MX2008012971A - Combinacion que comprende a) un compuesto de pirimidil-amino-benza mida, y b) un inhibidor de cinasa thr315lle. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida, y b) un inhibidor de cinasa Thr315lle, y un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa utilizando esta combinación.

Description

COMBINACIÓN QUE COMPRENDE A) UN COMPUESTO DE Pl Rl M IDIL-AMI NO-BE NZAM IDA. Y B) UN INHIBIDOR DE CINASA THR315LLE La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica, la cual comprende a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida, y b) agentes que inhiben la Bcr-AbI Thr315lle ("inhibidor de Thr315lle"), y a los usos de esta combinación en enfermedades proliferativas, que involucren la actividad de cinasa de tirosina Abl, tales como aquéllas en donde se expresen las proteínas de fusión Bcr-AbI o TEL-Abl. Estas enfermedades proliferativas incluyen tumores, mielomas, leucemias, etc. A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad proliferativa, sigue existiendo una necesidad de agentes anti-proliferativos efectivos y seguros, y una necesidad de su uso preferencial en la terapia de combinación. Ahora se ha encontrado que las combinaciones de AMN107 con agentes que inhiben la Bcr-AbI Thr315lle proporcionarán un beneficio adicional a los pacientes de leucemia, en especial a los pacientes con leucemia mieloide crónica ("CML") que estén en riesgo de expresar las formas mutantes de Bcr-AbI, o los pacientes en los que ya hayan surgido las formas mutantes. Esto se debe a que el AMN107 inhibe la mayoría de las formas mutantes de Bcr-AbI (32 de 33 actualmente evaluadas), siendo solamente el mutante Thr315lle resistente al AMN107, y en consecuencia, serán de gran beneficio las combinaciones de AMN107 con un inhibidor de Thr315lle. Estas combinaciones de fármacos deben proporcionar una mejor eficacia en los pacientes de leucemia mieloide crónica y de leucemia linfocítica aguda ("ALL") que expresen la Bcr-Abl muíante, y deben proporcionar un mejor pronóstico para los pacientes en riesgo de desarrollar la enfermedad impulsada por el muíante de Bcr-Abl. Breve Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado que una combinación que comprende cuando menos a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida, y b) un inhibidor de Thr315lle, por ejemplo, como se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre las enfermedades proliferativas, por ejemplo tumores, mielomas, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula A: en donde: R representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, benzocicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0 , 1 , 2 , ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo i nferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo , carbamoílo , carbamoílo N-mono- o N , N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo , un grupo arilo , o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0 , 1 , 2 , ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; o en donde Ri y R2 representan juntos alquileno con 4, 5, ó 6 átomos de carbono, opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo , fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo , pi ridilo, pirazi nilo, o pirimidinilo; benzalquileno con 4 ó 5 átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y 3 ó 4 átomos de carbono ; o aza-alquileno con 1 átomo de nitrógeno y 3 ó 4 átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil- alquilo inferior N-mono- o N , N-di-sustituido , cicloalquilo , alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido , piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno ; y un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de ci nasa . Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación , tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "i nferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 , en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados, con ramificación individ ual o múltiple. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto se toma para significar también un solo compuesto, sal , o similar. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R, (S ), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Por lo tanto , los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, de preferencia como los diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de la Fórmula A.

Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7 , de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono , y es lineal o ramificado ; de preferencia , alquilo inferior es butilo , tal como butilo normal , butilo secundario, isobutilo , butilo terciario; propilo, tal como propilo normal o isopropilo ; etilo, o metilo. De preferencia, alquilo inferior es metilo, propilo, o butilo terciario . Acilo inferior es de preferencia formilo, o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical . En una modalidad preferida , arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 1 4 átomos de carbono , en especial fenilo , naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo, o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados a partir de amino , amino mono- o di-sustituido, halógeno , alquilo inferior, alquilo inferior-sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo , hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado , alcano ílo, benzo ilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N ,N-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo , tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenil-sulfinilo, fenil-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo , fenil-sulfonilo, fenil- alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo , tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH )2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico, y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo, o tetrahidro-naftilo, que en cada caso está insustituido o independientemente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro , o bromo; hidroxilo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo por metilo , por halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo , o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con 2 átomos de carbono adyacentes, por ejemplo metilendioxilo , alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo; hidroxi-alqui lo inferior, por ejemplo hidroxi-metilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo i nferior-alquilo inferior, por ejemplo metoxi-metilo o 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo i nferior, por ejemplo metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propinilo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo , por ejemplo metoxi-carbonilo , N-propoxi-carbonilo , o isopropoxi-carbonilo ; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamo ílo N-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo , propilo normal , o isopropilo; amino; alquilo inferior-amino, por ejemplo metil-amino; dialquilo inferior-amino, por ejemplo dimetil-ami no o dietil-amino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxa- alquileno inferior-amino , por ejemplo morfolino , aza-alquileno ¡nferior-amino, por ejemplo piperazino, acil-amino, por ejemplo acetil-amino o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo; sulfamoílo; o fenil-sulfonilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo , o cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo , o hidroxilo, y además por oxo, o puede estar fusionado con un anillo benzo, tal como benzociclopentilo o benzociclohexilo. Alquilo sustituido es alquilo como se define al final , en especial alquilo i nferior, de preferencia metilo; en donde puede haber uno o más, en especial hasta 3 sustituyentes presentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo. Se prefiere en especial trifluoro-metilo. Amino mono- o di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-fenil-etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-ami no, N ,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcano ílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está insustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo , ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo ; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil-ami no, hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino o 2-hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo, fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino , N , N-di-alquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo i nferior N-alquilo i nferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-fenil-amino , alcanoílo i nferior-amino, tal como acetil-amino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoil-amino y fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, por también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N , N-di-alquilo inferior-amino, hid roxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo, o amino-carbonil-amino. Amino disustituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino, o piperidino; oxa-alquileno inferior-ami no, por ejemplo morfolino, o aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, o piperazino N-sustituido , tal como N-metil-piperazino o N-metoxi-carbonil-piperazino. Halógeno es en especial flúor, cloro , bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo. Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono , tal como deciloxilo normal , alcoxilo inferior (preferido), tal como metoxilo, etoxilo , isopropiloxilo, o terbutiloxilo, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo , feniloxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2 ,2 ,2-trifluoro-etoxilo, ó 1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-etoxilo, o alcoxilo i nferior que está sustituido por hetero-arilo mono-o bi-cíclico que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno , de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -i lo , pirrolilo, bencimidazolilo, tal como bencimidazolilo, piridilo , en especial 2-, 3-, ó 4-pi ridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidi nilo, pirazinilo , isoquinoli nilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo , indolilo, o tiazolilo. Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxi-carboniloxilo , o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxi-carboniloxilo. Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo , isopropoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo , o feniloxi-carbonilo.

Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo. Carbamoílo N-mono- o N , N-di-sustituido está en especial sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior, o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal . Un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende 0, 1 , 2 , ó 3 átomos de nitrógeno del anillo, y 0 ó 1 átomo de oxígeno, y 0 ó 1 átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza al radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la Fórmula I , y de preferencia es un anillo, en donde, en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 1 2 , más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo , alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. De preferencia , el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo , i midazolilo, bencimidazolilo, pi razolilo , indazolilo, purinilo, piridilo, pirazi nilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoqui nolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo , qui noxalilo, quinazoli nilo, quinoli nilo, pteridinilo, indolizi nilo, 3H-indolilo, indolilo , isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. Más preferiblemente, el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir del grupo que consisten en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, bencimidazolilo, tal como 1 -benci midazolilo, indazolilo , en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- ó 4-piridilo , pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- ó 8-quinolinilo , indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, benzo[d]pirazolilo , tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención , el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orfo en relación con el átomo de nitrógeno, y por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente que es piridin-( 1 H )2-ona . En otra modalidad preferida , el radical de pirimidinilo está sustituido por hidroxilo, tanto en la posición 2 como en la posición 4, y por consiguiente, existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo, como pirimidina-( 1 H ,3H )-2 ,4-diona . Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo ; heterociclilo es en especial 2- ó 3-pirrolidi nilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo , N-alqui lo inferior-piperazinilo, morfoli nilo, por ejemplo 2-ó 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidro-furanilo, ó 2-metil-1 , 3-dioxolan-2-ilo. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula A. Estas sales se forman , por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I , con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorh íd rico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico , ácido succínico, ácido ad ípico, ácido pi mélico, ácido subérico , ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico , ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico , ácido etan- 1 ,2-disulfónico , ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 , 5-naftalen-disulfónico , ácido 2-, 3-, ó 4-metil-bencen-sulfónico , ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfúrico , ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico . En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina , o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o ? , ? '-dimetil-piperazina . Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula , un compuesto de la Fórmula A también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o de purificación , también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en la forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos dentro del alcance de la Fórmula A, y el proceso para su fabricación , se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/005281 , publicada el 1 5 de enero de 2004, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil )-2-pirimidi nil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil )-fenil]-benzamida . Las combinaciones de la presente invención incluyen los compuestos que dirigen la actividad de la cinasa de tirosina de Bcr-Abl Thr31 5lle. Estos compuestos o agentes serán referidos como "inhibidores de Thr31 5lle" . Los inhibidores de Thr31 5lle adecuados incluyen , por ejemplo: a. Los compuestos descritos en las Publicaciones I nternacionales N úmeros WO 05/039486, WO 05/03869, WO 05/1 23719, WO 03/099771 , WO 02/057259, y WO 04/00083, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto preferido dado a conocer por la Publicación Internacional Número WO 05/1 2371 9 es la N-[3-[[1 -[6-(ciclopropil-amino)-4-pirimidinil]-1 H-¡midazol-2-¡l]-amino]-4-metil-fenil]-3-(4-metil-1 H-¡midazol-1 - i I ) - 5 -(trifluoro-metil )-benzamida , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . b. Las diaril-ureas cíclicas de la Fórmula I , o las sales, ésteres, N-óxidos, o pro-fármacos de las mismas: en donde: p es 1 , 2 , ó 3; m es 0, , 2, ó 3; n es 0, 1 , 2, ó 3; A es CRC, S, N RC, u O, en donde Rc es H o alquilo inferior; X, Y, y Z se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o C-R3, en donde cuando menos dos de X, Y, y Z son N ; y cada Ra y Rd se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo inferior; cada Rb es hidrógeno o alquilo inferior; R1 , R2, y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de una fracción orgánica o inorgánica , en donde la fracción inorgánica se selecciona especialmente a partir de halógeno, en especial cloro, hidroxilo, hidroxilo eterificado y esterificado, ciano, azo (N = N = N ) y nitro ; y en donde la fracción orgánica está sustituida o insustituida , y se puede unir por medio de un enlazador, -L -, la fracción orgánica se selecciona especialmente a partir de hidrógeno; alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado , alquenilo inferior, o alquinilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y/o interrumpido por uno o más heteroátomos; alcoxilo inferior, en especial metoxilo o etoxilo; alcanoílo inferior; aroílo; heteroaroílo; carboxilo ; carboxamido que está insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; amino; un grupo cíclico, por ejemplo cicloalquilo, por ejemplo ciclohexilo, fenilo, pirrol , imidazol , pirazol , isoxazol , oxazol , tiazol , piridazina , pirimidina , pirazina , pi ridilo, indol , isoindol , indazol , purina, indolizidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, quinolizidina, piperidilo, piperazinilo, pirrolidina , morfolinilo, y tiomorfolinilo; o amino mono- o di-sustituido, estando el amino opcionalmente sustituido por una fracción de hidrocarbilo, siendo la fracción de hidrocarbilo , por ejemplo, seleccionada a partir de alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado , cicloalquilo, en especial ciclohexilo , carboxilo, alcanoílo inferior, en especial acetilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-sulfonilo, aro ílo, tal como benzoílo o nicotino ílo, un grupo carbocíclico, por ejemplo fenilo, un grupo heterocíclico, y heterociclil-carbonilo; en donde la fracción de hidrocarbilo está sustituida o insustituida; y en donde -L1 - tiene 1 , 2 , 3, ó 4 átomos en la cadena (por ejemplo, seleccionados a partir de C, N , O, y S), y seleccionándose opcionalmente a partir de alquilo de 1 , 2 , 3 , ó 4 átomos de carbono ; tal como un grupo alquilo que opcionalmente está interrumpido y/o terminado por un enlace de -O- o -NH-; O; N ; o S; y en donde -L1 -también puede ser carbonilo; en donde hay cuando menos uno de R1 , R2, o R3 que no es hidrógeno; y cuando Z es C-R3, R1 no es H , o bien R2 no es Cl , o ambos; en donde, cuando X representa CR3, R3 y R1 , junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno; R4 se selecciona a partir de una fracción orgánica o inorgánica, por ejemplo, R4 se selecciona a partir de halógeno , alquilo inferior, halo-alquilo inferior, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, hidroxilo , hidroxilo eterificado o esterificado, alcoxilo inferior, fenilo, fenilo sustituido , por ejemplo fenil-alcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, alcanoílo inferior, amino , amino mono- o disustituido, amidino, ureido, mercapto, N-hidroxi-amidino, guanidino , amidino-alquilo inferior, sulfo, sulfamoílo, carbamoílo , ciano, ciano-alquilo inferior, y nitro. R4 se selecciona comúnmente a partir de hid roxilo, alquilo inferior, o halógeno (notoriamente F o Cl). n es de preferencia 0 6 1 .

Las diaril-ureas cíclicas dentro del alcance de la Fórmula I , y el proceso para su fabricación , se dan a conocer en la Publicación del TCP Número PCT/EP2005/01 0408, publicada el 6 de abril de 2006, bajo la Publicación Internacional Número WO2006/034833, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la [6-[[1 -[[4-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenil-amino]-carbonil]-1 H-indol-5-il]-oxi]-4-pirimidinil]-acetamida. c. Compuestos de la Fórmula I: en donde: Ri es H; halógreno; -C0-C7-O-R3; -C0-C7-NR4R5; ó -C( = 0)-R6; R2 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido; arilo sustituido; o heterociclilo sustituido; R3 es H, o alquilo inferior insustituido o sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo inferior insustituido o sustituido; alquilo inferior-carbonilo, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; y alcoxilo inferior-carbonilo, en donde la fracción de alquilo inferior está opcionalmente sustituida; R6 es H; alquilo inferior insustituido o sustituido; alcoxilo inferior, en donde la fracción de alquilo inferior está insustituido o sustituida; o amino insustituido o mono- o di-sustituido; A, B, y X se seleccionan independientemente a partir de =C(R7)- ó N; E , G , y T se seleccionan independientemente a partir de = C( R8)- ó N ; R7 y Re se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, y alquilo inferior insustituido o sustituido; Y es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -CH2- ó -CH2-CH2-; Z es CH o N , y Q es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o el alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido , y en donde uno o más de los átomos de carbono de esta cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o de alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono, pueden ser opcionalmente reemplazados por un heteroátomo independientemente seleccionado a partir de nitrógeno , oxígeno , y azufre; y el enlace entre Q y Z caracterizado por una l ínea punteada, es un enlace individual ; con la condición de que, si Z es N , Q no es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono no ramificado i nsustituido ; o Z es C, y Q es como se define anteriormente, en donde el enlace entre Q y Z caracterizado por una l ínea punteada es un doble enlace; y W no está presente, o es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; o un tautómero de los mismos, o una sal de los mismos. Los compuestos dentro del alcance de la Fórmula I , y el proceso para su fabricación , se dan a conocer en la Publicación del TCP Número PCT/I B2005/004030, publicada el 8 de junio de 2006, bajo la Publicación I nternacional Número WO2006/059234 , la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia . Un compuesto preferido es la (3-trifluoro-metil-fenil )-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico. d . Los compuestos adicionales son los compuestos AP24534 de ARIAD Pharmaceuticals, Inc. , y XL228 de Exelixis, Inc. De la misma manera están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos, diaestereoisómeros, enantiómeros, y tautómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, cuando estén presentes, por ejemplo los solvatos, hidratos, y polimorfos, que se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención , se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención , está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más. De conformidad con los hallazgos particulares de la presente invención , se proporciona: 1 . Una combinación farmacéutica , la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amíno-benzamida de la Fórmula A; y b) cuando menos un inhibidor de Thr31 5lle. 2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la co-administración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula A, y un inhibidor de Thr31 5lle, por ejemplo como se da a conocer anteriormente. Los ejemplos de las enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, tumores, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, fibrosis. Se prefiere en especial el tratamiento de leucemias , tales como leucemia mieloide crónica , y leucemias resistentes al imatinib (Gleevec® o STI 571 ). 3. Una combinación farmacéutica como se define en 1 ) anterior, por ejemplo, para utilizarse en un método como se define en 2) anterior. 4. Una combinación farmacéutica como se define en 1 ) anterior, para utilizarse en la preparación de un medicamento para usarse en un método como se define en 2) anterior. 5. Una combinación farmacéutica como se define en 1 , en donde el agente a) es la 4-metil-3-[[4-(3-pi ridinil )-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-3-(trifluoro-metil )-fenil]-benzamida , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . 6. Un método para el tratamiento de leucemia, el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de Thr31 5lle, y un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula A. 7. Un método para el tratamiento de leucemia , el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de Thr31 5lle, y una 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida . 8. Un método como se define en 7 , en donde el inhibidor de Thr31 5lle se selecciona a partir de la (3-trifl uoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [6-[[1 -[[4-[(4-metil- 1 -piperazinil )-metil]-3-(trifluoro-metil )-fenil-amino]-carbonil]-1 H-indol-5-il]-oxi]-4-pirimidinil]-acetamida ; N-[3-[[1 -[6-(ciclopropil-amino)-4-pirimidinil]-1 H-imidazol-2-il]-amino]-4-metil-fenil]-3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-5-(trifluoro-metil )-benzamida, XL228 , AP24534 , y combinaciones de los mismos. La utilidad de la combinación de la invención en un método como se especifica anteriormente en la presente, se puede demostrar en métodos de prueba con animales, así como en la cl ínica, por ejemplo , de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente . A. Tratam iento Combinado Los estudios cl ínicos adecuados son , por ejemplo, estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta , en pacientes con enfermedades proliferativas. Estos estudios prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención . Los efectos benéficos sobre soriasis o esclerosis múlti ple se pueden determi nar di rectamente a través de los resultados de estos estudios, que son conocidos como tales por una persona experta en este campo. Estos estudios son en particular adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos y una combinación de la invención . De preferencia, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada, y el agente (b) se administra con una dosis fija. De una manera alternativa , el agente (a) se administra en una dosis fija, y la dosis del agente (b) se escala. Cada paciente recibe dosis del agente (a) ya sea diariamente o de una manera intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 1 2, 1 8 , ó 24 semanas, mediante la evaluación de los puntajes de síntomas cada seis semanas. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico si nérgico, por ejemplo, con respecto al alivio, la demora del progreso de, o la inhibición de los síntomas, sino también efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida , o una patolog ía reducida , comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención . Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención , por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser solamente con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia , lo cual puede dismi nuir la incidencia o la severidad de los efectos secundarios . Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir reg ímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo . Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad que sea conjuntamente efectiva terapéuticamente para dirigir o prevenir enfermedades proliferativas con una combinación de la invención . En esta composición , el agente (a) y el agente (b) se pueden administrar juntos , uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada , o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija . Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del agente (a ) y el agente (b), o para la ad ministración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica comprendiendo cuando menos dos componentes de combinación (a) y (b), de acuerdo con la invención , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal , y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo seres humanos, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más veh ículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral . Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen , por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral , por ejemplo , son aquéllas que están en formas de dosificación unitaria , tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas, o supositorios, o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación , recubrimiento con azúcar, disolución , o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo constituir una cantidad efectiva , debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación .

En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de combinación de la combinación de la invención de una manera simultánea o en secuencia y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar enfermedad proliferativas de acuerdo con la invención puede comprender: (i) la administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y (ii) la administración de un agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Adicionalmente, el término "administración" también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo hasta el componente de combinación como tal. Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administración" se debe interpretar de conformidad con lo mismo.

La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o de la composición farmacéutica empleada , del modo de administración , de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración , y la función renal y hepática del paciente. Un cl ínico o méd ico de una experiencia ordinaria puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales, requerida para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición . La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad , requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo. Las dosificaciones diarias para el agente (a) o (b), desde l uego, variarán dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, del compuesto seleccionado, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Sin embargo , en general se logran resultados satisfactorios con la ad ministración del agente (a) en índices de dosificación diaria del orden de aproximadamente 0.03 a 5 miligramos/kilogramo al d ía, en particular de 0.1 a 5 miligramos/kilogramo al día , por ejemplo de 0.1 a 2.5 miligramos/kilogramo al día , como una sola dosis o en dosis divididas. El agente (a) y el agente (b) se pueden administrar por cualquier vía convencional , en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones para beber, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.02 a 50 miligramos de ingrediente activo, usualmente de 0.1 a 30 miligramos, por ejemplo del agente (a) o (b), junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para los mismos. El agente (b) se puede admi nistrar a un ser humano en un intervalo de dosificación diaria de 0.5 a 1 ,000 miligramos. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.1 a 500 miligramos de ingrediente activo , junto con uno o más diluyentes o veh ículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a la inhibición de la proliferación no regulada de las células totipotentes hematológicas, o un alentamiento del progreso de las leucemias , tales como leucemia mieloide crónica o leucemia mieloide aguda, o el crecimiento de tumores, sino que también efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, o una patolog ía reducida, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención . Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención , por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. B. Enfermedades q ue se Van a Tratar El término "enfermedad proliferativa" incluye, pero o se restringe a, tumores, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. El término "malignidad hematológica" se refiere en particular a leucemias, en especial aquéllas que expresan Bcr-Abl , c-Kit, o Flt-3, e incluye, pero no se limita a, leucemia mielógena crónica (CM L) y leucemia linfocítica aguda (ALL), en especial la leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadeifia (Ph+ALL), así como las leucemias resistentes a STI 571 (o resistentes al imatinib), y las células que expresan mutaciones de Bcr-abl resistentes al imatinib, tales como Bcr-AblT31 5 . El término "una enfermedad de tumor sólido" significa en especial cáncer de ovario, cáncer de mama , cáncer del colon , y en general del tracto gastrointestinal , cáncer de cérvix, cáncer pulmonar, por ejemplo cáncer pulmonar microcel ular y cáncer pulmonar no microcelular, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de la próstata , o sarcoma de Kaposi . Las combinaciones de acuerdo con la invención , que inhiben las actividades de cinasa de proteína mencionadas, en especial las cinasas de proteína tirosina mencionadas anteriormente en la presente y más adelante, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades dependientes de cinasa de proteína. Las enfermedades dependientes de cinasa de proteína son en especial las enfermedades proliferativas, de preferencia tumores benignos, o en especial malignos (por ejemplo, carcinoma de los ríñones, del h ígado, de las glándulas adrenales, vejiga , mama, estómago , ovarios, colon , recto, próstata, páncreas, pulmones, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, y numerosos tumores del cuello y la cabeza , así como leucemias). También son capaces de provocar la regresión de los tumores, y de prevenir la formación de metástasis tumorales, y el crecimiento de (también micro)metástasís. En adición , se pueden utilizar en la hiper-proliferación epidérmica (por ejemplo , soriasis), en la hiperplasia de próstata , y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial , por ejemplo carcinoma mamario. También es posible utilizar las combinaciones de la presente invención en el tratamiento de las enfermedades del sistema inmune, hasta donde estén involucradas varias, o en especial las cinasas de proteína tirosi na individuales; adicionalmente, las combinaciones de la presente invención se pueden utilizar también en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por parte de cuando menos una cinasa de proteína tirosina, en especial seleccionada a partir de aquéllas mencionadas de una manera específica . En la leucemia mielógena crónica (CML), una translocalización cromosómica recíprocamente equilibrada en las células totipotentes hematopoiéticas (HSCs) produce un gen híbrido de Bcr-Abl . Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica Bcr-Abl . Aunque ABL codifica una cinasa de proteína tirosina estrechamente regulada, la cual tiene un papel fundamental en la regulación de la proliferación , adherencia, y apoptosis celular, el gen de fusión Bcr-Abl se codifica como una cinasa constitutivamente activada , la cual transforma las células totipotentes hematopoiéticas para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal mal regulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula ósea, y una reducción en la respuesta apoptótica a los estímulos mutagénicos, que le hacen posible acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan hacia la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras , y a una mayor susceptibilidad a la infección . Se han descrito inhibidores competitivos con ATP de Bcr-Abl que impiden que la cinasa active las sendas mitogénicas y anti-apoptóticas (por ejemplo, la cinasa P-3 y STAT5), conduciendo a la muerte de las células del fenotipo Bcr-Abl , y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mieloide crónica . Las combinaciones de la presente invención , por consiguiente, son especialmente apropiadas para la terapia de las enfermedades relacionadas con su sobre-expresión , en especial leucemias, tales como las leucemias como por ejemplo leucemia mieloide crónica o leucemia linfocítica aguda.

Claims (8)

REIVINDICACION ES

1 . Una combi nación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula A, y b) cuando menos un inhibidor de Thr31 5lle.

2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la co-administración a este sujeto , por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia , de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de Thr31 5lle, y un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula A.

3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , para utilizarse en un método de acuerdo con la reivindicación 2.

4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , para utilizarse en la preparación de un medicamento para usarse en un método de acuerdo con la reivindicación 2.

5. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente a) es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil )-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -i I )-3-(trifluoro-metil )-fenil]- benzamida.

6. Un método para el tratamiento de leucemia, el cual comprende administrar una combinación de un inhibido de Thr31 5lle, y un compuesto de pirimidinil-amino-benzamida de la Fórmula A.

7. Un método para el tratamiento de leucemia, el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de Thr31 5lle , y una 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-meti 1-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]- benzamida .

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7 , en donde el inhibidor de Thr31 5lle se selecciona a partir de la (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi )-naftalen-1 -carboxílico; [6-[[1 -[[4-[(4-metil-1 -piperazinil )-metil]-3-(trifluoro-metil )-fenil-amino]-carbonil]-1 H-indol-5-il]-oxi]-4-pirimid¡nil]-acetamida ; N-[3-[[1 -[6-(ciclopropil-ami no)-4-pirimidinil]-1 H-imidazol-2-il]-amino]-4-metil-fenil]-3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il )-5-(trifluoro-metil )-benzamida, XL228, AP24534, y combinaciones de los mismos .