceno (64.3 g, 312.9 mmol) en tetracloruro de carbón (1 1). Se agregó peróxido de benzoilo (760 mg, 3.1 mmol) y W-bromosuccinamida (58.5 g, 329 mmol) y se calentó a 80°C por 18 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró lo filtrado y se purificó por gel de sílice (hexanos) para proporcionar 63 g (71%) del compuesto del título. RMN (CDC13) d 7.57 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 4.53 (s, 2H) .
Ejemplo 1 (R) -3- (2, 6-Dicloro-4-hidroxi-bencil ) -1- (4, 4 -difluoro- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se trató una solución de (R) -3- ( 4-Benciloxi-2 , 6-difluoro-bencil ) -1- ( 4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (1.8 g, 3.8 mmol) en EtOAc (30 mi) con hidróxido de paladio en carbón (0.2 g) y se purgó la solución con hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche bajo 1 atm de hidrógeno. Se filtró la reacción a través de celite para remover el catalizador. Se removió el solvente para proporcionar 1.4 g (97%) de producto deseado. EM (m/e) : 378 (M+l).
Ejemplo 2 Ester metílico del ácido 3 ' , 51 -Dicloro- ' - [ (R) -1- ( 4 , 4- difluoro-ciclohexil ) -2-oxo-pirrolidin-3- ilmetil] -bifenil-4-carboxílico Se trató una solución de Ester 3 , 5-dicloro-4- [ (R) -1- ( 4 , 4-difluoro-ciclohexil ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (Preparación 12) (1.8 g, 3.5 mmol), ácido 4-Metoxicarbonilfenilborónico (1.3 g, 7.0 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.4 g, 0.4 mmol) en DME (20 mi) con K2C03 acuso 2M (5.2 mi). Se calentó la reacción a 80°C y se agitó durante la noche. Se enfrió la reacción y se apagó con HC1 1N. Se extrajo lo acuoso con EtOAc. Se lavó lo orgánico con salmuera, se secó sobre MgS04, y se filtró. Se purificó lo crudo por cromatografía en columna en gel de sílice usando Hexanos : EtOAc para levigar el producto puro. Se removió el solvente para proporcionar 1.0 g (57%) de producto deseado. EM (m/e) : 498 (M+l) .
Tabla 1: Se prepararon los Ejemplos de la Tabla 1 esencialmente por el método del Ejemplo 2, excepto que el ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico es reemplazado por el reactivo como se indica en la columna 3.
Esquema de reacción L Ejemplo 7 Ácido 3' , 5'-Dicloro- '- [ (R) -1- (4, 4-difluoro-ciclohexil ) -2- oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] - ifenil-4-carboxílico Se trató una solución de Ester metílico del ácido 3' , 5' -dicloro-4' - [ (4, 4-Difluoro-ciclohexil ) -2-oxo-pirrolidin- 3-ilmetil ) -bifenil-4-carboxílico (1.0 g, 2.0 mmol) en THF/agua (15 ml/5 mi) con LiOH acuoso 2M (3.0 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con HC1 1N y se extrajo con EtOAc. Se lavó lo orgánico con salmuera, se secó sobre MgS04, y se filtró. Se removió el solvente para proporcionar 0.97 g (100%) de producto deseado. EM (m/e) : 482 ( +l).
E emplo 8 ( 4-Benciloxi-2 , 6-dicloro-bencil ) -cis-1- (4-fluoro ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se disolvió TBAF«3H20 (1.595g, 1.30 mmol) en 10 mi de acetonitrilo . Se agregó agua (0.18ml, 9.91mmol) y se agitó por 10 minutos. Se agregó Ester 4- [3- (4-benciloxi-2, 6-dicloro-bencil ) -2-oxo-pirrolidin-l-il ] -ciclohexílico del ácido (R) - trans-metansulfónico (Preparación 14) (1.30 g, 2.48 mmol). Se agitó a 80°C por 12 horas. Se apagó con NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Después de la cromatografía en columna instantánea recibir 0.230 g (21%) del compuesto del título: Espectro de masa (apci) m/z=450 (M+H ) .
E emplo 9 3- (2, 6-Dicloro-4-metoxi-bencil ) -trans-1- (4-fluoro- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se disolvió 3- (2-Cloro-4-metoxi-bencil) -1- (4-fluoro-ciclohex-3-enil ) -pirrolidin-2-ona (Preparación 18) (0.650 g, 1.75 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y se agregó hidróxido de paladio en carbono al 20% en peso (0.109 g, 0.774 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno por 5 horas y se concentró bajo presión reducida a sequedad. Se purificó el residuo sobre gel de sílice, (4/1 a 3/1 hexano en acetato de etilo) para dar 0.257 g (39%) del compuesto del título: espectro de masa (m/z): 375 (M+l).
Ejemplo 10 3- ( 4-Bromo-2-cloro-bencil ) -trans-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) - pirrolidin-2-ona A una solución de trans-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (Preparación 24) (20 mg, 0.11 mmol) en 3 mi de THF seco, se agregó 0.165 mi de LDA 2M (1.5 eq.) en THF por goteo a -78°C. Después, se agregó 16 mg de 4-Bromo-l-bromometil-2-cloro-benceno (2 eq) a -78°C. Se dejó reposar la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la mezcla con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar 10.5 mg del compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 389 (M+l) .
Ejemplo 11 3- ( -Bromo-2-cloro-bencil ) -cis-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) - pirrolidin-2-ona A una solución de cis-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (Preparación 26) (190 mg, 1.03 mmol) en 5 mi de THF seco, se agregó 1.29 mi de LDA 2M (2.5 eq. ) en THF por goteo a -78°C. Después, se agregó 16 mg de 4-Bromo-l-bromometil-2-cloro-benceno (2 eq) a -78°C. Se dejó reposar la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la mezcla con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2CI2. Se secó la capa orgánica con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 389 (M+l) .
Ejemplo 12 3- (2, 6-Dicloro-4-piridin-3-il-bencil ) -cis-1- (4-fluoro- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se calentó una solución de Ester 3 , 5-dicloro-4-[ cis-1- ( 4-fluoro-ciclohexil ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (Preparación 27) (0.346 g, 0.705 mmol), ácido piridin-3-borónico (0.173 g, 1.41 mmol), Pd(PPh3)4 (81 mg) , 7 mi de solución 0.1 M de a2C03 ac. en 7 mi de dimetoxi etano a 80°C por 24 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se apagó con 20 mi de HC1 1N. Se diluyó la mezcla con 20 mi de EtOAc. Se secó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 421 (M+l) .
Ejemplo 13 3- (2 , 6-Dicloro-4-piridin-3-il-bencil ) -trans-1- ( 4-fluoro- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se calentó una solución de Ester 3 , 5-dicloro-4-[ trans-1- ( -fluoro-ciclohexil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (Preparación 28} (0.346 g, 0.705 mmol), ácido piridin-3-borónico (0.173 g, 1.41 mmol), Pd(PPh3)4 (81 mg) , 7 mi de solución 0.1 M de Na2C03 ac. en 7 mi de dimetoxi etano a 80°C por 24 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mi de NaHC03 1N. Se diluyó la mezcla con 20 mi de EtOAc. Se secó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z) : 421 (M+l) .
Ej emp1o 14 3- ( 4-Bromo-2-cloro-bencil ) -1- ( 4 , 4-difluoro-ciclohexil ) - pirrolidin-2-ona A una solución de 1- ( , 4-difluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona (190 mg, 0.94 mmol) en 10 mi de THF seco, se agregó 1.04 mi de LDA 1.5M (1.5 eq.) en hexano por goteo a -78°C. Después, se agregó 0.59 g de 4-bromo-l-bromometil-2-cloro-benceno (1.5 eq) a -78°C. Se dejó reposar la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se apagó la mezcla con NaCl acuoso saturado y se extrajo con Et2Ü. Se secó la capa orgánica con agua, después salmuera, y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 407 (M+l).
Ej emp1o 15 3- (2, 6-Dicloro-4-piridin-3-il-bencil ) -1- (4, 4-difluoro- ciclohexil) -pirrolidin-2-ona Se calentó una solución de Ester 3, 5-dicloro-4- [ 1- (4, 4-difluoro-ciclohexil ) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil ] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (Preparación 33) (0.585 g, 1.15 mmol), ácido piridin-3-borónico (0.283 g, 2.30 mmol), Pd(PPh3)4 (133 mg) , 11.5 mi de solución 0.1 M de Na2C03 ac. en 11.5 mi de dimetoxi etano a 80°C por 24 hr. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con 20 mi de 1N NaHC03. Se diluyó la mezcla con 20 mi de EtOAc. Se secó la capa orgánica con agua, después salmuera, y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía para proporcionar el compuesto del título: espectro de masa (m/z): 439 (M+l).
En la siguiente sección, se describen enzimas y ensayos funcionales los cuales son útiles para evaluar los compuestos de la invención.
Ensayo de enzima ??ß-HDS tipo 1 Se mide la actividad de ??ß-HSD tipo 1 humana sometiendo a ensayo la producción de NADPH por ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO a una concentración de 10 mM. Veinte microlitros de cada uno de estos se transfiere a una columna de una placa Nunc de polipropileno de 96 cavidades, en donde además se diluyen 50 veces seguido por titulación dos veces, diez veces a través de la placa con DMSO adicional usando un sistema automatizado Tecan Génesis 200. Las placas después se transfieren a un sistema Tecan Freedom con una cabeza de 96 cavidades Tecano Temo unida y un lector de placa Ultra 384. Los reactivos se proporcionan en las placas Nunc de polipropileno de 96 cavidades y se distribuyen individualmente en placas de ensayo de Alta Eficiencia de Molecular Devices de 96 cavidades negras (capacidad 40 µ?/cavidad) en la siguiente forma: 9 µ?/cavidad de sustrato (2.22 mM de NADP, 55.5 µ? de Cortisol, 10 mM de Tris, 0.25% de Priomex, 0.1% de Tritón X100), 3 µ?/cavidad de agua a cavidades del compuesto o 3 µ? al control y cavidades estándar, 6 µ?/cavidad de enzima 11ß-HSD tipo 1 humana recombinante, 2 µ?/cavidad de diluciones del compuesto. Para cálculo final de inhibición de porcentaje, se agregan una serie de cavidades que representan mínimo y máximo de ensayo: una serie que contiene sustrato con 667 µ? de carbenoxolona (antecedente) , y otra serie que contiene sustrato y enzima son el compuesto (señal máxima). Concentración DMSO final es 0.5% para todos los compuestos, control y estándares. Las placas después se colocan en un agitador por el brazo robótico del Tecan por 15 segundos antes se ser cubiertas y agitadas por un periodo de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Al término de esta incubación, el brazo robótico Tecan remueve cada placa individualmente del agitador y las placas después en posición para adición de 5 µ?/cavidad de una solución carbenoxolona 250 µ? para la detención de la reacción enzimática. Las placas después se agitan una vez más por 15 segundos, después se colocan en un lector de microplaca Ultra 384 (355EX/460EM) para detección de fluorescencia NADPH . Los datos para los compuestos del ejemplo en el ensayo ll- HSDl se muestran abajo: Los compuestos de la invención pueden también ser probados para selectividad contra ll- HSD2 en un ensayo similar al que se describe por ll-pHSDl, pero usando la enzima 11-ß-HSD2. El ensayo usando la enzima ll- HSD2 se puede llevar a cabo por los métodos descritos en este documento y suplementado por los métodos conocidos en la técnica.
Ensayo de células del músculo liso aórtico humano Las células del músculo liso aórticas humanas primarias (AoSMC) , son cultivadas en medio de crecimiento FBS al 5% a un número de 6 pasos, después son formadas en pelotillas por centrifugación y resuspendidas a una densidad de 9xl04 células/ml en medio de ensayo 0.5% FBS que contiene 12 ng/ml hTNFa para inducir la expresión de ??ß-HSDl. Las células son sembradas en placas de ensayo de cultivo e tejido de 96-cavidades a 100 µ?/cavidad (9xl03 células/cavidad) e incubadas por 48 horas a 37°C, 5% CO2. Después de la inducción, las células son incubadas por 4 horas a 37 C, 5% CO2 en medio de ensayo que contiene los compuestos tratados, después son tratadas con 10 µ?/cavidad de 10 µ? de cortisona solubilizada en medio de ensayo y se incuban por 16 horas a 37 C, 5% C02. El medio de cada cavidad es entonces transferido a una placa para análisis subsecuente de cortisol usando un inmunoensayo resuelto en tiempo de resonancia de fluorescencia. En solución, todos los conjugados de aloficocianina (APC) -cortisol y analito de cortisol libre, compiten por enlace a un anticuerpo anti-cortisol de ratón/complejo IgG antiratón-Europio (Eu) . Niveles superiores de cortisol libre, resultan en disminución de transferencia de energía del complejo Europio-IgG a APC-cortisol, que resulta en menos fluorescencia APC. Las intensidades fluorescentes en Europio y APC, son medidas usando un LJL Anayst AD. La excitación de Europio y APC, es medida usando excitación de 360 nm y filtros de emisión de 615 nm y 650 nm, respectivamente. Los parámetros resueltos en tiempo para Europio fueron de tiempo de integración 1000 ps con un retraso de 200 is . Los parámetros de APC son establecidos a tiempo de integración de 150 ]is con un retraso de 50 µ= . Las intensidades fluorescentes medidas por APC, son modificadas dividiendo por la fluorescencia Eu (APC/Eu) . Esta relación es entonces usada para determinar la concentración desconocida de cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas concentraciones son entonces usadas para determinar la actividad del compuesto, tranzando la concentración contra % de inhibición, ajusfando con una curva de 4 parámetros y reportando el IC5o. Todos los ejemplos descritos en la presente, demuestran actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con IC5o de menos de 300 nM. Los datos para los compuestos del ejemplo en el ensayo de células del músculo liso aórtico humano se muestran abajo: Ensayo de Conversión de Cortisona In vivo Agudo En general, los compuestos son dosificados oralmente en ratones, los ratones son cambiados con inyección subcutánea de cortisona a un punto de tiempo establecido después de la inyección del compuesto, y la sangre de cada animal se colecta algún tiempo después. El suero separado es entonces aislado y analizado para determinar los niveles de cortisona y cortisol por CL-E /EM, seguido por el cálculo del porcentaje de inhibición y cortisol medio de cada grupo de dosificación. Específicamente, ratones C57BL/6 macho, se obtienen de Harían Sprague Dawley a un peso promedio de 25 gramos. Los pesos exactos son tomados después de llegar y los ratones son aleatorizados en grupos de pesos similares. Los compuestos son preparados en 1% en p-p de HEC, 0.25% p-p de polisorbato 80, 0.05% de p-p de antiespuma #1510-US Dow Corning, a varias dosis basada en el peso promedio asumido de 25 gramos. Los compuestos son dosificados oralmente, 200 µ? por animal, seguido por una dosis subcutánea, 200 µ? por animal, de 30 mg/kg de cortisona a 1 a 24 horas posteriores a la dosis del compuesto. A 10 minutos posteriores al cambio de cortisona, cada animal es eutanizado por 1 minuto en una cámara de C02, seguido por colección de sangre vía punción cardíaca en tubos separadores de suero. Una vez completamente coagulados, los tubos son centrifugados a 2500 x g, 4°C por 15 minutos, el suero transferido a cavidades de placas de 96 cavidades (Corning Inc. Costar #4410, tubos cluster, 1.2 mi de polipropileno) , y las placas son congeladas a -20°C hasta análisis por CL-EM/EM. Para análisis, las muestras de suero son cebadas y las proteínas son precipitadas por la adición de acetonitrilo que contiene estándar interno de d4-cortisol. Las muestras son sometidas a vórtices y centrifugadas. El sobrenadante es removido y secado bajo una corriente de nitrógeno caliente. Los extractos son reconstituidos en metanol/agua (1:1) e inyectados sobre el sistema CL-EM/EM. Los niveles de cortisona y cortisol son ensayados por modo de monitoreo de reacción selectivo, después de la ionización ACPI positiva en un espectrofotómetro de masas cuadrupolo triple. Las sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas, son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas, administrados por una variedad de rutas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas, son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, a et al., eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995). La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable requerida para constituir una cantidad efectiva de conformidad con esta invención, dependerá de las circunstancias particulares de las condiciones a ser tratadas. Consideraciones tales como dosificación, ruta de administración y frecuencia de dosificación, son mejor decididas por el especialista que atiende. En general, los intervalos de dosis efectivas y aceptadas para administración oral o parenteral, serán desde aproximadamente 0.1 mg/kg/dia hasta aproximadamente 10 mg/kg/dia, lo cual se traduce en aproximadamente 6 mg hasta 600 mg, y más típicamente, entre 30 y 200 mg para pacientes humanos. Tales dosificaciones serán administradas a un paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces por día, o tan frecuente como se necesite para tratar efectivamente una enfermedad seleccionada a partir de aquellos descritos en la presente. Un experto en la técnica de preparación de formulaciones, puede fácilmente seleccionar la forma y modo apropiado de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratado, la etapa del trastorno o condición y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Los compuestos reivindicados en la presente, pueden ser administrados por una variedad de rutas. Efectuando el tratamiento de un paciente afligido con, o en riesgo de desarrollar los trastornos descritos en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser administrados en cualquier forma o modo que hacen al compuesto biodisponible en una cantidad efectiva, incluyendo rutas orales y parenterales . Por ejemplo, los compuestos activos pueden ser administrados rectalmente, oralmente, por inhalación, o por rutas subcutáneas, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica, sublingual, bucal u otras. La administración oral puede ser preferida para tratamiento de los trastornos descritos en la presente. En estos casos, en donde la administración oral es imposible o no preferida, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto estructuralmente representado por fórmula : caracterizado porque R0a es -halógeno; R0b es -H o -halógeno; R1 es -H, -halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R2 es -H, halógeno, -0-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) ; R3 es -H, o halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos, -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C (0) Oalquilo (Ci-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -0-fenilo-C(0)0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenilo (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)- C(0)N(R10) (R11) , en donde la linea punteada representa el punto de unión a la posición R4 posición; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C ) ( opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(0)OH, -C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -S02-alquilo (C1-C4) , -N(R8) (R8), -fenilo (R21) (R21) , rN > r HO d"N^ en donde la linea punteada indica el punto de unión a la posición indicada por R5; en donde m es 1, 2 o 3;
R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R8 es independientemente en cada caso -H, -alquilo
(C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), C(0) alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo ( C3-C8) o -S (02 ) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente, -H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; y R21 es independientemente en cada caso -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos ) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R0a es flúor y R0b es -H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R0a es -flúor y R0b es -flúor, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es -cloro y R2 es -cloro, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es hidrógeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
6. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R4 es o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
7. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R4 es y R6 es -H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque R5 es cloro o flúor, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto, caracterizado porque es (R)-3- (3, 5-Dicloro- 1 -fluoro-bifenil-4-ilmetil ) -1- ( 4 , 4-difluoro-ciclohexil ) -pirrolidin-2-ona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la preparación de un medicamento.
12. Un método para reducir selectivamente el nivel glicémico en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una dosis que inhibe 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, de un compuesto o sal como se describe de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. Un método para tratar diabetes tipo 2 en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Un método para tratar diabetes tipo 2, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2029579B1 (en) * 2006-04-21 2014-12-31 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2008013328A (es) 2006-04-21 2008-10-27 Lilly Co Eli Derivados de lactamas de ciclohexilimidazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
CN101541747B (zh) * 2006-04-21 2012-11-14 伊莱利利公司 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的联苯基酰胺内酰胺衍生物
NZ571176A (en) * 2006-04-24 2011-10-28 Lilly Co Eli Inhibitors of 11-beta-hydroxysteriod dehydrogenase 1
DK2029529T3 (da) 2006-04-24 2010-09-20 Lilly Co Eli Substitueret pyrrolidinone som inhibitor af 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
AU2007244863B2 (en) 2006-04-25 2012-01-19 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PL2021337T3 (pl) 2006-04-25 2010-06-30 Lilly Co Eli Inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu 1
AU2007244861B2 (en) 2006-04-25 2012-03-15 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2007244742B2 (en) * 2006-04-28 2012-03-08 Eli Lilly And Company Pieridinyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2018014337A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company 3-Chloro-N- [ (1R, 3S) -3- [5- (3, 5-dimethylimidazol-4-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl] cyclohexyl] -N-methyl-benzamide
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds
RU2741910C2 (ru) * 2019-07-09 2021-01-29 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Соединения, обладающие антиишемическими, антиангинальными, цитопротективными свойствами, способ их получения и их применение, способ лечения нейродегенеративного заболевания, способ лечения психического расстройства

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
EP0705275B1 (en) 1993-06-21 1999-02-03 Novo Nordisk A/S Asp-b28 insulin crystals
KR100310122B1 (ko) 1993-09-17 2002-04-24 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 아실화된인슐린
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
UA72181C2 (uk) 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AR036492A1 (es) * 2001-09-06 2004-09-15 Schering Corp Inhibidores de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos inhibidores para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades androgeno dependientes
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EA011021B1 (ru) * 2004-05-07 2008-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
EA011097B1 (ru) * 2004-05-07 2008-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
EP1802623A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
PL1807072T3 (pl) 2004-10-29 2009-06-30 Lilly Co Eli Cykloalkilowe pochodne laktamów jako inhibitory 11-ß-HSD1
NZ554906A (en) 2004-11-10 2011-01-28 Incyte Corp Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
PL1830841T3 (pl) 2004-12-20 2008-12-31 Lilly Co Eli Cykloalkilowe pochodne laktamu jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta hydroksysteroidowej typu 1
US7834194B2 (en) 2004-12-21 2010-11-16 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP1864971A4 (en) 2005-03-31 2010-02-10 Takeda Pharmaceutical PROPHYLACTIC / THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIABETES
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
MX2008013328A (es) 2006-04-21 2008-10-27 Lilly Co Eli Derivados de lactamas de ciclohexilimidazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
CN101541747B (zh) 2006-04-21 2012-11-14 伊莱利利公司 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的联苯基酰胺内酰胺衍生物
EP2029579B1 (en) 2006-04-21 2014-12-31 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DK2029529T3 (da) 2006-04-24 2010-09-20 Lilly Co Eli Substitueret pyrrolidinone som inhibitor af 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
NZ571176A (en) 2006-04-24 2011-10-28 Lilly Co Eli Inhibitors of 11-beta-hydroxysteriod dehydrogenase 1
AU2007244861B2 (en) 2006-04-25 2012-03-15 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2007244863B2 (en) 2006-04-25 2012-01-19 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PL2021337T3 (pl) 2006-04-25 2010-06-30 Lilly Co Eli Inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu 1
AU2007244742B2 (en) 2006-04-28 2012-03-08 Eli Lilly And Company Pieridinyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

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ATE543798T1 (de) 2012-02-15

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