MX2008013427A - Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de benzoxazole y benzotiazole y los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, óxidos, ésteres y profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen composiciones de los compuestos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, con un transportador farmacéuticamente aceptable, y los usos de los compuestos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional. Las modalidades son útiles para inhibir proliferación celular, inhibir el crecimiento y/o metástasis de tumores, tratar o prevenir cáncer, tratar o prevenir degeneración de enfermedades de los huesos tales como artritis reumatoide y/o inhibir moléculas tales como CSF-1R.

Description

COMPUESTOS DE BENZOXAZOLE Y BENZOTIAZOLE SUSTITUIDOS-6-0 Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA SEÑALIZACIÓN CSF-1 R Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de acuerdo con 35 U.S. C. §119(e) de las Solicitudes Provisionales Norteamericanas Series Nos. 60/793,517, presentadas el 19 de abril del 2006, y No. 60/893,857, presentada el 8 de marzo dei 2007, las cuales ambas están incorporadas en su totalidad a ¡a presente invención como referencia Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de enzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-?, sus tautó meros, estereoisómeros, solvatos, óxidos, ésteres, metabolitos, y profármacos, ya sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones de los compuestos junto con transportadores farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención se refiere a usos de los compuestos, ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o tratamiento de cáncer. Antecedentes de la Invención CSF-1 R es el receptor para M-CSF (factor de estimulación de colonia de macrófagos, también denominado CSF-1) y transmite los efectos biológicos de esta citocina (Sherr 1985). La clonación del receptor de factor-1 de estimulación de colonia (también denominado c-fms), se describió por primera vez en la Publicación de Roussel y asociados, Nature 325:549-552 (1987). En dicha publicación, se mostró que CSF-1 R tenía un potencial de transformación dependiente de los cambios en la cola C-terminal de la proteína, incluyendo la pérdida de fosforilación de tirosina de inhibición de 969 la cual enlaza a Cbl y regula por lo tanto la desactivación del receptor (Lee 1999). CSF-1 R es una cinasa de tirosina de receptor de transmembrana (RTK), de cadena simple y un elemento de la familia del motivo de inmunoglobulina (Ig) que contiene RTKs caracterizado por dominios Ig repetidos en la parte extracelular del receptor. El dominio de cinasa y tirosina de proteína intracelular está interrumpido por un dominio de inserto único que también está presente en otros miembros de la familia RTK clase III relacionados que incluyen los receptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), receptor de factor de crecimiento de célula madre'(c-Kit) y receptor de citosina tipo fms (FLT3). A pesar de la homología estructural de esta familia de receptores de factor de crecimiento, tienen distintas funciones específicas de tejido. CSF-1 R se expresa principalmente en células del linaje monocítico y en el tracto reproductor y placenta femenina.

Además, se ha reportado la expresión de CSF-1 R en células Langerhans en la piel, un subconjunto de células de músculo liso (Inaba 1992), células B (Baker 1993) y microglia (Sawada 1990). Los efectos biológicos de la señalización CSF-1 R son la diferenciación, proliferación, migración y supervivencia de los macrófagos precursores y los osteoclatos del linaje monocítico. La activación de CSF-1 R es transmitido únicamente por su ligando, M-CSF. El enlace de M-CSF a CSF-1 R, induce la formación de homodímeros y la activación de la cinasa mediante fosforilación de tirosina (Stanley 1997). La señalización adicional es transmitida por la sub-unidad p85 de PI3K y Grb2 que se conecta a las trayectorias PI3K/AKT y Ras/MAPK, respectivamente. Estas dos importantes trayectorias de señalización pueden regular la proliferación, supervivencia y apoptosis. Otras moléculas de señalización que enlazan el dominio intracelular fosforilado e CSF-1 R incluyen STAT1 , STAT3, PLCy, y Cb1 (Bourette 2000). La señalización CSF-1 R tiene un papel fisiológico en respuestas inmune, en remodelación de huesos y en el sistema reproductor. Los animales de eliminación ya sea para M-CSF-1 (ratón p/op; Pollard 1996) o CSF-1 R (Dai 2002) han mostrado tener macrófagos osteopetróticos , hematopoyético, de tejido y fenotipos reproductores consistentes con un papel para CSF-1 R en los tipos de células respectivas.

El éxito reciente de los terapéuticos dirigidos, tales como Herceptin® y Avastin®, han subrayado la importancia en el desarrollo de fármacos "limpiadores" menos promiscuos con un mecanismo de acción más específico. Estos fármacos puede minimizar los eventos adversos, tener mayor predictibilidad, proporcionar a los especialistas mayor flexibilidad en sus tratamientos, y proporcionar a los investigadores una mejor comprensión de un objetivo en particular. Además, la terapia dirigida puede permitir el tratamiento de múltiples indicaciones afectadas por la misma trayectoria de señalización, con un manejo más fácil y menor de las toxicidades (BioCentury. V. 14(10) Feb, 2006). La inhibición de una cinasa individual, tal como CSF-1 R, la cual está integrada dentro de una trayectoria asociada con cáncer u otras enfermedades, puede modular efectivamente también las cinasas de corriente descendente, afectando de esta forma toda la trayectoria. Sin embargo, los sitios activos de 491 dominios de cinasa de proteina humana son altamente conservados, lo cual hace el diseño de inhibidores selectivos, un desafío formidable (Cohén 2005). Por consiguiente, existe la necesidad de inhibidores de cinasa selectivos, tales como inhibidores CSF-1 R. Breve Descripción de la Invención Existe una continua necesidad de compuestos que inhiban la proliferación celular, inhiban el crecimiento de tumores, traten cáncer, modulen el arresto del ciclo celular y/o inhiban en forma especifica moléculas tales como CSF-1 R. y de formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contengan dichos compuestos. También existe la necesidad de compuestos inhibidores CSF-1 R selectivos. También existe la necesidad de métodos para administrar dichos compuestos. Formulaciones farmacéuticas y medicamentos a pacientes y sujetos que necesitan de los mismos. Una modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos, óxidos, ésteres, y profármacos de la Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (I) es: y en donde X es O, S, o S(O); R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R y R2 son tomados en conjunto para formar un grupo seleccionado de heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbonitrilo. arilo. arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; cada R6 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo; n es O, 1 , ó 2; y en donde X es O, R4 es hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo. alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aminocarbonilo, halo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, o R4 y R5 se toman en conjunto para formar un grupo seleccionado de heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y cuando X es S o S(O), R4 es hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo. alquinilo sustituido, aminocarbonilo, halo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido. Otra modalidad se dirige a compuestos, estéreo i someros, tautómeros, y solvatos de la Fórmula (Na) o (llb), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (lia) y (llb) son: y en donde X es O o S; las líneas punteadas son enlaces saturados o enlaces insaturados; L es un enlace covalente o es alquilideno o alquilideno sustituido; R10, R11 y R 2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R 1 es tomado junto con R12 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido, carbonitrilo. arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino. alcoxi. alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfoiíilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo. Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros. tautómeros, y solvatos de la Fórmula (Illa), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados, en donde la Fórmula la) es y en donde X es O o S; R1 es alquilo o alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en arito, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo. Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros, tautómeros, y solvatos de la Fórmula (lllb). las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (lllb) es y en donde X es O o S; R1 es seleccionado del grupo que consiste en acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido, ca rbon itri lo , arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo. Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros, tautómeros, y solvatos de la Fórmula (IV), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (IV) es y en donde X es O o S; R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi, haloalcoxi, halo, y carbonitrilo: p es 0, 1 , ó 2 ; R1 es -LR8 o alquilo sustituido con 0, 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, a r i I o x i , aminocarbonilo, éster carboxílico, carboxi, y sulfonilo sustituido; L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, tetrahidropiranilo, morfolino, piridilo, y cuando p es 0, R8 es opcionalmente 2-metoxifenilo. Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisó meros, tautómeros, y solvatos de la Fórmula (V), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (V) es y en donde X es O o S; R1 es -LR9 o alquilo sustituido con 0, 1. 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi. ariloxi, aminocarbonilo, éster carboxílico, carboxi, y sulfonilo sustituido; L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido; y R9 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, tetra h id ropi ra n i lo , morfolino, y piridilo. Otra modalidad se dirige a un método para tratar un trastorno transmitido por CSF-1R con un compuesto inhibidor CSR-1 R de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V).

En una modalidad más particular el compuesto no inhibe sustancialmente cinasa de Raf. En una modalidad más particular el compuesto inhibe preferentemente CSF-1F a través de cinasa de Raf. En una modalidad más particular el compuesto inhibe la cinasa de Raf en un IC50 mayor a aproximadamente a 1 µ?. En una modalidad más particular, el compuesto inhibe CSF-1 R en un IC50 menor a aproximadamente a 1 µ?. Aún además, el compuesto inhibe CSF-1 R en un IC50 menor a aproximadamente a 0.1 µ M . Descripción Detallada de la Invención A lo largo de la presente solicitud, el texto se refiere a varias modalidades de los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención. Las diversas modalidades descritas se proyectan para proporcionar una variedad de ejemplos ilustrativos y no deben construirse como descripciones de especies alternativas. Más bien se deberá observar que las descripciones de las diversas modalidades aquí proporcionadas puede ser del alcance de traslape. Las modalidades aquí descritas son meramente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Definiciones A menos que se defina específicamente lo contrario, los términos utilizados en la presente invención se definen a continuación. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifático saturados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a manera de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales o ramificados tales como metilo ( C H 3 - ) , etilo ( C H 3 C H 2 - ) , n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-). seg-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), í-butilo ((CH3)3C-), /7-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ( ( C H 3 ) 3C C H 2- ) . "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tienen de 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi. a m i n os u If o n i I o , aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, azido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)arnino. (éster carbo ílico)ox¡, ciano. cianato, cicloalquilo, c i c I o a i q u i ! o sustituido, cicloalquüoxi, cicloalquiloxi sustituido. cicloalqui!tio, cicloalquiitio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquen. lioxi, cicloalquen iloxi sustituido. cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido. halo, hidroxi, hidrox iamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio , heteroariitio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi. heterociclil'oxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido. nitro, espirocicloalquilideno, S03H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiocianato, tioi, aiquiltio, y alquiltio sustituido, en donde los sustituyentes se definen en la presente invención. "Alquilideno" o "alquileno" se refieren a grupos hidrocarbilo ahfá ticos saturados divalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y preferentemente 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilideno y alquileno incluyen g upos hidrocarbilo de cadena recta y ramificada. "Alquilideno sustituido" o "alquileno sustituido" se refieren a un grupo alquilideno que tiene de 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados de! grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, aci!o, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, arninocarbonilo. aminotiocarbonilo. aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, azido. carboxilo, éster carboxilico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cianato, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cic!oalquiltio, cicloa Iq u i Itio sustituido, cicloalquenilo, cicloa Iq ue n i lo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, oxo, tiona, espirocicloalquilideno, S03H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiocianato, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde los sustituyentes. se definen en la presente invención. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en donde alquilo se define en la presente invención. Alcoxi incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, seg-butoxi, y n-pentoxi. "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo -O -(alquilo sustituido) en donde el alquilo sustituido se define en la presente invención. "Acilo" se refiere a grupos H-C(O)-. alquil-C(O)-. alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)-. alquenil-C(O)- sustituido, alquinil-C(O)-, alquinil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil-C ( O ) - sustituido, a r i I - C ( O ) - , a r i I - C ( O ) - sustituido, hidrazino-C(O)- sustituido, eteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- sustituido. heterocíclico-C(O)-, y heterocíclico-C (O)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquüo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo. arilo sustituido, hidrazino sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido tal como se define en la presente invención. Acilo incluye el grupo "acetilo" CH3C(0)-. "Acilamino" se refiere a grupos - N R20C ( O ) a Iq u i lo , alquilo-NR20C(O) sustituido, - N R 20 C ( O ) c i c I o a I q u i I o , cicloalquilo-NR20C(O) sustituido, -NR20C(O)cicloalquenilo, cicloalquenilo-NR20C(O) sustituido, -NR20C(O)alquenilo, alquenilo-NR20C(O) sustituido. -NR20C(O)alquinilo, alquinilo-NR20C(O) sustituido, -NR20C(O)arilo, arilo-NR20C(O) sustituido, - N R 20C ( O ) h ete roa ri I o , heteroarilo-NR20C(O) sustituido. -NR20C(O)heterociclico. y heterocíclico-NR20C(O) sustituido en donde R 20 es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo. cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aciloxi" se refiere a grupos alquil-C(0)0-, alquil-C(0)0-sustituido, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- sustituido, alquinil-C(0)0-, alquinil-C(0)0- sustituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- sustituido, cicloalquil-C(0)0-, cicloalquilo-C(0)0-sustituido, cicloalquenil-C(0)0-, c¡cloalquenil-C(0)0-sustituido, heteroaril-C(0)0-, heteroarilo-C(0)0- sustituido, heterocícl¡co-C(0)0-, y heterociclico-C(0)0- sustituido en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido son tal como se define en la presente invención. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR21R22 en donde R2 y R22 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo. alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo. cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -S02-alquilo, alquilo- S02- sustituido, -S02- alquenilo. alquenilo-S02- sustituido, -S02-cicioalquilo, cicloalquilo-S02- sustituido, - S O 2 -cicloalquenilo, c¡cloalquenilo-S02- sustituido, -S02-arilo, arilo-S02- sustituido, -S02- heteroarilo, heteroarilo-S02- sustituido, -S02-heterocíclico, y heterociclico-S02- sustituido y en donde R21 y R22 son unidos opcionalmente, junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que R21 y R2 ambos no sean hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido sean tal como se define en la presente invención. Cuando R2' es hidrógeno y R22 es alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente invención como alquilamino. Cuando R21 y R22 son alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente invención como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que cualquiera de R2 o R22 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se entiende que ni R21 ni R22 son hidrógeno. "Hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH. "Alcoxiamino" se refiere al grupo -NHO-alquilo en donde el alquilo es como se define en la presente invención.

"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NR23R24 en donde R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, y acilamino, y en cuando R23 y R24 son opcionalmente unidos junto con el nitrógeno enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico o heterociclico sustituido, y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminotiocarbonilo" se refiere al grupo -C(S)NR23R24 en donde R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y cuando R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo. heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo NR20C(O)NR23R24 en donde R20 es hidrógeno o alquilo y R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y cuando R 3 y R24 son opcíonalmente unidos junto con el nitrógeno enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminotiocarbonilamino" se refiere al grupo NR20C(S)NR23R24 en donde R20 es hidrógeno o alquilo y R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arito, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hete rocicl i lo , y heterociclilo sustituido y cuando R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -0-C(0)NR23R24 cuando R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y en donde R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminosulfonilo" se refiere al grupo -S02NR23R24 en donde R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y cuando R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminosulfoniloxi" se refiere al grupo -0-S02N R23R24 ¦ en donde R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y en donde R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Aminosulfonilamino" se refiere al grupo -NR20-S02NR23R24 en donde R20 es hidrógeno o alquilo y R 23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo. cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclílo sustituido y cuando R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Amidino" se refiere al grupo -C( = NR25)NR23R24 en donde R25, R23, y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y cuando R23 y R24 son unidos opcionalmente junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterociclico sustituido, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiéne un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-one-7-ilo, y similares) siempre que el punto de adhesión esté en un átomo de carbono aromático. Los grupos arilo preferido incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo los cuales son sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3, o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, a m i n oca rbo n i I o , aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino. amidino, a r i I o . arito sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, azido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxihco)amino, (éster ca rboxílico)oxi , ciano, cianato, cicloa Iq u i lo , cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, h i d rox i a m i n o , alcoxiamino, hidrazino, hidrazino sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, S03H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiocianato, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde los sustituyentes son tal como se define en la presente invención. Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, en donde arilo es tal como se define en la presente invención, el cual incluye, a manera de ejemplo, fenoxi y naftoxi. "Ariloxi sustituido" se refiere al grupo - O - ( a r i I o sustituido) en donde el arilo sustituido es tal como se define en la presente invención . "Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, en donde arilo es tal como se define en la presente invención. "Ariltio sustituido" se refiere al grupo - S - ( a r i I o sustituido), en donde el arilo sustituido es tal como se define en la presente invención. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de instauración de vinilo (>C = C<). Dichos grupos son ejemplificados, por ejemplo, mediante vinilo, alilo, y but-3-en-ilo. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino. amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino. amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo. éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloa lq u i loxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido. guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo. heteroarilo sustituido, heteroariloxi. heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroa riltio sustituido, heterocícli-co, heterociclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, S03H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde los sustituyentes son como se define en la presente invención, siempre que cualquier sustitución hidroxi o tiol no esté adherida a un átomo de carbono de vinilo (insatu rado) . "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación acetilénica (-C=C-). "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo. aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi , aminosulfonilamino, amidino, a r i I o , arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, carboxilo, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)oxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, heterocicMIoxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, S03H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiol, alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde los sustituyentes son tal como se define en la presente invención siempre que cualquier sustitución hidroxi o tiol no esté adherida a un átomo de carbono acetilénico. "Azido" se refiere al grupo -N3. "Hidrazino" se refiere al grupo -NHNH2. "Hidrazino sustituido" se refiere al grupo -NR26NR27R28 en donde R26, R27, y R28 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo. alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, éster carboxílico, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -S02-alquilo, alquilo-S02- sustituido, - S O 2 -alquenilo, alquenilo-S02- sustituido, -S02-cicloalquilo, cicloalquilo-S02-sustituido, -S02-cicloalquenilo, cicloalquenilo-S02- sustituido, -S02-arilo, arilo-S02- sustituido, -S02-heteroarilo, heteroarilo-S02- sustituido, -S02-heterociclico, y heterociclico-S02- sustituido y en donde R2' y R28 son opcionalmente unidos junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que R27 y R28 ambos no sean hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido. cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido son tal como se define en la presente invención. "Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN. "Cianato" se refiere al grupo -OCN. "Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)- el cual es equivalente a -C( = 0)-. "Carboxilo" o "carboxi" se refiere a -COOH o sales de los mismos. "Ester carboxi Meo" o "éster carboxi" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo. alquilo-C(0)0- sustituido. -C(0)0-alquenilo, alquenilo-C(0)0- sustituido, -C(0)0-alquinilo, alquinilo-C(0)0- sustituido, -C(0)0-arilo, arilo-C(0)0-sustituido, -C(0)0-cicloalquilo, c¡cloalquilo-C(0)0- sustituido, -C(0)0-cicloalquenilo, cicloalquenilo-C(0)0- sustituido, C(0)0-heteroarilo, heteroar¡lo-C(0)0- sustituido, -C(0)0-heterocíclico, y heterociclico-C(0)0- sustituido en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido son tal como se define en la presente invención . "(Ester carboxílico)amino" se refiere al grupo - N R 20 -C(0)0-alquilo, a Iq u i I o - N R 20-C ( O ) O - sustituido, -NR20-C(O)O-alquenilo, alquenilo-NR20-C(O)O- sustituido, -NR20-C(O)O-alquinilo, a I q u i n i I o- N R 20 - C ( O ) O - sustituido, - N R 20 - C ( O ) O - a r i I o . arilo-NR20-C(O)O- sustituido, -NR20-C(O)O-cicloalquilo, cicloalquilo-NR20-C(O)O- sustituido, -NR20-C(O)O-cicloalquenilo, cicloalquenilo-NR 0-C(O)O- sustituido, -NR20-C(0)0-heteroarilo, heteroarilo-NR20-C(O)O- sustituido, -NR20-C(0)0-heterociclico, y heterocíclico-NR20-C(O)O- sustituido en donde R20 es alquilo o hidrógeno, y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido son tal como se define en la presente invención. c( Ester carboxílico)oxi" se refiere al grupo -0-C(0)0-alquilo, alquilo-0-C(0)0- sustituido, -0-C(0)0-alquenilo, alquenilo-0-C(0)0- sustituido, -0-C(0)0-alquinilo, alquinilo-O-C(0)0- sustituido, -0-C(0)0-arilo, arilo-0-C(0)0- sustituido, -0-C(0)0-cicloalquilo. cicloalquilo-0-C(0)0- sustituido, -O-C(0)0-cicloalquenilo, cicloalquenilo-0-C(0)0- sustituido, -O-C(0)0-heteroar¡lo, heteroarilo-0-C(0)0- sustituido, -0-C(0)0-heterocíclico, y heterocíclico-0-C(0)0- sustituido en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloa Iq u i lo , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, a rilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido son tal como se define en la presente invención . "Cicloalquilo" se refiere grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un solo anillo o múltiples anillos cíclicos que incluyen sistemas de anillo fusionados, punteados y espiro. En sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo siempre que el punto de adhesión se a través del anillo de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclooctilo. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 4 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples y tienen al menos una instauración de anillo >C = C< y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación del anillo >C = C<. "Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 1 a 5 o preferentemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, tiona, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino. aminocarboniloxi, aminosulfonilo, aminosulfoniloxi, aminosulfonilamino, amidino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariltio, ariltio sustituido, azido, carboxilo, éster carboxílico, (éster ca rb ox í I i co ) a m i n o , (éster carboxílico)ox¡, ciano, cianato, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi sustituido, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio sustituido, guanidino, guanidino sustituido, halo, hidroxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroa riloxi sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, nitro, S03H, sulfonilo sustituido, sulfoniloxi, tioacilo, tiocianato, t i o I , alquiltio, y alquiltio sustituido, en donde los sustituyentes se definen en la presente invención. "Cicloalquiloxi" se refiere a -O-cicloalquilo. "Cicloalquiloxi sustituido" se refiere a -0-(cicloalquilo sustituido). "Cicloalquiltio" se refiere a -S-cicloalquilo. "Cicloalquiltio sustituido" se refiere a -S-(cicloalquilo sustituido). "Cicloalqueniloxi" se refiere a -O-cicloalquenilo. "Cicloalqueniloxi sustituido" se refiere a - O -(cicloalquenilo sustituido). "Cicloalqueniltio" se refiere a -S-cicloalquenilo. "Cicloalqueniltio sustituido" se refiere a -S- (cicloalquenilo sustituido). "Guanidino" se refiere al grupo -NHC( = NH)NH2. "Guanidino sustituido" se refiere a -NR29C( = NR29)N(R29)2 en donde cada R29 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido y dos grupos R29 adheridos a un átomo de nitrógeno de guanidino común son opcionalmente unidos juntos con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siempre que al menos uno de R no sea hidrógeno, y en donde los sustituyentes sean tal como se define en la presente invención. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a la sustitución de grupos alquilo con 1 a 5 o preferentemente 1 a 3 grupos halo. "Haloalcoxi" se refiere a la sustitución de grupos alcoxi con 1 a 5 o preferentemente 1 a 3 grupos halo. "Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre que el punto de adhesión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo. En una modalidad, el nitrógeno y/o el átomo(s) del anillo se azufre del grupo heteroarilo son opcionalmente oxidados para proporcionar las porciones N-óxido (N?0), sulfimilo, o sulfonilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo. "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilos que con sustituidos con 1 a 5, preferentemente 1 a 3. o más preferentemente 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en el mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo. "Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo. "Heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O- (heteroarilo sustituido). "Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroaril. "Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo - S -(heteroarilo sustituido). "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado, parcialmente saturado o insaturado (aunque no aromático) que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas de anillos puenteados o espirociclilo fusionados de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre o oxigeno dentro del anillo en donde en sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo siempre que el punto de adhesión sea a través del anillo aromático. En una modalidad, el átomo(s) de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado para proporcionar las porciones N-óxido, sulfinilo, sulfonilo. "Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que son sustituidos con de 1 a 5 o preferentemente 1 a 3 de los mismos sustituyentes tal como se define para cicloalquilo sustituido. "Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo. "Heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo - O -(heterociclilo sustituido). "Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterocicilo. "Heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-(heterocicilo sustituido). Los ejemplos de heterociclo y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a azetidina, pirróle, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina. isoindole, Índole, di idroindole, indazole, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, piridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazole, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazole, feriazina, isoxazole, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazole, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno , morfolinilo, tiomorfolinilo (también referido como tiamorfolinilo), 1 , 1 -dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, y tetrahidrofuranilo. "Nitro" se refiere al grupo -N02. "Oxo" se refiere al átomo ( = 0). "Oxido" se refiere a productos que resultan de la oxidación de uno o más heteroátomos. Los ejemplos incluyen N-óxidos, sulfóxidos, y sulfonas. "Espirociclilo" se refiere a grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cicloalquilo o heterociclilo con una unión espiro (la unión formada por un átomo simple el cual es únicamente un miembro común de los anillos) tal como se ejemplifica a través de la siguiente estructura: "Espirocicloalquilo" o espirocicloalquilideno" se refiere a grupos cíclicos divalentes que tienen un anillo espiro con una unión espiro, tal como se describe para espirociclilo. "Sulfonilo" se refiere al grupo divalente -S(0)2-. "Sulfonilo sustituido" se refiere al grupo -S02-alquilo, alquilo-S02- sustituido, -S02- alquenilo, alquenilo-S02-sustituido, -S02-cicloalquilo, cicloalquilo-S02- sustituido, - S O 2 -cicloalquenilo, cicloalquenilo-S02- sustituido, -S02-arilo, arilo-S02- sustituido, -S02- heteroarilo, heteroarilo-S02- sustituido, -S02-heterocícl¡co, heterocícl¡co-S02- sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. El sulfonilo sustituido incluye grupos tales como metil-S02-, fenil-S02-, y 4-metilfenil-S02-. "Sulfoniloxi" se refiere a grupos -OS02-alquilo, alquilo-OS02- sustituido, -OS02- alquenilo, alquenilo-OS02-sustituido, -OS02-cicloalquilo, cicloalquilo-OS02- sustituido. -OS02-cicloalquenilo, cicloalquenilo-OS02- sustituido, -OS02-arilo, arilo-OS02- sustituido, -OS02- eteroarilo, heteroarilo-OS02- sustituido, -OS02-heterocíclico, heterocíclico-OS02-sustituido, en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención. "Tioacilo" se refiere a los grupos H-C(S)-, alquil-C(S)-, alquil-C(S)- sustituido, alquenil-C(S)-, alquenil-C(S)-sustituido, alquiníl-C(S)-, alquinil-C(S)- sustituido, cicloalquil-C(S)-, cicloalquilo-C(S)- sustituido, cicloalquenil-C(S)-. cicloalquenil-C(S)- sustituido, aril-C(S)-, aril-C(S)- sustituido, heteroaril-C(S)-, heteroaril-C(S)- sustituido, heterocíclico-C(S)-, y heterocíclico-C(S)- sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son tal como se define en la presente invención.

" T i o I " se refiere al grupo -SH. "Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo en donde alquilo es tal como se define en la presente invención. "Alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-( alquilo sustituido) en donde el alquilo sustituido es tal como se define en la presente invención. "Tiocarbonil" se refiere al grupo divalente -C(S)- el cual es equivalente a -C( = S)-. "Tiona" se refiere al átomo ( = S ) . "Tiocianato" se refiere al grupo -SCN. "Solvato" o "solvatos" se refiere a compuestos o sales de los mismos que son enlazados a una cantidad estequio métrica o no estequiométrica de un solvente. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para administración a humanos en cantidades de trazo. Los solvatos adecuados incluyen agua. "Estereoisómero" o "estereoisómeros" se refieren a compuestos que difieren en su quiralidad de uno o más estereocentros. Los estéreoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. "Tautómero" se refiere a formas alternas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tal como tautómeros de enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contiene un átomo de anillo adherido tanto a una porción de anillo - N H - como a una porción de anillo = N- tales como pirazoles, imidazoles. bencimidazoles. triazoles, y tetrazoles. El término "profármaco" se refiere a cualquier derivado de un compuesto de las modalidades que tenga la capacidad de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de las modalidades o un metabolito o residuo activo del mismo cuando se administra a un sujeto. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son los que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de las modalidades, cuando dichos compuestos se administran a un sujeto (por ejemplo permitiendo que un compuesto administrado en forma oral sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que aumente el suministro del compuesto de origen a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) relativo a la especie de origen. Los profármacos incluyen formas de éster de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de profármacos de éster incluyen derivados de formato, acetato, propionato, butirato, acetilato, y etilsuccinato. Se proporciona una revisión general de profármacos en la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American P h a r m a ce u t i c a I Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia.

La "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, en donde las sales son derivadas de una variedad de contraiones orgánicos o inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, únicamente a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato. El término también incluye sales farmacéuticamente aceptables de estereoisómeros , tautómeros, éster y profármacos del compuesto. El término "paciente" se refiere e incluye mamíferos humanos y no humanos. El término "tratamiento" o "tratar" una enfermedad en un paciente se refiere a 1) evitar que ocurra la enfermedad en un paciente que está predispuesto o aún no muestra síntomas de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad o detener su desarrollo; o 3) disminuir u originar la regresión de la enfermedad . La referencia a inhibición "selectiva" se refiere a un compuesto o composición no quimíotipo que inhibe preferentemente un objeto o clase de objetos en particular. La referencia a "inhibición selectiva de CSF-1 R", indica la inhibición preferencia de CSF-1 R y opcionalmente receptores tipo cinasa tales como PDGFR. En algunas modalidades, la inhibición selectiva de CSF- 1 R se refiere a inhibición preferencial de CSF-1R a través de una cinasa de Raf. La inhibición "Selectiva", "dirigida", "específica", o "preferencial" no pretende significar la ausencia total de la actividad inhibidora con respecto a todas las otras cinasas o receptores.

El "inhibidor CSF-1R" se refiere a un compuesto que puede inhibir CSF-1R. Preferentemente, un inhibidor CSF-1R es selectivo de CSF-1 R con respecto a otros objetivos. En una modalidad, un inhibidor CSF-1 R tiene inhibición selectiva de CSF-1 R con respecto a cinasa Raf. En una modalidad preferida, dicha inhibición selectiva se refiere al menos a una preferencia de enlace 2:1 y un compuesto de la presente invención a CSF-1 R en forma relativa a cinasa de Raf, más preferentemente al menos 5:1 , y incluso más preferentemente al menos 10:1. A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se de inen explícitamente en la presente invención, se logra nombrando la parte terminal de la funcionalidad seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de adhesión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicabonilo" se refiere al grupo (aríl)-(alquil)-0-C(0)- Quedará entendido que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales para sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente el cual es auto-sustituido con un grupo arilo sustituido, el cual es sustituido en forma adicional por un grupo arilo sustituido, etc), no están proyectados para incluirse en la presente invención. En dichos casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en series de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituido, se limita a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido. En forma similar, quedará entendido que las definiciones anteriores no se limitan a incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con grupos 5-fluoro). Dichos patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos para los expertos en la técnica. Una modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros, tautómeros, solvatos, óxidos, ésteres, y profármacos de la Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (I) es: y en donde X es O, S, o S(O); R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, o R1 y R2 son tomados en conjunto para formar un grupo seleccionado de heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido. carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo; cada R6 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, o halo; n es 0, 1 , ó 2; y en donde X es O, R4 es hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aminocarbonilo, halo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido, o R4 y R5 son tomados en conjunto para formar un grupo seleccionado de heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y en donde X es S o S(O), R4 es hidrógeno, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, o alquinilo sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, aminocarbonilo, halo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades, X es S. En algunas modalidades, X es S(O). En algunas modalidades, el óxido de la Fórmula (I) es un óxido en donde X es S(0)2. En algunas modalidades, R2 es hidrógeno o metilo. En algunas modalidades, R es alquilo sustituido con 0, 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aminocarbonilo, éster carboxílico, carboxilo, y sulfonilo sustituido. Los grupos alquilo R1 sustituidos y no sustituidos incluyen grupos hidrocarbilo ramificados tales como pent-2-ilo.

En algunas modalidades, R1 es -LR1a en donde L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido, y R1a es seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo, en donde cada R a es sustituido o no sustituido. En algunos aspectos, R a es seleccionado de fenilo. furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetra h id ropi ra ?-4-i lo , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexi lo , cicloheptilo, ciclooctilo. ciclohexe n i lo , pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2,3- d i h id ro be nzof u ra n , 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepina, pirazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperidinona , pirrolidinona , p i r id i n -2 ( 1 H )-o n a , morfolino, naftilo, biciclo[3.1.1 ]heptano, biciclo[2.2.1 jheptano, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-indeno, y azepan-2-ona, en donde cada R a es sustituido o no sustituido. En algunos de dichos aspectos L es un enlace covalente. En algunas modalidades, L es un enlace covalente. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), L es alquilideno sustituido con 0, 1 , 2, ó 3 sustituye nt es seleccionados independientemente de alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, aminocarbonilo, éster carboxílico, y carboxilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), R es en donde las lineas punteadas son enlaces saturados o enlaces insaturados; en donde L es un enlace covalente o es alquilideno o alquilideno sustituido; y R 0, R y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido heteroarilo, y heteroarilo sustituido; o R1 es tomado junto con R12 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En algunos aspectos, R10 es hidrógeno. En algunas modalidades, las líneas punteadas son enlaces saturados, que forman de esta manera un grupo ciclohexilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), L es un enlace covalente. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), L es metileno o metileno sustituido. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I) cuando L no es un enlace covalente, L es sustituido con alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, aminocarbonilo, y éster carboxílico. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), R10, R 1, y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, y alcoxi. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), al menos uno de R10, R11, y R 2 es hidroxilo. En algunas modalidades, R 11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, y alcoxi. En algunas modalidades, R11 es tomado junto con R 12 para formar un arilo o arilo sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo o alquilo sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo sustituido, en donde el sustituyente R1 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En algunas modalidades, R es alquilo sustituido, en donde el sustituyente R es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo sustituido, en donde el sustituyente de R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En algunas modalidades, R es alquilo sustituido, en donde el sustituyente de R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En algunas modalidades, R1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloa Iq ue n i lo , cicloalquenilo sustituido. heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En algunas modalidades, R es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido. En algunas modalidades, R3 es acilamino o aminocarbonilo. En algunas modalidades, R3 es -C(0)NH-LR3a en donde L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido, y R3a es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, (éster carboxílico)amino, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido. En algunas modalidades, R3 es -C(0)NHCH3. En algunas modalidades, R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo sustituido, carbonitrilo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste en pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, piridina-2 -ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, tiazoilo. tetrazolilo, i m i d a z o I - 1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol- 3 - i I o , pirazinilo, fenilo, tetrahidropiridina, 1 H -pi r ro lo [2 , 3- b] pi rid i na , furanilo, oxazole, oxadiazole, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, morfolino, tetrahidro-1 H-benzo[d]imidazole, pirrolidinilo, piperazinilo, y piperazin-2-ona, en donde cada R3 es sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R4 es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es hidrógeno. En algunas modalidades y en combinación con las modalidades antes mencionadas, n es 0, 4 y R5 son hidrógeno, y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo. En algunas modalidades, R4 y R5 son tomados en conjunto para formar un grupo arilo o arilo sustituido Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros , tautómeros, y solvatos de la Fórmula (lia) o (Mb), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados. en donde X es O o S; en donde las líneas punteadas son enlaces saturados o enlaces insaturados; en donde L es un enlace covalente o es alquilideno o alquilideno sustituido; R10, R y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, a r i I o sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, o R 1 es tomado junto con R12 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, a m i n os u If o n i I o , y aminocarbonilo. En algunas modalidades del compuesto de las Fórmulas (lia) o (llb), X es O. En algunas modalidades del compuesto de las Fórmulas (lia) o (llb), X es S. En algunas modalidades, las líneas punteadas son enlaces saturados, que forman de esta manera un grupo ciclohexilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lia) o (llb), L es un enlace covalente. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lia) o (llb), L es metileno o metileno sustituido. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Ha) o (llb), L es sustituido con alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, aminocarbonilo, o éster carboxílico. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Ha) o (llb), R 0 , R 11 , y R 12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alquilo sustituido, y alcoxi. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lia) o (llb), al menos uno de R 0 , R 11 , y R12 es hidroxilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Na) o (llb), R 1 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, y alcoxi. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lia) o (llb), R1 es tomado junto con R12 para formar un arilo o arilo sustituido. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lia) o (Mb), R3 es acilamino o aminocarbonilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fó mula (lia) o (llb), R3 es -C(0)NHCH3. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Na) o (llb), R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo sustituido, carbonitrilo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros, tautómeros, y solvatos de la Fórmula (Illa), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (Illa) es y en donde X es O o S; R es alquilo o alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en arilo. c i c I o a Iq u i I o , heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino. alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y aminocarbonilo.

En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Illa), X es O. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Illa), X es S. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Illa), R es alquilo sustituido con cicloalquilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Illa), R3 es acilamino o aminocarbonilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Illa), R3 es -C(0)NHCH3. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (Illa), R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo sustituido, carbonitrilo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. Otra modalidad se dirige a compuestos, estereoisómeros, tautómeros, y solvatos de la Fórmula (lllb). las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (lllb) es y en donde X es O o S; R es seleccionado del grupo que consiste en acilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido, carbonitrilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo. heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, amino, amino sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo sustituido, aminosulfonilo, y a m i n o c a r b o n i I o . En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), X es O. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), X es S. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), R es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), R3 es acilamino o aminocarbonilo. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), R3 es -C(0)NHCH3. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo sustituido, carbonitrilo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (lllb), R3 es -C(0)NH-LR3a, en donde L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido, y Rja es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, (éster carboxílico)amino, hidroxi, alcoxi. alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (IMb), R3 es seleccionado del grupo que consiste en pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo , piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, tiazoilo, tetrazolilo, imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-3-ilo, pirazinilo, fenilo, tetrahidropiridina , 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, furanilo, oxazole, oxadiazole, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, morfolino, tetrahidro-1 H-benzo[d]imidazole, pirrolidinilo, piperazinilo, y piperzin-2-ona, en donde cada R3 es sustituido o no sustituido. Otra modalidad se dirige a un compuesto, estereoisómero , tautómero, solvato, óxido.^éster y profármaco de la Fórmula (IV), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (IV) es y en donde X es O o S; R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi, haloalcoxi, halo, y carbonitrilo; p es O, 1, ó 2; R1 es -LR8 o alquilo sustituido con 0, 1 , 2. ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aminocarbonilo, éster carboxílico, carboxi, y sulfonilo sustituido; L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, tetrahidropiranilo, morfolino, piridilo, y cuando p es 0, R a es opcionalmente^ 2-metoxifen i lo . En algunas modalidades, X es S. En algunas modalidades, p es 0. Otra modalidad se dirige a un compuesto, estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster y profármaco de la Fórmula (V), la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y las composiciones y métodos relacionados en donde la Fórmula (V) es en donde X es O o S; R1 es -LR9 o alquilo sustituido con 0, 1 , 2, ó sustituyentes seleccionados independientemente de halo hidroxi, haloalquilo, alcoxi, ha loalcoxi, ariloxi, aminocarbonilo éster carboxílico, carboxi, y sulfonilo sustituido; L es un enlace covalente, alquilideno, o alquilideno sustituido; y R9 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, tetrahidropiranilo, morfolino, y piridilo. En algunas modalidades, X es S. En algunas modalidades, L es un enlace covalente o es alquilideno. En algunas modalidades, R9 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Los compuestos representativos se presentan en la Tabla 1.

Comp. X R1 R2 R4 R5 R3 ' No. 29 0 Ciclohexilo H H H -NH(0)CH3 0 Tetrahidropirano H H H -C(0)NHCH3 31 0 2-(R)-1 -(2-metoxifenil) H H H -C(0)NHCH3 32 o 2-clorobencilo H H H -C(0)NHCH3 33 0 2,5-difluorobencilo H H H -C(0)NHCH3 34 0 Ciclohexilmetilo H H H -NH(0)CH3 0 Acido 2-(R)-fenilacético H H H -NH(0)CH3 36 0 Metilamida de ácido 2-(R)-carboxílico H H H -C(0)NHCH3 37 0 2-(R)-hidroxi-1 -fenil-etilo H H H -C(0)NHCH3 38 0 Acido 2-(S)-fenilacético H H H -C(0)NHCH3 39 0 Metilamida de ácido 2-(S)-carboxílico H H H -C(0)NHCH3 40 0 Piridina-2-ilmetilo H H H -C(0)NHCH3 41 0 Bencilo H H H -C(0)NHCH3 42 0 3-clorobencilo H H H -C(0)NHCH3 43 0 2-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenilo H H H -C(0)NHCH3 44 0 2-(2-piperidin-1 -iletil)fenilo H H H -C(0)NHCH3 45 0 2-(4-metil-imidazol-1 -il)fenilo H H H -C(0)NHCH3 46 0 2-oxazol-5-ilfenilo H H H -C(0)NHCH3 47 0 2-(2-metil-imidazol-1 -il)fenilo H H H -C(0)NHCH3 48 0 2-morfolin-4-il-etilo H H H -C(0)NHCH3 49 0 (1 S,2R)-2-hidrox¡- H H H -C(0)NHCH3 lndan-1 -ilo 50 0 (1 R,2S)-2-hidroxi- H H H -C(0)NHCH3 lndan-1 -ilo 51 o 2-(R)-3-hidrox¡-1 -fenilpropilo H H H -C(0)NHCH3 52 0 (1 S,2S)-2-hidroxiciclohexilo H H H -C(0)NHCH3 53 0 Ester metílico de ácido 2-(R)- H H H -C(0)NHCH3 fenilacético 54 0 2-(R)-ciclohexiletilo H H H -C(0)NHCH3 55 o Ester metílico de ácido 2-(S)- H H H -C(0)NHCH3 fenilacético 56 0 2-(S)-hidrox¡-1 -feniletilo H H H -C(0)NHCH3 57 Piridina-4-ilmetilo Comp. X R1 R2 R4 R5 R3 No. 87 0 2,6-difluorobencilo H H H -C(0)NHCH3 88 0 2-morfol¡n-4-ilbencilo H H H -C(0)NHCH3 89 0 2-metilbencilo H H H -C(0)NHCH3 90 0 3,4-dimetoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 91 0 2,3-dimetoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 92 0 2,4-dimetoxibencilo H H H -NH(0)CH3 93 0 Acido ciclohexacarboxílico-metilo H H H -NH(0)CH3 94 0 2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]d¡oxin-5-ilo H H H -C(0)NHCH3 95 0 Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo H H H -C(0)NHCH3 96 0 2-etoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 97 0 2-trifluorometilbencilo H H H -C(0)NHCH3 98 0 Isopropilo H H H -C(0)NH2 99 0 Isobutilo H H H -C(0)NHCH3 100 0 Ter-butilo H H H -C(0)NHCH3 101 0 Cicloheptilmetilo H H H -C(0)NHCH3 102 0 Tetrahidrofuran-2-ilmetilo H H H -C(0)NHCH3 103 0 Bencil-piperidin-4-ilo H H H -C(0)NHCH3 104 0 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilo H H H -C(0)NHCH3 105 0 2-p¡razol-1 -¡lbenc¡lo H H H -C(0)NHCH3 106 0 Bencilo H H H -C(0)NHCH3 107 o 1 -fenil-piperidin-4-ilo H H H -C(0)NHCH3 108 0 3,4-dihidro-2H-benzo-[b][1 ,4]dioxepin- H H H -C(0)NHCH3 6-ilmetilo 109 0 Ciclohexilmetilo H H H 5-metil-1 H- imidazol-2-ilo 1 10 0 2,3-dihidrobenzo-[1 ,4]dioxina-5- H H H -C(0)NHCH3 carbonilo 1 1 1 0 Ciclohexilmetilo H H H -CH2NH2 1 12 o Metilamida de ácido carboxílico H H H -C(0)NHCH3 1 13 0 2,4,6-trimetoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 1 14 0 5-cloro-2-metoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 1 15 0 5-fluoro-6-metoxibencilo H H H -C(Q)NHCH3 Comp. X R1 R2 R4 R5 R3 No. 145 S 2,6-dimetoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 146 S 2,5-dimetoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 147 S 2,3-difluorobencilo H H H -C(0)NHCH3 148 s Cicloheptilmetilo H H H -C(0)NHCH3 149 s 2,6-difluorobencilo H H H -C(0)NHCH3 150 s Piridin-2-ilmetilo H H H -C(0)NHCH3 151 s 3,4-dimetoxibencilo H H H -C(0)NHCH3 152 s 2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-5-¡lmet¡lo H H H -C(0)NHCH3 153 s 2-piperid¡n-1 -il-bencilo H H H -C(0)NHCH3 154 s Piridin-3-ilmetilo H H H -C(0)NHCH3 155 s (1 R,2R)-2-benciloxiciclohexilo H H H -C(0)NHCH3 156 s (1 S,2S)-2-benciloxiciclohexilo H H H -C(0)NHCH3 157 s (1 R,2R)-2-hidroxiciclohex¡lo H H H -C(0)NHCH3 158 s 2,6-diclorobencilo H H H -C(0)NHCH3 159 s Ciclohexilmetilo H H H C(0)NH(CH2)20 CH3 160 s Ciclohexilmetilo H H H -C(0)NHCH3 161 s 4-sulfonamido-bencilo H H H -C(0)NHCH3 Los compuestos representativos de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo Metilamida de ácido 4-[2-(4-Bromo-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1 -fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, (2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-[6-(6,7-dimetoxi- quinol¡n-4-¡loxi)-benzooxazol-2-¡l]-am¡na, Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilamino)-benzooxazol-6-¡loxi]-piridina-2-carboxílico. Metilamida de ácido 4-[2-(1 -tiazol-2-il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1-Fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-dicloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(3-metil-ciclohexilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-etoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-[2-((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-ilamino)-benzooxazol-6- iloxi]-piridina-2-carboxílico, [6-(6,7-Dimetoxi-quinol¡n-4-ilox¡)-benzooxazol-2-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina, Metilamida de ácido 4-{2-[((1 S,2R,4R)-7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-¡loxi]-pirid¡na-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1 -nafthalen-1 -il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-fenil-propilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1 -naftalen-2-il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-ciclobutilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-(2-ciclopent¡lamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-ciclohexilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-fenilamino-benzooxazol-6-ilox¡)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(4-cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)- benzooxazol-6-iloxi]-pir¡d¡na-2-carboxílico, N-[4-(2-ciclohexilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridin-2-il]-acetamida, Metilamida de ácido 4-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(R)-1 -(2-metoxi-fenil)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2- carboxílico, N-{4-[2-(2-cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridin-2-il}-acetamida , Metilamida de ácido 4-[2-(2,5-difluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, N-{4-[2-(ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡n-2-¡l}-acetamida, Ácido (R)-[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-ilox¡)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, Metilamida de ácido 4-{2-[((R)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-benzooxazol-6-ilox¡}- piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-2-hidroxi-1 -fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Ácido (S)-[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, Metilamida de ácido 4-{2-[((S)-metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-2-ilmet¡l)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-bencilamino-benzooxazol-6 ¡loxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(3-cloro-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-pirrolidin-1-il-etil) fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carbox¡Mco, Metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-piperidin-1 -il-etil) fen¡lamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-{2-[2-(4-metil-imidazol-1 -il) fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-oxazol-5-il-fenilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico. Metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-metil-imidazol-1 -il) fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-(2-amino-benzooxazol-6-iloxi) piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-hidroxi-benzooxazol-6-iloxi) piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil) fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((1 S,2R)-2-hidroxi-indan-1 ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-[2-((1 R,2S)-2-Hidroxi-indan-1 ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-3-hidroxi-1 -fenil propilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-((1 S,2S)-2-hidroxi-ciclohexilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxíl¡co, Ester metílico de ácido (R)-[6-(2-met¡lcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fen i l-acético, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1 -ciclohexil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, Ester metílico de ácido (S)-[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilam¡no]-fen¡l-acético, Metilamida de ácido 4-[2-((S)-2-hidroxi-1 -fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-4-ilmet¡l)-am¡no]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-piperidin-1 -il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-ilox¡}-pir¡dina-2-carboxílico, Ácido 4-[2-(ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-fenetilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[((R)-ciclohexil-metilcarbamoil-metil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin-1 -il-etilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(2 ,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5 ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-pir¡dina-2-carboxilico. Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1 -ciclohexil-2-hidroxi etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1 -ciclohexil-2-hidroxi etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Ester fer-butílico de ácido N'-{4-[2-(c¡clohexilmetil amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carbonil}-hidrazinacarboxílico, Amida de ácido 4-[2-(ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol 6-iloxi]-piridina-2-carbo ílico, Metilamida de ácido 4-[2-(ciclohex-3-enilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-[2-(2 ,4-difluoro-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-bromo-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro-5-metoxi-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-morfolin-4-il-etil) fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico. Ester etílico de ácido 1 -{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4 iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-metil}-ciclohexanocarboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dicloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-p¡ridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dicloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-6-fluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2- (2 , 3-d if I u o ro-be nci la m i n o)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, {4-[2-(ciclohexilmetii-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridin-2-¡l}-metanol, Ciclohexilmetil-[6-(2-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-amina, 4-[2-(ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-ilox¡]-piridina-2-carbonitrilo, Metilamida de ácido 4-[2-(2.5-dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-dimetilamino-bencilamino)-benzooxazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-amino-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2 ,6-difluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-morfolin-4-¡l-bencilamino)- benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-metilo-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(3,4-dimetox¡-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico; Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dimetoxi-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-dimetoxi-bencilamin,o) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Ácido 1-{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol 2-ilamino]-metil}-ciclohexancarboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5 ¡lamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-etoxi-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-Trifluorometil-bencilamino) benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-isopropilamino-benzooxazol-6 iloxi)-piridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-(2-¡sobutilamino-benzooxazol-6 iloxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-ter-butilamino-benzooxazol-6 iloxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(cicloheptilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico. Metilamida de ácido 4-[2-( 1 -bencil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilamino)-benzooxazol-6-¡loxi]-p¡ridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-pirazol-1 -il-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(bencil-metil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-( 1 -fenil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Ciclohexilmetil-{6-[2-(5-metil-1 H-imidazol-2-¡l)-piridin-4-iloxi]-benzooxazol-2-il}-amina, Metilamida de ácido 4-{2-[(2.3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina- 5-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, [6-(2-Aminometil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-ciclohexilmetil-amina, Metilamida de ácido 4-{2-[( 1 -metilcarbamoil-ciclohexilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,4,6-trimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(5-cloro-2-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(5-fluoro-2-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro-6-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxil¡co, Metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-3,4-dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-piperidin-1 -il-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡d¡na-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(4-bencil-morfolin-2-ilmet¡l)-amino]-benzooxazol-6-¡lox¡}-p¡ridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-6-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[2-(2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, y Metilamida de ácido 4-{2-[1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carbo ílico. Los compuestos representativos de la fórmula (I) incluyen por ejemplo, Metilamida de ácido 4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico. Metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(ciclohexilmetil-amino)-benzotiazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(R)-1 -(2-metoxi-fenil)-etilamino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2- carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,4-dicloro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-((R)-1 -fenil-etilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-metoxi-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-fenetilamino-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dicloro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-(2-ciclohexilamino-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carbox¡l¡co. Metilamida de ácido 4-[2-(3-metil-ciclohexilamino)- benzotiazol-6-¡loxi]-pirid¡na-2-carboxíl¡co, M e t i I a m i d a de ácido 4-[2-((1S, 2S)-2-hidroxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-ilox¡]-pir¡d¡na-2-carboxílico. M e t i I a m i d a de ácido 4-[2-((R)-1 -ciclohexil-etilamino)-benzotiazol-6-¡loxi]-pirid¡na-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,5-difluoro -bencilamino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-fluoro -bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-{2-[(tetrahidro-p iran-4-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxíMco, Metilamida de ácido 4-[2-(2-morfolin-4-il -bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-pirazol-1 -il -bencilamino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-dimetilamino -bencilamino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-d¡metox¡ -bencilamino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2,5-dimetoxi -bencilamino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-(2 ,3-difluoro -bencilamino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(cicloheptilmetil-amino)-benzotiazol-6-ilox i]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2 ,6-difluoro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(3,4-d¡metoxi-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(2-piperidin-1 -il-bencilamino)-benzotiazol-6-¡loxi]-piridina-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4 - { 2 - [ ( p i r i d i n - 3 - i I m e t i I ) - a m i n o ] -benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-((IR,2R)-2-benciloxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, Metilamida de ácido 4-[2-(( S , 2S)-2-benciloxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-pir¡d¡na-2-carboxilico, Metilamida de ácido 4-[2-((1 R,2R)-2-hidrox¡-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-¡loxi]-piridina-2-carboxíl¡co, Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dicloro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, y Metilamida de ácido 4-[2-(4-sulfonamido-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxilico o una sal, tautómero, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otras modalidades, se proporciona un compuesto de las tablas 2, 3, ó 4 o un estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster, profármaco, o sal farmacéuticamente de los mismos. Los expertos en la técnica también podrán apreciar que los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de las fórmulas (I), (Na), (Mb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) o sus estereoisómeros, así como las sales, ésteres, metabolitos y profármacos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos, puede someterse a tautomerización y por consiguiente pueden existir en varias formas tautoméricas en donde un protón de un átomo de una molécula cambia a otro átomo y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas son reajustados de manera consecuente. Ver la Publicación de March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms y Structu res , Cuarta Edición, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Las modalidades preferidas, incluyendo los compuestos de las fórmulas (I), (lia), (Mb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) o sus tautómeros, así como las sales, ésteres, metabolitos y profármacos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos, pueden comprender átomos de carbono sustituidos en forma asimétrica. Dichos átomos de carbono sustituidos en forma asimétrica pueden dar como resultado los compuestos de las modalidades preferidas que existen en formas de eantíómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas en términos de estereoquímica absoluta tal como en formas (R)- o (S)-. Como resultado, todo de dichos posibles isómeros, estereoisómeros individuales en sus formas óptimamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racémicas (o "racematos"), mezclas de diastereómeros , así como diastereómeros simples de los compuestos de las modalidades preferidas están contemplados. Los términos de la configuración " S " y " R " , tal como se utiliza en la presente invención, están definidos a través de las IUPAC 1974 R E C O M M E N D AT I O N S FOR SECTION E, FUNDAMENTAL ST E R E O C H E M I S T R Y , Puré Appl. Chem. 45:13-30 (1976). Los términos a y ß emplean para posiciones de anillo de los compuestos cíclicos. El lado-a del plano de referencia es el lado sobre el cual descansa el sustituyente preferido en la posición con el número más bajo. Los sustituyentes que descansan en el lado opuesto del plano de referencia son asignados el ß descriptor. Se debe observar que este uso difiere de los estéreo-orígenes cíclicos, en donde "a" significa "debajo del plano" y denota una configuraciónabsoluta. La configuración de los términos a y ß tal como se utiliza en la presente invención, se definen en CHEMICAL ABSTRACTS INDEX G U I DE- APPENDIX IV (1987) párrafo 203. Métodos para tartar enfermedades transmitidas por CSF-1R Existen 3 distintos mecanismos mediante los cuales la señalización CSF-1 R está implicada probablemente en el crecimiento y metástasis de tumor. Lo primero es que la expresión del ligando-CSF y receptor se ha encontrado en células de tumor que se originan en el sistema reproductor femenino (seno, ovario, endometrio, cervical) (Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007) y la expresión ha estado asociada con crecimiento de xenoinjerto de cáncer de seno, así como un pronóstico deficiente en pacientes con cáncer de seno. Se observaron dos mutaciones de punta en CSF-1 R en aproximadamente 10 a 20% de la leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocitica crónica, y pacientes con mielodisplasia probados en un estudio, y se descubrió que una de las mutaciones interrumpe el turnover de receptor (Ridge 1990). Sin embargo, la incidencia de las mutaciones puede no ser confirmada en estudios posteriores (Abu-Duhier 2003). También se encontraron mutaciones en algunos cáncer hepatocelualr (Yang 2004) y mielof ibrosis ideopática (Abu-Duhier 2003). Las sinovitis vilinodular pigmentada (PVNS) y tumor de célula Gigante Tenosinovial (TGCT) puede ocurrir como resultado de una trans-ubicación que fusione el gen M-CSF com un gen de colágeno COL6A3, y da como resultado la sobre-expresión de M-CSF (West 2006). Un efecto panorámico se propone como responsable de la masa de tumor resultante que consiste en células monocí ticas atraídas por células que expresan M-CSF. TGCTs son tumores más pequeños que pueden ser eliminados en forma relativamente fácil de los dedos en donde ocurren en su mayoría. PVNS es más agresivo ya que puede volver a surgir en articulaciones grandes y no es controlado fácilmente en forma quirúrgica. El segundo mecanismo está basado en el bloque de señalización a través de M-CSF/CSF-1 R en sitios metastáticos en huesos que induce a osteoclastosgenesis, reabsorción de huesos y lesiones de huesos osteolí ticas. Cáncer de seno, rincón y pulmón son ejemplo de cánceres que se ha descubierto que hace metástasis en los huesos y originan enfermedad de huesos osteolíticas que da como resultado complicaciones esqueletales. M-CSF liberadas mediante células de tumor y estromas induce la diferenciación de progenitores monocíticos mieloides, hematopoyéticos para madurar osteoclatos en colaboración con el activador del receptor del ligando kappa-B de factor nuclear - RANKL. Durante este proceso, M-CSF actúa como un factor permisivo proporcionando la señal de supervivencia a los osteoclastos (Tanaka 1993). La inhibición de la actividad de cinasa CSF-1 R durante la diferenciación y maduración del osteoclastos con un inhibidor de molécula pequeña, es probable que evite la actividad no equilibrada de osteoclastos que origina la enfermedad osteolítica y los eventos relacionados con. el esqueleto asociados en enfermedad metastática. Aunque el cáncer de seno, pulmón y múltiples mielomas nuevamente dan como resultado lesiones osteolíticas, la metástasis hacia los huesos en cáncer de próstata inicialmente tiene una apariencia osteoblástica , en la cual la actividad incrementada de formación de huesos da como resultado "huesos tejidos" lo cual es diferente a la estructura lamelar típica de los huesos normales. Durante el progreso de la enfermedad las lesiones en los huesos despliegan un componente osteolítico significativo, así como altos niveles de suero de reabsorción de huesos y sugiere que puede ser útil una terapia ahti-reabsorción. Los bifosfonatos han mostrado inhibir la formación de lesiones osteolíticas y reducir el número de eventos relacionados con el esqueleto, únicamente nombres con cáncer de próstata metastática refractario-hormonas, aunque en este punto su efecto en lesiones osteoblástica es controversíal y los bifosfonatos no han sido benéficos para evitar hasta la fecha el cáncer de próstata con metástasis hacia los huesos o que responde a hormonas. El efecto de agentes anti de reabsorción en cáncer de próstata osteol ítico/osteoblástico mezclados, aún está siendo estudiado en las clínicas (Choueiri 2006; Vessella 2006). El tercer mecanismo se basa en la reciente observación de que los macrófagos asociados con tumor (TAM) encontrados en tumores sólidos en cáncer de seno, próstata, ovario y cervicales se correlacionaron con pronósticos deficientes (Bingle 2002; Pollard 2004). Los macró fagos son re el litados en el tumor mediante M-CSF y otras quimocinas. Posteriormente los macrófagos pueden contribuir al progreso de tumor a través de la secreción de factores de angiogénicos, proteasas y otros factores de crecimiento y citocina y pueden ser bloqueados por la inhibición de señalización CSF-1 R. Recientemente Zins y asociados (Zins 2007) ha mostrado que la expresión de siRNA del factor alfa de necrosis de tumor (TNFa), M-CSF o la combinación de ambos, puede reducir el crecimiento de tumor en un modelo de xenoinjerto de ratón entre 34% y 50% después de inyección ¡ntra-tumoral del siRNA respectivo del xenoinjerto. SiRNA que se dirige a TNFalfa secretado por células SW620 humanas redujo el M-CSF de ratón y condujo a la reducción de macrófagos en el tumor. Además del tratamiento de xenoinjertos de tumor MCF7 con un fragmento de enlace de antígeno dirigido contra el anticuerpo M-CSF, dio como resultado el 40% de inhibición de crecimiento de tumor, invirtió la resistencia a quimioterapéuticos y mejoró la supervivencia de los ratones cuando se proporcionó en combinación con quimioterapéuticos (Paulus 2006). TAMs son únicamente un ejemplo de un enlace de surgimiento entre inflamación crónica y cáncer. Existe una evidencia adicional de un enlace entre inflamación y cáncer ya que muchas enfermedades crónicas están asociadas con un riesgo incrementado de cáncer, surgimiento de cáncer en sitios de inflamación crónica, transmisores químicos de inflamación crónica se han descubierto en muchos cánceres; la eliminación de transmisores celulares o químicos de inflamación inhibe el desarrollo de cánceres experimentales y el uso a largo plazo de agentes anti-inflamatorios reduce el riesgo de algunos cánceres. Un enlace al cáncer existe para un número de condiciones inflamatorias entre las gastritis inducidas por H. pylori para cáncer gástrico, esquitosomiasis para cáncer de vejiga, HHV8 para sarcoma Kaposi. endometriosis para cáncer ovariano y prostatítis para cáncer de próstata (Balkwill 2005). Los macrófagos son células clave en la inflamación crónica y responden en forma diferencial a su microambiente. Existen dos tipos de macrófagos que se consideran extremos en un continuo de estados funcionales: macrófagos M 1 están implicados en reacciones Tipo 1. Estas reacciones implican la activación mediante productos microbianos y la exterminación consecuente de microorganismos patogénicos que dan como resultado intermediarios de o igeno reactivo. En el otro extremo se encuentran los macrófagos M2 implicados en reacciones Tipo 2 que promueven la proliferación celular, sintonizan la inflamación y la inmunidad de adaptación y promueven la remodelación, angiogénesis y reparación de tejido (Mantovani 2004). La inflamación crónica da como resultado una neoplasia establecida que normalmente está asociada con los macrófagos M2. Una citocina pivotal que transmite reacciones inflamatorias es TNF-a, la cual como su nombre lo dice puede estimular la inmunidad anti-tumor y la necrosis hemorrágica en dosis altas, aunque también recientemente se ha descubierto que puede ser expresada por células de tumor y actuar como un promotor de de tumor (Zins 2007; Balkwill 2006). El papel específico de los macrófagos con respecto a los tumores. aún necesita ser mejor comprendido, incluyendo la dependencia potencial de espacio y tiempo en su función y la relevancia para tipos de tumor específicos. En otra modalidad, se proporciona un método para tratar periodontitis, histiocitosis X, osteoporosis, enfermedad de Pager de huesos (PDB), pérdida de huesos debido a terapia de cáncer, osteolisis periprostética , osteoporosis inducida por glucocorticoides, artritis reumatoide, artritis psirática. artritis, osteoa rtritís , artriditos inflamatorios e inflamación. Rabello 2006 ha demostrado que SNPs en el gen CSF1 exhibió una asociación positiva con periodontitis agresiva: una enfermedad inflamatoria de los tejidos periodontales que origina la pérdida de los dientes debido a la reabsorción del hueso alveolar. La histiocitosis X (también denominado histiocitosis de célula Langerhans, LCH) es una enfermedad proliferativa de las células dendrí ticas de Langerhans que parecen diferenciarse en osteoclastos en huesos y lesiones LCH extra- óseas. Las células Langerhans son derivadas de monocitos en la circulación (Ginoux 2006). Los niveles incrementados de M-CSF que han sido medidos en suero y las lesions que se encontraron, se correlacionan con la severidad de la enfermedad (da Costa 2005). La enfermedad ocurre principalmente en la población de pacientes pediátricos y ha tenido que ser tratada con quimioterapia cuando la enfermedad se vuelve sistémica o es recurrente. La patofisolog ía de osteoporosis es transmitida por pérdida de osteoblastos que forman huesos y la reabsorción incrementada de huesos dependiente de osteoclatos. Los datos de soporte han sido descritos por Cenci y asociados, y muestran que una inyección de anticuerpo ant¡-M-CSF conserva la densidad de los huesos e inhibe la reabsorción de los huesos en ratones ovarioctemizados (Cenci 2000). Recientemente, se identificó un enlace potencial entre pérdida de hueso post-menopáusica debido a la deficiencia es estrógenos y se encontró que la presencia de TNF alfa que produce célula-T, afectó el metabolismo de los huesos (Roggia 2004). Un mecanismo posible puede ser la inducción de M-CSF mediante TNF alfa in vivo. Un papel importante para M-CSF en osteoclastogenesis inducida por TNF-alfa fue confirmada a través del efecto en un anticuerpo dirigido contra el inhibidor M-CSF que bloqueo la osteolisis inducida por TNF alfa en ratones y de esta forma elabora inhibidores de los objetivos potenciales de señalización CSF-1R para artritis inflamatoria (Kitaura 2005). La enfermedad de huesos de Paget (PDB) es el 2o trastorno más común de metabolismo de huesos después de la osteoporosis, en el cual las anormalidades focales de la rotación de huesos incrementado conduce a complicaciones tales como dolor de huesos, deformación, fracturas patológicas, y sordera. Las mutaciones en cuatro genes ha sido identificadas ya que regulan la función normal de los osteoclastos y predisponen a los individuos a PDB y trastornos relacionados: mutaciones de inserción en TNFRSF11 A, la cual codifica el activador del receptor del factor nuclear (NF) kappaB (RANK)-un regulador importante de la función de osteoclastos, que desactiva mutaciones de TNFRSF11 B que codifica la osteoprotegerina (un receptor de cebo para el ligando RANK), mutaciones del gen de sequestosoma 1 (SQSTM1), que codifica una proteína de andamio importante en la trayectoria NFkappaB y mutaciones en el gen de proteína que contiene valosina (VCP). Este gen codifica VCP, el cual tiene un papel importante en la dirección del inhibidor de NFkappaB para degradación mediante proteosoma (Daroszewska, 2006). Los inhibidores CSF-1 R dirigidos proporcionan una oportunidad para bloquear la desregulación de la señalización RANKL indirectamente y agregan una opción de tratamiento adicional a los bifosfonatos utilizados normalmente. La pérdida de huesos inducida por terapia de cáncer, especialmente en pacientes con cáncer de seno y próstata, es una indicación adicional cuando un inhibidor CSF-1 R dirigido puede evitar la pérdida de huesos (Lester 2006). Con el pronóstico mejorado para cáncer de seno temprano, las consecuencias a largo plazo de las terapias adyuvantes se vuelven más importantes ya que algunas de las terapias que incluyen quimioterapia y radiación, inhibidores de aromatasa y extirpación de ovarios, afectan el metabolismo de los huesos disminuyendo la densidad mineral ósea, dando como resultado un riesgo incrementado de osteoporosis y fracturas asociadas (Lester 2006). El equivalente a la terapia de inhibidor de aromatasa adyuvante en cáncer de seno, es terapia de extirpación de androgenos en cáncer de próstata que conduce a la pérdida de la densidad mineral ósea e incrementa en forma significativa el riesgo de factores relacionados con osteoporosis (Stoch 2001 ). La inhibición dirigida de señalización CSF-1R probablemente será benéfica en otras indicaciones así como cuando los tipos de célula dirigidas incluyan osteoclastos y macrófagos, por ejemplo tratamiento de complicaciones específicas en respuesta a reemplazo de articulaciones como consecuencia de artritis reumatoide. La falla de implante es debido a la pérdida ósea perioprotésíca y la pérdida consecuente de prótesis, es una complicación mayor del reemplazo de articulaciones y requiere cirugía repetida con altas cagas socioeconómicas para el paciente individual y el sistema de cuidados para la salud. Hasta la fecha, no existe una terapia de fármacos aprobada para evitar o inhibir la osteolisis perioprotésica (Drees 2007). La osteoporosis inducida por glucocorticoides (GlOP) es otra indicación en la cual un inhibidor CSF-1 R puede evitar la pérdida de huesos después del uso de glucocorticosteroides a largo plazo que se proporcionan como resultado de varias condiciones entre otras, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y artritis reumatoide s (Guzman-Clark 2007, Feldstein 2005). La artritis reumatoide, arthritis psirática y artriditis inflamatoria son en sí mismas indicaciones potennciales de inhibidores de señalización CSF-1 R, ya que consisten en un componente de macrófago a un grado diverso de destrucción de huesos (Ritchlin 2003). La osteoa rtritis y la artritis reumatoide son enfermedades auto-inmune inflamatorias originadas por la acumulación de macrófagos en el tejido conectivo e infiltración de macrófagos en el fluido sinovial, lo cual es transmitida al menos parcialmente mediante. M-CSF. Campbell y asociados (2000) demostró que M-CSF es producido por células de tejido de articulación-humano (condrocitos, fibroblastos sinoviales) in vi tro y se encontró en fluidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide, lo que sugiere que contribuye a la proliferación de tejido sinovial y a la infiltración de macrófagos que esté asociada con la patogénesis de la enfermedad. La inhibición de señalización CSF-1 R, probablemente controlará el número de macrófagos en la articulación y aliviará el dolor procedente de la destrucción de hueso asociada. Con el objeto de minimizar los efectos adversos y de comprender en forma adicional el impacto de señalización CSF-1 R en estas indicaciones, un método es inhibir en forma específica CSF-1 R sin dirigir una miríada a otras cinasa, tal como cinasa Raf. Los reportes recientes en la literatura correlacionan la circulación incrementada de M-CSF con pronósticos deficientes y prognosis de aterosclerosis en enfermedad de arteria coronaria crónica (Saitoh 2000; Ikonomidis 2005); M-CSF influencia el proceso aterosclerótico ayudando a la formación de células de espuma (macrófago con LDL oxidado incluido) que expresan CSF-1 R y representan la placa inicial (Murayama 1999). La expresión y señalización de M-CSF y CSF-1 R se encuentra en microglia activa. La microglia, los cuales son macrófagos residentes el sistema nervioso central, pueden ser activados por varios insultos, incluyendo infección y lesión traumática. M-CSF se considera un regulador clave de las respuestas inflamatorias en el cerebro y los niveles de M-CSF incrementan en encefalitos VIH-1 , enfermedad de Alzheimer (AD) y tumores cerebrales. La microgliosis como una consecuencia de la señalización autocrina mediante M-CSF/CSF-1 R, da como resultado la inducción de citocinas inflamatorias y óxidos nítricos que son liberados tal como se demuestra, por ejemplo, utilizando un modelo de daño neuronal experimental (Hao 2002; Murphy 1998). La microglia que ha incrementado la expresión de CSF-1 R se encuentra en placas circundantes en AD y en el modelo de ratón transgénico V717F de proteína precursora amiloide de AD (Murphy 2000). Por otra parte, los ratones op/op con menos microglia en el cerebro, dieron como resultado una deposición fibrilar se ?ß y la pérdida neuronal en comparación con el control normal, lo que sugiere que la microglia no tiene una función neuroprotectora en el desarrollo de AD que está carente en ratones op/op (Kaku 2003). En un aspecto, las modalidades preferidas proporcionan métodos para tratar trastornos relacionados con CSF-1 R en un sujeto humano o animal que necesita del tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de las Fórmulas (I), (Na), (Mb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) efectiva para reducir o prevenir el trastorno. En una modalidad preferida, el trastorno es crecimiento y/o metástasis (metástasis) en el sujeto. En otros aspectos, las modalidades preferidas proporcionan métodos para tratar trastornos relacionados con CSF-1 R en sujetos humanos o animales que necesitan de dicho tratamiento en donde los métodos comprenden administrar a^ un sujeto una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I), (lia), (Mb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) efectiva para reducir o prevenir osteoclastogenesis, reabsorción de huesos y/o lesión de huesos en el sujeto. Aún en otros aspectos, las modalidades preferidas proporcionan métodos para tratar trastornos relacionados con CSF-1 R en un sujeto humano o animal que necesita de tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad de compuesto de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) efectiva para tratar el trastorno en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional. En una modalidad más particular, el agente adicional es un bifosfonato. En una modalidad, el trastorno es crecimiento de tumor y/o metástasis, osteoclastogenesis, reabsorción de huesos y/o lesiones de hueso. Aún en otros aspectos, las modalidades preferidas proporcionan compuestos de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) que tienen la capacidad de inhibir en forma selectiva o preferencial CSF-1 R. En modalidades preferidas los inhibidores selectivos de CSF-1 R tiene la capacidad de inhibir CSF-1 R en más de aproximadamente 5 veces, o aproximadamente 10 veces, o aproximadamente 20 veces, o aproximadamente 30 veces, o aproximadamente 50 veces, o aproximadamente 100 veces, o aproximadamente 250 veces, o aproximadamente 500 veces, o aproximadamente 750 veces, o aproximadamente 1 ,000 veces, o aproximadamente 2,000 la actividad inhibidora (con respecto a valores IC50, por ejemplo) en cinasa de Raf. En otros aspectos se proporciona un método para inhibir CSF-1 R, en donde los métodos comprenden contactar una célula con un compuesto de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V). En algunos aspectos, el compuesto es metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico o metilamida de ácido 4-[2- ( ( 1 R , 2 R ) -2 -be nci I ox i-ciclo-hexilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilic. En un aspecto, el efecto inhibidor de los compuestos en Raf es determinado utilizando el siguiente ensayo biotinilado. La actividad de cinasa de Raf se mide proporcionando ATP, un substrato de MEK inactivo de cinasa recombinante y ensayando la transferencia de la porción de fosfato al residuo MEK. El MEK de longitud total recombinante con una desactivación de la mutación de sitios de enlace K97R ATP (conversión de cinasa inactiva) se expresa en E. coli y se etiqueta con biotina posterior a la purificación. El MEK cADN es subclonado con una etiqueta N-terminal (His)6 y expresado en E. coli y' el substrato MEK recombinante es purificado a partir de lisado E. coli mediante cromatografía de afinidad de níquel seguido de intercambio de aniones. La preparación del substrato MEK final es biotinilada (Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin) y concentrada hasta aproximadamente 11.25 µ?. Se obtiene el Raf recombinante (incluyendo i so formas c-Raf y B-Raf mutante) mediante purificación de células de insecto sf9 infectadas con los vectores de expresión recombinante Raf humanos correspondientes. Las isoformas Raf recombinates son purificadas a través de una interacción de anticuerpo Glu o mediante cromatografía de ión de metal. Para cada ensayo, el compuesto es diluido en serie, por ejemplo comenzando en 25 µ? con diluciones de 3 veces, en DMSO y posteriormente se mezcla con varias isoformas Raf (aproximadamente 0.50 nM cada uno). El substrato de biotina-MEK inactivo de cinasa (50 nM) se agrega en un amortiguador de reacción más ATP (1 µ?). El amortiguador de reacción contiene 30 mM de Tris-HCI2 pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 2 mM de DTT, 4mM de EDTA, 25 mM de beta-glicerofosfato, 5 mM MnCI2, y 0.01% BSA/PBS. Las reacciones son incubadas subsecuentemente durante aproximadamente 2 horas temperatura ambiente y son detenidas a través de la adición de 0.5 M EDTA. La mezcla de reacción detenida es transferida a una placa recubierta con neutradavina e incubada durante aproximadamente 1 hora. Se mide el producto fosforilado con el sistema de fluorescencia resuelto con tiempo DELFIA utilizando un anti-p-MEK de conejo (Cell Signaling) como el anticuerpo primario y anti-conejo etiquetados con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia resulta con el tiempo puede ser leída en un fluorómetro Wallac 1232 DEL FIA. La concentración del compuesto para el 50% de inhibición (IC50) se calcula mediante regresión no lineal utilizando el software de análisis de datos XL Fit. En otros aspectos, las modalidades preferidas proporcionan métodos para tratar trastornos relacionados con CSF-1 R en un sujeto humano o animal que necesita de dicho tratamiento, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I), (Ha), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) efectiva para reducir o prevenir crecimiento o tumor en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. En una modalidad más particular, el agente adicional es biofosfonato .

Un número de agentes anti-cáncer adecuados que será utilizado como terapéuticos en combinación, están contemplados para utilizarse en los métodos de las modalidades preferidas. De hecho, las modalidades preferidas incluyen administración de numerosos agentes anti-cáncer adicionales tales como, pero sin limitarse a, agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozomas); polipéptidos (por ejemplo, enzimas; fármacos, miméticos biológicos, alcaloides, agentes de alquilación, antibióticos anti-tumor; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales, conjugados con fármacos anticáncer, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de respuesta (por ejemplo, interferonas [por ejemplo, IFN-a, etc.] e interleucinas [por ejemplo,. IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia de adopción; factores de crecimiento hematopoyético ; agentes que inducen diferenciación de célula de tumor (por ejemplo, todo el ácido trans-retinoico, etc); reactivos de terapia genética; reactivos de terapia anti-sentido y nucleótidos; vacunas de tumor; inhibidores de angiogénesis; y similares. Otros numerosos ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y terapias anti-cáncer adecuadas para administración en conjunto con los compuestos descritos de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) son conocidos para los expertos en la técnica. En modalidades preferidas, los agentes anti-cáncer adicionales que serán utilizados en combinación con compuestos de las modalidades preferidas, comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen pero no se limitan a radiación (por ejemplo ?); inhibidores de cinasa (por ejemplo, inhibidor de Cinasa de Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico [EGFR], inhibidor de cinasa de Receptor de Factor de Crecimiento endotelial Vascular [VEGFR], inhibidor de cinasa de Receptor de Factor de Crecimiento de Fibroblasto [FGFR], inhibidor de cinasa de Receptor de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas [PDGFR]. e inhibidores de cinasa I, y Bcr-Abl tales como S T I - 571 , Gleevec. y Glivec]); moléculas a nti-sentido , anticuerpos [por ejemplo, Herceptin y Rituxan]; anti-estrógenoss [por ejemplo, raloxifeno y tamoxifen]; anti-andrógenos [por ejemplo, flutamida, bicalutamida. finasterida, amino-glutetamida, cetoconazole, y corticosteroides] ; inhibidores de ciclo-oxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Ce!ecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs)]; y fármacos quimioterapéuticos de cáncer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar), CPT-11 , fludarabina (Fludara), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cisplatino, 5 -FU, Doxrubicin, Taxotero o taxol; moléculas de señalización celular, ceramidas y citocinas; y estaurosporina y similares. Los compuestos de las modalidades preferidas son útiles in vitro o in vivo para inhibir el crecimiento de células de cáncer. Los compuestos se pueden utilizar solos o en composiciones junto con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, las modalidades preferidas proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) junto con un transportador farmacéuticamente aceptable adecuado para administración a un sujeto humano o animal, ya sea sólo o junto con otros agentes anti-cáncer.

En otros aspectos, las modalidades preferidas proporcionan métodos para fabricar compuestos de la Fórmula (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) tal como se describe en la presente invención. En otros aspectos, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto estereoisómero , tautómero, solvato, óxido, éster, o profármaco de la Fórmula (I), (Ha), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) o una sal farmacéuticamente del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos el compuesto inhibe preferentemente CSF-1F con respecto a cinasa de Raf. Más particularmente el compuesto inhibe la cinasa de Raf en más de aproximadamente 1 µ?. Otros aspectos comprenden además un agente adicional. Más particularmente, el agente adicional es bisfosfonato. Otros aspectos proporcionan compuestos de la Fórmula (I), (Ha), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) efectivos para inhibir la actividad CSF-1R en un sujeto humano o animal cuando se administran a los mismos. Más particularmente, el compuesto exhibe un valor IC50 con respecto a la inhibición CSF-1 R menor a aproximadamente 1 µ?. Más particularmente, el compuesto exhibe un valor IC50 con respecto a la inhibición de Raf mayor a aproximadamente 1 µ?. Otra modalidad proporciona un método para inhibir CSF-1 R, en donde el compuesto inhibe selectivamente CSF-1 R.

Los compuestos de las modalidades son útiles in vi tro o in vivo para inhibir el crecimiento de células de cáncer. Los compuestos pueden ser utilizados solos o en composiciones junto con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los transportadores o excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y aumentadores de suministro de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-ß-ciclodextrina , polivinilpirrolidinona , ceras con bajo punto de fusión, resinas de intercambio de iones y similares, así como combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en la Publicación de "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. C o . , New Jersey (1991 ), incorporada a la presente invención como referencia. Administración y Composición Farmacéutica En general, los compuestos de las modalidades preferidas serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad real del compuesto de las modalidades preferidas, es decir el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como severidad de la enfermedad que será tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado a la ruta y forma de administración y otros factores. El fármaco puede ser administrado más de una vez al día, preferentemente una o dos veces al día. Todos estos factores están dentro de las habilidades de los médicos especialistas. Las cantidades efectivas de los compuestos de las modalidades preferidas, incluyen generalmente cualquier cantidad suficiente para inhibir en forma detectable la actividad CSF-1 R a través de cualquiera de los ensayos aquí descritos, a través de otros ensayos de actividad de cinasa CSF-1 R conocidos para los expertos en la técnica o detectando una inhibición o alivio de síntomas de cáncer. La cantidad de ingrediente que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una forma de dosificación simple variarán dependiendo del huésped tratado y el modo de administración en particular. Sin embargo, quedará entendido, que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto empleado específico, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, rango de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que está pasando por terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación determinada puede ser determinada fácilmente mediante experimentación de rutina y está dentro de las habilidades y juicio del especialista médico. Para los propósitos de las modalidades preferidas, una dosis terapéuticamente efectiva generalmente puede ser una dosis diaria total administrada a un huésped en dosis simples o dosis divididas que pueden ser en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal diariamente y más preferentemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener cantidades de sub-múltiples de los mismos para hacer la dosis diaria. La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia de fármaco. En general, los compuestos de las modalidades preferidas pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas a través de cualquiera de una de cualesquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, o subcutánea). La forma de administración preferida es oral, utilizando un régimen de dosis diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualesquiera otras composiciones adecuadas. Otra forma preferida para administrar los compuestos de las modalidades preferidas, es mediante inhalación. Esto es un método efectivo para suministrar un agente terapéutico directamente al tracto respiratorio (ver Patente Norteamericana No. 5,607,915). Los transportadores o excipientes farmacéuticame.nte aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento, y modificadores y aumentadores, suministro de fármacos, tales como por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil- -ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio de iones y similares, así como combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. Los excipientes líquidos y semi-sólidos pueden ser seleccionados de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de fríjol soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los transportadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables incluyen agua, solución salina, dextrosa, acuosa y glicoles. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en la Publicación de "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991), incorporada a la presente invención como referencia. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sales farmacéuticamente aceptable" se refiere al ácido no tóxico o sales de metal de tierra alcalina de los compuestos de las Fórmulas (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV). o (V). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de las Fórmulas (I), (lia), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V), o mediante reacción por separado de las funciones base o de ácido con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen pero no se limitan a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato. aspartato, benzoato, bencenoesulfonato, bisulfato, butitato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanepropionato. dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato. hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosu!fonato, lactato, maleato, metanoesulfonato, nicotinato. 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato. persulfato. 3-fenilproionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros: sulfato de dialquilo tipo sulfatos de dimetil, dietil, dibutil, y diamil, haluros de cadena larga tales como cloruros de decilo, laurilo, m instilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o dispersibles en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, y ácido cítrico. Las sales de adición básica pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de las Fórmulas (I), (Ha), (llb), (Illa), (lllb), (IV), o (V), o por separadas haciendo reaccionar porciones de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a cationes a base de metales de tierra álcali o alcalina, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina , trietilamina , etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres, los cuales hidrolizan se in vivo e incluyen los que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo los derivados de ácidos carboxí lieos alifá ticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoide, cicloalcanoico y alcaneodioico, en los cuales cada porción de alquilo o alquenilo tiene en forma conveniente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. El término "pro fármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a los profármacos de los compuestos de las modalidades preferidas los cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados par utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares indebidas, en forma proporcional con una proporción razonables de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso proyectado, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de las modalidades. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción profunda en la Publicaciones de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, las cuales ambas están incorporadas a la presente invención como referencia . Los expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de las modalidades preferidas, incluyendo los compuestos de las Fórmulas (I), (Ha), (Mb), (Illa), (lllb), (IV), o (V) o sus tautómeros, pro fármacos, y estereoisómeros, así como las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos, se pueden procesar in vivo a través del metabolismo' en el cuerpo humano o de un animal o de una célula para producir metabolitos. El término "metabolito" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la forma de cualquier derivado producido en un sujeto después de la administración de un compuesto de origen. Los derivados pueden ser producidos del compuesto de origen a través de varias transformaciones bioquímicas en el sujeto, tales como, por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación e incluyen, por ejemplo, óxidos y derivados demetilados. Los metabolitos de un compuesto de las modalidades pueden ser identificados utilizando técnicas de rutina conocidas en el arte. Ver las Publicaciones de Bertolini, G. y asociados , J. Med. Chem. 40:2011 -2016 (1997); Shan, D. y asociados, J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K . , Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. -73:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design y Application of Prodrugs, Drug Design y Development (Krogsgaard-Larsen y asociados, eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Deberá quedar entendido que , los compuestos químicos individuales que son metabolitos de los compuestos de las Fórmulas (I), (Na), (llb), o (III) o sus tautómeros, profármacos, y estereoisómeros, así como sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos, están incluidos dentro de las modalidades preferidas. Los compuestos de las modalidades preferidas pueden ser administradas en forma oral, parenteral, sublingual, mediante aerosol o rocío de inhalación, en forma recta) o tópica en formulaciones de unidad de dosis que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o aparatos de iontoforesis. El término parenteral, tal como se utiliza en la presente invención, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, i ntrateca les , intramusculares, intrasternales, o técnicas de infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran agua, solución de Ringer y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cocoa y propilenglicoles, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura del recto, y por consiguiente se derretirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado en adiciones con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales además de diluyentes inertes por ejemplo agentes de lubricación tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de amortiguación. Las tabletas y pildoras pueden ser preparadas adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, de saborización y perfumado. Los compuestos de las modalidades preferidas también se pueden administrar en la forma de liposomas. También como se sabe en la técnica. Los liposomas son derivados generalmente de fosfolípidos y otras sustancias de lípidos. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multi-lamelares que son dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier líquido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolízable con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de las modalidades preferidas, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y colinas de fosfatidilo (lecitina). tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formas liposomas son conocidos en la técnica. Ver por ejemplo Publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N. W., p. 33 et seq. (1976). Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de las modalidades preferidas en forma de rocío. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en la Publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18° edición., 1990). Para administración mediante inhalación, el compuesto se puede formular como una solución líquida, suspensiones, propulsores en aerosol o polvo seco y se carga en un abastecedor adecuado para administración. Existen varios tipos de inhaladores de nebulizador-aparatos de inhalación farmacéuticos, inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los aparatos de nebulización producen una corriente de aire de alta velocidad que origina que los agentes terapéuticos (los cuales se formulan en forma líquida) se rocíen como una nube que se lleva al tracto respiratorio del paciente. Los MDFs normalmente son formulaciones empacadas con un gas comprimido. Al momento de la actuación, el aparato descarga una cantidad medida de agente terapéutico mediante gas comprimido, produciendo de esta manera un método confiable para administrar una cantidad de agente. DPI suministra agentes terapéuticos en la forma de un polvo de fluido libre que puede ser dispersado' en la corriente de aire de inspiración del paciente durante la respiración a través del aparato. Con el objeto de lograr un polvo de flujo libre, el agente terapéutico se formula con un excipiente tal como lactosa. Una cantidad medida del agente terapéutico se almacena en una forma de cápsula y se suministra con cada actuación. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para fármacos que muestran una pobre biodisponibilidad con base en el principio de que la biodisponibilidad puede ser incrementada, incrementando el área de superficie, es decir, disminuir el tamaño de ' la partícula. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,107,288, describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el rango de tamaño de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1 ,000 nm, en donde el material activo es soportado en una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente Norteamericana No. 5,145,684, describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual, la sustancia de fármaco es pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de aproximadamente 400 nm) en la presencia de un modificador de tensoactivo, y posteriormente se suministra en un medio líquido para proporcionar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad remarcadamente alta. Terapias de Combinación Aunque los compuestos de las modalidades preferidas pueden ser administrados como el único agente farmacéutico activo, también pueden ser utilizados @n combinación con uno o más de otros agentes utilizados mediante tratamiento de cáncer. Los compuestos de las modalidades preferidas también son útiles en combinación con agentes terapéuticos y agentes anti-cáncer conocidos, y combinaciones de los compuestos descritos en la presente invención con otros agentes anticáncer o quimioterapéuticos están dentro del alcance de las modalidades preferidas. Los ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en la Publicación de Cáncer Principies y Practice of Oncology , V. T. Devita y S. Hellman (editores), 6o edición (15 de febrero del 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la técnica podrá tener la capacidad de discernir que combinaciones de agentes pueden ser útiles con base en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Dichos agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a los siguientes: moduladores de receptor de estrógenos, modeladores de receptor de andrógenos, modeladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos , agentes anti-proliferativos, inhibidores de transferasa de prenil-proteína, inhibidores de reductasa HMG-CoA y otros inhibidores de a ngiogénesis , inhibidores de proliferación celular y señalización de supervivencia, agentes que inducen la apoptosis y agentes que interfieren con los puntos de revisión del ciclo celular. Los compuestos de las modalidades preferidas también son útiles cuando se administran en conjunto con terapias de radiación. Por consiguiente, en una modalidad, los compuestos también se utilizan en combinación con agentes anti-cáncer conocidos, que incluyen, por ejemplo, moduladores de receptor de estrógenos, moduladores de receptor de andrógenos, modeladores de receptor de retinoide, agentes citotóxic.os , agentes anti-proliferativos, inhibidores de transferasa de proteína-prenilo, inhibidores de reductasa HMG-CoA. inhibidores de proteasa VIH, inhibidores de tra nscriptasa inversa y otros inhibidores de angiogénesis. Los moduladores de receptor de estrógenos son compuestos que pueden interferir con, o inhibir el enlace de estrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de modeladores de receptor de estrógenos incluyen pero no se limitan a tamoxifen, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY117081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2 ,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetil-propanoato, 4,4'-d i h id roxibe nzofen o na -2 ,4-d i n itrofe n i l-h id razo n a , y SH646. Los moduladores de receptor de andrógenos son compuestos que pueden interferir con, o inhibir el enlace de andrógenos a un receptor de andrógenos. Los ejemplos representativos de moduladores de receptor de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozole, y acetato de abiraterona. Los moduladores de receptor retinoides son compuestos que interfieren o inhiben el enlace de retinoides a un receptor retinoide. Los ejemplos de moduladores de receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoin, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, LX23- 7553, retinamida de trans-N-(4'-hidroxifenil), y retinamida de N4-carboxifenilo. Los agentes citotoxicos y/o citostáticos son compuestos que pueden originar la muerte celular o inhibir la proliferación celular principalmente interfiriendo directamente con el funcionamiento de la célula o inhibir o interferir con la mitosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis de tumor, intercaladores, compuestos activables con epoxia, inhibidores de microtúbulo/agentes de estabilización-microtúbulo, inhibidores de cinesinas mitóticas, inhibidores de cinasas implicadas en progreso mitótico, anti-metabolitos, modificadores de respuesta biológica, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hepatopoyético, agentes terapéuticos dirigidos con anticuerpo monoclonal, inhibidores de tipoisomerasa , inhibidores de proteosoma e inhibidores de ligasa de ubiquitina. Los ejemplos de agentes citotoxicos incluyen pero no se limitan a sertenef, caquectin, isofosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatin, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomida , heptaplatin, estramustina , tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromicin, cisplatin, irofulven, dexifosfa m ida , cis-aminadicloro(2-metil-pir¡d¡na)platino, bencilguanina. glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano- 1 ,6-diam¡na)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamina(cloro)platino(ll)]tetracloruro, diarizidinilespermina, trióxido arsénico, 1 -(11 -dodecolamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicin, pinafida, valrubicin, amrubicin, antineoplaston , 3'-deamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicin, anamicin, galarubicin, elinafida, MEN 10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicin (ver Publicación WO 00/50032). Un ejemplo representativo de un compuesto activable con epoxia es tirapazamina. Los inhibidores de proteasa incluyen pero no se limitan a, lactacistina y bortezomib. Loe ejemplos de inhibidores de microtúbulo/agente de estabilización de microtúbulo incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-didehidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxin, dolastatin, ¡setionato de mivobulin, auristatin, cemadotin, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficin, sulfonamida de benceno de 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil), anhidrovinblastina, N,N-dimetil-1 - valil-1 - valil-N-metil-1 -valil-1 -prolil-1 -prolina-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (ver por ejemplo Patentes Norteamericanas Nos. 6,284,781 y 6,288,237) y B M S 188797. Los ejemplos representativos de inhibidores de topoisomerasa incluyen topotecan, hocaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-bencilideno-chartreusin, propanoamina de 9- metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H), 1 -amino-9-et¡l-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-inet¡l- H. 2H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolina-10, ? 3(9H, 15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, teniposida, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósida , GL331 , N-[2-(dimetilam¡no)et¡l]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pir¡do[4,3-b]carbazole-1-carboxam¡da, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil].-N-metilamino]etil]-5-[4-hidrooxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8.8a,9-hexah¡drofuro(3',4',6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-d¡oxol-6-ona, 2,3-(met¡leno-d¡oxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metox¡benzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-amino-etil)am¡no]benzo[g]¡soguinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilam¡nomet¡l)-6H-p¡razolo[4,5,1 '-de]acridin-6-ona, N -[1-[2(dietilamino)-etilam¡no]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetiljformamida , N-(2- (dimetilamino)etil)acrid¡na-4-carboxamida, 6-[[2-(dimet¡lamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-inde no[2 , 1 -c]q u in o l¡ ?-7-? n a , y dimesna. Los ejemplos de inhibidores de cinesinas mitóticas, tales como cinesina mitótica humana KSP, se describe en las Publicaciones PCT WO 01/30768 y WO 01/98278, WO 03/050,064 (junio 19, 2003), WO 03/050,122 (junio 19, 2003), WO 03/049,527 (junio 19, 2003), WO 03/049,679 (junio 19, 2003), WO 03/049.678 (junio 19, 2003) y WO 03/39460 (mayor 15. 2003) y solicitudes PCT pendientes Nos. US03/06403 (presentada Marzo 4, 2003). US03/15861 (presentada Mayo 19, 2003), US03/15810 (presentada Mayo 19, 2003), US03/18482 (presentada Junio 12, 2003) y US03/18694 (presentada Junio 12, 2003). En una modalidad, los inhibidores de cinesinas mitóticas incluyen pero no se limitan a inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kifl4, inhibidores de Mphosphl e inhibidores de Rab6-KIFL. Los inhibidores de cinasas implicadas en el progreso mitótico incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de cinasa aurora, inhibidores de cinasas tipo Polo (PLK) (por ejemplo, inhibidores de PLK-1), inhibidores de bub-1 e inhibidores ' de bub-1 R. Los agentes anti-proliferativos incluyen oligonucleótidos ARN y ADN tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y a n t i m e ta b o I i t os tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina , doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, oc fosfato de citarabina, hidrato de sodio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desox¡-2'-met¡lidenecitidina, 2'-fluorometileno-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-1-glicero-B-1-manno-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidin. troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4, 6,7,8- tetra h id ro-3 H- pirimidino[5,4-b][1 ,4]t¡azin-6-¡l-(S)-etil]-2,5-tienoil-1-glutám¡co, aminopterin, 5-flurouracilo, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-form¡l-6-metoxi-14-oxa-1 ,1-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano. metioninasa, citosina de furanosilo de 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabino y tiosemicarbazona de 3-aminopiridina-2-carboxaldehído. Los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos mediante anticuerpo monoclonal incluyen los agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos adheridos a un anticuerpo monoclonal específico de célula de cáncer o específico de célula objetivo. Los ejemplos incluyen, por ejemplo Bexxar. Los inhibidores de reductasa HMG-CoA son inhibidores de reductasa 3-h¡droxi-3-metilglutaril-CoA. Los compuestos que tiene actividad inhibidora para la reductasa HMG-CoA pueden ser fácilmente identificados utilizando ensayos bien conocidos en la técnica tales como los descritos o mencionados en la Patente Norteamericana No. 4,231 ,938 y en la Publicación WO 84/02131. Los ejemplos de inhibidores de reductasa HMG-CoA que pueden utilizarse incluyen pero no se limitan a, lovastatin (MEV ACOR®; ver Patentes Norteamericanas Nos. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatin (ZOCOR®; ver Patentes Norteamericanas Nos. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®.; ver Patentes Norteamericanas Nos. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatin (LESCOL®; ver Patentes Norteamericanas Nos. 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164. 5,118,853, 5,290,946 y 5,356,896) y a to rva s t a t i n a (LIPITOR®; ver Patentes Norteamericanas Nos. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952). Las fórmulas estructurales de estos inhibidores de reductasa HMG-CoA y otros adicionales que se pueden utilizar en los métodos de la presente invención se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholésterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Febrero de 1996) y las Patentes Norteamericanas Nos. 4,782,084 y 4,885,314. En una modalidad, el inhibidor de reductasa HMG-CoA se selecciona de lovastatin o simvastatin. Los inhibidores de transferasa de proteína-prenilo son compuestos que inhiben cualquiera de uno o cualquier combinación de uno o cualquier combinación de las enzimas de transferasa de proteína-prenilo, incluyendo transferasa de proteína-farnesilo (FPTasa), transferasa de proteína-geranilgeranilo tipo I (GGPTasa-l), y transferasa de proteína-geranilgeranilo tipo II (GGPTasa-ll, también denominada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos de inhibición de transferasa de proteína-prenilo incluyen (±)-6-[amino(4-clorofenil)(1-met¡l-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1 H-¡midazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona, ( + )-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2.3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imnidazolilmetil-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2.2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1 H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{-5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimnidazol-1-ilnnetil}- ' benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-il-metil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol4-il-metil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1 ,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-midazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H.17H-6,10:12,16-dimeteno-1 H-imidazo[4,3-c] [1 ,11 ,4]dioxaazaciclo-nonadecina-9-carbonitrilo, (±)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k]-[1 ,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihid ro-19-oxo-5H,17H-18,21 -etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1 ,8,11 ,14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrilo, y (, + -.)-19,20-dihidro-3-metil-19-OXO-5H-18,21 -etano-12, 4- eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrilo. Otros ejemplos de inhibidores de transferasa de proteína-prenilo se pueden encontrar en las siguientes Publicaciones y Patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente Norteamericana No. 5,420,245, Patente Norteamericana No. 5,523,430, Patente Norteamericana No. 5,532,359, Patente Norteamericana No. 5,510,510, Patente Norteamericana No. 5,589,485, Patente Norteamericana No. 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, y en las Publicaciones WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente Norteamericana No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente Norteamericana No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente Norteamericana No. 5,532,359. Para un ejemplo del papel que juega el inhibidor de transferasa de proteína-prenilo en angiogénesis, ver la Publicación de European J. of Cáncer 55(9): 1394-1401 (1999). Los inhibidores de angiogénesis se refieren a compuestos que pueden inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneo, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, i nhibidores . de cinasa y tirosina tales como inhibidores de los receptores de cinasa de tirosina Flt-1 (VEGFRI) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblasto, o derivados de plaqueta, inhibidores MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integrina, interferón-.alfa, interleucina 12, polisulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo anti-inflamatorios no esteriodales (NSAIDs) tipo aspirina e ibuprofen, así como inhibidores de ciclooxi-genasa-2 tipo selectivos tipo celecoxib y rofecoxib (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec, (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrino!. 76:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cáncer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), anti-inflamatorios esteroidales (tales como cortícoesteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona . metilpred, betametasona) , carboxiamidotriazole, combretastatin A4, escualamina, 6-O-cl o roacet ¡ l-ca rbon i I )-f u ma g ¡ lol , talidomida, angiostatina, troponin-1 , antagonistas de angiotensina II (ver la Publicación de Fernandez y asociados, J. Lab. Clin. Med. 105:141 -145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (ver la Publicación de Nature B iotech nology , 17:963-968 (Octubre 1999); Kim y asociados, Nature, 362:841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de las modalidades preferidas incluyen agentes que modulan o inhiben ,los sistemas de coagulación y fibrinolisis (ver la revisión en la Publicación Clin. Chem. La. Med. 38:619-692 (2000)). Los ejemplos de agentes que modulan o inhiben las trayectorias de coagulación y fibrinolisis incluyen, pero no se limitan a, heparina (ver la Publicación de Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de fibrinolisis activable con trombina activa [TA Fia]) (ver la Publicación de Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001 )). Los inhibidores de TAFIa han descrito en la Publicación PCT WO 03/013,526 y en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 60/349,925 (presentada el 18 de enero del 2002). Las modalidades preferidas también comprenden combinaciones de los compuestos de las modalidades preferidas con NSAIDs los cuales son inhibidores COX-2 selectivos (definidos de manera general como que poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 en al menos aproximadamente 100 veces, tal como se mide a través de la proporción de IC50 para COX-2 sobre IC50 de COX-1 evaluado mediante ensayos celulares o microsomales). Dihos compuestos incluyen, pero no se limitan a los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,474,995, emitida el 12 de diciembre del 1995, Patente Norteamericana No. 5,861 ,419, emitida el 19 de enero de 1999, Patente Norteamericana No. 6,001 ,843, emitida el 14 de diciembre de 1999, Patente Norteamericana No. 6,020,343, emitida el 1 de febrero del 2000, Patente Norteamericana No. 5,409,944, emitida el 25 de abril de 1995, Patente Norteamericana No. 5,436,265, emitida el 25 de julio de 1995, Patente Norteamericana No. 5,536,752, emitida 16 de julio de 1996, Patente Norteamericana No. 5,550,142, emitida el 27 de agosto de 1996, Patente Norteamericana No. 5,604,260, emitida 18 de febrero de 1997, Patente Norteamericana No. 5,698,584, emitida el 16 de diciembre de 1997, Patente Norteamericana No. 5,710,140, emitida el 20 de enero de 1998, WO 94/15932, publicada el 21 de julio de 1994, Patente Norteamericana No. 5,344,991 , emitida el 6 de junio de 1994. Patente Norteamericana No. 5,134,142, emitida el 28 de julio de 1992, Patente Norteamericana No. 5,380,738, emitida el 10 de enero de 1995. Patente Norteamericana No. 5,393,790, emitida el 20 de febrero de 1995, Patente Norteamericana No. 5,466,823, emitida el 14 de noviembre de 1995, Patente Norteamericana No. 5,633,272, emitida el 27 de mayo de 1997, y Patente Norteamericana No. 5,932,598, emitida el 3 de agosto de 1999, las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia. Los inhibidores representativos de COX-2 que son útiles en los métodos de las modalidades preferidas incluyen 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfon¡l)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina. Los compuestos que se describen como inhibidores especificos de COX-2 y por consiguiente son útiles en las modalidades preferidas, y los métodos de síntesis de los mismos, se pueden encontrar en las siguientes patentes, solicitudes y publicaciones pendientes, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia: WO 94/15932, publicada el 21 de julio de 1994, Patente Norteamericana No. 5,344,991 , emitida el 6 de junio de 1994, Patente Norteamericana No. 5,134,142, emitida 28 de julio de 1992, Patente Norteamericana No. 5,380,738, emitida 10 de enero de 1995, Patente Norteamericana No. 5,393,790, emitida el 20 de febrero de 1995, Patente Norteamericana No. 5,466,823, emitida el 14 de noviembre de 1995, Patente Norteamericana No. 5,633,272, emitida el 27 de mayo de 1997, Patente Norteamericana No. 5,932,598, emitida el 3 de agosto de 1999, Patente Norteamericana No. 5,474,995, emitida el 12 de diciembre de 1995, Patente Norteamericana No. 5.861 ,419, emitida el 19 de enero de 1999, Patente Norteamericana No. 6,001 ,843, emitida el 14 de diciembre de 1999, Patente Norteamericana No. 6,020,343, emitida el 1 de febrero del 2000, Patente Norteamericana No. 5.409,944, emitida el 25 de abril de 1995, Patente Norteamericana No. 5,436,265, emitida el 25 de julio de 1995, Patente Norteamericana No. 5,536,752, emitida el 16 de julio de 1996, Patente Norteamericana No. 5,550,142, emitida el 27 de agosto de 1996, Patente Norteamericana No. 5,604,260, emitida el 18 de febrero ' de 1997, Patente Norteamericana No. 5,698,584, emitida el 16 de diciembre de 1997, y Patente Norteamericana No. 5,710,140, emitida el 20 de enero de 1998. Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, endostatina, ucraina, ranpirinasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1 ,2,3-triazole-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatin , RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrole]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-naftalenodisulfonato), y 3-[(2.4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

Los agentes interfieren con los puntos de inhibición del ciclo celular son compuestos que pueden inhibir la cinasas de proteína que transducen señales de punto de revisión del ciclo celular, sensibilizando de esta forma la célula de cáncer a los agentes que dañan el ADN. Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas Chk1 y Chk2 y los inhibidores de cinasas cdk y cdc y son ejemplificados en forma específica a través de 7-hidroxistaurosporína, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. Los inhibidores de proliferación celular y trayectoria de señalización de supervivencia pueden ser agentes farmacéuticos que puedan inhibir los receptores de superficie celular y la corriente descendente de las cascadas de transducción de señal de dichos receptores de superficie. Dichos agentes incluyen inhibidores de los inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotínib), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab) , inhibidores de IGFR, inhibidores de receptores de citocina, inhibidores de MET, inhibidores de P13K (por ejemplo LY294002), cinasas de serina/treonina (incluyendo sin limitación los inhibidores de Akt tales como los que se describen en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de cinasa de Raf (por ejemplo B AY-43-9006) , inhibidores de MEK (por ejemplo Cl-1040 y PD-098059) e inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779). Dichos agentes incluyen compuestos inhibidores de molécula pequeña y antagonistas de anticuerpo. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen activadores de los miembros de la familia de receptor TNF (incluyendo los receptores TRAIL). En ciertas modalidades actualmente preferidas, los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de las modalidades preferidas para el tratamiento de cáncer, incluyen, por ejemplo, irinotecan, topotecan, gemcitabina, 5-fluorouracilo, carboplatin de leucovorin, cisplatin, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida , alcaloides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, transtuzumab, así como otros agentes quimioterapéuticos para cáncer. Los compuestos anteriores tienen empleados en combinación con los compuestos de las modalidades preferidas se pueden utilizar en cantidades terapéuticas tal como se indica en la publicación de Physicians' Desk Reference (PDR) 47° Edición (1993), la cual está incorporada a la presente invención como referencia, o las cantidades terapéuticamente útiles que son conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos de las modalidades preferidas y otros agentes anti-cáncer pueden administrarse en la dosis clínica máxima recomendada o en dosis menores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de las modalidades preferidas pueden variarse para obtener de esta manera una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como una forma de dosificación simple que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas, las cuales se proporcionan al mismo tiempo o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos, se pueden proporcionar como una sola composición. Métodos Sintéticos Generales Los compuestos de las modalidades preferidas se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se podrá apreciar que cuando las condiciones de procesos típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempo, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) son proporcionadas, también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos y solventes particulares utilizados, aunque dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Además, tal como lo pueden apreciar los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos de protección convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales pasen por reacciones indeseadas. Los grupos de protección adecuados para varios grupos funcionales, así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos de protección en la publicación de T. W. Greene y G. M . Wuts, Protecti ng Groups in Organic Synthesis , Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y en las referencias ahí mencionadas. Además, los compuestos de las modalidades preferidas contienen uno o más centros quirálicos. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o díastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Todos de dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de las modalidades a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Como alternativa, se pueden separar mezclas racémicas de dichos compuestos utilizando, por ejemplo, cromatografía de columna quirálica, agentes de resolución quirálica y similares.

Los materiales de partida para las siguientes reacciones, son generalmente compuestos conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles con proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance, California, EUA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, EUA). Otros se pueden preparar mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en los textos de referencia estándar tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis. Volúmenes 1-15 (John Wiley y Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-15 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley y Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry , (John Wiley y Sons, 4o Edición), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Los diversos materiales, intermediarios y compuestos de partida de las modalidades preferidas se pueden aislar y purificar cuando sea adecuado utilizando técnicas convencionales tales como precipitación. filtración, cristalización, evaporación, destilado y cromatografía. La caracterización de estos compuestos puede llevarse a cabo utilizando métodos convencionales tales como mediante análisis de punto de fusión, espectro de masa, resonancia magnética nuclear y otros diversos análisis espectroscópicos.

Los compuestos de las modalidades pueden ser preparados generalmente utilizando un número de métodos familiares para los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, los métodos que se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. U A20040087626 A1 y US20040122237 A1 , cuyas descripciones están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia, en relación con la siguiente descripción y ejemplos. Los compuestos de las modalidades pueden elaborarse generalmente de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción del 1 al 8, los cuales se describen con detalle en los Ejemplos que se encuentran más adelante. Los Esquemas 1 a 8 ¡lustran métodos generales para la preparación de intermediarios y compuestos de las modalidades. Estos compuestos se preparan a partir de materiales de partida ya sea conocidos en la técnica o comercialmente disponibles. Los compuestos específicos son únicamente con propósitos ilustrativos.

Esquema 1 En el Esquema, 1 ,2-hidroxianilina o un derivado del mismo reacciona con ácido etilxantílico para proporcionar tiol-benzoxazole. El tiol-benzoxazole se convierte a un cloro-benzoxazole con reacción con cloruro de tionilo. Como alternativa, el benzoxazole de tiol se puede convertir a benzoxazole halogenado con una formación de agentes de halogenación, tales como, pero sin limitarse a tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, fosfogen o cloruro de oxalilo. El cloro-benzoxazole posteriormente se hace reaccionar con bencilamina tal como 2-clorobencilamina para proporcionar un bencilamino-benzoxazole. El bencilamino-benzoxazole se acopla con cloro-piridina en la presencia de una base tal como, carbonato de cesio para proporcionar un compuesto de la presente invención. Como alternativa, se puede utilizar para el acoplamiento una piridina halogenada. Esquema 2 En el Esquema 2, un tiol-benzoxazole o derivado del mismo es alquilado en la porción diol. El tiol-benzoxazole alquilado se acopla con la halo piridina correspondiente tal como cloro-piridina en la presencia de una base tal como carbonato de cesio para proporcionar un compuesto de la presente invención. La benzoxazoliloxi-piridina resultante se oxida, por ejemplo, con mCPBA. Se pueden utilizar otros agentes de oxidación para oxidar el tiol a un sulfóxido. Otros agentes de oxidación incluyen, pero no se limitan a, peróxido de hidrógeno, periodato de sodio, clorocromato de piridinio o trióxido de cronio. El sulfóxido de la benzoxazoliloxi se somete a ataque nucleofílico con una amina para proporcionar un compuesto de la presente invención.

Esquema 3 En el Esquema 3, se acoplan cianoacetato y 1 ,5-dibromopentano para formar éster etílico de ácido -ciano-clorohexanocarboxílico después del ciclado. Este producto se reduce con hidrógeno y níquel Raney. Se pueden utilizar otros agentes de reducción para reducir el grupo nitrilo a una amina. Otros agentes de reducción incluyen, pero no se limitan a, hidrogenación catalítica utilizando óxido de platino o níquel Raney o hidruro de aluminio de litio, hidruro de aluminio de diisobutilo, borohídruro de sodio o trietilborohidruro de litio. El producto reducido se acopla con sulfoxo-benzoxazoliloxi-piridina. El producto resultante de la reacción de acoplamiento se puede funcionalízar o derivar en forma adicional. Por ejemplo, en el Esquema 3, se puede convertir un grupo éster a un grupo de ácido carboxílico de la hidrólisis y posteriormente convertirse a una amida de la reacción con una amina. Estas reacciones son conversiones bien conocidas para un experto en la técnica. Esquema 4 En el Esquema 4, 3-(2-piperidin-1 -il-et¡l)-fenilamina es un ejemplo de una amina que se puede utilizar para formar un compuesto de las modalidades. Se forma 3-(2-Piridin- -il-etil)-fenilamina a partir de sulfonado de 2 - ( 3- n i t rof e n i I ) -e ta n o I , posteriormente se amina el éster 2-(3-nitrofenil)-etílico de ácido metanosulfónico, y se reduce subsecuentemente la 1-[2-(3-nitrofenil)-etil]-piperidina resultante. Esquema 5 En el Esquema 5, se amina 4-(2- (metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-iloxi)-/V-metilpiridina-2-carboxamida con ciclohexilmetanamina. La 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida resultante posteriormente se hidroliza para formar ácido 4-[2-(ciclohexilmetil-amino)benzoxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico. Posteriormente el ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico reacciona con h exaf I u o rof osf a to de benzotriazol- 1 -iloxitris(dimetilamino)-fosfonio, carbazato de fer-butilo y trietilamina para formar 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbohidrazida. Posteriormente se hace reaccionar 4-(2-(Ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbohidrazida con ortoformato de trimetilo para formar un compuesto de las modalidades. Esquema 6 En el Esquema 6, se puede funcionalizar en forma adicional un compuesto de la modalidad. Por ejemplo, se reduce el ácido 4-(2-(ciclohexilmet¡lam¡no)benzo[d]oxazol-6- ¡loxi)pirid¡na-2-carboxílico a {4-(2- (ciclohexilmetilamino)banzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-il}-metanol con borano. Otros agentes de reducción adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidruro de aluminio de litio, hidruro de aluminio, hidruro de aluminio de diisobutilo, borohidruro de sodio o trietilborohidruro de litio. Posteriormente se oxida {4-(2- (Ciclohexilmetilamino)banzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-¡l}metanol a 4-(2-ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbaldehído con reactivo de Dess-Martin . Otros agentes de oxidación adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorocromato de piridinio, S03 piridina en DIVISO o condiciones comúnmente referidas como oxidación Swern o Moffet. Posteriormente se convierte 4-(2-(Ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbaldehído a ciclohexilmetil-{6-[2-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-benzooxazol-2-il}-amina mediante reacción con aldeh ido pirúvico. Esquema 7 En el Esquema 7, se sintetiza un compuesto de las modalidades a partir de la reacción de metilamida de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico (del Ejemplo 2) con 1 -(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamina. En un caso, se sintetizó mediante una resina 1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamina. Una amina enlazada a una resina se hace reaccionar con 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carbaldehído, proporcionando de esta forma C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-metilenoamina. Se deriva C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-metilenoamina con alquilación en el sitio ¡mino, tal como con bromuro de magnesio de metilo. Se pueden utilizar otros agentes de alquilación de acuerdo con la molécula deseada. La 1- (2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]d¡oxin-5-il)-etilamina resultante se disocia de la resina. Un ejemplo de un agente de disociación-resina es ácido trifluoroacético (TFA). La 1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamina resultante se puede utilizar para síntesis de un compuesto de las modalidades. Por ejemplo, se puede utilizar 1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamina para hacerse reaccionar con metilamida de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico para formar metilamida de ácido 4-{2-[1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina- 2- carboxílico.

Esquema 8 En el Esquema 8, se preparó 2-mercapto-benzotiazol-6-ol como para la Patente Norteamericana No. 4,873,346. Posteriormente se convirtió 2-Mercapto-benzotiazol-6-ol a 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol mediante procedimientos convencionales para eliminar un grupo de protección anterior. La reacción de 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol con yoduro de metilo proporciona la alquilación en la posición t i o I . La reacción de 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol con metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico proporciona metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilox¡)-piridina-2-carboxílico. La oxidación subsecuente de metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-iloxi)-pirid¡na-2-carboxílico proporciona metilamida de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico. La metilamida de ácido 4-(2-Metanosulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico puede ser un substrato para reacción con varias aminas. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar metilamida de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico con ciclohexilmetilamina para proporcionar metilamida de ácido 4-[2-ciclohexilmetil-amino)-benzot¡azol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico. Esquema 9 9.7 En el Esquema 9, se pueden hacer reaccionar benzoxazoles o benzotiazoles de la fórmula 9.1 con una amina substituida para proporcionar intermediarios de la fórmula 9.2. El tratamiento de intermediarios de la fórmula 9.2 con un reactivo, tal como por ejemplo, BBr3 proporciona fenoles de la fórmula 9.3. El tratamiento subsecuente de intermediarios de la fórmula 9.3 con 4-halo piridinas de la fórmula 9.4 a temperaturas que fluctúan generalmente en, pero no se limitan a, de temperatura ambiente a 130°C, se proporciona en la presencia de una base, tal como por ejemplo, carbonato de potasio o cesio y proporciona compuestos de la fórmula 9.5. El tratamiento adicional con ácidos borónicos o estáñanos bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica como reacciones de Suzuki o Stille, proporciona compuestos de la fórmula 9.6. Además, el tratamiento de un compuesto de la fórmula 9.5 con una amina substituida bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica para una reacción Buchwald o una reacción SnAr, proporciona los compuestos de la fórmula 9.7. Esquema 10 En el Esquema 10, se pueden preparar benzoxazoles o benzotiazoles de la fórmula 10.5 y 10.6 comenzando con una 4-halopiridina de la fórmula 10.1 la cual puede ser (1) tratada con ácidos borónicos o estáñanos bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica como reacciones Suzuki o Stille que proporciona intermediarios de la fórmula 10.2, o (2) hacerse reaccionar con una amina substituida bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica para una reacción Buchwald o una reacción SnAr para proporcionar intermediarios de la fórmula 10.3. La reacción subsecuente de intermediarios de la fórmula 10.2 ó 10.3 con un intermediario fenólico de la fórmula 10.4 en la presencia de una base, tal como por ejemplo, carbonato de potasio o cesio en un solvente tal como, por ejemplo, dimetilformamida , acetonitrilo o dioxano, proporciona compuestos de la fórmula 10.5 y 10.6. EJEMPLOS Haciendo referencia a los ejemplos que se encuentran más adelante, los compuestos de las modalidades preferidas fueron sintetizados utilizando los métodos aquí descritos, u otros métodos, los cuales son conocidos en la técnica. Los compuestos y/o intermediarios fueron caracterizados mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) utilizando el sistema de cromatografia Waters Millenium con un Módulo de Separación 2695 (Milford, MA). Las columnas analíticas fueron de fase inversa Phenomenex Luna C18 -5 µ, 4.6 x 50 mm, de Alltech (Deerfield, IL). Se utilizó una elución de gradiente (flujo 2.5 mL/min), comenzando normalmente con 5% acetonítrilo/95% agua y progresando a 100% acetonitrilo durante un período de 10 minutos. Todos los solventes contenían 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA). Los compuestos se detectaron mediante absorción de luz ultravioleta (UV) ya sea en 220 ó 254 nm. Los solventes HPLC fueron de Burdíck y Jackson (Muskegan, MI). O Fisher Scíentific (Pittsburgh , PA). En algunos casos. se evaluó la pureza mediante cromatografía de capa delgada (TLC) utilizando placas de gel de sílice con soporte de vidrio o plástico, tal como por ejemplo, hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1 B2-F. Los resultados TLC fueron detectados fácilmente en forma visual bajo luz ultra ioleta, o empleando técnicas de vapor de yodo y otras técnicas de manchado bien conocidas. Se llevó a cabo el análisis espectrométrico de masa en uno de los dos instrumentos LCMS: un acetonitrilo de Waters System (Alliance HT HPLC y espectrómetro de masa Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; gradiente: 5-95% (o 35-95%, o 65-95% o 95-95%) en agua con 0.05% TFA durante un período de 4 minutos; rango de flujo 0.8 mL/min; rango de peso molecular 200-1500; Voltaje de cono 20 V; temperatura de columna 40°C) o un Hewlett Packard System (Serie 1100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua con 0.05% TFA durante un período de 4 minutos; rango de flujo 0.8 mL/min; rango de peso molecular 150-850; Voltaje de cono 50 V; temperatura de columna 30°C). Todas las masas fueron reportadas como iones de origen protonados. El análisis GCMS se llevó a cabo en un instrumento Hewlett Packard (cromatografía de gas Serie HP6890 con un Detector Mass Selective 5973; volumen de inyector: 1 µ?; temperatura de columna inicial: 50°C; temperatura de columna final 250°C; tiempo de elevación: 20 minutos; rango de flujo de gas: 1 mL/min; columna: 5% de siloxano de fenil metilo, Modelo No. HP 190915-443, dimensiones: 30.0 m x 0.25 m) Se llevó a cabo análisis de resonancia nuclear (RMN) en algunos de los compuestos con un RMN Varían 300 MHz (Palo Alto, CA). La referencia de espectro fue ya sea TMS o el cambio químico conocido del solvente. Algunas muestras de compuestos se corrieron a temperaturas elevadas (por ejemplo 75°C) para promover una solubilidad de la muestra incrementada. La pureza de algunos de los compuestos se evaluó mediante análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ). Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA). Se llevaron a cabo separaciones de preparación utilizando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil. 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o mediante cromatografía de columna instantánea utilizando material de empaque de gel de sílice (malla 230-400), o mediante HPLC utilizando una columna de fase inversa C-18 Waters 2767 Sample Manager, 30X50 mm, flujo 75 mL/min. Los solventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y la cromatografía de columna instantánea son diclorometano, metano, acetato de etilo, hexano, acetona, amonia acuosa (o hidróxido de amonio), y trietilamina. Los solventes típicos empleados para HPLC de fase inversa son concentraciones diversas de acetonitrílo y agua con ácido triftuoroacético al 0.1%. Deberá quedar entendido que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas, pueden exhibir el exhibir el fenómeno de tautomerismo. Ya que las estructuras químicas dentro de esta especificación pueden rep esentar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, deberá quedar entendido que las modalidades preferidas comprenden cualquier forma tautomérica de la estructura del dibujo. Quedará entendido que la presente invención no se limita a las modalidades aquí establecidas para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que están dentro del alcance de la descripción anterior. Los ejemplos que se encuentran más adelante, así como a lo largo de la solicitud, tienen las siguientes abreviaturas y los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados. Abrevi aturas ACN Acetonitrilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfonio)-1 ,1'-binaftilo DCM Diclorometano DIEA diisopropiletilamina DIPEA N,N-diisopropiletilamina DME 1 ,2-dimetoxietano DMF ?,?-dimetilformamida DMSO sulfóxido de di metilo DPPF 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-benzotriazole- 1 il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alto desempeño MCPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico MeOH metanol NBS N-bromosuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidona RT temperatura ambiente THF tetrahidrofurano COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I Ejemplo 1 Síntesis de metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-bencilamino)- benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico (Tabla 2, Compuesto 8) Paso 1. Síntesis de 2-Mercapto-benzooxazol-6-ol A una solución de 4-aminoresorcinol (1 eq) y ácido etilxantílico (3 eq) en etanol, se le agregó hidróxido de potasio (2.1 eq). La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, posteriormente se diluyó con agua y se acidificó utilizando 1 N HCI a un pH de 4. El producto se extractó en acetato de etilo y posteriormente se concentró. El sólido resultante se trituró con diclorometano para proporcionar un producto crudo con un rendimiento del 90%. MH+ = 168.1. Paso 2. Síntesis de 2-Cloro-benzooxazol-6-ol Se disolvió 2-Mercapto-benzoxazol-6-ol (1 eq) en cloruro de tionilo (10 eq). Se agregó lentamente DMF (0.6 eq) a esta solución a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C y se sometió a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó. El sólido resultante se azotreopó tres veces con xilenos. El sólido se disolvió en una solución al 10% de THF en acetato de etilo y se lavó una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se eliminó. El sólido se trituró con acetonitrilo para producir un producto crudo con un rendimiento del 68%. MH+ = 170.0. Paso 3. Síntesis de 2-(2-Cloro-bencilamino)-.benzooxazol-6-ol Se disolvió 2-Cloro-benzooxazol-6-ol (1 eq) y 2-cloro-bencilamina (2 eq) en NMP. Utilizando un sistema de microondas Personal Chemistry, la mezcla se hizo reaccionar a una temperatura de 180°C durante seis minutos. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo y se lavó una yez con salmuera y una vez con 1 N HCI, o se lavó dos veces con salmuera, dependiendo de la amina utilizada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Este material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando hexano y acetato de etilo. MH+ = 275.1. Paso 4. Síntesis de meíilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-bencilamino)-benzoxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico A una solución de 2-(2-cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-ol (1 eq) en DMSO se le agregó metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (1 eq). Esto se dejó agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, punto en el cual se agregó el carbonato de cesio (1.2 eq). La solución se calentó en un reactor de microondas de Personal Chemistry a una temperatura de 150°C para un total de 30 minutos. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y concentró. El producto crudo se purificó posteriormente mediante HPLC de preparación de fase inversa para producir el producto puro 8. MH+ = 409.1. Los compuestos 9, 11 , 12, 18, 19, 20, 26, 27, 28 y 40 de la Tabla 2 que se encuentra más adelante, fueron sintetizados después de procedimientos similares en el Ejemplo 1. Ejemplo 2 Metilamida de ácido 4-[2-((1 S,2R)-2-Hidroxi-indan-1 - ilamino)-benzoxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico (Tabla 2, Compuesto 50) Paso 1. Síntesis de 2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-ol A una solución de 2-mercaptobenzo[d]oxazol-6-ol (1.55 g, 9.28 mmol, 1.0 eq) en 20 ml_ de cloruro de metileno se le agregó trietilamina (1.87 g, 18.56 mmol, 2.0 eq) y yoduro de metilo (1.77 g, 13.92 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de cloruro de metileno. La mezcla resultante se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 TnL), posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 182. Paso 2. Síntesis de 4-(2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-6-ilox¡)-N-metilpiridina-2-carboxamida A una solución de 2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-ol (8.5 g, 46.7 mmol, 1 eq) en 80 ml_ de N. /V-dimetilformamida , se le agregó 4-cloro-/V-metilpirídina-2-carboxam¡da (16.0 g, 93.4 mmol, 2.0 eq) y carbonato de cesío (45.7 g, 140.1 mmol, 3.0 eq). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 75°C durante 6 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, a la mezcla se le agregaron 120 ml_ de agua. Después de la filtración, el sólido se purificó mediante una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 316. Paso 3. Síntesis de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-iloxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida A una solución de 4-(2-(metiltío)benzo[d]oxazol-6-ilox¡)- A/-metilpiridina-2-carboxamida (1.26 g, 4.0 mmol, 1.0 eq) en 40 mL de cloruro de metileno, se le agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%, 989 mg, 4.4 mmol, 1.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y posteriormente se diluyó con 200 mL de cloruro de metileno. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MH+ = 332. Paso 4. metilamida de ácido 4-[2-((1S,2R)-2-Hidroxi-indan-1 -¡lamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxíl¡co Una solución de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-iloxi)-/V-metilpir¡dina-2-carboxamida (17 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) y (1 S,2/ )-1 -amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol (30 mg. 0.2 mml, 4.0 eq) en 1 mL de N, /V-dimetilacetamida, se calentó en el microondas a una temperatura de 90°C durante 600 segundos. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MH = = 417.0. Los compuestos 45, 46 y 47, en la Tabla 2. que se encuentra más adelante, se sintetizaron siguiendo los procedimientos similares a los del Ejemplo 2, variando la temperatura a 140°C. Los compuestos 42, 57, 59 y 94 en la Tabla 2, que se encuentra más adelante, fueron sintetizados siguiendo los procedimientos similares tal como en el Ejemplo 2, variando la temperatura a 120°C. Ejemplo 3 Síntesis de éster etílico de ácido 1-{[6-(2-Metilcarbamoil- piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]metil}- ciclohexanocarboxílico (Tabla 2, Compuesto 75) Paso 1. Síntesis de éster etílico de ácido 1-Ciano-ciclohexanocarboxílico A una solución de cianoacetato (1 eq) en DMF a una temperatura de 0°C, se le agregó lentamente carbonato de cesio (2.5 eq), seguido de adición lenta de 1.5-dibromopentano. Esta mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a una temperatura de 0°C y a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El compuesto estuvo lo suficientemente limpio para continuar sin purificación. Rendimiento 57%. H RMN (300 MHz, CDCI3) ó 4.25 (q, 2H), 2.12-1.68 (m, 10H), 1.31 (t, 3H). Paso 2. Síntesis de éster etílico de ácido 1-Aminometil-ciclohexanocarboxílico Se agregó Níquel Raney en exceso en una pasta de etanol a una solución de éster etílico de ácido 1-ciano-ciclohexanocarboxílico en etanol bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se reemplazó con gas de hidrógeno en exceso y la mezcla se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celíta y el solvente se eliminó. El compuesto estaba lo suficientemente limpio para continuar sin purificación. Rendimiento 80%. MH+ = 186.2. Paso 3. Síntesis de éster etílico de ácido 1 - { [ 6 - ( 2 -Metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]metil}-ciclohexanocarboxílico A una solución de éster etílico de ácido -aminometil- ciclohexanocarboxílico en THF se le agregó metilamida . de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico del Paso 3 del Ejemplo 2. Después de reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se eliminó y el producto crudo se diluyó con acetato de etilo y parte de diclorometano, posteriormente se lavó tres veces con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto final se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. MH+ = 453.1. Ejemplo 4 Síntesis de ácido 1 -{[6-(2- etilcarbamoil-piridin-4-iloxi)- benzooxazol-2-ilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico (Tabla 2, Compuesto 93) Se disolvió éster etílico de ácido 1 -{[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilam¡no]metil}-ciclohexanocarboxílico (1 eq) en 3 M de hidróxido de sodio (20 eq); se agregaron THF y metanol para homogenizar la solución. La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se eliminaron. El producto crudo se llevó a un pH de 4 con 1 N HCI, posteriormente un pH de 7 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Esta solución se saturó con cloruro de sodio sólido, posteriormente se extractó tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El producto se purificó mediante columna de 'gel de sílice en isopropanol y diclorometano (50%) MH+ = 425.1. Ejem pío 5 Síntesis de metilamida de ácido 4-{2-[(1 - etilcarbamoil- ciclohexilmetil)-amino]-benzooxazol-6-¡loxi}-piridina-2- carboxílico (Tabla 2, Compuesto 112) A una solución de ácido 1 -{[6-(2-metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-¡lamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico (1 eq) en DMF se le agregó DIPEA (3 eq) y hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amonio (1 eq). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se agregó una solución 2 M de metilamina en THF (5 eq) y se dejó reaccionar durante la noche a una temperatura de 70°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una vez con salmuera, posteriormente se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró, posteriormente se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación. MH+ = 438.1. Ejemplo 6 Síntesis de metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-Piperidin-1 -il- etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico (Tabla 2, Compuesto 44) Paso 1. Síntesis de éster 2-(3-nitro-fenil)-etílico de ácido metanosulfónico A una solución de 2-(3-nitro-fenil)-etanol (1 eq) en diclorometano a una temperatura de 0°C se le agregó pirid.ina (4 eq) y cloruro de metanosulfonilo (2 eq). Después de agitar a una temperatura de 0°C durante una hora, posteriormente a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó una vez con agua, una vez con 1 N HCI, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto fue lo suficientemente limpio para ser tomado en el siguiente paso sin purificación. MH+ = 246.0. Paso 2. Síntesis de 1 -[2-(3-Nitro-fenil)-etil]-piperidina Se disolvió éster 2-(3-nitro-fenil)-etílico de ácido metanosulfónico en piperidina (20 eq) y THF y se agitó a una temperatura de 60°C durante una hora. El solvente se eliminó. El producto crudo se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto estuvo lo suficientemente limpio para llevarse sin purificación adicional. Rendimiento 44%. MH+ = 235.1. Paso 3. Síntesis de 3 -( 2 -P i pe ri d i n -1 -il-etil)-fenilamina A una solución de 1 -[2-(3-Nitro-fenil)-etil]-piperidina ' en etanol se le agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono activado al 10% y gas de hidrógeno en exceso. Esta mezcla se dejó agitar durante la noche, posteriormente se filtró y concentró. El producto se limpió lo suficiente para la siguiente reacción. Rendimiento 60%. MH+ = 205.1. Paso 4. Síntesis de metilamida de ácido 4 - { 2 - [ 3 - ( 2 -Piperidin-1-il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina- 2-carboxílico La metilamida de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzooxazol 6-¡loxi)-pir¡d¡na-2-carboxílico del paso 3 del Ejemplo 2 y 3-(2-piperidin-1 -il-et¡l)-fenilamina se disolvieron en DMAC y calentaron en un reactor de microondas CEM a una temperatura de 120°C durante 10 a 20 minutos. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación. MH+ = 472.2. Ej em p I o 7 Metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)- fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico (Tabla 2, Compuesto 74) El compuesto de la Tabla 2, Entrada 74 se sintetizó siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo 6. MH+ = 474.2. Ejemplo 8 Síntesis de metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro- benzo[1,4]dioxina-5-carbonil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi- piridina-2-carboxílico (Tabla 2, Compuesto 110) Se disolvieron en DMF metilamida de ácido 4-(2-Amino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico (1 eq) y ácido 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxano-5-carboxílico (1 eq). A esta solución se le agregaron DIPEA (3 eq) y fosfato de hexafloruro de [dimetilamino-([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amonio (1 eq). La mezcla se agitó a una temperatura de 40°C durante la noche, posteriormente se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez cada uno con 1 N HCI, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y finalmente se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. Esto se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. MH+ = 447.0. Ejemplo 9 Síntesis de Ciclohexilmetil-[6-(2-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-amina (Tabla 2, Compuesto Paso 1. Síntesis de 4-(2-ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida A una solución de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-¡loxi)-A/-metilp¡rid¡na-2-carboxamida (1.40 g, 4.23 mmol, 1.0 eq) en 15 mL de THF se le agregó ciclohexilmetanamina (955 mg, 8.46 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. Después que el solvente se eliminó bajo presión reducida; el residuo se disolvió en 150 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), posteriormente se secó sobre MgS04. se filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título MH+ = 381. Paso 2. Síntesis de ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico Una solución de 4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)- V-metilpir¡d¡na-2-carboxamida (300 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq) en 10 mL de una solución de ácido clorhídrico acuoso 10 M se agitó a una temperatura de 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mayor parte del agua se eliminó bajo presión reducida. Y posteriormente se agregó bicarbonato de sodio acuosos a la mezcla hasta un pH > 7.0. Después de la filtración, el sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 368.0. Paso 3. Síntesis de 4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbohidrazida A una solución del ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico (110 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) en 2 mL de N, /V-dimetilformamida se le agregó hexafluorofosfato de benzotriazol- -iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (199 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq), carbazato de rer-butilo (47 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq) y amina de trietilo (60 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. Posteriormente a la mezcla se le agregaron 20 mL de agua. Después de la filtración, el sólido se purificó nuevamente mediante columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título protegido con Boc. El compuesto del título protegido con Boc (54 mg, 0.112 mmol, 1.0 eq) se disolvió en 1 mL de metanol. Y posteriormente a la mezcla se le agregaron 3 mL de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se eliminaron para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. H+ = 382.0. Paso 4. Síntesis de ciclohexilmetil-[6-(2-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-amina Una solución de 4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbohidrazida (8 mg, 0.019 mmol, 1.0 eq) y 0.1 mL de cloruro de hidrógeno 4 M en 1 mL de ortoformato de trimetilo, se calentó en el microondas a una temperatura de 120°C durante 1200 segundos. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa para producir el compuesto del título. MH+ = 392.0 El compuesto 81 también se aisló de la reacción. MH+ = 367.0. Ej em p I o 10 Síntesis de 4-[2-Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi- piridina-2-carbonitrilo (Tabla 2, Compuesto 82) A una solución de metilsulfóxido (32 mg, 0.41 mmol, 6.0 eq) en 1 mL de cloruro de metileno, se le agregó cloruro de oxalilo (2 M , 0.135 mL, 0.27 mmol, 4.0 eq) a una temperatura de -78°C. Después de 15 minutos, se agregó a la mezcla de reacción la 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)pirid¡na-2-carboxamida (25 mg, 0.068 mmol, 1.0 eq) en 2 mL de cloruro de metileno. Después de agitarse a dicha temperatura durante 20 minutos, se agregó a la mezcla trietilamina (83 mg, 0.83 mmol, 12 eq). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -78°C durante 2 horas, y posteriormente se extinguió con una solución acuosa de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extractó con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL), salmuera (5 mL), posteriorme.nte se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 349.0. Ejemplo 11 Síntesis de {4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6- iloxi]-piridin-2-il}-metanol (Tabla 2, Compuesto 80) A una solución del ácido 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carboxílico (120 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) en 5 ml_ de THF, se le agregó complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M , 1 ml_, 1 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 5 horas. La reacción se extinguió con ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se extractó con acetato de etilo (2 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), posteriormente se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna de gel de sílice eluido con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 354.0. Ejemplo 12 Síntesis de Ciclohexilmetil-{6-[2-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-benzooxazol-2-il}-amina (Tabla 2, Compuesto 109) Paso 1. Síntesis de 4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)pir¡dina-2-carbaldehído A una solución del 4-(2- (ciclo exilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridin-2-il)metanol (20 mg, 0.057 mmol, 1.0 eq) en 2 ml_ de cloruro de metileno y 2 ml_ de THF se le agregó reactivo de Dess-Martin (26 mg, 0.062 mmol, 1.1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 4 horas. Posteriormente la mezcla se diluyó con 50 ml_ de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (5 mL), agua (5 mL), salmuera (5 mL), posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante una hoja TLC de preparación para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 352.0. Paso 2. Síntesis de Ciclohexilmetil-{6-[2-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-benzooxazol-2-il}-amína A una solución del (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridina-2-carbaldehído (5 mg, 0.014 mmol, 1.0 eq) en 0.6 ml_ de metanol se le agregó aldehido pirúvico (40%, 0.1 m L ) y 0.15 ml_ de hidróxido de amonio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 404.0. Ejemplo 13 Síntesis de [6-(2-Aminometil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2- il]-ciclohexilmetil-amina (Tabal 2, Compuesto 111) A una solución del (4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridin-2-il)metanol (20 mg, 0.057 mmol, 1.0 eq) en 2 mL de THF, sé le agregó trifenilfosfina (22 mg, 0.085 mmol, 1.5 eq), ftalamida (12.5 mg, 0.085 mmol, 1.5 eq) y azod ica rboxi lato de diisopropilo (17 mg, 0.085 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 16 horas. Posteriormente el solvente se eliminó. El producto crudo se purificó mediante una hoja de TLC de preparación para proporcionar 2-((4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridin-2- il)metil)isotndolina-1 ,3-diona. Se disolvió la 2-((4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)piridin-2-il)metil)isoindolina-1 ,3-diona (6.2 mg, 0.013 mmol, 1 eq) en 0.5 ml_ de etanol. Y posteriormente se agregó monohidrato de hidrazina (6.4 mg, 0.13 mmoL 10 eq) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Y posteriormente los solventes se eliminaron. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MH+ = 353.0. Ejemplo 14 Síntesis de metilamida de ácido 4-{2-[1 -(2,3-Dihidro- benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}- piridina-2-carboxílico (Tabla 2, Compuesto 125) Paso 1. Síntesis de C-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-metilenoamina A una suspensión de la amina enlazada en una resina rink (1 eq) en trimetilortoformato se le agregó 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carbaldeh ido (2 eq). Esta mezcla se agitó durante la noche, se filtró y se secó sólida. Paso 2. Síntesis de 1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)etiiamina La resina seca a la cual se enlazó la C - (2 , 3-d i h id ro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-metilenoamina (1 eq) se suspendió en tolueno seco. Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó bromuro de magnesio de metilo (150 eq) en una solución 3 M de éter etílico. Esta mezcla se agitó durante 24 horas a una temperatura de 60°C, posteriormente se filtró y lavó con tolueno, agua, posteriormente metanol y diclorometano en forma alternativa tres veces. El lavado final fue con metanol. El sólido se secó bajo vacío. Paso 3. Disociación de 1 -(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamina de la resina A la 1-(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]d¡ox i n - 5 - ¡ I ) e t i lamina enlazada a la resina suspendida en diclorometano se le agregó ácido trifluoroacético (20% en volumen). La mezcla se agitó durante la noche, posteriormente la mezcla se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio 3 M. La solución se filtró para eliminar la resina, posteriormente se diluyó con diclorometano y agua. La capa de agua se extractó tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados · se lavaron una vez con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El material recuperado estuvo los suficientemente limpio para seguir sin purificación MH+ = 180.1. Paso 4. Síntesis de metilamida de ácido 4-{2-[1 -(2,3- Dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico A una solución de 1 -(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamina (3 eq) en THF, se le agregó metilamida de ácido 4-(2-metanosulfinil-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxil¡co (1 eq). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. MH+ = 447.1. Los compuestos 41, 42, 57, 59, 65, 90, 94, 113 y 122. de la Tabla 2 que se encuentra más adelante, se sintetizaron siguiendo los procedimientos similares a los del Ejemplo 14. Ejemplo 15 (Esquema 8) Preparación de metilamida de ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil- amino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico (Tabla 2, Compuesto 128) Paso 1. Preparación de 2- ercapto-benzotiazol-6-ol Tal como en la Patente Norteamericana No. 4,873,346, incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia - Benzotiazoles, Bencimidazoles y benzoxazoles substituidos; Anderson, David J.; The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan; Octubre 10, 1989. M + H = 184.0. Paso 2. Preparación de 2- etilsulfanil-benzotiazol-6-ol A la solución enfriada con hielo de 2-mercapto-benzotiazol-6-ol del paso 1 (3.80 g, 20.76 mmol, 1.0 eq) en DCM (40 mL, 0.5 M) a una temperatura de 0°C . se le agregó trietilamina (7.29 mL, 51.91 mmol, 2.5 eq) seguido de yodometano (1.93 mL, 31.14 mmol, 1.5 eq). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C a -10°C durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo. Se agregó agua (ca. 200 mL) y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 150 mL).' La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó in vacuo para proporcionar 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol en la forma de un polvo color verde claro (3.76 g, 92%). El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación. M + H = 198.0. Paso 3. Preparación de metilamida de ácido 4-(2-Metilsulfanil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico A la solución de 2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ol (3.76 g, 19.08 mmol, 1.0 eq) en DMF (25 mL), se le agregó CsC03 (15.54 g, 47.70 mmol, 2.5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar durante un rato, se agregó metilamida de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (4.86 g, 28.62 mmol, 1.5 eq) a la mezcla, y la mezcla se agitó a una temperatura de 70°C bajo condensador de reflujo durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, se agregó agua (100 mL) y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó utilizando 20 g de una columna de Gel de Sílice ISCO (0%-50%-80%-100% de una mezcla de acetato de etilo-hexano durante una corrida de 45 minutos 40 mL/min) para producir metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzot¡azol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico (3.88 g, 62%) en la forma de un sólido color blanco. M + H = 332.1. Paso 4. Preparación de metilamida de ácido 4-(2-Metanosulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico A la solución de metilamida de ácido 4-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxilico del paso 3 (3.88 g, 11.72 mmol, 1.0 eq) en DCM (20 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó MCPBA (77%, 2.88 g, 1.1 eq). La mezcla se agitó a esta temperatura durante una hora. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL). La capa acuosa se extractó con DCM (3 X 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó en vacuo para producir Metilamida de ácido 4-(2-metansulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico con polvo blanco en cantidades cuantitativas. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación. M + H = 348.0.

Paso 5. Preparación de Metilamida de ácido 4-[2- (Ciclohexilmetil-amino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico A la solución de Metilamida de ácido 4-(2-metansulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico (25 mg. 0.072 mmol, 1.0 eq) en DMF (500 µ?_), se le agregó ciclohexilmetilamina (18.7 µ?_, 0.144 mmol, 2.0 eq) y la reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante la noche. La mezcla de reacción pura se purificó sobre HPLC de preparación de fase inversa. Las fracciones puras fueron liofilizadas en la forma de sales TFA. M + H = 397.1 Ejemplo 16 Preparación de 4-(2-((1 S,2S)-2- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ilox¡)-N- metilpicolinamida (tabla 2, compuesto 137) A la solución de Metilamida de ácido 4-(2-metansulfinil-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico (70 mg, 0.202 mmol, 1.0 eq) en DMA (600 µ?_), se le agregó clorohidrato de (1S.2S)-2-am¡nociclohexanol (92 mg, 0.606 mmol, 3.0 eq) seguido de diisopropiletilamina (0.21 ml_, 1.21 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 110°C durante 24 horas. La mezcla de reacción pura se purificó sobre HPLC de preparación de fase inversa. Las fracciones puras se liofilizaron como sales TFA. M + H = 398. Ejemplo 17 Los compuestos que se encuentran en las siguiente tabla 2 se elaboraron mediante los procedimientos generales descritos anteriormente. Tabla 2 M+H; Compuesto Estructura Nombre del Compuesto Rt(min) Metilamida de ácido 4-{2-[(piridin-3- 376.1 ; 59 ¡lmet¡l)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}- 1.76 piridina-2-carboxilico Acido 4-[2-(c¡clohexilmetil-amino)- 368.0: 60 benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2- 2.13 carboxilico Metilamida de ácido 4-(2- 389.1 ; 61 (fenetilamino-benzo-oxazol-6-iloxi)- 2.40 piridina-2-carboxilico Metilamida de ácido 4-{2-[((R)- 438.0; ciclohexil-metilcarbamoil-metil)- 62 l,p-í íY k) 2 33 amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina- 2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2-pirrolidin 382.2: 63 1 -il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]- 1.74 piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2-piperidin 2; 64 5 O 396. 1 -il-etil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]- 1.83 piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-{2-[(2,3- 433.0; dihidro-benzo-[1 .4]dioxin-5-ilmetil)- 65 2.40 amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina- 2-carboxilico Metilamida de ácido 4-[2-((S)-1- 41 1.1 ; 66 ciclohexil-2-hidroxi-etilamino)-benzo- 2.31 oxazol-6-iloxi]-piridin-2-carboxílico M+H; Compuesto Estructura Nombre del Compuesto Rt(min) Ester etílico de ácido 1 -{[6-(2- 453.1 ; metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)- 75 2.79 benzooxazol-2-ilamino]-metil}- ciclohexano-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2,6-dicloro 443.0; 76 bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]- 2.72 piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2,3-dicloro 443.0; 77 «¾r° , bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]- 2.83 piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2-cloro-6- 427.0; 78 fluoro-bencilamino)-benzooxazol-6- 2.59 iloxi]-piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2,3- 41 1.1 ; 79 d¡fluoro-bencilamino)-benzooxazol-6- 2.53 iloxi]-piridina-2-carboxilico {4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)- 354.1 ; 80 benzooxazol-6-iloxi]-piridin-2-il}- 2.22 metanol Ciclohexilmetil-[6-(2-[13,4]oxadiazol- 392.1 ; 81 2-il-piridin-4-¡loxi)-benzooxazol-2-il]- 2.59 amina 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)- . 349.1 ; 82 benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2- 2.93 carboxílico M+H; Compuesto Estructura Nombre del Compuesto Rt(min) P Metilamida de ácido 4-[2-( 1 -fenil- 444.1 ; 107 piperidin-4-¡lamino)-benzooxazol-6- 2.02 iloxi]-piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-{2-[(3,4- 447.1 ; dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6- 108 2.42 ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}- piridina-2-carboxílico Ciclohexilmetil-{6-[2-(5-metil-1 H- c— 404.1 ; 109 imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]- 2.38 benzooxazol-2-il}-amina Metilamida de ácido 4-{2-[(2.3- 447.0; dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxina-5- 1 10 2.42 carbonil)-amino]-benzooxazol-6- iloxi}-piridina-2-carboxílico [6-(2-Aminometil-piridin-4-ilox¡)- 353.1 : 11 1 benzooxazol-2-il]-ciclohexilmetil- 2.18 amina Metilamida de ácido 4-{2-[(1 - ¦"¡ 438.1 ; metilcarbamoil-ciclohexilmetil)- 112 - iT}" 2.16 amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina- 2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(2.4.6- 465.1 ; 113 trimetoxi-bencilamino)-benzooxazol- 2.46 6-iloxi]-piridina-2-carboxílico Metilamida de ácido 4-[2-(5-cloro-2- 439.1 ; 1 14 metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6- 2.68 iloxi]-piridina-2-carboxílico Ejem pío 162 Preparación de 4-(2-((1 R,2S)-2-hidroxi-2,3-d¡hidro-1 H-inden- 1-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-met¡lpicolinam¡da El compuesto en cuestión se preparó tal como se describe en el esquema general que se encuentra a continuación Paso 1 A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol- 6-iloxi)picolinamida (300 mg, 0.86 mmol) en 5 mi de N M P se le agregó ( 1 R , 2S )- 1 -a m i no-2 , 3-d i h id ro- 1 H -i n d e n-2 -o I (597 mg, 4 mmol) y DIPEA (300 µ?_, 1.73 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 24 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó en vacuo para proporcionar 4 - ( 2 -((1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (347 mg, 0.63 mmol) en la forma de una sal TFA. ES/MS m/z 433.1 (MH + ). Ejemplo 163 Preparación de 4-(2-((1 R,2R)-2- acetamidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó tal como se describe en el esquema general que se encuentra a continuación. Paso 1 Paso 1. Preparación de 4-(2-((1 R,2R)-2-aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (15 mg, 43 µ m o I e ) en 400 µ?_ de NMP se le agregó ( 1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina (17 mg, 150 pmole). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 24 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó en vacuo para proporcionar 4- ( 2-( ( 1 R .2 R )-2-aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (12 mg, 30 pmole) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 398.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de 4-(2-((1 R,2R)-2-acetamidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de 4-(2-(( 1 R ,2 R)-2- aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-Moxi)-N-metilpicolinamida (9 mg. 22 pmole) y trietilamina (11 µ?_, 80 µ?????) en 300 µ?_ de DMF se le agregó anhídrido acético (5 µ?_, 50 µ?a??ß). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 4-(2-((1 R,2R)-2-acetamidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (5.1 mg, 12 µ?-iole) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 440.2(MH + ). Ejemplo 164 Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(1 -(metilsulfonil)piperidin- 3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el esquema general que se encuentra a continuación: Paso 2 Paso 3 Paso 1. Preparación de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (104 mg, 0.3 mmol) en 2 ml de N M P se le agregó 3-aminopiperidina- 1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (240 mg, 1.2 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 5 días. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 484.2 (MH + ). Paso 2. Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida Se disolvió 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piper¡d¡na-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en 4 ml de 4M HCI en dioxáno (16 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción cruda se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picol¡namida (46 mg, 0.12 mmol) en la forma de un sólido color blanco. ES/MS m/z 384.0 (MH + ).

Paso 3. Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(1 - (metilsulfonil)piperid¡n-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida A la solución de clorohidrato de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (12.5 mg, 30 pmol) y DIPEA (28 µ?, 160 pmol) en 300 pL de N M P se le agregó anhídrido metanosulfónico (17 mg, 100 pmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 46 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-N-metil-4-(2-(1-(metilsulfon¡l)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (4.5 mg, 9.8 pmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 462.1 (MH + ). Ejemplo 165 Preparación de (S)-4-(2-(1 -acetilpiperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 3 Paso 1. Preparación de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (104 mg, 0.3 mmol) en 2 mi de NMP se le agregó 3-aminopiperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (240 rng, 1.2 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 5 días. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilo i)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de S ) -tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 484.2 (MH4). Paso 2. Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilam¡no)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida Se disolvió 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en 4 mi de HCI en dioxano (16 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción cruda se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (46 mg, 0.12 mmol) en la forma de un sólido color blanco. ES/MS m/z 384.0 (MH + ). Paso 3. Preparación de (S)-4-(2-(1 -acetilpiperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A una solución de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (13 mg, 30 pmol) y trietilamina (13 pL, 90 pinol) en 300 pl_ de DMA se le agregó anhídrido acético (6 µ?, 60 pmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-4-(2-(1 -acetilpiperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (4.8mg, 11 pmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 426.2 (MH + ). Ejemplo 166 Preparación de (S)-4-(2-(1 -isobutirilpiperidin-3- ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 1. Preparación de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 - carboxilato de (S)-tert-butilo A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfin¡l)benzo[d]tiazol-6-¡loxi)picolinamida (104 mg, 0.3 mmol) en 2 mi de NMP se le agregó 3-aminopiperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (240 mg, 1.2 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 5 días. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 484.2 ( M H + ) . Paso 2. Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida Se disolvió 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en 4 mi de 4M HCI en dioxano (16 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción cruda se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-N-metil-4-(2-(piperidin- 3-¡lamino)benzo[d]t¡azol-6-¡loxi)picolinamida (46 mg, 0.12 mmol) en la forma de un sólido color blanco. ES/MS m/z 384.0(MH + ). Paso 3. Preparación de (S)-4-(2-(1 -isobutirilpiperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de reacción de ácido isobutírico (4 µ?, 40 µ????), HATU (15 mg, 40 pmol) y DIEA (14 µ?_, 80 pmol) en 400 µ?_ de DMA se le agregó (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinam¡da (13 mg, 30 pmol) y DIPEA (6 µ?_, 30 mol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-4-(2-(1-isobutirilpiperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (6.8 mg, 15 pmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 454.2(MH + ). Ejemplo 167 Preparación de (S)-4-(2-(1 -isobutirilpiperidin-3- ilamino)benzo[d]íiazol-6-iloxi)-N-meíilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el esquema general que se encuentra a continuación: Paso 2 Paso 1. Preparación de 3-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)p¡peridina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulf¡nil)benzo[d]tiazol-6-ilox¡)picolinam¡da (104 mg, 0.3 mmol) en 2 mi de NMP se le agregó 3-aminop¡per¡dina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (240 mg, 1.2 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 5 días. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 3-(6-(2-(met¡lcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 484.2(MH + ). Paso 2. Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida Se disolvió 3-(6-(2-(metilcarbamoil)p¡ridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina- -carboxilato de (S)-tert-butilo (56 mg, 0.12 mmol) en 4 mi de 4M HCI en dioxano (16 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción cruda. se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-N-metil-4-(2-(pipertdin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (46 mg. 0.12 mmol) en la forma de un sólido color blanco. ES/MS m/z 384.0(MH + ). Paso 3. Preparación de (S)-4-(2-(1- (isopropilcarbamoil)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (13 mg, 30 pmol) y DIPEA (17 pL, 100 pmol) en 300 pL de N M P se le agregó 2-isocianatopropano (5 pL, 50 pmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-4-(2-(1-(isopropilcarbamoil)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ilox¡)-N-metilpicolinamida (5.9 mg, 12 pmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 469.2(MH + ). Ejem pío 168 Preparación de (R)-4-metil-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4- ¡l)piridin-4-ilox¡)benzo[d]tiazol-2-ilamino)pentan-1-ol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 2 Paso 1. Preparación de 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metiltio)benzo[d]tiazole A la mezcla de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (1 g, 5.08 mmol) y carbonato de cesio (4.55 g, 14 mmol) en 15 mi de NMP se le agregó 2-cloro-4-fluorop¡r¡d¡na (1.32 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 55°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 80 mi de NaHC03 acuoso saturado y se extractó con acetato de etilo (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con a q . 0.1 M NaHS04 (60 mi), agua (2 x 60 mi) y salmuera (60 mi), posteriormente se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron in vacuo para proporcionar 6-(2-cloropiridin-4- iloxi)-2-(metiltio)benzo[d]tiazole (1.72 g) en la forma de un aceite color café que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. ES/MS m/z 308.9(MH + ). Paso 2. Preparación de 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazole A la solución de 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metiltio)benzo[d]tiazole (1.72 g, 5.08 mmol) en 32 mi de DCM se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77%, 1.3 g, 5 mmol) en porciones a una temperatura de 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con 80 mi de DCM. La mezcla resultante se lavó con 0.2 M Na2S203 acuoso (25 mi), acuoso saturado NaHC03 (25 mi), agua (25 mi) y salmuera, posteriormente se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó in vacuo para proporcionar un sólido color café-amarillo (1.72 g). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea y se evaporó in vacuo para proporcionar 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazole (970 mg, 3 mmol) en la forma de un polvo color marfil. ES/MS m/z 325.0(MH + ). Paso 3. Preparación de (R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-metilpentan-1-ol A la solución de 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazole (26 mg, 80 µ?t???) en 400 µ?_ de NMP se le agregó (R)-2-amino-4-metilpentan-1-ol (33 µ?_, 250 pmol) y DIPEA (17 µ?_, 100 pmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 18 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar (R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilam¡no)-4-met¡lpentan-1 - o I (12 mg, 31 pmol) en la forma de un polvo. ES/MS m/z 378.1 ( M H + ) . Paso 4. Preparación de (R)-4-metil-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilam¡no)pentan-1 -ol A la mezcla de reacción de (R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-metilpentan-1 -ol (12 mg, 31 pmol) en 400 µ?_ de DME, 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazole (21 mg, 100 µ m o I ) , se le agregaron Pd(dppf)2CI2 (7 mg, 8 pmol) y 2 M Na2C03 acuoso (100 µ?_, 200 pmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró, se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para producir (R)-4-metil-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)pentan-1 -ol en ¦ la forma de un polvo (4.2 mg). ES/MS m/z 424.1 (MH + ). Ejemplo 169 Preparación de (S)-N-(1 -(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]íiazol-2- amina El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 2 Paso 1. Preparación de 6-(2-cloropiridin-4-ilox¡)-2-(metiltio)benzo[d]tiazole A la mezcla de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (1 g, 5.08 mmol) y carbonato de cesio (4.55 g, 14 mmol) en 15 mi de NMP se le agregó 2-cloro-4-fluoropiridina(1.32 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 55°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en 80 mi de NaHC03 saturado y se extractó con acetato de etilo (2x150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 0.1 M NaHS04 acuoso (60 mi), agua (2 x 60 mi) y salmuera (60 mi), posteriormente se secaron sobre MgS0 , se filtraron y evaporaron in vacuo para proporcionar 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metiltio)benzo[d]tiazole (1.72 g) en la forma de un aceite color café, que se llevó al siguiente paso sin purificación. ES/MS m/z 308.9(MH + ). Paso 2. Preparación de 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazole A la solución de 6-(2-cloropiridin-4-ilox¡)-2-(metiltio)benzo[d]tiazole (1.72 g, 5.08 mmol) en 32 mi de DCM se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77%, 1.3 g, 5 mmol) en porciones a una temperatura de 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con 80 mi de DCM. La mezcla resultante se lavó con 0.2 M Na2S203 (25 mi), NaHC03 acuoso saturado (25 mi), agua (25 mi) y salmuera, posteriormente se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó in vacuo para proporcionar un sólido color café-amarillo (1.72 g). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea y se evaporó in vacuo para proporcionar 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazole (970 mg, 3 mmol) en la forma de un polvo color marfil. ES/MS m/z 325.0(MH + ).

Paso 3. Preparación de 3-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo A la solución de 6-(2-cloropiridin-4-ilox¡)-2-(metilsulfinil)benzo[d]t¡azole (100 mg, 0.31 mmol) en 1.6 mi de NMP se le agregó 3-am¡nop¡peridina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (200 mg, 1 mmol) y DIPEA (70 µ?_, 0.4 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 95°C durante 5 días. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 3-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piper¡dina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (160 mg) en la forma de una sal TFA. ES/MS m/z 461. ( M H + ) . Paso 4. Preparación de 3-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperid¡na-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo A la mezcla de reacción de 3-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (68 mg, 148 pmol) en 1.2 m de DME, se le agregaron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole (40 mg, 192 pmol), Pd(dppf)2CI2 (18 mg. 22 pmol) y 2M Na2C03 acuoso (400 pL, 800 pmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 85°C durante 72 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción se vertió en 40 mi de una solución NaHC03 saturado y se extractó con acetato de etilo (2 x 80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi), posteriormente se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron in vacuo para proporcionar un pegamento color café (77 mg) que fue purificado sobre HPLC de preparación para proporcionar 3 -(6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo en la forma de un polvo (9.6 mg). ES/MS m/z 507.1 (MH + ). Paso 5. Preparación de (S)-N-metil-4-(2-(piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida Se disolvió 3-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-¡lamino)piperid¡na-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (9.6 mg, 19 mol) en 1 mi de 4M HCI en dioxano (4 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción cruda se evaporó in vacuo para producir (S)-6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-N-(piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina (7.6 mg, 18 pmol) en la forma de un sólido color blanco. ES/MS m/z 407.1 ( M H + ) . Paso 6. Preparación de (S)-N-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1 - metil-1 H-pirazol-4-ii)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina A la solución de (S)-6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-N-(piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina (7.6 mg, 18 pmol) y DIPEA (35 µ?_, 200 pmol) en 400 pL de N M P se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (10 mg. 98 pmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 55°C durante 16 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar (S)-N (1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina (6.2 mg, 12 pmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 511.2(MH + ). Ejemplo 170 Preparación de N-(ciclohexilmetil)-6-(2-(et¡lamino)pirid¡n-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina Paso 1 A la solución de reacción de 6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N-(ciclohexilmetil) benzo[d]tiazol-2-amina (12 mg, 0.03 mmol) en 400 pL de N M P se le agregó D I PEA (9 µ?_. 0.05 mmol) y 70% de etilamina en agua (200 pL, 2.51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante 96 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar N-(ciclohexilmetil)-6-(2- (etilamino)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (1.8 mg). ES/MS m/z 383.1 (MH + ). Ejemplo 171 N-cicloprop¡l-4-(2-((1R,2R)-2- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 1. Síntesis de 4-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato íer-butilo A una solución de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (5.0 g, 25.38 mmol, 1.0 eq) en 25 mi de N, /V-dimetilformamida se le agregó 4-cloropicolinato rer-butilo (8.13 g, 38.07 mmol, 1.5 eq) y carbonato de cesio (20.67 g, 63.45 mmol, 2.5 eq). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 75°C durante 6 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, a la mezcla se le agregaron 120 mi de agua y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3 X 150 mi), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el sólido se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con una mezcla de acetato de etilo-hexano 0%-50% para proporcionar 5.84 g del compuesto del título en la forma de un polvo color café (62%). MH+ = 375. Paso 2. Síntesis de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato de íer-butilo A una solución de 4-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato te r- butilo (5.84 g, 15.61 mmol, 1.0 eq) en 25 mi de cloruro de metileno se le agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 3.84 g, 17.17 mmol, 1.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y posteriormente se diluyó con 200 mi de cloruro de metileno. La mezcla resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera posteriormente se secó sobre MgS0 , se filtró, y evaporó bajo presión reducida para producir el producto crudo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MH+ = 391.0. Paso 3. Preparación de 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato de íer-butilo A la solución de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato de íer-butilo (500 mg, 1.25 mmol) en 10 mi de NMP se le agregó (1 R,2R)-ciclohexano-1 ,2-diamina (581 mg. 3.84 mmol) y DIPEA (0.995 mi, 5.76 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 3 días. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar 4-(2-((1 ,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]t¡azol-6-iloxi)picolinato de íer-butilo (240 mg, 0.544 mmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 442.5 (MH + ). Paso 4. Preparación de ácido 4-(2-((1 R,2R)-2-hjdroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolínico A la solución de 4-(2-(( 1 R ,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato de íer-butilo (250 mg, 0566 mmol) en 10 mi de acetonitrilo se le agregaron 6 M de ácido clorhídrico (1 mi, 6 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente a una temperatura de 60°C durante 2 horas. La solución de reacción cruda se concentró y se volvió a disolver con 10 mi de acetonitrilo. La solución resultante se evaporó in vacuo para proporcionar un producto aceitoso color café claro de ácido 4-(2-(( 1 R ,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolínico (215 mg, 0.56 mmol). ES/MS m/z 386.5 (MH + ).

Paso 5. Preparación de N-ciclopropil-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-benzo [d] tiazol-6-iloxi)p¡colinamida A la solución de reacción de ácido 4-(2-(( 1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolínico (5 mg, 39 pmol), HATU (15 mg, 39 pmol) y DIPEA (14 µ?, 78 pmol) en 1 mi de NMP se le agregó ciclopropilamina (7 ul mg, 30 pmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción cruda se purificó sobre HPLC de preparación y se evaporó in vacuo para proporcionar N-ciclopropil-4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxí)picolinamida (1 mg, 2.3 pmol) en la forma de un polvo color blanco. ES/MS m/z 425.2 (MH + ). Ejemplo 172 Preparación de 4-(2-(ciclohexilmetoxi)benzo[d]tiazol-6-iloxi)- N-metilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 1. Preparación de 4-(2- (ciclohexilmetoxi)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida Se mezcló N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (15 mg, 43 pmol) con 500 µ? de ciclohexilmetanol y carbonato de cesio (42 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción cruda se filtró y se purificó sobre HLPC de preparación y posteriormente se evaporó in vacuo para proporcionar 4-(2- (ciclohexilmetoxi)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida · (7 mg, 17.6 pmol) en la forma de un polvo. ES/MS m/z 398.1 (MH + ). Ejemplo 173 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo [d] tiazol-2-ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 1. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol A la solución de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazole (1.0 g, 5 mmol) en 5.5 mi de NMP se le agregó clorhidrato de (1 R, 2R)-2-aminociclohexanol (910 mg, 6 mmol) y DIPEA (2.44 mi, 14 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 115°C durante 96 horas. La solución de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar fracciones purificadas que fueron combinadas y neutralizadas con NaHC03 sólido. La solución resultante se extractó con acetato de etilo (2 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 mi) y salmuera (60 mi), posteriormente se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para proporcionar (1R,2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (1.06 g, 3.81 mmol) en la forma de un sólido color marfil. ES/MS m/z 279.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de 2 -( ( 1 R , 2 R ) -2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol. A la solución de (1 R, 2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-¡lamino)ciclohexanol (1.06 g, 3.81 mmol) en 16 mi de DCM se le agregó tribromuro de boro 1 M en DCM (8 mi, 8 mmol) lentamente a una temperatura de 0°C. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La eliminación de todo el solvente in vacuo, seguido de la extensión con agua (ca. 30 mi) y una solución de NaHC03 diluido, y la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 mi) y el secado de los extractaos orgánicos combinados sobre Na2S04 y subsecuente eliminación del acetato de etilo m vacuo produjo el producto deseado (1.16 g) en la forma de un sólido color rosa. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea para proporcionar 2-(( 1 R ,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (1.0 g, 3.78 mmol) en la forma de un sólido color café. ES/MS m/z 265.1 (MH + ). Paso 3. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de 2-( ( 1 R , 2 R)-2-h id rox i ci c I o h ex i I a m i n o) be nzo[d] t iazo l-6-o I (265 mg, 1 mmol) y carbonato de cesio (651 mg, 2 mmol) en 3 mi de NMP se le agregó 2-cloro-4-fluoropiridina (263 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 20 horas. La mezcla de reacción cruda se filtró y posteriormente se purificó sobre HLPC de preparación para proporcionar (1 R.2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)c¡clohexanol en la forma de un polvo (341 mg, 0.9 mmol). ES/MS m/z 376.0 (MH + ). Ejemplo 174 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4- i I ) p i r i d i n -4- iloxi)benzo [d] tiazol-2-ilamino)ciclohexanol Paso 4. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]t¡azol-2-ilamino)c¡clohexanol (20 mg, 40 µ????) en 400 µ? de DME, se le agregaron 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazole (21 mg, 100 prnol), Pd(dppf)2CI2 (4 mg, 5 pmol) y 2M Na2C03 (100 µ?, 200 pmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en 10 mi de una solución de NaHC03 saturada y se extractó con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mi) y salmuera (20 mi), posteriormente se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para proporcionar un sólido color café (65 mg) el cual se purificó sobre HPLC de preparación para proporcionar ( 1 R ,2R)-2-(6-(2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)p¡r¡din-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de un polvo (6.4 mg). ES/MS m/z 422.2 (MhT). Ejemplo 175 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-5- il)piridin-4-iloxi)benzo [d] ti azo I -2-i I a m i n o )c i c I o he xa n o í El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 -metil-1 H-im idazol-5-il)piridin-4-iloxi)benzo [d] tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (11 mg, 0.029 mmol) en 0.5 mi de DMF se le agregó Pd(dppf)2CI2 (7.2 mg. 0.0088 mmol), LiCI (19 mg, 0.44 mmol) y posteriormente 1-metil-5-(tributilstannil)-l H-imidazole (44 mg, 0.117 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 18 horas o se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar ( 1 R, 2 R)-2-(6-(2-( 1 -metil- 1 H-im idazol-5-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (3.5 mg). ES/MS m/z 422.1 (MH + ). Ejemplo 176 Preparación de (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Preparación de (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)p¡ridin-4-ilox¡)benzo [d]t¡azol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazole (210 mg, 1.08 mmol) en 2.0 mi de NMP se le agregó Carbonato de Cesio (672 mg, 2.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y posteriormente se agregó 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (197 mg, 1.03 mmol) se le agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. A partir de lo anterior, se eliminó (0.8 mi, 0.432 mol) y se utilizó la mezcla de reacción cruda. (Los restantes 1.2 mi se almacenaron en un congelador). A los 0.8 mi de la mezcla de reacción se le agregaron (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-¡loxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (20 mg, 0.053 mmol), Pd(dppf)2CI2 (15.2 mg, 0.019 mmol) y 2M Na2C03 (0.150 mi, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se horneo en microondas a una temperatura de 140°C durante 720 segundos. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 -(2.2- difiuoroetil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-¡lam¡no)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (4.6 mg). ES/MS m/z 472.0 (MH + ). Ejemplo 177 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2- il)piridin-4-iloxi)benzo [d] tiazol-2-ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 1. Preparación de 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picoljnaldehído. A la mezcla de reacción de 2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (90 mg, 0.34 mmol) en 1.9 mi de NMP se le agregó Carbonato de Cesio (232 mg, 0.71 mmol) y 4-cloropicolinaldehido (125 mg, 0.883 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y posteriormente se sometió a microondas a una temperatura de 150°C durante 750 segundos. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar 4-(2-((1 R,2R)-2-h¡droxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehído en la forma de una sal TFA (88 mg). ES/MS m/z 388.1 (MH + ) en la forma del hidrato ( + 18). Paso 2. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de 4-(2-(( 1 R ,2R)-2- idroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehído (16 mg, 0.041 mmol) en 0.75 mi de MeOH se le agregó acetato de amonio (32 mg, 0.41 mmol) y una solución al 40% en peso de 2 -oxopropanal en agua (0.037 mi, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró, se volvió a disolver en 0.8 mi DMF, se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar ( 1 R ,2 R)-2-(6-(2-(4-metil- 1 H-imidazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (3.2 mg). ES/MS m/z 422.1 (MH + ). EJEMPLO 178 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(3-bromopiridin-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Preparación de (1R,2R)-2-(6-(3-bromopiridi'n-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de 2-(( 1 R ,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (12.5 mg, 0.047 mmol) en 0.4 mi de N M P se le agregó Carbonato de Cesio (39 mg, 0.118 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 3 minutos. A esta mezcla se le agregó 3-bromo-4-cloropiridina (18.2 mg, 0.094 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 90°C durante 4 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para (1 R,2R)-2-(6-(3-bromopiridin-4-¡loxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (9.2 mg). ES/MS m/z 410.1/411.0 (MH + ). EJEMPLO 179 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4- il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: N P Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(3-bromopiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (15 mg, 0.036 mmol) en 0.5 mi de NMP se le agregó Pd(dppf)2CI2 (8.8 mg, 0.0107 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole (30 mg, 0.143 mmol) y 2M Na2C03 (0.12 mi, 0,24 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 2 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar ( 1 R ,2 R)-2-(6-(3-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-4-iloxi)benzo[d]t¡azol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (5.5 mg). ES/MS m/z 422.1 (MH + ). EJEMPLO 180 Preparación de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6- iloxi)picolinoniírilo El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el Esquema general que se encuentra a continuación: Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 1. Preparación de N-(ciclohexilmeíil)-6-metoxi benzo[d]tiazol-2-am i na . A la solución de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazole (900 mg, 4.5 mmol) en 4.5 mi de NMP se le agregó ciclohexilmetanamina (865 mg, 7.65 mmol) y DIPEA (1.57 mi, 9.0 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 66 horas. La reacción se trabajó agregando 250 mi de acetato de etilo y se lavó con 2 x 60 mi de NaHC03 saturado, 3 x 60 mi de agua, 1 x 60 mi de NaCI saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar N-(ciclohexilmetil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina en la forma de un sólido (1.18 gramos). ES/MS m/z 277.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de 2- (ciclohexilmetilam¡no)benzo[d]tiazol-6-ol. A la solución de N-(ciclohexilmetil) 6-metoxibenzo[d]tiazol- 2-amina (1.40 g, 5.05 mmol) en 12 mi de DCM, se le agregó tribromuro de boro 1 M en DCM (10.6 mi, 10.6 mmol) lentamente durante aproximadamente 3 minutos a una temperatura de 0°C. La solución de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 20 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener un sólido. A los sólidos residuales se les agregó 200 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua y se agitaron a temperatura durante 10 minutos. Con agitación, se agregó con cuidado NaHC03 sólido en exceso hasta que se hizo base. Se agitó a una temperatura de ambiente durante aproximadamente 1 hora para disolver los sólidos. La eliminación de la capa acuosa se extractó con 100 mi de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavó con 1 x 30 mi de agua, 1 x 25 mi de una solución de NaCI saturado y se secó con sulfato de sodio. Esta mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice (1.25 pulgadas x 3 pulgadas) y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ol en la forma de un sólido (1.32 gramos). ES/MS m/z 263.1 (MH + ). Paso 3. Preparación ' de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinonitrilo. A la mezcla de reacción de 2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (18 mg, 0.068 mmol) en 0.4 mi de NMP se le agregó Carbonato de Cesio (56 mg, 0.171 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante de 1 a 3 minutos. A esta mezcla se le agregó 4-cloropicolinonitrilo (19 mg, 0.136 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 5 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar 4-(2-(ciclohex¡lmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinonitrilo en la forma de una sal TFA (9.8 mg). ES/MS m/z 365.1 (MH + ). EJEMPLO 181 Preparación de 6-(2-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-4-ilox¡) (ciclohexilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo siguiente Esquema general: Preparación de 6-(2-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-4-iloxi)-N-(ciclohexilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina. A la mezcla de reacción de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinonitrilo (20 mg, 0.055 mmol) en 0.6 mi de NMP se le agregó ZnCI2 (37 mg, 0.274 mmol) y azida de sodio (35.5 mg, 0.55 mmol). La solución de reacción se sometió a microondas a una temperatura ¦ de 170°C durante 800 segundos. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar 6-(2-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-4-iloxi)-N-(ciclohexilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (6.6 mg). ES/MS m/z 408.2 (MH + ). EJEMPLO 182 Preparación de 6-(quinolin-4-iloxi)-N-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)benzo[d]tiazol-2-amina El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1 Paso 1. Preparación de 2-(metiltio)-6-(quinolin-4-iloxi)benzo[d]tiazole. A la mezcla de reacción de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (750 mg, 3.79 mmol) en 10 mi de NMP se le agregó Carbonato de Cesio (3.2 g, 9.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. A esta mezcla se le agregaron 4-cloroquinolina (682 mg, 4.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante 24 horas. La reacción se trabajó agregando 250 mi acetato de etilo y se lavó con 75 mi de NaHC03 saturado, 2 x 60 mi agua, 1 x 50 mi de NaCI saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sólido resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, se eluyó con (40% EtOAc: 60% Hexanos) y concentró in vacuo para proporcionar 2- (met¡ltio)-6-(quinolin-4-iloxi)benzo[d]t¡azole en la forma de un sólido (980 mg). ES/MS m/z 325.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de 2-(metilsulfinil)-6-(quinolin-4-iloxi)benzo[d]tiazole. La mezcla de reacción de 2-(metiltio)-6-(quinolin-4-iloxi)benzo[d]tiazole (460 mg, 1.415 mmol) se disolvió en 8 mi de DCM y se enfrió a una temperatura de -5°C. Se elaboró una solución de 77% MCPBA (333 mg, 1.486 mmol) y 6 mi de DCM. Esta solución se agregó a la mezcla de reacción enfriada anterior en forma de gotas durante 3 a 4 minutos. La reacción se agitól a una temperatura de -5°C durante 10 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción seguida de LC, indicó el 95% de terminada y se atascó. Se elaboró una nueva solución de 77% MCPBA (25 mg, 0.1132 mmol) y 1 mi de DCM. Esta solución se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción anterior a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 90 minutos más con LC, lo que indica que la reacción estuvo terminada. La reacción se trabajó agregando 80 mi de DCM y 25 mi de una solución de tiosulfato de sodio al 10% y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, la capa acuosa se extractó y la capa DCM se lavó con 25 mi de NaHC03 saturado, 2 x 25 mi de una solución NaHC03 al 5%, 1 x 25 mi agua, 1 x 25 mi de NaCI saturado, se secó con sulfato de sodio. Se agregaron aproximadamente 1 gramo de gel de sílice y se agitaron durante 10 minutos. La mezcla se filtró y concentró in vacuo para producir 2-(metilsulfinil)-6-(quinolin-4-iloxi)benzo[d]tiazole en la forma de un sólido (357 mg). ES/MS m/z 341.0 (MH + ). Paso 3. Preparación de 6-(quinolin-4-iloxi)-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzo[d]tiazol-2-amina. A la mezcla de reacción de 2-(metilsulfinil)-6-(quinolin-4-iloxi)benzo[d]tiazole (11.5 mg, 0.034 mmol) en 0.4 mi de NMP se le agregó (DIPEA) di-isopropiletilamina (15 ul, 0.084 mmol) y 2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etanam¡na (17.4 mg , 0.134 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 20 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar 6-(quinolin-4-iloxi)-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (5.1 mg). ES/MS m/z 406.1 (MH + ). EJEMPLO 183 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-morfolinopiridin-4- iloxi)benzo[d]íiazol-2-ilamino)ciclohexanol Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-morfolinopiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de ( 1 R , 2 R )-2-(6-(2 -cío ropi rid i n-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (14 mg, 0.037 mmol) en 0.4 mi de NMP se le agregó (DIPEA) di-isopropiletilamina (13 ul, 0.074 mmol) y morfolina (49 mg , 0.558 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante 48 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (1 R,2R)-2-(6-(2-morfolinopiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (3.7 mg). ES/MS m/z 427.1 (MH + ). Ejemplo 184 (S)-6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N-(1- ciclohexiletil)benzo[d]t¡azol-2-amina El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 1. Preparación de (S)-N-(1 -ciclohexiletil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina.

A la solución de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazole (2.0 g, 10 mmol) en 10 mi de NMP se le agregó (S)-1 -ciclohexiletanamina (2.3 g, 18 mmol) y DIPEA (3.5 mi, 20 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante 96 horas. La reacción se trabajó agregando 170 mi de acetato de etilo y se lavó con 1 x 60 mi de NaHC03 saturado, 1 x 60 mi de solución NaHC03 al 5%, 1 x 60 mi agua, 1 x 60 mi de NaCI saturado, se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró /'/? vacuo para proporcionar (S)-N-( 1 -ciclohexiletil)-6-metoxibenzo[d]t¡azol-2-amina en la forma de un sólido crudo (3.39 gramos). ES/MS m/z 291.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de (S)-2-(1-c¡clohexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-ol. A la solución de (S)-N-( 1 -ciclohexiletil)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (3.39 g, 10 mmol) en 30 mi de DCM se le agregó tribromuro de boro 1 M en DCM (20 mi, 20 mmol) lentamente a una temperatura de 0°C. La solución de reacción se agitó a una temperatura de 0°C, posteriormente a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta obtener un sólido. A los sólidos residuales se les agregó 400 mi de acetato de etilo y 90 mi de agua y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Con agitación, se agregó cuidadosamente NaHC03 sólido en exceso hasta que se hizo base. Se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora hasta disolver los sólidos. Se eliminó al capa acuosa y se extractó con 100 mi de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con 1 x 50 mi de agua, 1 x 50 mi de una solución NaCI saturada, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, se eluyó con (30% EtOAc: 70% Hexanos) y se concentró ¡n vacuo para proporcionar (S)-2-(1-ciclohexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-ol en la forma de un sólido (2.0 gramos). ES/MS m/z 277.1 (MH + ). Paso 3. Preparación de (S)-6-(2-cloropiridin-4-ilox¡)-N-(1 -ciclohexiletil)benzo[d]tiazol-2-amina. A la mezcla (S)-2-(1 -ciclohex¡letilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (270 mg, 0.974 mmol) y carbonato de cesio (794 mg, 2.44 mmol) en 3.6 mi de NMP se le agregó 2-cloro-4-fluoropiridina (254 mg, 1.95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 18 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (S)-6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N-(1-ciclohexiletil)benzo[d]t¡azol-2-amina en la forma de una sal TFA (298 mg). ES/MS m/z 388.1 (MH + ). Ejemplo 185 Preparación de (S)-6-(2,3'-bipirid¡n-4-¡loxi)-N-(1 - ciclohexileíil)benzo[(i]tiazol-2-amina Preparación de (S)-6-(2,3'-bipiridin-4-iloxi)-N-(1 -ciclohexiletil)benzo[d]tiazol-2 -amina. A la mezcla de reacción de (S)-6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N-( 1 -ciclohexiletil)benzo[d]tiazol-2-amina (15 mg, 0.039 mmol) en 0.6 mi de DME, se le agregaron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (32 mg, 0.155 mmol), Pd(dppf)2CI2 (7.9 mg, 0.0096 mmol) y 2M Na2C03 (0.18 mi, 0.36 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 100-105°C durante 90 minutos o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta obtener un sólido, se volvió a disolver en 0.8 mi DMF, se filtró, purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (S)-6-(2,3'-bipiridin-4-ilox¡)-N-(1-ciclohexiletil)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (5.2 mg). ES/MS m/z 431.2 (MH + ). Ejemplo 186 (S)-N-(1-ciclohexiletil)-6-(2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)pir¡din- 4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1 Paso 1. Preparación de (S)-4-(2-(1-ciclohexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehído. A la mezcla de reacción de (S)-2-(1-ciclohexilet¡lamino)benzo[d]tiazol-6-ol (110 mg, 0.40 mmol) en 2.0 mi de NMP se le agregó Carbonato de Cesio (272 mg, 0.834 mmol) y 4-cloropicolinaldehído (146 mg, 1.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se sometió a microondas a una temperatura de 150°C durante 750 segundos. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (S)-4-(2-(1-ciclohexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinalde ído en la forma de una sal TFA (105 mg). ES/MS m/z 400.2 (MH + ) con el hidrato ( + 18). Paso 2. Preparación de (S)-N-(1 -ciclohexiletil)-6-(2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina. A la mezcla de reacción de (S)-4-(2-(1-ciclohexiletilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehido (15 mg. 0.038 mmol) en 0.6 mi de metanol se le agregó acetato de amonio (29 mg, 0.38 mmol) y una solución al 40% en peso de 2-oxopropanal en agua (0.034 mi, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta obtener un sólido, se volvió a disolver en 0.8 mi DMF, se filtró, purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (S)-N-(1-ciclohexiletil)-6-(2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (6.5 mg). ES/MS m/z 434.2 (MH + ). EJEMPLO 187 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 H-imidazol-1 -il)piridin-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 H-imidazol-1 -il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-¡lamino)c¡clohexanol (12 mg, 0.032 mmol) en 0.55 mi de NMP se le agregó (DIPEA) düsopropiletilamina (17 ul, 0.096 mmol) y 1 H-imidazole (180 mg , 2.64 mmol). La mezcla de reacción estuvo seguida de LC, LCMS y se sometió a microondas como se indica a continuación: (temperatura de 150°C durante 750 segundos, temperatura de 230°C durante 750 segundos, temperatura de 250°C durante 1000 segundos, nuevamente temperatura de 250°C durante 1000 segundos). La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se Mofilizó para proporcionar ( 1 R , 2 R ) -2-(6-(2-( 1 H-imidazol-1-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (1.4 mg). ES/MS m/z 408.2 (MH + ). Ejemplo 188 Preparación de ( 1 R , 2 R) -2 -( 6 -( 2 -( 1 , 2 , 3 , 6 -tet ra h i d ro p i r i d i n -4- il)piridin-4-¡loxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol Paso 1. Preparación de 4-(4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carbox¡lato de íer-butilo. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (11 mg, 0.029 mmol) en 0.5 mi de DME, se le agregaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-d¡hidrop¡ridina-1(2H)-carboxilato de ter-butilo (36 mg, 0.117 mmol), Pd(dppf)2CI2 (7.2 mg, 0.0088 mmol) y 2M Na2C03 (0.125 ml, 0.25 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 24 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda - se concentró para redisolver el sólido en 0.8 ml de DMF, se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar 4-(4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-l(2H)-carboxilato de íer-butilo en la forma de una sal TFA (2.5 mg). ES/MS m/z 523.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de ( 1 R , 2 R ) -2 -( 6 -( 2 -( 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropiridin-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. Al sólido de 4-(4-(2-(( 1 R .2 R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1 (2 H )-ca rboxi I ato de íer-butilo (2.5 mg, 0.0039 mmol) se le agregó 4M HCL en Dioxano (1 ml, 4.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta obtener un sólido y se liofilizó para proporcionar ( 1 R , 2 R )-2-(6-(2-( 1 ,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal HCI (1.4 mg). ES/MS m/z 423.1 (MH + ).

Ejemplo 189 Preparación de 4-( 2-( ( 1 s ,4s ) -4- aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general Paso 1. Preparación de (1 s,4s)-4-(6-(2- (metilcarbamoil)pir¡din-4-iloxi)benzo[d]tiazol-1-ilaminojciclohexilcarbamato de ter-butilo A la mezcla de reacción de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (15 mg, 0.043 mmol) en 0.4 mi de NMP se le agregó (1s,4s)-4-aminociclohexilcarbamato de fer-butilo (47 mg, 0.215 mmol) y (DIPEA) diisopropiletilamina (22 ul, 0.129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 105-100°C durante 20 horas o hasta que se realizó mediante LC. La solución de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar (1 s,4s)-4-(6-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilox¡)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexilcarbamato de fer-butilo (16 mg) en la forma de una sal TFA. ES/MS m/z 498.2 (MH + ). Paso 2. Preparación de 4-(2-((1 s,4s)-4-aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida. Al sólido de (1 s,4s)-4-(6-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexilcarbamato de fe/ -butilo (16 mg, 0.032 mmol) se le agregaron 2M HCI en Eter Etílico (2 mi, 4.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta obtener un sólido y se liofilizó para proporcionar 4-(2-((1 s,4s)-4-aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida en la forma de una sal HCI (12.0 mg). ES/MS m/z 398.1 (MH + ). Ejemplo 190 Preparación de 4-(2-((1 s,4s)-4- aceíamidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general Preparación 4-(2-((1 s,4sj-4-acetamidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida. A la mezcla de reacción de 4-(2-(( 1 s,4s)-4-aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (9.0 mg, 0.0226 mmol) en 0.6 mi de NMP se le agregó (TEA) trietilamina (19 ul, 0.136 mmol) y posteriormente anhídrido acético (7.0 mg, 0.0678 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar 4-(2-(( 1 s.4s)-4-acetamidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (8.7 mg) en la forma de una sal TFA. ES/MS m/z 440.2 (Mhf). Ejem pío 191 Preparación de 4-(2-((1 s,4s)-4- isobutiramidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- meti I picol i nam ida El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Preparación 4-(2-((1s,4s)-4-isobut¡ramidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida. A la mezcla de reacción de ácido isobutírico (4.4 mg, 0.050 mmol) en 0.3 mi de N M P se le agregó HATU (17.1 mg, 0.045 mmol) y posteriormente (DIPEA) diisopropiletilamina (1 luí, 0.0625 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 a 15 minutos. A la mezcla de reacción anterior se le agregó una solución de 4-(2-(( 1 s ,4s)-4-aminociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (10 mg, 0.025 mmol) y (DIPEA) diisopropiletilamina (13 ul, 0.075 mmol) en 0.3 mi de NMP. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción cruda se purificó mediante HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar 4-(2-(( 1 s,4s)-4-isobutiramidociclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (4.0 mg) en la forma de una sal TFA. ES/MS m/z 468.3 (MH + ). Ejem pío 192 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(6-fluoroquinolin-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(6-fluoroquinolin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de 2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (15.1 mg, 0.057 mmol) en 0.4 mi de NMP se le agregó Carbonato de Cesio (47 mg, 0.143 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante de 1 a 3 minutos. A esta mezcla se le agregó 4-cloro-6-fluoroquinolina (21 mg, 0.114 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 18 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar (1 R,2R)-2-(6-(6-fluoroquinolin-4-¡loxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (9.2 mg). ES/MS m/z 410.1 (MH + ). Ejemplo 193 4-(2-(ciclohexilmetilamino)-4-met¡lbenzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- met ilpicolinamida Paso 1. Síntesis de 4-(4-amino-3-metilfenoxi)-N metilpicolinamida A la solución de 4-amino-m-cresol (125mg, 1.01 mmol, 1.0 eq) en 1 mi de NMP se le agregó 4-cloro-N-metilpicolinamida (189mg, 1.11 mmol, 1.1 eq) y carbonato de cesio (658 mg, 2.02 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 75°C durante 12 horas, posteriormente la mezcla se diluyó con agua (ca. 50 mi) y se extractó la capa acuosa con acetato de etilo (ca. 50m LX3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y condensaron bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo lo suficientemente puro el cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (m/z) [258.1] (MH + ). Paso 2. Síntesis de 4-(2-amino-4-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de 4-(4-amino-3-metiifenoxi)-N-metilpicolinamida (25 mg, 0.097mmol, 1.0 eq) en 1 mi de ácido acético frío y se le agregó tiocianato de amonio (11 mg, 0.145mmol, 1.5 eq). Después de agitar durante unos cuantos minutos, se inyectó en forma de gotas bromuro (6 µ?_, 0.116 mmol, 1.2 eq) y reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la reacción se extinguió con una solución saturada de NaHC03 (ca. 10 mi) y se extractó con acetato de etilo (ca. 25 mi X 3), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se condensaron bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo lo suficientemente puro el cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (m/z) [315.1] (MH + ). Paso 3. Síntesis de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)-4- metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)meíilp¡colinamida A la solución de 4-(2-amino-4-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)- N-metilpicolinamida (30 mg, 0.095 mmol 1.0 eq) en 1 mi de NMP se le agregó ciclohexano de bromometilo (20 µ?_, 0.142mmol, 1.5 eq) y carbonato de potasio (40 mg, 0.285 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 12 horas y posteriormente se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS (m/z) [411.1] (MH + ).

Ejemplo 194 4-(4-cloro-2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida Paso 1. Síntesis de 4-(4-ami no-3-clorofenoxi)-N- metilpicolinamida Se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el Paso 1 del Ejemplo 1. LC/MS (m/z) [278.1] (MH + ) Paso 2. Síntesis de 4-(2-amino-4-clorobenzo[d]tiazol-6-ilox¡)- N-metilpicolinamida Se preparó siguiendo el procedimiento indicado en el Paso 2 de Ejemplo 1. LC/MS (m/z) [335.0] (MH + ) Paso 3. Síntesis de 4-(4-cloro-2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]t¡azol-6-iloxi)-N- m e t i I p i c o I i n a m i d a A la solución de 4-(2-amino-4-clorobenzo[d]tiazol-6-ilox¡)- N-metilpicolinamida (30 mg, 0.089 mmol, 1.0 eq) en 2 mi de NMP se le agregó ciclohexano de bromometilo (18 pL, 0.134 mmol, 1.5 eq) y carbonato de potasio (36 mg, 0.267 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 2 horas y posteriormente se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS (m/z) [431.0] (MH + ). Ejemplo 195 4-(7-bromo-2-((1 R,2R)-2- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida Paso 1. Síntesis de 7-bromo-2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazole A la solución de 2-cloro-6-metoxi-benzotiazole (200 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) en 5ml de N M P se le agregó N-bromosuccinimida (213 mg, 1.20 mmol, 1.2 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 75°C durante >24 horas con la adición subsecuente de NBS en pequeños lotes durante el progreso de la reacción, posteriormente la mezcla se diluyó con agua (ca. 100 mi) y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (ca. 150 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida. La purificación sobre ISCO utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexano de 0% a 50% produjo 336 mg del producto en la forma de un polvo esponjoso color crema con una estructura de rendimientos del 60%, la cual se confirmó mediante H + NMR. LC/MS (m/z) [279.9] (MH + ) Paso 2. Síntesis de (1 R,2R)-2-(7-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol A la solución de 7-bromo-2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazole (150 mg, 0.539 mmol, 1.0 eq) en 1 mi de N M P se le agregó clorhidrato de (1 R,2R)-2-am¡nociclohexanol (0.123 mg, 0.809 mmol, 1.5 eq) y DIPEA (263 µ?_, 1.503 mmol, 2.8 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a úna temperatura de 125°C durante 12 horas, posteriormente la mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (ca. 100 mi) y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (ca. 200 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un aceite color café el cual fue lo suficientemente puro y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (m/z) [359.0] (MH + ) Paso 3. Síntesis de 7-bromo-2-((1 R,2R)-2 hidroxiciclohexilamino)-benzo[d]tiazol-6-ol A la solución de (1 R,2R)-2-(7-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino) ciclohexanol (191 mg, 0.537 mmol, 1.0 eq) en 10 mi de DCM se le agregó una solución de 1 M de tribromuro de boro (ca.3.0 mi, 2.68 mmol, 5.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas, posteriormente la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado (ca. 100 mi) hasta un pH = 7 y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (ca. 150 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo lo suficientemente puro el cual se llevó al siguiente paso sin purificación adicional LC/MS (m/z) [345.0] (MH + ). Paso 4. Síntesis de 4-(7-bromo-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de 7-bromo-2-(( 1 R .2 R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (50 mg. 0.145 mmol, 1.0 eq) en 1 mi de NMP se le agregó 4-cloro-N-metilpicolinamida (29 mg, 0.174 mmol, 1.2 eq) y carbonato de cesio (165 mg, 0.507 mmol, 3.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante aproximadamente 12 horas, posteriormente la mezcla se purificó sobre HPLC de fase inversa. LC/MS (m/z) [479.0] (MH + ) Ejemplo 196 4-(2-((1R,2R)-2-h¡droxiciclohexilamino)-7- metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida Paso 1. Síntesis de 2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-7 metilbenzo[d]tiazol-6-ol A la solución de 7-bromo-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (117 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq) en 1 mi DMF en un frasco de microondas, se le agregó trimetilboraxina (128 mg, 1.02 mmol, 3.0 eq) , Pd(CI2)dPPf (27 mg, 0.034 mmol, 0.1 eq) y 1 mi de una solución Na2C03 2M a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó en el microondas una temperatura de 120°C durante 15 minutos. La reacción se extinguió con una solución de NaHC03 saturada (25 mi) y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo (50 mi X 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y condensaron bajo presión reducida. La purificación sobre ISCO, utilizando un gradiente de metanol-DCM al 0%-18% produjo 17 mg del producto en la forma de un polvo color café con un rendimiento del 17%. LC/MS (m/z) [279.1] (MH*) Paso 2. Síntesis de 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-7-metilbenzo-[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida Se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 543 paso 4. LC/MS (m/z) [413.1] (MhT) Ejemplo 197 4-(7-cloro-2-((1 R,2R)-2- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida Paso 1. Síntesis de 7-cloro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol A la solución de 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (500 mg, 2.53 mmol, 1.0 eq) en 10 mi de NMP se le agregó N-clorosuccinimida (507 mg, 3.80 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente la mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (ca. 100 mi) y la capa acuosa se extractó con DCM (ca. 150 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida. La purificación sobre ISCO, utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexano al 0 % - 100 % , produjo 283.39 mg del producto con una estructura de rendimiento del 48%, la cual se confirmó mediante hf NMR. LC/MS (m/z) [232.0] (MH + ) Paso 2. Síntesis de 4-(7-cloro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N metilpicolinamida A la solución de 7-cloro- 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-ol (80 mg, 0.346 mmol, 1.0 eq) en 1 mi de NMP se le agregó 4 -cloro -N-metilpicolinamida (88 mg, 0.519 mmol, 1.5 eq) y carbonato de cesio (281 mg, 0.865 mmol, 2.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 85°C durante >48 horas hasta aproximadamente del 75% al 80% del término, posteriormente la mezcla se diluyó con agua (ca. 50 mi) y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (ca. 50 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida para producir el producto crudo el cual se purificó sobre ISCO utilizando una mezcla de gradiente de acetato de etilo-hexano al 0%-100% para proporcionar 64 mg del producto con un rendimiento del 50%. LC/MS (m/z) [366.0] (MH + ) Paso 3. Síntesis de 4-(7-cloro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de 4-(7-cloro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida (64 mg, 0.175 mmol, 1.0 eq) en 5 mi de DCM se le agregó MCPBA (33 mg, 0.192 mmol, 1.1 eq) a una temperatura de 0°C y la reacción se agitó durante de 30 a 45 minutos. Posteriormente, se extinguió con agua (10 mi) y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo (25 mi X 5), las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida para producir el producto crudo el cual fue lo suficientemente puro y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (m/z) [382.0] (MH + ) Paso 4. Síntesis de 4-(7-cloro-2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]ltiazol-6-iloxi)-N-m e t i I p i c o I i n a m i d a A la solución de 4-(7-cloro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-¡loxi)-N-metilpicolinamida (10 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq) en NMP se le agregó clorhidrato de (1 R,2R)-2-aminociclohexanol (6 mg, 0.039 mmol, 1.5 eq) y DIPEA (13 µ?, 0.078 mmol, 3.0 eq) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 160°C en microondas durante 15 minutos. Posteriormente, el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS (m/z) [433.1] (MH + ) Ejemplo 198 4-(2-(ciclohexilmetilamino)-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida Paso 1. Síntesis de 5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina Se utilizó la Referencia - "Síntesis de actividad biológica de a-[(6-cloro-5-fluoro-2-benzotiazolil)amino]acetan Midas".

Pattan, S. R.; Narendra, Babu S. N.; Angadi, J. S. Dept. of Mechanical Chemistry, K.L.E.S's College de Pharmacy, Belg. Indian Drugs (2002), 39(10), 515-517. A la solución de 3-fluoro-p-anisidina (1.00 g, 7.09 mmol, 1.0 eq) en 30 mi de ácido acético frío, se le agregó tiocianato de amonio (1.07 g, 14.18 mmol, 2.0 eq). Después de agitar durante algunos minutos, se inyectó lentamente en forma de gotas bromo (437 µ?, 8.50 mmol, 1.2 eq) en 6 mi de ácido acético a través de un embudo de adición y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se eliminó el ácido acético bajo presión reducida y la solución saturada de NaHC03 (100 mi) se agregó al residuo el cual se extractó con acetato de etilo (125 mi X 3), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se condensaron bajo presión reducida para proporcionar ' el compuesto crudo el cual fue lo suficientemente puro y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. RMN (H + ) (DMSO)1 H(d) 7.51 , 7.48, 2H (s) 7.34, IH (d) 7.17, 7.13, 3H (s) 3.78. LC/MS (m/z) [199.0] (MH + ). Paso 2. Síntesis de N-(ciclohexilmetil)-5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina A la solución de 5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-am'ina (350 mg, 1.76 mmol, 1.0 eq) en 2 mi de NMP se le agregó ciclohexano de bromometilo (370 µ?, 2.65 mmol, 1.5 eq) y carbonato de potasio (366 mg, 2.65 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 24 horas con la adición subsecuente de reactivos hasta el término de la reacción y posteriormente se extinguió con una solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mi), al cual posteriormente se extractó con acetato de etilo (125 mi X 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida. La purificación del producto crudo sobre ISCO utilizando un gradiente bajo de acetato de etilo-hexano al 0%-50%, produjo 310 mg del producto crudo con un rendimiento del 60%. LC/MS (m/z) [295.1] (MH + ) Paso 3. Síntesis de 2-(ciclohexilmetilamino)-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol A una solución de N-(ciclohexilmetil)-5-fluoro-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (114 mg, 0.387 mmol, 1.0 eq) en 10ml de DCM se le agregó una solución 1 M de tribromuro de boro (ca.1.0 mi, 0.775 mmol, 2.0 eq) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, posteriormente la mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (ca. 100 mi) hasta un pH = 7 y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (ca. 150 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo el cual fue lo suficientemente puro y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS (m/z) [281.1] (MH + ). Paso 4. Síntesis de 4-(2-(ciclohex¡lmetilam¡noj-5-fluorobenzo[d]íiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de 2-(ciclohex¡lmetilamino)-5-fluorobenzo[d]tiazol-6-ol (25 mg, 0.089 mmol, 1.0 eq) en 2 mi de NMP se le agregó 4-cloro-N-metilpicolinamida (18 mg, 0.107 mmol, 1.2 eq) y carbonato de cesio (86 mg, 0.267 mmol. 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 85°C durante 12 horas, posteriormente la mezcla se purificó sobre HPLC de fase inversa proporcionando 1.6 mg del producto en la forma de una sal TFA con un rendimiento de aproximadamente de 3.5%. LC/MS (m/z) [415.1] (MH + ). Ejemplo 199 N-metil-4-(2-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)bencilamino)benzo[d]tiazol-6-ilox¡)picolinamida A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol- 6-iloxi)picolinamida (25 mg, 0.072 mmol, 1.0 eq) en 2 mi de NMP se le agregó (4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)metanamina (23 mg, 0.108 mmol, 1.5 eq) y DIPEA (37 1 , 0.216 mmol, 3.0 eq) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C en un baño de aceite durante 12 horas. Posteriormente, el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS (m/z) [503.1] (MH + ). Ejemplo 200 N-metil-4-(2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinamida (25 mg, 0.072 mmol, 1.0 eq) en 1 mi de IPA y 1 mi de HCI concentrado se le agregó 2-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi)anilina (25 mg, 0.108 mmol, 1.5 eq) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C en un baño de aceite durante 2 horas. Posteriormente, el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Este procedimiento se generalizó para otros análogos para los cuales se monitoreo el progreso de la reacción mediante LC-MS, y se ajustó según fue necesario una cantidad de anilina y el tiempo de reacción. LC/MS (m/z) [519.1] (MH + ). Ejemplo 201 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]oxazol-6- iloxi)-N-metilpicolinamida A la solución de N-metil-4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol-6-iloxi)picolinamida (25 mg, 0.075 mmol, 1.0 eq) en 1 mi de NMP se le agregó clorhidrato de (1 R,2R)-2-aminociclohexanol (17 mg, 0.112 mmol, 1.5 eq) y DIPEA (40 µ?, 0.225 mmol, 3.0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Posteriormente, el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. LC/MS (m/z) [383.1] (MH + ) Intermediarios Síntesis de 4-cloro-/V-metilpiridina-3-carboxamida Paso 1. A una suspensión de ácido 4-cloronicotínico (1.57 g, 10.0 mmol, 1.0 eq) en 25 mi de tolueno se le agregó cloruro de tionilo (1.8 mi, 25.0 mmol, 2.5 eq) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en 25 mi de tolueno y se concentró nuevamente para proporcionar una sal de clorhidrato de cloruro de 4-cloronicotinoilo, la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso 2. A una suspensión de clorhidrato de cloruro de 4-cloronicotinoilo crudo en 25 mi de THF se le agregó una solución de metilamina (2M en THF, 20 mi, 40 mmol, 4.0 eq) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en acetato de etilo (75 mi) y una solución de agua/salmuera/bicarbonato de sodio saturado (1/1/1 , 75 mi). La capa acuosa saturada se extractó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de agua/salmuera/bicarbonato de sodio saturado (1/1/1 , 25 mi) y salmuera (25 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color naranja (400 mg, 24%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 171.0, Rt = 0.55 minutos. Síntesis de 4-c/oro-W', A/'-dimetilp¡ridina-2-carboxhidrazina A una suspensión de clorhidrato de cloruro de 4-cloropicolinoilo (352 mg, 2.0 mmol, 1 ,0 eq) en 10 mi de THF se le agregó N, /V-dimetilhidrazina (120 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) y N, /V-diisopropiletilamina (383 µ?, 2.2 mmol, 1.1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se diluyó con agua (25 mi) y EtOAc (50 mi). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (25 mi), una solución de bicarbonato de sodio saturado (25 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (223 mg, 56%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MH+ = 200, Rt = 1.42 minutos. Síntesis de cloruro de 4-cloro-N-metilpicolinamida y 4-cloropicolinoilo Se preparó siguiendo el método que se describe en la Publicación de "Síntesis Escalable de BAY 43-9006: Un Inhibidor de Cinasa Raf Potente para el tratamiento de cáncer". Donald Bankston, Jacques Dumas, Reina Natero, Bernd Riedl, Mary-Katherine Monahan, Robert Sibley.; Bayer Research Center. P h a rm a ce u t ica I División. Organic Process Research y Development 2002 (6) 777-781.

Síntesis de clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclohexanol A una solución de amina ( 1 R ,2 R)-(-)-2-benciloxiciclohexilamina (20 g, 97.4 mmol) enfriada con hielo, en MeOH (390 mi) se le agregó una solución HCI 4.0 M en dioxano (49 mi, 195 mmol) lentamente mediante una jeringa. El baño con hielo se eliminó y la solución resultante se dispersó con N2 durante 10 minutos. Se agregó 10% Pd/C (3 g, 28 mmol) a la solución y la reacción se purgó con H2 y se mantuvo a una atmósfera de H2. Después de 4 horas, se agregó2 10 mi adicionales de una solución 4.0 M HCI y la reacción se mantuvo bajo una atmósfera H2 durante la noche. Al término, (seguido de LCMS), la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita delgada empacada en forma apretada y los sólidos recolectados se lavaron en forma sucesiva con MeOH y EtOAc. Los filtrados orgánicos combinados se evaporaron y se secaron bajo vacío y produjeron clorhidrato de (1 R.2R)-aminociclohexanol en la forma de un sólido color pálido, (13.8 g, 91 mmol, 93%). LCMS m/z 116.0 (MH + ), rR ) 0.37 minutos. El clorhidrato de (1 R,2R)-aminociclohexanol se preparó de la misma forma. Ejemplo 202 4-cloro- V-isobutoxipicolinamida A una suspensión de clorhidrato de cloruro de 4-cloropicolinoilo (1.0 g, 5.68 mmol, 1.0 eq) en 25 mi de THF se le agregó clorhidrato de O-isobutilhidroxilamina (785 mg, 6.25 mmol, 1.1 eq) y N, /V-diisopropiletilamina (2.97 mi. 17.0 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se diluyó con agua (25 mi) y EtOAc (50 mi). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (25 mi), una solución de bicarbonato de sodio saturado (2x 25 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida produjo el compuesto del título en la forma de un sólido incoloro (870 mg, 67%), el cual se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 229.0 (MH + ), Rt = 2.61 minutos. Ejemplo 203 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-¡loxi)-N- isobutoxipicolinamida A la mezcla de reacción de 2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (30 mg, 0.114 mmol) y carbonato de cesio (326 mg, 0.228 mmol) en 1.2 mi de DMF se le agregó 4-cloro-/V-isobutoxipicolinamida (40 mg, 0.171 mmol).

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y posteriormente se sometió a microondas a una temperatura de 130°C durante 3 x 20 minutos. La mezcla. de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en la forma de su sal TFA en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 23%). ES/MS m/z 455.1 (MH + ), Rt = 2.90 minutos. Ejemplo 204 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6- iloxi)-N-isobutoxipicolinamida Se preparó tal como el ejemplo anterior. ES/MS m/z 457.0 (MH + ), Rt = 2.35 minutos. Ejemplo 205 N-(ciclohex¡lmet¡l)-6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-¡l)p¡ridin- 4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1 Paso 1. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la solución de 4-(2-(metilsulfinil)benzo[d]t¡azol-6-iloxi)picolinato de fer-butilo (500 mg, 1.28 mmol) en 8.0 mi -de N M P se le agregó ciclohexilmetanamina (407 mg, 3.6 mmol) y DIPEA (0.887 mi, 5.12 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante 12 horas o hasta que se realizó mediante LCMS. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]t¡azol-6-iloxi)picolinato de fer-butilo en la forma de una sal TFA (420 mg). ES/MS m/z 440.2 (MH + ). Paso 2. Preparación de (4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)metanol. A la solución de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinato de fer-butilo (420 mg, 1.14 mmol) bajo argón en 50 mi de THF se le agregó una solución 1 M LAH en THF (3.41 mi, 3.41 mmol) lentamente a una temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción cruda se trabajó cuidadosamente agregando metanol (5 mi), posteriormente 6M NaOH (5 mi), y agua (5 mi) con agitación a temperatura ambiente. Las sales de aluminio se dejaron precipitar. Se agregó acetato de etilo (200 mi) y la capa orgánica se decantó de las sales. Las sales se lavaron nuevamente con acetato de etilo (100 mi) y se decantaron. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, (2 x 50 mi), se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo sólido resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, se eluyeron con (5% metanol 95% DCM) y concentraron in vacuo para proporcionar (4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)pírid¡n-2-il)metanol en la forma de un sólido (157 mg). ES/MS m/z 370.2 (MH + ). Paso 3. Preparación de 4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehíd.o.

A la solución de (4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)metanol (30 mg, 0.081 mmol) en 2 mi de THF y 2 mi de DCM se le agregó Periodinano de Dess- M a rti n (38 mg, 0.089 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo (60 mi), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 15 mi), salmuera (1 x 15 mi), se secó con Na2S04, se filtró y concentró in vacuo para producir 4-(2- (ciclohexilmet¡lam¡no)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehído en la forma de un sólido (29 mg). ES/MS m/z 386.1 (MH + ) como el hidrato (+18). Paso 4. Preparación de N-(ciclohexilmetil)-6-(2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina. A la solución de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldeh ido (15 mg, 0.041 mmol) en 1.0 mi de metanol se le agregó acetato de amonio (32 mg, 0.41 mmol) y biacetilo (14 mg, 0.163 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 2 horas o hasta que se realizó mediante LCMS. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta hacerse sólida, se volvió a disolver en 0.8 mi NMP, se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para proporcionar N-(ciclohexilmet¡l)-6-(2-(4,5-dimetil-1 H-¡m¡dazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (3.0 mg). ES/MS m/z 434.2 (MhT). Ejemplo 206 N-(ciclohexilmetil)-6-(2-(4-(tr¡fluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-am¡na El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con' el siguiente Esquema general: A la solución de acetato de sodio (300 mg, 3.7 mmol) en 1.6 mi de agua se le agregó 3,3-dibromo-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-ona (500 mg, 1.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 1 hora. A partir de lo anterior, se eliminaron aproximadamente (0.5 mi. 0.46 mol), de la mezcla de reacción cruda, se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla cruda se agregó a una solución de 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)picolinaldehido (15 mg, 0.041 mmol) en 2 mi de metanol. A la mezcla de reacción cruda se le agregó una solución de hidróxido de amonio (28%-30%) (0.5 mi, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas o hasta que se realizó mediante LCMS. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta obtener un sólido, se volvió a disolver en 0.8 mi NMP,. se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir N-(ciclohexilmetil)-6-(2-(4-(trifluorometil)-1H-¡midazol-2-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de una sal TFA (3.0 mg). ES/MS m/z 474.2 (MH + ). Ejemplo 207 (1 R,2R)-2-(6-(6'-(p¡rrolidin-1 - il)-2,3'-bipiridin-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-¡loxi)benzo[d]tiazol-2-ilam¡no)ciclohexanol (130 mg, 0.345 mmol) en 5.0 mi de DME, se le agregaron 2-fluoro-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)p¡rid¡na (268 mg, 1.21 mmol), Pd(dppf)2CI2 (56 mg, 0.069 mmol) y 2M Na2C03 (1.05 mi, 2.1 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 105°C durante 2 horas o hasta que se realizó mediante LC.' La mezcla de reacción cruda concentró hasta obtener un sólido, se volvió a disolver en 3 mi de DMF, se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir ( 1 R , 2 R)-2-(6-(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (149 mg). ES/MS m/z 437.1 (MH + ). Paso 2. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(6'-(pirrolidin-1 - i I ) -2 , 3 ' -bipiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol.

A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(6'-fluoro-2,3 '- bipir¡d¡n-4-iloxi)benzo[d]t¡azol-2-¡lam¡no)ciclohexanol (11 mg, 0.0252 mmol) en 0.4 mi de NMP se le agregó (DIPEA) diisopropiletilamina (13 ul, 0.0756 mmol) y pirrolidina (14.4 mg , 0.202 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 20 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir (1 R,2R)-2-(6- (6'-(pirrolidin-1-il)-2,3'-bipiridin-4-iloxi)benzo[d]t¡azol-2- ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (2.3 mg). ES/MS m/z 488.1 (MH + ). Ejemplo 208 (1R,2R)-2-(6-(2-(4-(pirrolidin-1-¡lmetil)fenil)pirid¡n-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1. Preparación de 4-(4-(2-((1 R,2R)- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]í¡azol-6-¡loxi)piridin-2- i I ) b e n z a I d e h í d o . A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilam¡no)c¡clohexanol (70 mg, 0.186 mmol) en 2.5 mi de NMP, se le agregaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-M)benzaldehído (130 mg, 0.558 mmol), Pd(dppf)2CI2 (38 mg, 0.0465 mmol) y 2M Na2C03 (0.56 mi, 1.12 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 110°C durante 4 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir 4-(4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)benzaldeh ido en la forma de una sal TFA (61 mg). ES/MS m/z 446.0 (MH + ). Paso 2. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-(pirrolidiri-1 -ilmetil)fenil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de 4-(4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)benzaldehído (12 mg, 0.027 mmol) en 0.6 mi de NMP se le agregó otra pirrolidina (19.2 mg, 0.27 mmol), ácido acético en exceso (0.060 mi , 1.0 mmol) y ortoformato de trietilo (20 mg, 0.135 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla de reacción se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (14.3 mg, 0.0675 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (2.8 mg). ES/MS m/z 501.2 (MH + ). Ejemplo 209 (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema general: Paso 1. Preparación de 2-(4-(4-(2-(( 1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-¡l)acetaldehído. Al sólido de reacción de ( 1 R , 2 R )-2-(6-(2-( 1 -( ( 1 , 3-d ioxola n-2-il)metil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (195 mg, 0.395 mmol) se le agregó 3M HCI (6.0 mi, 18 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 95°C durante 6 horas o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda se liofilizó hasta obtener un sólido y se volvió a disolver en 2 mi de agua y 2 mi de N M P , se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir 2-(4-(4-(2-( ( R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-¡l)-1 H-pirazol-1 -il)acetaldehído en la forma de una sal TFA (50 mg). ES/MS m/z 468.2 (MH + ). Paso 2. Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de 2-(4-(4-(2-((1 R.2RJ-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)piridin-2-il)-1 H-pirazol-1-il)acetaldehído (12.5 mg, 0.0267 mmol) en 0.5 mi de NMP se le agregó pirrolidina (19 mg, 0.267 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla de reacción se le agregó ácido acético en exceso (0.070 mi, 1.16 mmol) y se agitó durante 20 minutos. A esta mezcla de reacción se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (13 mg, 0.0614 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HLPC de preparación y se liofilizó para producir (1 R,2R)-2-(6-(2-(1-(2-(p¡rrolidin-1-il)etil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohex'anol en la forma de una sal TFA (1.4 mg). ES/MS m/z 505.2 (MH + ).

Ejemplo 210 Preparación de N-(ciclohexilmetil)-6-(piridin-4 iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina A la solución de N-(ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina (20 mg, 0.076 mmol, 1.0 eq) en NMP a temperatura ambiente, se le agregó carbonato de cesio (61 mg, 0.190 mmol, 2.5 eq), 4-cloropiridina HCI (12.5 mg, 0.083 mmol, 1.1 eq) y DIPEA (33 µ, 0.190 mmol. 2.5 eq) y la reacción se dejó en agitación a una temperatura de 80°C durante 72 horas. Posteriormente, el producto se aisló mediante HPLC de preparación y la fracción pura se liofilizó para producir el compuesto del titulo en la forma de una sal TFA (1.4 mg). ES/MS m/z 340.1 (MH + ). Ejemplo 211 Preparación de 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-1 - oxo-benzo[d]tiazol-6-ilox¡)-N-metilpicolinamida Una solución de OXONE® (KHS05, 380 mg, mmol) en agua (4 mi) se agregó en forma de gotas a una solución de 4-(2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- metilpicolinamida (25 mg. mmol) en metanol (4 mi) a temperaturas ambiente. Después de agitar durante 23 horas, la suspensión se diluyó con agua (50 mi) y se extractó con acetato de etilo (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y purificaron mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. Rendimiento: 2.4 mg. ES/MS m/z 415.1 (MH + ), Rt = 1.81 min. Ejemplo 212 Preparación de (S)-N-(1 -ciclohexiletil)-6-(2-(1 -etil-1 H-pirazol- 4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina Después del procedimiento de ejemplo 176 (tabla 3). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 110°C durante 3 horas y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 13 mg. ES/MS m/z 448.1 (MH + ), Rt = 2.79 min. Ejemplo 213 Preparación de (S)-N-(1 -ciclohexileíil)-6-(2-(1 -(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]íiazol-2- amina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 185 (tabla 3), el material crudo se purificó primero mediante HPLC de preparación y se liofilizó. El residuo se disolvió en una solución de acetato de etilo/bicarbonato de sodio saturado (10 ml/10 mi). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo y se purificó mediante TLC de preparación utilizando diclorometano/metanol (95:5). El producto purificado se disolvió en acetonitrilo (3 mi) y HCI acuoso 1 N (0.5 mi) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo en la forma de su sal HCI. Rendimiento: 11 mg. ES/MS m/z 533.1 (MH + ), Rt = 2.14 min. Ejemplo 214 Preparación de ( S ) -6 -( 2 -c I o ro p i r i d i n -4 -i I ox i ) -N -( 1 - (etilsulfonil)piperidin-3-¡l)benzo[d]t¡azol-2-amina Paso 1. Preparación de 3-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo A una solución de 2-cloro-6-metoxibenzo[d]tiazole (2.6 g, 13 mmol) en 25 mi de NMP se le agregó 3-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)p¡peridina- -carboxilato de (S)-tert-butilo (5 g, 25 mmol) y DIPEA (2.6 mi, 15 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 7 días. La solución de reacción cruda se mezcló con acetato de etilo (250 mi) y una solución diluida de bicarbonato de sodio acuoso (80 mi) y la fase orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 60 mi) y salmuera (60 mi), posteriormente se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para proporcionar un producto aceitoso color café el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo: hexano (35:65-50:50) para proporcionar 3-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (3.33 g, 9.16 mmol) en la forma, de un sólido color marfil. ES/MS m/z 364.2 (MH + ). Rt = 2.2 min.

Paso 2. Preparación de (S)-6-metoxi-N-(piper¡din-3-¡l)benzo[d] ti azo I -2 -a m i n a A una solución de 3-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-ilamino)p¡per¡d¡na-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (3.35 g, 9.22 mmol) en metanol/dioxano (3 mi/ 3 mi) se le agregó lentamente 4M HCI en dioxano (60 mi, 240 mmol) [Precaución: desarrollo de gas!]. La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se concentró in vacuo con el objeto de eliminar el metanol y la mitad del dioxano. El residuo se suspendió en dietiléter (50 mi). Los sólidos se filtraron, se levaron con dietiléter (50 mi) y se secaron in vacuo para proporcionar (S)-6-metoxi-N-(piperidin-3-¡l)benzo[d]t¡azol-2-amina en la forma de su sal de clorhidrato en la forma de un sólido color blanco. Rendimiento: 4.29 g. ES/MS m/z 264.1 (MH + ), Rt = 1.62 min. Paso 3. Preparación de (S)-N-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina Una mezcla de sal de clorhidrato de (S)-6-metoxi-N-(piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina (2.0 g, 5.95 mmol), cloruro de etilsulfonilo (1.13 mi, 11.91 mmol) y D I PEA (4.11 mi, 23.8 mmol) en NMP (25 mi) se calentó a una temperatura de 55°C durante 16 horas 50 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mi) y acetato de etilo (150 mi). Después de agitar rigurosamente durante 1 hora, la capa orgánica separada se lavó con agua (3 x 100 mi), una solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 mi), agua (100 mi) y salmuera (100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (20:80-100:0) proporcionó (S)-N-(1-(etilsulfonil)piperid¡n-3-il)-6-metox¡benzo[d]tiazol-2-amina en la forma de un sólido color marrón. Rendimiento: 1.22 g. ES/MS m/z 356.0 (MH + ), Rt = 2.12 min. Paso 4. Preparación de (S)-2-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ol Una solución de (S)-N-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (1.22 g, 3.43 mmol) en diclorometano (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con tribromuro de boro (1M en diclorometano, 7.5 mi) a una temperatura de 0°C. La agitación se continuó durante 10 minutos a una temperatura de 0°C y durante 135 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cuidado con agua (50 mi), acetato de etilo (200 mi) y se trató con bicarbonato de sodio sólido (hasta que ya no se observó desarrollo de gas). La mezcla se agitó hasta que las fases fueron claras. La fase orgánica separada se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 75 mi), agua (75 mi), salmuera (75 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo produjo (S)-2-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ol crudo el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 1.15 g. ES/MS m/z 342.0 (MH + ), Rt = 1.86 min. Paso 5. Preparación de (S)-6-(2-cloropiridin-4-iloxi)-N-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-il)benzo[d]tiazol-2-amina A una mezcla de (S)-2-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-ilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (1.15 g, 3.37 mmol) y carbonato- de cesio (2.20 g, 6.74 mmole) en 12 mi de NMP, se le agregó 2-cloro-4-fluoropiridina (532 mg, 4.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica separada se lavó con agua (3 x 50 mi), una solución de bicarbonato de sodio saturada (3 x 50 mi), agua (50 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración ín vacuo y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1 :1 a 3:1) proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 671 mg. ES/MS m/z 453.0 (MH + ), Rt = 2.59 min. Ejemplo 215 (1R,2R)-2-(6-(2-(3-meíoxiprop-1-inil)piridin-4- iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol Se preparó el compuesto en cuestión de acuerdo con el siguiente esquema general: Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-(3-metoxiprop-1 -inil)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropirid¡n-4-¡loxi)benzo[d]t¡azol-2-ilamino)c¡clohexanol (18.8 mg, 0.05 mmol) en 0.5 mi de DMF se le agregó Pd(dppf)2CI2 (8.2 mg, 0.01 mmol), Cul (4.3 mg, 0.0225 mmol), 3-metoxiprop-1 -¡na (15.8 mg. 0.225 mmol) y finalmente se agregó DIPEA (0.026 mi, 0.15 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 90 minutos o hasta que se realizó mediante LC.

La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HPLC de preparación y se liofilizó para producir (1 R ,2 R)-2-(6-(2-(3-metoxiprop-1-in¡l)piridin-4-iloxi)benzo[d]t¡azol-2-ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (9.2 mg). ES/MS m/z 410.1 (MH + ). Ejemplo 216 (1R,2R)-2-(6-(2-etinilpiridin-4-iloxi)benzo[d]t¡azol-2- ilamino)ciclohexanol El compuesto en cuestión se preparó de acuerdo con el siguiente esquema general: Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(2-etinilpir¡din-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol. A la mezcla de reacción de (1 R,2R)-2-(6-(2-cloropiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)ciclohexanol (16 mg, 0.043 mmol) en 0.5 mi de DMF se le agregó Pd(dppf)2CI2 (8.8 mg, 0.0108 mmol), Cul (4.5 mg, 0.024 mmol), etiniltrimetilsilano (21.1 mg, 0.215 mmol) y al final se agregó DIPEA (0.023 mi, 0.129 mmol). La solución de reacción se agitó a una temperatura de 100°C durante 90 minutos o hasta que se realizó mediante LC. A la mezcla de reacción cruda se le agregó una solución de NaOH (0.175 mi, 0.525 mmol). La mezcla de reacción cruda se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos o hasta que se realizó mediante LC. La mezcla de reacción cruda gruesa se neutralizó con ácido acético en exceso (0.085, 1.41 mmol) y se agregó 0.5 mi DMF. La mezcla se agitó durante 5 minutos, se filtró, se purificó sobre HPLC de preparación y se liofilizó para proporcionar (1R,2R)-2-(6-(2-etinilpiridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-¡lamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (4.6 mg). ES/MS m/z 366.1 (MH + ). Ejemplo 217 Preparación de (S)-N-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1 - propil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina Se siguió el procedimiento del ejemplo 176. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 85°C durante 18 horas y a una temperatura de 90°C durante 24 horas. La purificación mediante HPLC de preparación produjo el compuesto del titulo. Rendimiento: 2.1 mg. ES/MS m/z 527.1 (MH + ), Rt = 2.24 min. Ejemplo 218 Preparación de (S)-N-(1-(etilsulfonil)piperidin-3-il)-6-(2-(1-(2- fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- am i na Se siguió el procedimiento del ejemplo 176. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 105°C durante 18 horas y se purificó mediante HPLC de preparación para producir el compuesto del título. Rendimiento: 9.8 mg. ES/MS m/z 531.2 (MH + ), Rt = 1.89 min. Ejemplo 219 Preparación de (1 R,2R)-2-(6-(piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)ciclohexanol La mezcla de reacción de 2-((1 R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol-6-ol (20 mg, 0.0755 mmole) en 0.5 mi de NMP se le agregó carbonato de cesio (62 mg, 0.189 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 3 minutos. A esta mezcla se le agregó carbonato de cesio adicional (98.5 mg, 0.302 mmol) y clorohidrato de 4-cloropiridina (45.3 mg, 0.302 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 105-110°C durante 48 horas o se hasta que se realizó mediante L C . La mezcla de reacción cruda se filtró, se purificó sobre HPLC de preparación y se liofilizó para producir (1 R,2R)-2-(6-(piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- ilamino)ciclohexanol en la forma de una sal TFA (1.1 mg). ES/MS m/z 342.1 (MhT). Los compuestos 1 a 381 que se encuentran en la tabla 3 y del 1 a 102, 104 a 106 y 112 a 119 de la tabla 4, se elaboraron de acuerdo con los ejemplos anteriores, y en particular de acuerdo con el ejemplo indicado en la columna de preparación de ejemplo (Preparación de Ejemplo). Los compuestos 103 y 107 a 111 se pueden elaborar de acuerdo con los ejemplos anteriores. Tabla 3 Com( +H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min).

N-metil-4-(2-(4-((4-met¡lp¡perazin-1- X r''" 503 1 199 il)metil>bencilamino)benzo[d]tiazol-6- 189 iloxi)picolinamida N-metil-4-(2-(3-((4-metilpiperazin- 1 - 503. 2 199 il)metil)bencilamino)benzo[d]tiazol-6- 189 iloxi)picolinamida N-met¡l-4-(2-(4-(4-metilpiperaz¡n-1- 489. 3 199 ¡l)benc¡lamino)benzo[d]t¡azol-6- 198 ilox¡)picolinamida N-met¡l-4-(2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1- 519. 4 200 il)etoxi)fen¡lam¡no)benzo[d]tiazol-6- 2.20 iloxi)picolinamida 4-(2-(3-(2- 4 4 200 (dimetilam¡no)etoxi)fen¡lam¡no)ben2o[ 2.18 d]t¡azol-6-iloxi)-N-metilpicol¡namida Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto t(min).

N-met¡l-4-(2-(3-(2-(piperidin-1 - 504, 6 200 "- ced o ¡l)etoxi)fen¡lam¡no)benzo[d]t¡azol-6- 2·.29 iloxi)picolinam¡da O HO 4-(2-((1 R.2R)-2- 383. 7 201 hidrox¡ciclohex¡lamino)benzo[d]oxazo 1 .96 l-6-iloxi)-N-metilpicolinam¡da (S)-4-(2-(1 -hidroxi-3-fenilpropan-2- 419, 8 201 ¡lamino)benzo[d]oxazol-6-iloxi)-N- 2.22 I />— metilpicolinamida (S)-4-(2-(1 - 395, 9 201 ciclohexiletilam¡no)benzo[d]oxazol-6- 2' 68 ilox¡)-N-met¡lpicol¡namida o 4-(2-((1 R,2R)-2- 413.1. 171 hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol- 1 .87 6-¡loxi)-N,N-d¡metilp¡col¡namida N-ciclopropil-4-(2-((1 R,2R)-2- 425.2, 1 1 171 hidroxiclohexilamino)benzo[d]tiazol-6- 2.13 ¡loxi)-N.N-d¡metilpicolinam¡da 12 171 n i 4-(2-((1 R,2R)-2- h¡drox¡ciclohexilam¡no)benzo[d]t¡azol- 469.2, 6-¡lox¡)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- 2.09 il)picolinamida 4-(2-((1 R,2R)-2- hidrox¡ciclohex¡lamino)benzo[d]tiazol- 482.2. 13 171 6-iloxi)-N-(1 -metilpiper¡din-4- 1.85 il)picol¡nam¡da 421.1.

Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min). 4-(2- 355.1 , 59 162 (c¡clopropilmetilam¡no)benzo[d]tiazol- 2.03 6-iloxi)-N-met¡lpicolinamida 4-(2-(2- 386.1. 60 162 acetamidoetilamino)benzo[d]tiazol-6- 1 .70 iloxi)-N-metilpicolinamida N-metil-4-(2-(2-(2-oxopirrolidin-1 - 412.1 . 61 162 il)etilamino)benzo[d]tiazol-6- 1 .82 ¡loxi)picol¡namida /-° O N-metil-4-(2-(2- 414.1 . 62 162 morfolinoetilamino)benzo[d]tiazol-6- 1 .79 iloxi)picolinam¡da (R)-N-metil-4-(2-((tetrahidrofuran-2- 385.2, 63 162 il)metilamino)benzo[d]t¡azol-6- 1.93 ¡loxi)p¡colinamida (S)-N-metil-4-(2-((tetrah¡droduran-2- 385.2, 64 162 ¡l)metilamino)benzo[d]tiazol-6- 1 .95 ¡lox¡)picolinamida N-metil-4-(2-(2-(pirrolidin-1 - 398.2. 65 162 il)et¡lam¡no)benzo[d]tiazol-6- 1.83 iloxi)picolinamida Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min).

N-met¡l-4-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4- 385.2. 66 162 ilamino)benzo[d]tiazol-6- 1.88 iloxi)picolinamida N-metil-4-(2-((1 -metilpiperidin-4- " 412.2. 67 162 ,,?«¾·0· ^"" ' ¡l)met¡lamino)benzo[d]tiazol-6- 1.70 ¡lox¡)picolinamida 4-(2-((1 -acetilpiper¡din-4- » 440.2. 68 162 " H I r0YVs . N ^~ N '^° CU.. ¡l)met¡lamino)benzo[d]tiazol-6-¡loxi)-N- 1 .86 metilpicolinamida 9 OH 4-(2-(2- 345.1. 69 162 hidroxietilamino)benzo[d]tiazol-6- 1 .65 iloxi)-N-met¡lp¡colinamida O -N N-metil-4-(2-(2-(1 -metilpirrolidin-2- 412.2. 70 162 ¡l)etilam¡no)benzo[d]tiazol-6- 1 .75 ilox¡)picolinamida 4-(2-(3- 35'9.1. 71 162 hidroxipropilamino)benzo[d]tiazol-6- 1.70 iloxi)-N-metilpicolinamida 4-(2-( 1 -etilpiperid¡n-3- 412.2. 72 162 ilam¡no)benzo[d]t¡azol-6-¡loxí)-N- 1 .84 metilpicolinamida 4-(2-(2- 359 1 . 73 162 metoxietilam¡no)benzo[d]t¡azol-6- 1.83 ¡loxi)-N-metilpicolinamida 343.1. . 411.2, 371.2.

Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min).

N-metil-4-(2-((1 s,4s)-4-(3- metilbutanamido)ciclohexilamino)ben 482.2. 133 191 i Ó ° zo[d]tiazol-6-iloxi)-N- 2.14 metilpicolinamida N-metil-4-(2-((1 S,4s)-4-((R)- tetrah¡drofuran-2- 496.2. 134 191 i (3 ° carboxamido)c¡clohexilam¡no)benzo[ 2.01 d]t¡azol-6-iloxi)-N-met¡lpicolinam¡da 4-(2-((1 s,4s)-4- 502.2, 135 191 benzamidoc¡clohex¡lam¡no)benzo[d]ti 2.21 - i Yn v Ó ° azol-6-iloxi)-N-metilpicolinam¡da N-metil-4-(2-((1 R,4s)-4-((S)- tetrahidofuran-2- 496.2. 136 191 I < ° carboxam¡do)ciclohexilamino)benzo[ 2.01 d]tiazol-6-ilox¡)-N-met¡lpicol¡nam¡da N-met¡l-4-(2-((1 R,4s)-4-((S)-1 - met¡lp¡rrol¡dina-2- 509.3. 137 191 carboxam¡do)c¡clohexilamino)benzo[ 1.83 d]tiazol-6-iloxi)-N-met¡lpicolinam¡da 4-(2-(bencilamino)benzo[d]tiazol-6- 391.1 . 138 162 ¡loxi)-N-metilpicolinamida 2.35 N-met¡l-4-(2-(piridin-4- 392.1. 139 162 ¡lmetilam¡no)benzo[d)tiazol-6-¡loxi)-N- 1.78 metilpicolinamida Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min). (1R,2R)-2-(6-(2-(4-metilpiperazin-1- )} 440.1. 176 183 I ¡l)pir¡d¡n-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.66 ¡lam¡no)ciclohexanol N-((R)-1-(4-(2-((1R,2R)-2- hidroxic¡clohexilamino)benzo[d]tiazol- 468.1. 177 183 6-iloxi)pir¡d¡n-2-¡l)p¡rrolidin-3- 1.78 J v" ü il)acetamida N-((S)-1-(4-(2-((1R,2R)-2- hidroxiciclohexilamino)benzo[d]tiazol- 468.1, 78 183 6-¡loxi)piridin-2-il)pirrolidin-3- 1.77 ¡l)acetam¡da 4-(4-(2-((1R,2R)-2- 440.1. 179 183 h¡droxiciclohex¡lamino)benzo[d]tiazol- 1.70 6-¡loxi)pirid¡n-2-il)piperazin-2-ona (1R.2R)-2-(6-(2,2'-bipiridin-4- 419.0. 180 175 ll I f />— ¡loxi)benzo[d]tiazol-2- 1.87 ilamino)ciclohexanol (1R,2R)-2-(6-(2-(1-metil-3- tr¡fluorometil)-1H-pirazol-5-¡l)piridin-4- 490.1. 181 175 ¡lox¡)benzo[d]t¡azol-2- 2.60 ¡lamlno)ciclohexanol O (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2-morfolinoet¡l)- 1 H-pirazol-4-il)pir¡din-4- 521.1 182 174 iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.71 ilamino)ciclohexanol - Com( +H)+.

Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min).

(S)-N-(1 -c¡clohexilet¡l)-6-(6'-morfolino- 516.1 198 185 2, 3'-b¡p¡ridin-4-ilox¡)benzo[d]tiazol-2- 2.50 amina (S)-N-(1 -ciclohex¡letil)-6-(6'-(4- 529.2. 199 185 met¡lpiperazin-1 -¡l)-2,3'-b¡p¡r¡din-4- 2.25 iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina (1 R,2R)-2-(6-(2-(4-(trifluorometil)-1 H- im¡dazol-2-il)piridin-4- 476.1 . 200 177 iloxi)benzo[d]tiazol-2- 2.35 ilamino)ciclohexanol 6-(2-(1 H-tetrazoi-5-il)piridin-4-¡lox¡)-N- 408.5. 201 181 (ciclohex¡lmetil)benzo[d]tiazol-2- 2.35 amina N-(ciclohex¡lmet¡l)-6-(2-met¡lpir¡d¡n-4- 354.2. 202 192 iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina 2.19 (1 R,2R)-2-(6-(2-metilpindin-4- 356.1. 203 192 ilox¡)benzo[d]t¡azol-2- 1 .73 ilamino)c¡clohexanol N-(ciclohexilmetil)-6-(quinolin-4- 390.1. 204 192 iloxi)benzo[d]tiazol-2-amina 2.38 1 4041, Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min).

Oh (1 R,2R)-2-(6-(2-(et¡lamino)pir¡d¡n-4- 385.1. 369 170 iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.74 ¡lamino)ciclohexanol N-metil-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- 399.1. 370 162 ¡l)metilamino)benzo[d]t¡azol-6- 2.16 ¡loxi)picolinamida (1 R,2R)-2-(6-(2-(furan-2-il)p¡ridin-4- I — N OH 408.1. 371 175 I ilox¡)benzo[d]tiazol-2- 1.94 ilamino)ciclohexanol ( 1 R,2R)-2-(6-(2-(oxazol-2-il)piridin-4- 409.1. 372 175 ¡lox¡)benzo[d]t¡azol-2- 1.98 ilamino)ciclohexanol (S)-N-(1 -(ciclopropilsulfonil)piperidin- 3-¡l)-6-(2-(1 -met¡l-1 H-pirazol-4- 511.2. 373 169 ¡l)p¡r¡din-4-¡lox¡)benzo[d]tiazol-2- 2.0 amina 4-(2-(ciclohexilmetilamino)-4- 374 193 metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)-N- 41 1 : 2.81 metilpicolinamida O 4-(4-cloro-2- 375 194 (ciclohexilmet¡lam¡no)benzo[d]tiazol-6 431 , 3.31 iloxi)-N-metilpicolinamida Cl Tabla 4 Com(M+H)+.

Prep. Ej. Estructura Nombre puesto t(min). ( 1 R,2R)-2-(6-(6'-(4- (dimetilam¡no)p¡perid¡n-1 -¡l)2.3'- 545.2. 17 207 b¡piridin-4-¡loxi)benzo[d]tiazol-2- 1.83 ¡lam¡no)ciclohexanol ( 1 R.2R)-2-(6-(6'-(pirrolidin-1 -il)-2,3 - 488.1. 18 207 bip¡ridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.95 ilamino)ciclohexanol (1 R,2R)-2-(6-(6'-(4-fluorop¡per¡din-1 - 520.2. 19 207 il)-2,3'-b¡p¡r¡d¡n-4-ilox¡)benzo[d]t¡azol- 2.10 2-ilamino)ciclohexanol ( 1 R,2R)-2-(6-(6'-(dimetl¡am¡no)-2,3 - 462.1. 207 b¡p¡r¡din-4-¡lox¡)benzo[d]t¡azol-2- 1.88 ilamino)ciclohexanol (1 R,2R)-2-(6-(6'-(p¡per¡din-1 -il)-2.3'- 502.2. 21 207 [ /V b¡p¡r¡din-4-ilox¡)benzo[d]t¡azol-2- 2.08 ilamino)ciclohexanol (1 R,2R)-2-(6-(6'-(4-isopropilpiperaz¡n- 1 -¡l)-2.3'-bipir¡d¡n-4- 545.2. 22 207 iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.87 ilamino)c¡clohexanol N-(ciclohex¡lmet¡l)-6-(pir¡d¡n-4- 340.1. 23 210 iloxi)benzo[d]tiazol-2-am¡na 2.1 1 Com(M+H)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min).

(S)-N-( 1 -ciclohexilet¡l)-6-(2-(1 -(2- 533.1. 66 213 morfol¡noetil)-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- 2.14 min ¡lox¡)benzo[d]tiazol-2-am¡na (1R.2S)-1-(6-(2-(1-(2-fluoroetil)-1H- pirazol-4-il)piridin-4- 488.1. 67 176 ilox¡)benzo[d]t¡azol-2-ilamino)-2.3- 2.17 dihidro-1 H-¡nden-2-ol (1R.2S)-1-(6-(2-(1-(2.2-difluoroetil)- 1 H-pirazol-4-¡l)piridin-4- 506.1, 68 176 1 T I T ¡loxi)benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2,3- 2.25 dihidro-1 H-inden-2-ol (1R,2S)-1-(6-(2'-(4-metilpiperazin-1- 551.2, 69 179 ¡l)-2,4'-bip¡r¡din-4-ilox¡)benzo[d]tiazol- 2.09 2-ilamino)-2,3-dih¡dro-1H-inden-2-ol -rj (1R,2S)-1-(6-(6'-((S)-3- (d¡met¡lamino)pirrol¡din-1-¡l)-2,3'- 565.2. 70 207 ó_ O. b¡pir¡d¡n-4-¡lox¡)benzo[d]t¡azol-2- 2.02 ilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol 4-(4-(2-((1R,2R)-2- 435.1. 71 179 h¡drox¡ciclohex¡lam¡no)benzo[d]tiazol- 1.82 6-ilox¡)p¡ridin-2-¡l)p¡rid¡n-2(1 H)-ona F Chiral (1R.2R)-2-(6-(5'-fluoro-2,3'-b¡pir¡din-4- 437.1, 72 179 II />— N OH ¡loxi)benzo[d]t¡azol-2- 2.07 ilamino)ciclohexanol Com(??+?)+, Prep. Ej. Estructura Nombre puesto Rt(min). (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)-1H-p¡razol-4- 479.2. 88 209 ,J IX, il)p¡rid¡n-4-¡lox¡)benzo[d]tiazol-2- 1.77 ilamino)ciclohexanol (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2- (dimetilamino)etil)-1 H-pirazol-4- 505.2. 89 209 il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.80 ilamino)ciclohexanol (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2-(pirrol¡din-1- il)etil)- 1 H-p¡razol-4-¡l)pirid¡n-4- 537.2, 90 209 ¡loxi)benzo[d]tiazol-2- 1.83 ilam¡no)ciclohexanol (1R,2R)-2-(6-(2-(1-(2-(4- fluoropiperidin-1 -it)etil)-1 H-pirazol-4- 534.2. 91 209 il)piridin-4-iloxi)benzo[d]tiazol-2- 1.73 ilam¡no)ciclohexanol 4-(2-(4-(4-(2-((1R,2R)-2- h¡drox¡ciclohexilamino)benzo[d]tiazol- 494.2. 92 179 6-iloxi)pir¡din-2-¡l)-1 H-pirazol-1 - 1.92 il)etil)piperazin-2-ona / — \ "P Chiral (1R,2R)-2-(6-(2-(1-((1.3-d¡oxolan-2- -s' ¡l)metil-1H-pirazol-4-¡l)piridin-4- 453.0. 93 214 ¡lox¡)benzo[d]tiazol-2- 2.59 ilamino)c¡clohexanol (S)-6-(2-doropiridin-4-¡lox¡)-N-(1- 485.1. 94 217 (et¡lsulfon¡l)piper¡d¡n-3- 1.73 ¡l)benzo[d]tiazol-2-amina Cada uno de los compuestos descritos en la Tabla 2, mostraron tener actividad con respecto a la inhibición de CSF- 1R con un IC50 menor aproximadamente a 10 µ?. Muchos de los compuestos exhibieron actividad con un IC5o menor aproximadamente a 1 µ?, o menor a aproximadamente 0.1 µ?, o menor aproximadamente a 0.01 µ? con respecto a la inhibición CSF-1R. Los compuestos de las tablas 3 y 4 se descubrió que tienen una actividad menor a 1 µ?. Por lo tanto, cada uno de los compuestos de las tablas 2, 3 y 4 es preferido individualmente o como miembro de un grupo. Además de la actividad inhibidora de CSF-1R, muchos de los compuestos de las tablas 2, 3 y 4. también fueron clasificados para inhibición Raf (de acuerdo con clasificaciones bioquímicas descritas en la patente norteamericana US 10/405,945, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia) así como otras cinasas, y mostraron inhibir en forma significativamente mayor (entre aproximadamente 2 y aproximadamente 1 ,000 veces más) que Raf y otras cinasas clasificadas. Más particularmente, muchos de los compuestos clasificados tuvieron una actividad mayor aproximadamente a 1 µ? con respecto a la inhibición Raf, en tanto que muchos de los mismos compuestos exhibieron actividades con respecto a CSF-1 R en menos de aproximadamente 0.1 µ?. Por lo tanto, muchos de los compuestos de tas tablas 2, 3 y 4 son inhibidores potentes y selectivos de CSF-1 R. EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo Biológico 1 Ensayos de cinasa in vitro para receptor de factor 1 de estimulación de colonia (CSF-1R) La actividad de cinasa de varias cinasas de tirosina de proteína, se puede medir proporcionando ATP y un substrato que contiene tirosina de péptido o proteína adecuado, y ensayando la transferencia de la porción de fosfato al residuo de tirosina. La proteína recombinante que corresponde al dominio citoplásmíco del CSF-1 R humano, se compró en Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S. A. (#PV3249). Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron en serie, comenzando en 25 µ? con diluciones de 3 veces, en DMSO en placas de 384 depósitos posteriormente mezcladas con un amortiguador de cinasa adecuado que consiste en 50 mM Hepes, 5 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 0.1% BSA, pH 7.5, 1.0 mM ditiotreitol, 0.01% Tween 80 más 1 µ? ATP. La proteína de cinasa y un substrato de péptido biotinilado adecuado en 50 nM, se agregaron para proporcionar un volumen final de 20 µ?_, las reacciones se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron mediante la adición de 10 µ?_ de 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7.5. Se agregaron a la mezcla de reacción detenida 30 µ?_ de cuentas PT66 Alphascreen (Perkin Elmer, Boston, MA, E.U.A.). La reacción se incubó durante la noche y se eluyó sobre el Envision (Perkin Elmer). El producto de péptido fosforilado se midió con el sistema AlphaScreen (Perkin Elmer) utilizando cuentas aceptoras recubiertas con anticuerpo anti-fosfotirosina PT66 y cuentas donantes recubiertas con estreptavidina que emiten una señal fluorescente en una longitud de onda de emisión de 520-620 nM, si está en proximidad cercana. La concentración de cada compuesto para el 50% de inhibición (IC50), se calculó mediante regresión no lineal utilizando el software de análisis de datos XL Fit. Se ensayó la cinasa CSF-1 R en substrato de péptido de.50 mM Hepes pH 7.0, 5 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 1.0 µ? ATP, y 0.05 µ? b i ot i n -G G G G R P R A AT F - N H 2 (SEQ ID N0:2). La cinasa CSF-1 R se agregó en una concentración final de 4 nM. Ejemplo biológico 2 Inhibición in vitro de fosforilación de tirosina de receptor CSF-1 R Para probar la inhibición de la fosforilación de tirosina de receptor CSF-1R, las células HEK293H compradas en Invitrogen, catálogo número 11631017, tra nsfectadas con receptor CSF-1R humano de longitud total clonadas localmente en un vector de transfección episomal de mamífero, se incubaron durante 1 hora con diluciones en serie de compuestos comenzando en 10 µ? con diluciones de 3 veces. posteriormente se estimularon durante 8 minutos con 50 ng/ml MCSF. Una vez que se eliminó el sobrenadante, las células se lisaron sobre hielo con amortiguador de lisis (150 mM NaCI, 20 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Tritón X- 00 y NaF, inhibidores de proteasa y fosfatasa) y posteriormente se agitaron durante 15 a 20 minutos a una temperatura de 4°C. El lisado se transfirió posteriormente a placas de 96 depósitos recubiertas con anticuerpo CSF-1 R total que ya habían sido bloqueadas con bloqueador A al 3% del descubrimiento de Mesoscale (MSD) durante 2 horas y se lavaron posteriormente. Los lisados se incubaron durante la noche a una temperatura de 4°C y las placas posteriormente fueron lavadas 4x con amortiguador de lavado MSD Tris Wash Buffer. El anticuerpo SULFA-TAG anti-pTyr de MSD, se diluyó a una concentración final de 20 nM en una solución de bloqueador A al 1 % (MSD) y se agregó a las placas, se lavó y se incubó durante 1.5-2 horas antes de la adición del amortiguador de lectura (MSD). Las placas se eluyeron en el instrumento Sector 6000 (MSD). Los datos sin procesar se importaron en Abase y se calculó el EC500 con el software de análisis de datos XL-fit. Ejemplo biológico 3 Inhibidores CSF-1R en modelo MNFS-60 Pk/Pd Se implantaron cinco millones de células MNFS-60 en una solución H BSS/matrigel s.q. en el flanco derecho. Aproximadamente 3 semanas después de la inyección con células de tumor, los tumores se midieron y los ratones seleccionados fueron aleato rizados (n = 3 excepto para el grupo de vehículo, en donde n = 6) en grupos basados en su tamaño de tumor. Los compuestos que inhibieron la proliferación transmitida mediante M-CSF en células MNFS-60 y la fosforilación de CSF-1R con EC50s <100 nM, se probaron en el modelo de tumor singenético MNFS-60 (5 X 106 cuando se implantó en forma subcutánea en matrigel y crecieron de 3 a 4 semanas hasta que alcanzaron aproximadamente 150 mm2). Una dosis simple de 100 mg/kg de compuestos representativos aquí descritos se administró a animales con tumor MNFS-60; las muestras de plasma y tumor se recolectaron en varios puntos de tiempo después del comienzo de la dosis de 1 hora hasta 24 horas. Varios de los compuestos aquí descritos mostraron inhibir la fosforilación Tyr723 de CSF-1R en Usados de tumor en > 50% en comparación con control de vehículo 4 horas después de la dosificación tal como se determinó mediante Manchado Western . Además, varios de los compuestos aquí descritos se probaron en un modelo de ratón con artritis severa de generación rápida (Terato, K. y asociados, Journal of Immunology 148:2103-2108; 1992) y el tratamiento comenzó el día tres después de la inyección del cóctel de anticuerpo anticolágeno seguido de estimulación LPS. A lo largo de 12 días de tratamiento con inhibidores CSF-1R, se registró el grado de hinchazón en las patas y la severidad de la reabsorción de huesos. La atenuación significati a de la hinchazón no fue observada en el grupo tratado en comparación con el grupo de control; sin embargo, hubo una tendencia hacia la mejoría de la severidad de reabsorción de huesos. No existen reportes hasta la fecha de que los inhibidores CSF-1 R sean efectivos en este modelo de artritis. La única reducción exitosa del progreso de la enfermedad se reportó por la inhibición mediante señalización CSF-1 R con anticuerpo Anti-MCSF en un modelo de ratón con artritis de generación más lenta, menos severa (Campbell y asociados, J. Leukoc. Biol. 68: 144-150; 2000). Ejemplo Biológico 4 Inhibición de Señalización de Cinasa Raf en Ensayo Bioquímico In Vitro El efecto inhibidor de compuestos en Raf fue determinado utilizando el siguiente ensayo biotinilado. La actividad de cinasa Raf se midió proporcionando ATP, un substrato MEK inactivo de cinasa y ensayando la transferencia de la porción de fosfato en el residuo MEK. El MEK de longitud total recombinante con una mutación de sitio de enlace K97R ATP de desactivación (convierte inactiva la cinasa) se expresó en E. coli y se etiquetó con purificación post biotina. El cADN MEK se subclonó con una etiqueta N-terminal (His)6 y se expresó en E. coli y el substrato MEK recombinante se purificó del Usado E. coli mediante cromatografía de afinidad de níquel seguido de intercambio de aniones. La preparación del substrato MEK final fue biotinilada (Pierce EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin) y se concentró a 11.25 µ?. El Raf recombinante (incluyendo ¡so formas c-Raf y B-Raf mutante) se obtuvo mediante purificación de células de insecto sf9 infectadas con los vectores de expresión recombinante Raf humano correspondientes. Las isoformas Raf recombinantes se purificaron mediante una interacción de anticuerpo Glu o mediante Cromatografía de lón de Metal. Para cada ensayo, el compuesto se diluyó en serie, comenzando en 25 µ? con diluciones en 3 veces, en DMSO y posteriormente se mezclaron con varias isoformas Raf (0.50 nM cada uno). El substrato de biotina-MEK inactivo de cinasa (50 nM), se agregó en amortiguador de reacción más ATP (1 µ?). El amortiguador de reacción contuvo 30 mM Tris-HCL2 pH 7.5, 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 4 mM EDTA, 25 mM beta-glicerofosfáto, 5 mM MnCI2, y 0.01% BSA/PBS. Las reacciones se incubaron subsecuentemente durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron mediante la adición de 0.5 M EDTA. La mezcla de reacción detenida fue transferida a una placa recubierta con neutradavina (Pierce) y se incubó durante 1 hora. El producto fosforilado se midió con un sistema de fluorescencia resuelto con tiempo DELFIA (Wallac), utilizando un anti-p-MEK de conejo (Cell Signaling) como el anticuerpo primario y anti-conejo etiquetado con europio como el anticuerpo secundario. La fluorescencia resuelta con el tiempo se puede leer en un fluorométro Wallac 1232 DELFIA. La concentración del compuesto para la inhibición al 50% (IC50) se calculó mediante regresión no lineal utilizando el software de análisis de datos XL Fit. Ejemplo Biológico 5 Inhibición de cKIT y Señalización de Cinasa PDGFRb en un Ensayo Bioquímico In Vitro Los valores IC50 para la inhibición de RTKs se determinaron en el formato de Alphascreen que mide la inhibición mediante el compuesto de la transferencia de fosfato a un substrato mediante la enzima respectiva. En síntesis, el dominio RTK respectivo comprado como proteína recombinante humana (cKIT Upstate #14-559, PDGFRb Invítrogen #P3082) se incubó con diluciones en serie del compuesto en la presencia del substrato y concentraciones ATP en 3 veces el Km de la enzima. El dominio de cinasa de cKIT se ensayó en 50 mM Hepes, pH = 7.5, 5 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT , 0.1% BSA ton 0.06 uM de substrato de péptido biotinilado (GGLFDDPSYVNVQNL-NH2) y 15 uM ATP (ATP KM aparente = 15 uM). El dominio de cinasa de PDGFRp se ensayó en 50 mM Hepes, pH = 7.5, 20 mM MgCI2, 1 mM DTT, 0.1% BSA con 0.1 uM de substrato de péptido biotinilado (GGLFDDPSYVNVQNL-NH2) y 10 uM ATP (ATP KM aparente = 25 uM). Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 3 a 4 horas y se detuvieron con amortiguador (20 mM EDTA, 0.01% Tween-20 tanto para PDGFRb como para cKIT). Se agregaron cuentas PY20 Alphascreen a las reacciones cKIT detenidas y las reacciones de las cuentas PY20 Ab/Proteína A Alphascreen se agregaron a las reacciones detenidas con PDGFR|5 Ambas reacciones se incubaron durante la noche y se leyeron en el lector Alphascreen. La concentración del compuesto para inhibición al 50% (IC50) se calculó empleando regresión no lineal utilizando el software de análisis de datos XL-Fit. Como un compuesto de control, se corrió estaurosporina en cada ensayo y se requirió un Z'>0.5 para validar los resultados. Ejemplo Biológico 6 Ensayo de viabilidad en células CSF60 dependiente de MNFS La viabilidad celular fue evaluada mediante Cell Titer Glo, Promega. Se sembraron MNFS60 (células AML de múrido) en placas de 96 depósitos tratadas con TC a una densidad de 5,000 células por depósito en RPMI-1640, 10% FBS y 1% de Estreptomicina de Penicilina antes de la adición del compuesto. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie (3 veces) en DMSO a 500x la concentración final. Para cada concentración de compuesto de prueba, se diluyeron 2 µ? (500x) alícuotas del compuesto o 100% DMSO (control) en medio de cultivo 500 µ? que contenía una concentración final 2x de crecimiento MCSF para una concentración 2x y se diluyó 1x en las células. La concentración final de MCSF es 10 ng/ml. Las células se incubaron durante 72 horas a una temperatura en condiciones 37°C, 5% C02. Después de la incubación se agregó 100 µ? Cell Titer Glo a cada depósito para determinar las células viables: El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con la instrucción del fabricante (Promega Corporation, Madison, Wl. EUA). Cada condición experimental se llevó a cabo por triplicado. Los datos sin procesar se importaron en Abase y se calculó EC50s con el software de análisis de datos XL-fit. Las unidades de luz relativas de depósitos que contenían células sin MCSF en el medio y como una consecuencia de que no crecieron, se definieron como inhibidas al 100%. Ejemplo Biológico 7 Modelo de Osteolisis Inducida por Tumor Los modelos de osteolisis inducida por tumor (TIO) han mostrado recapitular la destrucción de huesos gruesos observado en pacientes con cáncer con metástasis de tumor osteolítica y han sido reportados extensamente tanto en la literatura de bifosfonato como junto con la elaboración de pruebas de agentes a nti-osteol ¡ticos novedosos. Los resultados de estos estudios se correlacionan bien con la actividad clínica humana (Kim S-J y asociados, 2005, Canc. Res., 65(9): 3707; Corey, E. y asociados, 2003, Clin. Canc. Res., 9:295; Alvarez, E. y asociados, 2003, Clin. Canc. Res., 9:5705). El procedimiento incluye inyección de células de tumor directamente en la tibia próxima. Una vez que las células son establecidas, se proliferan y secretan factores que potencian la actividad de osteoclasto, dando como resultado una reabsorción de huesos trabecular y cortical. Los animales fueron tratados con agentes anti-reabsorción después de que se mide el implante de células de tumor y la destrucción de huesos en un número de formas al final del estudio. Las líneas de células de tumor utilizadas en este protocolo son de origen humano y representan líneas de tumor que han sido modificadas previamente de modo que ahora expresen la enzima Luciferasa con el objeto de rastrear células de tumor en el animal utilizando el sistema Xenogen. La resistencia de la señal de luz también proporciona una indicación de cómo se localizan aproximadamente muchas células de tumor en un sitio en particular. J Los ratones son inyectados en forma subcutánea con 2.5 mg/kg de meglumina flunixina 30 minutos antes de la inoculación de las células para proporcionar una analgesia post-procedimiento. Posteriormente los ratones son anestesiados mediante inhalación con isoflurano (inyección de cetamina/xilacina se puede utilizar si no está disponible el isoflurano). Los animales anestesiados se colocan en la posición supina y después de la aspiración de las células de tumor en una micro -jeringa de 50 ó 100 µ? adaptada con una aguja de calibre 26 ó 27, la aguja se inserta a través de la corteza de la tuberosidad interior de la tibia derecha con un movimiento de rotación "tipo perforación" para minimizar la oportunidad de fractura cortical. El paso exitoso de la aguja a través de la corteza y dentro de la médula, es indicado por la pérdida de resistencia contra el movimiento hacia adelante de la aguja. Una vez que la corteza es atravesada, se inyectarán 10-20 µ I de suspensión celular (células de carcinoma de seno 6?10?5 MDA-MB-23 Luc o de carcinoma de próstata 30?10?5 PC-3MLuc) en la médula ósea de la tibia. Los animales se observarán para asegurar la recuperación sin incidentes (almohadilla de calor o lámpara) hasta que se hayan recuperado de la anestesia. El progreso de crecimiento de tumor en el hueso puede dividirse en cinco etapas (Etapas 0 a 4). Las etapas son definidas como se indica a continuación y pueden ser monitoreadas mediante comparación con la pierna no inyectada (izquierda) del ratón: Etapa 0: normal, sin signos de cambio alguno en el hueso. Etapa 1 :. Lesión equivocada o mínima; corteza/arquitectura normal. Etapa 2: Lesión definitiva; interrupción de corteza/arquitectura mínima. Etapa 3: Lesión grande; interrupción de corteza/arquitectura. Etapa 4: Destrucción gruesa; sin conservación de la arquitectura, "etapa tardía". Los anímales que alcanzan esta etapa se eliminarán del estudio y se eutanizarán. Se utilizó generación de imagen de fotón de las piernas para evaluar el crecimiento de tumor en la inyección y sitios remotos durante el estudio, utilizando el sistema de Xenogeno para cuantificar células de tumor en la tibia y confirmar la carencia de filtración en otras áreas. Los radiogramas de las piernas son tomados una vez a la semana hasta el final del estudio, utilizando una Unidad de Rayos-X Faxitron para evaluar la destrucción de huesos cortical en el sitio de la inyección. Aunque se utilicen líneas celulares más invasivas, tal como PC-3M-L.UC, se monitorea el daño óseo de una a dos semanas después de la inyección y posteriormente en forma semanal. Para líneas de células que forman lesiones en un rango más lento, tal como MDA-MB-231 Luc, no se manifiesta daño a los huesos hasta 4 a 5 semanas posteriores al implante, primero se toman imágenes radiográficas aproximadamente 4 semanas después de que los animales han sido implantados en forma intratibial con células para establecer controles de línea de base, y posteriormente una vez a la semana para medir el daño óseo comenzando en un punto en el tiempo en donde las lesiones comienzan a desarrollarse con base en estudios piloto de desarrollo de modelo. Por ejemplo, en ratones inyectados con MDA-MB-231 Luc, una imagen puede tomar aproximadamente 4 semanas después del implante, con imágenes semanales posteriormente. Los animales pueden ser dosificados con moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales o proteínas una vez al día o dos veces al día, mediante cualquier ruta estándar. El punto de extremo de este estudio es el punto en el tiempo en el cual la mayoría de los animales no tratados (control negativo) ha alcanzado la enfermedad de etapa tardía (Etapa 4) y ha sido eutanizado. En dicho punto, los animales restantes en el estudio son eutanizados, sin importar la etapa de sus tumores. Los estudios duran de aproximadamente 5 a 10 semanas dependiendo de la línea celular. Después de que se toma el rayo-x final, se extrae sangre de los animales mediante punción cardiaca (para ensayar marcadores de huesos de suero; ver más adelante). Posteriormente las imágenes de rayos-x de punto de extremo se distribuyen a 5 voluntarios quienes califican cada imagen de acuerdo con el sistema de calificación detallado anteriormente. Las calificaciones de cada ratón son promediadas y expresadas como una calificación osteolítica promedio o porcentaje de animales con osteolisis severa (animales con calificaciones mayores a 2). Ejemplo Biológico 8 Ensayo de TrapSb de Ratón (IDS Inc., Fountain Hills, A2) Este ensayo es un ensayo de actividad de enzimas inmunofijada de fase sólida para la determinación de fosfatasa de ácido resistente a tartrato derivada de osteoclasto 5b en muestras de suero de ratón. Trap5b se expresa mediante osteoclastos de absorción de huesos y se secreta en la circulación. Por lo tanto, se considera el Trap5b de suero como un marcador útil de la actividad de osteoclasto. número y reabsorción de huesos. Ei ensayo Trap5b de ratón utiliza un anticuerpo policlonal preparado utilizando Trap5b de ratón recombinante como el antígeno. En la prueba, el anticuerpo es incubado en depósitos de microtitulación recubiertos con IgG anti-conejo. Después de lavar, se incuban muestras de suero estándar, de control y diluidas en los depósitos, y se determina la actividad de Trap5b enlazado con un substrato cromogénico para desarrollar color. La reacción se detiene y la absorbancia de la mezcla de reacción se lee en un lector de placa de microtitulación en 405 nm. La intensidad de color es directamente proporcional a la cantidad y actividad de Trap5b presente en la muestra. Al trazar la absorbancia promedio para cada estándar en la ordenada contra la concentración en la abscisa, se pueden leer los valores de muestras no conocidos a partir de la curva estándar y expresarse en U/L Trap5b. La sensibilidad analítica del ensayo es 0.1 U/L y la variación Ínter- e intra-ensayo es debajo del 10%. Se descubrió que los niveles Trap5b se correlacionan bien con la calificación osteolítica promedio (evaluada mediante rayos-x). Aunque se han descrito con detalle una cantidad de modalidades preferidas de la presente invención y variaciones de las mismas, los expertos en la técnica podrán apreciar otras modificaciones y métodos de uso. Por consiguiente, deberá quedar entendido que se pueden llevar a cabo varias modificaciones, aplicaciones y substituciones de equivalentes sin apartarse del espíritu de la presente invención o el alcance de las reivindicaciones adjuntas. El porcentaje de actividades de inhibición de los compuestos de las Tablas 2, 3 y 4 cuando se prueban en aproximadamente 1 µ? en el ensayo indicado, tal como se describe en los Ejemplos Biológicos, se muestran respectivamente en las Tablas 5, 6 y 7. Se contempla que los compuestos que tienen inhibición del 0% en 1 ? exhibirán actividades inhibidoras en una mayor concentración. Un "N./D" significa que el compuesto no fue probado en el ensayo en pa rticu la r. Tabla 5. Actividades de los compuestos de la Tabla 2 Cmpd PDGFF^ CSF-1R cKit M-NFS-60 CP pCSFIR 1 N/D 99 N/D 21 N/D 2 N/D 100 N/D 63 80 3 N/D 96 N/D 0 N/D 4 N/D 100 N/D 100 91 5 N/D 99 N/D 100 93 6 N/D 85 N/D N/D N/D 7 N/D 94 N/D 17 21 Cmpd PDGFR3 CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 45 14 1 1 N/D N/D N/D 46 15 94 N/D 1 N/D 47 12 13 N/D N/D N/D 48 0 84 N/D 0 N/D 49 25 55 63 N/D N/D 50 8 56 59 N/D N/D 51 2 95 40 N/D N/D 52 50 100 12 56 71 53 0 95 21 N/D N/D 54 7 100 17 64 60 55 1 1 97 21 N/D N/D 56 0 66 55 N/D N/D 57 3 97 35 35 N/D 58 85 98 48 30 N/D 59 0 97 21 N/D N/D 60 2 92 6 N/D N/D 61 0 94 74 35 N/D 62 5 19 7 N/D N/D 63 3 45 6 N/D N/D 64 21 77 0 N/D N/D 65 38 99 98 100 97 66 37 100 55 18 37 67 1 97 8 10 0 68 3 99 6 18 N/D 69 0 100 0 0 N/D 70 0 99 0 . 0 N/D 71 0 100 27 1 1 N/D 72 0 100 65 48 N/D 73 2 100 21 0 N/D 74 31 100 34 14 N/D 75 0 99 7 0 N/D 76 0 98 9 0 N/D 77 15 100 92 79 94 78 0 87 9 N/D N/D 79 0 100 31 57 94 80 0 87 7 N/D N/D 81 0 54 16 N/D N/D Cmpd PDGFF^ CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 122 0 100 53 19 N/D 123 2 99 15 o N/D 124 0 99 32 51 94 125 0 100 35 44 45 126 99 68 83 N/D N/D 127 20 100 81 95 95 128 83 100 90 95 95 129 34 99 92 94 92 130 25 99 87 72 85 131 55 99 96 100 98 132 58 99 98 100 98 133 3 99 53 45 92 134 0 98 98 93 93 135 20 100 68 96 91 136 84 100 88 100 97 137 98 100 45 100 98 138 93 99 93 100 88 139 0 100 21 48 94 140 0 100 92 52 90 141 0 100 1 22 N/D 142 97 99 98 100 88 143 4 99 33 97 91 144 100 99 100 100 N/D 145 25 99 34 100 98 146 3 99 5 56 86 147 0 98 90 90 97 148 100 99 99 100 98 149 0 99 4 67 92 150 1 99 34 49 87 151 0 99 5 26 N/D 152 82 99 100 100 98 153 91 97 0 63 N/D 154 18 99 17 48 93 155 8 87 o N/D N/D 156 41 100 27 63 16 157 20 100 20 100 99 158 2 99 1 1 1 N/D Cmpd PDGFF^ CSF-1 cKit ! M-NFS-60 CP pCSFIR 159 1 99 12 17 N/D 160 18 99 13 i 30 N/D 161 94 100 0 38 N/D Tabla 6. Actividades de los compuestos de la Tabla Cmpd PDGFR CSF-1R cKit M-NFS-60 CP pCSFIR 1 7 100 36 34 N/D 2 18 100 64 N/D N/D 3 0 100 14 89 72 4 14 99 0 15 N/D 5 29 00 0 76 79 6 29 100 61 65 74 7 9 100 12 35 N/D 8 31 95 99 0 N/D 9 84 100 14 2 N/D 10 9 67 0 N/D N/D 11 60 100 0 69 92 12 1 95 0 N/D N/D 13 0 93 9 N/D N/D 14 0 96 3 N/D N/D 15 7 99 15 4 N/D 16 9 99 12 30 N/D 17 12 99 19 23 N/D 18 23 99 80 22 N/D 19 0 96 8 23 N/D 20 0 76 0 N/D N/D 21 7 100 64 11 N/D 22 21 100 6 36 N/D 23 20 57 48 34 N/D 24 8 100 40 65 80 25 33 99 65 13 N/D 26 8 100 18 37 N/D 27 13 00 38 71 95 28 6 100 20 53 83 29 12 100 64 48 72 30 12 100 25 28 N/D Cmpd PDGFF^ CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 31 20 100 50 57 84 32 1 1 100 45 65 93 33 2 100 18 54 66 34 0 100 2 1 43 62 35 24 100 59 56 57 36 24 100 73 85 80 37 0 55 19 N/D N/D 38 21 99 99 N/D N/D 39 5 100 60 76 61 40 18 100 92 90 92 41 0 94 52 N/D N/D 42 6 100 4 44 87 43 18 100 8 100 98 44 98 100 87 100 99 45 1 1 99 35 58 66 46 30 55 46 N/D N/D 47 4 100 0 55 83 48 16 99 14 26 49 12 100 21 33 77 50 14 99 13 18 N/D 51 0 95 10 N/D N/D 52 47 100 61 47 N/D 53 96 100 100 100 N/D 54 65 100 40 39 N/D 55 46 100 40 42 53 56 8 96 20 13 N/D 57 19 95 38 N/D N/D 58 93 100 96 100 N/D 59 0 98 12 5 28 60 4 69 0 N/D N/D 61 12 95 3 N/D N/D 62 0 99 14 3 56 63 7 100 1 28 44 64 0 100 1 16 49 65 0 87 1 N/D N/D 66 0 89 13 N/D N/D 67 0 55 7 N/D N/D Cmpd PDGFF^ CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 105 6 100 7 31 N/D 107 99 100 19 100 96 108 4 100 10 70 94 109 16 100 13 67 N/D 110 0 98 0 34 N/D 11 1 71 i oo 76 100 98 112 5 100 8 ¡ 46 90 113 0 97 6 14 N/D 114 0 100 4 86 97 115 55 100 18 97 82 1 16 0 00 21 41 N/D 1 17 48 100 70 63 92 118 25 100 18 71 67 1 19 0 94 1 N/D N/D 120 0 65 0 N/D N/D 121 0 61 4 N/D N/D 122 0 67 0 N/D N/D 123 0 62 1 N/D N/D 124 10 99 0 18 N/D 125 9 99 2 17 N/D 126 83 100 36 100 97 127 0 95 0 N/D N/D 128 20 100 29 82 88 129 99 100 99 N/D N/D 130 70 100 90 79 N/D 131 23 100 35 98 96 132 30 80 18 N/D N/D 133 14 67 19 N/D N/D 134 13 53 1 1 N/D N/D 135 1 1 75 21 N/D N/D 136 0 86 3 N/D N/D 137 2 71 8 N/D N/D 138 37 100 100 105 N/D 139 19 100 24 46 88 140 100 100 27 25 N/D 141 80 100 100 100 99 142 84 100 100 97 96 Cmpd PDGFR3 CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 143 22 100 63 80 90 144 12 100 38 41 N/D 145 33 100 39 58 86 146 8 100 24 32 N/D 147 100 100 93 100 97 148 2 96 23 1 N/D 149 21 100 29 48 N/D 150 2 100 24 22 N/D 151 38 100 46 43 N/D 152 21 97 25 13 N/D 153 23 97 17 15 N/D 154 95 00 96 86 83 155 18 99 34 0 N/D 156 3 100 36 33 N/D 157 17 100 43 42 N/D 158 1 99 27 0 N/D 159 23 100 29 98 96 160 19 100 95 30 N/D 161 26 54 20 N/D N/D 162 30 100 20 100 99 163 39 100 32 100 99 164 87 00 79 100 100 165 83 100 83 100 98 166 0 100 13 49 78 67 0 100 16 24 N/D 168 43 100 40 100 99 169 0 75 12 N/D N/D 170 23 100 28 100 96 171 18 100 25 96 95 172 18 100 22 100 97 173 8 100 18 52 81 174 3 86 18 N/D N/D 175 1 100 1 1 17 N/D 176 0 63 12 N/D N/D 177 0 67 15 N/D N/D 178 -3 82 17 N/D N/D 79 6 98 10 27 N/D Cmpd PDGFF^ CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 180 12 100 23 96 93 181 17 72 27 N/D N/D 182 4 100 16 100 98 183 99 100 100 100 98 184 84 100 45 100 95 185 29 00 32 100 94 186 14 100 13 100 99 187 25 100 32 100 98 188 35 100 55 38 N/D 189 23 100 31 26 N/D 190 19 98 22 5 N/D 191 15 45 19 N/D N/D 192 22 99 56 14 N/D 193 15 95 27 0 N/D 194 16 77 20 N/D N/D 195 25 81 90 N/D N/D 196 23 100 29 100 98 197 89 100 93 100 98 198 39 100 48 100 94 199 81 100 61 100 97 200 19 100 29 69 83 201 22 52 17 N/D N/D 202 19 100 32 1 7 N/D 203 15 98 22 20 N/D 204 74 100 92 85 N/D 205 39 100 24 96 93 206 98 100 100 100 N/D 207 72 100 36 100 98 208 80 100 99 83 N/D 209 1 100 17 36 N/D 210 26 100 19 26 N/D 21 1 50 100 85 23 N/D 212 28 100 37 97 94 213 0 100 30 34 N/D 214 13 100 30 60 76 215 80 100 100 86 N/D 216 45 100 59 98 93 Cmpd PDGFRP CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 291 0 48 4 N/D N/D 292 0 95 3 N/D N/D 293 0 100 22 67 82 294 0 87 1 N/D N/D 295 0 85 5 N/D N/D 296 9 97 1 N/D N/D 297 9 98 0 42 90 298 0 98 13 41 N/D 299 57 100 32 94 95 300 0 99 2 14 N/D 301 7 55 0 N/D N/D 302 0 68 20 N/D N/D 303 12 74 24 N/D N/D 304 18 100 9 23 N/D 305 7 87 15 N/D N/D 306 0 99 6 48 N/D 307 6 90 15 N/D N/D 308 27 100 51 54 81 309 13 74 6 N/D N/D 310 13 15 13 N/D N/D 31 1 88 93 22 N/D N/D 312 14 76 0 N/D N/D 313 2 52 23 N/D N/D 314 12 99 13 20 N/D 315 0 98 17 27 N/D 316 12 99 8 41 98 317 12 100 70 50 95 318 13 100 47 24 78 319 24 100 93 61 91 320 20 100 16 25 N/D 321 41 100 52 82 97 322 1 1 99 18 21 N/D 323 24 100 25 100 98 324 19 99 21 15 N/D 325 43 100 27 66 N/D 326 7 65 44 33 81 327 0 47 6 N/D N/D Cmpd PDGFP 3 CSF-1 R cKit M-NFS-60 CP pCSFI R 328 0 100 14 63 80 329 17 00 59 84 92 330 8 99 41 58 50 331 10 100 41 68 79 332 10 48 38 N/D N/D 333 6 86 21 N/D N/D 334 15 100 20 67 71 335 0 100 21 57 50 336 14 94 23 17 N/D 337 0 95 14 19 N/D 338 52 100 51 44 N/D 339 69 100 66 66 84 340 98 100 100 100 96 341 88 100 99 99 96 342 61 100 84 75 87 343 28 100 59 57 N/D 344 65 100 45 100 95 345 13 100 19 97 93 346 0 100 13 67 84 347 58 100 37 100 99 348 55 100 47 100 90 349 73 100 77 100 N/D 350 91 100 100 100 N/D 351 79 100 98 100 N/D 352 74 100 45 100 97 353 100 100 100 100 N/D 354 98 100 100 100 N/D 355 27 100 27 100 99 356 99 100 100 100 N/D 357 44 100 91 00 N/D 358 99 100 100 100 N/D 359 19 100 31 95 93 360 16 100 29 100 98 361 75 100 100 N/D N/D 362 92 100 99 100 100 363 99 100 100 N/D N/D 364 100 100 100 N/D N/D Cmpd PDGFRp" CSF-1R cKit M-NFS-60 CP pCSFIR 365 79 100 100 100 97 366 26 100 94 100 98 367 7 100 13 81 89 368 8 100 24 12 N/D 369 12 100 26 44 N/D 370 34 100 64 60 81 371 9 100 29 69 79 372 8 100 21 75 88 373 0 101 51 100 91 374 41 99 98 3 N/D 375 38 100 97 19 N/D 376 28 100 72 87 77 377 49 100 75 93 N/D 378 43 100 62 90 87 379 36 77 16 N/D N/D 380 49 100 53 79 94 381 20 100 30 100 99 Tabla 7. Actividades de los compuestos de la Tabla 4 Cmpd PDGFR CSF-1R cKit M-NFS-60 CP pCSFIR 1 13 100 73 50 47 2 8 80 14 N/D N/D 3 1 100 15 67 85 4 0 100 29 92 94 5 8 100 18 91 92 6 26 100 26 100 99 7 5 100 23 54 N/D 8 35 100 25 100 98 9 45 00 15 100 98 10 9 100 6 76 83 11 4 100 8 38 N/D 12 6 100 14 100 95 13 45 100 73 N/D N/D 14 85 100 71 N/D N/D 15 60 100 59 100 99 16 59 100 41 00 100 17 72 100 61 00 100 18 28 100 45 100 100 19 19 00 33 100 100 20 12 100 30 100 99 21 22 100 32 N/D N/D 22 90 100 89 N/D N/D 23 0 100 29 7 N/D 24 0 100 26 100 100 25 1 100 33 100 86 26 0 100 29 33 N/D 27 0 100 67 N/D N/D 28 0 100 98 N/D N/D 29 0 100 65 73 90 30 0 100 18 73 93 31 0 96 26 N/D N/D 32 0 100 71 N/D N/D 33 0 100 65 100 98 34 1 100 90 N/D N/D 35 90 100 46 100 98 36 26 100 45 5 N/D 37 24 100 88 N/D N/D 38 16 100 27 100 99 39 9 100 98 N/D N/D 40 0 100 27 83 96 41 19 100 66 100 97 42 28 100 28 100 99 43 0 95 14 N/D N/D 44 24 100 45 94 53 45 44 100 53 100 99 46 42 100 24 100 99 47 31 100 55 58 79 48 98 100 79 100 100 49 1 100 1 1 100 99 50 14 100 10 100 99 51 78 100 36 100 100 52 42 100 27 100 100 53 14 100 12 100 99 54 1 100 100 99 1 1 93 N/D 99 5 N/D N/D 94 N/D 00 12 N/D N/D 95 N/D 100 42 N/D N/D 96 N/D 100 7 N/D N/D 97 N/D 100 14 N/D N/D 98 N/D 100 8 N/D N/D 99 N/D 100 0 N/D N/D 100 N/D 100 5 N/D N/D 101 N/D 100 10 N/D N/D 102 N/D 100 18 N/D N/D 103 N/D N/D N/D N/D N/D 04 N/D 100 4 N/D N/D 105 N/D 100 10 N/D N/D 106 N/D 00 17 N/D N/D 107 N/D N/D N/D N/D N/D 108 N/D N/D N/D N/D N/D 109 N/D N/D N/D N/D N/D 110 N/D N/D N/D N/D N/D 111 N/D N/D N/D N/D N/D 112 N/D 100 11 N/D N/D 113 N/D 92 10 N/D N/D 114 N/D 100 6 N/D N/D 115 N/D 95 12 N/D N/D 116 N/D 100 13 N/D N/D 117 N/D 100 11 N/D N/D 118 N/D 00 11 N/D N/D 119 N/D 95 16 N/D N/D En la especificación se mencionan las siguientes referencias. 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Claims (85)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster o profármaco de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde X es O, S ó S(O); R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, acilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido , cicloalquenilo cicloalquenilo substituido, arilo, arilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; o R1 y R2 se toman juntos para formar un grupo seleccionado de heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, carbonitrilo, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, amino, amino substituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi substituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo substituido, aminosulfonilo y aminocarbonilo;
2. Cada R6 es independientemente alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, o halo; n es 0, 1 ó 2; y cuando X es O, R4 es hidrógeno, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo o alquinilo substituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, aminocarbonilo, halo, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, o R4 y R5 se toman juntas para formar un grupo seleccionado de heterociclilo, heterociclilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; y cuando X es S o S(O), R4 es hidrógeno, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo o alquinilo substituido, y R5 es hidrógeno alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, aminocarbonilo, halo, heteroarilo, heteroarilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X es O.
3. 3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X es S.
4. 4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es hidrógeno o metilo.
5. 5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R es alquilo substituido con 0, 1 , 2 ó 3 s ubstituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aminocarbonilo, éster carboxílico, carbonilo y sulfonilo substituido.
6. 6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es LR a en donde L es un enlace covalente, alquilideno o alquilideno substituido, y Rla es seleccionado de cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroa rilo , en donde cada uno de R1a es substituido o no substituido.
7. 7. Un compuesto tal como se describe en ' la reivindicación 6, caracterizado porque R a es seleccionado de fenilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepina, pirazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperidinona , pirrolidinona, p i r i d i n - 2 ( 1 H)-ona, morfolino, naftilo, b i cíe I o [3.1.1 ]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano. 1 ,2,3,4-tetrahidroftaleno, 2, 3-dthidro- 1 H-indeno y azepan-2-ona, en donde cada uno de R1a es substituido o no substituido.
8. 8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque L es un enlace covalente.
9. 9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque L es alquilideno substituido con 0, 1 , 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquilo substituido, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, aminocarbonilo, éster carboxílico y carboxilo.
10. 10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R es en donde las líneas punteadas son enlaces saturados o enlaces insaturados; en donde L es un enlace covalente, alquilideno' o alquilideno substituido; y R10, R11 y R 2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloa Iq u i lo , cicloalquilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; o R11 es tomado en conjunto con R12 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido.
11. 11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque las lineas punteadas son enlaces saturados, que forman de esta manera un grupo ciclohexilo.
12. 12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque L es un enlace covalente.
13. 13. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque L es metileno. o metileno substituido.
14. 14. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque L está substituido con alquilo, alquilo substituido, carboxilo, aminocarbonilo y éster carboxílico.
15. 15. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque R 0, R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alquilo substituido y alcoxi.
16. 16. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque al menos uno de R10, R 11 y R 2 es hidroxi.
17. 17. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque R 1 se toma junto con R12 para formar arilo o arilo substituido.
18. 18. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo o alquilo substituido.
19. 19. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es alquilo substituido, en donde el substituyeme de R es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido.
20. 20. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque R1 es alquilo substituido, en donde el substituyente de R es cicloalquilo o cicloalquilo substituido.
21. 21. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido.
22. 22. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido.
23. 23. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es acilamino o aminocarbonilo.
24. 24. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es -C(0)NH-LR':'a, en donde L es un enlace covalente, alquilideno o alquilideno substituido, y R3a es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, (éster carboxílico)amino, hidroxi, alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido.
25. 25. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque R3 es -C(0)NHCH3.
26. 26. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo substituido, carbonitrilo, heteroarilo o heteroarilo substituido.
27. 27. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo substituido.
28. 28. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste en pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, tiazoilo, tetrazolilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-3-ilo, pirazinilo, fenilo, tetrahidropiridina, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, furanilo, oxazole, oxadiazole, ciclopropilo, ciclohexilo , ciclohexenilo, piperidinilo, morfolino, 5 tetrahidro-1 H-benzo[d]imidazole, pirrolidinilo, piperizinilo y piperzin-2-ona, en donde cada R3 es substituido o no substituido.
29. 29. Un compuesto tal como se describe reivindicación 1 , caracterizado porque R4 es hidrógeno
30. 30. Un compuesto tal como se describe reivindicación 1 , caracterizado porque R5 es hidrógeno
31. 31. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 30, caracterizado porqu.e n es 0, y R4 y R5 son hidrógeno, y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo substituido, carbonitrilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, amino, amino substituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi substituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo substituido, aminosulfonilo y aminocarbonilo.
32. 32. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 y R4 se toman juntos para formar un grupo arilo o arilo substituido.
33. 33. Un compuesto, estereoisómero, tautómero o solvato tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la Fórmula (Ha) o (Hb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es O ó S; las líneas punteadas son enlaces saturados o enlaces insaturados; L es un enlace covalente o es alquilideno o alquilideno substituido; R10, R 1 y R 2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclilo , heterociclilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; o R1 se toma junto con R 2 para formar un grupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo substituido, carbonitrilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, amino, amino substituido, acilo. acilamino, alcoxi, alcoxi substituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo substituido, aminosulfonilo y aminocarbonilo.
34. 34. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque las líneas punteadas son enlaces saturados, que forman de esta manera un grupo ciclohexilo.
35. 35. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque X es O.
36. 36. Un compuesto tal como se describe en . la reivindicación 33, caracterizado porque X es S.
37. 37. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque L es un enlace covalente.
38. 38. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque L es metileno o metileno substituido.
39. 39. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque L es substituido con alquilo, alquilo substituido, carboxilo, aminocarbonilo o éster carboxílico.
40. 40. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque R 0, R1 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alquilo substituido y alcoxi.
41. 41. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque al menos uno de R 0, R 1 y R 2 es hidroxi.
42. 42. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque R 1 se toma junto con R 2 para formar arilo o arilo substituido.
43. 43. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque R3 es acilamino o aminocarbonilo.
44. 44. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R3 es -C(0)NHCH3.
45. 45. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 33. caracterizado porque R3 es hidróge.no, carboxilo, alquilo substituido, carbonitrilo, heteroarilo o heteroarilo substituido.
46. 46. Un compuesto, estereoisómero, tautómero o solvato tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la Fórmula (Illa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es O ó S; R es alquilo o alquilo substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo substituido, carbonitrilo, arilo, arito substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, amino, amino substituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi substituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo substituido, aminosulfonilo y a m i n o c a r b o n i I o .
47. 47. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque X es O.
48. 48. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque X es S.
49. 49. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque R1 es alquilo substituido con cicloalquilo.
50. 50. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque R3 es acilamino o aminocarbonilo.
51. 51. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 50, caracterizado porque R3 es -C(0)NHCH3.
52. 52. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo substituido, carbonitrilo. heteroarilo o heteroarilo substituido.
53. 53. Un compuesto, estereoisómero, tautómero o solvato tal como se describe en la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la Fórmula (lllb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es O ó S; R es seleccionado del grupo que consiste en acilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, heteroarilo y heteroarilo substituido; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo substituido, carbonitrilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclilo, heterociclilo substituido, amino, amino substituido, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxi substituido, carboxilo, éster carboxílico, sulfonilo substituido, aminosulfonilo y aminocarbonilo.
54. 54. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque X es O.
55. 55. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque X es S.
56. 56. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido.
57. 57. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque R3 es acilamino o a m i n o c a r b o n i I o .
58. 58. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizado porque R3 es -C(0)NHCH3.
59. 59. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque R3 es hidrógeno, carboxilo, alquilo substituido, carbonitrilo, heteroarilo o heteroarilo substituido.
60. 60. Un compuesto, estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster o profármaco de la Fórmula (IV) o una .sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es O ó S; R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi, haloalcoxi, halo y carbonitrilo; p es 0, 1 ó 2; R 1 es -LR8 o alquilo substituido con 0, 1 , 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aminocarbonilo, éster carboxílico, carboxi y sulfonilo substituido; L es un enlace covalente, alquilideno o alquilideno substituido; y R es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo substituido, tetrahidropiranilo, morfolino, piridilo y cuando p es 0, R8 es opcionalmente 2-metoxifenilo.
61. 61. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque X es S.
62. 62. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque p es 0.
63. 63. Un compuesto, estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster o profármaco de la Fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es O ó S; R1 es -LR9 o alquilo substituido con 0, 1 , 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, a r i I o x i , aminocarbonilo, éster carboxílico, carboxi y sulfonilo substituido; L es un enlace covalente, alquilideno o alquilideno substituido; y R9 es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo. cicloalquilo substituido, tetrahidropiranilo, morfolino y piridilo.
64. 64. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 60, caracterizado porque X es S.
65. 65. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 60, caracterizado porque L es un enlace covalente o es alquilideno.
66. 66. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 60, caracterizado porque R8 es ciclohexilo o ciclohexilo substituido.
67. 67. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , 60 ó 63 seleccionado de las Tablas 2, 3 ó 4 o un estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
68. 68. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, seleccionado del grupo que consiste en metilamida de ácido 4-[2-(4-Bromo-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, (2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-[6-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-amina, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(1 -Tiazol-2-il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((S)-1-Fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dicloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(3-Metil-ciclohexilamino)- benzooxazol-6-Moxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Metoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Etoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-Trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, [6-(6,7-Dimetox¡-quinolin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-(R)-1-fenil-et¡l)-amina. metilamida de ácido 4-{2-[((1 S^R^R^^-Dimetil-biciclo^^.Ilhept^-ilmeti -amino^benzooxazol-e-iloxiJ-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carbo ílico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Naftalen-1-il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1 -Fenil-propilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((S)-1-Naftalen-2-il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Ciclobutilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Ciclopentilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Ciclohexilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-(2-Fenilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(4-Cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4 -[2- (2.4 -Dimetoxi-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, N-[4-(2-Ciclohexilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridin-2-il]-acetamida, metilamida de ácido 4-[2-(Tetrahidro-piran-4-¡lamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(R)-1 -(2-Metoxi-fen¡l)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, N-{4-[2-(2-Cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridin-2-il}-acetamida, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-Difluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, N-{4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridin-2-il}-acetamida, ácido (R)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, metilamida de ácido 4-{2-[((R)-Metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-2-Hidroxi-1-fen¡l-etilam¡no)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, ácido (S)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, metilamida de ácido 4-{2-[((S)-Metilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-(2-Bencilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(3-Cloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Pirrolidin-1 -il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(4-Metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Oxazol-5-il-fenilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Amino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Hidroxi-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2-Morfolin-4-il-etil)-fen¡lamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-((1S,2R)-2-Hidroxi-indan-1-ilamino)-benzooxazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(( 1 R ,2S)-2-Hidroxi-indan-1-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-3-Hidroxi-1 -fenil-propilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-((1 S,2S)-2-Hidroxi-ciclohexilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, éster metílico de ácido (R)-[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-¡loxi)-benzooxazol-2-ilaminoj-feníl-acético, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Ciclohexil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, éster metílico de ácido (S)-[6-(2-Metilcarbamoil-pir¡din-4-ilox¡)-benzooxazol-2-ilamino]-fenil-acético, metilamida de ácido 4-[2- ((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-¡lox¡}-pirid¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-¡loxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Fenetilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-{2-[((R)-Ciclohexil-metilcarbamoil-metil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin- -il-etilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico. metilamida de ácido 4-[2 - ( ( S ) - 1 -C i el o h ex i I-2 - h i d rox i -e t i I a m i n o) -benzooxazol-6-iloxi]-pir¡d¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-C¡clohexil-2-hidrox¡-etilamino)-benzooxazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, éster ter-butílico de ácido N'-{4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carbonil}-hidrazinacarboxílico, amida de ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-pir¡d¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(Ciclohex-3-enilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Difluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Bromo-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-5-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[3-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, éster etílico de ácido 1 -{[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dicloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Dicloro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-6-fluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Difluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, {4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridin-2-¡l}-metanol, Ciclohexilmetil-[6-(2-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-amina, 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carbonitrilo, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-Dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-p¡ridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-D¡metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Dimetilamino-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Amino-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2- carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2 ,6-Difluoro-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Metil-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(3,4-Dimetox¡-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2 ,3-Dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, ácido 1 -{[6-(2-Metilcarbamoil-piridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-ilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-p¡r¡dina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Etoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Trifluorometil-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-lsopropilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-lsobutilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-ter-Butilamino-benzooxazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(Cicloheptilmetil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(Tetrahidro-furan-2- ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-p¡ridina-2-carboxíl¡co, metilamida de ácido 4-[2-(1-Bencil-piper¡din-4-ilamirio)-benzooxazol-6-¡loxi]-pirid¡na-2-carboxíl¡co, metilamida de ácido 4-[2-(1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Pirazol-1-il-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(Bencil-metil-amino)-benzooxazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(1-Fenil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-6-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-¡loxi}-piridina-2-carboxílico, Ciclohexilmetil-{6-[2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-benzooxazol-2-il}-amina, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-5-carbonil)-amino-benzooxazol-6-¡loxi}-piridina-2-carboxílico, [6-(2-Aminometil-p¡ridin-4-iloxi)-benzooxazol-2-il]-ciclohexilmetil-amina, metilamida de ácido 4-{2-[(1-Metilcarbamoil-ciclohexilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2 ,4 ,6-Trimetóxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(5-Cloro-2-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(5-Fluoro-2-metoxi-bencílamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-6-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-3,4-dimetoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-p¡ridina-2-carboxíl¡co, metilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin-1-il-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(4-Bencil-morfolin-2-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-6-metoxi-bencilamino)-benzooxazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-{2-[2-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, y metilamida de ácido 4-{2-[1 -(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-etilamino]-benzooxazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico; o una sal, tautómero, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
69. 69. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, seleccionado del grupo que consiste en metilamida de ácido 4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxíMco, metilamida de ácido 4-[2-(2-Cloro-bencilam¡no)-benzotiazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(Ciclohexilmetil-amino)- benzotiazol-6-iloxi]-pir¡dina-2-carboxílico, metiiamida de ácido 4-{2-[(R)-1-(2-Metoxi-fenil)-etilamino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,4-Dicloro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Fenil-etilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Metoxi-bencilamino)- benzotiazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Fenetilamino-benzot¡azol-6-¡loxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2 , 3-Dicloro-bencilamino)- benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-(2-Ciclohexilamino-benzotiazol-6-iloxi)-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(3-Metil-ciclohexilamino)- benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-((1 S,2S)-2-Hidroxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-p¡ridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((R)-1-Ciclohexil-et¡lamino)-benzotiazol-6-iloxi]-p¡ridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,5-Difluoro-bencilam¡no)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Fluoro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Morfolin-4-il-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Pirazol-1 -il-bencilamino)-benzotiazol-6-ilox¡]-pir¡dina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Dimetilamino-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dimetoxi-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2 ,5-Dimetoxi-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,3-Difluoro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(Cicloheptilmet¡l-amino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Difluoro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-2-ilmet¡l)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxíMco, metilamida de ácido 4-[2-(3,4-Dimetoxi-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(2,3-Dihidro-benzo-[1 ,4]dioxin-5-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxilico, metilamida de ácido 4-[2-(2-Piperidin-1 -il-bencilam¡no)-benzotiazol-6-iloxi]-pirid¡na-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-{2-[(Piridin-3-ilmetil)-amino]-benzotiazol-6-iloxi}-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1 R,2R)-2-Benciloxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-ilox¡]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-((1S,2S)-2-Benciloxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(( 1 R , 2 R)-2-H id roxi-ciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, metilamida de ácido 4-[2-(2,6-Dicloro-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico, 4-(2- (ciclohexilmetilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-(2-metoximetil)p¡rid¡na-2-carboxam¡da, 4-(2-(ciclohexilmetilamino)benzotiazol-6-ilox¡)-N-(2-(dimet¡lam¡no)et¡l)pirid¡na-2-carboxam¡da, y metilamida de ácido 4-[2-(4-Sulfonamido-bencilamino)-benzotiazol-6-iloxi]-piridina-2-carboxílico; o un estereoisómero , tautómero o solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
70. 70. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, estereoisómero, tautómero, solvato, óxido, éster o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 69 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
71. 71. Una composición tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizada porque el compuesto exhibe un valor IC50 con respecto a la inhibición CSF-1 R menor a 1 µ?.
72. 72. Una composición tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizada porque comprende además un agente adicional.
73. 73. Una composición tal como se describe en la reivindicación 72, caracterizada porque el agente adicional es un bisfosfonato .
74. 74. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 30, 32 a la 66, 68 y 69 caracterizado porque el compuesto inhibe preferentemente CSF-1 R en la cinasa Raf.
75. 75. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el compuesto inhibe CSF-1 R en más de aproximadamente 5 veces la actividad con respecto a los valores IC50 que en la cinasa Raf.
76. 76. Un compuesto tal como se describe en · la reivindicación 74, caracterizado porque el compuesto inhibe CSF-1 R en más de aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, o aproximadamente 50 veces de actividad con respecto a valores IC50 que en la cinasa Raf.
77. 77. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el compuesto inhibe CSF-1 R en más de aproximadamente 100 veces, aproximadamente 250 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 750 veces, aproximadamente 1000 veces, o aproximadamente 2000 veces de actividad con respecto a valores IC50 que en la cinasa Raf.
78. 78. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el compuesto inhibe la cinasa Raf en más de 1 µ?.
79. 79. Un método para tratar un trastorno transmitido por CSF-1 R en un sujeto humano o animal, caracterizado porque comprende administrar al sujeto humano o animal una composición que comprende una cantidad de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 69, efectiva para inhibir la actividad CSF-1 R en el sujeto humano o animal.
80. 80. Un método tal como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque el compuesto inhibe selectivamente CSF-1 R.
81. 81. Un método tal como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque el trastorno transmitido por CSF-1R se selecciona del grupo que consiste en cáncer, osteoporosis, artritis, ateroesclerosis y nefritis glomerular crónica.
82. 82. Un método tal como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque el trastorno transmitido por CSF-1R es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en leucemia mielocítica, mielofibrosis idiopática, cáncer de seno, cáncer cervical, cáncer ovariano, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de pulmón, cáncer renal y cáncer de huesos.
83. 83. Un método tal como se describe en la reivindicación 79, caracterizado porque el trastorno transmitido por CSF-1 R es artritis reumatoide.
84. 84. Un método tal como se describe en la reivindicación 79. caracterizado porque la composición comprende además al menos un agente adicional para tratar el trastorno transmitido por CSF-1 R.
85. 85. Un método para inhibir CSF-1 R, caracterizado porque comprende contactar una célula con un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 , 60 ó 63.