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MX2008013431A - Derivados de purina para utilizarse como agonistas del receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Derivados de purina para utilizarse como agonistas del receptor de adenosina a2a.

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Publication number
MX2008013431A
MX2008013431A MX2008013431A MX2008013431A MX2008013431A MX 2008013431 A MX2008013431 A MX 2008013431A MX 2008013431 A MX2008013431 A MX 2008013431A MX 2008013431 A MX2008013431 A MX 2008013431A MX 2008013431 A MX2008013431 A MX 2008013431A
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MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
optionally substituted
amino
group
Prior art date
Application number
MX2008013431A
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English (en)
Inventor
Robin Alec Fairhurst
Roger John Taylor
Brian Cox
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0607947A external-priority patent/GB0607947D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

Derivados de purina de la fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la presente. Los compuestos son útiles para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A, en especial enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de purina como ingrediente activo, y un proceso para la preparación de estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE PURINA PARA UTILIZARSE COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2A Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde: R se selecciona a partir de NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-amino-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-hidroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y NHC(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, COOH ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R °, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O- ara lq uilo de 7 a 1 4 átom os de ca rbono , o R2 es un g rupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralq uilo de 7 a 14 átomos de carbono, un g rupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo , y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono , ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono ; R3 es hidrógeno , halógeno , alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , ó R3 es amino opcionalmente sustitu ido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, h idroxilo, aralquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono ó -NH-C(=0)-N H-R3c, o R3 es amino sustituido por R3a, -R3a-aralqu ilo de 7 a 1 4 átomos de carbono ó un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, ó R3 es amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R3b, ó R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3 , amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C( = 0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono ó por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo ó cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino ó -NH-C(=0)-NH-R3d, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, NR aR4b, NHC(0)R c, NHS(0)2R d, NHS(0)2R4e, NR4fC(0)NR4eR , NR4tC(0)NR4gR h, NR4iC(0)0R4j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR4k, C(0)R41, NHC(0)R4q, NHC(=NR m)N(R4n)R °, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR4p; R 4a R4c R4t R4 y R4¡ so r| independientemente H , ó alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono; R b es H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del an illo seleccionado a partir del g rupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5 ó arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; R d, R4e, y R4j son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del g rupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R1°, CN , ó de 0 a 3 R5, o R4g es un arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O H , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R10 ° -halógeno , o R4g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, S02R10, CN , -C(=N H)N H2, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, ó R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros q ue contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R4' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR6 ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R m es H ó CN; R4n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4° es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R1°, CN, ó de 0 a 3 R5, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- S02R10 ó -halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, ó S02NH2, ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5, ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R10 ó halógeno, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5,C(0)NR59R5h, NR5iC(0)OR5\ alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, d i - ( a l q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R5', un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R1°, C(0)NHR5m ó un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; Rsa Rsb r5c R5f Rsh y r5¡ son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d Rse Rsg R5j y Rsm SQn independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono ó un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono ó un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR6a ó un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6b; Rea R6b R? r8 y r9 se se|eccionan a partir de H alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, ó NR4aR4b.
De acuerdo con la fórmula (I) R1 es adecuadamente NHC(O)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. R1 es de preferencia NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-acetamida, un grupo 2-hidroxi-propionamida, ó un grupo 3-hidroxi-propionamida). De acuerdo con la fórmula (I), R1 es también adecuadamente NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R1 es de preferencia De acuerdo con la fórmula (I), R2 se selecciona adecuadamente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia arilo de 6 a 10 átomos de carbono es fenilo sustituido por un OCH3 ó un OH.
De acuerdo con la fórmula (I), R3 es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado por N que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Este grupo heterocíclico es de preferencia una pirrolidina ó pirazol. El grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por NR4fC(0)NR gR4h, NR4aR4b, NHC(0)R q y NHC(=NR4m)N(R n)R40, en donde R4a es de preferencia H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y R4f y R4h son de preferencia H. R b se selecciona a partir de H y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5. R b es de preferencia H un 4,5-dihidro-1 H-imidazol. De acuerdo con la fórmula (I), R4g es adecuadamente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, CN, ó de 0 a 3 R5. R g es de preferencia un metileno sustituido por una piridina, en donde la piridina está opcionalmente sustituida por un CN. De acuerdo con la fórmula (I), R49 es también adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R1°, ó -halógeno, R4g es de preferencia un fenilo que está opcionalmente sustituido por un OH ó un S02NH2. De acuerdo con la fórmula (I), R49 es también adecuadamente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R1°, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono. R4g es de preferencia un grupo bencilo opcionalmente sustituido por un OH ó un -C( = NH)NH2. De acuerdo con la fórmula (I), R4g es también adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4g es de preferencia una piridina opcionalmente sustituida por CN ó pirrolidina sustituida por un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R1°. De preferencia, el C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono es ácido C(0)-benzoico. De acuerdo con la fórmula (I), R4m es CN. De acuerdo con la fórmula (I) R4n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De una manera preferible, R4n es H. De acuerdo con la fórmula (I), R ° es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre , opcionalmente sustituido con S 02R °, CN , ó de 0 a 3 R5, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralq uilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R1° ó -halógeno. R40 es de preferencia un metileno sustituido por u na pirid ina insustituida ó fenilo opcionalmente sustituido por S02N H2. De acuerdo con la fórmula (I ), R4q es adecuadamente fenilo sustituido por OH , C( = N H) N H2, ó SOzN H2. De acuerdo con la fórmula (I) , R4q es también adecuadamente un g rupo heterociclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del gru po que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterociclico de 3 a 1 2 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo q ue consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5. De preferencia R4q es un g rupo heterociclico de 6 miembros (por ejemplo, piridina) sustituido por u n grupo heterociclico de 6 miembros (por ejemplo, morfolina) . Otro aspecto de la invención es de compuestos de la fórmula la: en donde: R es NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó NHC(O)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 es NR4,C(0)NR49R h, NR aR b, NHC(0)R q y NHC(=NR4m)N(R4n)R40; R4a se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R b se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4f y R4h son H; R4g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con CN, o R"9 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó S02R10, ó R49 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH-C(=NH)NH2, ó R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R m es CN; R n es H; R40 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R4q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, ó S02NH2, ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5 es C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R10; R10 es NH2; R 1 y R 2 se seleccionan independientemente a partir de H, OH, halógeno y O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R13 se selecciona a partir de H u OH. Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (li) , en donde: W es CH2 u O, con la condición de que, cuando W es O, entonces R11a no es un sustituyente enlazado por N; R1 a es -NH2, -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NHS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo ó -NHC( = 0)-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R11b, ó R11a se selecciona a partir de CH2OH, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NH2, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 1b es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R12a es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R1°, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó R12a es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R 2a es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de NR14aR1 b, NR1 fC(0)NR149R1 h, NHC(0)R14q, y NHC(=NR14m)N(R14n)R140; Ri4a Ri4c Ri4t Ri4h y R14¡ SQn independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R 4b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15 ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R14g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R15, ó R g es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R166 -halógeno, ó R 4g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R16, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R149 es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15; R 4m es CN; R14n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 40 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R15, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R16 ó -halógeno; R1 p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R1 q es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15 ó un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15; R15 se selecciona a partir de CN, ó halógeno, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, un C(O)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R16; y R16 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, ó NR14aR14b. De acuerdo con la fórmula (II), R11a es adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por oxo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, R11 ó por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo. R11a es de preferencia tetrazol sustituido por un grupo etilo, ó un triazol sustituido por un grupo etanol. De acuerdo con la fórmula (II), R11a es también adecuadamente -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo ó -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo. El grupo -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo es de preferencia un grupo acetamida ó un grupo propionamida. El -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo es de preferencia un grupo amida de ácido ciclobutan-carboxílico. De acuerdo con la fórmula (II), R11a es también adecuadamente C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia C(O)-NH-etilo. De acuerdo con la fórmula (II), R12a se selecciona adecuadamente a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, de preferencia arilo de 6 a 10 átomos de carbono es fenilo sustituido por OCH3 u OH. De acuerdo con la fórmula (II), R14 es adecuadamente NR1 fC(0)NR1 gR h, NR 4aNR1 b, NHC(0)R14q y NHC( = NR14m)N (R14n)R140, en donde R14a es de preferencia H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y R14' y R1 h son de preferencia H. R b se selecciona a partir de H y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15 Ri4b es de preferencia H ó un 4,5-dihidro-1 H-imidazol. De acuerdo con la fórmula (II), R14g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R 5. R14g es de preferencia un metileno sustituido por una piridina, en donde la piridina está opcionalmente sustituida por CN. De acuerdo con la fórmula (II), R "9 es también adecuadamente arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R16, ó -halógeno; R149 es de preferencia un fenilo que está opcionalmente sustituido por OH ó S02NH2. De acuerdo con la fórmula (II), R14g es también adecuadamente aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R16, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono. R149 es de preferencia un grupo bencilo opcionalmente sustituido por OH ó -C(=NH)NH2. De acuerdo con la fórmula (II), R1 g es también adecuadamente un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R 5; R149 es de preferencia una piridina opcionalmente sustituida por CN ó pirrolidina sustituida por un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, -COOH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R16. De preferencia, el C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono es ácido C(0)-benzoico. De acuerdo con la fórmula (II), R14m es CN. De acuerdo con la fórmula (II) R14n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. De una manera preferible, R n es H.
De acuerdo con la fórmula (II), R140 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R15, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R16 ó -halógeno. R14° es de preferencia un metileno sustituido por una piridina insustituida ó fenilo opcionalmente sustituido por S02NH2. De acuerdo con la fórmula (II), R 4q es un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R 5. De preferencia R 4q es un grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, piridina) sustituido por un grupo heterocíclico de 6 miembros (por ejemplo, morfolina). DEFINICIONES Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" ó "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo ó yodo. De preferencia halógeno es cloro. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De una manera preferible, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ó ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno ó dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó un grupo bicíclico, tal como biciclo-heptilo ó biciclo-octilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino", como se utilizan en la presente, denotan amino sustituido respectivamente por uno ó dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Arilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; ó un grupo bicíclico, tal como naftilo. "Aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De una manera preferible, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" y "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo" como se utilizan en la presente, denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. De preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, respectivamente. "Grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo ó fenilo, ó un grupo bicíclico tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, biciclo-decilo, indanilo ó indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno ó dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia el grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, especialmente fenilo, ciclo-hexilo ó indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, OH, carboxilo, amino, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, especialmente OH ó amino. "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo ó fenilo; ó un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, biciclo-decilo, indanilo ó indenilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno ó dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia el grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, especialmente fenilo, ciclo-hexilo ó indanilo. El grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes sobre el anillo heterocíclico incluyen halógeno, ciano, OH, carboxilo, amino, amino-carbonilo, nitro, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. "Anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridína, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina ó tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, tetrazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol y azetidina. El anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros puede estar insustituido o sustituido.
"Grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre" como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, tal como furanilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, isotriazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo ó tiazolilo. Los grupos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros preferidos incluyen pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo y piperidinilo. El grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por hidroxilo), alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Especialmente los sustituyentes preferidos incluyen cloro, ciano, carboxilo, amino, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", ó las variaciones, tales como "comprende" ó "comprendiendo", implican la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", ó las variaciones, tales como "comprende" ó "comprendiendo", implican la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Como es entendido por un experto en la materia, solamente las combinaciones de sustituyentes que sean químicamente posibles son modalidades de la invención. Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (I) y de la fórmula (II), son los descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Los estereoisómeros son los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto a los isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se pueden separar mediante métodos bien conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo cromatografía de líquidos de alto desempeño quiral (HPLC).
Los tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente desde una forma isomérica hasta otra. Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende al compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando este solvente es agua. SÍNTESIS Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ib): en donde: R1, y R2 son como se definen en la reivindicación 1; Z es H ó un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (le): (le) en donde: R3 es como se define en la reivindicación 1 ; y remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (le) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (Id) : en donde: R1 y Z son como se definen en la reivindicación 1 ; y L representa un grupo saliente ó un derivado protegido del mismo, con una 2 ,6-dihalo-purina , por ejemplo, 2 ,6-dicloro-purina , para proporcionar u n compuesto de la fórmula (le) : en donde: R1 y Z se definen en la reivindicación 1 ; y X y X2 son halógeno.
El compuesto de la fórmula (le) se puede hacer reaccionar con R2NH2 bajo condiciones convencionales, para proporcionar el compuesto de la fórmula (Ib). Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Na): en donde: R11a, W y R 2a son como se definen en la reivindicación 4; Z es H ó un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula ( I Ib): en donde: R14 es como se define en la reivindicación 1; y remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la fórmula (llb) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (lie): en donde: R11a y Z son como se definen anteriormente en la presente; y L representa un grupo saliente ó un derivado protegido del mismo, con una 2,6-dihalo-purina, por ejemplo, 2,6-dicloro-purina, para proporcionar un compuesto de la fórmula (lid): en donde: R1 a y Z se definen anteriormente en la presente; y X y X2 son halógeno. El compuesto de la fórmula (lid) se puede hacer reaccionar con R2NH2 bajo condiciones convencionales, para proporcionar el compuesto de la fórmula (lia). Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) se pueden preparar de una manera análoga a las preparaciones descritas en las Solicitudes de Patente de la Solicitante Números PCT/EP2005/011344, GB 0500785.1, Y GB 0505219.6. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. Los diferentes sustituyentes sobre los intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados donde se requieran, como es entendido por un experto en la materia, o en formar precursoras que posteriormente se pueden elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en este campo. Los sustituyentes también se pueden agregar en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de terminar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear manipulaciones de grupos funcionales comúnmente utilizados para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I), o un compuesto de la fórmula (II) en otro compuesto de la fórmula (II). Los ejemplos de estas manipulaciones son una conversión de un éster o una cetona hasta un alcohol; una conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación, y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación, u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en la técnica, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a Edición, Wiley and Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores (editores de series), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que se pueda remover cada uno de estos grupos protectores sin remover otros grupos protectores de la misma molécula, o de tal manera que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Una cuenta con autoridad que describe muchas alternativas para el practicante capacitado es T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999). Será entendido por los expertos en la materia que solamente las combinaciones de sustituyentes que sean químicamente posibles son las modalidades de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II), en forma libre, se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden recuperar de las mezclas de reacción y se pueden purificar de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica, a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, activan el receptor de adenosina A2A, es decir, actúan como agonistas del receptor A2A- Sus propiedades como agonistas de A2A se pueden demostrar empleando el método descrito por L.J. Murphree y colaboradores en Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002). Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores K¡ debajo de 1.0 µ? en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 14, 20, 36, 69, y 178, tienen valores K¡ de 0.0083, 0.0025, 0.0016, 0.0030, 0.0043, y 0.0080 µ?, respectivamente. Teniendo consideración de su activación del receptor de adenosina A2A, los compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos de una manera alternativa posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que respondan a la activación del receptor de adenosina A2A- en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias que dan como resultado, por ejemplo, una reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiperreactívidad bronquial, de la remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen bronquiectasis, neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comúnmente ocupacional, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como de asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o bronco-constrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos a consecuencia de, o concomitantes a, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos que afectan a las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas las reacciones autoinmunes, o que tengan un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Además, los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de fibrosis quística, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome inflamatorio del intestino, sanado de heridas, nefropatía diabética como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/107463, reducción de inflamación en tejido trasplantado como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005/182018, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patógenos como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/086408, y condiciones cardiovasculares como se describen en la Publicación Internacional Número WO 03/029264. También, los agentes de la invención se pueden utilizar para evaluar la severidad de estenosis de arteria coronaria, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 00/078774, y útiles en conjunto con agentes de toma de imágenes radioactivas para tomar imágenes de la actividad de las coronarias y útiles en la terapia auxiliar con angioplastía, como se describen en la Publicación Internacional Número WO 00/78779. Los agentes de la invención también son útiles en combinación con un inhibidor de proteasa para la prevención de isquemia de órganos y lesión por reperfusión, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 05/003150, y en combinación con un antagonista de integrina para el tratamiento de la acumulación de plaquetas, como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/090733. Los agentes de la invención también son útiles para promover el sanado de heridas en las células epiteliales bronquiales, como se describe en AJP-Lung 290: 849-855. Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo 1 (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, isquemia/ lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, condiciones caracterizadas por una presión infraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma, tejido isquémico/daño de órgano por reperfusión, llagas por la cama, como agentes para promover el sueño, como agentes para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes, por ejemplo esclerosis múltiple, y como agentes neuroprotectores, por ejemplo lesión hemorrágica cerebral e isquemia-lesión por reperfusión de la médula espinal. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas y colaboradores, (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; y Fozard y colaboradores, (2002), Eur. J. Pharmacol. 438:183-188. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histaminicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Los fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827, y WO 04/66920; los agonistas del receptor glucocorticoide no esferoidales, tales como los descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, y WO 04/26248; antagonistas de LTB4 tales como BUL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanolamida, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 y los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4 incluyen montelukast, pranlukast, zafirlukast, accolato, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 y L-648051; los inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V- 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-35159 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la fórmula: OH y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos de la fórmula I (en forma libre o de sal o de solvato) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también los descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 y WO 05/077361. Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos dobles, tales como los que se dan a conocer en las Patentes Números US 2004/0167167, US 2004/ 0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 y WO 04/74812. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como las que se dan a conocer en las Patentes Números JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular, antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas CCR-5 descritos en las Patentes Números US 6166037 (en particular las reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en particular la reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II), en forma libre, o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la activación del receptor de adenosina A2A, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende los compuestos de la fórmula (I) y de la fórmula (II), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, o anti-tusivo, como se describen anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II), teniendo un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (A) un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol u otra composición atomizable, o en una forma en partículas inhalable, por ejemplo micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (II) en forma inhalable. Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos/kilogramo, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
EJEMPLOS Los compuestos preferidos de la fórmula I: OH muestran en la siguiente Tabla 1 TABLA 1 ?? ?? ?? ?? Preparación de compuestos intermediarios Las abreviaturas utilizadas son como sigue: CDI es 1,1'-carbonil-di-imidazol, DCM es dicloro-metano, DIPEA es di-isopropil-etil-amina, DMAP es 4-dimetil-amino-piridina, DMF es dimetil-formamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, LCMS es espectroscopia de masas con cromatografía de líquidos, TEA es trietil-amina, TFA es ácido trifluoro-acético, THF es tetrahidrofurano, EtOH es etanol, IPA es alcohol isopropílico y TLC es cromatografía de capa delgada. Intermediario A Clorhidrato de 1 -(R)-pirrolidin-3-il-3-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-M .2?-bipiridinil-4-il)-urea: A1_: (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2,]bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico: Una suspensión que comprende 1 ,1'-carbonil-di-imidazol (2.29 gramos, 14 milimoles) y trietil-amina (3.8 mililitros, 27 milimoles) en dicloro-metano seco (20 mililitros) se trata en porciones durante 5 minutos con diclorhidrato de 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-ilamina (preparado empleando el procedimiento descrito en la Solicitud Internacional de Patente Número WO 01/94368) (2.88 gramos, 13 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4.5 horas para proporcionar el compuesto del título como una solución 0.43 M en dicloro-metano. A2: trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (R)-3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-pirrolidin-1 -carboxílico A una solución de (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)- amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (18 mililitros de una solución de 10 miligramos/mililitro en dicloro-metano) (A1), se le agrega (R)-3-amino-1 -N-Boc-pirrolidina (136 miligramos, 0.74 milimoles) en iso-propanol (3 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluye con dicloro-metano (25 mililitros). Esta mezcla se lava con HCI 0.1 M, agua, salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. A3: Clorhidrato de 1 -(R)-pirrolidin-3-il-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-urea: Una solución de trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (R)-3-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2,]-bipiridinil-4-il)-ureido]-pirrolidin-1 -carboxílico (0.2 gramos, 0.51 milimoles) en HCI 1.25 M en MeOH (10 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. Intermediario B ,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea B1 : 1 ,3-Bis-((R)-1-bencil-pirrolidin-3-il)-urea Una solución que comprende (R)- -bencil-pirrolidin-3-ilamina (5.0 gramos, 28.4 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) se trata con 1 ,1'-carbonil-di-imidazol (2.3 gramos, 14.2 milimoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. Esta porción se lava con agua, seguida por salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja pálido. B2: 1 ,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-urea A una solución de 1 ,3-bis-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-urea (5.34 gramos, 14.1 milimoles) en etanol (80 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (1.07 gramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante dos días, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Intermediario C (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'l-bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico Una solución agitada de 1 ,1'-carbonil-di-imidazol (1.1 gramos, 6.77 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros) se trata con 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-ilamina (Patentes Números WO 9965895 y EP 21973) (1 gramo, 5.64 milimoles en 50 mililitros de dicloro-metano), que se agrega por goteo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del título como una solución de 10 miligramos/mililitro en dícloro-metano. El compuesto se utiliza en solución en las reacciones subsiguientes. Esta solución consiste en la imidazol-urea (Intermediario C) junto con cantidades variables del isocianato e imidazol correspondientes. Esta solución se utiliza en los siguientes pasos debido a que el intermediario de imidazol-urea y el intermediario de isocianato son igualmente adecuados como precursores para las ureas. Intermediario D etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-am¡no-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Paso D1: Etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1 ,3]dioxol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento de preparación de los derivados de amino-purin-b-D-ribo-furan-uronamida como anti-inflamatorios. Di Ayres, Barry Edward; Gregson, Michael; Ewan, George Blanch; Keeling, Suzanne Elaine; Bell, Richard. (Glaxo Group Limited, Reino Unido). Solicitud Internacional del TCP (1996), 49 páginas, Publicación Internacional Número WO 9602553. Paso D2: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Una solución de etil-amida del ácido (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-furo- [3,4-d][1 ,3]d¡oxol-4-carboxílico (Paso D1) en ácido trifluoro-acético/agua (2:1) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Intermediario E Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)- 3-am¡no-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Paso E1: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico La etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario D) (1 gramo, 1.91 milimoles), (3R)-3-(BOC-amino)-pirrolidina (1.068 gramos, 5.74 milimoles), y yoduro de sodio (287 miligramos, 1.91 milimoles), se disuelve en acetonitrilo (10 mililitros) y NMP (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta empleando radiación por microondas a 160°C durante 30 minutos en el reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. Paso E2: Trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico La etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-BOC-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-3,4-dihidrox¡-tetrahidro-furan-2-carboxílico (paso E1) se disuelve en dicloro-metano y ácido trifluoro-acético, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Intermediario F Ciclo-hexil-éster del ácido r4-(2-amino-etil)-imidazol-1 -ill-acético: F1_: Sulfato de metil-éster del ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-1 -il]-acético: Una solución que comprende ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-1 -il]-acético (preparado de acuerdo con el procedimiento de Jain, Rahul; Cohén, Louis A. Regiospecific alkylation of histidine and histamina a N- . Tetrahedron (1996), 52 (15), 5363-70) (7.6 gramos, 44.8 milimoles) en metanol (100 mililitros), se trata con ácido sulfúrico concentrado (3 gotas), y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se agregan tamices moleculares a la mezcla de reacción, la cual se pone a reflujo durante 3 días adicionales. La mezcla se filtra y se concentra al vacío. El sólido se absorbe en agua, y se basifica a un pH de 10 utilizando hidróxido de sodio. La solución se extrae con dicloro-metano utilizando un sistema de extracción continua de líquido-líquido, para proporcionar el producto del título. F2: Sulfato de ciclohexil-éster del ácido [4-(2-amino-etil)-imidazol-1 -il]-acético: El sulfato de metil-éster del ácido [4-(2-amino-etil)-¡midazol-1 -il]-acético (1 gramo, 3.6 milimoles) se suspende en ciclohexanol (50 mililitros) y se trata con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción se calienta a 110 °C durante 4 horas y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se concentra al vacío. El sólido resultante se tritura con metanol, se filtra, y el filtrado se reduce al vacío. El sólido crudo se disuelve en agua, se lava con dicloro-metano y la porción acuosa se concentra al vacío para proporcionar el producto del título. Intermediario G Terbutil-éster del ácido G(1 S.2R,3S.4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentin-propionil-carbámico: G1 : (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol La 2,6-Dicloro-purina (10 gramos, 52.90 milimoles), (1S,4R)-cis 4-acetoxi-2-ciclopenten-1 -ol (10 gramos, 70.40 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (3.20 gramos, 3.50 milimoles) y trifenil-fosfina soportada por polímero (3 milimoles/gramo, 11.60 gramos, 35.00 milimoles), se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado (80 mililitros), y la mezcla de reacción se agita suavemente durante 5 minutos. Se agrega trietil-amina (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra, y el solvente se remueve al vacío.
El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano / metanol, 25:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+). G2: Etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9.5 gramos, 35.05 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (200 mililitros), seguido por piridina seca (5.54 gramos, 70.1 milimoles). Se agrega lentamente cloro-formato de etilo (15.21 gramos, 140.2 milimoles), de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 40°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la cristalización a partir de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES + ) m/e 343 (MH + ). G3: Terbutil-éster del ácido [(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclope n t-2-e n i l]-prop ion i l-carbá mico El etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (1.00 gramos, 2.92 milimoles), terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario W) (0.55 gramos, 3.21 milimoles), y trifenil-fosfina (0.115 gramos, 0.44 milimoles), se colocan bajo una atmósfera inerte de argón. Se agrega tetrahidrofurano (10 mililitros), seguido por tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (0.13 gramos, 0.15 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 50° durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío y la purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:4) proporciona el producto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.15(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.15(t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH + ). G4: Terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionil-carbámico: El [(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (11.37 gramos, 26.7 milimoles), metan-sulfonamida (2.54 gramos, 26.7 milimoles), y AD-mezcla-a (55 gramos), se colocan en un evaporador instantáneo de agua (100 mililitros) y terbutanol (100 mililitros). Se agrega tetróxido de osmio (al 4 por ciento en agua), y la mezcla de reacción se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega sulfito de sodio (40 gramos), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora adicional, y luego se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano:MeOH (25:1 aumentando hasta 10:1), para proporcionar el compuesto del título. Intermediario H (3.4.5.6-tetrahidro-2H-n .2'lbipir¡dinil-4-¡n-amida del ácido 4-f(imidazol-1 -carbón i l)-am inol-piperidin-1 -carboxíl ico: H1: Terbutil-éster del ácido [1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbámico: A una suspensión de 4-N-Boc-amino-piperidina (0.396 gramos, 1 85 milimoles) en iso-propanol (5 mililitros), se le agrega (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-am¡da del ácido imidazol-1-carboxílico (50 mililitros de una solución de 10 miligramos/mililitro en dicloro-metano, 1.85 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y la recristalización del sólido a partir de metanol proporciona el producto del título. H2: Diclorhidrato de (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-amino-piperidin-1 -carboxílico El terbutil-éster del ácido [1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-carbámico (0.45 gramos, 1.12 milimoles) se trata con HCI 4 M (en dioxano) (2.5 mililitros) y metanol (1 mililitro, co-solvente), y la mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el sólido resultante se seca en un horno al vacío, para proporcionar el producto del título.
H3: (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-[(imidazol-1 -carbón i l)-amino]-piperidin-1 -carboxíiico: El producto del título se prepara de una manera análoga a la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridiníl-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxíiico (Intermediario A1), mediante el reemplazo del diclorhidrato de 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-ilamina con el diclorhidrato de (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-amino-piperidin-1 -carboxíiico (Intermediario H2). Intermediario I Este compuesto se prepara de una manera análoga a la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-[( imidazol-1 -carbonil)-amino]-piperidin-1 -carboxíiico (Intermediario H), mediante el reemplazo de la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxíiico con la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-[( imidazol-1 -carbón i l)-am i no]-piperidin-1 -carboxíiico. Intermediario J N-((1S.2R.3S.4R)-4-r2-cloro-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2,3-dihidroxi-ciclopentill-propionamida J1 : (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-íl)-ciclopent-2-enol La 2,6-dicloro-purina (10 gramos, 52.90 milimoles), (1S,4R)-cís 4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (10 gramos, 70.40 milimoles), tris- (dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (3.20 gramos, 3.50 milimoles), y trifenil-fosfina soportada por polímero (3 milimoles/gramo, 11.60 gramos, 35.00 milimoles), se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado (80 mililitros), y la mezcla de reacción se agita suavemente durante 5 minutos. Se agrega trietil-amina (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano / metanol, 25:1). H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH*). J2.: Etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (9.5 gramos, 35.05 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (200 mililitros), seguido por piridina seca (5.54 gramos, 70.1 milimoles). Se agrega lentamente cloro-formato de etilo (15.21 gramos, 140.2 milimoles) de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 40°C, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la cristalización a partir de metanol. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+). J3: Di-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina El etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (2.5 gramos, 7.29 milimoles), imino-dicarboxilato de diterbutílo (1.74 gramos, 8.02 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (0.33 gramos, 0.36 milimoles), y trifenil-fosfina (0.29 gramos, 1.09 milimoles), se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (30 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 3 horas. El solvente se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, acetato de etilo / isohexano, 4:1) H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS (ES+) m/e 470 (MH+). J4: (1S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol El compuesto del título se prepara a partir de di-Boc-[(1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina empleando un procedimiento análogo al empleado para preparar el (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario en la preparación del Intermediario ZA). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.35 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 504 (MH + ). J5: Trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol Una solución de (1 S,2R,3S,5R)-3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano- ,2-diol (0.550 gramos, 1.09 milimoles) en dicloro-metano (4 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío y proporciona el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. MS (ES+) m/e 304 (Mhf). J6: N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida Una solución de trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2, 6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (0.304 gramos, 1.00 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trata con di-isopropil-etil-amina (0.387 gramos, 3.00 milimoles), seguida por cloruro de propionilo (0.093 gramos, 1.00 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). MS (ES+) m/e 360 (MH+). J7: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida La N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (160 miligramos, 0.44 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropil-amina (69 miligramos, 0.53 milimoles), seguida por 2,2-difenil-etil-amina (96 miligramos, 0.49 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50° C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+). El compuesto final del Intermediario J también se puede preparar empleando el siguiente proceso: JJ1 : {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin- 6-(2,2-difenil-etil)-amina El (1S,2R,3S,5R)-3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (13.0 gramos, 27.66 milimoles), se disuelve en tetrahidrofurano (250 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropil-amina (4.28 gramos, 33.19 milimoles), seguida por 2,2-difenil-etil-amina (6.0 gramos, 30.43 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 18 horas. El solvente se remueve al vacío, y la mezcla de reacción se divide entre dicloro-metano (250 mililitros) y HCI 0.1 M (250 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (200 mililitros) y salmuera (200 mililitros), se seca sobre MgS04l se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H), MS (ES+) m/e 631 (MH+). JJ2: (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-l ,2-diol Una solución de {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (2.9 gramos, 4.6 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros), se trata con N-óxido de 4-metil-morfolina (1.1 gramos, 9.3 milimoles) y tetróxido de osmio (solución al 4 por ciento en agua) (6 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema en gradiente de metanol dicloro-metano (0:100 por volumen), cambiando gradualmente hasta metanol : dicloro-metano (4:96 por volumen), para proporcionar el compuesto del título. LCMS (electropulverización): m/z [MH+] 665.34 JJ3: Trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol El (1R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (10.3 gramos, 15.50 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (50 mililitros). Se agrega ácido trifluoro-acético (25 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), MS (ES+) m/e 465 (MH+). JJ4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (9.50 gramos, 16.42 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (6.36 gramos, 49.27 milimoles), se colocan en un matraz con tetrahidrofurano seco (150 mililitros). Se agrega por goteo cloruro de propionilo (1.52 gramos, 16.42 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano (250 mililitros) y agua (250 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (200 mililitros) y salmuera (200 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El sólido se recristaliza a partir de 1 ,2-dicloro-etano para dar el compuesto del título. H R N (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES + ) m/e 521 (MH + ). Intermediario K (( S.2R.3S.4R)-4-f2-cloro-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentill-amida del ácido ciclobutan-carboxílico: Una solución del clorhidrato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario JJ3) (100 miligramos, 0.2 milimoles) en tetrahidrofurano seco (1 mililitro), se trata con di-isopropil-etil-amina (0.17 mililitros, 1 milimol) y cloruro del ácido ciclobutan-carboxílico (0.023 mililitros, 0.2 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un sistema en gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) : agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (0:100 por volumen) cambiando gradualmente hasta acetonitrilo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) : agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (100:0 por volumen), para proporcionar el compuesto del título (51 miligramos). LCMS (electropulverización): m/z [MH+] 547.26. 1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 1H) Intermediario L Bencil-éster del ácido ((1S,2R.3S.4R)-4-r2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2.2-difen¡l-et¡l-amino)-purin-9-il1-2.3-dihidroxi-ciclopentil -carbámico L1 : Preparación del Intermediario L1 Una solución enfriada (0 °C) de carbamato de bencilo (4.0 gramos, 27 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con yoduro de potasio (3.2 gramos de una dispersión al 35 por ciento en peso/peso en aceite, 28 milimoles) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de cuyo tiempo, se agrega cloroformato de bencilo (5.0 gramos, 29 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se apaga con agua (20 mililitros). El tetrahidrofurano se remueve al vacío, y la mezcla resultante se divide entre EtOAc y HCI 2 M. La porción orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca (MgS0 ) y se concentra al vacío. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1:3 de EtOAc//so-hexano, para proporcionar un producto, el cual se recristaliza a partir de dicloro-metano//so-hexano, para proporcionar el producto del título. L2: Preparación del Intermediario L2: Una solución que comprende etil-éster de (1 S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico (Intermediario J2) (2.0 gramos, 5.83 milimoles), Intermediario L1 (2.2 gramos, 7.58 milimoles), y trifenil-fosfina (229 miligramos, 0.9 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (238 miligramos, 0.3 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se remueve al vacío y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH/dicloro-metano (gradiente del 0 al 1 por ciento de eOH), para proporcionar el compuesto del título.
L3: Preparación del Intermediario L3: Este compuesto se prepara de una manera análoga a la cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina (Intermediario JJ1) mediante el reemplazo (1S,2R,3S,5R)-3-(D¡-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-M)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario J4) con el Intermediario L2. L4: Preparación del Intermediario L4: Este compuesto se prepara de una manera análoga al (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario JJ2) mediante el reemplazo de la {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina con el Intermediario L3. L5: Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-benciloxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H- purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbám¡co Una suspensión del Intermediario L4 (1.03 gramos, 1.4 milimoles) y (3R)-( + )-3-(Boc-amino)-pirrolidina (1.03 gramos, 5.5 milimoles) en acetonitrilo (2 mililitros), se trata con yoduro de sodio (aproximadamente 2 miligramos), y luego se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer a 160°C. Después de 1 hora, el solvente se remueve al vacío y el residuo crudo se divide entre dicloro-metano y HCI 0.2 M. La capa orgánica se separa, y la porción acuosa se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secan (MgS04), y se concentran al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café. MS (ES+) m/e 745 (MH+). L6: Bencil-éster del ácido {(1S,2R,3S, 4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 - il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carb mico: Una solución del terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-benciloxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Intermediario L5) (1.24 gramos, 1.7 milimoles) en MeOH (3 mililitros), se trata con HCI 4 M en dioxano (5 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de aceton itrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento). Las fracciones se recolectan y el MeCN se remueve al vacío. La porción acuosa restante se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título. MS (ES+) m/e 649 (MH+). Intermediario M N-((3aR.4S.6R,6aS)-6-f2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-ill-2,2-dimetM-tetrahidro-ciclopentaf 1 ,31dioxol-4-il)-propionamida: Mi: Bencil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico: Una solución del clorhidrato de bencil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (0.88 gramos, 3.45 milimoles) en dicloro-metano se hace de base libre utilizando una solución de carbonato ácido de sodio, para proporcionar el bencil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (0.487 gramos, 2.22 milimoles). Esta amina se agrega a la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) (0.5 gramos, 0.96 milimoles) y trietil-amina (0.224 gramos, 2.22 milimoles), y entonces se disuelve en NMP (7 mililitros). La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer a 190°C durante 1 hora. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH al 5 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título. M2: Bencil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-propionil-amino-tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico: Una solución del bencil-éster del ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-d i h id roxi-4-propionil-am ¡no-ciclope ntil)-6-(2,2-di-fenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico(0.63 gramos, 0.89 milimoles) en acetona (10 mililitros) y 2,2-dimetiloxi-propano (5 mililitros), se trata con ácido toluen-sulfónico (aproximadamente 60 miligramos), y luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se basifica utilizando hidróxido de amonio, y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se divide entre dicloro-metano y agua, y la porción orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04> se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. [MH+ 745]. M3: N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta-[1 ,3]-dioxol-4-il}-propionamida: A una solución del bencil-éster del ácido {(R)-1-[9- ((3aS, 4 R,6S, 6a R)-2,2-dimetil-6-propion¡l-am ¡no-tetra h id ro-ciclopenta-[1 ,3]-dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-¡l}-carbámico (0.598 gramos, 0.79 milimoles) en etanol (7.5 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega hidróxido de paladio sobre carbón (10 miligramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra y se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH al 5 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título. [MH + 611], Intermediario N (R)-M .3'lBi-pirrolidinilo N1 : (R)-1'-Bencil-[1 ,3']-bi-pirrolidinilo: Una solución helada de 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (19.11 mililitros, 0.147 moles) y ácido sulfúrico 6 M (37.2 mililitros) en tetrahidrofurano (200 mililitros), se trata por goteo con (R)-(1 )-bencil-3-amino-pirrolidina (10 gramos, 0.057 moles), ácido sulfúrico 6 M (37.2 mililitros) en tetrahidrofurano (150 mililitros), y gránulos de borohidruro de sodio (8.62 gramos, 0.227 moles), de una manera simultánea, asegurándose de que la temperatura permanezca debajo de 10°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agrega agua (10 mililitros para ayudar a la disolución de los gránulos de hidróxido de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 días, la mezcla se enfría con el uso de un baño de hielo, y se agrega agua (500 mililitros). La solución se basifica mediante la adición de gránulos de hidróxido de sodio (pH<10), y luego se filtra al vacío. El filtrado se extrae con dietil-éter y dicloro-metano, y las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío. El residuo crudo se sónica en dietil-éter, y se filtra al vacío. El filtrado se reduce al vacío nuevamente, y el producto crudo resultante se disuelve en MeCN (8 mililitros), y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento MeCN en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el producto del título. N2: (R)-[1 ,3']-Bi-pirrolidinilo: Una solución de (R)-1'-bencil-[1 ,3']bi-pirrolidinilo (0.517 gramos, 2.24 milimoles) en metanol (25 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con hidróxído de paladio sobre carbón (0.1 gramos). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el producto del título como un aceite color naranja oscuro. Intermediario O (R)-N-p¡rrolidin-3-il-isonicotinamida: 01 : Terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico: Una solución enfriada (0 °C) y agitada del terbutil-éster del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (1.0 gramos, 5.36 milimoles) y trietil-amina (1.5 mililitros, 11.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trata por goteo durante 1 minuto con clorhidrato de cloruro de píridín-4-carbonilo (0.935 gramos, 5.25 milimoles). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla resultante se diluye con EtOAc, y se lava dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguida por salmuera. La porción orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante recristalización a partir de EtOAc//'so-hexano, para proporcionar el producto del título. [MH + 292]. 02: (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida: Una solución del terbutil-éster del ácido (R)-3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico (1.38 gramos, 4.74 milimoles) en MeOH (6 mililitros), se trata con HCI 2 M (5 mililitros), y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con MeOH, y se agrega a 12 mililitros de Resina Dowex (50Wx2-200). Después de 30 minutos, la resina se lava con agua hasta quedar neutra, y luego se lava adicionalmente con MeOH y amoníaco al 2 por ciento. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino. [MH+ 192]. Intermediario P (R)-pirrolidin-3-il-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico: Se agrega trietil-amina (0.42 mililitros, 3.0 milimoles) a una solución enfriada (-10°C) de cloruro de 5-metil-isoxazol-3-carbonilo (0.44 gramos, 2.95 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). A esta mezcla turbia se le agrega por goteo, (R)-3-amino-1 -N-pirrolidina (0.5 gramos, 2.68 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (30 mililitros) y se lava con agua (5 mililitros, 2 veces), salmuera, se seca (MgS04), y se concentra al vacío. El aceite resultante se disuelve en MeOH (5 mililitros), y se trata por goteo con HCI 6 M (1.15 mililitros). Después de reposar a temperatura ambiente durante 4 días, la mezcla de reacción se concentra al vacío y se co-evapora con MeOH/EtOAc. El residuo crudo se tritura con EtOAc para proporcionar el compuesto del título. [ H+ 196]. Intermediario Q N-((1S,2R.3S.4R)-4-r2-cloro-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-ill-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Q1 : {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético Una suspensión de diclorhidrato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario JJ3) (250 miligramos, 0.46 milimoles) en tetrahidrofurano seco (10 mililitros) se trata con trietil-amina (0.188 gramos, 1.86 milimoles), seguida por cloruro de acetoxi-acetílo (0.064 gramos, 0.46 milimoles), y luego se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se remueve al vacío y el solvente se divide entre dicloro-metano y HCI 0.1 M. La porción orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío para proporcionar el producto del título. Q2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida: A una suspensión de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (0.2 gramos, 0.35 milimoles) en MeOH (10 mililitros), se le agrega carbonato de potasio (0.098 gramos, 0.7 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío y el solvente se divide entre dicloro-metano y agua. La porción orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra al vacío, para proporcionar el producto del título. Intermediario R 3- isoc¡ a nato-be ncen-sulfon a mida: A una solución vigorosamente agitada de 3-amino-bencen-sulfonamida (1 gramo, 5.8 milimoles), en dioxano seco (25 mililitros), se le agrega cloro-formato de tricloro-metilo (1.72 gramos, 8.7 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el producto del título, el cual se utiliza sin mayor purificación. Intermediario S 4- isocianato-bencen-sulfon amida: Este compuesto se prepara de una manera análoga al Intermediario R, mediante el reemplazo de la 3-amino-bencen-sulfonamida con 4-amino-bencen-sulfonamida. Intermediario T Metil-éster del ácido 1(1 S.2R.3S.4R)-4-f2-cloro-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-il1-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico: Este compuesto se prepara de una manera análoga a la {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-amida del ácido ciclobutan-carboxílico (Intermediario K), mediante el reemplazo del cloruro del ácido ciclobutan-carboxílico con cloroformato de metilo. Intermediario UA Fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico La 3-hidroxi-bencil-amina (200 miligramos, 1.62 milimoles) y carbonato ácido de sodio (273 miligramos, 3.25 milimoles) suspendidos en agua/dicloro-metano (4 mililitros, 1:1), se tratan con cloroformato de fenilo (0.204 mililitros, 1.62 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con más dicloro-metano/agua, y se separa la fase orgánica. La porción orgánica se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 244) Intermediario UB Fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico El cloroformato de fenilo (0.733 mililitros, 5.84 milimoles) se suspende en piridina/dicloro-metano (3 mililitros, 2:1). La solución se agita a 0°C, y se agrega por goteo 3-amino-piridina (500 miligramos, 5.31 milimoles) disuelta en dicloro-metano (1 mililitro). La mezcla de reacción se deja a 0°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Esta porción orgánica se lava con HCI 0.1 M, y luego se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 215).
Intermediarios UC-UE Estos compuestos, es decir, Fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario UC), · Fenil-éster del ácido (4-sulfamoil-fenil)-(lntermediario UD), Fenil-éster del ácido piridin-2-ilmetil-(lntermediario UE), se preparan de una manera análoga al Intermediario UB, mediante el reemplazo de la 3-amino-piridina con la amina apropiada. Intermediario VA 3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-bencen-sulfonamida VA1 : 3-[3-((R)-1 - Bencil-pirrolidin-3-il)-ureido]-bencen-sulfonamida Una solución de (R)-N-bencil-3-amino-pirrolidina (14.9 gramos, 0.084 moles) en metanol (100 mililitros), se agrega a una suspensión de fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico (25 gramos, 0.084 moles). La solución color naranja pálido resultante se agita a reflujo suave (DrySyn @ 80° C) durante dos horas, luego se deja enfriar a temperatura ambiente, antes de remover los componentes volátiles bajo presión reducida. El jarabe color naranja se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice; dicloro-metano/metanol, 10:1) para dar un sólido espumado color beige. VA2: 3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-bencen-sulfonamida Una solución de 3-[3-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-ureido]-bencen-sulfonamida (25 gramos, 0.067 moles) en etanol (250 mililitros), se purga con nitrógeno, y se agrega hidróxido de paladio (2.5 gramos, 20 por ciento en peso/peso). La suspensión se purga con hidrógeno y se agita bajo una presión positiva de hidrógeno durante 24 horas. La filtración a través de Celite® (material de filtro) y la remoción del solvente bajo presión reducida, da el producto como un sólido ceroso incoloro. Intermediario VB 1-Piridin-3-il-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea VB1 : 1-((R)-1-Bencil-pirrolidin-3-il)-3-pirid i ?-3-i l-urea Una solución de fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (1.6 gramos) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros), se trata con (R)-1-bencil-pirrolidin-3-ilamina (1.9 gramos, 1.05 equivalentes), y luego se calienta empleando radiación por microondas a 110° C durante 1000 segundos. El solvente se remueve al vacío, y la purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano seguido por EtOAc y EtOH, proporciona el compuesto del título como un aceite. (MH+ 297). VB2: 1-Piridin-3-il-3-(R)-pirrolidin-3-il-urea El compuesto del título se prepara a partir de 1 -((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-3-piridin-3-il-urea de una manera análoga a la 3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-bencen-sulfonamida (Paso VA1). Intermediario VC 1 -Pi rid i n-3-il-3-(R)-pirrolidin-3-i l-urea Este compuesto se prepara a partir del fenil-éster del ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario UD), de una manera análoga al Intermediario VA. Intermediario VD N-((1S.2R.3S.4R)-4-r6-((S)-1-Bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-pur¡n-9-ill-2,3-dih¡droxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida: Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de (N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 7, paso 3) mediante el reemplazo del 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (Ejemplo 7, paso 1) con (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol. Intermediario W Terbutil-éster del ácido propionil-carbámico El compuesto del título se prepara a partir del terbutil-éster del ácido propil-carbámico, empleando el procedimiento descrito por Ken-ichi Takana y colaboradores en Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125. 1H RMN (CDCI3> 400 MHz); 7.25(br s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.15(t, 3H). Intermediario X Bis-(4-metoxi-fenil)-metanona-oxima La 4,4'-dimetoxi-benzofenona (25 gramos, 103 milimoles) se suspende en etanol (150 mililitros) y piridina (30 mililitros). Se agrega clorhidrato de hidroxilamina (21.50 gramos, 310 milimoles), y la mezcla de reacción se pone a reflujo. Se muestra que la reacción está completa mediante cromatografía de capa delgada después de 3 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se remueve al vacío. El residuo se divide entre acetato de etilo (500 mililitros) y agua (500 mililitros). La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene en seguida de la cristalización a partir de acetato de etilo / ciclohexano. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7.70(s, 1H), 7.40 (d de d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H). Intermediario Y C1C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metil-amina La bis-(4-metoxi-fenil)-metanona-oxima (20 gramos, 77.82 milimoles) se suspende en amoníaco .880 (450 mililitros) y etanol (90 mililitros). Se agrega acetato de amonio (3.00 gramos, 38.91 milimoles), seguido por la adición en porciones de polvo de zinc (25.29 gramos, 389.10 milimoles). Una vez que se completa la adición, la mezcla de reacción se calienta lentamente a 50°C. Cuando ha cesado la efervescencia, la mezcla de reacción se pone a reflujo. Se muestra que la reacción está completa mediante cromatografía de capa delgada después de 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y se agrega acetato de etilo (250 mililitros). La mezcla de reacción se filtra a través de CeliteMR, y se separan las fases. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H). Intermediario Z 1-r2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etill-piperidin-4-il-éster del ácido bifenil-2-il-carbámico Z1 : Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-acetil]-pirrolidin-3-il}-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (1.5 gramos, 8.1 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros), se le agrega trietil-amina (2.3 mililitros, 16.1 milimoles), seguida por la adición por goteo de cloruro de cloro-acetilo (0.67 mililitros, 8.5 milimoles). La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se trata con trietil-amina (2.3 mililitros, 16.1 milimoles), seguida por 4-piperidinol (4.07 gramos, 40.3 milimoles). Después de agitar a 50 °C durante 18 horas, el solvente se remueve al vacío y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeOH en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto del título. [MH + 328.19]. Z2: Terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-piperidin-1 -il]-acetil}-pirrolidin-3-il)-carbámico: El terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[2-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-acetil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Intermediario Z1) (520 miligramos, 1.6 milimoles) y isocianato de 2-bifenilo (930 miligramos, 2.65 milimoles), se disuelven en NMP (2 mililitros), y se calientan a 70 °C durante la noche, se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeOH en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones que contienen al producto se concentran al vacío para remover el acetonitrilo, y la fase acuosa se trata con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con dicloro-metano, y las porciones orgánicas combinadas se concentran al vacío para proporcionar el producto del título. [MH+ 523.24]. Z3: 1 -[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il-éster del ácido bifenil-2-il-carbámico: Una solución del terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-piperidin-1-il]-acetil}-pirrolidin-3-il)-carbámico (Intermediario Z2) (1.17 gramos, 2.24 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se trata con ácido trifluoro-acético (5 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se basifica mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego se extrae con dicloro-metano. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan (MgS04), y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título. [MH+ 423.20]. Intermediario ZA Trifluoro-acetato de ?-G(1 S,2R.3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentill- ropionamida Bis-(4-metoxi-fen¡l)-metil1-(2-cloro-9H-purin-6-ih-amina La 2,6-dicloro-purina (9.50 gramos, 50.29 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (200 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agrega di-isopropíl-amina (7.14 gramos, 55.32 milimoles), seguida por C,C-bis-(4-metoxi-fenil)-metil-amina (ver preparación de intermediarios) (12.22 gramos, 50.29 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 5 días. El solvente se remueve al vacío y se reemplaza con MeOH (250 mililitros). El precipitado resultante se filtra y se seca para dar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS (ES + ) m/e 396 (MH + ). (1 S,4R)-4-(6-(rBis-(4-metoxi-fenil)-met¡H-am¡no>-2-cloro-purin-9-¡l)-ciclopent-2-enol La bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (13 gramos, 32.87 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agregan tetrahidrofurano desoxigenado seco (100 mililitros) y sulfóxido de dimetilo seco (2 mililitros), y la suspensión se enfría sobre un baño de hielo. Entonces se agrega lentamente hidruro de sodio al 95 por ciento (0.79 gramos, 32.87 milimoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El (1 S,4R)-cis-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol (4.9 gramos, 34.5 milimoles) y trifenil-fosfina (1.36 gramos, 5.17 milimoles) se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (50 mililitros). Esta solución se agrega a la solución del anión por medio de una jeringa. Entonces se agrega tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) (2 gramos, 1.73 milimoles), y la mezcla se agita a 50°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar y el solvente se remueve al vacio. El residuo se absorbe en metanol (50 mililitros) y el precipitado resultante se filtra y se seca para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(3, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH+). Etil-éster de (1 S.4R)-4-(6-(rbis-(4-metoxi-fenil)-metin-amino)-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil-éster del ácido carbónico El (1S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8.00 gramos, 16.75 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega piridina seca (80 mililitros), seguida por di-isopropil-amina (16 mililitros). Se agrega una cantidad catalítica de 4-dimetil-amino-piridina, seguida por etil-éster del ácido 3-oxi-benzotriazol-1 -carboxílico (6.94 gramos, 33.50 milimoles, ver preparación de intermediarios). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante cromatografía de capa delgada después de 18 horas. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo (500 mililitros) y HCI 2 M (200 mililitros). La capa orgánica se lava con agua (150 mililitros) y salmuera (150 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano / metanol, 50:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7.80(s, 1H), 7.25(d de d, 4H), 6.85(d de d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H). rBis-(4-metoxi-fenil)-metilH2-cloro-9-[(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enill-9H-purin-6-il)-amina El etil-éster de (1 S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-c¡clopent-2-enil-éster del ácido carbónico (2.00 gramos, 3.64 milimoles), imino-dicarboxilato de diterbutilo (0.87 gramos, 4.00 milimoles), y trifenil-fosfina (0.14 gramos, 0.55 milimoles), se colocan en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (20 mililitros), seguido por tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.21 gramos, 0.18 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 3 horas. El solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, iso-hexano / acetato de etilo, 4:1). H RMN (CDCI3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.85(d, 4H), 6.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 1H), 5.35(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.15(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 18H). (1 R,2S.3R,5S)-3-(6-(fBis-(4-metoxi-fenil)-metin-amino>-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol La [bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-{2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-amina (0.75 gramos, 1.11 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (15 mililitros). Se agrega N-óxido de N-metil-morfolina (0.26 gramos, 2.22 milimoles), seguida por tetróxido de osmio (1.5 mililitros, 4 por ciento en agua). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 18 horas. El solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, dicloro-metano / metanol, 50:1). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz); 7.75(s, 1H), 7.25(m, 4H), 6.85(m, 4H), 6.60(m, 2H), 5.70(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.55(s, 18H). Trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano- ,2-diol El (1 R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (600 miligramos, 0.84 milimoles) se disuelve en dicloro-metano (4 mililitros). Se agrega ácido trifluoro-acético (2 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 18 horas. El solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento).1H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 1H). MS (ES + ) m/e 285 (Mhf). Trifluoro-acetato de ?-G? S,2R.3S.4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentill-propionamida El trifluoro-acetato de (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (intermediario para ia preparación del Ejemplo 1) (20 miligramos, 39 micromoles) y di-isopropil-etil-amina (25 miligramos, 190 micromoles), se colocan en un matraz con tetrahidrofurano seco (1 mililitro). Se agrega cloruro de propionilo (3.6 miligramos, 39 micromoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 3 horas. El solvente se remueve al vacío y se obtiene el compuesto del título, el cual se puede purificar mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). H RMN (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS (ES + ) m/e 341 (MH + ). Intermediario ZB Fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico: Una solución de piridina (2 mililitros) en dicloro-metano (10 mililitros) se trata con cloroformato de fenilo (1.83 gramos, 11.7 milimoles). A esta solución se le agrega 3-amino-piridina (1.0 gramos, 10.6 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), lo cual da como resultado una exoterma de 20 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentra al vacío. El residuo se divide entre EtOAc y agua y la porción orgánica se separa. Esta porción orgánica se lava con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca (MgS04) y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (MH+ 215.13) Intermediario ZC Fenil-éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al fenil-éster del ácido pirídin-3-il-carbámico, sustituyendo la C-piridin-2-il-metíl-amina por 3-amíno-piridína. Intermediario ZD Fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico, sustituyendo el 3-amino-metil-fenol por 3-amino-piridína. Intermediario ZE Fenil-éster del ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al fenil-éster del ácido pirídín-3-il-carbámico, sustituyendo la 4-amino-bencen-sulfonamida por 3-amino-piridina. Intermediario ZF Fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-feniP-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al fenil-éster del ácido pirídin-3-il-carbámico, sustituyendo la 3-amino- bencen-sulfonamida por 3-amino-piridina. Intermediario ZG N-((1S.2R.3S.4R)-4-r2-((R)-3-amino-Dirrolidin-1-il)-6-(2.2-difenil-etil-amino^purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida ZG1: 3-terbutoxi-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida El compuesto del título se prepara como se describe para la (R)-2-benciloxi-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Ejemplo 181, Paso 1), mediante el reemplazo del ácido (R)-2-benciloxi-propiónico con ácido 3-terbutoxi-propiónico. ZG2: 3-terbutoxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (Intermediario J7), sustituyendo la 3-terbutoxi-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario ZG1) por la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida. ZG3: Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(3-terbutoxi-propionil-amino)-2,3-di idroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benciloxi- propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡l]-pirrolidin-3-¡l}-carbám¡co (Ejemplo 181, paso 3), sustituyendo la 3-terbutoxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario ZG2) por la (R)-2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 181, paso 2). ZG4: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4), sustituyendo el terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(3-terbutoxi-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Intermediario ZG3) por el terbutil-éster del ácido {( )-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benciloxi-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 181, paso 3). Intermediario ZH N-((1S,2R.3S.4R)-4-(2-((R)-3-amino-oirrolidin-1-ih-6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-am¡nol-purin-9-il)-2,3-dih¡droxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolid¡n-1-il)-6-(2,2-d¡fenil-et¡l-arn¡no)-purin-9-il]-2,3-d¡hidrox¡-c¡clopent¡l}-3-hidroxi-propionam¡da (Intermediario ZG), sustituyendo el 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (preparado como es descrito por Schelkun, R.M. y colaboradores. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(16), páginas 2447-2452) por la 2,2-difenil-etil-amina. Intermediario Zl 2-amino-1 , 1 -bis-(4-cloro-fenil)-etanol El compuesto del título se prepara mediante la combinación de 4,4'-dicloro-benzofenona (5 gramos, 20 milimoles) y yoduro de zinc (480 miligramos, 1.49 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros). Se agrega cianuro de trimetil-sililo (2.17 gramos, 21.9 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lava con agua (100 mililitros), y se seca sobre sulfato de magnesio, antes de filtrar y de remover el solvente bajo presión reducida. El residuo se vuelve a disolver en tetrahidrofurano seco (40 mililitros), Se agrega borano 1.0 M en tetrahidrofurano (40 mililitros), y la reacción se agita a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse, se remueven los componentes volátiles bajo presión reducida, y el residuo se absorbe en metanol (100 mililitros). Se agrega ácido clorhídrico concentrado, y la reacción se pone a reflujo durante 2 horas adicionales, antes de remover una vez más los componentes volátiles bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato.
Intermediario ZJ r(1S,2R,3S.4R)-4-(2.6-dicloro-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoill-metil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Intermediario J6, a partir del Intermediario J5, reemplazando el cloruro de propionilo con cloruro de acetoxi-acetilo. Intermediario ZK ((1S.2R,3S.4R)-4-(6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-2-cloro-purin-9-¡l)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético El [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi- * ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZJ; 1 equivalente) y 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (1.1 equivalentes; preparado como es descrito por Schelkun, R. . y colaboradores. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(16), páginas 2447-2452) se combinan en tetrahidrofurano seco, y se tratan con di-isopropil-etil-amina (1.2 equivalentes), y se agitan a 50°C durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava consecutivamente con agua (2 veces) y salmuera, antes de secar sobre sulfato de magnesio, de filtrar y remover los componentes volátiles bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario ZL (( S.2R.3S.4R^-4-(6-f2.2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-aminol-2-cloro-purin-9-ill-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamo¡l)-metil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-am¡no]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamo¡l)-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZK), sustituyendo el 2-amino-1 , 1 -bis-(4-cloro-fenil)-etanol (Intermediario Zl) por el 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol. Intermediario ZM ((1S.2R.3S.4R)-4-r2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il1-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara mediante la combinación del [(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético (1 equivalente) y (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol (1 equivalente) en dicloro-metano con trietil-amina (1.1 equivalentes), y agitando durante la noche. La reacción se diluye con dicloro-metano, y se lava consecutivamente con ácido clorhídrico 0.1 M, agua y salmuera, antes de secar sobre sulfato de magnesio. La filtración y remoción de los componentes volátiles bajo presión reducida, proporcionan el compuesto del título. Intermediario ZN ((1S.2R.3S.4R)-4-(2-cloro-6-r(S)-1-hidroxi-metil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-purin-9-il -2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZM), sustituyendo el 4-((S)-2-amino-3-hidroxi-propil)-fenol por el (S)-2-amino-3-fenil-propan-1 -ol. Intermediario ZO N-(( S.2R.3S.4R)-4-(2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-in-6-f2.2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino1-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida ZQ1: {(1S,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-((R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético Una suspensión del ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)- 2-hidroxi-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZL; 1 equivalente) y (3R)-( + )-3-(Boc-amino)-pirrolidina (4 equivalentes) en acetonitrilo, se trata con una cantidad catalítica de yoduro de sodio, y luego se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 160°C. Después de 1 hora, el solvente se remueve al vacío; la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización proporciona el compuesto del título. ZQ2: N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Una solución de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2, 2-bís-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-((R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Z01) en MeOH (aproximadamente 0.5M), se trata con un volumen igual de HCI 4 M en dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío y se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización, para proporcionar el compuesto del título. Intermediario ZP N-((1S.2R.3S.4R)-4-f2-(4-amino-pirazol-1-in-6-(2.2-difenil-etil-am¡no)-purin-9-ill-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida. ZP1 : N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino-pu r¡ n-9-¡ l]-2, 3-d i h id roxi -ciclope n ti l}-2-h id roxi-a ceta mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la N-[(1S,2 ,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil]-propionamida (Ejemplo 168, paso 2), sustituyendo el {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purín-9-il]-2,3-dihidrox¡-c¡clopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1) por la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Ejemplo 168, paso 1). ZP2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etíl-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al etil-éster del ácido 1 -[6-{[b¡s-(4-metoxi-fenil)-metil]-amíno}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílíco (Ejemplo 168, paso 3), medíante la reacción de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP1) y nitro-malonaldehído de sodio (preparado como es descrito por Fanta P.E. Org. Synt eses, Coll. Volumen 4 (1963), páginas 844-845). ZP3: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara mediante la disolución de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP2) en metanol (aproximadamente 1.0 M), agregando una mezcla de 2:1 en peso de carbón activado y cloruro férrico, y un exceso de monohidrato de hidrazina, y agitando la mezcla resultante a 65°C durante cuatro horas. La filtración a través de Celite R, la remoción de los componentes volátiles bajo presión reducida, y la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización, proporcionan el compuesto del título. Intermediario ZQ N-((1S.2R,3S,4R)-4-(2-(4-amino-pirazol-1-iU-6-f2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-et¡l-amino1-purin-9-il}-2,3-dih¡droxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP), sustituyendo el ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZK) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q 1 ). Intermediario ZR N-f(1S.2R.3S.4R)-4-f2-(4-amino-pirazol-1-ih-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-iH-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP), sustituyendo la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) por el {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1). intermediario ZS Etil-éster del ácido 1 -G9-G( 1 R.2S.3R.4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopent¡n-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-ill-1 H-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al etil-éster del ácido 1 -[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9- ((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2 - i I] - 1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 168, paso 3), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-2-h¡drazino-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetam¡da (Intermediario ZP1) por la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Ejemplo 168, paso 2). Intermediario ZT N-((1S.2R.3S.4R)-4-f2-(4-am¡no-pirazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-ill-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP), sustituyendo el {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1 -hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZM) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1). Intermediario ZU N-((1S.2R.3S.4R)-4-r2-(4-amino-imidazol-1-¡n-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-ill-2,3-dihidroxi-ciclopentil>-2-hidroxi-acetamida ZU 1 : N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara mediante la disolución del {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3- dihidroxi-ciclopentil-carbamo¡l}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1) en N-metil-2-pirrolidinona, seguido por carbonato de potasio (5 equivalentes) y 4-nitro-1 H-imidazol (10 equivalentes). La mezcla se calienta mediante irradiación por microondas a 150°C durante dos horas, luego se diluye con acetato de etilo, y se lava consecutivamente con agua (2 veces) y salmuera, antes de secar sobre sulfato de magnesio. La filtración, la remoción de los componentes volátiles bajo presión reducida, y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea / cristalización proporcionan el compuesto del título. ZU2: N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP3), sustituyendo la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-imidazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU1) por la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(4-nitro-pirazol-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP2). Intermediario ZV N-((1S.2R,3S.4R)-4-(2-(4-amino-imidazol-1-ih-6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-¡l)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l}-2-h¡droxi-acetamida (Intermediario ZU) sustituyendo el ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZK) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1) en el paso ZU1. Intermediario ZW N-((1S.2R.3S.4R)-4-r2-(3-amino-M .2.41-triazol-1 -il)-6-(2.2-difenil-etil-am¡no)-purin-9-¡n-213-dihidroxi-ciclopentil>-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU) a partir del {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1), sustituyendo el 3-nitro-1 H-[1 ,2,4]-triazol por el 4-nitro-1 H-imidazol en el paso ZU1. Intermediario ZX N-((1S.2R.3S.4R)-4-f2-(3-amino-ri.2.4l-triazol-1-il)-6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenin-etil-aminol-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil- amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU) sustituyendo el ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil)-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZK) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1), y el 3-nitro-1 H-[1 ,2,4]triazol por el 4-nitro-1H-imidazol en el paso ZU1. Intermediario ZY Etil-amida del ácido (2S.3S.4R,5R)-5-f2-cloro-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-il1-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en la Publicación Internacional Número WO 9602553. Preparación del Ejemplos Específicos: Ejemplo 1 Trifluoro-acetato de N-((1 S,2R.3S.4R)-4-r2-((R)-3-amino-pirrolidin- 1-il)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡n-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Paso 1 : 2-benciloxi-N-((1S.2R.3S.4R)-4-r2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) mediante el reemplazo del cloruro de propionilo con cloruro de benciloxi-acetilo. Paso 2: Trifluoro-acetato de N-K1 S.2R.3S.4R)-4-r2- R)-3-amino- pirrolidin-1-in-6-(2.2-difenil-etil-arnino)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-benciloxi-acetamida Una solución de 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida (80 miligramos, 0.13 milimoles) en NMP : MeCN (1 mililitro de una mezcla de 1:1) se trata con yoduro de sodio (6 miligramos, 0.04 milimoles), seguido por (3R)-3-amino-pirrolidina (34 miligramos, 0.4 milimoles). La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys R Optimizer a 200 °C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 30 minutos. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Paso 3: Trifluoro-acetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-f2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡n-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Una solución de trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (0.022 gramos, 0.03 milimoles) en etanol (2 mililitros) bajo una atmósfera de argón, se trata con hidróxido de paladio sobre carbón (0.05 gramos, 20 por ciento en peso/peso de carbón). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 30 horas, y entonces se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío, y la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto del título. (MH+ 573.4) Ejemplo 2 N-r(1S.2R,3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-am¡no)-2-f(R)-3-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-pirrolidin-1-il)-pur¡n-9-ih-2.3-dihidroxi-c¡clopent¡H-2-hidroxi-acetamida A una solución agitada de trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 1) (1.1 gramos, 2 milimoles) en NMP (2 mililitros) y MeOH (10 mililitros), se le agrega por goteo cloroformato de fenilo (0.47 gramos, 3 milimoles). La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se trata con 3-hidroxi-bencil-amina (0.55 gramos, 4.45 milimoles), y se agita durante 2 horas adicionales a 80 °C. La purificación del producto mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 722.31) Ejemplo 3 Bencil-éster del ácido ((1 S.2R.3S.4R)-4-{6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -in-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentih-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 2 mediante el reemplazo del trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolídin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida con el bencil-éster del ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario L). (MH+ 783.3). Ejemplo 4 Clorhidrato de N- 1 S.2R,3S.4R)-4-{6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-pirid¡n-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-¡n-purin-9-¡l>-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Una solución que comprende trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 1) (0.5 gramos, 0.87 milimoles) y fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB) (0.198 gramos, 0.87 milimoles) en NMP (1 mililitro) se agita a 100°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento). (MH+ 707.65). Ejemplo 5 Clorhidrato de ?-G? S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R>-3-r3-(3-sulfamoil-fenin-ureido1-pirrolidin-1-in-Purin-9-»l -2.3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 4 mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB) con el fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico (Patente Europea Número EP 365484). (MH+ 707.65). Ejemplo 6 Clorhidrato de N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-r3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido1-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 4 mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB) con el fenil-éster del ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbámico (Patente Japonesa Número JP 2002 283758). (MH+ 771.60). Ejemplo 7 N-r(1S,2R,3S,4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenin-etil-amino1-2- (R)-3-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-pirrolidin-1 -il>-purin-9-M)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida Paso 1 Una mezcla de reacción que comprende (1 S,2R,3S,5R)-3-(Di- Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario J4) (3.00 gramos, 5.95 milimoles) y 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (preparada de acuerdo con la preparación de R.M.Schelkun y colaboradores. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452.) (1.5 gramos, 6.54 milimoles) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros), se trata con di-isopropil-etil-amina (1.2 mililitros, 7.14 milimoles), y se agita a 50°C durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre dicloro-metano y HCI 2 M. La porción orgánica se separa, se seca (Mg S0 ) y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1 ,2-diol Una solución del Ejemplo 7, paso 1 (3.45 gramos, 5.80 milimoles) en metanol (7 mililitros), se trata con HCI 4 M en dioxano (3 mililitros), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y dicloro-metano. La porción orgánica se separa, se seca (MgS04), y se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso 3: Trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida: Una mezcla que comprende (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1 ,2- diol (1.03 gramos, 1.93 milimoles) y carbonato de potasio (1.34 gramos, 9.65 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros), se trata con cloruro de acetoxi-acetilo (0.499 gramos, 4.63 milimoles) y trietil-amina (0.78 gramos, 7.72 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se disuelve en metanol y KOH 5 M. La mezcla resultante se filtra para remover el carbonato de potasio no disuelto, y luego se concentra al vacío. La purificación del residuo mediante HPLC de preparación eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 555.42). Paso 4: Clorhidrato de terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-a ce til-a mino)-ciclopen ti l]-9H-purin-2-il}- pirro lidin-3-il)-carbámico Una mezcla que comprende trifluoro-acetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-cic!opentil)-2-hidroxi-acetamida (475 miligramos, 0.71 milimoles), terbutil-éster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (0.529 gramos, 2.84 milimoles), y yoduro de sodio (106 miligramos, 0.71 milimoles) en acetonitrilo (0.5 mililitros), se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 160 °C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 30 minutos. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento). Paso 5: Clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopent i l)-2-h¡drox¡ -aceta mida Este compuesto se prepara de una manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1 ,2-diol (paso 2). Paso 6: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida Una solución que comprende clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (15 miligramos, 0.02 milimoles) y fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (preparado de acuerdo con el método de McDonnell M.E. y colaboradores Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534) (6 miligramos, 0.026 milimoles) en MeOH (0.5 mililitros), se trata con trietil-amina (33 microlitros, 0.23 milimoles), y luego se calienta a 100°C durante 30 minutos. La purificación del producto crudo mediante HPLC de preparación eluyendo con acetonitrilo agua ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 10 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 803.46).
Ejemplos 8 a 10 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida (MH+ 803.46) (Ejemplo 8), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopenttl]-2-hidroxi-acetamida (MH+ 803.45) (Ejemplo 9), y trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidrox¡-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (MH+ 739.36) (Ejemplo 10), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 6, mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido (2-hidroxi-bencil)-carbámico con el fenil-éster del ácido (2-sulfamoil-bencil)-carbámico, el fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-bencil)-carbámico, y el fenil-éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico, respectivamente. Estos fenil-ésteres del ácido carbámico se preparan de acuerdo con el método de McDonnell M.E. y colaboradores. Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534. Ejemplo 11 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido ((1 S.2R.3S.4R)-4-( 6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)- p¡rrol¡din-1-in-purin-9-il)-2.3-d¡hidroxi-ciclopentil)-carbámico Paso 1 : Bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Una solución del bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-carbámico (Intermediario L) (0.2 gramos, 0.31 milimoles) en NMP/THF (3 mililitros de una mezcla de 1:2) se trata con trietil-amina (0.05 gramos, 0.46 milimoles), seguida por fenil-éster del ácido clorofórmico (0.053 gramos, 0.34 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se trata con 2-amino-metil-piridina (0.076 gramos, 0.62 milimoles). La mezcla se calienta a 50°C durante la noche, y entonces el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el producto en acetonitrilo, el cual subsiguientemente se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano (3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 783.3). Paso 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-urea Una solución del bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6- (2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilrnetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-pur¡n-9-¡l}-2,3-d¡hidroxi-c¡clopentil)-carbámico (0.13 gramos, 166 micromoles) en etanol (9 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con paladio (al 10 por ciento sobre carbón) (44 miligramos). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 649.89) Paso 3: Trífluoro-acetato de metil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Una solución de la 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-urea (17 miligramos, 26 micromoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se trata con trietil-amina (5 miligramos, 50 micromoles), seguida por cloro-formato de metilo (2.7 miligramos, 29 micromoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la purificación de la mezcla del producto crudo mediante LC-MS de preparación proporciona el compuesto del título. (MH+ 707.49). Ejemplo 12 Terbutil-éster del ácido G? S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-(2-r3-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-n.2'1biPir¡d¡nil-4-ih-ureido1-etil-carbamoiD-pur¡n-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopent¡n-carbámico Paso : Metil-éster del ácido 9-[(1 R,4S)-4-(terbutoxi-carbonil- propionil-amino)-ciclopent-2-enil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxíl¡co: Este compuesto se prepara de una manera análoga a la Di-Boc-[(1 S, R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (Intermediario J3) mediante el reemplazo del imino-dicarboxilato de diterbutilo con el terbutil-éster del ácido propionil-carbámico. Paso 2: Metil-éster del ácido 9-[(1 R,2S ,3R,4S)-4-(terbutoxi-carbonil-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico A una suspensión agitada que comprende metil-éster del ácido 9-[(1 R,4S)-4-(terbutoxi-carbonil-propionil-amino)-ciclopent-2-enil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbox¡lico (6.6 gramos, 10.82 milimoles), metan-sulfonamida (1.03 gramos, 10.82 milimoles), y AD-mezcla-a (16.23 gramos) en terbutanol (40 mililitros) y agua (40 mililitros), se le agrega tetróxido de osmio (3 mililitros de una solución al 4 por ciento en agua). La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 36 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la porción orgánica se seca (MgS04) y se concentra al vacío. El producto del título se precipita a partir de metanol. Se deriva producto adicional a partir del licor madre mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano : metanol (25:1). Paso 3: Terbutil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-amino-etil-carbamoil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico Una solución que comprende el metil-éster del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(terbutoxi-carboníl-propionil-amino)-2,3-dihidrox¡-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (3.00 gramos, 4.66 milimoles) en etilen-diamina (5 mililitros, 75 milimoles), se calienta a 90°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la etilen-diamina se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con agua (100 por ciento), seguida por MeOH (100 por ciento), proporciona el compuesto del título. Paso 4: Terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-carbámico A una suspensión del terbutil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-amino-etil-carbamoil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (2.5 gramos, 4.05 milimoles) en alcohol isopropílico (10 mililitros), se le agrega la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido ¡midazol-1 -carboxílico (Intermediario C) (151 mililitros de una solución de 10 miligramos/mililitro en dicloro-metano, 5.56 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano/MeOH (25:1 aumentando hasta 15:1). El sólido resultante se purifica adicionalmente mediante la disolución en dicloro-metano y lavando la solución con agua, secando (MgS04) y concentrando al vacío, para proporcionar el producto del título. (MH+ 820.7). Ejemplo 13 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido G? S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino -2-(2-r3-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-ri.2'1bipiridinil-4-in-ureido1-etil-carbamoil>-purin-9-ih-2.3-dihidroxi-ciclopentill-carbámico Paso 1 : Diclorhidrato de {2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1 ,2-diol (Ejemplo 7, paso 2), mediante el reemplazo del clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida con el terbutil-éster del ácido (1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-carbámico (Ejemplo 12). Paso 2: Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-carbámico Una mezcla que comprende el diclorhidrato de {2-[3-(3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirídinil-4-il)-ureido]-etil}-amida del ácido 9- ((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxíl¡co (20 miligramos, 25 micromoles), y trietil-amina (12.7 miligramos, 125 micromoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se trata con cloro-formato de metilo (6.0 miligramos, 63 micromoles) y se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto del título. (MH + 778.6). Ejemplo 14 Trifluoro-acetato de (2-G3-( 3.4.5.6-tetrahidro-2H-H .2'1-bipiridinil-4-¡l)-ureido1-etil)-amida del ácido 9-G? R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Paso 1 : Trifluoro-acetato de [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 13 mediante el reemplazo del cloro-formato de metilo con cloruro de acetoxi-acetilo. Paso 2: Trifluoro-acetato de {2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil- amino)-9H-purin-2-carboxílico Una solución del trifluoro-acetato de [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético (0.015 gramos, 16 micromoles) en metanol (1 mililitro), se trata con carbonato de potasio (0.01 gramos, 10 micromoles), y la mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío y la purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto del título. (MH+ 778.6). Ejemplo 15 N-í(1S.2R,3S,4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1 -iH-purin-9-¡l)-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi -aceta mida La N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario Q) (60 miligramos, 0.11 milimoles) y 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario B) (91 miligramos, 0.46 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (0.2 mililitros), se agitan a 100°C durante 2 horas. La purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 20 al 70 por ciento de acetonitrilo) proporciona el producto, el cual se trata con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se pasa a través de la columna de fase inversa C-18 nuevamente. La columna se lava primero con agua, seguida por MeOH (con amoniaco al 1 por ciento), para eluir el producto, el cual se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 685.2). Ejemplo 16 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-r3-(3,4.5.6-tetrahidro-2H-M ,2'1bipiridinil-4-il)-ureido1-pirrol¡din-1 -ill-purin-g-iD^.S-dihidroxi-ciclopentill^-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 15) mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario B) con clorhidrato de 1-(R)-pirrolidin-3-il-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-urea (Intermediario A). (MH+ 388.8). Ejemplo 17 Trifluoro-acetato del ácido 4-f(R)-3-(3-f(R)-1 -G9-(? R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡n-pirrolidin-3-il -ureido)-pirrolid¡n-1-ca rbon i ? -benzoico Paso 1 : Trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrol¡din-1 -il)-6-(2,2-d'ifen'il-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2) mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario B). Paso 2: Trifluoro-acetato del ácido 4-[(R)-3-(3-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-pirrolidin-1 -carbonilj-benzoico Una solución del trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (paso 1) (0.02 gramos, 29 micromoles), y di-isopropil-etil-amina (0.0075 gramos, 58 micromoles) en NMP (0.2 mililitros), se trata con una solución de cloruro de tereftaloílo (0.006 gramos, 14.5 micromoles) en NMP (0.1 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo . agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. (MH + 831.6).
Ejemplo 18 Trifluoro-acetato de N-f(R)-1 -G9-(? R.2S.3R.4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-in-pirrolidin-3-il -6-morfolin-4-il-nicotinamida Paso 1 : Trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico: Una mezcla de reacción que comprende N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) (2.5 gramos, 4.80 milimoles) y (3R)-( + )-(3-Boc-amino)-pirrolidina (2.5 gramos, 13.6 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (8 mililitros), se calienta a 100 °C durante la noche. La mezcla resultante se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeOH en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) para proporcionar el producto del título. Paso 2: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida El trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (3.22 gramos, 4.80 milimoles) se disuelve en HCI 1.25 M en MeOH (60 mililitros, 75 milimoles), y se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el producto crudo se disuelve en un volumen mínimo de EtOH/solución saturada de carbonato de sodio, y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de MeOH en agua) para proporcionar el producto del título. Paso 3: Trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-d ih id roxi-4-propion i l-am i no-ciclope ntil)-6-(2,2-d ife ni l-eti l-a mino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida Una solución de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin- 1- il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (22.8 miligramos, 0.04 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se trata con trietil-amina (7.3 miligramos, 0.072 milimoles), y entonces se agrega a cloruro de 6-morfolino-nicotinoílo (8.2 miligramos, 0.036 milimoles). La mezcla de reacción se agita, y entonces se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo agua ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 761.4). Ejemplo 19 Trifluoro-acetato de N-((1S.2 .3S.4R -4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)- 2- rfR)-3-(3-piridin-2-¡lmetil-ureido)-pirrolidin-1-¡n-purin-9-il -2.3-di h id roxi-ciclopentil)-propion amida Una suspensión de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (0.12 miligramos, 230 micromoles) y carbonato ácido de sodio (27 miligramos, 253 micromoles) en sulfóxido de dimetilo (300 microlitros), se trata con cloro-carbonato de fenilo (36 miligramos, 230 micromoles), y luego se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se agrega a la 2-picolil-amina (4.1 miligramos, 38 micromoles) y se agita a 80 °C durante 5 horas. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 705.4). Ejemplo 20 Trifluoro-acetato de N-(( 1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-ami no)-2-r(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -¡n-pur¡n-9-M)-2,3-dihidroxi-ciclopentiD-propionamida Paso 1 : {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico: Una mezcla que comprende N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il}-propionamida (Intermediario M) (0.24 gramos, 394 micromoles) y 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.275 gramos, 1.7 milimoles) en dicloro-metano seco (6 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano al 100 por ciento, cambiando hasta MeOH al 5 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. El aceite consiste en el intermediario de imidazol-urea, junto con cantidades variables del isocianato e imidazol correspondientes, los cuales son igualmente adecuados como precursores para ureas. Paso 2: Trifluoro-acetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida La piridil-metil-amina (4.3 miligramos, 40 micromoles) se trata con una solución de la {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido imidazol-1 -carboxilico (25 miligramos, 40 micromoles) en dicloro-metano (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se trata con ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) y agua (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío, y el producto crudo resultante se purifica mediante LC-MS de preparación dirigida a la masa, eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético, para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 705.4). Ejemplo 21 Trifluoro-acetato de N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R -3-r3-í3-hidroxi-bencil)-ureidoT-pirrol¡din-1-¡n-Purin-9-¡n-2,3-dihidroxi-ciclopentill-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 20 mediante el reemplazo de la 4-piridil-metil-amina con la 3-hidroxi-bencil-amina. (MH + 720.4). Ejemplo 22 Clorhidrato de N-f (R -1 -r6-r2.2-Bis-(4-h¡droxi-fenih-etil-am¡no1-9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-am¡no-ciclopent¡l)-9H-purin-2-iH-pirrolidin-3-¡l)-6-morfolin-4-il-nicotinamida Paso 1: Clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Una mezcla de reacción que comprende el [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) (2.00 gramos, 4.35 milimoles) y 4,4'-(2-amino-etiliden)-bis-fenol (preparada mediante el procedimiento de R.M.Schelkun y colaboradores. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2447-2452.) (1.19 gramos, 5.20 milimoles) en tetrahidrofurano seco (40 mililitros), se trata con di-isopropil-etil-amina (0.67 gramos, 5.20 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se remueve al vacío y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 20 al 70 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento). Paso 2: 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-c¡clopentil)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al (1S,2R,3S,5R)-3-mino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1 ,2-diol (Ejemplo 7, paso 2). Paso 3: Trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox¡-4-propioníl-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-¡l]-pirrolidin-3-¡l}-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al clorhidrato de terbutil-éster del ácido ((R)-1 -{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-[(1 R,2S .SR^S^.S-dihidroxi^-^-hidroxi-acetil-aminoJ-ciclopentill-gH-purin^-HJ-pirrolidin-S-ilJ-carbámico (Ejemplo 7, paso 4). Paso 4: N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Una solución del trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (0.4 gramos, 0.57 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) y ácido trifluoro-acético (2.5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso 5: Clorhidrato de N-{(R)-1 -[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-6-morfolin-4-il-nicotinamida Una suspensión de la N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3- dih¡drox¡-ciclopentil)-propionamida (20 miligramos, 33 micromoles) en tetrahidrofurano seco, se trata con NMP (0.5 mililitros), seguida por trietil-amina (13.4 miligramos, 0.13 milimoles) y cloruro de 6-morfolino-nicotinoílo (8.3 miligramos, 37 micromoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del titulo. (MH + 793.4) Ejemplo 23 Clorhidrato de N-(( 1 S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-h id roxi-fen ih-etil-aminoT-2-f(R>-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -??-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-propíonamida Paso 1 : Fenil-éster del ácido {(R)-1 -[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico Una mezcla que comprende la N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, paso 4) (50 miligramos, 83 micromoles) y carbonato de potasio (46 miligramos, 332 micromoles) en NMP (1 mililitro), se trata con cloroformato de fenilo, y se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. Esta mezcla se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. Paso 2: Clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi- fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Una mezcla que comprende el fenil-éster del ácido {(R)-1-[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (12 miligramos, 16 micromoles) y 2-(amino-metil)-piridina (5.4 miligramos, 50 micromoles) en NMP (0.5 mililitros), se calienta a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 737.5). Ejemplo 24 Clorhidrato de ?-G? S.2R,3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fen¡n-etil-amino1-2-((R)-3-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-p¡rrolidin-1 -il)-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopent¡n-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionam¡da (Ejemplo 23) mediante el reemplazo de la 2-(amino-metil)-piridina con la amina apropiada. (MH+ 752.5). Ejemplo 25 N-((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino¾-2-r(R -3-(3-pirid¡n-3-il-ureido)-pirrolidin-1-¡n-purin-9-il>-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2- hidroxi-acetamida: Una solución del trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (0.2 gramos, 0.28 milimoles) en tetrahidrofurano seco (10 mililitros), se trata con trietil-amina (113 miligramos, 1.12 milimoles), seguida por 3-isocianato-piridina (38 miligramos, 0.31 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 10 al 50 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto. El producto se purifica adicionalmente mediante la disolución en MeOH y el tratamiento con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se pasa a través de un pre-lavado (400 mililitros de MeOH seguidos por 400 mililitros de agua) eluyendo con amoníaco 880 al 0.5 por ciento agua (100 mililitros), seguido por agua (400 mililitros), y finalmente MeOH, para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 693.4). Ejemplo 26 Clorhidrato de metil-éster del ácido ((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-et¡l-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolid»n-1-in-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Paso : Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1S,2R,3S, 4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Una solución que comprende el bencil-éster del ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolid¡n-1-il)-6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario L) (0.1 gramos, 0.15 milimoles), 3-isocianato de piridina (0.02 gramos, 0.17 milimoles), y trietil-amina (0.017 gramos, 0.17 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones se recolectan y el MeCN se remueve al vacío. La porción acuosa restante se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título. MS (ES+) m/e 769 (MH+). Paso 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea A una solución del trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico (paso 1) (35 miligramos, 46 micromoles) en etanol (1 mililitro) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera positiva de hidrógeno durante la noche, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra a través de Celite y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ES + ) m/e 635 (MH + ). Paso 3: Clorhidrato de metil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 11 mediante el reemplazo de la 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-urea con la 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R, 4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea. (MH+ 693.5). Ejemplo 27 Clorhidrato de ?-G? S.ZR.SS^R -fe-^^-difenM-etil-aminol-Z-ftR -S^S-tS-sulfamoil-fenin-ureidol-pirrolidin-l -M^ dihidroxi-ciclopentill-propionamida Una suspensión de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (20 miligramos, 0.035 milimoles) y 3-isocianato-bencen-sulfonamida (Intermediario S) (17.7 miligramos, 0.095 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) y dimetil-formamida (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del O al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título. (MH+ 769.5) Ejemplo 28 Clorhidrato de ?-G? S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-r3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido1-Pirrolidin-1-il -purin-9-¡n-2.3-dihidroxi-ciclopentiH-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 27 con el isocianato apropiado. (MH+ 769.5). Ejemplo 29 1-((R)-1-r9-((1R.2S.3R,4S)-4-am»no-2.3-dih¡droxi-ciclopentih-e-(212-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-in-pirrolidin-3-il -3-piridin-2-ilmetil-urea Paso 1 : Bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico. Una solución del bencil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario L) (0.2 gramos, 0.31 milimoles) en NMP/THF (3 mililitros de una mezcla de 1:2) se trata con trietil-amina (0.05 gramos, 0.46 milimoles), seguida por fenil-éster del ácido clorofórmico (0.053 gramos, 0.34 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se trata con 2-amino-metil-piridina (0.076 gramos, 0.62 milimoles). La mezcla se calienta a 50°C durante la noche, y entonces el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el producto en acetonitrilo, el cual subsiguientemente se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano (3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 783.3). Paso 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-2-ilmetil-urea Una solución del bencil-éster del ácido ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico (0.13 gramos, 166 micromoles) en etanol (9 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con paladio (al 10 por ciento sobre carbón) (44 miligramos). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 649.89). Ejemplos 30 a 32 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridín-2-ilmet¡l-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-acetamida (MH+ 691.5) (Ejemplo 30), trifluoro-acetato de ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)- 2-[(R)-3-(3-pir¡din-2-¡lmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-¡l}-2,3-d¡hidroxi-ciclopent¡l)-am¡da del ácido ciclopropan-carboxílico (MH + 717.5) (Ejemplo 31), y trifluoro-acetato de ((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidrox¡-ciclopent¡l)-am¡da del ácido ciclobutan-carboxílico (MH + 731.5) (Ejemplo 32), se preparan de una manera análoga al (Ejemplo 11), mediante el reemplazo del cloro-formato de metilo con el cloruro de ácido apropiado. Ejemplo 33 N-((1S.2R.3S.4R>-4-f6-(2.2-difenil-et¡l-amino)-2-r(R)-3-(N'-c¡ano-N"-piridin-3-ilmetil-guanidino)-pirrolidin-1 -iH-purin-9-il>-2.3-dihidroxi-ciclopentiD-propionamida Paso 1 : Etil-amida del ácido (1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-ciano-2-fenil-isoureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentan-carboxílico Una solución de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (50 miligramos) y ciano-carbodi-imidato de difenilo (21 miligramos) en dicloro-metano seco (2 mililitros), se trata con trietil-amina (13 microlitros), y luego se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se remueve al vacío y el residuo resultante se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S02) y se concentra al vacío para proporcionar el producto crudo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 715). Paso 2: N-((1 S,2R,3S,4R)- -{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-( ¦-ciano-N,,-piridin-3-ilmetil-guanidino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Una mezcla que comprende la etil-amida del ácido 1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-ciano-2-fenil-isoureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentan-carboxilico (80 miligramos, 0.11 milimoles) y 2-(amino-metil)-piridina (35 microlitros, 0.33 milimoles) en etanol absoluto (1 mililitro), se procesa utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 100 °C durante 2500 segundos, seguido por 120 °C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y se lleva a cabo la purificación mediante HPLC de preparación. Las fracciones se combinan, se tratan con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego se extraen con acetato de etilo (3 veces). Las porciones orgánicas se secan (Na2S04) y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH + 729). Ejemplo 34 Metil-éster del ácido (M S.2R.3S.4R -4-f 6-(2.2-difenil-etil-amino - 2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1-¡n-Purin-9-¡l)-2.3-dihidroxi-ciclopentih-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro- acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 18, paso 1), mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) con el metil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario T), y mediante el reemplazo de la (3R)-( + )-(3-Boc-amino)-pirrolidina con la 1 ,3-di(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario B). (MH+ 685.2). Ejemplo 35 Clorhidrato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-et¡l-am¡no)-2-r(R)-3-(3-fenil-ure¡do)-pirrolidin-1-¡n-pur¡n-9-il>-2,3-dihidroxi-ciclopentiD-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 27 mediante el reemplazo de la 3-isocianato-bencen-sulfonamida (Intermediario S) con isocianato de fenilo. (MH+ 690.9) Ejemplo 36 Metil-éster del ácido 4-G? R)-3-(3-((R)-1 -G9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-iH-pirrolidin-3-il)-ureido)-pirrolidin-1 -carbonill-benzoico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 17, mediante el reemplazo del cloruro de tereftaloílo con benzoato de metil-4-cloro-carbonilo. se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 20 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del titulo. (MH+ 845.58). Ejemplo 37 Trifluoro-acetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)- 2-r(R)-3-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-in-purin-9-il>-2.3-dihidroxi-ciclopentiD-propionamida Una suspensión de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (20 miligramos, 38 micromoles) y carbonato ácido de sodio (4.5 miligramos, 42 micromoles) en sulfóxido de dimetilo (300 microlitros), se trata con cloroformato de fenilo (36 miligramos, 230 micromoles), y luego se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Esta mezcla de reacción se agrega a la 3-picolil-amina (4.1 miligramos, 38 micromoles), y se agita a 80 °C durante 5 horas. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 705.4). Ejemplo 38 Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido -pirrolidin-1-in-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Una solución que comprende el bencil-éster del ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario L) (0.1 gramos, 0.15 milimoles), 3-isocianato de piridina (0.02 gramos, 0.17 milimoles), y trietil-amina (0.017 gramos, 0.17 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones se recolectan y el MeCN se remueve al vacío. La porción acuosa restante se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran al vacío para proporcionar el producto del título. (MH+ 769.5). Ejemplo 39 Trifluoro-acetato de ?-G? S,2R,3S,4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-f(R)-3-r3-(3-hidroxi-fenil)-ureido1-pirrolidin-1-il -purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentiH-propionamida Paso 1: {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico: Una mezcla que comprende la N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil- tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]-dioxol-4-il}-propionam¡da (Intermediario M) (0.24 gramos, 394 micromoles) y 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.275 gramos, 1.7 milimoles) en dicloro-metano seco (6 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano al 100 por ciento, cambiando hasta MeOH al 5 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. El aceite consiste en el intermediario de imidazol-urea junto con cantidades variables del isocianato e imidazol correspondientes, los cuales son igualmente adecuados como precursores para ureas. Paso 2: Trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida: El 3-amino-fenol (4.3 miligramos, 40 micromoles) se trata con una solución de la {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (25 miligramos, 40 micromoles) en dicloro-metano (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se trata con ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) y agua (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío, y el producto crudo resultante se purifica mediante LC-MS de preparación dirigida a la masa, eluyendo con acetonitrilo agua ácido trifluoro-acético para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 706.4). Ejemplo 40 Trifluoro-acetato de N-f(1S.2R.3S,4R)-4-r2-r(R)-3-(4-acetil-amino-bencen-sulfonil-amino -pirrolidin-1-¡n-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-prop¡onamida La N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (23 miligramos, 40 micromoles) se trata con una solución de cloruro de 4-acetamido-bencen-sulfonilo (9.5 miligramos, 0.039 milimoles) en NMP (0.5 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La purificación mediante LCMS de preparación proporciona el compuesto del título. (MH + 768.50). Ejemplo 41 N-f(1S.2R.3S.4R)-4-r2-r(R)-3-(4.5-Dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-pirrolidin-1 -iH-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-iH-2.3-dih¡droxi-ciclopentiP-propionamida Una mezcla que comprende la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (30 miligramos, 0.053 milimoles) y yodhidrato de 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-tiol (24 miligramos, 0.106 milimoles) en etanol absoluto (2 mililitros), se trata con 4-dimetil-amino-piridina (cantidad catalítica) y trietil-amina (29 microlítros, 0.212 milimoles). La mezcla resultante se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 150 °C durante 4000 segundos. El solvente se remueve al vacío y la purificación del producto crudo mediante HPLC de preparación (del 30 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título. (MH+ 639.63). Ejemplo 42 N-f(1S.2R.3S.4R)-4-r2-(N'-ri-ciclohexil-met¡l¡den1-hidrazino>-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-iH-2,3-dihidroxi-ciclopentil>-propionamida Paso 1: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida: La N-{( S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) (1.0 gramos, 1.91 milimoles) y monohidrato de hidrazina (12 mililitros) se agitan durante 72 horas, y entonces se agrega alcohol isopropílico (10 mililitros). El solvente se remueve al vacío y el residuo es agua (10 mililitros), y se agita durante 12 horas. El sólido fino obtenido se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío, para proporcionar el producto. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo) (MH + 517). Paso 2: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-{N,-[1-ciclohexil-metiliden]-hidrazino}-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida A una solución de N-{4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino- pur¡n-9-il]-2,3-dihidrox¡-ciclopentil}-propionamida (paso 1) (0.1 gramos, 0.19 milimoles) en metanol seco (5 mililitros), se le agrega ciclohexan-carboxaldehído (0.026 gramos, 0.23 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y la purificación mediante cromatografía de capa delgada de preparación proporciona el compuesto del título. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH+ 611.45). Ejemplo 43 Clorhidrato de 1 -f(R)-1 -G9-((1 R^S.SR^S^.S-dihidroxi^-propil-amino-ciclopentin-e-^^-difenil-etil-aminoi-gH-purin^^ pirrolidin-3-tl)-3-piridin-3-il-urea Una solución de la 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 26, paso 2) (17 miligramos, 26 milimoles) en dicloro-etano (1 mililitro), se trata con propanaldehído (1.5 miligramos, 26 milimoles), y se coloca bajo una atmósfera de argón. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (10 miligramos, 51 micromoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apaga con NaOH 2 M (5 gotas), y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 20 al 100 por ciento de acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 677.14).
Ejemplo 44 N-rílS^R.aS^Rj^-fS-amino^-IN'-n-cicIohexil-metilidenl-hidrazino>-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentin-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 42, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J) con el trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario ZA). (MH+ 431.33). Ejemplo 45 Clorhidrato de piridin-3-il-amida del ácido (R)-3-(3-((R)-1 -G9-((1 R.2S,3R,4S)-2.3-dih¡droxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡n-pirrolidin-3-il)-ureido)-pirrolidin-1 -carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 23, mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido {(R)-1 -[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico con el trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 17, paso 1), y mediante el reemplazo de la (amino-metil)-piridina con el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). (MH+ 803.8). Ejemplos 46 y 47 Estos compuestos, es decir, Trifluoro-acetato de {2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-b¡piridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(3,3-dimetil-ureido)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (MH+ 791.6) (Ejemplo 46), y El trifluoro-acetato de [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-metil-éster del ácido acético (Ejemplo 47) se prepara de una manera análoga al Ejemplo 13, mediante el reemplazo del cloro-formato de metilo, ya sea con cloruro de dimetil-carbamilo ó cloruro de acetoxi-acetilo, respectivamente. Ejemplo 48 (2-metan-sulfonil-amino-etih-amida del ácido 9-((1 R.2S.3R.4S)-2,3-dihidrox¡-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxilico Paso 1 : Metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-pur¡n-2-carboxílico El clorhidrato de metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (preparado empleando el procedimiento descrito en la Solicitud Internacional de Patente Número WO 2001/94368) (35 gramos, 85.3 milimoles) se coloca en un matraz bajo una atmósfera de argón. Se agregan CHCI3 seco (300 mililitros) y N,0-bis-(trimetil-silil)-acetamida (61 mililitros), y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar, y cualesquiera volátiles se remueven al vacío. Al aceite resultante se le agrega MeOH (300 mililitros). El sólido blanco resultante se filtra y se lava con MeOH (200 mililitros, 2 veces), y entonces se seca en un horno al vacio, para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO, 400 MHz). Paso 2: Metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((1 R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purin-2-carboxílico Al metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (5 gramos, 13.4 milimoles) bajo una atmósfera de argón, se le agregan tetrahidrofurano desoxigenado seco (100 mililitros) y sulfóxido de dimetilo seco (2 mililitros). Entonces se agrega hidruro de sodio al 95 por ciento (0.32 gramos, 13.4 milimoles), y la solución se agita a 40°C. Por separado, al (1 S,4R)-cis-4-acetoxi-2-ciclopenten-1 -ol (1.89 gramos, 13.4 milimoles), trifenil-fosfina (0.53 gramos, 2.0 milimoles), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.69 gramos, 0.67 milimoles), se les agrega tetrahidrofurano desoxigenado seco (20 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta solución se agrega a la solución del anión por medio de una jeringa, y la mezcla resultante se agita entonces a 80°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, se agrega metanol, y el sólido se filtra. El filtrado se concentra al vacío y el compuesto del título se obtiene mediante precipitación a partir de dicloro-metano/hexano. 1H RMN (MeOD, 400 MHz), 8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.10(m 2H), 3.90(s, 2H), 3.80(s, 1H), 2.9(m, 1H), 1.75(m, 1H). Paso 3: Metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((1 R,4S)-4-etoxi-carboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((1 R,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-enil)-9H-purin-2-carboxílico (2.80 gramos, 6.14 milimoles) se coloca en un matraz secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se agrega tetrahidrofurano seco (30 mililitros), seguido por piridina seca (0.97 gramos, 12.3 milimoles). Se agrega lentamente cloroformato de etilo (2.66 gramos, 24.6 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 3 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre dicloro-metano (200 mililitros) y HCI 1 M (200 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se lava con agua (100 mililitros, 2 veces) y salmuera (100 mililitros, 2 veces), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (sílice, MeOH al 4 por ciento en dicloro-metano). MS (ES + ) m/e 528.3 (MH + ). Paso 4: Metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-di-terbutoxi-carbonil-amino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 6-(2,2-difenil-etil-amino)-9-((1 R,4S)-4-etoxicarboniloxi-ciclopent-2-enil)-9H-purin-2-carboxílico (2.2 gramos, 4.2 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano desoxigenado. La solución resultante se agita bajo una atmósfera de argón, a temperatura ambiente. Se agregan imino-dicarboxilato de diterbutilo (0.9 gramos, 4.2 milimoles), trifenil-fosfina (0.16 gramos, 0.63 milimoles), y trietil-am ina (0.42 gramos, 4.2 milimoles), seguidos por tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.22 gramos, 0.21 milimoles). La mezcla de reacción se agita entonces a 45°C durante 4 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, se agrega metanol, y la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se concentra al vacío. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía en columna (sílice, éter al 80 por ciento en hexano) para proporcionar el compuesto del título, MS (ES+) m/e 536.4 (MH + ). Paso 5: Metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-di-terbutoxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del metil-éster del ácido 9-((1 R,4S)-4-di-terbutoxi-carbonil-amino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico, empleando un procedimiento análogo a aquél del (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1 ,2-diol (Intermediario JJ2). MS (ES+) m/e 689.4 (MH+). Paso 6: Metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-di-terbutoxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (0.5 gramos, 0.73 milimoles) se disuelve en dioxano y se agita bajo una atmósfera de argón. Se agrega HCI 4 M en dioxano (3.68 mililitros, 14.5 milimoles), y la solución resultante se agita durante 20 horas, y luego se concentra al vacío. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua). MS (ES+) m/e 489.3 (MH + ). Paso 7: Metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El clorhidrato de metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-,4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (200 miligramos, 0.36 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (5 mililitros). Se agrega di-isopropil-etil-amina (0.16 mililitros, 0.9 milimoles), y la solución se agita durante 10 minutos. Se agrega cloruro de propionilo (33 miligramos, 0.36 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga con metanol, y el compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua). MS (ES+) m/e 545.3 (MH + ). Paso 8: (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dih id roxi-4-propionil-am i no-ciclope ntil)-6-(2,2-d ifen i l-etil-am ino)-9H-purin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-d ifen i l-etil-am i no)-9H-purin-2- carboxílico (62 miligramos, 1.0 milimoles) se disuelve en etilen-diamina (3.4 mililitros, 51 milimoles), y la solución se agita a 105°C. Se muestra que la reacción está completa mediante LCMS después de 45 minutos. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua). MS (ES + ) m/e 573.4 (MH+). Paso 9: (2-metan-sulfonil-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R>2S>3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Una solución de la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (0.01 gramos, 0.017 milimoles) en cloroformo (1 mililitro) se trata con cloruro de mesilo (1 mililitro de una solución de 3 miligramos/mililitro en cloroformo) y trietil-amina (0.003 mililitros). Después de agitar a 5°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano y se extrae con HCI 1 M. La porción orgánica se aisla y se concentra al vacío para proporcionar el producto del título. (MH+ 651.5). Ejemplos 49 a 55 Estos compuestos, trifluoro-acetato de {2-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (MH+ 722.4) (Ejemplo 49), trifluoro-acetato de {2-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxilico (MH+ 717.5) (Ejemplo 50), trifluoro-acetato de etil-éster del ácido [3-(2-{[9-((1 R,2S,3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-amíno}-etil)-ureido]-acético (MH+ 702.5) (Ejemplo 51 ), trifluoro-acetato de [2-(3-etil-ureido)-etil]-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S )-2,3-dihidroxi-4-propionil-am i no-ciclope ntil)-6-(2, 2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (MH+ 644.5) (Ejemplo 52), trifluoro-acetato de {2-[3-(4-metoxi-fenil)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (MH+ 722.5) (Ejemplo 53), trifluoro-acetato de {2-[3-(4-ciano-fenil)-ureido]-etil}-amida del ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (MH+ 717.5) (Ejemplo 54), y trifluoro-acetato de metil-éster del ácido 4-[3-(2-{[9- ((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-benzoico (MH+ 750.4) (Ejemplo 55), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 48, mediante el reemplazo del cloruro de mesilo (paso 9) con el isocianato apropiado. Ejemplo 56 Trifluoro-acetato de N-r(1S.2R.3S.4R -4-(6-(2.2-difenil-etil-amino^-2-((R)-3-r3-í4-fenoxi-fenil)-ureido1-pirrolidin-1-il>-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-propionamida La N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (0.023 gramos, 40 micromoles) se trata con una solución de isocianato de 4-fenoxi-fenilo (0.0078 gramos, 39 micromoles) en NMP (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se lleva a cabo la purificación empleando LC-MS de preparación dirigida a la masa eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 782.5). Ejemplos 57 a 90 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(2-fenoxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 782.5) (Ejemplo 57), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(4-trifluorometil-bencen-sulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 779.4) (Ejemplo 58), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin- 9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 780.5) (Ejemplo 59) , trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((E)-2-fenil-eten-sulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-¡l}-2,3-dihidroxi-c¡clopentil)-propionamida (MH+ 737.5) (Ejemplo 60) , trifluoro-acetato de etil-éster del ácido (3-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-pur¡n-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-acético (MH + 700.5) (Ejemplo 61), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-am¡no-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido ciclopropan-carboxílico (MH+ 639.5) (Ejemplo 62), trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-¡l}-propionamida (MH+ 627.5) (Ejemplo 63), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-[(R)-3-(3,3-dimetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (MH+ 642.5) (Ejemplo 64), trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-benzamida (MH+ 689.5) (Ejemplo 65), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-isopropil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3- dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 656.5) (Ejemplo 66), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-etil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 642.5) (Ejemplo 67), trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido {(R)-1-[9- ((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (MH+ 705.3) (Ejemplo 68), y trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 - i I }- p u r i n -9 - i I ) -2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 745.6) (Ejemplo 69), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-difenil-etil-am ino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionam ida (MH+ 748.5) (Ejemplo 70), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido benzo-[ ,2,5]-tiadiazol-5-carboxílico (MH+ 733.4) (Ejemplo 71), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-am¡da del ácido quinoxalin-6-carboxílico (MH+ 727.5) (Ejemplo 72), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-il)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2- difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 762.5) (Ejemplo 73), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-ciano-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (MH+ 715.5) (Ejemplo 74), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido 4-(4-cloro-bencen-sulfonil)-3-metil-tiofen-2-carboxílico (MH+ 870.5) (Ejemplo 75), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido 3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)-tiofen-2-carboxílico (MH+ 821.4) (Ejemplo 76), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 774.4) (Ejemplo 77), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-metil-sulfanil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 736.4) (Ejemplo 78), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-metil-sulfanil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-¡l)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-prop¡onamida (MH+ 736.4) (Ejemplo 79), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido quinoxalin-2-carboxílico (MH+ 727.5) (Ejemplo 80), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-arnino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-arnino)-9H-purin-2-il]-p¡rrolidin-3-il}-amida del ácido benzo-[1 ,2,5]-tiadiazol-4-carboxílico (MH+ 733.4) (Ejemplo 81), trifluoro-acetato de dimetil-éster del ácido 5-(3-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-ureido)-isoftálico (MH + 806.5) (Ejemplo 82), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-{(R)-3-[2-(1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetil-amino]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 742.5) (Ejemplo 83), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido piridin-2-carboxílico (MH+ 676.5) (Ejemplo 84), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido 1 -(4-metoxi-fenil)-5-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (MH+ 785.5) (Ejemplo 85), trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 3-{(R)-1 -[9- ((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (MH + 816.6) (Ejemplo 86), trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-4-dipropil-sulfamoil-benzamida (MH+ 838.4) (Ejemplo 87), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido 1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-carboxílico (MH+ 828.4) (Ejemplo 88), trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox¡-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-nicotinamida (MH+ 676.4) (Ejemplo 89), trifluoro-acetato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH+ 676.3) (Ejemplo 90), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-fenoxi-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Ejemplo 56), mediante el reemplazo del isocianato de 4-fenoxi-fenilo con el isocianato apropiado ó el cloruro de ácido. Las reacciones que utilizan cloruros de ácido también tienen un exceso de trietil-amina agregada.
Ejemplos 91 y 92 Estos compuestos, es decir, clorhidrato de N-{(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(1-etil-propil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH 566.4+) (Ejemplo 91), y clorhidrato de N-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(3,3-dimetil-butil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (MH+ 580.5) (Ejemplo 92), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, paso 2), mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediario O), y mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con el compuesto de partida apropiado. La preparación de los compuestos de partida se describe en la presente, ó bien se pueden preparar a partir del [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2). Ejemplo 93 Clorhidrato de i (R)-1 -G9-(? R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil- amino-ciclopentil)-6-(1-etil-propil-amino)-9H-purin-2-¡n-pirrolidin- 3- il)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 15) mediante el reemplazo de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario Q) con la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida [preparada a partir del [(1S,2R, 3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la (2R,3S,4R)- 4- {6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2), y mediante el reemplazo de la 1 ,3-di-(R)-pirrolidin-3-il-urea (Intermediario B) con la (R)-pirrolidin-3-il-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (Intermediario P). (MH+ 570.4). Ejemplo 94 Trifluoro-acetato de ((1 S.2R.3S,4R)-4-r2-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amino)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡H-2.3-dihidroxi-ciclopentill-amida del ácido ciclobutan-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi- acetármela (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con la {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-amida del ácido ciclobutan-carboxílico (Intermediario K), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la (R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amina. (MH+ 687.5) Ejemplo 95 Trifluoro-acetato de { 2-r3-(2-di-isoprop¡l-amino-etil)-ureido1-et¡l)-amida del ácido 9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil -6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxilico A una solución que comprende la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-(( R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (25 miligramos, 0.04 milimoles) (Ejemplo 48, paso 8) en tolueno (0.8 mililitros) y alcohol isopropílico (0.4 mililitros), se le agrega (2-di-isopropil-amino-etil)-amida del ácido imidazol-1-carboxílico (10 miligramos, 0.04 milimoles) en dicloro-metano (0.44 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de argón durante la noche, y entonces el solvente se remueve al vacío. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el producto del título. (MH+ 372.3).
Ejemplos 96 a 98 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-1 -bencil-pirrolidin-3-il-amino)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 661.6) (Ejemplo 96), trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (MH+ 661.6) (Ejemplo 97), y trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (R)-3-[9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-d ¡fe ni l-e ti l-a mi no)-9H-purin-2-il-amino]-pirrol id i n-1 -carboxílico (MH + 671.5) (Ejemplo 98), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplo 99 (2-propionil-amino-etil)-amida del ácido 9- 1 R.2S.3R.4S1-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Paso 1 : (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-di-terbutoxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico: El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Ejemplo 48, paso 8), mediante el reemplazo del metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico con el metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-di-terbutoxi-carbonil-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Ejemplo 48, paso 5). Paso 2: Clorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de(2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico, de una manera análoga al (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-ciclopentano-1 ,2-diol (Ejemplo 7, paso 2). Paso 3: (2-propionil-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-díhidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Ejemplo 48, paso 7), mediante el reemplazo del clorhidrato de metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-,4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico con el clorhidrato de (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico. (MH+ 629.5). Ejemplo 100 Trifluoro-acetato de N- M S.2R,3S,4R)-4-r2-(2-amino-etil-amino)-6- (2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2,3-dihidroxi-ciclopentil -propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la etilen-diamina. (MH + 545.4). Ejemplo 101 Trifluoro-acetato de (2-(3-ri-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-M .2?-bipiridinil-4-il-carbamoil)-p8peridin-4-iH-ureido)-etiH-amida del ácido 9-((1R.2S.3R.4S¾-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentih-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Paso 1 : Terbutil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(2-{3-[1 -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil-carbamoil)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al terbutil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil-carbamoil}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-carbámico (Ejemplo 12), mediante el reemplazo de la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (Intermediario C) con la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-[( imidazol-1 -carbón i l)-amino]-piperidin-1 -carboxílico (Intermediario H). Paso 2: Diclorhidrato de (2-{3-[1 -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Una solución del terbutil-éster del ácido {(1 S,2R,3S,4R)-4-[6- (2,2-difenil-etil-amino)-2-(2-{3-[1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil-carbamoil)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (76.7 miligramos, 81 micromoles) en MeOH (0.5 mililitros) se trata con HCI 4 M en dioxano (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se remueve al vacio para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza crudo en el siguiente paso. Paso 3: Trifluoro-acetato de (2-{3-[1 -(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Ejemplo 48, paso 7), mediante el reemplazo del clorhidrato de metil-éster del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-,4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico con el diclorhidrato de (2-{3-[1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-pur¡n-2-carboxílico. (MH+ 451.8). Ejemplos 102 a 104 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {1-[9-((1 R,2S,3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-il}-carbámico (MH+ 685.6) (Ejemplo 102), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(1 -bencil-piperidin-4-il-amino)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 675.5) (Ejemplo 103), y trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-[1 ,4]diazepan-1 -il-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH + 585.5) (Ejemplo 104), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplos 105 y 106 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S, 3R,4S)-4-(ciclobutan-carbonil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (MH+ 697.3) (Ejemplo 105), y trifluoro-acetato de terbutil-éster del ácido (S)-3-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-(ciclobutan-carbonil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (MH+697.3) (Ejemplo 106), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con la {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-amida del ácido ciclobutan-carboxílico (Intermediario K), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplo 107 Trifluoro-acetato de N-{(1 S.2R.3S,4R)-4-r6-(2.2-d¡fenil-etil-amino)- 2- (3.4.5.6-tetrahidro-2H-n .2'1-bipiridinil-4-il-amino)-pur¡n-9-¡n-2.3-dihidroxi-ciclopentil -propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R>3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)- 3- amino-pirrolidina con la 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il-amina. (MH+ 331.7). Ejemplo 108 Bencil-éster del ácido 4-G3-(2-{ G9-?? R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboniH-amino)-etil)-ureido1-piperidin-1 -carboxílico A una solución de la (2-amino-etil)-amida del ácido 9- ((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-9H-purin-2-carboxíl¡co (Ejemplo 48, paso 8) (0.1 gramos, 174 milimoles) en cloroformo (5 mililitros), se le agrega 4-isocianato-Z-piperidina (0.045 gramos, 0.174 milimoles) en cloroformo (5 mililitros). La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se agrega metanol para apagar cualquier isocianato residual. El solvente se remueve al vacío para proporcionar el compuesto del título. (MH + 833.5). Ejemplo 109 Trifluoro-acetato de (2-r3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il -ureido1-etill-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al bencil-éster del ácido 4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 108), mediante el reemplazo de la 4-isocianato-Z-piperidina con el 4-isocianato-5-metil-3-fenil-isoxazol. (MH + 773.5). Ejemplos 110 a 112 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (MH+ 599.5) (Ejemplo 110), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-metil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (MH+ 585.4) (Ejemplo 111), y trifluoro-acetato del ácido (4-{2-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il-amino]-etil}-imidazol-1 -il)-acético (MH+ 654.3) (Ejemplo 112), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-acetamida con la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la amina apropiada. Ejemplo 113 Trifluoro-acetato de (2-(3-f 1 -(4-metoxi-fenil-car amoil)-pi eridin-4-in-ureido)-etil)-amida del ácido 9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino¾-9H-purin-2-carboxílico Paso 1 : [2-(3-piperidin-4-il-ureido)-etil]-amida del ácido 9- ((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Una solución del bencil-éster del ácido 4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2- difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-arnino}-etil)-ureido]-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 108) (0.145 gramos, 0.174 milimoles) en metanol (1 mililitro) bajo una atmósfera de argón, se trata con hidróxido de paladio sobre carbón (0.054 gramos, 20 por ciento en peso/peso de carbón). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y entonces se filtra. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde. Paso 2: Trifluoro-acetato de (2-{3-[1 -(4-metoxi-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al bencil-éster del ácido 4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-piperidin-1 -carboxílico (Ejemplo 108), mediante el reemplazo de la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico con la [2-(3-piperidin-4-il-ureido)-etil]-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclo-pentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico, y mediante el reemplazo de la 4-isocianato-Z-piperidina con el 1 -isocianato-4-metoxi-benceno. (M H + 848.6). Ejemplos 114 y 115 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de (2-{3-[1 -(4-ciano-fenil-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-pro pión il -a mi no-ciclope n til )-6-(2,2-d ¡fe ni l-eti l-a mino )-9H-pur¡ n -2-carboxílico (MH + 843.6) (Ejemplo 114), y trifluoro-acetato de etil-éster del ácido ({4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R, 4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-am ino)-9H-purin-2-carbonil]-amino}-etil)-ureido]-piperid i n-1 -carbón ¡I}-amino)-acético (MH+ 828.6) (Ejemplo 115), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 113, mediante el reemplazo del 1 -isocianato-4-metoxi-benceno con el isocianato apropiado. Ejemplo 116 Trifluoro-acetato de G2-(3-(1 -G1 -(3.4,5, 6-tetrahidro-2H-M .2?-bipiridinil-4-il-carbamoil)-piper¡din-4-il-carbamo¡n-piperidin-4-il>-ureido)-et¡M-amida del ácido 9- 1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopent¡l)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de (2-{3-[1 -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il-carbamoil)-piperidin-4-il]-ureido}-etil)-amida del ácido 9-((1R,2S, 3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico (Ejemplo 101), mediante el reemplazo de la (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4-il)-amida del ácido 4-[(imidazol-1-carbonil)-amino]-piperidin-1-carboxílico con el Intermediario I. (MH + 514.9).
Ejemplos 117 a 125 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2,2-b¡s-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-dih¡droxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 659.4) (Ejemplo 117), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-am¡no-pirrolidin-1-il)-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidrox¡-ciclopentil)-propionam¡da (MH+ 617.4) (Ejemplo 118), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 489.3) (Ejemplo 119), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(9H-fluoren-9-il-metil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 597.4) (Ejemplo 120), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 553.4) (Ejemplo 121), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-[(naftalen-1-il-metil)-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 559.4) (Ejemplo 122), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[(2'-ciano-bifenil-4-il-metil)-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 610.3) (Ejemplo 123), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3-dimetil-butil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi- ciclopentil}-prop¡onam¡da (MH+ 503.4) (Ejemplo 124), y trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirroMdin-1-il)-6-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 602.3) (Ejemplo 125), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-¡l)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, paso 2), mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina, y mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con el compuesto de partida apropiado. La preparación de los compuestos de partida se describen en la presente, o bien se pueden preparar a partir del [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2). Ejemplo 126 Trifluoro-acetato de N-((1 S^R.SS^R^-^-ríRl-a-^-acetM-amino-A-metil-tiazol-S-sulfonil-amino -pirrolidin-l -ill-^^ amino)-purin-9-¡n-2,3-dihidrox¡-ciclopentil)-propionam¡da La N-{( S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrol¡din-1-M)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 18, paso 2) (0.023 gramos, 40 micromoles) se trata con una solución de cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-sulfonilo (0.0104 gramos, 39 micromoles) en NMP (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se lleva a cabo la purificación empleando LC-MS de preparación dirigida a la masa eluyendo con acetonitrilo agua ácido trifluoro-acético, para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 789.4). Ejemplos 127 a 132 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-fenil-isoxazol-4-il)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 771.5) (Ejemplo 127), trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico (MH + 758.4) (Ejemplo 128), trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-{(R)-1 -[9-((1 R,2S, 3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico ( H+ 816.6) (Ejemplo 129), trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH+ 771.5) (Ejemplo 130), trifluoro-acetato de {(R)- -[9-((1 R^S.SR^S^.S-dihidrox -propionil-amino-ciclopenti -e-^^-difenil-etil-aminoJ-gH-purin^-il]-p¡rrolidin-3-il}-amida del ácido 1 ,3-dimetil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (MH+ 749.4) (Ejemplo 131), y trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido 1 -metil-1 H-benzotriazol-5-carboxílico (MH+ 730.5) (Ejemplo 132), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 126, mediante el reemplazo del cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-sulfonilo con el isocianato ó cloruro de ácido apropiado. Las reacciones que utilizan cloruros de ácido también tienen trietil-amina agregada. Ejemplo 133 Clorhidrato de N-((1S,2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ure¡do)-pirrolid¡n-1-il1-purin-9-il -2,3-dihidroxi-ciclopentiD-formamida Paso 1 : Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1S,2R,3S, 4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -i l]-p u ri n -9-i l}-2, 3-d i h id rox i-ciclope n ti l)-carbá mico Una solución que comprende el bencil-éster del ácido {(1S,2R, 3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-carbámico (Intermediario L) (0.1 gramos, 0.15 milimoles), 3-isocianato de piridina (0.02 gramos, 0.17 milimoles), y trietil-amina (0.017 gramos, 0.17 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsolute R C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua -ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). Las fracciones se recolectan y el MeCN se remueve al vacío. La porción acuosa restante se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran al vacío, para proporcionar el producto del título. MS (ES+) m/e 769 (MH+). Paso 2: 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-¡l}-3-piridin-3-il-urea A una solución del trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico (35 miligramos, 46 micromoles) en etanol (1 mililitro) bajo una atmósfera inerte de argón, se le agrega paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 miligramos). La mezcla de reacción se purga con argón, y se coloca bajo una atmósfera positiva de hidrógeno durante la noche, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra a través de Celite, y el catalizador se lava con etanol. Las porciones orgánicas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/e 635 (MH + ). Paso 3: Clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3- d¡hidroxi-ciclopentil)-formamida El anhídrido acético (1.9 miligramos, 19 milimoles) y el ácido fórmico (1.4 miligramos, 30 milimoles) se agitan juntos durante 30 minutos, y entonces se agregan a una solución de 1-{(R)-1-[9-((1 R^S.aR^SJ- -amino-a.S-diriidroxi-ciclopentilJ-e-í ^-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea (11 miligramos, 17 micromoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrílo en agua - HCI al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título. (MH+ 663.5) Ejemplo 134 Trifluoro-acetato de f(R)-1 -G9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidrox¡-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il1-pirrolidin-3-il)-amida del ácido (R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -carboxílico Paso 1 : {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-p¡rrolidin-3-¡l}-amida del ácido ¡midazol-1 -carboxílico: Una mezcla que comprende N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrah id ro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il}-propion amida (Intermediario M) (0.24 gramos, 394 micromoles) y 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.275 gramos, 1.7 milimoles) en dicloro-metano seco (6 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano al 100 por ciento, cambiando hasta MeOH al 5 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. El aceite consiste en el intermediario de imidazol-urea junto con cantidades variables del isocianato e imidazol correspondientes, los cuales son igualmente adecuados como precursores para ureas. Paso 2: Trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-d i h id roxi-4-propionil-am i no-ciclope ntil)-6-(2,2-d ifenil-etil-am ino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -carboxilíco: La dimetil-(R)-p¡rrolidin-3-il-am¡na (4.6 miligramos, 40 micromoles) se trata con una solución de la {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-am¡no-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etíl-am¡no)-9H-purin-2-¡l]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (25 miligramos, 40 micromoles) en dicloro-metano (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se trata con ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) y agua (0.5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el producto crudo resultante se purifica mediante LC-MS de preparación dirigida a la masa eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético para proporcionar el compuesto del título. (MH+ 711.5) Ejemplo 135 Trifluoro-acetato de f(R)-1 -G9-((1 R.2S.3R,4S)-2.3-dihidroxi-4-propion¡l-amino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il1-pirroltdin-3-il)-amida del ácido 4-(2-ciano-etil)-piperazin-1 -carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo 134), mediante el reemplazo de la dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina con la amina apropiada. (MH+ 697.4). Ejemplos 136 a 155 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-{[(1 R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-metil-propenil)-ciclopropil-metil]-amino}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (MH + 555.6) (Ejemplo 136), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((1 R,2R)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 593.5) (Ejemplo 137), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((1 S,2S)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 593.5) (Ejemplo 138), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((1 S,2S)-biciclo-pentil-2-il-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-purin-9-il]-2,3- dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 555.6) (Ejemplo 139), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((R)-1 -bencil-p'irrolidin-3-il-am'mo)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 578.5) (Ejemplo 140), trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1-bencil-pirrolidin-3-il-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 578.5) (Ejemplo 141), trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2-piperidin-1-il-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (MH+ 530.5) (Ejemplo 142), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[2-(4-bencil-piperidin-1 -il)-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 620.5) (Ejemplo 143), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pi rrolidin-1 - il)-6-((S)-2 -fe nil-1 -pirro lidin- -ilmetil -etil-amino)-pu rin-9-il]-2,3-dih¡droxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 606.5) (Ejemplo 144), trifluoro-acetato de N-{(1 S, 2 R,3S, 4 R)-4-[2-((R)-3-dimetil-a mino-pirro lidin-1 -i l)-6-(3, 4,5, 6-tet ra h id ro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 579.5) (Ejemplo 145), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 - il)-6-((S)-1 -hidroxi-metil-3-metil-butil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 519.5) (Ejemplo 146), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino- pirrolidin-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-3-nrietil-sulfanil-propil-amino)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-prop¡onamida (MH+ 537.5) (Ejemplo 147), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((R)-1 -bencil-2-h¡droxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-am¡no-pirrol¡d¡n-1 -il)-purin-9-il]-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 553.5) (Ejemplo 148), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-((1 S,2S)-2-hidroxi-1 - idroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 569.5) (Ejemplo 149), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin- -il)-6-[(S)-2-hidroxi-1 -(4-hidroxi-bencil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 569.5) (Ejemplo 150), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(S)-2-hidroxi-1 -(1 H-im idazol-4-il-metil)-eti l-a mi no]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 543.5) (Ejemplo 151), trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(S)-2-hidroxi-1-(1H-indol-3-il-metil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 592.4) (Ejemplo 152), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1 -bencil-2-metoxi-etil-amino)-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -i I ) - p u r¡ n -9 - i I ] -2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 567.4) (Ejemplo 153), trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-[(S)-1 -(4-benciloxi- bencil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (MH+ 659.4) (Ejemplo 154), y trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[(1 S,2S)-2-hidroxi-1 -h¡drox¡-met¡l-2-(4-metil-sulfanil-fen?l)-et¡l-amino]-pur¡n-9-il}-2,3-d¡h?droxi-ciclopent¡l)-propionam¡da (MH+ 615) (Ejemplo 155), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-dih¡droxi-ciclopentil}-2-benc¡lox¡-acetam¡da (Ejemplo 1, paso 2), mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina, y mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-acetamida con el compuesto de partida apropiado. La preparación de los compuestos de partida se describen en la presente, o bien se pueden preparar a partir del [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2). Ejemplo 156 Clorhidrato de N-f(R)-1 -r6-r2.2-Bis-(4-metoxi-fenil)-etil-aminol-9-((1R.2S.3R.4S)-2.3-dih¡droxi-4-propionil-amino-ciclopent¡n-9H- purin-2-in-pirrolidin-3-il -isonicotinamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con la (R)-N-pirrolidin-3-il-isonicotinamida (Intermediario O), y mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-acetamida con la N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida {preparada a partir del [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2)}. (MH+ 736.5). Ejemplo 157 Clorhidrato de ((R)-1 -f6-r2.2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino1-9-((1 R,2S,3R,4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il1-pirrolidin-3-il>-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 93, mediante el reemplazo de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida con la N-((1S,2R, 3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}- 2,3-dih¡droxi-ciclopentil)-propionamida [preparada a partir del [(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la 2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2)]. (MH+ 740.5). Ejemplo 158 Clorhidrato de N-((R)-1 -r6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-9-((1R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-in-pirrolidin-3-il -isonicotinamida Una mezcla que comprende la N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, paso 4) (20 miligramos, 33 micromoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) y NMP (0.5 mililitros) se trata con trietil-amina (13 miligramos, 0.13 milimoles), seguida por clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (16 miligramos, 83 micromoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se remueve al vacío y la purificación mediante cromatografia en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 708.4). Ejemplo 159 Clorhidrato de |(R -1 -r6-r2.2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-9- ((1R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopent¡n-9H-purin-2-in-pirrolidin-3-ill-amida del ácido 1-metil-1H-benzotriazol-5-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al clorhidrato de N-{(R)-1 -[6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-d i h id roxi-4-propion i l-ami no-ciclope ntil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-isonicotinamida (Ejemplo 158), mediante el reemplazo del clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo con el cloruro de 1-metil-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-carbonilo. (MH+ 762.4). Ejemplos 160 a 162 Estos compuestos, es decir, clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 737.5) (Ejemplo 160), clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 737.2) (Ejemplo 161), clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (MH+ 740.5) (Ejemplo 162), se preparan de una manera análoga al clorhidrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 23), mediante el reemplazo de la 2-(amino-metil)-piridina con la amina apropiada.
Ejemplo 163 Clorhidrato de 2-amino-N-((1 S.2R.3S.4R)-4-f6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-¡n-purin-9-il)- 2,3-dihidroxi-ciclopentih-acetamida Una solución de la 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 26, paso 2) (17 miligramos, 26 micromoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) se trata con 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-éster del ácido terbutoxi-carbonil-amino-acético (9 miligramos, 29 micromoles), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se trata con HCI 1.25 en EtOH (1 mililitro), y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18 eluyendo con acetonitrilo : agua : HCI (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. (MH+ 691.99). Ejemplo 164 Clorhidrato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-r(R)-2-M .3'1-bipirrolidinil-1 '-il-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentil>-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amíno)- pur¡n-9-¡l]-2,3-dih¡droxi-ciclopent¡l}-acetamida con la N-{(1 S,2R,3S, 4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-et¡l-am¡no)-purin-9-il]-2,3-dihidrox¡-ciclopent¡l}-propionamida (Intermediario J), y mediante el reemplazo de la (3R)-3-amino-pirrolidina con el (R)-[1 ,3']-bipirrolidinilo (Intermediario N). (MH+ 625.4). Ejemplo 165 Trifluoro-acetato de N-r(1S.2R.3S.4R)-4-í6-(2.2-difenil-etil-amino¾- 2-f2-r3-(3.4.5.6-tetrahidro-2H-n.2'Tbipiridinil-4-il)-ureido1-etil-amino)-purin-9-M)-2,3-dihidroxi-ciclopentil1-propionamida Una solución de trifluoro-acetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-amino-etil-amino)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 100) (27 miligramos, 37 micromoles) en alcohol isopropílico (0.5 mililitros) se trata con (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il)-amida del ácido imidazol-1 -carboxílico (Intermediario C) (1.1 mililitros de una solución de 10 miligramos/mililitro en dicloro-metano, 40 micromoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 días, el solvente se remueve al vacío, y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo : agua : ácido trifluoro-acético (al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), proporciona el compuesto del título. (MH+ 748.6). Ejemplo 166 Trifluoro-acetato de 1 -(2-r(R)-3-(3-((RM -G9-((1 R.2S.3R.4S1-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentin-6-(2.2-difenil-etil-amino)- 9H-purin-2-il1-p¡rrolidin-3-il)-ureido)-p¡rrolidin-1-¡n-2-oxo-etil -piperidin-4-il-éster del ácido bifenil-2-il-carbámico Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propion¡l-amino-c¡clopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-pur¡n-2-il]-pirrolid¡n-3-¡l}-amida del ácido (R)-3-dimetil-am¡no-pirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo 134), mediante el reemplazo de la dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina con el Intermediario Z. (MH+/2510.62). Ejemplo 167 N-r(1S.2R.3S,4R -4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-r3-(2-metil-5-fenil-furan-3-il)-ureido1-Pirrolidin-1 -il -purin-9-¡l)-2,3-dihidroxi-ciclopentill-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al (Ejemplo 126), mediante el reemplazo del cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-sulfonilo con el 3-isocianato-2-metil-5-fenil-furano, y cambiando el solvente hasta tetrahidrofurano. (MH+ 770.48). Ejemplo 168 Etil-éster del ácido 1 -r6-amino-9-((1 R.2S.3R.4S -2.3-dihidroxi-4-propion¡l-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-¡H-1 H-pirazol-4-carboxílico Paso 1 : N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida A una solución de la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (Intermediario J7) (2.6 gramos, 7.22 milimoles) en tetrahidrofurano seco (26 mililitros), se le agrega C,C-Bis-(4-metoxi-fenil)-metil-am¡na (Intermediario Y) (3.5 gramos, 14.44 milimoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 12 horas, y luego se concentra al vacio. El residuo se disuelve en cloroformo y se lava en secuencia con HCI 1.5 N, agua, y una solución acuosa saturada de salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra al vacio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, (malla 60-120), eluyendo con metanol al 2 por ciento en cloroformo, para proporcionar el producto del título. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH + 567). Paso 2: N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida Una mezcla que comprende la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (1.6 gramos, 2.82 milimoles), y monohidrato de hidrazina (14 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Entonces se agrega alcohol isopropílico (10 mililitros), y el solvente se decanta, para proporcionar una mezcla gomosa. Se disuelve en agua (10 mililitros) y se agita durante 12 horas. El sólido fino obtenido se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío, para proporcionar el producto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH+ 563). Paso 3: Etil-éster del ácido 1 -[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)- 9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico: A una solución de la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida (0.1 gramos, 0.177 milimoles) en alcohol etílico seco (5 mililitros), se le agrega etil-éster del ácido 2-formil-3-oxo-propiónico (sintetizado a partir del 3,3-dietoxi-propionato de etilo, como se describe en: Bertz S.H., Dabbagh G. y Cotte P.; J. Org. Chem. (1982) 47, páginas 2216-2217) (0.033 gramos, 0.231 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas, y luego se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, (malla 60-120) eluyendo con metanol al 3 por ciento en cloroformo, para proporcionar el compuesto del título. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH+ 671). Paso 4: Etil-éster del ácido 1 -[6-amino-9-((1 R,2S,3R,4S)-2, 3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico: Una solución enfriada (0°C) del etil-éster del ácido 1 -[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (0.1 gramos, 0.149 milimoles) en dicloro-metano seco (4 mililitros) se trata por goteo con ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se concentra al vacío. El residuo es co-evapora con cloroformo tres veces para remover el exceso de ácido trifluoro-acético, y la purificación del residuo mediante HPLC de preparación proporciona el compuesto del título. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH+ 445.3). Ejemplo 169 {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario JJ4), mediante el reemplazo del cloruro de propionilo con cloruro de isoxazol-5-carbonilo. (MH+ 560.28). Ejemplo 170 N-(( S.2R.3S.4R)-4-r6-amino-2-(4-quinolin-4-il-pirazol-1 -ih-purin-9-il1-2,3-dihidroxi-c¡clopentil)-prop¡onamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 168, mediante el reemplazo del etil-éster del ácido 2-formil-3-oxo-propiónico con el 2-(4-quinolil)-malonaldehído. (MH+ 500.3). Ejemplo 171 N-f(1S,2R.3S.4R)-4-r6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-(4-pir¡din-2-il-pirazol-1-¡n-pur¡n-9-il1-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil>-propionam¡da Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 42, mediante el reemplazo del ciclohexan-carboxaldehído con el 2-piridinil-propanodiol. La reacción se lleva a cabo en etanol. (MH + 630.40).
Ejemplo 172 N-fí1S.2R.3S.4R)-4-r6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-(4-piridin-4-il-pirazol-1-ii)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopent¡l>-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 42, mediante el reemplazo del ciclohexan-carboxaldehído con el 4-piridinil-propanodiol. La reacción se lleva a cabo en etanol. (MH + 630.41). Ejemplo 173 Metil-amida del ácido 1 -G9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡11-1 H-pirazol-4-carboxílico Paso 1 : Etil-éster del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al etil-éster del ácido 1 -[6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 168, paso 3), mediante el reemplazo de la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-2-hidrazino-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida con la N-{(1S,2R, 3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-hidrazino-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclo pe ntil}-propion amida. Paso 2: Metil-amida del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-ii]-1 H-pirazol-4-carboxílico Una mezcla del etil-éster del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (0.07 gramos, 0.112 milimoles) y una solución acuosa de metil-amina al 40 por ciento (3 mililitros) se calienta a 65 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 4 por ciento en cloroformo, proporciona el compuesto del título. LC- S (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH+ 610.41) Ejemplo 174 Metil-amida del ácido 1 -r6-amino-9-((1 R.2S.3R,4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il1-1 H-pirazol-4-carboxílico Paso : Metil-amida del ácido 1 -[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico: Una mezcla del etil-éster del ácido -[6-{[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 168, paso 3) (0.2 gramos, 0.298 milimoles) y una solución acuosa de metil-amina al 40 por ciento (5 mililitros) se calienta a 65 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 3 por ciento en cloroformo, proporciona el compuesto del título. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): 656 (MH + ). Paso 2: Metil-amida del ácido 1 -[6-amino-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico Una solución enfriada (0°C) de la metil-amida del ácido 1-[6- {[bis-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (0.08 gramos, 0.122 milímoles) en dicloro-metano seco (4 mililitros) se trata lentamente con ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, y luego se concentra al vacío. El residuo se co-evapora con cloroformo tres veces para remover el exceso de ácido trifluoro-acético, y la purificación del producto crudo mediante HPLC de preparación proporciona el compuesto del título. LC-MS (ácido fórmico al 0.1 por ciento, acetonitrilo): (MH+ 430.28). Ejemplo 175 Trifluoro-acetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminol-2-r(R)-3-(3-pir¡din-3-il-ure¡do)-pirrolidin-1 -??-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida: Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 23 mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido {(R)-1 -[6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidrox¡-4-propionil-amino-ciclopentil)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico con el clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi- ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 7, paso 5), y mediante el reemplazo de la 2-(amino-metil)-piridina con el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). (MH+ 725.32). Ejemplo 176 Trifluoro-acetato de bencil-éster del ácido 4-q(R)-3-(3-( (R -1 -G9-f(1R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentih-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-in-pirrolidin-3-il -ureido)-pirrolidin-1 -carboniH-amino)-pi eridin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga al bencil-éster del ácido 4-[3-(2-{[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-ca rbon i l]-amino}-etil)-ureido]-piperid i n-1 -carboxílico (Ejemplo 108), mediante el reemplazo de la (2-amino-etil)-amida del ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dih id roxi-4-propion i l-ami no-ciclope ntil)-6-(2, 2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-carboxílico con el trifluoro-acetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 17, paso 1). (MH+ 943.4). Ejemplo 177 Trifluoro-acetato de N-(M S.2R.3S.4R)-4-{ 2-f((S)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amino1-6-r2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-aminoT-purin-9-il -2.3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al trifluoro-acetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pírrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-d¡hidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi- acetamida (Ejemplo 1, Paso 2), mediante el reemplazo de la (3R)-3-(Boc-amino)-pirrolidina con la ((S)-1 -bencil-pirrolidin-3-il)-metil-amina, y mediante el reemplazo de la 2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-acetamida con el trifluoro-acetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[2-(4-fluoro-fenil)-2-fenil-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida [preparado a partir del [(1S.2R, 3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-terbutil-éster del ácido propionil-carbámico (Intermediario G) y la amina apropiada, empleando un procedimiento análogo al de la (2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-cloro-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 22, pasos 1 y 2)]. (MH + 693.5). Ejemplo 178 Trifluoro-acetato de N-((1 S,2R.3S.4R)-4-f 2-(( R)-3-r3-(4-benciloxi-fenil)-ureido1-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-H1-2.3-dihidroxi-ciclopentill-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 126, mediante el reemplazo del cloruro de 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-sulfonilo con el -benciloxi-4-isocianato-benceno. (MH + 796.49). Ejemplos 179 y 180 Estos compuestos, es decir, trifluoro-acetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]- pirrol¡din-3-¡l}-am¡da del ácido (R)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (MH+ 677.5) (Ejemplo 179), y trifluoro-acetato de {(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (S)-3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (MH+ 683.4) (Ejemplo 180), se preparan de una manera análoga al trifluoro-acetato de {(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -carboxílico (Ejemplo 134), mediante el reemplazo de la dimetil-(R)-pirrolid¡n-3-il-amina con la amina apropiada. Ejemplo 181 (R)-N-((1S.2R.3S,4R -4-(6-(2.2-difenil-etil-amino¾-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -iH-purin-9-il)-2.3-dihidrox¡-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida Paso 1: (R)-2-benciloxi-N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida El compuesto del título se prepara mediante la disolución del ácido (R)-2-benciloxi-propiónico (1 equivalente) en dicloro-metano con 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida (1 equivalente) y una cantidad catalítica de 4-dimetil-amino-piridina, agitando durante cinco minutos, y luego agregando el (1 S,2R,3S,5R)-3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1 ,2-díol (Intermediario J5; 1 -equivalente) en dicloro-metano. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se determina que está completa; el solvente se remueve bajo presión reducida, y el compuesto del título se purifica mediante cromatografía en columna / cristalización. Paso 2: (R)-2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-c¡clopentil}-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J7), sustituyendo la (R)-2-benciloxi-N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida del ácido acético por la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-propionamida. Paso 3: Terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benciloxi-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico Una suspensión de la (R)-2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (1 equivalente) y (3R)-( + )-3-(Boc-amino)-pirrolidina (4 equivalentes) en acetonitrilo, se trata con una cantidad catalítica de yoduro de sodio, y luego se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 160°C. Después de 1 hora, el solvente se remueve al vacío; la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización proporciona el compuesto del título. Paso 4: (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidín-1 -il)-6- (2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida Una solución del terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S, 3R,4S)-4-((R)-2-benciloxi-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico en MeOH (aproximadamente 0.5 M) se trata con un volumen igual de HCI 4 M en dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización para proporcionar el compuesto del título. Paso 5: (R)-2-benciloxi-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida. Una solución que comprende la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (1 equivalente) y fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB) (1 equivalente) en NMP, se agita a 100°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización. Paso 6: (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)- 3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida A una solución agitada de la (R)-2-benciloxi-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidrox¡-ciclopentil)-propionam¡da en etanol, se le agregan 10 equivalentes de formato de amonio y el 20 por ciento molar de paladio al 10 por ciento sobre carbón. La mezcla se agita a 80°C durante cinco horas, se deja enfriar, y se filtra a través de Celite R. La remoción del solvente bajo presión reducida proporciona el compuesto del título. Ejemplo 182 (S)-N-(MS.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-am¡no)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -iH-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-h¡droxi-propionamida Paso 1 : (S)-1 -[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-etil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Intermediario J6, a partir del Intermediario J5, reemplazando el cloruro de propionilo con el (S)-l-cloro-carbonil-etil-éster del ácido acético. Paso 2: (S)-1 -{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-etil-éster del ácido acético El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario J7), sustituyendo el (S)-1-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil]-etil-éster del ácido acético (Ejemplo 182, paso 1) por la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-díhidroxi- ciclopentilj-propionamida. Paso 3: (S)-1 -{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l-carbamo¡l}-etil-éster del ácido acético. El compuesto del título se prepara de una manera análoga al terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benciloxi-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (Ejemplo 181, paso 3), sustituyendo el (S)-1-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-etil-éster del ácido acético (Ejemplo 182, paso 2) por la (R)-2-benciloxi-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Ejemplo 181, paso 2). Paso 4: (S)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4), sustituyendo el (S)-1-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-etil-éster del ácido acético (Ejemplo 182, paso 3) por el terbutil-éster del ácido {(R)-1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-4-((R)-2-benciloxi-propionil-amino)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2- il]-pirrolid¡n-3-il}-carbámico (Ejemplo 181, paso 3). Paso 5: (S)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-pirid¡n-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-d¡h¡droxi-ciclopentil)-2-hidroxi-prop¡onamida. El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la (R)-2-benc¡loxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-p¡rrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dih¡droxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la (S)-N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-am¡no-p¡rrol¡din-1-¡l)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-d¡hidroxi-c¡clopentil}-2-hidroxi-prop¡onamida (Ejemplo 182, paso 4) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -M)-6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-pur¡n-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 183 N-((1S.2R.3S.4R¾-4- 6-(2,2-difenil-etil-amino^-2-r(R¾-3-(3-piridin-3-¡l-ureido)-pirrol¡din-1 -il1-purin-9-il)-2.3-d¡hidroxi-ciclopent¡l)-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-prop¡onamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡l]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi- c¡clopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 184 N-((1S.2R.3S.4R -4-f6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-2-Hmetil-ureido)-pirrolidin-1-in-purin-9-»l)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-p¡rrolid¡n-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionam¡da (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4), y el ácido piridin-2-ilmetil-carbámico (Intermediario ZC) por el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). Ejemplo 185 N-rf1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difen¡l-etil-amino)-2-((R)-3-r3-(3-hidroxi-benciD-ureidol-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil- amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4), y el fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario ZD) por el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). Ejemplo 186 N-rí1S.2R.3S.4R)-4-(6-í2.2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-r3-f4-sulfamoil-fenil)-ureidoT-pirrolidin-1 -il)-pur¡n-9-¡n-2,3-dihidroxi-ciclopentin-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4), y el fenil-éster del ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario ZE) por el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). Ejemplo 187 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-fíR)-3-r3-(3-sulfamoil-fenil)-ureidoT-pirrolidin-1-il>-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentiH-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-¡l-ure¡do)-pirrolid¡n-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4), y el fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario ZF) por el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). Ejemplo 188 N-r(1S,2R.3S.4R>-4-(e-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etii-amino1-2-((R -3-r3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido1-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentiH-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrol'id'in-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 186), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZH) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG).
Ejemplo 189 N-((1S.2R.3S.4R)-4-f6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenih-etil-amino1-2-r R)- 3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-in-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-[(R)-3-(3-p¡ridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidrox¡-ciclopent¡l)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZH) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 190 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-B¡s-(4-hidroxi-fenm-etil-aminoT-2- (R)-3-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentin-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-h¡droxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pírrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZH) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidín-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3- dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 191 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-í6-r2,2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-2-f(R)-3-r3-(3-sulfamoil-bencil)-ureido1-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-3-hidroxi-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N-(( S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZH) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin- -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 192 N-((1S.2R.3S.4R)-2.3-dihidroxi-4-f6-(2-hidroxi-2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ure¡do)-pirrolidin-1 -iH-purin-9-il)-ciclopentil)-2-hidroxi -aceta mida Paso 1 : N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}- 2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Una solución que comprende: N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZO; 1 equivalente) y fenil-éster del ácido piridin-3-il- carbámico (Intermediario ZB; 1 equivalente) en NMP, se agita a 100°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el compuesto del título se obtiene después de la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización. Paso 2: N-((1 S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-{6-(2-hidroxi-2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida A una solución agitada de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-[2,2-Bis-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida en etanoi, se le agregan 10 equivalentes de formato de amonio y el 20 por ciento molar de paladio al 10 por ciento sobre carbón. La mezcla se agita a 80°C durante cinco horas, se deja enfriar, y se filtra a través de CeliteMR. La remoción del solvente bajo presión reducida proporciona el compuesto del título. Ejemplo 193 N-(f1S,2R.3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-r2-((R -3-r3-(3-hidroxi-bencil -ureidol -pirrolidin-1 -il)-6-(2-hidroxi-2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-¡n-ciclopentil>-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-{6-(2-hidroxi-2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 192), sustituyendo el fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario ZD) por el feníl-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB).
Ejemplo 194 N-((1S.2R.3S.4R)-2.3-dihidroxi-4-f6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-r(R)-3-í3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-¡n-purin-9-il -ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-bencilox¡-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-et¡l-amino)-2-[(R)-3-(3-p¡ridin-3-il-ureido)-pirrol¡din-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidrox¡-c¡clopentil)-prop¡onamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin--9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (intermediario ZM) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 195 N-((1S.2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-r(SM-hidroxi-metil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminoT-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolid¡n-1 -iH-purin-9-il)-ciclopent¡l)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario ZN) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]- 2,3-dih¡droxi-c¡clopentil}-2-bencilox¡-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 196 N-((1S.2R.3S.4R)-2.3-dihidroxi-4-f2-((R)-3-r3-(3-hidroxi-benc¡n-ureido1-pirrolidin-1-in-6-r(S)-1-hidroxi-metil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-purin-9-il)-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-(( S,2R,3S,4R)-2,3-d¡h'idrox'i-4-{6-[(S)-1-hidroxi-met'il-2-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-2-[(R)-3-(3-piridin-3-¡l-ure¡do)-p¡rrol¡d¡n-1 -il]-pur¡n-9-il}-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 195), sustituyendo el fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario ZD) por el fenil-éster del ácido piridin-3-il-carbámico (Intermediario ZB). Ejemplo 197 N>(( S.2R.3S.4R>-4-(6-(2,2-difenil-et»l-amino -2-r4-(3-piridin-3-il-ureiclo)-pirazol-1 -iH-purin-9-il}-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-(( S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4).
Ejemplo 198 N-((1S.2R.3S.4R)-4-f6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r4-(3-piridin-2-ilmet:il-ureido)-pirazol-1-in-purin-9-il>-2,3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-d¡fen¡l-et¡l-am¡no)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmet¡l-ureido)-p¡rrol¡d¡n-1-il]-pur¡n-9-il}-2,3-d¡hidrox¡-c¡clopentil)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 199 N-r(1S.2R.3S,4R)-4-(6-(2,2-d¡fenil-etil-amino)-2-M-r3-(3-h¡droxi-bencil)-ureido1-pirazol-1 -il>-p urin-9-il) -2,3 -dihidrox i-ciclo pe n ti ??-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-¡l)-2,3-dihidrox¡-ciclopentíl]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-cíclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2 ,3-dihidroxi- c¡clopentil}-3-hidrox¡-prop¡onamida (Intermediario ZG). Ejemplo 200 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-M-r3-(3-sulfamoil-fenil]i-ureido1-pirazol-1-il)-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pírazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 201 N-r(1S.2R.3S,4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-f4-r3-(4-sulfamoil-fenih-ureidol-pirazol-l -il>-purin-9-ih-2,3-dihidroxi-ciclopent¡n-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 186), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino- pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l}-3-hidroxi-prop¡onam¡da (Intermediario ZG). Ejemplo 202 N-((1S.2R,3S,4R)-4-f6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenin-etil-aminoT-2-r4-(3-pir¡din-3-il-ureido)-pirazol-1-¡n-purin-9-il>-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-p¡rrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZQ) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 203 N-((1S.2R.3S.4R -4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-aminoT-2-f4-(3-piridin-2-ilmetil-ure¡do)-pirazol-1 -¡n-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-((1S, R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZQ) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 204 N-r(1S.2R.3S.4R -4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenih-etil-am¡no1-2-M-r3- 3-hidroxi-bencin-ureidoT-pirazol-1-il)-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-benc¡l)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenit)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZQ) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 205 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-am¡no1-2-f4-r3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido1-pirazol-1-il -purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N-((1S,;2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)- etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZQ) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 206 ?-G? S.2R.3S.4R -4-(6-r2,2-B¡s-(4-hidroxi-fenil)-et¡l-amino1-2-(4-r3- (4-sulfamoil-fenil)-ureidoT-pirazol-1-il>-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-cicloipentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfarnoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 186), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZQ) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 207 N-r(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-(4-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureidoT-pirazol-1-il>-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopent¡n-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario ZR) por la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 208 N-((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-r4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirazol-1-in-purin-9-il -2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin -9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (Intermediario ZR) por la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 209 3-hidroxi-bencil-amida del ácido 1 -G9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-am¡no-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etil-am«no)-9H-purin-2-iH-1 H-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la metil-amida del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol- 4-ca rboxílico (Ejemplo 173), sustituyendo la 3-hidroxi-bencil-amina por la metil-amina. Ejemplo 210 (piridin-2-il-metin-amida del ácido 1 -G9-((1 R.2S.3R,4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentih-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il1-1 H-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la metil-amida del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 173), sustituyendo la C-piridin-2-il-metil-amina por la metil-amina. Ejemplo 211 (piridin-2-il-met¡l)-amida del ácido 1 -G9-?1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-(2-h¡droxi-acetil-amino -ciclopentin-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡n-1 H-pirazol -4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la metil-amida del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 173), sustituyendo el etil-éster del ácido 1-[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Intermediario ZS) por el etil-éster del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 173, paso 1), y la C-píridin-2-il-metil-amina por la metil-amina.
Ejemplo 212 3- hidroxi-bencil-amida del ácido 1 -G9-G? R.2S.3R.4S)-2.3-dihidiroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentin-6-(2.2-difenil-etil-am¡no)-9H-purin-2-iH-1H-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi- 4- (2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]- 1 H-pirazol-4-carboxilico (Ejemplo 211), sustituyendo la 3-hidroxi-bencil-amina por la C-piridin-2-il-metil-amina. Ejemplo 213 (3-sulfamoil-fenil)-amida del ácido 1 -G9-G(1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidlroxi-4-(2-hidrox¡-acetil-amino)-ciclopentin-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-in-1 H-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 211), sustituyendo la 3-amino-bencen-sulfonamida por la C-piridin-2-il-metil-amina. Ejemplo 214 (4-sulfamoil-fenil)-amida del ácido 1 -G9-G? R.2S.3R.4S)-2.3-dih¡droxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentin-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-¡n-1 H-pirazol-4-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (piridin-2-il-metil)-amida del ácido 1 -[9-[(1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-(2-hidroxi-acetil-amino)-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H- purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 211), sustituyendo la 4-amino-bencen-sulfonamida por la C-piridin-2-il-metil-amina. Ejemplo 215 N-((1S.2R,3S.4R)-2,3-d¡hidroxi-4-r2-f4-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureiclo1-pirazol-1-¡l)-6-í(S)-1-hidroxi-metil-2-fen¡l-etil-amino -purin-9-¡n-ciclopent¡l>-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1 -M}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZT) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 216 N-rMS.2R,3S.4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-ÜS)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-2-(4-r3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido1-pirazol-1 -il)-purin-9-in-ciclopentiH-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 186), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fen¡l-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidrox¡- acetamida (intermediario ZT) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 217 N-((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-et¡l-amino)-2-r4-(3-pir¡din-3-il-ureido)-imidazol-1-¡n-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-h id roxi -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 218 N-((1S,2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r4-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-imidazol-1 -iH-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2 -h id roxi -aceta mi da El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)- pu ri n-9-¡ l]-2, 3-d i h ¡drox i-ciclo pe ntil}-2-h id rox i -aceta mida (Intermediario ZU) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 219 N-f(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-(4-r3-(3-hidroxi-benc¡l)-ureido1-imidazol-1-il -purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentin- 2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-{(1 S,2R,3S, 4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU) por la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 220 N-r(1S.2R.3S.4R -4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-f4-r3-(3-sulfamoil-fenil -ureidoT-imidazol-1-il)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N- {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 221 N-f(1S.2R.3S.4R -4-fe-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-2-r4-(3-piridin-3-il-ureido)-imidazol-1 -in-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2 ,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZV) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 - il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 222 N-((1S.2R.3S.4R -4-f6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-2-r4-(3-pi ridin-2-ilmeti l-u reido)-i midazol-1 -ill-pu rin-9-»IV2.3-di hidroxi -c¡clopentil)-2-h id roxi -acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3- hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZV) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-p¡rrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 223 N-r(1S.2R,3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-feniM-etil-aminoT-2-f4-r3-(3-hidroxi-benciO-ureido1-imidazol-1 -il)-purin-9-íl)-2,3-dihidroxi-ciclopentiH-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-((1 S,2R,3S, 4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZV) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 224 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-et¡l-am¡no1-2-f4-r3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido1-imidazol-1-il>-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopenti II -2-hidroxi -aceta mida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[( S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3- sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidrox¡-ciclopentil]-3-h¡droxi-prop¡onamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZV) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dih id roxi-ciclo pe ntil}-3-h id rox i-pro pión amida (Intermediario ZG). Ejemplo 225 N-((1S.2R.3S.4R)-4-f6-í2.2-difenil-etii-amino)-2-r3-(3-piridin-3-il-ureido)-n.2.41triazol-1-in-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ure¡do)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol-1 - i I) -6-(2 , 2-d if en i l-eti I-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZW) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 226 N-((1S,2R.3S,4R)-4-f6-(2.2-difenil-etil-amino>-2-r3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-ri.2.4ltriazol-1-¡n-purin-9-il)-2.3-dih¡droxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZW) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 227 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-f3-r3-(3-hidroxi-bencin-ureidoT-ri,2.4 riazol-1-il -pur»n-9-in-2,3-dihidrox«-ciclopentiH-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-{(1 S,2R,3S, 4R)-4-[2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZW) por la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 228 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-f3-r3- 3-sulfamoil-fenin-ureido1-ri.2.4Uriazol-1-il^-Purin-9-ih-2.3-dihidroxi-ciclo entin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-¡l)-2,3-dihidrox¡-ciclopentil]-3-hidrox¡-propionamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-6-(2 , 2-d if e n i l-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZW) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 229 N-rí1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-(3-r3-(4-sulfamoil-fentl)-uretdo1-H .2.4Uriazol-1 -it>-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentin-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidrox¡-ciclopentil]-3-hidroxi-propionam¡da (Ejemplo 186), sustituyendo la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-¡l)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopent¡l}-2-h¡drox¡-acetamida (Intermediario ZW) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidrox¡-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 230 N-((1S.2R.3S.4R)-4-f6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenih-etil-amino1-2-r3-(3-piridin-3-il-ureido)-n.2.4Uriazol-1-in-pur¡n-9-¡l -2.3-dihidroxi- ciclopent¡l)-2-hidroxi -aceta mida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la (R)-2-benciloxi-N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-propionamida (Ejemplo 181, paso 5), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZX) por la (R)-N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-benciloxi-propionamida (Ejemplo 181, paso 4). Ejemplo 231 N-((1S.2R.3S.4R)-4-f6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil>-et¡l-amino1-2-r3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-H .2,41triazol-1 -¡n-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentiH-2-hidroxi-acetamida El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 184), sustituyendo la N-((1 S,2R,3S, 4R)-4-{2-(3-amino-[1 ,2 ,4]triazol- 1 -il)-6-[2 , 2-bis-(4-h id roxi-fen i l)-eti I-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZX) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -tl)-6-(2 , 2-d ifen i l-eti l-a m ino)-pu ri n-9-il]-2 , 3-d i h id roxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 232 N-r(1S.2R,3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis- 4-hidroxi-fen¡n-etil-amino1-2-f3-r3- (3-hidroxi-bencih-ureido1-n.2.4 riazol-1-in-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentiH-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dih¡droxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la N-((1 S,2R,3S, 4R)-4-{2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZX) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 233 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenin-etil-amino1-2-(3-r3-(3-sulfamoil-fenil)-ureidoT-ri,2,41triazol-1-il)-purin-9-il)-2.3-dihidroxi-ciclopentiH-2-hidroxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1SI2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 187), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1,2,4]triazol-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZX) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dih id roxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propion amida (Intermediario ZG).
Ejemplo 234 N-r(1S.2R.3S.4R)-4-(6-r2.2-Bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino1-2-(3-r3-(4-sulfamoil-fenih-ureidoT-n.2.41triazol-1 -ill-purin-9-iM-2.3-dihidroxi-ciclopent¡n-2-h¡droxi-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-am¡no)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamo¡l-fenil)-ure¡do]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-prop¡onam¡da (Ejemplo 186), sustituyendo la N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol-1 -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZX) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 235 N-f(1S.2R.3S,4R)-4-r2-r2-(4-cloro-fenil)-etoxi1-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-2.3-dihidroxi-ciclopentil>-propionamida Paso 1: N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il}-propionamida El compuesto del título se prepara mediante la disolución de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentilj-propionamida (Intermediario J) en una mezcla de 2:1 de acetona y 2,2-dimetoxi-propano, con una cantidad catalítica de ácido toluen-4-sulfónico, y agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se remueven los componentes volátiles bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il}-propionamida El compuesto del título se prepara medíante la adición de la N- {(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il}-propionamida (Ejemplo 235, paso 1) a una solución previamente mezclada de hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite) y 2-(4-cloro-fenil)-etanol (1 equivalente) en tetra idrofurano seco. La reacción se agita a 50°C durante 48 horas, antes de apagar el hidruro de sodio residual con un exceso de cloruro de amonio acuoso. La mezcla de reacción se divide entonces entre acetato de etilo y agua; la fase orgánica se lava consecutivamente con agua y salmuera, antes de secar sobre sulfato de magnesio. La filtración y remoción de los componentes volátiles bajo presión reducida, proporciona el producto crudo; la purificación mediante cromatografía en columna / cristalización proporciona el compuesto del título. Paso 3: N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purín-9-il]-2,3-dih¡droxi-ciclopentil}-propionamida El compuesto del título se prepara mediante la disolución de la N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1 ,3]dioxol-4-il}-propionamida (Ejemplo 235, Paso 2) en tetrahidrofurano, agregando un volumen igual de ácido clorhídrico 1.0 M, y agitando a temperatura ambiente durante 48 horas, antes de diluir con agua, y de extraer en acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y los componentes volátiles se remueven bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del titulo. Ejemplo 236 Metil-éster del ácido 4-(3-G9-(? R.2S,3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-c¡clopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2- ¡l1-prop-2-inil)-ciclohexan-carboxílico El compuesto del título se prepara mediante la combinación de la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-propionamida (intermediario J), metil-éster del ácido 4-prop-2-inil-ciclohexan-carboxílico (preparado como es descrito por Rieger J.M., Brown M.L., Sullivan G.W., Linden J. y Macdonald T.L.'; J. Med. Chem. {20 ), 44, 531-539), yoduro de cobre (I), trifenil-fosfina, y dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(l I) en una mezcla de 2:1 de trietil-amina / dimetil-formamida, y calentando mediante irradiación por microondas durante 3600 segundos a 120°C. La purificación mediante cromatografía en columna proporciona el compuesto del título. Ejemplo 237 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R)-5-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2- (4-r3-(3-hidroxi-bencil -ureidoT-pirazol-1-il)-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Paso : Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro- furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-pirazol-1-il)-6-(2,2-d¡fenil-etil-am¡no)-purin-9-il]-2,3-dih¡droxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZP), sustituyendo la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario ZY) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1) en el paso ZP1. Paso 2: etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirazol-1-il}-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetra idro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-pirazol-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 237, paso 1) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG). Ejemplo 238 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R)-5-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2- -r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-imidazol-1-il)-purin-9-il)-3.4- dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Paso 1: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2Rl3S,4R)-4-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario ZU), sustituyendo la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario ZY) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoil}-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q1) en paso ZU1. Paso 2: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{4-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-imidazol-1 -il}-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(4-amino-imidazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Ejemplo 238, paso 1) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-3-hidroxi-propionamida (Intermediario ZG).
Ejemplo 239 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R)-5-(6-í2.2-difenil-etil-amino)-2- (3-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-ri.2.4Uriazol-1-il>-purin-9-¡n-3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Paso 1: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(3-amino-[1 ,2,4]-triazol-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(3-amino-[1 ,2,4]triazol- -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (intermediario ZW), sustituyendo la etil-amida del ácido (2S,3S,4R, 5R)-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario ZY) por el {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil-carbamoilj-metil-éster del ácido acético (Intermediario Q 1 ). Paso 2: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-[1 ,2,4]triazol-1 -i I}- p u r i n -9- i I ) -3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-hidroxi-bencil)-ureido]-pirrolidin-1-il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-3-hidroxi-propionamida (Ejemplo 185), sustituyendo la etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-(3-am¡no-[1,2,4]triazol-1-il)-6-(2,2-difen¡l-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxilico (Ejemplo 239, paso 1) por la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-am¡no-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difen¡l-etM-amino)-pur¡n-9-il]-2,3-dihidrox¡-ciclopent¡l}-3-h¡drox¡-propionam¡da (Intermediario ZG). Ejemplo 240 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R -5-(6-(2.2-difenil-etii-amino)-2-((R)-3-r3-(3-hidroxi-bencil)-ureido1-pirrolidin-1-il)-purin-9-il)-3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico El trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario E) y el fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario UA) se disuelven en metanol y trietil-amina. La mezcla de reacción se calienta empleando radiación por microondas a 100°C durante 30 minutos en el reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer. La mezcla de reacción se concentra al vacio y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo : agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 241 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R,5R)-5-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2- {(R)-3-r3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido1-pirrolidin-1-il>-purin-9-il)-3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 240 mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido (3-hidroxi- bencil)-carbámico (Intermediario UA) con el fenil-éster del ácido (4-sulfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario UD). Ejemplo 242 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R)-5-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-((R)-3-r3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido1-pirrolidin-1-il)-purin-9-¡n-3.4-dihidrox ¡-tetra hidro-furan-2 -car box ílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 240, mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario UA) con el fenil-éster del ácido (3-sulfamoil-fenil)-carbámico (Intermediario UC). Ejemplo 243 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R)-5-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-pirrolidin-1 -in-purin-9-il)-3.4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 240, mediante el reemplazo del fenil-éster del ácido (3-hidroxi-bencil)-carbámico (Intermediario UA) con el fenil-éster del ácido piridin-2-ilmetil-carbámico (Intermediario UE). Ejemplo 244 Etil-amida del ácido (2S.3S.4R.5R¾-5-r2-{ (Ri-3-r3.4-dioxo-2-(piridin-3-il-amino)-ciclobut-1 -enil-amino1-pirrolidin-1 -il>-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-in-3.4-dihidroxi-tetrah¡dro-furan-2-carboxílico Paso 244a: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(2-metoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)- pirrolidin-1 -it]-purin-9-il}-3 ,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Una mezcla que comprende el trifluoro-acetato de etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Intermediario E) y 3, 4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona en EtOH absoluto y DMAPcat., se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 120°C durante 1 hora. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc//so-hexano (del 30 al 100 por ciento de EtOAc) proporciona el compuesto del título. Paso 244b: Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(2-metoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico Una mezcla que comprende la etil-amida del ácido (2S,3S,4R, 5R)-5-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(2-metoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-p¡rrolidin-1 -il]-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-carboxílico (paso 244a) en EtOH absoluto y una cantidad catalítica de TsOH se calienta utilizando radiación por microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry EmrysMR Optimizer a 150°C durante 4000 segundos. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se separa, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa C-18, eluyendo con acetonitrilo : agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (gradiente del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo) proporciona el compuesto del título. Ejemplo 245 Etil-amida del ácido (2S,3S,4R,5R)-5-(6-(2, 2-difen il-eti l-am i no)-2-((R)-3-f2-(3-hidroxi-bencil-amino)-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-aminol-pirrolidin-1 -il)-purin-9-il)-3.4-dihidro¾i-tetrahidro-furan-2-carboxílico Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 244 mediante el reemplazo de la 3-amino-piridina con la 3-hidroxi-bencil-amina. Ejemplos 246 a 253 Estos compuestos se preparan a partir del producto del Ejemplo 26, paso 2, siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 26, paso 3, reemplazando el cloro-formato de metilo con el cloruro ó anhídrido de ácido apropiado. Ejemplo 254 (R¾-N-((1S.2R.3S.4R -4-(6-(2.2-difenil-etil-amino^-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-¡n-purin-9-il>-2,3-dihidroxi-ciclopentih-2-hidroxi-propionamida Paso 1: (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-fenoxi-propionamida. El HATU (61 miligramos, 0.16 milimoles) y el ácido R-(+)-2- benciloxi-propiónico (32 miligramos, 0.16 milimoles) se disuelven en dimetil-formamida (5 mililitros) y, después de agitar durante 5 minutos, la solución se trata con 1 -{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 26, paso 2) (0.1 gramos, 0.16 milimoles) en dimetil-formamida (0.5 mililitros). Se agrega di-isopropil-etil-amina (56 microlitros, 0.32 milimoles), y la solución resultante se agita durante 2 horas. La mezcla se trata entonces con Na2C03 saturado y 1 mililitro de MeOH, y luego se divide entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separa y se concentra al vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - HCI al 0.1 por ciento), para proporcionar el producto del título. Paso 2: (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-díhidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida Una solución de la (R)-N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-fenoxi-propionamida (83 miligramos, 0.104 milimoles) en EtOH (20 mililitros) y tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo una atmósfera inerte, se trata con hidróxido de paladio (al 20 por ciento en peso sobre carbón, 32 miligramos), seguido por ácido acético (2 mililitros). La mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante dos semanas, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo resultante se lava con EtOH (3 veces), se filtra, y luego se concentra al vacío. El residuo se disuelve en MeOH (2 mililitros), y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - NH3 al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. (MH+ 707.4) Ejemplo 255 (S)-N-((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -in-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-propionamida Una mezcla que comprende la 1-{(R)-1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-3-piridin-3-il-urea (Ejemplo 26, paso 2) (0.1 gramos, 0.16 milimoles) y trietil-amina (24 microlitros, 0.18 milimoles) en tetrahidrofurano (7 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con cloruro de (S)-(-)-2-acetoxi-propionilo (24 miligramos, 0.16 milimoles) en MeCN (1 mililitro) a (0 ° C) durante 1 minute. La mezcla se deja agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se trata con Na2C03 saturado (1 mililitro) y MeOH (1 mililitro), y luego se agita durante 2 días adicionales. El solvente se remueve al vacío, y la purificación mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18, del 0 al 100 por ciento de acetonitrilo en agua - NH3 al 0.3 por ciento) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. (MH+ 707.7) Ejemplo 256 N-f(1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-p¡rroiidin-1-in-purin-9-il>-2.3-dihidroxi-ciclopentiM-2-hidroxi-2-metil-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 255, mediante el reemplazo del cloruro de (S)-(-)-2-acetoxi-propionilo con el cloruro de 2-acetoxi-isobutirilo. La hidrólisis de éster se lleva a cabo en la presencia de NaOH 1 M en MeOH. (MH+ 721.5) Ejemplo 257 N-f(1S,2R.3S.4R>-4-r2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-((S)-1-hidroxi-metil-2-fenil-etil-amino)-purin-9-in-213-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida Este compuesto se prepara a partir de la N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[6-((S)-1 -bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-cloro-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-ciclopentil}-2-hidroxi-acetamida (Intermediario VD), de una manera análoga al clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin- -il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 7, paso 5). (MH + 527.26). Ejemplo 258 Trifluoro-acetato de metil-éster del ácido ((1 S.2R.3S.4R -4-r2- ((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-purin-9-in- 2,3-dihidroxi-ciclopentil)-carbámico Este compuesto se prepara a partir del metil-éster del ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3- dihidroxi-ciclopentilj-carbámico (Intermediario T), de una manera análoga al clorhidrato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-[2,2-bis-(4-hidroxi-fenil)-etil-amino]-purin-9-il}-2,3-dihidroxí-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (Ejemplo 7, paso 5). (MH + 572.21). Ejemplos 259 a 261 Estos compuestos, es decir, N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-((S)-1-Bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-hidroxi-acetamida (MH+ 647.01) (Ejemplo 259), N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-((S)-1-Bencil-2-hidroxi-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(4-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-di-hidroxi-ciclopentil]-2-hidroxi-acetamida (MH+ 724.99) (Ejemplo 260) y metil-éster del ácido [(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-{(R)-3-[3-(3-sulfamoil-fenil)-ureido]-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-ciclopentil]-carbámico (MH+ 771.34) (Ejemplo 261), se preparan a partir de los compuestos de partida apropiados y la pirrolidinil-urea correspondiente (la preparación se describe en la presente), de una manera análoga al Ejemplo 15. Ejemplo 262 (P¡ridin-2-il-metil)-amida del ácido 1 -G9-((1 R.2S.3R.4S)-2.3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-iH-1 H-pirazol-4-carboxílico Paso 1: Ácido 1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico QBA289 Una solución que comprende el etil-éster del ácido 1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 173, paso 1) (0.4 gramos, 0.64 milimoles) en agua (3 mililitros), se trata con KOH 1 M en MeOH (6 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío, y el producto crudo resultante se disuelve en agua (5 mililitros) y se acidifica a un pH de 3 a 4 con HCI 1.5 N. La solución se extrae con EtOAc, y la porción orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH al 5 por ciento en cloroformo, proporciona el compuesto del título. Paso 2: (Piridin-2-il-metil)-amida del ácido 1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-pu rin -2 -il]-1 H-pirazol -4 -carboxílico Una mezcla que comprende el ácido 1-[9-((1 R,2S ,3R,4S)-2,3-dihidroxi-4-prop¡onil-amino-c¡clopent¡l)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílíco (0.06 gramos, 0.01 milimoles) en dicloro-metano seco (10 mililitros), se trata con 2-amino- metil-pirídina (0.021 gramos, 0.2 milimoles), seguida por HOBt (0.027 gramos, 0.2 milimoles), 3-óxido de hexafluoro-fosfato de 1-[bis-(dimetíl-amino)-metilen]-1 H-benzotriazolio HBTU (0.076 gramos, 0.2 milimoles), N-metil-morfolina (0.02 gramos, 0.2 milimoles), y 4-dímetil-amino-piridina (1 mililitro). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y luego se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación, eluyendo con MeOH al 10 por ciento en cloroformo, para proporcionar el compuesto del título. (MH + 687.1). Ejemplo 263 Clorhidrato de N-((1S.2R,3S.4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-r(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -¡n-purin-9-il>-2.3-dihidroxi-ciclopentih-3-hidroxi-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga a la (R)-N- ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-fenoxi-propionamida (Ejemplo 254, paso 1), mediante el reemplazo del ácido R-(+)-2-benciloxi-propiónico con el ácido 3-terbutoxi-propiónico. (MH+ 707.4). Ejemplo 264 Clorhidrato de (R)-2-benciloxi-N-(MS.2R.3S.4R)-4-f6-(2.2-d¡fenil-etil-amino)-2-f(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1 -iH-purin-9-il)-2,3-dihidroxi-c¡clopentil)-propionamida Este compuesto se prepara de una manera análoga a la (R)-N- ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etil-amino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureido)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-dihidroxi-ciclopentil)-2-fenoxi-propionamida (Ejemplo 254, paso 1), mediante el reemplazo del ácido R-(+)-2-benciloxi-propiónico con el ácido (R)-2-benciloxi-propiónico. (MH+ 797.7).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: R se selecciona a partir de NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-hidroxi-alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NH-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y NHC(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, COOH ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; R2 es alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH , halo-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , S02R1 0, S-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, C N , halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono , un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del g rupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros q ue contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralqu ilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un gru po carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono , O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono , ó R2 es un grupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y q ue opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del g rupo q ue consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por u n g rupo heterocíclico de 3 a 1 2 miembros q ue contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralq uilo de 7 a 14 átomos de carbono , ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustitu ido por O-aralqu ilo de 7 a 14 átomos de carbono; R3 es h id rógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquin ilo de 2 a 8 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, ó R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino, OH , aralquiloxilo de 7 a 14 átomos de carbono, -S02-arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono ó -N H-C(=0)-N H-R3c, ó R3 es amino sustituido por R3a , -R3a-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono ó un grupo carbocíclico de 5 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, ó R3 es amino-carbonilo opcionalmente sustituido por R3b, ó R3 es alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido por OH, R3 , amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, -NH-C(=0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-C(=0)-NH-R3c, -NH-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-R3b, un grupo carbocíclico de 5 a 15 átomos de carbono ó por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo ó cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino ó -NH-C(=0)-NH-R3d, ó R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R3a y R3b Son cada uno independientemente un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH, carboxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, OH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-(OH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono opcion almente sustitu ido por am in o-carbonilo ; R3c es un g rupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos u n heteroátomo del an illo seleccionado a partir del g ru po que consiste en n itrógeno , oxígeno y azufre; R3d son independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en n itrógeno , oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo , amino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonílo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos u n heteroátomo del an illo seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, OH , carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R4 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, NR aR4 , NHC(0)R4c, NHS(0)2R d, NHS(0)2R4e, NR4tC(0)NR eR4h, NR4,C(0)NR49R4h, NR4lC(0)OR4i, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR k, C(0)R4', NHC(0)R4q, HC(=NR m)N(R4n)R °, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR p; R4a, R C, R f, R h y R i son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4d, R4e, y R4j son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R49 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, CN, ó de 0 a 3 R5, ó R49 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R ° 0 -halógeno, ó R49 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R °, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R4g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono ó un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R4' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, NHR6 ó un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R4m es H ó CN; R n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R40 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, CN, ó de 0 a 3 R5, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R1° ó -halógeno; R p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R4q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C(=NH)NH2, ó S02NH2, ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5 ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R10 ó halógeno, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR5aR5b, NHC(0)R5c, NHS(0)2R5d, NHS(0)2R5e, NR5fC(0)NR5gR5h, NR5iC(0)OR5j, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, COOR5k, C(0)R51, un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R10, C(0)NHR m y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R7; Rsa R5b r5c R5f R5h y r5¡ son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R5d Rse R5g R5¡ y R5m SQn independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR8; R5k es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5' es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR9; R6 es COOR63 ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por COOR6 ; Rea R6b R7 r8 y r9 se se|eccionan a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; y R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, ó NR aR4b.
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 se selecciona a partir de NHC(0)-hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y NHC(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros enlazado por N que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R4; R4 se selecciona a partir de NR fC(0)NR 9R4 , NR aNR b, NHC(0)R4q y NHC( = NR4m)N(R n)R40; R 3 se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R b se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R4f y R4h son H; R"9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R10, CN, ó de 0 a 3 R5, ó R49 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R10, ó -halógeno, ó R g es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R1°, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R49 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; FTm es CN; R n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R40 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R °, CN, ó de 0 a 3 R5, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R10 ó -halógeno; R q es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R1° ó halógeno, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR5aR5b, NHC(0)R5c, un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R1°; R5a, R5b, y R5c son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, ó NR4aR4b.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el compuesto es de la fórmula (la): en donde: R es NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, NHC02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó NHC(0)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 es NR fC(0)NR49R4h, NR aNR4b, NHC(0)R4q y NHC(= R m)N(R4n)R4°; R a se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R4f y R4h son H; R g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con CN, ó R49 es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó S02R1°, ó R49 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH-C( = NH)NH2, ó R g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R5; R m es CN; R4n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R40 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R °, un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R4q es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, C( = NH)NH2, ó S02NH2, ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; R5 es C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R10; R10 es NH2; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de H, OH, halógeno y O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R13 se selecciona a partir de H u OH.
4. Un compuesto de la fórmula (II), ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde: W es CH2 u O, con la condición de que, cuando W es O, entonces R11a no es un sustituyente enlazado por N; R11a es -NH2, -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NHS02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NH-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono-carbonilo ó -NHC(=0)-C(=0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por R 1 ; ó R a se selecciona a partir de CH2OH, CH2-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)-0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, C(0)NH2, y C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11b es un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando este anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo ó alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; R 2a es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por OH, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, S02R1°, S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, CN, halógeno, O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó R12a es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R 2a es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, estando este grupo opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno del anillo, y que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos diferentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, ó arilo de 6 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por O-aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de NR1 aR14b, NR1 fC(0)NR14gR1 h, NHC(0)R14q, y NHC( = NR1 m)N(R14n)R14°; R14a, R14c, R1 f, R1 h y R14i son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R14b es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15 ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R149 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R15, ó R14g es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R16 6 -halógeno, ó R1"9 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R16, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R14g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15; R1 m es CN; R 4n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R140 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R15, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R16 ó -halógeno; R14p es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; R14q es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R 5 ó un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15; R15 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R16 ó halógeno, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR15aR15b, NHC(0)R15c, un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R16; R15a, R15b, y R 5c son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R16 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, ó N R 14aR14b
5. Un compuesto de la fórmula (II), de acuerdo con la reivindicación 4, ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: W es CH2 u O, con la condición de que, cuando W es O, entonces R 1a no es un sustituyente enlazado por N; R11a es -NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -NH-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo, ó C(0)-NH-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12a se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, halógeno y arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH u O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de NR1 fC(0)NR149R1 h, NR14aNR14b, NHC(0)R14q y NHC( = NR14m)N(R n)R °; R1 a se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R14 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R15; Ri4f y Ri4h son H ; R1 g es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R 5, ó R14g es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, S02R16, ó -halógeno, ó R149 es un aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, S02R16, CN, -C(=NH)NH2, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ó R149 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R 5; R14m es CN; R14n es H ó alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 4° es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH ó por un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con S02R16, CN, ó de 0 a 3 R15, alcoxiio de 1 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, u O-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-S02R16 ó -halógeno; R q es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido por 0 a 3 R 5; R 5 se selecciona a partir de OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, CN, S02R16 ó halógeno, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, NR15aR15b, NHC(0)R 5c, un C(0)-arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -halógeno, ó S02R16; Risa Risb y Ri5c son independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y R16 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por OH, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó -halógeno, ó NR14aR 4 .
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5, de la fórmula I: en donde R1, R2 y R3 son: TABLA 1 331 ?? 25 25 338 ??? ??? ??? 25 350 352 353 ?54 1 1 2 25 ??? ??? ??? ??? 360 ?? ?? 25 ?64 ?66 ?? ??? 25 372 373 ?74 ?75 ?76 ?77 ?? 381 382 383 ?? ?86
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histaminica, o anti-tusiva, estando este compuesto y esta sustancia de fármaco en la misma o diferente composición farmacéutica.
9. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), como se definen en la reivindicación 1, ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ib): R y R2 son como se definen en la reivindicación 1; Z es H ó un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (le) H— R3 (le) en donde: R3 es como se define en la reivindicación 1; y remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 13. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (II), como se definen en la reivindicación 4, ó estereoisómeros ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lia): R1 a, W y R12a son como se definen en la reivindicación 4; Z es H ó un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (llb) (llb) en donde: R 4 es como se define en la reivindicación 1 ; y remover cualesquiera grupos protectores y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. RES U M E N Derivados de purina de la fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 , R2 y R3 son como se definen en la presente. Los compuestos son útiles para el tratamiento de una condición mediada por la activación del receptor de adenosina A2A, en especial enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de purina como ingrediente activo, y un proceso para la preparación de estos compuestos. (l)
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