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JP6644765B2 - プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、新たな化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体、ならびに医薬的に許容可能なそれらの塩、エステル、代謝産物またはプロドラッグ、医薬的に許容可能な担体と一緒になった、新たな化合物の組成物、ならびに単体での、または少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた新たな化合物の、癌の予防または処置における使用に関する。
ブドウ膜黒色腫は、成人において最も一般的な原発性眼内悪性腫瘍である。ある種のプロテインキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／３８５６１号パンフレットおよび国際公開第２００８／１０６６９２号パンフレットに記載されている。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤の一種、ソトラスタウリンは、ある種のＰＫＣのアイソタイプに対して活性を有することが示されており、ごく最近では、ＰＫＣ／ＥＲＫ１／２およびＰＫＣ／ＮＦ−κＢ経路を標的とすることにより、ＧＮＡＱ変異を有するブドウ膜黒色腫細胞の成長を選択的に阻害することが示されている（X. Wu, et al in Mol. Cancer Ther., Vol. 11, pages 1905-1914, 2012を参照されたい）。ブドウ膜黒色腫を有する患者を処置するソトラスタウリンの使用を試験する治験が進行中である。しかし、より少ない投与量において腫瘍の退縮を達成する有効性が改善されており、効力、ｈＥＲＧ活性、吸収、胃腸耐用性およびキナーゼ選択性が改善されている、ブドウ膜黒色腫を処置するための次世代のＰＫＣ阻害剤を得る必要性は、依然満たされていない。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、悪性リンパ腫の最も一般的な亜型を表し、形態学的、生物学的および臨床的症状に関しては不均一である。ＰＫＣ阻害剤、ソトラスタウリン（ＡＥＢ０７１）は、ＣＤ７９変異ＤＬＢＣＬ細胞の成長を選択的に阻害することが示されている（T. Naylor, et al in Cancer Res., Vol. 71(7), 2643-2653, 2011を参照されたい）。さらに、試験では、ｍＴｏｒ阻害剤エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（商標））と組み合わせると、ソトラスタウリンが有意な相乗効果を示すことが示唆された。ＣＤ７９変異を有するＤＬＢＣＬを有する患者を処置する、ソトラスタウリンの使用を試験する治験が進行中である。しかし、より少ない投与量において腫瘍の退縮を達成する有効性が改善されており、効力、ＰＫプロファイル、吸収、胃腸耐用性およびキナーゼ選択性が改善されている、ＤＬＢＣＬを処置するための次世代のＰＫＣ阻害剤を得る必要性は、依然満たされていない。
式（Ｉ）の新たな化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシル、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｆ、ＯＨもしくはＣ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基（bridging group）を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｆ、ＯＨもしくはＣ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールであり、前記アリールは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
ＸはＮまたはＣＲであり；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、任意選択で、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリルから、それぞれ独立して選択され、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシおよびＣ３〜７シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており；または
Ｒ６およびＲ８は、部分的に飽和した二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環をヘテロアリール環と任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環は、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される１から３個の基で、任意選択で置換されている）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシ、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、それぞれさらに任意選択で置換されており；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、またはＮ、ＯおよびＳ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロビシクリルは、Ｈ、２Ｈ、アミノ（ＮＨ２）、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＯＯＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール−Ｏ−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル（ｎ＝１〜３）、ＣＯＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で置換されており、前記Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１から３個のヘテロ原子を有する前記ヘテロシクリルは、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシから選択される１から４個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されている）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、プロテインキナーゼＣに関連した障害、具体的には、プロテインキナーゼＣアイソフォームアルファおよび／またはシータ（ＰＫＣα／θ）に関連した障害を、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において処置する方法であって、対象におけるＰＫＣα／θに関連した活性を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば黒色腫、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびイブルチニブ耐性癌を含む、癌の処置に有用である。
本発明の化合物は、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶を含むが、それらに限定されない免疫に関連した障害を、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において処置するための化合物でもあって、処置が、対象における腫瘍の成長を低下させる、または防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を前記対象に投与するステップを含む、化合物である。
本発明は、本発明の詳細な説明に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩の、組成物、使用方法および製造方法もさらに提供する。
実施例２が、９２．１ブドウ膜黒色腫異種移植片において、ソトラスタウリンと比較して、用量依存的に腫瘍の増殖を低下させることを要約する図である。 実施例９が、９２．１ブドウ膜黒色腫異種移植片において、ソトラスタウリンと比較して、用量依存的に腫瘍の増殖を低下させることを要約する図である。 ビヒクルと比較して、実施例１０および実施例９による投与後の経時的な腫瘍の体積の縮小を描いた図である。
「アルキル」という語句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。したがって、この語句は、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを含む。この語句は、例として示される以下のもの：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３） −ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などを含むが、それらに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。この語句は、環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびに上で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されているそのような環も含む。したがって、「Ｃ１〜１２アルキル基」という用語は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基、ならびに環状アルキル基を含む。
本明細書で使用されている、「Ｃ１〜６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する置換されている、または非置換の直鎖または分岐鎖アルキル基の両方を含む。代表的なＣ１〜６アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。Ｃ１〜６アルキル基は、例えばハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／またはシアノ基などで置換され得る。代表的なＣ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ヒドロキシアルキルは、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどを含む。他の適切な置換Ｃ１〜３アルキル部分は、例えば、アラルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルを含む。
本明細書で使用されている、本明細書で使用されている「Ｃ１〜６アルコキシ」は、ラジカルＲＯ−を指し、式中、ＲはＣ１〜６アルキルである。Ｃ１〜６アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
本明細書で使用されている、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜３アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜３アルコキシラジカルを指す。ヒドロキシは、−ＯＨ基を指す。
本明細書において「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。本明細書において「Ｃ１〜３アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を指し、式中、ＲおよびＲ’は、水素またはＣ１〜３アルキルからそれぞれ独立して選択される。本明細書において「アリールアミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒは、フェニルを含むＣ６〜１０アリールであり、Ｒ’は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルを含むＣ６〜１０アリールである。本明細書において「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒはアラルキルであり、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜３アルキル、フェニルを含むアリールまたはアラルキルである。
「アルコキシアルキル」という用語は、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基を指し、式中、ａｌｋ１はＣ１〜３アルキルであり、ａｌｋ２はＣ１〜３アルキルである。「アリールオキシアルキル」という用語は、−Ｃ１〜３アルキル−Ｏ−アリール基を指し、式中、アリールは、フェニルを含むＣ６〜１０アリールである。「アラルコキシアルキル」という用語は、−アルキレニル−Ｏ−アラルキル基を指し、式中、アラルキルは低級アラルキルである。
本明細書において「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基を指す。本明細書において「置換アミノカルボニル」は、−ＣＯ−ＮＨＲ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒは、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ６〜１０アリールである。いくつかの実施形態では、ＲおよびＲ’は、それらに結合したＮ原子と一緒に１つになって「ヘテロシクロアルキルカルボニル」基を形成し得る。「カルボキシアミド」という用語も、−ＣＯＮＨ２基を指す。本明細書において「置換カルボキシアミド」という用語は、−ＣＯ−ＮＨＲ−または−ＣＯ−ＮＲＲ’基を指し、式中、ＲはＣ１〜３アルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルを指し、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されている。本明細書において「アリールアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒはアリールであり、Ｒ’は水素、Ｃ１〜３アルキルまたはアリールである。本明細書において「アラルキルアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒはアラルキルであり、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜３アルキル、アリール、フェニルまたはアラルキルである。
本明細書において「アミノスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−ＮＨ２基を指す。本明細書において「置換アミノスルホニル」は、−ＳＯ２−ＮＨＲ−または−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒは、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、Ｒ’は、水素またはＣ１〜３アルキルもしくはＣ６〜１０アリールである。「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯＮＨ２基を指す。本明細書において「置換スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ−ＮＨＲ−または−ＳＯ−ＮＲＲ’基を指し、式中、Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは：Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており、Ｒ’は、水素またはＣ１〜３アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは：Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されている。本明細書において「アラルキルアミノスルホニルアリール」という用語は、−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキル基を指す。
「カルボニル」という用語は、２価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを指す。「アルコキシカルボニル」は、エステル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを指し、式中、ＲはＣ１〜３アルキルである。「シクロアルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒはシクロアルキルである。「アリールオキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒはアリールである。「ヘテロシクリルオキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを指し、式中、Ｒはヘテロシクリルである。
本明細書において「アラルコキシカルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基を指し、式中、アラルキルはアラＣ１〜３アルキルである。
本明細書において「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を指す。本明細書において「スルファニル」という用語は、−Ｓ−基を指す。「アルキルスルホニル」は、構造−ＳＯ２Ｒ−の置換スルホニルを指し、式中、ＲはＣ１〜３アルキルである。「アルキルスルファニル」は、構造−ＳＲ−の置換スルファニルを指し、式中、ＲはＣ１〜３アルキルである。したがって、本発明の化合物に用いられる、典型的なアルキルスルホニルおよび低級アルキルスルファニル基は、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル（すなわち、式中Ｒはメチル）、エチルスルホニルおよびエチルスルファニル（すなわち、式中Ｒはエチル）、プロピルスルホニルおよびプロピルスルファニル（すなわち、式中Ｒはプロピル）などを含む。本明細書において「アリールスルホニル」という用語は、ＳＯ２−アリール基を指す。本明細書において「アラルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アラルキル基を指し、式中、アラルキルはアラＣ１〜３アルキルである。本明細書において「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
あるいは、「アミド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指し、「カルボニルアミノ」は、２価の−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指し、式中、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ６〜１０アリール、アラルキルまたはならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルで置換されていてよく、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、任意選択で置換されている。そのような基は、部分、例えばカルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを含み、式中、Ｒは、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはフェニルを含むＣ６〜１０アリール、アラルキルまたはならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されている。
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、単または多環式、ヘテロ環式または炭素環式Ｃ３〜８アルキル置換基を指す。典型的なシクロアルキル置換基は、３から８個の骨格（すなわち、環）原子を有し、各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子である。本明細書において「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造に１から５個、より典型的には１から４個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物に用いられる適切なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。カルボシクロアルキル基は、式中、すべての環原子が炭素のシクロアルキル基である。本明細書において「多環式」という用語は、シクロアルキル置換基に関連して使用される場合、縮合および非縮合アルキル環状構造を指す。「二環式炭素の」または「カルボビシクリル」という用語は、別の炭素環式環、アリール環、ヘテロ環式環またはヘテロアリール環と縮合した飽和または部分的不飽和炭素環式環を指す。シクロアルキル基は、非置換である、または置換されている。
本明細書で使用されている「置換ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」または「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３もしくは４員環、または窒素、酸素もしくは硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を指し；５員環は、０〜１個の二重結合を有し、６および７員環は０〜１個の二重結合を有し、または縮合環は０〜２個の二重結合を有し；窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されていてよく；窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてよく；上のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環、または上で独立して定義されている別の５もしくは６員ヘテロ環式環と縮合しており、二環式ヘテロ環もしくはヘテロビシクリル基と呼ばれる任意の二環式基を含む。ヘテロシクリル基は、非置換である、またはＨ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
したがって「ヘテロ環」という用語は、窒素がヘテロ原子である環、ならびに部分的および完全に飽和した環を含む。例示的なヘテロ環は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２−オキサジナン、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニルおよびモルホリニルを含み、それぞれ任意選択で置換されているが、それらに限定されない。
ヘテロ環式部分は、非置換であってよい、またはヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、式中Ｒは、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシ基である）、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル、シクロアルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルから独立して選択される様々な置換基で、一置換もしくは二置換されていてよい。
ヘテロ環式基（ヘテロシクリル）は、本明細書における開示と合わせて有機および医薬品化学技術の当業者には明らかであろうように、様々な位置に結合していてよい。本発明に従って使用されるヘテロシクリル、ヘテロビシクリルおよび置換ヘテロシクリル基の代表的な例を以下に列挙する。
「Ｃ６〜１０アリール」という用語は、６から１０個または３から１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている単環式および多環式芳香族基を指し、炭素環式アリール基およびヘテロ環式アリール基の両方を含む。炭素環式アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基であり、式中、芳香族環におけるすべての環原子は、炭素である。本発明の化合物に置換基として用いられる例示的なＣ６〜１０アリール部分は、フェニル、ナフチル、イソナフチルなどを含む。
「アラルキル」は、Ｃ６〜１０アリール基で置換されているＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜６アルキル基を指す。典型的には、本発明の化合物に用いられるアラルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、この炭素原子は、アラルキル基のアルキル部分の内部に組み込まれている。本発明の化合物に用いられる適切なアラルキル基は、例えば、ベンジル、ピコリルなどを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する縮合環系を含む５〜１０員炭素環式環系を指す。前記ヘテロアリールは、１個または２個の置換基で、任意選択で置換されていてよい。本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環に環原子として１から４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子であるＣ６〜１０アリール基も指す。例示的な置換基は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルを含むが、それらに限定されず、前記ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており、代表的なヘテロアリール基は、例えば、以下に示されているものを含む。代表的なヘテロアリールは、例えば、イミダゾリル、ピリジニル（ピリジルとも呼ばれる）、ピラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ベンゾチエニルジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾオキサゾリルを含む。ヘテロアリールは、非置換である、またはＨ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、任意選択で置換されている。
ヘテロアリール基は、さらに置換してよく、本明細書における開示と合わせて有機および医薬品化学技術の当業者には明らかであろうように、様々な位置で結合してよい。本発明に従って使用される、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の代表的な例を、以下に列挙する。
「任意選択で置換されている」または「置換されている」は、１つまたは複数の水素原子を一価または二価ラジカルで置換することを指す。適切な置換基は、例えば、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルを含み、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシなどからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、任意選択で置換されている。
置換基は、それ自体を置換してよい。置換基上で置換される基は、カルボキシル、ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＲまたはＣ３〜８シクロアルキルであってよく、式中、Ｒは、典型的には水素、ヒドロキシルまたはＣ１〜３アルキルである。
置換されている置換基が、直鎖基を含む場合、置換は、鎖の内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）で発生し得る。置換されている置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐または環状構造であってよい。
「２Ｈ」という用語は、重水素（Ｄ）とも呼ばれる水素の重同位体を指す。上の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル、または別のハロゲン原子で置換されているハロゲン原子）を含むことを意図していないことが理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む本発明の化合物、またはその互変異性体、ならびにそれらのいずれかの医薬的に許容可能な塩、エステル、代謝産物およびプロドラッグは、不斉置換炭素原子を含んでいてよい。そのような不斉置換炭素原子は、絶対立体化学、例えば（Ｒ）−または（Ｓ）−形態の観点から、定義できる鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性体として存在する本発明の化合物を生じ得る。結果として、そのような可能性があるすべての異性体、その光学的に純粋な形態における個々の立体異性体、その混合物、ラセミ混合物（または「ラセミ体」）、ジアステレオ異性体の混合物、ならびに本発明の化合物の単一のジアステレオ異性体は、本発明に含まれる。本明細書で使用されている「Ｓ」および「Ｒ」形状という用語は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)により定義される。αおよびβという用語は、環状化合物の環の位置に用いられる。参照面のα側は、好ましい置換基がより小さい数の位置にある側である。参照面の反対側にあるそうした置換基は、β記述子を割り当てられる。この用法は、「α」は「平面の下」を意味し、絶対配置を表す環状立体母核の用法とは異なることに留意すべきである。本明細書で使用されているαおよびβ配置という用語は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203により定義されている通りである。
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の新たな化合物：
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから、選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１から３個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、任意選択で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、任意選択で１から２個のヒドロキシル、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨおよびアルコキシもしくはＣ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、式（Ｉ）の新たな化合物、
（式中、
Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニルプリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾイミダゾリル、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ非置換であり、またはそれぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれＨ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成するが、但し、−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基のＯ原子がＲ５ｄで形成されることが条件である。別の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方のみで橋かけ基が形成される場合、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄまたはＲ５ａおよびＲ５ｄが橋かけ基を形成する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の新たな化合物
（式中、
Ｒ１は、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはフェニルであり、それぞれ非置換であり、またはＨ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、アセチレン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれＨであり；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれＨである）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の新たな化合物
（式中、
Ｒ１は、ピリジニルまたはピリミジニルであり、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、アセチレン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれＨであり；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれＨである）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、化合物または立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩は、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−８−アミノ−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、（＋）３−アミノ−Ｎ−（３−（（ｃｉｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（アゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（４，４

−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−モルホリノキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、４−（５−アミノ−６−（（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよび３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される。
別の実施形態において、化合物、または立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩は、
から選択される。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物：
（式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールであり、前記アリールは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、任意選択で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシル、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨおよびアルコキシもしくはＣ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、または互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成するが、但し橋かけ基の酸素原子がＲ５ｄに結合していることが条件である。
別の実施形態では、橋かけ基が、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方のみで形成される場合、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄまたはＲ５ａおよびＲ５ｄが橋かけ基を形成する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物
（式中、
Ｒ１はフェニルであり、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣ１〜３アルキル、アセチレン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキルおよびＣＯＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれＨであり、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨおよびアルコキシもしくはＣ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する。
別の実施形態では、橋かけ基が、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方のみで形成される場合、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄまたはＲ５ａおよびＲ５ｄが橋かけ基を形成する。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の新たな化合物
（式中、
Ｒ１はフェニルであり、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、アセチレン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびＣＯＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれＨであり、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成する）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、化合物、または立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩は、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドおよび３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される。
別の実施形態において、化合物または立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩は、
から選択される。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲであり；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリールまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシル、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５は、−Ｈ、２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルまたはＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３ハロアルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記Ｃ１〜３アルキルは、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、Ｆ、ＯＨおよびアルコキシもしくはＣ１〜３アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成し；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｄは、任意選択で、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成するが、但し、−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基のＯ原子が、Ｒ５ｄで結合することが条件であり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ８は、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシおよびＣ３〜７シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で、任意選択で置換されており；または
Ｒ６およびＲ８は、部分飽和二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環を、ヘテロアリール環と、任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環は、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクリルから選択される１から３個の基で、任意選択で置換されている）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
（式中、
ＸはＣＲであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルであり
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれＨであり、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシであり、またはＲ５ｃおよびＲ５ｄは互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ２−Ｏ−橋かけ基を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、化合物または医薬的に許容可能なその塩は、
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（＋）３−アミノ−Ｎ−（３−（（ｃｉｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される。
別の実施形態において、化合物または医薬的に許容可能なその塩は、
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−フェノキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される。
別の実施形態において、化合物または医薬的に許容可能なその塩は、
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（７−フルオロイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（７−クロロイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−モルホリノキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される。
別の実施形態において、化合物または医薬的に許容可能なその塩は、
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−モルホリノイソキノリン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドから選択される。
別の実施形態において、化合物または医薬的に許容可能なその塩は、
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択される１から３個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルは、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で、任意選択で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、２Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＣ１〜３アルキルであり、１から２個のヒドロキシル、ハロおよびＣ１〜３ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、またはＮ、ＯおよびＳ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルもしくはヘテロビシクリルであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロビシクリルは、Ｈ、２Ｈ、アミノ（ＮＨ２）、ハロ、ＣＮ、アセチレン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ２〜３アルケニル、ＣＯＯＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜３アルキル、ＣＯＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ６〜１０アリール、ＳＯ（Ｎ）ＮＨＣ１〜３アルキル、ＳＯ（Ｎ）ＮＨＣ６〜１０アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル（ｎ＝１〜３）、ＣＯＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１から４個の置換基で置換されており、前記Ｃ１〜３アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される１から３個のヘテロ原子を有する前記ヘテロシクリルは、ＮＨ２、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣ１〜３ハロアルコキシから選択される１から４個の置換基で、それぞれ任意選択で置換されている）、その互変異性体、立体異性体、または医薬的に許容可能なそれらの塩、または溶解度を向上させる部分を有するそれらのエステルもしくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、Ｒ９は、置換ピペリジニルである。一実施形態において、Ｒ９は、構造：
から選択される置換ピペリジニルである。
別の実施形態では、Ｒ９は、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２−オキサジナン、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、任意選択で置換されている。
本明細書で使用されている、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または塩基もしくは酸官能基を、それぞれ適切な有機もしくは無機酸もしくは塩基と、別々に反応させることにより調製できる。代表的な塩は、以下を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基窒素を含有する基も、低級アルキルハロゲン化物のような作用剤、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルで四級化してよい。水もしくは油溶性または分散性の生成物は、それにより得られる。
医薬的に許容可能な酸付加塩の形成に用いてよい酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはカルボン酸部分を適切な塩基、例えば医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩と、またはアンモニア、または第一級、第二級もしくは第三級有機アミンを別々に反応させることにより調製できる。医薬的に許容可能な塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属ベースのカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオンを含むが、それらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
本明細書で使用されている、「医薬的に許容可能なエステル」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒト体内で容易に崩壊して、親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基は、例えば、医薬的に許容可能な脂肪族カルボン酸、詳細にはアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、各アルキルまたはアルケニル部分は、６個以下の炭素原子を有すると有利である。詳細なエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
本明細書で使用されている「医薬的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／危険性比と釣り合い、意図される使用に有効であり、ならびに可能であれば本発明の化合物の両性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば血液中の加水分解により容易に変換されて、上式の親化合物が得られる化合物を指す。T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987では徹底的な考察が行われており、そのいずれも参照により本明細書に組み込む。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの医薬的に許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグを含む本発明の化合物が、ヒトまたは動物の体または細胞において、代謝によりｉｎ ｖｉｖｏで処理されて、代謝産物を生成し得ることは当業者に明らかであろう。本明細書で使用されている「代謝産物」という用語は、親化合物の投与後に、対象において生成される、任意の誘導体の配合物を指す。誘導体は、対象における様々な生化学的変換、例えば、酸化、還元、加水分解または抱合により、親化合物から生成され得、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝産物は、当業界で公知の一般的技術を使用して同定できる。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997)；Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995)；Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984)；Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照されたい。式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの医薬的に許容可能な塩、エステルおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化学化合物が、本発明内に含まれていることは理解されるべきである。
他の態様では、本発明は、プロテインキナーゼＣに関連した障害を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象におけるＰＫＣ活性に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の実践に有用なＰＫＣ阻害剤は、ＰＫＣのいくつかのアイソフォームを阻害でき、詳細には、こうしたＰＫＣ阻害剤は、特異的ＰＫＣアイソフォームを選択的に阻害できる（例えば、選択的ＰＫＣ阻害剤またはアイソザイム−選択的ＰＫＣ阻害剤）。ＰＫＣ阻害剤は、古典的なＰＫＣアイソフォーム（α、β１、β２、γ）および新規なＰＫＣアイソフォーム（δ、ε、η、θ）または異型アイソフォーム（ζ、ι）から選択されるＰＫＣアイソフォーム、より好ましくはα、β（β１およびβ２アイソフォーム）およびθＰＫＣアイソフォームを選択的に阻害できる。好ましいＰＫＣ阻害剤は、ＰＫＣαおよびθアイソフォームを選択的に阻害できる。適切なＰＫＣ阻害剤は、マレイミド誘導体、例えば米国特許第５，５４５，６３６号；第５，６６８，１５２号；第５，６７２，６８１号；第５，６９８，５７８号；第５，７１０，１４５号；第６，６４５，９７０号；第７，２２０，７７４号；第７，２３５，５５５号明細書；米国特許出願公開第２００８／０３１８９７５号明細書；欧州特許第０７７６８９５号；第０８１７６２７号；第１４４９５２９号；第１３３７５２７号明細書；ならびに国際公開第０３／０８２８５９号パンフレット；および第０７／００６，５３３号パンフレットに記載されている化合物を含む。上の引用文献のそれぞれは、参照により本明細書に組み込む。本明細書で使用されている、「ＰＫＣ阻害剤」という用語は、汎用的（マルチサブタイプ）であっても、または１種もしくは複数のＰＫＣアイソザイムに選択的であってもよいプロテインキナーゼＣ阻害剤を指す。ＰＫＣという用語は、一般的に、アイソフォームのファミリー全体：従来型アイソフォーム；アルファ、ベータおよびガンマ、新規なアイソフォーム；デルタ、エプシロン、イータおよびシータ、ならびに異型アイソフォーム；ゼータおよびイオタを指す。「選択的ＰＫＣ阻害剤」という用語は、他のＰＫＣアイソフォームと比較して、１つまたは複数のＰＫＣアイソフォームに対して、少なくとも約２０倍の選択性を所有するＰＫＣ阻害剤を指す。好ましくは、選択性は、少なくとも約１００倍、より好ましくは、少なくとも約５００倍、最も好ましくは少なくとも約１，０００または少なくとも約２，０００倍である。「選択的ＰＫＣアルファ／シータ阻害剤」、「選択的ＰＫＣα／θ阻害剤」という用語は、他の開示されているＰＫＣのアイソフォームより、ＰＫＣのアルファおよび／またはシータＰＫＣアイソフォームに選択的なプロテインキナーゼＣ阻害剤を指す。例えば、他のＰＫＣアイソフォームと名付けられたものを、少なくとも約２０倍（好ましくは少なくとも約１００倍、より好ましくは少なくとも約５００倍、最も好ましくは少なくとも約１，０００倍または少なくとも約２，０００倍）上回るＰＫＣアルファ、またはＰＫＣアルファおよびシータ。
プロテインキナーゼＣ同位体によるＧＳＫ３βの差異的調節は、Goode et al.の文献、J. Biol. Chem., Vol. 267, pp 16878-16882 (1992)により記載されている。つい最近では、Moore et al.の文献、J. Biol. Chem., Vol. 288, pp 3918-3928 (2013)により、プロテインキナーゼＣ同位体アルファおよびＡｋｔによるＧＳＫ３α／βの二重調節が、インテグリンα１１ｂ／β３の活性化により媒介される血栓および血小板における顆粒分泌を促進することが記載されている。
他の態様では、本発明は、プロテインキナーゼに関連した障害、詳細にはプロテインキナーゼＣアルファ、シータ（ＰＫＣα／θ）に関連した障害を、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において処置する方法であって、対象におけるＰＫＣα／θに関連した癌または腫瘍の成長の処置に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶を含むが、それらに限定されない免疫関連障害を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させる、または防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。他の態様では、本発明は、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象における悪性固形腫瘍を処置する方法であって、対象における腫瘍の成長を低下させる、または防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。癌および骨髄増殖性疾患の処置に有望な役割に加えて、そのような阻害剤は、他の病的状態、例えば自己免疫性疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群における免疫細胞の膨張の調節に有用なことがある。本発明の選択的ＰＫＣ阻害剤が免疫関連障害の処置において有効であると考えられることに対する裏付けは、ソトラスタウリンが、早期Ｔ−細胞活性化に影響を与える新たなクラスの免疫抑制剤であるという最近の開示（Evenou, et al,"The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics," Vol. 330 pp. 792-801, 2009）により与えられている。
他の態様では、本発明は、癌、腫瘍を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させる、または防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。他の態様では、本発明は、悪性固形腫瘍を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させるまたは防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、ＧＮＡＱまたはＧＮＡ１１変異を有するブドウ膜黒色腫を含むブドウ膜黒色腫を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させるまたは防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むリンパ腫を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させるまたは防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、イブルチニブ耐性癌を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させるまたは防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。ＰＫＣは、Ｂ細胞リンパ腫および血液癌に関してはブルトンチロシンキナーゼのすぐ下流であり、本発明のＰＫＣ阻害剤は、イブルチニブ耐性癌および疾患の処置で有効であろうという裏付けを示す。Woyach, et alは、文献J. New England Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1400029, 2014で、イブルチニブ耐性を媒介し得るある特異的変異について記載し、同定している。
他の態様では、本発明は、プロテインキナーゼに関連した障害、詳細にはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣα／θ）に関連した障害を処置する方法であって、そのような処置が必要と認められたヒトまたは動物対象において、対象におけるＰＫＣα／θに関連した障害に関連した腫瘍の成長を低下させる、または防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。ＰＫＣ阻害剤の「治療有効量」という用語は、対象における生物学的または医学的反応、例えば、酵素の低減もしくは阻害、またはタンパク質の活性、および／または症候の寛解、状態の緩和、疾患の進展の減速もしくは遅延、または疾患の予防を導くＰＫＣ阻害剤の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、（１）ＰＫＣの活性により、またはそれに関連して、媒介される状態または障害または疾患、例えば慢性活性Ｂ細胞受容体シグナル伝達を有するＢ細胞リンパ腫（例えば、ＣＤ７９変異びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）またはＧＮＡＱまたはＧＮＡ１１変異を有するブドウ膜黒色腫を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、防ぐ、および／または寛解させるのに有効な量のＰＫＣ阻害剤；ならびに／または（２）大きさ（腫瘍体積）を少なくとも部分的に減少させる、または腫瘍（固体または液体）のさらなる成長を阻害するのに有効な量のＰＫＣ阻害剤を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象、細胞または組織または非細胞生物学的材料または培地に投与される場合は、慢性活性Ｂ細胞受容体シグナル伝達を有するＢ細胞リンパ腫（好ましくは、ＣＤ７９変異びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）の成長、またはＧＮＡＱもしくはＧＮＡ１１変異を有するブドウ膜黒色腫を少なくとも部分的に低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用されている、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒトの男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類を指す。ある実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用されている、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所定の状態、症候、もしくは障害、もしくは疾患の減少または抑制、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。本明細書で使用されている、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、（ｉ）疾患または障害を寛解すること（すなわち、疾患またはその臨床症候の少なくとも１つの発現を減速または停止または減少させること；（ｉｉ）患者には識別可能ではないことがあるものを含む、少なくとも１つの身体パラメータを軽減または改善すること；（ｉｉｉ）疾患または障害を、物理的に（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理学的に｛例えば、身体パラメータの安定化）、またはその両方で調節すること；あるいは（ｉｖ）疾患または障害の発症または発現または進展を防ぐ、または遅延させることを指す。一般に、「処置すること」または「処置」という用語は、疾患、状態または障害に対処する目的での患者の管理およびケアについて記載し、症候もしくは合併症の発症を防ぐ、症候もしくは合併症を軽減する、または疾患、状態もしくは障害を除去するＰＫＣ阻害剤の投与を含む。
さらに他の態様では、本発明は、本明細書で開示されている癌を含む、ＰＫＣに関連した障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象において、対象における腫瘍の成長を低下させるまたは防ぐのに有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を、癌を処置する少なくとも１つの追加の作用剤と組み合わせて、前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。併用療法として使用されるいくつかの適切な抗癌剤は、本発明の方法における使用が検討される。実際に、本発明は、多数の抗癌剤、例えば：アポトーシスを誘導する作用剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣薬（biological mimetics）；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗薬；ホルモン；白金化合物；抗癌薬、毒素および／または放射性核種に抱合したモノクローナル抗体；生物学的反応改質剤（例えばインターフェロン［例えばＩＦＮ−α］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２］）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞の分化誘導剤（例えばオールトランスレチノイン酸）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成阻害剤などの投与を検討するが、それらに限定されない。開示した式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物との同時投与に適している、化学療法化合物および抗癌治療法の他の多数の例は、当業者に知られている。
好ましい実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する作用剤を含む。アポトーシスを誘導する作用剤は、放射線（例えばＷ）；キナーゼ阻害剤（例えば、表皮成長因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管成長因子受容体［ＶＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばＳＴＩ−５７１、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＧｌｉｖｅｃ］）；アンチセンス分子；抗体［例えば、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎおよびＲｉｔｕｘａｎ］；抗エストロゲン剤［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン剤［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）］；および癌化学療法薬［例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、Ｄｏｘｒｕｂｉｃｉｎ、Ｔａｘｏｔｅｒｅまたはタキソール］；細胞シグナル伝達分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスポリンなどを含むが、それらに限定されない。
さらに他の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つを、医薬的に許容可能な担体、および任意選択で、癌治療に一般的に用いられる、癌を処置するための１つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて含む治療用組成物を提供する。
「癌」という用語は、例えば固体癌、例として癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺または大腸の）、黒色腫、骨髄性障害（例えば、ブドウ膜黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病）、腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）および肉腫（例えば、骨肉腫）を含む、ＰＫＣの阻害により有益に処置できる癌疾患を指す。
「ＰＫＣ阻害剤」は、本明細書で以下に記載されているアッセイで測定した、約１００ｎＭ未満のＰＫＣα／θ活性に対するＩＣ５０を呈する化合物を指すために、本明細書で使用される。いくつかの実施形態において、ＰＫＣ阻害剤は、本明細書で以下に記載されているアッセイで測定した、約５０ｎＭ未満のＰＫＣα／θ活性に対するＩＣ５０を有する。さらに他の実施形態において、ＰＫＣ阻害剤は、本明細書で以下に記載されているアッセイで測定した、約１０ｎＭ未満のＰＫＣα／θ活性に対するＩＣ５０を有する。
別の態様において、本発明は、対象において、少なくとも１つのＰＫＣアイソフォームを阻害する、または対象において、ＰＫＣアイソフォームのシグナル伝達経路を含む、ＰＫＣアイソフォームにより媒介される生物学的状態を処置し、対象におけるＰＫＣアイソフォーム（ＰＫＣα、ＰＫＣθ）またはＰＫＣアイソフォームのシグナル伝達経路を阻害するのに有効な、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つを含む、治療用組成物を投与するステップを含む方法に関する。治療用組成物は、そのような阻害剤を必要とする患者（例えば、異常なＰＫＣシグナル伝達により媒介される癌に罹患した患者）の処置に有用である。
別の態様において、本発明は、対象におけるＰＫＣαもしくはＰＫＣθから選択される少なくとも１つのセリン／トレオニンキナーゼを阻害し、またはＰＫＣαもしくはＰＫＣθのうちの少なくとも一方により媒介される生物学的状態を処置し、対象においてキナーゼを阻害するのに有効な、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つを含む治療用組成物を投与するステップを含む方法に関する。治療化合物は、そのような阻害剤を必要とする患者（例えば、異常なＰＫＣ受容体シグナル伝達により媒介される癌に罹患した患者）の処置に有用である。
別の態様において、本発明は、対象においてＰＫＣαもしくはＰＫＣθの活性を阻害し、またはＰＫＣαもしくはＰＫＣθのうちの少なくとも一方により媒介される生物学的状態を、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象において処置する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つを、対象においてキナーゼを阻害するのに有効な量で対象に投与するステップを含む方法に関する。治療化合物は、そのような阻害剤を必要とする患者（例えば、異常なセリン／トレオニンキナーゼ受容体のシグナル伝達により媒介される癌に罹患した患者）の処置に有用である。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセス、および以下に詳細に記載されているプロセスで有用な合成中間体に関する。
合成方法
本発明の化合物（式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ））は、当業者に公知の手順（方法１〜６）により得られる。例えば、スキーム１（方法１）に示されているように、３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボン酸は、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートから開始して、その対応するメチル３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボキシレートから調製できる。次いで、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物（例えばｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート）を、３−フルオロ−２−ニトロピリジンから開始して調製する。次いで、メチル３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボキシレートを、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物と反応させ、次いで脱保護して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドを得る。
あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドは、方法２（スキーム２）で描写されている１つ少ない合成ステップで調製できる。例えば、スキーム２で示されているように、３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボン酸は、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートから開始して、その対応するメチル３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボキシレートから調製できる。次いで、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物（例えばｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート）は、３−フルオロ−２−ニトロピリジンから開始して調製する。次いで、メチル３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボキシレートを、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物と反応させ、次いで脱保護して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドを得る。
代替手段では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドは、方法３（スキーム３）で描写されているように得られる。例えば、３−フルオロ−２−ニトロピリジンから開始して、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物を調製する。次いで、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物を、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸または保護された酸（例えばメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート）と反応させて、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキサミドを生成する。３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキサミドを、２つのステップで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドに変換する。
代替手段では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドは、方法４（スキーム４）で描写されているように得られる。例えば、３−フルオロ−２−ニトロピリジンから開始して、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物を調製する。次いで、保護（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物を、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸または保護された酸（例えばメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート）と反応させて、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキサミドを生成する。３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキサミドを、より少ないステップで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドに変換する。
代替手段では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドは、方法５（スキーム５）で描写されているように得られる。例えば、３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボン酸は、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートから開始して、その対応するメチル３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボキシレートから調製できる。次いで、３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボン酸を、２−アミノ−３−ヨード−ピリジンと反応させて、中間体１２を生成し、次いで、これを（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物に変換し、次いで脱保護して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドを得る。
さらに別の代替手段では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドは、方法６（スキーム６）で描写されているように、１つ少ない合成ステップで調製できる。例えば、３−アミノ−６−ハロ−置換−ピラジン−２−カルボン酸を、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートから開始して、その対応するメチル３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボキシレートから１つ少ないステップで調製できる。次いで、３−アミノ−６−置換−ピラジン−２−カルボン酸を、２−アミノ−３−ヨード−ピリジンと反応させて、中間体１２を生成し、次いで、これを（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）化合物に変換し、次いで脱保護して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−置換−ピラジン−２−カルボキサミドを得る。
本発明の化合物は、癌細胞の成長を阻害する場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで有用である。化合物は、単体で使用しても、医薬的に許容可能な担体または賦形剤と一緒に組成物で使用してもよい。適切な医薬的に許容可能な担体または賦形剤は、例えば、加工剤および薬物送達改質剤および増強剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにそれらのいずれか２つ以上の組合せを含む。他の適切な医薬的に許容可能な賦形剤は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されており、参照により本明細書に組み込む。
本発明の化合物の有効量は、一般的に、本明細書に記載されているアッセイのいずれかにより、当業者に公知の他のＰＫＣ活性アッセイにより、または癌の症候の阻害または緩和を検出することにより、開示されているＰＫＣアイソフォーム活性を検出可能に阻害するのに十分な任意の量を含む。
単一剤形を生成するために、担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、および詳細な投与様式に応じて変化するであろう。しかし、ある特定の患者への具体的な用量段階は、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、および治療中の詳細な疾患の重症度を含む多彩な要因によって決まるであろうことは理解されるであろう。所定の状況の治療有効量は、日常的操作による実験で容易に決定でき、通常の臨床家の技術および判断の範疇である。
本発明の目的のために、一般的に、単回または分割投与で宿主に投与される合計一日用量と考えられる治療有効量は、例えば、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重の量になり得、１日当たり１．０から３０ｍｇ／ｋｇ体重の量がより好ましくなり得る。投与単位の組成物は、一日用量を構成するために、その約数の量を含有し得る。
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、舌下で、エーロゾル化もしくは吸入噴霧により、直腸で、または局所的に、従来の非毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを所望通りに含有する投与単位製剤として投与してよい。局所投与は、経皮的投与、例えば経皮的パッチまたはイオントフォレーシス装置の使用を伴い得る。本明細書で使用されている非経口という用語は、皮下注入、静脈内、筋肉内、胸骨下注入、または注入技術を含む。
注入用調製物、例えば、無菌注入用水溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤できる。無菌注入用調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注入用溶液または懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液であってもよい。用いてよい、許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁剤媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなるブランドの不揮発性油を用いてもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注入用調製物に用途が見出せる。
薬物を直腸投与するための坐剤は、薬物を、普通の温度で固体であるが、直腸温度で液体となり、ひいては直腸で溶融し、薬物を放出することになる適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより調製できる。
経口投与するための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混和してよい。そのような剤形は、通常の実践と同様に、不活性希釈剤、例えば、潤滑剤、例としてステアリン酸マグネシウム以外の追加の物質も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製され得る。
経口投与するための液体剤形は、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する、医薬的に許容可能なエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンならびに甘味剤、香味料および芳香剤も含み得る。
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与できる。当業界で公知なように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散する単層状または多層状水和液晶により形成される。任意の、非毒性の生理学的に許容でき、リポソームを形成することが可能である代謝可能な脂質を使用してよい。本発明の組成物は、リポソームの形成では、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有する。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当業界で公知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)を参照されたい。
本発明の化合物は、単一の活性な医薬品として投与できるが、これらは、癌の処置に使用される１つまたは複数の他の作用剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、公知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用であり、目下開示されている化合物と他の抗癌剤または化学療法剤の組合せは、本発明の範囲内である。そのような作用剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersで見出すことができる。当業者は、薬物および関与する癌の詳細な特性に基づいて、作用剤のどの組合せが有用となるかを識別できるであろう。そのような抗癌剤は、以下：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを阻害する作用剤を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物は、放射線療法で同時投与される場合も有用である。
したがって、本発明の一態様において、本発明の化合物は、例えば、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む、公知の抗癌剤と組み合わせても使用される。
エストロゲン受容体調節剤は、エストロゲンの受容体への結合を、機構に関係なく干渉または阻害する化合物である。エストロゲン受容体調節剤の例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、それらに限定されない。
アンドロゲン受容体調節剤は、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を、干渉または阻害する化合物である。アンドロゲン受容体調節剤の代表的な例は、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールならびに酢酸アビラテロンを含む。レチノイド受容体調節剤は、レチノイドのレチノイド受容体への結合を、干渉または阻害する化合物である。レチノイド受容体調節剤の例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤は、主に細胞の機能を直接干渉すること、または細胞有糸分裂を干渉もしくは阻害することにより、細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する化合物であり、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、低酸素活性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進展に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬；生物学的反応改質剤；ホルモン性／抗ホルモン治療剤、造血性成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。細胞毒性剤の例は、セルテネフ（sertenef）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号パンフレットを参照されたい）を含むが、それらに限定されない。低酸素活性化合物の代表的な例は、チラパザミンである。プロテアソーム阻害剤は、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含むが、それらに限定されない。微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号および６，２８８，２３７号明細書を参照されたい）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。トポイソメラーゼ阻害剤の代表的な例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ、８ａａ、９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１’−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナを含む。有糸分裂キネシン、例えばヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開第０１／３０７６８号および第０１／９８２７８号、第０３／０５０，０６４号（２００３年６月１９日）、第０３／０５０，１２２号（２００３年６月１９日）、第０３／０４９，５２７号（２００３年６月１９日）、第０３／０４９，６７９号（２００３年６月１９日）、第０３／０４９，６７８号（２００３年６月１９日）および第０３／３９４６０号パンフレット（２００３年５月１５日）、ならびに係属中のＰＣＴ出願番号米国特許第０３／０６４０３号（２００３年３月４日出願）、第０３／１５８６１号（２００３年５月１９日出願）、第０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、第０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）および第０３／１８６９４号明細書（２００３年６月１２日出願）に記載されている。実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含むが、それらに限定されない。
有糸分裂の進展に関与するキナーゼの阻害剤は、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（例えば、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含むが、それらに限定されない。抗増殖剤は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物（fosteabine sodium hydrate）、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。モノクローナル抗体標的治療剤の例は、細胞毒性剤、または癌細胞特異的、もしくは標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した放射性同位体を有するそれらの治療剤を含む。例は、例えばＢｅｘｘａｒを含む。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害活性を有する化合物は、当業界で周知のアッセイ、例えば、米国特許番号第４，２３１，９３８号明細書および国際公開第８４／０２１３１号パンフレットに記載されている、または引用されているものを使用して容易に同定できる。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例は、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号明細書を参照されたい）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号明細書を参照されたい）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）．；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号明細書を参照されたい）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号明細書を参照されたい）ならびにアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号明細書を参照されたい）を含むが、それらに限定されない。本方法に使用できるこれらの、および追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、page 87 of M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb. 1996)、ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質転移酵素のいずれか１つ、またはいずれかの組合せを阻害する化合物である。プレニル−タンパク質転移酵素阻害化合物の例は、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛−５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサ−トリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（．＋−．）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルを含む。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報および特許：国際公開第９６／３０３４３号、第９７／１８８１３号、第９７／２１７０１号、第９７／２３４７８号、第９７／３８６６５号、第９８／２８９８０号、第９８／２９１１９号、第９５／３２９８７号パンフレット、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、米国特許第５，５２３，４３０号明細書、米国特許第５，５３２，３５９号明細書、米国特許第５，５１０，５１０号明細書、米国特許第５，５８９，４８５号明細書、米国特許第５，６０２，０９８号明細書、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号明細書、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号明細書、欧州特許公開第０ ６０４ １８１号明細書、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号明細書、国際公開第９４／１９３５７号、第９５／０８５４２号、第９５／１１９１７号、第９５／１２６１２号、第９５／１２５７２号、第９５／１０５１４号パンフレット、米国特許第５，６６１，１５２号明細書、国際公開第９５／１０５１５号、第９５／１０５１６号、第９５／２４６１２号、第９５／３４５３５号、第９５／２５０８６号、第９６／０５５２９号、第９６／０６１３８号、第９６／０６１９３号、第９６／１６４４３号、第９６／２１７０１号、第９６／２１４５６号、第９６／２２２７８号、第９６／２４６１１号、第９６／２４６１２号、第９６／０５１６８号、第９６／０５１６９号、第９６／００７３６号パンフレット、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、国際公開第９６／１７８６１号、第９６／３３１５９号、第９６／３４８５０号、第９６／３４８５１号、第９６／３００１７号、第９６／３００１８号、第９６／３０３６２号、第９６／３０３６３号、第９６／３１１１１号、第９６／３１４７７号、第９６／３１４７８号、第９６／３１５０１号、第９７／００２５２号、第９７／０３０４７号、第９７／０３０５０号、第９７／０４７８５号、第９７／０２９２０号、第９７／１７０７０号、第９７／２３４７８号、第９７／２６２４６号、第９７／３００５３号、第９７／４４３５０号、第９８／０２４３６号パンフレットおよび米国特許第５，５３２，３５９号明細書で見出すことができる。血管形成における、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例は、European J. of Cancer 35(9):1394-1401 (1999)を参照されたい。
血管形成阻害剤は、機構に関係なく、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec., (238):68 (1994); FEBS Letters 372:83 (1995); Clin, Orthop. 313:76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); Cancer Res. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)）、ステロイド性抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)を参照されたい）、ならびにＶＥＧＦの抗体（Nature Biotechnology, 17:963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)；国際公開第００／４４７７７号；および第００／６１１８６号パンフレットを参照されたい）を含むが、それらに限定されない。血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物と組み合わせても使用できる他の治療剤は、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する作用剤を含む（Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)の概説を参照されたい）。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害する作用剤の例は、ヘパリン（Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)を参照されたい）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られている）（Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)を参照されたい）を含むが、それらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ国際公開第０３／０１３，５２６号パンフレットおよび米国出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。本発明は、本発明の化合物と、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（一般的に、細胞またはミクロソームアッセイで評価されるＣＯＸ−１に対するＩＣ５０、対、ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０の比により測定して、ＣＯＸ−２がＣＯＸ−１を少なくとも１００倍上回って阻害する特異性を所有するものと定義される）であるＮＳＡＩＤの組合せも包含する。そのような化合物は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号明細書、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号明細書、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号明細書、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号明細書、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号明細書、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号明細書、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号明細書、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号明細書、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号明細書、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号明細書、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号明細書、１９９４年７月２１日公開の国際公開第９４／１５９３２号パンフレット、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号明細書、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号明細書、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５，３８０，７３８号明細書、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号明細書、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号明細書、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号明細書、および１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号明細書に開示されているものを含むが、それらに限定されず、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。本発明の方法に有用なＣＯＸ−２の代表的な阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンを含む。ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって本発明に有用な化合物、およびその合成方法は、以下の特許、係属中の出願および公報で見出すことができ、これらは本明細書において参照により組み込まれる：１９９４年７月２１日公開の国際公開第９４／１５９３２号パンフレット、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号明細書、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５，１３４，１４２号明細書、１９９５年１月１０日発行の米国特許５，３８０，７３８号明細書、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５，３９３，７９０号明細書、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５，４６６，８２３号明細書、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，２７２号明細書、１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，５９８号明細書、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号明細書、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５，８６１，４１９号明細書、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６，００１，８４３号明細書、２０００年２月１日発行の米国特許第６，０２０，３４３号明細書、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５，４０９，９４４号明細書、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５，４３６，２６５号明細書、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５２号明細書、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５，５５０，１４２号明細書、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５，６０４，２６０号明細書、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５，６９８，５８４号明細書および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５，７１０，１４０号明細書。血管形成阻害剤の他の例は、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタノースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含むが、それらに限定されない。
細胞周期チェックポイントを阻害する作用剤は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達し、それにより癌細胞をＤＮＡ傷害剤に感受性にする、プロテインキナーゼを阻害する化合物である。そのような作用剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭの阻害剤、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼの阻害剤を含み、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２により詳細に例示される。
細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞表面受容体、およびそれらの表面受容体のシグナル伝達カスケード下流を阻害する医薬品である。そのような作用剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（例えば国際公開第０２／０８３０６４号、第０２／０８３１３９号、第０２／０８３１４０号および第０２／０８３１３８号パンフレットに記載されているＡｋｔの阻害剤を含むが、それらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ラパマイシン、エベロリムスおよびＷｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）を含む。そのような作用剤は、小分子阻害化合物および抗体アンタゴニストを含む。
アポトーシス誘導剤は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化物質を含む。
本発明の、目下好ましいある実施形態において、癌を処置するための本発明の化合物と組み合わせて有用である、代表的な作用剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（商標））、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ならびに他の癌化学療法剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いられる上の化合物は、Physicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)で指し示されている治療量で使用されると考えられ、これは参照により本明細書に組み込まれ、または治療的に有用な量は当業者に公知であろうと考えられる。
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨される最大臨床投与量で、またはより少ない用量で投与できる。本発明の組成物における活性化合物の投与量の値は、投与経路、疾患の重症度および患者の反応に応じて、所望の治療反応を得るように変動させてよい。組合せは、別々の組成物として、または両方の作用剤を含有する単一剤形として投与できる。組合せとして投与される場合、治療剤は、同時に、もしくは異なる時間に投与される別々の組成物として製剤でき、または治療剤は単一の組成物として投与できる。
抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を生じさせて細胞周期停止を誘導することにより、乳癌の成長を阻害する。最近は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化により、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態が改変され、その結果、細胞周期停止における阻害活性が弱毒化し、それにより抗エストロゲン剤耐性に寄与することが示されている（Donovan et al., J. Biol. Chem. 276:40888, 2001）。Donovan et al.に報告されているように、ＭＥＫ阻害剤を用いた処置によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン不応性乳癌細胞株におけるｐ２７のリン酸化状態を変化させ、その際にホルモン感受性を回復させる。したがって、一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、ホルモン依存性癌、例えば乳癌および前立腺癌の処置に使用して、従来の抗癌剤ではこれらの癌に一般的にみられるホルモン耐性を、無効にできる。
血液癌、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、染色体転座は、構造的に活性化されたＢＣＲ−ＡＢ１チロシンキナーゼの原因である。罹病した患者は、Ａｂ１キナーゼ活性が阻害される結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤Ｇｌｅｅｖｅｃに反応する。しかし、進行した段階の疾患を有する多くの患者は、最初はＧｌｅｅｖｅｃに反応するが、後に、Ａｂ１キナーゼドメインにおける耐性付与変異のため再発する。ＢＣＲ−Ａｖ１が、Ｒａｆキナーゼ経路を用いて効果を導くことは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究により実証されている。さらに、同一の経路で１つ超のキナーゼを阻害することにより、耐性付与変異からさらに保護される。したがって、本発明の別の態様では、血液癌、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１つの追加の作用剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（商標）またはＴａｓｉｇｎａ（商標）と組み合わせて使用して、少なくとも１つの追加の作用剤に対する耐性を無効にする、または防ぐことができる。
別の態様において、本発明は、対象のＪａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路において、少なくとも１つのセリン／トレオニンキナーゼを阻害する、または対象のＰＫＣシグナル伝達経路により媒介される生物学的状態を処置し、対象のＰＫＣシグナル伝達経路における少なくとも１つのセリン／トレオニンキナーゼの活性を阻害するのに有効な、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のうちの少なくとも１つを含む治療用組成物を投与するステップを含む方法に関する。
本発明のこの態様による治療用組成物は、そのような阻害剤を必要とする患者（例えば、異常なＰＫＣシグナル伝達により媒介される癌に罹患した患者）の処置に有用である。異常なＰＫＣシグナル伝達により媒介される癌の型は、例えば、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびイブルチニブ耐性癌、乳頭癌、甲状腺癌、卵巣癌、結腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、血液癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病を含む。
一実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物対象において、ＰＫＣα、ＰＫＣθおよびＧＳＫβを阻害する方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の実施形態いずれかの有効量の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明は、例示として用意され、本発明を限定することを意図していない以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解されるであろう。
以下の実施例の化合物に使用する代表的な側鎖は、一般的に、以下の手順に従って調製できる。
以下の実施例を参照して、好ましい実施形態の化合物を、本明細書に記載されている方法、または当業界で公知の他の方法を使用して合成した。
２６９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ （Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ クロマトグラフィー系を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で、化合物および／または中間体を特徴付けた。分析用カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ − ５μ、４．６×５０ｍｍであった。勾配溶離を使用し（流量２．５ｍＬ／分）、典型的には５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１０分間かけて１００％アセトニトリルへと進行させる。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０または２５４ｎｍでの紫外線光（ＵＶ）吸収により化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）のものであった。
いくつかの例において、ガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレート、例えばＢａｋｅｒ Ｆｌｅｘ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １Ｂ２−Ｆ フレキシブルシートを使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により純度を評価した。ＴＬＣの結果を、紫外線光下で、または周知のヨウ素蒸気および他の様々な染色技術を用いることにより視覚的に容易に検出した。
化合物および／または中間体を、ＬＣＭＳで特徴付けた。一般的な条件は以下の通りである。
低および高分解能マススペクトルは、以下の構成の様々な機器から、エレクトロスプレーイオン化方法を使用したＬＣ／ＭＳ系で得た。低分解能 − Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒおよびＳｃｈｉｍａｄｚｕ ＥＬＳＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ−ＵＶ系；低分解能 − Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒおよびＴｈｅｒｍｏ ＣＡＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＵＶ系；高分解能 − Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを備えたＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＵＶ系。［Ｍ＋Ｈ］＋は、プロトン化した化学種の分子のイオンを指す。
分析機器の方式
低分解能ＭＳの方法
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ−ＵＶ
酸性法：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３×３０ｍｍ、３．５μｍ、温度４０℃、注入体積２μＬ；溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：５〜９５％。
塩基性法：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３×３０ｍｍ、３．５μｍ、温度４０℃、注入体積２μＬ；溶媒Ａ：水中５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ；溶媒 Ｂ：アセトニトリル；勾配：５〜９５％。
低分解能ＭＳ方法
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを備えたＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ
酸性法：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、温度５０℃、注入体積１．５μＬ；溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：１．７分で２〜９８％。
中性法：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ − ５０℃；溶媒Ａ：水＋３．７５ｍＭ Ａｍｍ Ａｃｅ ＋２％ＣＡＮ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋３．７５ｍＭ Ａｍｍ Ａｃｅ＋５％水；勾配：１．７分で２〜９８％Ｂ − 流量１ｍＬ／分。
ＨＲＭＳ方法
Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを備えたＷａｔｅｒｓ ＡｃＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＵＶ
酸性法：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ ｍｍ − 温度：５０℃；溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：７．５分で２〜９８％溶媒Ｂ；スキャン速度：１２０〜１１００ダルトンの範囲で０．２秒
塩基性法：カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ − 温度：５０℃；溶媒Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ；７．５分で勾配２〜９８％；スキャン速度：１２０〜１１００ダルトンの範囲で０．２秒
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、
ＴｏｐＳｐｉｎプログラムでの制御下で、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で行った。別段の指示がない限り２９８Ｋでスペクトルを測定し、溶媒の化学シフトに対して言及した。
化合物の一部の純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｔｕｃｓｏｎ、ＡＺ）により評価する。
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｌ Ｔｅｍｐの装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ）で測定する。
分取分離は、
Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ ２９９８ および／または Ｗａｔｅｒｓ ３１００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎを備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを使用して実行する。
酸性法、ＵＶで誘発：０．１％ＴＦＡ改質剤を含む水／アセトニトリル、流量７５ｍＬ／分、注入体積１．５ｍＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ、５μｍ粒子。
塩基性法、ＵＶで誘発：５ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水／アセトニトリル、流量７５ｍＬ／分、注入体積１．５ｍＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ、５μｍ粒子
方法：
すべての方法は、開始の％アセトニトリルから最終の％アセトニトリルのフォーカス勾配で、初期保持を１０秒間として３．５分間かけて実行する。勾配後、すべての方法は、３０秒間かけて９５％アセトニトリルとし、そこで１．５分間保持してから初期状態へ戻す。各勾配の初期および最終状態は以下の通りである：
方法０：５〜１２％アセトニトリル
方法１：７．５〜２０％アセトニトリル
方法２：１０〜３０％アセトニトリル
方法３：１５〜４０％アセトニトリル
方法４：２５〜５０％アセトニトリル
方法５：３５〜６０％アセトニトリル
方法６：４５〜７０％アセトニトリル
方法７：５５〜８０％アセトニトリル
方法８：６５〜９５％アセトニトリル
好ましい実施形態による有機化合物が、互変異性現象を呈し得ることは理解されるべきである。本明細書内の化学構造は、可能な互変異性型のうちの１つしか表すことができないため、好ましい実施形態は、描かれた構造の互変異性型のいずれかを包含することは理解されるべきである。
本発明は、例示のために本明細書に明記されている実施形態に限定されないが、上の開示の範囲内に入るそのような形態のすべてを含むことが理解される。
以下の実施例、ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、その用語は一般的に受け入れられる意味を有する。
ＭＳ マススペクトル
ＨＲＭＳ 高分解能マススペクトル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＤＢＡＤ ジイソブチルアゾジカルボキシレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｈｒ 時間
ｇ グラム
Ｌ リットル
ｅｑｕｉｖ 当量
ｍｉｎ 分
ｍｍｏｌ ミリモル
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
Ｎ２ 窒素
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔブチルエーテル
ｍＬ ミリリットル
ＳｉＯ２ シリカゲル
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＫＭｎＯ４ 過マンガン酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＡＭＲＩ Ａｌｂａｎｙ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＨＣｌ 塩酸
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＮＨ３ アンモニア
ＨＣＯＯＨ ギ酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート
ＩＰＡ イソプロパノール
ｍｇ ミリグラム
［実施例１］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１） ３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（トリメチルスタンニル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
磁気撹拌機および還流冷却器を備えた５００ｍＬ二口丸底フラスコに、ｒｔ（室温）にて、アルゴン雰囲気下で、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍｌ）中にメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（２５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．２３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュし（２回）、ゴムセプタムを通したシリンジでヘキサメチル二すず（２９．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、アルゴンで再度フラッシュし、９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を分離漏斗に移し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン、次いで溶媒混合物（酢酸エチル１：９ヘプタン）、最終的に溶媒混合物（酢酸エチル２：８ヘプタン）を伴うシリカゲルを用いて濾過し、これにより、黄色固体のメチル３−アミノ−６−（トリメチルスタンニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２０．９２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．０７分間、Ｍ＋Ｈ＝３１７．８。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
磁気撹拌機およびアルゴン注入口を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、メチル３−アミノ−６−（トリメチルスタンニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２０．９２ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４．３８ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（３．７９ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、続いて、ＮＥＴ３（１０．７２ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１１０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後で、セライトを通して反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル、ヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、メチル３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（７．８ｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．９３分間、Ｍ＋Ｈ＝２９９．０。
ステップ３．３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
磁気撹拌機を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、メチル３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（７．８ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（２．００８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）に溶解し、室温で添加し、１時間撹拌した。懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、これにより、３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６．８９ｇ）を黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）Ｍ＋Ｈ＝２８４．９。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)= 13.04(s 広幅, 0.84 H), 8.92 (d, 1H, J= 4.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7.70-7.67 (m, 3H).
２） ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１．５２４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．２５６グラム、１１．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃厚な残渣へと濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これによりｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３．２４ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．３０分間、Ｍ＋Ｈ＝３２３．３
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコを、窒素でパージし、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３．２グラム、９．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．１ｇ、湿炭上１０％Ｐｄ）を添加した。生じた混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートがすべて消費されるまで、水素雰囲気下で撹拌した。次いで、反応物を窒素でパージし、硫酸マグネシウムを添加し、撹拌した。次いで、セライトパッドを通して混合物を濾過した。フィルターパッドを、過剰なＤＭＣで洗浄した。濾液を濃厚な残渣へと濃縮し、これを真空下で固体化した。固体を一定重量に乾燥させ、直接使用した（２．９グラム、９９．９％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．０４分間、Ｍ＋Ｈ＝２９３。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
２５ｍｌフラスコに、３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３３２ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４５４ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３１１ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を終夜撹拌した。残渣を飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、暗色固体へと濃縮し、これを、酢酸エチル−ヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．２２分間、Ｍ＋Ｈ＝５５９。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
１００ｍＬフラスコに、磁気撹拌機、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートおよびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。固体がすべて溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、窒素下にて、氷水浴で冷却した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。氷浴から外し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、次いで残渣をトルエン（２０ｍＬ）で同時蒸発させた。次いで、生じた残渣をブライン（２０ｍＬ）と混合し、ＮａＨＣＯ３で飽和し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、固体へと濃縮した。固体をジクロロメタンに溶解し、ヘプタンで沈殿させた。固体を濾過し、真空下で一定重量に乾燥させ、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２２３ｍｇ）を９５％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１分間、Ｍ＋Ｈ＝４５９
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.74 (s, 1H), 8.97 - 8.84 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.49 (m, 3H), 1.45 - 1.14 (m, 3H).
［実施例２］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１（方法１）と同様の手段で、３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の代わりに、３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸を使用し、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを調製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．２１ｇ）を７７％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１２分間、Ｍ＋Ｈ＝４７５．２
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dp, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.37 (dtd, J = 13.9, 10.5, 3.6 Hz, 2H).
［実施例３］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
２５ｍｌナシ型フラスコに、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．４４１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．６５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８３９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ならびに磁気撹拌機を添加した。混合物を窒素下で撹拌し、７０℃で３日間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃厚な残渣へと濃縮し、シリカゲル上で直接クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）にかけ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．６６８ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を６５．８％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１３分間、Ｍ＋Ｈ＝３５３．５。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メトキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
２５ｍＬナシ型フラスコに、トルエン（８ｍｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５４６ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．２９３ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．１２４ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルメタンアミニウムクロリド（０．２８８ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１８時間撹拌した。反応物を４０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、撹拌し、続いて少量（スプーン１杯）のＭｇＳＯ４を添加した。混合物を約５分間撹拌し、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、シリカゲル上で（酢酸エチル−ヘプタン勾配１０〜１００％）クロマトグラフィーにかけ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メトキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５５６ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を９６％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．４４分間、Ｍ＋Ｈ＝３６７．４。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メトキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．６９７ｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および湿炭上１０％パラジウム（約０．７ｇ）を添加した。フラスコを水素でパージし、水素バルーン下で１６時間撹拌した。次いで、生じた混合物にＭｇＳＯ４（５グラム）を添加し、撹拌した。次いで、混合物を、窒素を有する円錐体下で（under a cone of nitrogen）、ＭｇＳＯ４パッドを通して、濾過した。濾液を濃縮乾固し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．４５４ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を９８％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．８８分間、Ｍ＋Ｈ＝３３７．５。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
２５ｍＬフラスコに、３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．１８８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６０分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１８時間撹拌し、次いで濃厚な残渣へと濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンを使用して、シリカゲル上で直接クロマトグラフィーにかけ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．４３２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１２分間、Ｍ＋Ｈ＝６０３．４．
ステップ５：３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
１００ｍｌフラスコに、磁気撹拌機、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１９９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。固体がすべて溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、窒素下にて、氷水浴で冷却した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。氷浴から外し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、次いで、残渣をトルエン（３０ｍＬ）で、濃厚な残渣へと３回同時蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法３）により精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．１４２ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を８４％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．０４分間、Ｍ＋Ｈ＝５０３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (dt, J = 11.0, 7.1 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 11.2, 3.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.00 (m, 9H), 0.94 - 0.77 (m, 1H).
［実施例４］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
磁気撹拌機を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．６８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．６１ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素でフラッシュ（２回）し、次いで、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、３０ｍＬのＤＣＭを添加し、セライトを通して濾過した。濾液に、６０ｍＬのヘプタンを添加した。懸濁液を１／２の体積に濃縮し、濾過した。固体を、ヘプタン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより、メチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１２．８５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝１．０４分間、Ｍ＋Ｈ＝１９８．１
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
磁気撹拌機を備えた１５ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−（１−クロロイソキノリン−３−イル）モルホリン（６７３ｍｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（６７３ｍｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０２ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ、１Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素でフラッシュ（２回）した。混合物を８５℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を酸性ＨＰＬＣカラムにより精製し（方法４）、これにより、メチル３−アミノ−６−（３モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）を６２％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝１．３９分間、Ｍ＋Ｈ＝３６６．４。
ステップ３．３−アミノ−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（３モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．１５ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。次いで、５ｍＬの水を添加し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化させた。反応混合物を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、これにより、３−アミノ−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（３７７ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を８５％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝１．０２分間、Ｍ＋Ｈ＝３５２．４。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−メチル−４−ピバルアミドピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド合成
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で６０時間撹拌した。反応混合物に、８０ｍＬの水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を塩基性ＨＰＬＣ（方法３）により精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−メチル−４−ピバルアミドピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を４９％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝２．３０分間、Ｍ＋Ｈ＝６４０．７。
ステップ５．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド合成
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＴＦＡ（０．６５０ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を−２０℃で冷却し、ＤＣＭ（０．１８ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−メチル−４−ピバルアミドピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を塩基性ＨＰＬＣ（方法３）により精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−モルホリノイソキノリン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を３４％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝１．２２分間、Ｍ＋Ｈ＝５４０．６。1H NMR (メタノール-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82-3.91 (m, 4H), 3.56-3.65 (m, 4H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 0.79-1.02 (m, 4H), 0.49 (br. s., 3H).
［実施例５］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
３−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．４４１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．６５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を２５ｍＬ丸底フラスコに合わせた。混合物を７０℃に４８時間加熱した。混合物を冷却し、濃厚な残渣へと濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．６６８ｇ）を９８％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１３分間、Ｍ＋Ｈ＝３５３．５。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヒドロキシメチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．０８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびイミダゾール（０．４５９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．５５４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに合わせた。アルコールがすべてシリルエーテルに変換されるまで、混合物を撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．１７８ｇ）を９９％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．８４分間、Ｍ＋Ｈ＝４６７．３
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．１７８ｇ）で開始し、ニトロ化合物を、実施例１に記載されているように水素およびパラジウムで処理し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．９５４ｇ）を８５％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．７８分間、Ｍ＋Ｈ＝４３７．３
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）で開始して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを、実施例１に記載されているように調製し、直接使用した。
ステップ５．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを、実施例１に記載されている手段で、トリフルオロ酢酸で処理し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．１０８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を２１％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．９２分間、Ｍ＋Ｈ＝４８９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 7.65 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.91 (td, J = 10.6, 4.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.38 (m, 13H), 1.69 - 1.43 (m, 3H).
［実施例６］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、８５％収率で調製した（０．０８６５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．２４分間、Ｍ＋Ｈ＝５０５．２。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.06 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.97 (td, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 2.75 (dq, J = 7.6, 3.9 Hz, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.47 - 1.16 (m, 4H).
［実施例７］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１．０４４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０９１ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１８５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよびヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド（１．７６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を７４％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝１．１７分間、Ｍ＋Ｈ＝４９２．３。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
磁気撹拌機を備えた１５シール丸底フラスコにおいて、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．３５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、窒素でフラッシュ（２回）し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。次いで、濾液を６０ｍＬのヘプタンで希釈し、次いで１／２の体積に濃縮した。混合物を濾過し、固体を、ヘプタン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を７１％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：：保持時間＝０．９１分間、Ｍ＋Ｈ＝４５８．４。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
磁気撹拌機を備えた１５ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３１６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１９０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１Ｍ）（０．９２３ｍｌ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素でフラッシュ（２回）した。８０℃で２時間撹拌した後で、反応物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（酸性法３）により精製し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（６２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１３％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１８分間、Ｍ＋Ｈ＝６４５．７。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＴＦＡ（０．３７０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、−２０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（塩基性法３）により精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２６．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を５０％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０３分間、Ｍ＋Ｈ＝５４５．６（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4) d: 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.12 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 4H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.07 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.52-2.79 (m, 3H), 1.79 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.18-1.44 (m, 2H).
［実施例８］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
２５ｍＬ丸底フラスコに、（５−アミノ−６−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）ボロン酸（０．３６ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロチアゾール−２−イル）モルホリン（０．１６１ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）ジクロリド（０．０８５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム１Ｍ（１ｍＬ）および磁気撹拌機を添加した。生じた混合物を窒素で脱気し、次いで、８０℃に予熱した油浴に入れ、２時間加熱した。反応物を加熱から外し、冷却し、次いで１００ｍｌのジクロロメタンに注ぎ入れた。硫酸マグネシウムを添加して、反応物を乾燥させ、続いて濾過し、濃厚な残渣に濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタンを使用したシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１８７ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を３７％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．３０分間、Ｍ＋Ｈ＝５８２．５。
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
１００ｍＬフラスコに、磁気撹拌機、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１１３ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。固体がすべて溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、窒素下にて、氷水浴で冷却した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。氷浴から外し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、次いで、残渣を濃厚な残渣へとトルエン（３０ｍＬ）で３回同時蒸発させた。残渣を方法３により精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０２６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を２７％収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１６分間、Ｍ＋Ｈ＝４８２．６。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.97 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 10H), 3.62 (s, 0H), 3.53 - 3.45 (m, 10H), 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 2.74 (s, 2H), 2.66 (t, J = 11.8 Hz, 6H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 1.54 (d, J = 11.9 Hz, 6H), 1.46 (s, 8H), 1.18 (s, 5H).
［実施例９］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジオキサン（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１１．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加した。ヒューニッヒ塩基（２８．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮して褐色固体を得た。２００ｍＬの４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃで固体を洗浄した。スラリーを半分の体積に濃縮し、濾過して褐色固体（２６．２ｇ、７８ｍｍｏｌ、９６％）を収集した。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．４６分間、Ｍ＋Ｈ＝３３７．４
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
酢酸エチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１１．６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３．４８ｇ）を添加し、Ｈ２バルーン圧力下で、室温にて４時間撹拌した。少量のＭｇＳＯ４を反応物に添加し、次いで反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、褐色固体（８．５４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．９１分間、Ｍ＋Ｈ＝３０７．４。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の溶液に、（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを添加し、反応物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に薄め、混合物を室温でしばらく放置した。黄色固体（１．３９ｇ、７４％）を濾取した。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１３分間、Ｍ＋Ｈ＝５７３．３。
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．３９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．４ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加した。混合物を２２℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＣＭおよび過剰なＴＦＡを除去した。赤色油状物が生じ、これを１００ｍＬＣＨＣｌ３／ＩＰＡ ３：１中に薄め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、溶液を中和した。次いで、混合物を２２℃で１６時間撹拌した。混合物を分離漏斗に移し、水性層をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ ３：１（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化した。黄色固体（０．８２ｇ、８３％）を濾取した。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．７５分間、Ｍ＋Ｈ＝４７３．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 - 8.27 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.50 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.65 (m, 4H), 1.54 - 1.24 (m, 4H), 0.74 (s, 3H).
［実施例１０］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１の方法１に記載されている手段で、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．４１ｇ）を７７％収率で調製した。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０分間、Ｍ＋Ｈ＝４８９．１ 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dp, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.74 (m, 4H), 1.67 - 1.35 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
［実施例１１］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）モルホリンの合成
丸底フラスコに、モルホリン（０．８９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン−ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１、３０ｍＬ）の溶液を添加し、窒素下で撹拌し、氷水浴で冷却した。この混合物に、塩化亜鉛（５．４５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌し、続いて２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を氷水浴温度で撹拌し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを急速に滴下添加した。反応物を、氷水浴温度で２時間撹拌し続け、次いで、室温に温め、さらに１８時間撹拌した。反応物を２００ｍＬのＤＣＭに注ぎ、撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル、ヘプタンを使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、これにより４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（２．１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を７６％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．４０分間、Ｍ＋Ｈ＝２６８．４。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
１０ｍＬスクリューキャップバイアルに、実施例４と同様に調製した３−アミノ−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．１０４ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１２８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。生じた混合物にｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．０９５ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌した。反応物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを１４％収率で得、直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．４６分間、Ｍ＋Ｈ＝６５９．４。
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
２５ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１８５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、次いでこれを撹拌し、窒素下にて、氷水浴で冷却した。この生じた混合物に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、撹拌し、次いで室温に温めた。混合物を２時間半撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、次いでトルエン（３０ｍＬ）で同時蒸発させた。この同時蒸発は３回行った。次いで、混合物を方法４のＨＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけた。次いで、生じた固体を温水で粉砕し、冷却した。得られた固体材料を濾過し、一定重量に乾燥させ、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０１０４ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を１４％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１５分間、Ｍ＋Ｈ＝５５９．４。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 0H), 7.10 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 81.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 - 2.75 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 13.5, 9.3, 4.0 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.94 - 0.76 (m, 1H).
［実施例１２］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２９３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５９１μｌ、１．５９１ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）の混合物をＮ２流で１０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９．４１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間脱気し、次いで、Ｎ２雰囲気下で８０℃にて５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液に水およびＤＣＭを添加した。水性相を、ＤＣＭ２×でさらに抽出した。合わせたＤＣＭ相を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよび水数滴に溶解し、次いで濾過した。次いで、生じた溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、２５〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／０．１％ＴＦＡ）で分離した。所望の分画を合わせ、次いで、ＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液をさらに添加して、水性相をｐＨ８にした。水性相をＤＣＭ２×で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートとして１４１ｍｇ（６９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝５８８．６
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＦＡ（３３６μＬ、４．３６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１２８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水で希釈し、次いで２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加して、水性相をｐＨ１２に到達させた。塩基性水性相をＤＣＭ３×で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮに溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１０〜３０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／０．１％ＴＦＡ）により分離した。所望の分画を合わせ、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨ１１に到達させた。生じた塩基性溶液をＤＣＭ３×により抽出した。合わせたＤＣＭ相を真空下で濃縮し、これにより、７４ｍｇ（７０％収率）の３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝４８８．２ 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.52 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J=9.2, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 0.98-1.07 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 2H), 0.42 (s, 3H)
［実施例１３］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１） ３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（８．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で、８０℃にて１５時間加熱した。追加のオレ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をジクロロメタンで希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を減圧で濃縮し、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を褐色固体（９．５ｇ、９０％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）保持時間＝０．４２分間、Ｍ＋Ｈ＝１９８．１（ＬＣ−ＭＳ、酸性法）。
ステップ２．２−ブロモ−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
メタノール（７ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（６ Ｎ、０．６４０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、１６５ｍｇ、８４％収率）の白色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１１分間、Ｍ＋Ｈ＝２５７．９。
ステップ３．メチル３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６５ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム（０．８３８ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液を、真空下で１０分間脱気し、次いで、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェン−イル）パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃にて３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水性層に飽和塩化アンモニウムを添加し、さらなる酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機溶液を、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（１４ｍｇ、７％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．９２分間、Ｍ＋Ｈ＝３２９．３。
ステップ４．３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
メタノール（３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、０．０７１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。次いで、これを６０℃で１時間加熱した。濃ＨＣｌを使用することによりｐＨを５に調整した。溶液を真空で濃縮して、白色粉末を得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．８１分間、Ｍ＋Ｈ＝３１５．０。
２） ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロピリジン（５５０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８７１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に６時間加熱した。混合物を冷却し、濃厚な残渣へと濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体（１．３ｇ、１００％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．２８分間、Ｍ＋Ｈ＝３３７．２。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ、湿炭上１０％Ｐｄ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートがすべて消費されるまで、生じた混合物を水素雰囲気下で撹拌した。次いで、反応物を窒素でパージした。次いで、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。フィルターパッドを、過剰なＤＭＣで洗浄した。濾液を濃厚な残渣へと濃縮し、これを真空下で固化した。固体を一定重量に乾燥させ、直接使用した（５００ｍｇ、１００％収率）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．７８分間、Ｍ＋Ｈ＝３０８．３。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）中の３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温にて６０時間撹拌した。残渣を暗色固体へと濃縮し、これをＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／０．１％ＴＦＡ、７５ｍＬ／分、５ｍＬ注入）により精製して、黄色固体（２５ｍｇ、８１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１８分間、Ｍ＋Ｈ＝６０３．２。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。生じた残渣を暗色ガムに濃縮し、これをＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラム、５ｍＬ注入でＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ７５ｍＬ／分）により精製して、黄色固体を得た（５ｍｇ、２３％収率）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．７９分間、Ｍ＋Ｈ＝５０２．９。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.70 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.91, 4.89 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 1.28 - 1.50 (m, 4 H) 0.81 (s, 3 H).
［実施例１４］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ＨＢＴＵ（２．２３ｇｍ、５．８７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１．１７ｇｍ、５．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２８ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、その後すぐ、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．５ｇｍ、４．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＦに注ぎ入れ、５０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン、続いて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、エタノール−酢酸エチル０〜１０％の勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製し、これにより、所望の生成物を含有する分画を蒸発させる際に、純粋ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．８６ｇｍ、６７．５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１７分間、Ｍ＋Ｈ＝５０８．３。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
磁気撹拌機を備えた１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．９ｇｍ、３．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１ｇｍ、４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５４ｇｍ、５．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中で懸濁した。形成した懸濁液を窒素ガスで２０分間バブリングして、溶解した酸素を除去した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を油浴で９０℃に加熱した。３時間後、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、これを、水で洗浄して、過剰な酢酸カリウムを除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、固体が形成されるまでヘプタンで粉砕し、これを濾過し、さらなるヘプタンで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．３２ｇｍ、４６％収率）を、さらなる変換のために十分な純度の褐色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．９１分間、Ｍ＋Ｈ＝５５４．４。
ステップ３．２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成。
１００ｍｌ丸底フラスコにおいて、２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２５ｇｍ、５．７９ｍｍｏｌ）を、３，３−ジフルオロアゼチジン（０．７５ｇｍ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）と併せてＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。１６時間後、反応物を冷却し、水に注ぎ入れ、５０ｍＬ酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインおよび無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を除去し、残渣を、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチルの勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製して、純粋２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（９３５ｍｇ、５３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．５６分間、Ｍ＋Ｈ＝２７３．３。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
１０ｍｌ丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と合わせ、１Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）と併せてＴＨＦ中に溶解した。懸濁液を、排気により、および窒素を用いた３回のパージにより脱気し、次いで、窒素下で１５分間撹拌した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、次いで、反応混合物を、５０℃に予熱した油浴で１６時間加熱した。反応物の揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、セライトを通して濾過した。次いで揮発性物質を除去し、残渣を、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチルの勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製して、所望の純粋ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．２７分間、Ｍ＋Ｈ＝６６４．７。
ステップ５．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
１０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを１．５ｍＬジクロロメタンに溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、ｐＨ９に到達するまで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。固体沈殿物が形成され、ゆっくり再度溶解した。有機層を分離し、次いで、ブライン、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル中０〜１０％エタノールの勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製して、純粋３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４９ｍｇ、７８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．８８分間、Ｍ＋Ｈ＝５６４．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 2.99 - 2.74 (m, 4H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
［実施例１５］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１．２−クロロ−６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成。
１００ｍＬ丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。懸濁液を、排気により、および窒素で３回パージすることにより脱気し、次いで、窒素下で１５分間撹拌した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を、１００℃に予熱した油浴で１６時間加熱した。この後、反応の揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、濾過し、次いで、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチルの勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製して、所望の純粋生成物２−クロロ−６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇｍ、５９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．６１分間、Ｍ＋Ｈ＝２２２．２
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート合成
磁気撹拌機を備え、窒素でパージした１０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１Ｍ三塩基性リン酸カリウム（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２−クロロ−６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジンがすべて消費されるまで（１６時間）、窒素雰囲気下において、９０℃の油浴で撹拌した。次いで、混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。フィルターパッドを、過剰な塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を濃厚な残渣へと濃縮し、ヘプタン中０〜７５％酢酸エチルの勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製して、得た（５０ｍｇ、３４％収率）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．３１分間、Ｍ＋Ｈ＝６１３．２。
ステップ３．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。
１０ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート、ジクロロメタン（２ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を過剰な飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、ｐＨ９に到達するまで処理した。有機層を分離し、次いで、ブラインおよび無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不純最終化合物を、酢酸エチル中０〜１０％エタノールの勾配クロマトグラフィーを使用して、シリカゲルにより精製して、純粋３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、９３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．２２分間、Ｍ＋Ｈ＝５１３．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 4H), 2.26 (ddd, J = 7.7, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 4H), 1.17 - 1.12 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).
［実施例１６］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
磁気撹拌機を備えた４０ｍＬバイアル中で、２−クロロ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（J. Heterocyclic Chem., 28, 971 (1991)）（４０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１Ｍ、０．２７１ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に懸濁し、Ｎ２で１０分間脱気し、９０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ ９２０ｍｌ）で洗浄し、真空で濃縮した。固体を、３５〜６０％ＡＣＮ、３．５分間の勾配を用いる方法を使用し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、７５ｍＬ／分、５ｍＬ注入を３回のＸ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラムを通して、逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、これにより、５０ｍｇ（黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１７分間、Ｍ＋Ｈ＝６０３．７
ステップ２．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
磁気撹拌機を備えた４０ｍＬバイアルにおいて、２，２，２−トリフルオロ酢酸（６４ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、中和して、４０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．８３分間、Ｍ＋Ｈ＝５０３．５。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 3.1 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 12.0, 4.6 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 13.6, 9.8, 4.1 Hz, 2H), 1.39 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 2H), 0.82 (s, 3H).
［実施例１７］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
磁気撹拌機を備えたマイクロ波バイアルに、エタノール（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロピリジン（２０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（３２９ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５５９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器で１００℃にて３０分間加熱した。混合物を冷却し、濃厚な残渣へと濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３３７ｍｇ、６７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．４５分間、Ｍ＋Ｈ＝３５１．０ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 11H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
磁気撹拌機を備え、窒素でパージした丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３３７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（４１ｍｇ、湿炭上１０％Ｐｄ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−エチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートがすべて消費されるまで、生じた混合物を水素雰囲気下で撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで、メタノールおよび酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮し、次いで、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムのショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートを白色の固体として得た（２６８ｍｇ、８７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．３２分間、Ｍ＋Ｈ＝３２１．１。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
磁気撹拌機を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を濃縮し、次いで、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（３５〜６０％ＡＣＮ、３．５分間の勾配、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／５ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬ／注入で４回注入）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８１ｍｇ、６６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．４２分間、Ｍ＋Ｈ＝５８７．０。
ステップ４ ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。
磁気撹拌子を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。次いで、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（０．６９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、その際に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートをすべて消費した。アセトニトリルを、反応混合物に添加し、次いで、固体を濾過し、さらなるアセトニトリルですすいだ。得られた固体を凍結乾燥機で乾燥させて、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５７ｍｇ、７７％収率）をその塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．８３分間、Ｍ＋Ｈ＝４８７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 5H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
［実施例１８］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成。
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、メチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９０６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−クロロピリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を入れた。反応物を窒素で５分間脱気し、次いで混合物を窒素下で５５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘプタン３０〜７０％を使用した勾配）により精製して、メチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（１９１ｍｇ）を得た。生成物の純度が低かったので、これを逆相ＨＰＬＣ（１５〜４０％ＡＣＮ、３．５分間の勾配、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／５ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬ／注入で２回注入）により再度精製して、メチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９１ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．９２分間、Ｍ＋Ｈ＝２６５．０。
ステップ２．メチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成。
磁気撹拌機を備えた丸底フラスコにおいて、メチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．３４ｍモル）を、室温でメタノール（４ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（０．５２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、２Ｎ水溶液）を室温で添加し、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、次いで水性残渣を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ２となるまで酸性化させた。
得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、次いで、凍結乾燥機で乾燥させて、メチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（７７ｍｇ、８９％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６８分間、Ｍ＋Ｈ＝２５１．４。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成。
磁気撹拌子を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を濃縮し、次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５〜６０％ＡＣＮ、３．５分間の勾配、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／５ｍＬＮＨ４ＯＨ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬ／注入で３回注入）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４６ｍｇ、６５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．３５分間、Ｍ＋Ｈ＝５３８．９。
ステップ４．３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。
磁気撹拌子を備えた２０ｍＬシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（１４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、その際に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−エチルピペリジン−４−イル）カルバメートをすべて消費した。反応混合物を濃縮し、次いで、２つの相の得られた残渣にジクロロメタンおよび２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機および水性相（層）を分離した。有機層をさらなる２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（２５〜５０％ＡＣＮ、３．５分間の勾配、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０×５０ｍｍ、５μｍカラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ｗ／５ｍｍ ＮＨ４ＯＨ、７５ｍＬ／分、１．５ｍＬ注入で２回注入）により精製して、３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、６７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．７５分間、Ｍ＋Ｈ＝４３９．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 1.46 - 1.22 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).
［実施例１９］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１．メチル３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、メチル３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（５１５ｍｇ、約８０％、１．８４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（８１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−フルオロピリジン（２５０ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４１ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２４ｍＬ）を入れた。混合物を５分間脱気し、次いで反応物をマイクロ波反応器で１１０℃にて４５分間加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、これを褐色固体の沈殿物とした。この固体を濾過することにより、２５０ｍｇのメチル３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法３、塩基）：保持時間＝０．８４分間、Ｍ＋Ｈ＝２４９．０。
ステップ２．３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸の合成
４０ｍｌバイアルにおいて、メチル３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（９５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に部分的に溶解した。この混合物に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８６０ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応中に固体を沈殿させ、濾過し、これにより、１．１３ｇの３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．７０分間、Ｍ＋Ｈ＝２３５．２。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ／ＤＭＡ（２：１、４ｍｌ／２ｍｌ）中の３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（６５４ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６１９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４９２ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。次いで、反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、褐色がかった固体を得、次いでこれを塩基性ＨＰＬＣにより精製し、これにより、４２４．５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．３２分間、Ｍ＋Ｈ＝５２３．３。
４） ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
４０ｍＬバイアルにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−アミノ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４２４．５ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０３１μＬ、８．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加中に、オレンジ色固体が形成された。反応物を１８時間撹拌したままにしてから、沈殿物を濾過した。次いで、得られた固体をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、１７０ｍｇの３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．９８分間、Ｍ＋Ｈ＝４２３．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.90 (ddd, J = 11.3, 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (td, J = 11.0, 2.7 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.3, 3.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 4H), 0.79 (s, 3H).
［実施例２０］
３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメートの合成
２５ｍＬナシ型フラスコに、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．５６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバメート（０．８４９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）、ならびに磁気撹拌機を添加した。混合物を窒素下で撹拌し、７０℃で１日間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃厚な残渣へと濃縮し、シリカゲル上で直接クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）にかけ、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（０．９９３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を７２％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．４１分間、Ｍ＋Ｈ＝３４９．６。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメートの合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（０．９９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および湿炭上１０％パラジウム（１ｇ）を添加した。フラスコを水素でパージし、水素バルーン下で１６時間撹拌した。次いで、生じた混合物にＭｇＳＯ４（５グラム）を添加し、撹拌した。次いで、混合物を、円錐体状の窒素下で、ＭｇＳＯ４パッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（２．５２ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を９８％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．００分間、Ｍ＋Ｈ＝３１９．５。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメートの合成
１０ｍＬスクリューキャップバイアルに、実施例１（方法１）と同様に調製した３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸（０．２５７ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３３４ｇ、０．２．５８ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．４２１ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した。生じた混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（０．２３５ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルおよびヘプタンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（０．４９４ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を８０％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．２８分間、Ｍ＋Ｈ＝６７０．８。
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
１００ｍＬフラスコに、磁気撹拌機、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（３−アミノ−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバメート（０．６１ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。固体がすべて溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、窒素下にて、氷水浴で冷却した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。氷浴から外し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、次いで残渣を、トルエン（３０ｍＬ）で３回同時蒸発させて、濃厚な残渣とした。残渣を、逆相ＨＰＬＣ方法により精製し、これにより、３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０８４ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を１５％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．１２分間、Ｍ＋Ｈ＝５７０．６。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.48 (s, 3H), 8.56 (s, 3H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.99 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 3H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 12H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 12H), 3.06 - 2.74 (m, 9H), 2.66 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.20 (d, J = 12.5 Hz, 16H).
［実施例２１］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、５６％収率で調製した（０．１８５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１１分間、Ｍ＋Ｈ＝４５３．２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.4, 3.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 4H), 0.82 (s, 3H).
［実施例２２］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段と同様に、５８％収率で調製した（０．０１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝２．１１分間、Ｍ＋Ｈ＝４５２．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 10.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 4.6, 3.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 7H), 3.23 (s, 19H), 3.06 - 2.84 (m, 6H), 1.66 (ddd, J = 14.8, 11.1, 4.3 Hz, 2H), 1.52 (dt, J = 13.1, 3.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 10H).
［実施例２３］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例７の方法２に記載されている手段と同様に、７８％収率で調製した（０．０１６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．７２分間、Ｍ＋Ｈ＝４４８．３ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (s, 3 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.39 - 1.52 (m, 2 H) 2.73 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=9.79 Hz, 2 H) 3.17 (d, J=3.51 Hz, 3 H) 4.12 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=7.78, 4.77 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 2 H) 8.93 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H).
［実施例２４］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段と同様に、６９％収率で調製した（０．１０９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．９２分間、Ｍ＋Ｈ＝４２９．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 5H), 7.87 - 7.60 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.64 (ddd, J = 13.5, 9.2, 4.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
［実施例２５］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段と同様に、８３％収率で調製した（３．１５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．０２分間、Ｍ＋Ｈ＝５０３．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 4H), 1.07 (s, 2H), 0.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
［実施例２６］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例７の方法２に記載されている手段と同様に、４９％収率で調製した（０．０１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６９分間、Ｍ＋Ｈ＝４６０．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.92 (s, 4 H) 1.56 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 4.13 (s, 3 H) 7.24 (dd, J=8.03, 5.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=4.89, 1.38 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H).
［実施例２７］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段と同様に、４９％収率で調製した（０．０１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．７９分間、Ｍ＋Ｈ＝５１９．２。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.37 (dt, J = 11.9, 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H).
［実施例２８］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段と同様に、３８％収率で調製した（０．０３９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝０．９６分間、Ｍ＋Ｈ＝５０３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (br s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
［実施例２９］
３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−８−アミノ−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−８−アミノ−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（６−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１に記載されている手段と同様に、１４％収率で調製した（０．０６９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．６９分間、Ｍ＋Ｈ＝５７２．６。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.35 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.21 - 2.93 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 27.2, 11.4 Hz, 2H).
［実施例３０〜８５］
実施例３０〜８５は、上で開示した（方法１〜６）の合成方法により調製され、表１に要約されている。
［実施例７９］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にて、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３２ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過および減圧での濃縮後、粗混合物を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物（１．８ｇ、９８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．２１分間、Ｍ＋Ｈ＝２８７．０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81(d, 2 H) 7.59 (d, 1 H) 2.70 (s, 3 H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の６−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．７０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．２３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間還流させた。反応物を室温に冷却し、減圧で濃縮した。粗混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。粗製有機層を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、定量的収率の所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．２７分間、Ｍ＋Ｈ＝３３７．２。
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、１６％収率で調製した（９４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６６分間、Ｍ＋Ｈ＝４８９．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
［実施例８０］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、１８％収率で調製した（１０５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６４分間、Ｍ＋Ｈ＝４７３．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.92 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.64 (td, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.70 (dq, J = 15.0, 3.1 Hz, 2H), 1.37 - 0.98 (m, 2H).
［実施例８１］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のベンジル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃で、３−クロロベンゾペルオキソ酸（４．７ｇ、純度７０％、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧で濃縮した。粗混合物を、シリカゲル上で（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０８分間、Ｍ＋Ｈ＝２３４．３。
ステップ２．ベンジル４−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の乾燥臭化リチウム（５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで６０℃で撹拌した。アセトニトリル（３５ｍｌ）中のベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、続いてビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で４６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧で濃縮した。粗混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。水性層を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機層を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｍ＋Ｈ ５５１．０が同一の２つの生成物を得た。所望の生成物は、無色油状物として最初に生じた。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１８分間、Ｍ＋Ｈ＝５５１．０。
ステップ３．ベンジル４−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のベンジル４−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、０℃にて、水素化ナトリウム（０．５５ｇ、純度６０％、１４ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（２．１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。粗混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１４分間、Ｍ＋Ｈ＝５６５．０。
ステップ４．Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メトキシピペリジン−４−アミンの合成
エタノール（１００ｍｌ）中のベンジル４−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（０．４５ｇ、純度１０％、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で２．５時間撹拌した。濾過し、濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た。これを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６８分間、Ｍ＋Ｈ＝４３１．３。
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、７５％収率で調製した（４３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．７１分間、Ｍ＋Ｈ＝５０５．３。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.41 (ddd, J = 11.0, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (td, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 11.6, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
［実施例８２］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、７．５％収率で調製した（８．６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０４分間、Ｍ＋Ｈ＝４３７．１1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 4H), 2.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.81 - 1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 3H).
［実施例８３］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：２−ブロモ−４−エトキシ−３−フルオロピリジンの合成
アセトン（７ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−オール（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．２２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流させた。反応混合物を減圧で濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体（０．１９ｇ、８３％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０７分間、Ｍ＋Ｈ＝２２１．６。
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例１の方法１に記載されている手段で、９１％収率で調製した（５７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０６分間、Ｍ＋Ｈ＝４６７．２1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 4H), 1.73 (ddd, J = 13.2, 9.2, 3.9 Hz, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H).
［実施例８４］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（０．９７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色固体（０．９１ｇ、９３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．９０分間、Ｍ＋Ｈ＝２１２．０。
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例７の方法３に記載されている手段で、９４％収率で調製した（３６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６２分間、Ｍ＋Ｈ＝５０３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10-4.04 (br, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.4, 7.5, 5.2 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 11.4, 4.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).
［実施例８５］
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１：２−クロロ−４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、これに、ヨウ化メチル（０．２２ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。さらなるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルカラム上で、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（２５ｍｇ、１６％収率）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１６分間、Ｍ＋Ｈ＝２２６．０。
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを、実施例７の方法３に記載されている手段で、１３％収率で調製した（７．５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．１１分間、Ｍ＋Ｈ＝５１７．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.03 - 2.69 (m, 4H), 1.46 - 1.25 (m, 4H), 0.76 (s, 3H).
以下の化合物は、本明細書に記載されている合成方法（方法１〜６）に従って調製できる。
［実施例１１０］
ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（中間体）の合成
ステップ１．３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オンの合成
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）、３−フルオロピペリジン−４−オン（５５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（５０９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８７６ｍｌ、１０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。均質な溶液を油浴中、７０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配し、有機抽出物を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の蒸発後、琥珀色油状物を、粗生成物３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オンとして収集した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップに直接持ち越した。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６３分間、Ｍ＋Ｈ＝２４０．１
ステップ２．（Ｚ）−エチル２−（３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イリデン）アセテートの合成
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＨ（１６９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、エチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（８２７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オン（８４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、０℃で水（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水性混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料を、酢酸エチル−ヘプタン（ヘプタン中５０％酢酸エチルでＲｆ約０．５）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｚ）−エチル２−（３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イリデン）アセテートを薄黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．４４分間、Ｍ＋Ｈ＝３１０．２
ステップ３．エチル２−（４−アミノ−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートの合成
（Ｚ）−エチル２−（３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（４．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、圧力容器中で、ＭｅＯＨ中の１０ｍＬの７Ｎ ＮＨ３に溶解した。容器を密閉し、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（ＮＨ４ＯＨ０．５％）でＲｆ約０．４）にかけて、エチル２−（４−アミノ−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートを、純度＞８０％で収集した。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝０．６８分間、Ｍ＋Ｈ＝３２７．３
ステップ４．エチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートの合成
１００ｍＬフラスコに、磁気撹拌機、ならびにＴＨＦ（体積：３３ｍＬ、比：１．０００）、水（体積：３３．０ｍＬ、比：１．０００）およびＴＨＦ（体積：８．０ｍＬ、比：１．０００）中のエチル２−（４−アミノ−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（２．００６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（１．６０６ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、黄色沈殿物を観察した。混合物を濾過し、固体を水ですすいだ。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン７０％中酢酸エチルでＲｆ約０．７）により精製して、エチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセテートを収集した。
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．５１分間、Ｍ＋Ｈ＝４２７．２
ステップ５．２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸の合成
１００ｍＬフラスコに、磁気撹拌機、ならびにＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート（２．４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。３Ｍ ＮａＯＨ（９．７ｍＬ）水溶液を添加し、反応物を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでゆっくりｐＨ約６に酸性化させ、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中７０％酢酸エチルでＲｆ約０．３）により精製して、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸を黄色固体として収集した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H),4.92 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 26.9, 16.7 Hz, 2H), 3.10 (dt, J = 22.4, 11.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（酸性法）：保持時間＝１．０５分、Ｍ−５６＋Ｈ＝３４３．１
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−メチル−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロ−１−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）酢酸（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＴＴ（１．１１８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．３９９ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、アルミホイルで反応バイアルを光から隔離した。ＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ドデシルメルカプタン（２．３６３ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間還流させた。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜７％）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として、純度＞５０％で収集した。
ＬＣ−ＭＳ（塩基性法）：保持時間＝１．３８分間、Ｍ＋Ｈ＝３５５．１
次いで、この中間体は、方法３に記載されているように使用した。
生物学的活性
ＰＩＭキナーゼ阻害活性
本出願の一部のＰＫＣ阻害剤と、構造的に比較可能なＰＩＭキナーゼ阻害剤の間で比較するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａｌｉｐｅｒキナーゼアッセイを使用してＰＩＭ２の活性を測定した。ロボットアームを備えたＩｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ ＣａｔＸ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｔｗｉｓｔｅｒ ＩＩ）およびインキュベータ（Ｌｉｃｏｎｉｃ ＳＴＸ４０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｙｔｏｍａｔ ２Ｃ４５０）で、液体の取扱いおよびインキュベーションステップを行った。３８４ウェルマイクロタイターアッセイプレートを、ウェル当たり５０ｎｌの９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液を添加することにより作成した。ペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭ β−グリセロホスフェートおよび１０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５μＭ ＡＴＰおよび２μＭ Ｓ６ ペプチド）を、ウェル当たり４．５μｌ、および酵素溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭ β−グリセロホスフェートおよび１０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ならびに０．６ｎＭ ＰＩＭ２酵素）を、ウェル当たり４．５μｌ段階的に添加することにより、キナーゼ反応を開始した。
キナーゼ反応を３０℃で６０分間インキュベートし、続いて、停止溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）をウェル当たり１６μｌ添加することにより終了させた。キナーゼ反応を終了させたプレートを、読み取りのためＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ワークステーションに移した。Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティシフト技術を使用して、リン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分離した。簡潔には、終了させたキナーゼ反応の試料をチップに付けた。チップを介して、分析対象を一定流量の緩衝液により運搬し、基質ペプチドの移動を、その標識の蛍光シグナルによりモニターする。リン酸化Ｓ６ペプチド（生成物）および非リン酸化Ｓ６ペプチド（基質）を、その電荷／質量比により電場中で分離する。形成されたホスホペプチドの量から、キナーゼ活性を計算した。様々な化合物の濃度での阻害率の値から、非線形回帰分析によりＩＣ５０値を決定した。
先述の実施例の化合物は、Ｐｉｍ２キナーゼアッセイにより試験し、表４で示されているＩＣ５０値を呈することを見出した。５０％阻害濃度であるＩＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのその標的の５０％阻害に必要とされる、本発明の試験化合物の濃度を表す。
ＧＳＫベータアッセイ
ＰＫＣα／θ阻害活性に関して、本発明の化合物の選択性／オフターゲット能力を試験するために使用されるＧＳＫ−３アッセイの型は、以下を含む。１型：このアッセイに使用されるＧＳＫ−３特異的ペプチドは、グリコーゲンシンターゼのリン酸化反応部位に由来しており、配列は：ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（Ｓ）ＥＤＥＥＥである。ｉｎ ｖｉｖｏでのグリコーゲンシンターゼと同様に、（Ｓ）は予めリン酸化されており、ＧＳＫ−３の特異的リン酸化反応に関するコンセンサス部位３箇所に下線が引かれている。グリコーゲンシンターゼペプチドおよび［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを構成するために使用される緩衝液は、ＭＯＰＳ ２５ｍＭ、ＥＤＴＡ ０．２ｍＭ、酢酸マグネシウム１０ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ−２０ ０．０１％およびメルカプトエタノール７．５ｍＭからなり、ｐＨ７．００であった。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ｌ００ｍＭの最終濃度とした。ＤＭＳＯ中で様々な濃度を構成し、上のセクションに記載されている基質（ＧＳＫ−３ペプチド）溶液と混合し（最終濃度２０μＭ）、ウサギまたはヒトＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３β（最終濃度０．５μＭ／ｍＬ酵素）と併せた。ＡＴＰ混合物（最終濃度ｌ０μＭ）中にスパイクした［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌｅ）を添加して、反応を開始した。室温で３０分後、ｌ０μＬのＨ３ＰＯ４／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０（２．５％）を添加することにより反応を終了させた。一定体積（ｌ０μＬ）の混合物を、Ｐ−３０ホスホセルロース紙（Ｗａｌｌａｃ＆Ｂｅｒｔｈｏｌｄ，ＥＧ＆Ｇ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍｉｌｔｏｎ Ｋｅｙｎｅｓ）上にスポットした。Ｈ３ＰＯ４（０．５％）中で紙を４回、各回２分で洗浄し、空気乾燥させ、次いで、Ｐ−３０ホスホセルロース紙に結合した合成グリコーゲンシンターゼペプチドに組み込まれた放射性ホスフェートを、Ｗａｌｌａｃマイクロベータシンチレーションカウンタで計数した。データの分析：４パラメータロジスティックカーブ曲線をモデルに当てはめることにより各阻害剤に対するＩＣ５０の値を計算した。ｃｐｍ＝下限値＋（上限値−下限値）／（１＋（ＩＣ５０濃度）傾き）。
２型：このプロトコールは、ビオチン化ペプチドをリン酸化するキナーゼの能力に基づき、その配列は、グリコーゲンシンターゼのリン酸化反応部位に由来し、この配列は、Ｂｉｏｔ−ＫＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（Ｓ）ＥＤＥＥＥである。（Ｓ）はインビボにおけるグリコーゲンシンターゼと同様に予めリン酸化されたセリンであり、ＧＳＫ−３の特異的リン酸化に関するコンセンサス部位３箇所に下線が引かれている。次いで、リン酸化されたビオチン化ペプチドが、ストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）上に捕捉され、ビーズに含有されるシンチラントにより、３３Ｐからのシグナルが増幅される。０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、７．５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび１０μＭ ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰを含有する２５ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．０中で、１０ｎＭの最終濃度にてキナーゼをアッセイした。室温での６０分間のインキュベーション後、ストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズを含有する５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液を添加することにより反応を停止させて、３８４マイクロタイタープレートフォーマットで、最終的に、アッセイウェル当たりビーズ０．５ｍｇとした。１００％ＤＭＳＯ中の、本発明の化合物の１０ｍＭストック溶液を、スクリーニングプロセスにおける第１のステップとして生成した。第２のステップは、これらの化合物をプレート全体で希釈し、最終的なキナーゼアッセイでは、最終低濃度および高濃度を０．００８および１０μＭとする用量反応プレートの製作を含む。第３のステップは、アッセイプレートの製作を含む。これは、化合物を９６用量反応プレート４枚から、Ｒｏｂｏｃｏｎ Ｒｏｂｏｌａｂシステムの３８４アッセイプレート１枚に移すことにより達成される。第４のステップは、記載されているようにアッセイを行い、得られたプレートを、Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ１４５０マイクロベータ液体シンチレーションおよびルミネセンスカウンタ）で計数することである。最後のステップは、データ獲得および分析であり、４パラメータロジスティックカーブ曲線をモデルに繰り返し当てはめることにより、各化合物に対してＩＣ５０値をバッチ手段で生成する：ｃｐｍ＝下限値＋（上限値−下限値）／（１＋（濃度／ＩＣ５０）傾き）。本発明の最も強力なＰＫＣ化合物は、１００から１００，０００ｎＭの間の範囲のＧＳＫβＩＣ５０値を示す。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＫＣα／θ阻害活性
式Ｉの化合物を、公開されている方法（D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875）に従って、その活性について、様々なＰＫＣアイソフォームで試験した。Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ ＳＬ−２）で予めシリコーン処理した９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ３７９４）で、アッセイを行った。反応混合物（５０μＬ）は、１０μＬの関連ＰＫＣアイソザイムを、２５μＬのＰＫＣ阻害化合物、ならびに２０ｍＭトリス−緩衝液ｐＨ７．４＋０．１％ＢＳＡ中の２００μｇ／ｍＬ硫酸プロタミン、１０ｍＭ Ｍｇ（ＮＯ３）２、１０μＭ ＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ５１９９８７）および３７５０Ｂｑの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ ＳＦＣ３０１、１１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）を含有する１５μＬの混合溶液と一緒に含有する。マイクロタイタープレート振とうインキュベータ（Ｂｉｏｌａｂｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において、インキュベーションを３２℃で１５分間行った。１０μｌの０．５Ｍ Ｎａ２ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を添加することにより、反応を停止させた。５０μｌの混合物を、軽い圧力下で、予め湿らせたホスホセルロース紙（Ｗｈａｔｍａｎｎ ３６９８−９１５）にピペットする。組み込まれていないＡＴＰを、１００μＬの２回蒸留したＨ２Ｏで洗い流す。紙を２回、０．５％Ｈ３ＰＯ４で１５分間、続いてＥｔＯＨ中で５分間、洗浄する。その後、紙を乾燥させ、ｏｍｎｉｆｉｌｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ ６００５２１９）に置き、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ（Ｐａｃｋａｒｄ ６０１３６１１）と重ね合わせてから、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ放射活性カウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。濃度が１〜１０００ｍＭの間の範囲である阻害剤の連続希釈物をインキュベートすることにより、上記の手順に従って、ＩＣ５０測定を日常的なやり方で行う。Ｓ字状カーブを当てはめることにより、ＩＣ５０値をグラフから計算する。
２．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組換えＰＫＣαを、上に記載したアッセイ条件下で使用する。式Ｉの化合物は、このアッセイで、ＰＫＣαをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。実施例２、９、７５および７６の化合物は、このアッセイで、ＰＫＣαをＩＣ５０＜１０ｎＭで阻害する。
３．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組換えＰＫＣθを、Ｏｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから得、上のセクションＡ．１に記載したアッセイ条件下で使用する：式Ｉの化合物は、ＰＫＣαをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。実施例２、９、７５および７６の化合物は、このアッセイで、ＰＫＣθをＩＣ５０＜１０ｎＭで阻害する。
細胞アッセイ
本発明の化合物が、細胞アッセイにおいてＰＫＣ活性を阻害する能力を評価するために、９２．１ブドウ膜黒色腫細胞およびＴＭＤ８Ｂ細胞リンパ腫細胞の増殖を選択的に阻害する能力について、ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞と比較して化合物を評価した。９２．１ブドウ膜黒色腫細胞は、Ｇタンパク質αサブユニットであるＧＮＡＱの変異型の発現に依存し、この変異型は、ＰＫＣを経由してシグナル伝達して、成長および増殖を可能とする。ＴＭＤ８細胞は、ＣＤ７９の変異型の発現に依存し、この変異型はＰＫＣを経由してシグナル伝達し、成長および増殖を可能とする。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞は、Ｂ−Ｒａｆの変異型の発現に依存し、この変異型は、ＰＫＣを経由したシグナルを伝達して成長および増殖を可能とすることはない。したがって、ＰＫＣ阻害剤は、９２．１および／またはＴＭＤ８細胞に対して抗増殖活性を有するが、ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞には有さないと予想される。９２．１細胞（ＧＮＡＱ変異体）は、Ｍａｒｔｉｎｅ Ｊａｇｅｒ（Ｌｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、２３００ ＲＣ Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から得た。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得られる。細胞をＲＰＭＩ １６４０培地（Ｌｏｎｚａ）および１０％ＢＳ（Ｌｏｎｚａ）で維持する。
増殖アッセイ
各細胞株に対して、細胞密度は、４０ ０００細胞／ｍｌおよび５０μｌ（２０００細胞）に調整し、３８４ウェルアッセイプレートのウェルごとに添加してよい。試験化合物は、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに再懸濁する。ＤＭＳＯを用いた各化合物の連続３倍希釈を、３８４ウェルプレートで、Ｊａｎｕｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して行った。各化合物の５０ｎＬの希釈物は、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１μＭ、０．０１４μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５１μＭの最終アッセイ濃度の細胞を含有するアッセイプレートに移す。
細胞は、５％二酸化炭素を含む加湿環境において、摂氏３７度で７２時間インキュベートしてよい。ＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を製造会社の指示に従って調製し、２５μＬをアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを１０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ プレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でルミネセンスを検出する。ルミネセンスの程度を、各ウェルにおける生存能力のある細胞の数と相互に関連付ける。各阻害剤の濃度の効果を計算し、ＩＣ５０値を生成できる。
ＰＫＣ阻害剤（実施例１〜２９）に対するＰＫＣアイソフォームαおよびθのＩＣ５０値を、表２に要約する。本明細書に提示されているデータは、少なくとも２つの反復の平均を表す。
ＰＫＣ阻害剤（実施例３０〜１２３）に対するＰＫＣアイソフォームアルファおよびシータのＩＣ５０値を、表３に要約する。
表４は、本出願の実施例１のＰＫＣ阻害剤、および様々なＰＩＭキナーゼ阻害剤に対する、比較のＰＫＣα／θの阻害活性データ、ならびに他のキナーゼ活性データを、提示する。
表４は、ＷＯ２００８／１６０６９２で開示されている様々なＰＩＭキナーゼ阻害剤、および本出願で開示されている、実施例１の例示的なＰＫＣ阻害剤に対するキナーゼアッセイデータの直接の比較を提示する。これらのデータから、実施例１が、例示的なＰＩＭ阻害剤と比較して、オフターゲットＧＳＫ３βに関して予想外に選択的であり、９２．１（ブドウ膜黒色腫）の細胞増殖の抑制において予想外に強力なことが明らかになる。この選択性の増強は、実施例１に存在するピペリジン−４−イル部分に結合したピリジン−３−イルヒンジ部分によるものである可能性が高い。ピリジン−３−イルヒンジ部分は、本出願のＰＫＣ阻害化合物のすべてで見出される。表４における例示的なＰＩＭキナーゼ阻害剤に、ピリジン−３−イルヒンジ部分を有するものはなく、表４に示されているように、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は相対的に非選択的である。したがって、ＷＯ２００８／１６０６９２で開示されている構造的に類似したＰＩＭキナーゼ阻害剤は、本明細書で開示されているＰＫＣ阻害剤の選択性を有していない、または有すると予想されない。さらに、表４におけるデータは、実施例１がＰＩＭ２活性をほとんど、またはまったく有さないことを示し、これにより、本出願のＰＫＣ阻害化合物は、公知のＰＩＭキナーゼ阻害剤とさらに差別化される。
本発明のさらなる例示的なＰＫＣ阻害剤に対する、代表的なオンターゲットおよびオフターゲットキナーゼのＩＣ５０データを、表５に要約する。
ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性モデル − 選択したＰＫＣ阻害剤の９２．１ブドウ膜黒色腫異種移植片による研究
マウスに、９２．１ＧＮＡＱ変異ブドウ膜黒色腫細胞を移植して、ＰＫＣ阻害剤のｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を試験した。５０Ｌｌ Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび５０ｕＬ ＰＢＳ中に混合した５ｘ１０６細胞を、各マウスに皮下注入した（腋窩部）。腫瘍が、ｍｍ３単位で体積１５０〜２５０ｍｍ３の大きさに達するまで腫瘍の成長をモニターし、腫瘍体積＝（ｗ２×ｌ）／２、式中、単位ｍｍでｗ＝腫瘍の幅およびｌ＝腫瘍の長さ、で計算した。腫瘍が必要とされる大きさに達した場合、１０ｍｌ／ｋｇの投与体積で、試験化合物を必要とされる用量およびスケジュールで投与した。動物を１週間に２回秤量し、投与体積を適切に調整した。キャリパーによる測定を使用して、腫瘍体積を１週間に２回測定し、腫瘍体積を長さ×幅２／２として計算した。強力かつ選択的なある種のＰＫＣ阻害剤（実施例２、９）に対してｉｎ−ｖｉｖｏでのデータを生成し、ＡＥＢ０７１と比較した。本発明のＰＫＣ阻害剤は、ＡＥＢ０７１の腫瘍停止（tumor stasis）と比較して、モデルで停止を達成しただけにすぎないＡＥＢ０７１の用量よりも少ない用量で腫瘍退縮を達成した。
実施例２は、９２．１ブドウ膜黒色腫異種移植片において、ソトラスタウリンと比較して、用量依存的に腫瘍の増殖を低下させる（図１）。さらに、実施例２は、ソトラスタウリン（停止）に対して、有効性の改善（退縮）を達成する用量の有意な減少を示す。本明細書に提示されているデータに基づいて、本出願で開示されている化合物は、ＧＮＡＱ変異体を有するブドウ膜黒色腫モデルにおいて、腫瘍退縮を選択的に誘導し、図１に示されているようにソトラスタウリン（停止）に対して、有効性の改善（退縮）を達成する、またはそう予想される。例えば、図３でみられるように、実施例９および実施例１０も、９２．１ブドウ膜黒色腫異種移植片モデルで、ビヒクルと比較して、有効性の改善（退縮）を示す。従って、本明細書で開示されている化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍退縮を選択的に誘導する、または誘導するであろうことが予想される。
実施例２およびソトラスタウリンに関する、ｉｎ−ｖｉｖｏマウスおよびラットの薬物動態学的データの比較（表６および７）により、実施例２は、ソトラスタウリンに対してＰＫを改善したことが示される。
本出願の化合物は、ソトラスタウリンと比較してｉｎ−ｖｉｖｏ抗腫瘍活性および選択性が証明された、改善されたクラスの選択的な小分子ＰＫＣ阻害剤である。さらに、本出願のＰＫＣ阻害剤は、公知のＰＫＣ阻害剤と比較して、一般的に、改善した効力、ＰＫプロファイル、吸収、胃腸耐用性およびキナーゼ選択性を呈する。

本発明は次の実施態様を含む。
［１］式ＩＩの化合物

（式中、
ＸがＮまたはＣＲであり；
Ｒ、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 が、それぞれ独立して、Ｈ、 2 Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルキルまたはＣ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシまたはＣ 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ 5 が、独立して、Ｈ、 2 Ｈ、ＣＨ 3 、ＣＨ 2 Ｆ、ＣＨＦ 2 、ＣＦ 3 、ＣＨ 2 ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシまたはＣ 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
Ｒ 5a およびＲ 5b が、それぞれ独立して、Ｈ、 2 Ｈ、Ｃ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨもしくはＣ 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ 5a およびＲ 5b が、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
Ｒ 5c およびＲ 5d が、それぞれ独立して、Ｈ、 2 Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨもしくはＣ 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ 5c およびＲ 5d が、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ 2 −Ｏ−橋かけ基を形成し；
Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 が、Ｈ、 2 Ｈ、ハロ、Ｃ 1 〜 3 アルキル、Ｃ 1 〜 3 ハロアルキル、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルコキシ、Ｃ 3 〜 7 シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシもしくはＣ 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；または
Ｒ 6 およびＲ 8 が、部分的に飽和した二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環をヘテロアリール環と任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環が、 2 Ｈ、ハロ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルキル、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルコキシ、Ｃ 3 〜 7 シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される１から３個の基で、任意選択で置換されている）または医薬的に許容可能なその塩。
［２］ＸがＮであり、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである、上記［１］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［３］ＸがＣＲであり、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 およびＲ 8 が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである、上記［１］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［４］Ｒ 6 およびＲ 7 が、Ｈ、ハロ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルキル、Ｃ 1 〜 3 ハロアルコキシ、Ｃ 3 〜 7 シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立して選択される、上記［３］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［５］Ｒ 5 が、−Ｈ、 2 ＨまたはＣＨ 3 であり、Ｒ 5a およびＲ 5b が、それぞれＨであり、Ｒ 5c およびＲ 5d が、それぞれＨである、上記［４］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［６］３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（＋）３−アミノ−Ｎ−（３−（（ｃｉｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される、上記［１］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［７］３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−シクロプロポキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−フェノキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−エトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される、上記［１］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［８］３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
から選択される、上記［１］に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
［９］上記［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
［１０］治療有効量の上記［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それが必要と認められた対象に投与するステップを含む、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）に関連した疾患または障害を処置する方法。
［１１］プロテインキナーゼＣに関連した前記疾患または障害が、ブドウ膜黒色腫である、上記［１０］に記載の方法。
［１２］前記ブドウ膜黒色腫が、ＧＮＡＱまたはＧＮＡ１１変異を有する対象で処置される、上記［１１］に記載の方法。
［１３］前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記［１１］または［１２］に記載の方法。
［１４］プロテインキナーゼＣに関連した前記疾患または障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、上記［１０］に記載の方法。
［１５］前記対象のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、ＣＤ７９変異を有する対象で処置される、上記［１４］に記載の方法。
［１６］前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記［１４］または［１５］に記載の方法。
［１７］プロテインキナーゼＣに関連した免疫関連障害を処置する方法であって、前記免疫障害が、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶から選択され、治療有効量の上記［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それが必要と認められた対象に投与するステップを含む方法。
［１８］前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記［１７］に記載の方法。
［１９］治療有効量の上記［１］から［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を、それが必要と認められた対象に投与するステップを含む、癌を処置する方法。
［２０］前記癌が、黒色腫、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびイブルチニブ耐性癌から選択される、上記［１６］に記載の方法。
［２１］前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、上記［２０］に記載の方法。

Claims (19)

  1. 式ＩＩの化合物
    （式中、
    ＸがＮまたはＣＲであり；
    Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、Ｈ、2Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ハロアルキルまたはＣ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜3アルコキシまたはＣ1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
    Ｒ5が、独立して、Ｈ、2Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルが、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルコキシまたはＣ1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
    Ｒ5aおよびＲ5bが、それぞれ独立して、Ｈ、2Ｈ、Ｃ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルが、Ｆ、ＯＨもしくはＣ1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ5aおよびＲ5bが、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
    Ｒ5cおよびＲ5dが、それぞれ独立して、Ｈ、2Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルであり、前記Ｃ1〜3アルキルが、Ｆ、ＯＨもしくはＣ1〜3アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ5cおよびＲ5dが、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ2−Ｏ−橋かけ基を形成し；
    Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、Ｈ、2Ｈ、ハロ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ハロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ハロアルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ1〜3アルキルが、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルコキシもしくはＣ1〜3ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；または
    Ｒ6およびＲ8が、部分的に飽和した二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環をヘテロアリール環と任意選択で形成し、前記二環式炭素環もしくは二環式ヘテロ環が、2Ｈ、ハロ、Ｃ1〜3ハロアルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ハロアルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルから選択される１から３個の基で、任意選択で置換されている）または医薬的に許容可能なその塩。
  2. ＸがＮであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  3. ＸがＣＲであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ8が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロである、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  4. Ｒ6およびＲ7が、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜3ハロアルキル、Ｃ1〜3ハロアルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立して選択される、請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  5. Ｒ5が、−Ｈ、2ＨまたはＣＨ3であり、Ｒ5aおよびＲ5bが、それぞれＨであり、Ｒ5cおよびＲ5dが、それぞれＨである、請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  6. ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    （＋）３−アミノ−Ｎ−（３−（（ｃｉｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  7. ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  8. ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  9. ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；および
    ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
    から選択される、請求項８に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  10. ３−アミノ−Ｎ−（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドである請求項９に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
  11. 式ＩＩの化合物
    （式中、
    ＸがＮまたはＣＲであり；
    Ｒ、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 が、それぞれ独立して、Ｈ、 2 Ｈ、ハロ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルキルまたはＣ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシまたはＣ 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
    Ｒ 5 が、独立して、Ｈ、 2 Ｈ、ＣＨ 3 、ＣＨ 2 Ｆ、ＣＨＦ 2 、ＣＦ 3 、ＣＨ 2 ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシまたはＣ 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されており；
    Ｒ 5a およびＲ 5b が、それぞれ独立して、Ｈ、 2 Ｈ、Ｃ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨもしくはＣ 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ 5a およびＲ 5b が、互いにつながって、メチレンもしくはエチレン橋かけ基を形成し；
    Ｒ 5c およびＲ 5d が、それぞれ独立して、Ｈ、 2 Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 アルキルであり、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨもしくはＣ 1 〜 3 アルコキシで、任意選択で置換されており、またはＲ 5c およびＲ 5d が、互いにつながって、メチレン、エチレンもしくは−ＣＨ 2 −Ｏ−橋かけ基を形成し；
    Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 が、Ｈ、 2 Ｈ、ハロ、Ｃ 1 〜 3 アルキル、Ｃ 1 〜 3 ハロアルキル、Ｃ 1 〜 3 アルコキシ、Ｃ 1 〜 3 ハロアルコキシ、Ｃ 3 〜 7 シクロアルキル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ 1 〜 3 アルキルが、Ｆ、ＯＨ、Ｃ 1 〜 3 アルコキシもしくはＣ 1 〜 3 ハロアルコキシで、任意選択で置換されている）または医薬的に許容可能なその塩。
  12. 請求項１から９および１１のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 請求項１０に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  14. プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）に関連した疾患または障害を処置するための、請求項１２に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびイブルチニブ耐性癌から選択される癌である、医薬組成物。
  15. プロテインキナーゼＣに関連した前記疾患または障害が、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびイブルチニブ耐性癌から選択される癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 前記癌が、ブドウ膜黒色腫であり、ＧＮＡＱまたはＧＮＡ１１変異を有する対象で処置される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が、ＣＤ７９変異を有する対象で処置される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. プロテインキナーゼＣに関連した免疫関連障害を処置するための医薬組成物であって、前記免疫障害が、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織移植拒絶から選択され、治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
  19. 前記化合物、または医薬的に許容可能なその塩が、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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