MX2008012844A - Composiciones farmaceuticas y usos de ellas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen rifalazil, un surfactante y un antioxidante lipófilo, y a métodos de uso de ellos.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS DE ELLAS Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con el campo de la terapia antimicrobiana .

Rifalazil, un antibiótico de la clase de las ansamicinas, se ha descrito en la Patente Estadounidense N° 4.983.602.

Una formulación microgranulada de rifalazil se revela en la Patente Estadounidense N° 5.547.683. Se mostró que este rifalazil microgranulado presenta biodisponibilidad oral mejorada comparado con cristales de rifalazil, cristales molidos con mortero y suspensiones de cristales molidos con un mortero determinado por las AUC relativas producidas para cada formulación administrada por vía oral a perros Beagle. Los ensayos clínicos de la fase I para rifalazil se describen en las Patentes Estadounidenses N° 6.566.354 y 6.316.433.

Es deseable una formulación estable para la administración oral de rifalazil que produce una farmacocinética más consistente y un nivel mejorado de biodisponibilidad entre sujetos.

Extracto de la invención Hemos descubierto que la biodisponibidad oral de rifalazil se incrementa y que el coeficiente de variación en los parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, Cmax y AUC8) se incrementa cuando rifalazil se formula con una cantidad suficiente de un surfactante . También hemos descubierto que la estabilidad de dichas formulaciones se mejora agregando un antioxidante lipófilo .

Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación unitaria que incluye rifalazil, uno o más surfactantes , y un antioxidante lipófilo, en donde los surfactantes son del 20% al 99% (p/p) de la composición.

En un aspecto relacionado, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación unitaria que incluye rifalazil y un surfactante antioxidante. En ciertas realizaciones, el surfactante antioxidante es palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo o succinato de tocoferil-PEG-1000.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación unitaria que incluye rifalazil, un surfactante, y un antioxidante lipofilo, en donde el antioxidante lipofilo está presente en una cantidad suficiente para reducir la oxidación de rifalazil . Es deseable que, al almacenar la forma de dosificación unitaria a 25 °C y al 60% de humedad relativa, durante un período de tiempo de un mes, seis meses, o aún doce meses, menos del 0,2% del rifalazil se convierta en N-óxido de rifalazil. En ciertas realizaciones, menos del 0,2%, 0,15%, 0,10%, 0,05% o 0,02% del rifalazil se convierte en N-óxido de rifalazil al almacenar la forma de dosificación unitaria a 25°C y al 60% de humedad relativa durante un período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 o aún 24 meses .

En ciertas realizaciones, el antioxidante lipofilo se selecciona, en forma no taxativa, de carotenoides , tocoferóles y ésteres de ellos, retinol y ésteres de él, ésteres de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , galato de propilo y mezclas de ellos.

En una realización, el antioxidante lipófilo es un surfactante antioxidante, tal como ésteres pegilados y ésteres de ácidos grasos de tocoferol, retinol, ácido ascórbico (por ejemplo, palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo, succinato de tooferil-PEG-1000) y mezclas de ellos.

En una realización, la composición farmacéutica incluye de 1 al 50% (p/p) de un primer antioxidante lipófilo seleccionado de palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo, y succinato de tocoferil-PEG-1000 y menos del 0,1% (p/p) de un segundo antioxidante seleccionado de tocoferol, acetato de tocoferol, nicotinato de tocoferol, succinato de tocoferol, tocotrienol, acetato de tocotrienol, nicotinato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, carotenoides , BHT, BHA, y galato de propilo. Es deseable que la composición farmacéutica incluya del 1% al 20%, del 1% al 15% o del 1% al 10% (p/p) del primer antioxidante lipófilo .

En otra realización, la composición farmacéutica también incluye un co-solvente hidrófilo seleccionado de alcoholes (por ejemplo, etanol, propilenglicol , glicerol, y mezclas de ellos), polietilenglicoles , y mezclas de ellos. Es deseable que el cosolvente hidrófilo sea un polietilenglicol con un peso molecular de entre 200 y 10.000 Da.

El cosolvente hidrófilo se combina con un surfactante, tal como aceite de castor de PEG-35.

Las composiciones farmacéuticas de la invención que combinan tanto un polímero hidrófilo como un surfactante pueden incluir, por ejemplo, del 0,2% al 2,5% (p/p) de rifalazil, del 75% al 85% (p/p) de aceite de castor de PEG 35, del 0,5% al 1,5% (p/p) de pluronic F68, del 8% al 15% de PEG 400 y del 1,5% al 2,5% (p/p) de palmitato de ascorbilo, del 0,01% al 0,05% (p/p) de BHT, y del 1,5% al 2,5% (p/p) de agua.

Cuando la composición farmacéutica de la invención contiene una mezcla de surfactantes , es deseable que la mezcla incluya por lo menos u surfactante lipófilo (es decir, HLB < 10) y por lo menos un surfactante hidrófilo (es decir, HLB >10) . Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir aceite de castor de PEG 35 (HLB 12,5), glicéridos caprílico/cáprico de PEG-8 (Labrasol, HLB 14) y aceite de semilla de damasco (Labrafil M1944, HLB 4).

Las composiciones farmacéuticas de la invención que combinan tanto un surfactante lipófilo como un surfactante hidrófilo pueden incluir, por ejemplo, del 0,2% al 2,5% (p/p) de rifalazil, del 22% al 28% (p/p) de aceite de castor de PEG-35, del 45% al 50% (p/p) de aceite de semilla de damasco de PEG-6, del 20% al 25% de glicéridos caprí1 icos/cápricos de PEG-8, del 1,5% al 2,5% (p/p) de palmitato de ascorbilo y del 0,01% al 0,05% (p/p) de BHT.

En cualquiera de las composiciones farmacéuticas precedentes la solubilidad de rifalazil en los surfactantes puede ser superior a 5 mg/mL. Es deseable que la solubilidad sea superior a 8 mg/mL, 10 mg/mL, 12 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 20 mg/mL, 22 mg/mL, 25 mg/mL o 30 mg/mL.

Las composiciones farmacéuticas de la invención están en una forma de dosificación unitaria. Es deseable que la forma de dosificación unitaria sea una cápsula rellena con un líquido o una cápsula rellena con un semisólido (es decir, una cápsula dura o una cápsula blanda) . En el caso de una cápsula dura, la forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula rellena con un semisólido. Las formulaciones de cápsulas de la invención son, deseablemente, más del 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% (p/p) de uno o más surfactantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir un agente gelificante (es decir, del 0,5% al 50%, del 0,5% al 25%, del 0,5% al 15%, del 0,5% al 10%, del 0,5% al 5% o del 0,5% al 3% (p/p) del agente gelificante) para aumentar la viscosidad.

Es deseable que el agente gelificante sea un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno . Estos agentes gelificantes están disponibles con diversas marcas, que incluyen una o más de la serie Synperonic PE (ICI), serie Pluronic® (BASF), Supronic, onolan, Pluracare, y Plurodac . El término genérico para estos copolímeros es "poloxámero" (CAS 9003-11-6) . Estos polímeros tienen la fórmula (I) : HO(C2¾0)a(C3H6O)b(C2H40)„H (1) en donde "a" y "b" indican la cantidad de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente. Estos copolímeros están disponibles en pesos moleculares en la gama de 1000 a 15000 dalton, y con relaciones de óxido de etileno/óxido de propileno (a/b) de entre 0,1 y 3,0 en peso. Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno más de los copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno precedentes. En ciertas realizaciones, el agente gelificante es Pluronic® F68, también denominado Poloxámero 188 en donde a = 75, b = 30 (HLB = 29) .

Cuando la formulación de la dosificación unitaria es una cápsula rellena con un líquido o un semisólido, la formulación puede incluir agua para impedir la deshidratacion de la cápsula.

Es deseable que la cápsula de rifalazil incluya entre el 0,5% y el 5%, entre el 1% y el 5%, entre el 2% y el 5%, entre el 2% y el 4%, o entre el 2% y el 3% (p/p) de agua.

Los surfactantes particulares que se pueden usar en las formulaciones descritas en la presente incluyen ácidos grasos polietoxilados , diésteres de ácidos grasos de PEG, mezclas de monoéster y diéster de ácidos grasos de PEG, esteres de ácidos grasos de glicerol de polietilenglicol, productos de la transesterificación de alcohol -aceite , ácidos grasos poliglicerados , ásteres de ácidos grasos de propilenglicol , mezclas de ésteres de propilenglicol y gilcerol, mono- y digl icéridos , esterol y derivados de esterol, ésteres de ácidos grasos de sorbitan de polietilenglicol, ésteres de alquilo de polietilenglicol, ésteres de azúcar, alquil fenoles de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitanl, ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior, polioxietilenos , y surfactantes iónicos. Cualquier surfactante descrito en la presente se puede usar en las formulaciones de rifalazil de la invención.

Para cualquiera de las composiciones precedentes, la composición puede incluir entre 0,5 y 100, 1 y 50, 1 y 30, 1 y 20, 1 y 15, 1 y 10, 1 y 5, o 2 y 20 mg de rifalazil . Es deseable que la composición farmacéutica contenga 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 o 30 mg de rifalazil.

Para cualquiera de las composiciones farmacéuticas precedentes, la composición puede incluir entre el 20% y el 99%, el 30% y el 98%, el 40% y el 98%, el 50% y el 98%, el 60% y el 98%, o aún entre el 75% y el 95% (p/p) de surfactante.

Para cualquiera de estas composiciones farmacéuticas de la invención, los surfactantes están presentes, preferentemente, en una cantidad suficiente para producir, al administrarla a pacientes en ayunas, un coeficiente de variación en Cmax de menos del 60%. Preferentemente, el coeficiente de variación en Craax es inferior al 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, o aún el 20%.

Para cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la invención, los surfactantes están presentes, preferentemente, en una cantidad suficiente para producir, al administrarla a los pacientes en ayunas, un coeficiente de variación en AUCM inferior al 40%. Preferentemente, el coeficiente de variación en AUC8 es inferior al 35%, 30%, 25% o aún al 20%.

Para cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la invención, los surfactantes están presentes, preferentemente, en una cantidad suficiente para producir, al administrarlas a un paciente en ayunas, una biodisponibilidad superior al 30%. Preferentemente, la biodisponibilidad media es superior al 35%, 40%, 45% o aún 50%.

La invención también se refiere a un método para tratar una infección bacteriana en un paciente que incluye el paso de administrar una composición de rifalazil de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar la infección.

En cualquiera de los métodos precedentes, la infección se selecciona de neumonía adquirida en la comunidad, infección de las vías respiratorias superiores e inferiores, infecciones de la piel y los tejidos blandos, infecciones pulmonares adquiridas en un hospital, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones de las vías respiratorias, otitis media bacteriana aguda, neumonía bacteriana, infecciones de las vías urinarias, infecciones complicadas, infecciones no complicadas, pielonefritis , infecciones intraabdominales , abscesos profundos, sepsis bacteriana, infecciones del sistema nervioso central, bacteremia, infecciones de heridas, peritonitis, meningitis, infecciones después de una quemadura, infecciones de las vías urogenitales, infecciones de las vías gastrointestinales, enfermedad infalamatoria pelviana, endocarditis, y otras infecciones intravasculares . Los métodos para tratar infecciones bacterianas descritas en la presente son también útiles en el tratamiento de una infección es por una bacteria grampositiva . Preferentemente, los métodos se usan para tratar una infección por un coco grampositivo o por un coco grampositivo resistente a los fármacos. Preferentemente, el coco grampositivo se selecciona de S. aureus, S. epidermidis , S. pneumoniae , S. pyogenes , M. carrhalis , H. influenzae, y Enterococcus spp. Alternativamente, la' infección bacteriana que se debe tratar con Chlamydia pneumoniae o Chlamydia trachomatis.

Los métodos de la invención se pueden usar para reducir o eliminar la incidencia de las infecciones postoperatorias en pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos o implantes de dispositivos protésicos.

La invención también se refiere a un método para tratar una infección provocada por bacterias resistentes a varios fármacos en un paciente. El método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica de rifalazil de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar la infección resistente a varios fármacos. Las cepas resistentes de las bacterias incluyen cepas de bacterias resistentes a la penicilina, resistentes a la quinolona, resistentes al macrólido, y/o resistentes a la vancomicina. Las infecciones bacterianas resistentes a varios fármacos que se deben tratar usando los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, infecciones provocadas por Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, resistentes a la meticilina, resistentes al macrólido, resistentes a la vancomicina, y/o resistentes la quinolona; Stphylococcus aureus resistentes a la penicilina, resistentes a la meticilina, resistentes al macrólido, resistentes a la vancomicina, y/o resistentes a la quinolona; Streptococcus pyogenes resistentes a la penicilina, resistentes a la meticilina, resistentes al macrólido, resistentes a la vancomicina, y/o resistentes a quinolona; y enterococos resistentes a la penicilina, resistentes a la meticilina, resistentes al macrólido, resistentes a la vancomicina, y/o resistentes a quinolona.

La invención también se refiere a un método para tratar o prevenir el desarrollo de una enfermedad asociada con la aterosclerosis en un paciente. El método incluye administrar al paciente (i) rifalazil y (ii) un antioxidante lipófilo simultáneamente o dentro de 14 días uno de otro en una cantidad, que junta, es eficaz para tratar o prevenir el desarrollo de la enfermedad asociada con la aterosclerosis en el paciente. Normalmente se diagnostica al paciente que tiene la enfermedad asociada con la aterosclerosis (o que está en mayor riesgo de desarrollar la enfermedad) o que tiene macrófagos o células de espuma infectadas con C. pneumoniae antes de la administración de una composición farmacéutica de la invención.

La invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye (i) rifalazil y (ii) un antioxidante lipófilo, en donde el rifalazil y el antioxidante lipófilo están cada uno presente en una cantidad que junta es eficaz para tratar una enfermedad asociada con la aterosclerosis cuando se administra a un paciente .

La invención también se refiere a un estuche que incluye (i) una composición que incluye rifalazil y un antioxidante lipófilo y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente a quien es diagnosticó una enfermedad asociada con la aterosclerosis .

La invención también se refiere a un estuche que incluye (i) rifalazil; y (ii) instrucciones para administrar el rifalazil y un antioxidante lipófilo a un paciente a quien se diagnosticó una enfermedad asociada con la aterosclerosis.

En cierta realización de cualquiera de los métodos precedentes, composiciones, y estuches, la enfermedad asociada con la aterosclerosis que se tratando es aterosclerosis o enfermedad de las arterias periféricas.

La invención también se refiere a un método para reducir el nivel de la proteína reactiva C en un paciente que lo necesita. Este método incluye administrar al paciente (i) rifalazil y (ii) un antioxidante lipófilo simultáneamente o dentro de 14 días uno de otro en una cantidad, que junta, es eficaz para reducir el nivel de la proteína reactiva C en el paciente. En una realización, no se ha diagnosticado al paciente que tiene una infección bacteriana .

En otra realización, se ha diagnosticado al paciente que tiene macrofagos o células de espuma infectadas con C. pneumoniae .

La invención también se refiere a un método para reducir la replicación de C. pneumoniae en macrofagos o células de espuma en un paciente que lo necesita. Este método incluye administrar a un paciente una composición farmacéutica de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para reducir la replicación de C. pneumoniae en macrofagos o células de espuma en el paciente.

La invención también se refiere a un método para tratar una infección con C. pneumoniae en macrofagos o células de espuma en un paciente. El método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar la infección con C. pneumoniae . Este método incluye el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar la infección.

La invención también se refiere a un método para tratar a un paciente a quien se diagnosticó que está infectado con una bacteria que tiene una forma que se multiplica y una forma que no se multiplica administrando al paciente (i) una composición farmacéutica de la invención, y (ii) un segundo antibiótico que es eficaz contra la forma que se multiplica de la bacteria, en donde los dos antibióticos se administran en una cantidad y por una duración que juntos son eficaces para tratar la infección.

En un método preferido para realizar el método precedente, el antibiótico que es eficaz contra la forma que se multiplica de la bacteria se administra en una cantidad y por una duración eficaz para reducir la cantidad de bacterias en el paciente a menos de 106 organismos/mL . Esto normalmente toma desde algunas horas hasta 1, 2, o 3 días, pero puede tomar tanto como una semana. Después de que se logra esto, se administra al paciente una composición farmacéutica de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad y por una duración para terminar el tratamiento del paciente. Los antibióticos que son eficaces contra las formas que se multiplican de la bacteria incluyen cualquiera de los antibióticos descritos en la presente.

La invención también se refiere a un método para tratar a un paciente a quien se diagnosticó que tiene una enfermedad crónica asociada con una infección bacteriana provocada por bacterias capaces de establecer una fase críptica. El método incluye el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar al paciente.

La invención se refiere a un método para tratar la fase críptica de una infección bacteriana. Este método incluye el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica de la invención. La administración es durante un tiempo y en una cantidad eficaz para tratar la fase críptica de la infección bacteriana .

La invención se refiere a un método para tratar una infección bacteriana en un paciente (a) tratando la forma que se multiplica de las bacterias administrando un antibiótico al paciente durante un tiempo y en una cantidad suficiente para tratar a la forma que se multiplica, y (b) tratando la forma que no se multiplica de las bacterias administrando una composición farmacéutica de la invención, en donde la administración es durante un tiempo y en una cantidad eficaz para tratar la forma que no se multiplica.

En cualquiera de los métodos precedentes, preferentemente, la infección bacteriana es provocada por una de las siguientes: Chlamydia spp. (por ejemplo, C. trachomatis , C. pneumoniae , C. psi'ttaci, C. suis, C. pecorum, C. abortus, C. caviae, C. felis, C. muridarum) , N. hartmannellae , W. chondrofila , S. negevensis o P. acanthamoeba .

El tiempo eficaz para tratar una fase críptica u otra forma que no se multiplica de una bacteria está en la gama de un día a un año. En ciertos casos, el tratamiento puede ser durante varias semanas o meses, o aún extendido durante toda la vida de cada paciente, si es necesario. Por ejemplo, la duración del tratamiento puede ser por lo menos 30 días, por lo menos 45 días, por lo menos 90 días o por lo menos 180 días. Finalmente, es más deseable extender el tratamiento durante un tiempo tal que la forma que no se multiplica ya no se pueda detectar.

La invención también se refiere a un método para tratar a un paciente que tiene diarrea bacteriana asociada con un antibiótico o una infección de C. difficile, o prevenir la enfermedad o la infección en el paciente. El método incluye el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica de la invención, en donde el rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar la infección. El método se puede emplear como un tratamiento inicial de un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar diarrea asociada con un antibiótico o una infección de C. difficile, o se puede emplear para tratar a pacientes para quienes el tratamiento inicial (por ejemplo, con metronidazol o vancomicina) no ha logrado tratar totalmente la diarrea bacteriana asociada con un antibiótico o una infección de C. difficile . El método se puede emplear, por ejemplo, cuando el paciente está colonizado con organismos C. difficile que son resistentes a uno o más de metronidazol, vancomicina y rifampicina.

Los métodos y las composiciones descritos en la presente también se pueden usar para generar información útil, por ejemplo, para aumentar la inversión en una empresa o aumentar la demanda del consumidor de métodos y/o composiciones.

La invención en consecuencia se refiere a un método para aumentar la demanda del consumidor de una composición farmacéutica o un régimen terapéutico descritos en la presente. El método incluye el paso de difundir información acerca de la composición farmacéutica o el régimen terapéutico.

La invención también se refiere a un método para aumentar la inversión en una empresa que solicita la aprobación del gobierno para la venta de una composición farmacéutica o un régimen terapéutico descritos en la presente. El método incluye los pasos de i) difundir información acerca de la composición farmacéutica o el régimen terapéutico y ii) difundir la información acerca de la intención de la empresa de comercializar la composición farmacéutica o el régimen terapéutico.

La demanda del consumidor de una composición farmacéutica descrita en la presente, optativamente con instrucciones para administrar la composición farmacéutica como parte de un régimen descrito en la presente, se puede aumentar difundiendo información acerca de la utilidad, eficacia, o seguridad de la composición farmacéutica o el régimen terapéutico. Los consumidores incluyen organismos de mantenimiento de la salud, hospitales, médicos y pacientes. Normalmente, la información se difunde antes de la aprobación del gobierno para la venta de una composición o un régimen terapéutico de la invención.

Una empresa que planea vender una composición farmacéutica descrita en la presente, optativamente con instrucciones para administrar la composición farmacéutica como parte de un régimen descrito en la presente, puede aumentar la inversión de la presente difundiendo la intención de la empresa de obtener la aprobación del gobierno para la venta y la difusión de información acerca de la composición farmacéutica o el régimen terapéutico. Por ejemplo, la empresa puede aumentar la inversión difundiendo información acerca de los estudios in vivo realizados, o planeados, por la empresa, que incluyen, en forma no taxativa, información acerca de la toxicidad, la eficacia, o los requisitos de dosificación de una composición farmacéutica o un régimen terapéutico de la invención. La empresa también puede aumentar la inversión difundiendo la información acerca de la fecha proyectada de la aprobación del gobierno de una composición farmacéutica o un régimen terapéutico de la invención.

La información se puede difundir en cualquiera de una variedad de maneras, que incluyen, en forma no taxativa, un comunicado de prensa, una presentación pública (por ejemplo, una presentación oral o un cartel en una exposición o convención comercial) , colocación en línea en un sitio web, y por correo. La información acerca de la composición farmacéutica o el régimen terapéutico puede incluir, en forma no taxativa, una estructura, un diagrama, una imagen, un nombre químico, un nombre común, un nombre comercial, una fórmula, una etiqueta de referencia, o cualquier otra identificación que transmita la identidad de la composición farmacéutica o el régimen terapéutico de la invención a una persona .

Las composiciones, los métodos, y los estuches de la invención también se pueden aplicar a otras rifamicinas, que incluyen aquellas descritas en las Patentes Estadounidenses N° 4.690.919, 4.983.602, 5.786.349, 5.981.522, 6.316.433 y 4.859.661, en las Solicitudes de Patentes Estadounidenses N° 60/341.130 y 60/341.591 y en las Publicaciones Estadounidenses N° US2005-0043298 Al; US2005 - 0137189 Al; y US2005 - 0197333 Al, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia.

Por "estudios in vivo" se entiende todo estudio en el cual una composición farmacéutica o un régimen terapéutico de la invención se administra a un mamífero, que incluye, en forma no taxativa, estudios no clínicos, por ejemplo, para reunir datos que se refieren a la toxicidad y la eficacia, y estudios clínicos.

Por "fecha proyectada de aprobación del gobierno" se entiende toda estimación de la fecha en la cual una empresa recibirá la aprobación de una repartición gubernamental para vender, por ejemplo, a pacientes, médicos, u hospitales, una composición farmacéutica o un régimen terapéutica de la invención.

La aprobación del gobierno incluye, por ejemplo, la aprobación de la aplicación de un fármaco por la Administración de Alimentos y Medicamentos, entre otros.

Como se usa en la presente, "biodisponibilidad" se refiere a la fracción del fármaco absorbida después de la administración oral a un paciente. En condiciones en ayunas, la biodisponibilidad de rifalazil formulada como se describe en la presente es por lo menos el 25%, pero puede ser más del 30%, del 35%, del 40%, del 45% o aún del 50% de la dosis administrada.

Por "coeficiente de variación" se entiende la desviación normal aritmética dividida por el promedio aritmético para un parámetro farmacocinético particular, en donde los datos se obtienen de un estudio farmacocinético que comprende 12 o más pacientes.

Por "Cmax" se entiende la concentración máxima de rifalazil alcanzada en la sangre después de la dosificación.

Por "AUCV se entiende el área integrada debajo de la curva de la concentración en plasma de rifalazil en función del tiempo desde t = 0 hasta 8.

Por "efecto de alimento" se entiende una diferencia los parámetros farmacocinéticos medios Cmax, maX/ AUCo, y biodisponibilidad para rifalazil administrado en condiciones en ayunas comparado con el rifalazil administrado en condiciones con alimento .

Como se usa en la presente, "reducir el efecto de alimento" se refiere a estrechar la diferencia entre uno cualquiera de Cmax, Tmax, AUCco y biodisponibilidad para rifalazil administrado en condiciones en ayunas comparado con el rifalazil administrado en condiciones con alimento, de manera tal que las diferencias sean menores que aquellas observadas para rifalazil microgranulado.

Por "con alimento" o "en condiciones con alimento" se entiende un sujeto que ha comido dentro de los 30 minutos anteriores a la administración del fármaco.

Por "en ayunas" o "en condiciones en ayunas" se entiende un sujeto que no ha comido durante las doce horas anteriores y las cuatro horas posteriores a la administración del fármaco.

Como se usa en la presente, el término "tratar" se refiere a administrar una composición farmacéutica con propósitos profilácticos y/o terapéuticos. "Prevenir una enfermedad" se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente que aún no está enfermo, pero que está susceptible de estarlo, o de otro modo en riesgo de una enfermedad particular. "Tratar una enfermedad" o uso para un "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar un tratamiento a un paciente que ya está sufriendo una enfermedad para mejorar o estabilizar la condición del paciente. Por lo tanto, en las reivindicaciones y realizaciones, tratamiento es la administración a un paciente con propósitos terapéuticos o profilácticos.

Por "paciente" se entiende un humano.

Como se usa en la presente, el término "administración" o "administrar" se refiere a la administración peroral de rifalazil a un paciente.

Como se usa en la presente, "una cantidad suficiente" se refiere a una cantidad de surfactante en una formulación de dosificación unitaria de rifalazil necesaria para reducir el coeficiente de variación en Cmax, reducir el coeficiente de variación en AUCc , reducir el efecto de alimento, o aumentar la biodisponibilidad comparados con rifalazil microgranulado . La cantidad suficiente del surfactante usada para practicar la invención varía según la cantidad de rifalazil en la formulación de dosificación unitaria y el carácter del surfactante o de la mezcla de surfactantes . La cantidad suficiente se puede determinar realizando los estudios farmacocinéticos descritos en el Ejemplo 8.

El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, tales como una pildora, tableta, cápsula, cápsula dura o cápsula blanda, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de rifalazil . Las formas de dosificación unitarias de la invención incluyen rifalazil y un surfactante.

Por "cápsula dura" se entiende una cápsula que incluye una membrana que forma un envase con forma de cápsula, de dos partes capaz de transportar una nómina semisolida o líquida de fármaco y excipientes .

Por "cápsula blanda" se entiende una cápsula moldeada en un solo envase que transporta una nómina líquida de fármaco y excipientes .

Por cantidad "eficaz" se entiende la cantidad de rifalazil requerida para tratar o prevenir una infección o una enfermedad asociada con una infección, tal como una enfermedad de las arterias periféricas. La cantidad eficaz de rifalazil usada para practicar la invención para el tratamiento terapéutico o profiláctico de condiciones provocadas o a las cuales contribuye una infección microbiana varía según la forma de administración, la edad, el peso corporal, y la salud general del sujeto.

Finalmente, el médico que lo atiende decidirá la cantidad y el régimen de dosificación apropiados. Dicha cantidad se denomina cantidad "eficaz" .

Como se usa en la presente, un "surfactante" se refiere a toda molécula anfifílica tensoactiva, natural o sintética. Los surfactantes pueden ser moléculas anfifílicas, por ejemplo, moléculas que son solubles tanto en aceite como en agua; moléculas lipófilas, por ejemplo moléculas que son solubles en aceites, grasas, y ceras; y moléculas hidrófilas, por ejemplo moléculas que tienen un valor de HLB superior a 10 y son fáciles de dispersar en agua y otros solventes acuosos. Los surfactantes incluyen compuestos que forman micelas, por ejemplo, de formar agregados en fluidos acuosos y biológicos que se forman por encima de ciertas concentraciones de surfactantes denominadas concentraciones de micela crítica (CMC) ; compuestos que forman una emulsión como soluciones acuosas, por ejemplo, una dispersión coloidal de dos líquidos inmiscibles en la forma de gotas, cuyo diámetro, en general, es entre 0,1 y 3,0 micrones y que normalmente es ópticamente opaca, a menos que las .fases dispersada y continua son iguales en el índice refractario; y compuestos que forman una mircoemulsión en soluciones acuosas, por ejemplo, una dispersión isotrópicamente transparente termodinámicamente estable de dos líquidos inmiscibles, tales como aceite y agua, estabilizada por una película interfacial de moléculas de surfactante (es decir, una microemulsión tiene un diámetro promedio de las gotas inferior a 200 nm, en general entre 10-100 nm) . Los surfactantes útiles en las composiciones y los métodos de la invención se pueden usar como parte de sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS) . Dichos sistemas incluyen mezclas no acuosas de aceite (s) y surfactante (s) , o surfactantes lipófilos e hidrófilos definidos en la presente, con o sin un cosolvente que forman soluciones transparentes e isotrópicas.

Como se usa en la presente, el término "antioxidante lipófilo" se refiere a un compuesto que (1) es por lo menos parcialmente soluble en uno o más de los surfactantes presentes en las composiciones farmacéuticas de la invención y (2) es capaz, solo o en combinación con otro antioxidante, de reducir la oxidación de rifalazil cuando está presente en cantidades suficientes en una formulación de la invención. Los antioxidantes lipófilos incluyen, en forma no taxativa, tocoferoles, tocotrienoles , acetato de tocoferol, nicotinato de tocoferol, succinato de tocoferol, acetato de tocotrienol, nicotinato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, retinol, carotenoides , butilhidroxiamida (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , y galato de propilo, así como compuestos que son capaces de funcionar como antioxidantes así como surfactantes; tales como tocoferoles pegilados, retinóles pegilados, y ésteres de ácidos grasos de tocoferoles, tocotrienoles, retinol y ácido ascórbico. Los antioxidantes lipófilos preferidos para su uso en los métodos y en las composiciones de la invención son tocoferol, acetato de tocoferol, nicotinato de tocoferol, succinato de tocoferol, tocotrienol, acetato de tocotrienol, nicotinato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, carotenoides, butilhidroxiamida (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) , palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo, succinato de tocoferil - PEG- 1000 (TPGS) y mezclas de Como se usa en la presente, "carotenoide" se refiere a pigmentos naturales del grupo de los terpenoides que se pueden hallar en plantas, algas, bacterias y ciertos animales, tales como aves y moluscos. Los carotenoides incluyen los carotenos, que son hidrocarburos (es decir, sin oxígeno) , y sus derivados oxigenados (es decir, xantófila (s) . Ejemplos de carotenoides incluyen licopeno; beta-caroteno; zeaxantina; equinenona; isozeaxantina ; astaxantina; cantaxantina ; luteína, citranaxantina ; éster de etilo del ácido ß-apo- 8 ' -caroténico ; hidroxi carotenoides, tales como aloxantina, apocarotenol , astaceno, astaxantina, capsantina, capsorubina, carotenodioles , carotenotrioles , carotenoles, criptoxantina , decaprenoxantina , epiluteína, fucoxantina, hidroxicarotenonas , hidroxiequinenonas , hidroxilicopeno, luteína, licoxantina, neurosporina , fitoeno, fitofluoeno, rhodopin, esferoideno, toruleno, violaxantina , y zeaxantina; y carotenoides carboxílicos tales como ácido apocarotenoico , ácido P~apo-8'-carotenoico, azafrina, bixina, carboxilcarotenos , crocetina, ácido diapocarotenoico , neurosporaxantina , norbixina, y ácido licopenoico .

Como se usa en la presente, el término "surfactante antioxidante" se refiere a compuestos que funcionan como antioxidantes y como surfactantes. Los surfactantes antioxidantes incluyen tocoferoles pegilados, retinóles pegilados, y ésteres de ácidos grasos de tocoferoles, tocotrienoles , retinol y ácido ascórbico. Los surfactantes antioxidantes para su uso en los métodos y las composiciones de la invención son palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo, succinato de tocoferil -PEG- 1000 (TPGS) y mezclas de ellos.

Como se usa en la presente, el término "una cantidad suficiente para reducir la oxidación de rifalazil" se refiere a una cantidad de antioxidante lipófilo suficiente para reducir la cantidad de N-óxido de rifalazil formado en una composición farmacéutica de la presente invención al almacenarla durante 4 semanas a 40 °C y al 75% de humedad relativa (RH) comparado con la misma composición farmacéutica formulada sin un antioxidante lipófilo.

La cantidad de N-óxido de rifalazil formado al almacenar cualquier formulación farmacéutica de la invención se puede determinar mediante un análisis de HPLC como se describe en el Ejemplo 8. Preferentemente, el surfactante lipófilo está presente en una cantidad suficiente para reducir la cantidad de N-óxido de rifalazil presente a las 4 semanas a 40°C y al 75% de humedad relativa, en el 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% (es decir, por debajo de los límites que se pueden detectar) comparado con la misma composición farmacéutica formulada sin un antioxidante lipófilo.

Como se usa en la presente, los valores de "HLB" se refieren al equilibrio de hidrófilo-lipófilo de un surfactante y define la hidrof ilicidad y lipof ilicidad relativa de los surfactantes . Los surfactantes con un HLB más bajo son más lipófilos, y tienen más solubilidad en aceite, mientras que los surfactantes con valores de HLB más altos son más hidrófilos, y tienen más solubilidad en soluciones acuosas. Con los propósitos de la presente invención, los surfactantes que tienen un valor de HLB menor de 10 son "surfactantes lipófilos" mientras que los surfactantes que tienen un valor de HLB mayor de 10 son "surfactantes hidrófilos" . El valor de HLB deriva de una fórmula semiempírica usada para marcar surfactantes. Su valor varía de 1-45 y en el caso de los surfactantes no iónicos de 1-20. El sistema de HLB está basado en el concepto de que algunas moléculas tienen grupos hidrófilos, otras moléculas tienen grupos lipófilos, y algunas tienen ambos. El porcentaje en peso de cada tipo de grupo en una molécula o en una mezcla predice qué comportamiento presentará la estructura molecular. Véase, por ejemplo, Griffin, WC, J. Soc . Cos. Chem. 1:311 (1949); y Griffin, WC, J. Soc. Cos. Chem. 5:259 (1954) .

Los valores de HLB para ejemplos de surfactantes que se pueden usar en los métodos y las composiciones de la invención se proporcionan en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1 Surfactante HLB Surfactante HLB Aceite de castor 1,7 Éter de oleílo de PEG-10 12 , 4 hidrogenado de PEG-2 Trioleato de sorbitan 1,8 Éter de isooctilfenilo 12 , 4 de PEG-8 Triestearato sorbitan 2,1 Éter de estearilo de 12 , 4 PEG-10 Estearato de glicerilo 3,5 Aceite de castor de PEG- 12 , 5 35 Sesquioleato de sorbitan 3,7 Éter de cetilo de PEG-10 12 , 9 Labrafil 4,0 Nonoxinol - 9 12 , 9 Oleato de sorbitan 4,3 Aceite de castor de PEG- 13 , 0 40 Monoestearato de 4,7 Éter de isooctilfenilo 13,5 sorbitan de PEG-10 Éter de oleilo de PEG-2 4,9 Aceite de castor 14 , 0 hidrogenado de PEG-40 Éter de estearilo de 4,9 Labrasol 14 PEG-2 Aceite de castor 5,0 Nonoxinol - 15 14 , 2 hidrogenado de PEG-7 Éter de cetilo de PEG-2 5,3 Éter de tridecilo de 14, 5 PEG-12 Estearato de sorbitan de 5,5 Éter de tridecilo de 14 , 5 PEG-4 PEG-18 Isoestearato de sorbitan 6, 0 Polisorbato 60 14 , 9 de PEG-2 Palmitato de sorbitan 6,7 Polisorbato 80 15, 0 Tritón SP-35 8 , 0 Estearato de glicerilo 15, 0 de PEG-20 Monolaurato de sorbitan 8,6 Estearato de PEG-20 15,0 Peroleato de sorbitan de 9,5 Éter de estearilo de de 15,3 PEG-40 PEG-20 Éter de laurilo de PEG-4 9,7 Éter de oleílo de PEG-20 15, 3 Polisorbato 81 10,0 Polisorbato 40 15, 6 Hexaoleato de sorbitan 10, 0 Éter de cetilo de PEG20 15, 7 de PEG-40 Perisoestearato de 10, 0 Eter de hexadecilo de 15,7 sorbitan de PEG-40 PEG (20) Glicéridos de Oliva de 10, 0 Aceite de castor 16, 0 PEG-10 hidrogenado de PEG- 60 Hexaoleato de sorbitol 10, 2 Estearato de PEG-30 16,5 de PEG Polisorbato 65 10, 5 Polisorbato 20 16, 7 Aceite de castor 10,8 Lanolina de PEG-75 16, 7 hidrogenado de PEG- 35 Polisorbato 85 11 , 0 Éter de laurilo de PEG23 16, 9 Cocoato de glicerilo de 11 , 0 Estearato de PEG-40 17, 3 PEG-7 Estearato de PEG-8 11,1 Estearato de PEG-50 17, 7 Tetraoleato de sorbitan 11,4 Éter de isootilfenilo de 17, 9 de PEG PEG40 Isoestearato de 12 , 0 Estearato de PEG-100 18, 8 glicerilo de PEG-15 Glicéridos de almendra 12 , 0 Pluronic F68 29, 0 de PEG-35 Por "infección bacteriana" se entiende la invasión de un anfitrión por bacterias patógenas. Por ejemplo, la infección puede incluir el crecimiento excesivo de bacterias que normalmente está presentes en o sobre el cuerpo de un humano o el crecimiento de bacterias que normalmente no están presentes en o sobre un humano. Más en general, una infección bacteriana puede ser cualquier situación en la cual la presencia de una población (es) bacteriana es dañina para el cuerpo anfitrión.

Por lo tanto, un humano está "sufriendo" de una infección bacteriana cuando una cantidad excesiva de una población bacteriana está presente en o sobre el cuerpo de la persona, o cundo la presencia de una población (es) bacteriana está dañando las células u otro tejido de la persona.

Por "aterosclerosis" se entiende la acumulación progresiva de células del músculo liso, células inmunes (por ejemplo, linfocitos, macrófagos , o monocitos) , productos lípidos (por ejemplo, 1 ipoproteínas , o colesterol), productos residuales celulares, u otras sustancias dentro del revestimiento interior de una arteria, que deriva en el angostamiento u la obstrucción del vaso sanguíneo y el desarrollo de enfermedades asociadas con la aterosclerosis. La aterosclerosis normalmente se manifiesta dentro de las arterias de tamaño grande y mediano y con frecuencia se caracteriza por un estado de inflamación crónica dentro de las arterias.

Por "enfermedad asociada con la aterosclerosis" se entiende todo trastorno provocado por o asociado con la aterosclerosis, particularmente la enfermedad de las arterias periféricas. Normalmente, la aterosclerosis de las arterias coronarias comúnmente provoca la enfermedad de las arterias coronarias, el infarto de miocardio, la trombosis coronaria y la angina de pecho .

La aterosclerosis de las arterias que proveen al sistema nervioso central frecuentemente provoca ataques e isquemia cerebral transitoria. En la circulación periférica, la aterosclerosis produce claudicación intermitente y gangrena y puede poner en riesgo la viabilidad de los miembros. La aterosclerosis de una arteria de la circulación visceral puede provocar isquemia mesentérica. La aterosclerosis también puede afectar a los ríñones directamente (por ejemplo, la estenosis de las arterias renales) .

Un paciente a quien se está tratando para una enfermedad asociada con la aterosclerosis es aquel a quien un médico ha diagnosticado que tiene dicha enfermedad. El diagnóstico puede ser por cualquier medio adecuado. Los métodos para diagnosticar la aterosclerosis midiendo marcadores inflamatorios sistémicos se describen, por ejemplo, en la Patente Estadounidense N° 6.040.147, que por la presente se incorpora como referencia. El diagnóstico y el monitoreo pueden emplear un electrocardiograma, una radiografía de tórax, un ecocardiograma , una cateterización cardiaca, un ultrasonido (para la medición del espesor de las paredes de los vasos sanguíneos) o la medición de los niveles en sangre de CPK, CPK-MB, mioglobina, troponina, homocisteína , o proteína reactiva C. Un paciente en el cual el desarrollo de se está previniendo una enfermedad asociada con la aterosclerosis es aquel que no ha recibido tal diagnóstico. Un experto en el arte entenderá que estos pacientes pueden haber sido sometidos a los mismos ensayos (electrocardiograma, radiografía de tórax, etc.) o se los puede haber identificado, sin examinarlos, que están en alto riesgo debido a la presencia de uno o más factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes familiares, hipertensión, diabetes mellitus, niveles altos de colesterol) . Por lo tanto, la administración profiláctica de una composición farmacéutica de la invención se considera que previene el desarrollo de una enfermedad asociada con la aterosclerosis.

Por "enfermedad de las arterias periféricas" se entiende la acumulación progresiva de células del músculo liso, células inmunes (por ejemplo, linfocitos, macrófagos, o monocitos) , productos lípidos (por ejemplo, lipoproteínas o colesterol) , productos residuales celulares, calcio u otras sustancias dentro del revestimiento interior de una arteria, que deriva en la restricción de la circulación sanguínea, principalmente en las arterias que conducen a los ríñones, al estómago, a los brazos, a las piernas y a los pies. En sus primeras etapas un síntoma común son los calambres o la fatiga en las piernas y en las nalgas durante la actividad.

Una enfermedad asociada con la aterosclerosis se ha tratado o prevenido cuando una o más pruebas de la enfermedad (por ejemplo, cualquiera de aquellas descritas anteriormente) indican que la condición del paciente ha mejorado o que el riesgo se ha reducido. En un ejemplo, una reducción en la proteína reactiva C a niveles normales indica que se ha tratado o prevenido una enfermedad asociada con la aterosclerosis.

Un medio alternativo por el cual se evalúa el tratamiento o la prevención incluye la determinación de la presencia de una infección de C. pneumoniae . Se puede emplear cualquier método adecuado (por ejemplo, determinación de C. pneumoniae en monocitos sanguíneos o en el ateroma en sí (por ejemplo, en macrófagos o células de espuma presentes en la veta grasa) , o detección de ADN, ARN de C. pneumoniae o anticuerpos de C. pneumoniae en la muestra biológica del paciente) .

"Diarrea bacteriana asociada con un antibiótico" significa la condición en la cual la terapia con antibióticos rompe el equilibrio de la flora microbiana de los intestinos, permitiendo que prosperen microorganismos patógenos tales como C. difficile.

La diarrea bacteriana asociadas con antibióticos incluye condiciones tales como diarrea asociada con C. difficile (CDAD) y colitis pseudomembranosa . Cuando una composición farmacéutica de la invención se administra para el tratamiento de una infección de C. difficile , una cantidad eficaz de rifalazil es la cantidad necesaria para erradicar C. difficile del paciente, o la cantidad que previene una infección de C. difficile, como se determina mediante una prueba de diagnóstico que detecta C. difficile.

"Colitis pseudomembranosa", también denominada enterocolitis o enteritis, significa la inflamación de la membrana mucosa del intestino delgado y grueso con la formación y pasaje del material pseudomembranoso (compuesto de fibrina, mucosa, células epiteliales necroticas y leucocitos) en la defecación.

El término "tracto gastrointestinal inferior" significa la parte inferior del intestino delgado (íleo) y el colon.

Por "enfermedad autoinmune" se entiende una enfermedad que surge de una reacción inmune contra auto-antígenos y está dirigida contra los propios tejidos del individuo. Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen en forma no taxativa, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia grave, enfermedad de Graves.

Por "bacterias" se entiende un microorganismo procariótico unicelular que habitualmente se multiplica mediante la división celular .

Por "bacterias capaces de establecer una fase críptica" se entiende toda especie cuyo ciclo de vida incluye una fase de no multiplicación, persistente. Estas especies incluyen en forma no taxativa C. trachomatis , C. pneumoniae, C. psittaci, C. suis, C. pecorum , C. abortus, C. caviae, C. felis, C. muridarum , N. ha rtmannel lae , W. chondrophila , S. negevensis y P. acanthamoeba , así como cualquier otra especie descrita en Everett et al {Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 49:415-440 (1999)) .

Por "enfermedad crónica" se entiende una enfermedad inveterada de continuación prolongada, o que progresa lentamente, a diferencia de una enfermedad aguda, que termina rápidamente. Una enfermedad crónica puede comenzar con un inicio rápido o en una forma insidiosa lenta pero tiende a persistir durante varias semanas, meses o años, y tiene una finalización vaga o indefinida.

Por "fase críptica" se entiende la fase intracelular latente o dormida de una infección caracterizada por poca o ninguna actividad metabólica. La fase críptica de no replicación suele ser característica de las formas persistentes de infecciones bacterianas intracelulares .

Por "fase corporal elemental" se entiende la fase infecciosa del ciclo de vida bacteriano que se caracteriza por la presencia de cuerpos elementales (EB) . Los cuerpos elementales son formas similares a esporas pequeñas (300-400 nm) , infecciosas que son metaból icamente inactivas, no se replican y se encuentran con más frecuencia en el medio acelular. Los EB poseen una membrana exterior rígida que los protege de una variedad de ataques físicos tales como la degradación enzimática, la sonicación y la presión osmótica.

Por "inmunocomprometida se entiende una persona que presenta una capacidad atenuada o reducida de montar una defensa celular o humoral normal para el desafío por agentes infecciosos, por ejemplo, virus, bacterias, hongos, y protozoos. Las personas consideradas inmunocomprometidas incluyen pacientes desnutridos, pacientes que se someten a cirugías y transplantes de médula ósea, pacientes que se someten a quimioterapia o radioterapia, pacientes neutropénicos , pacientes infectados con VIH, pacientes con trauma, pacientes con quemaduras, pacientes con infecciones crónicas o resistentes tales como aquellos surgidos del síndrome mielodisplásico y la edad avanzada, la totalidad de los cuales tienen sistemas inmunes debilitados.

Por "enfermedad inflamatoria" se entiende un estado de enfermedad caracterizado por (1) alteraciones en el calibre vascular que derivan en un aumento en el flujo sanguíneo, (2) cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que las proteínas y los leucocitos del plasma dejen la circulación, y (3) emigración de los leucocitos desde la microcirculación y su acumulación en el foco de la lesión. Los signos clásicos de inflamación aguda son eritema, edema, terneza (hiperalgesia) , y dolor. Las enfermedades inflamatorias crónicas se caracterizan por infiltraciones con células mononucleares (por ejemplo, macrófagos, linfocitos, y células del plasma) , destrucción de tejidos, y fibrosis. Ejemplos no taxativos de enfermedades inflamatorias incluyen asma, enfermedad de las arterias coronarias, artritis, conjuntivitis, linfogranuloma venéreo y salpingitis.

Por "inclusión intracitoplásmica" se entiende un cuerpo reticulado que se replica (RB) que no tiene ninguna pared celular .

Dichas inclusiones se pueden detectar, por ejemplo, a través del aislamiento y la propagación de muestras de chlamydia sobre una línea celular de mamífero, y luego mediante fijación y manchado usando uno de una variedad de métodos que incluyen manchado de Giemsa, manchado con yodo, e inmunofluorescencia . Estas inclusiones tienen una apariencia redonda u oval típica.

Por "infección bacteriana persistente" se entiende una infección que no se erradica completamente a través de regímenes de tratamiento estándar usando antibióticos. Las infecciones bacterianas persistentes son provocadas por bacterias capaces de establecer una fase críptica u otra forma que no se multiplica de una bacteria y se pueden clasificar como tales cultivando bacterias de un paciente y demostrando la supervivencia bacterial in vivo en la presencia de antibióticos o mediante la determinación del fracaso del tratamiento antibacteriano en un paciente .

Como se usa en la presente, una infección persistente en un paciente incluye toda recurrencia de una infección, después de recibir un tratamiento con antibióticos, de la misma especie más de dos veces durante le período de dos o más años o la detección de la fase críptica de la infección en el paciente. Una infección persistente in vivo se puede identificar a través del uso de una reacción en cadena de transcriptasa polimerasa invertida (RT-PCR) para demostrar la presencia de 165 trascripciones de rARN en células infectadas por bacterias después del tratamiento con uno o más antibióticos {Antimicrob. Agents Chemother. 12:3288-3297 (2000) ) .

Como se usa en la presente, la fase o bacterias "que no se multiplican" se refiere a la fase de crecimiento · de no multiplicación de las bacterias. Normalmente, las bacterias que no se multiplican sobreviven a la terapia antimicrobiana estándar (véase, por ejemplo, Martínez et al, Antimicrob Agents Chemother. 44:1771-1777 (2000); Riesenfeld et al, Antimicrob ¦ Agents Chemother. 41:2059-2060 (1997); Alonso et al, Microbiology 145 : 2857-2862 (1999) ) .

Por "fase de replicación" se entiende la fase del ciclo celular bacterial caracterizado por la presencia de un RB . El RB es la forma que se replica activamente de la Chlamydia.

No contiene ninguna pared celular y se detecta coo una inclusión en la célula.

El término "infección microbiana" se refiere a la invasión del paciente anfitrión por microbios, patógenos. Esto incluye el crecimiento excesivo de microbios que normalmente están presentes en o sobre el cuerpo del paciente. Más generalmente, una infección microbiana puede ser cualquier situación en la cual la presencia de una población (es) microbiana está dañando al paciente anfitrión. Por lo tanto, un paciente está "sufriendo" una infección microbiana cuando cantidades excesivas "de una población microbiana están presentes en o sobre el cuerpo de u paciente, o cuando la presencia de una población (es) está dañando las células u otro tejido de un paciente.

Cuando se administra a un paciente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden proporcionar un aumento en la biodisponibilidad de rifalazil comparadas con la administración de rifalazil microgranulado revelado en la 'Patente Estadounidense N° 5.547.683. Las formulaciones de rifalazil también revelan el coeficiente de variación en parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, Cmax y AUCM) comprado con la formulación microgranulada.

Descripción Detallada La invención proporciona formulaciones farmacéuticas estables que incluyen rifalazil, un surfactante, y un antioxidante lipófilo. Las formulaciones son útiles para reducir el coeficiente de variación en Cmax, reducir el coeficiente de variación en AUCco, reducir el efecto de alimento, y/o aumentar la biodisponibilidad de rifalazil .

Formulación Como se describe en la presente, los surfactantes se pueden agregar a rifalazil en una forma de dosificación unitaria para la administración oral . Los excipientes pueden aumentar la solubilización de rifalazil en los intestinos, aumentar la absorción general de rifalazil y reducir la variabilidad de los parámetros PK observados en una población de pacientes. Los excipientes usados se limitan a aquellos que tienen un alto nivel de seguridad en los humanos.

Se puede usar una variedad de surfactantes para la formulación de rifalazil que incluyen aquellos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.365.637, incorporada en la presente como referencia y los compuestos que pertenecen a las siguientes clases: ácidos grasos polietoxilados, diésteres de ácidos grasos de PEG, mezclas de monoésteres y diésteres de ácidos grasos de PEG, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol, productos de transesterificación de alcohol -aceite , ácidos grasos poliglicerados , ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, mezclas de ésteres de propilenglicol y ésteres de glicerol, mono y digl icéridos , esterol y derivados de esterol , ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitan, ésteres de alquilo de polietilenglicol, ésteres de azúcar, fenoles de alquilo de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitan, ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior, polioxietilenos , y surfactantes iónicos. Se dan a continuación ejemplos comercialmente disponibles para cada clase de excipiente.

Se pueden usar ácidos grasos polietoxilados como excipientes para la formación de rifalazil. Ejemplos de surfactantes de monoésteres de ácidos grasos polietoxilados disponibles comercialmente incluyen: monolaurato de PEG 4-100 (serie Crodet L, Croda) , monooleato de PEG 4-100 (Serie Croder O, Croda) , monoestearato de PEG 4-100 (serie Crodet S, Corda y Serie Myrj , Atlas/lCI) , diestearato de PEG 400 (serie Cithrol 4DS, Croda) , monolaurato de PEG 100, 200, o 300 (serie Cithrol ML, Croda), monooleato de PEG 100, 200 o 300 (serie Cithrol MO, Croda), dioleato de PEG 400 (serie Cithrol 4DO, Croda) , monoestearato de PEG 400-1000 (serie Cithrol MS , Croda) , estearato de PEG 1 (Nikkol YS-1EX, Nikko, y Coster Kl , Condea) , estearato de PEG-2 (Nikkol MYS-2, Nikko) , oleato de PEG-2 (Nikkol MY'O-2, Nikko) , laurato de PEG-4 (Mapeg® 200 ML , PPG) , oleato de PEG-4 (Mapeg® 200 MO, PPG) , estearato de PEG (Kessco® PEG 200 MS , Stepan) , estearato de PEG-5 (Nikkol TMGS-5, Nikko), oleato de PEG-5 (Nikkol TMGO-5, Nikko), oleat de PEG- 6 (Algon OL 60, Auschem SpA) , oleato de PEG-7 (Algon OL 70, Auschem SpA) , laurato de PEG-6 (Kessco® PEG300 ML, Stepan) , laurato de PEG-7 (Lauridac 7, Condea) , estearato de PEG-6 (Kessco PEG300 MS, Stepan) , laurato de PEG-8 (Mapeg® 400 ML, PPG) , oleato de PEG-8 (Mapeg® 400 MO, PPG), estearato de PEG-8 (Mapeg® 400 MS , PPG), oleato de PEG-9 (Emulgante A9, Condea) , estearato de PEG-9 (Cremophor S9, BASF) , laurato de PEG-10 (Nikkol MYL-10, Nikko), oleato de PEG-10 (Nikkol MYO-10, Nikko), estearato de PEG-12 (Nkkol MYS-10, Nikko) , laurato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 ML, Stepan) , oleato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 MO, Stepan) , ricinoleato de PEG-12 (CAS N° 9004-97-1), estearato de PEG-12 (Mapeg® 600 MS , PPG), estearato de PEG-15 (Nikkol TMGS-15, Nikko) , oleato de PEG-15 (Nikkol TMGO-15, Nikko), laurato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 ML, Stepan) , oleato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 MO, Stepan) , estearato de PEG-20 (Mapeg® 1000 MS, PPG) , estearato de PEG-25 (Nikkol MYS-25, Nikko) , laurato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 L, Stepan) , oleato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 MO, Stepan) , estearato de PEG-32 (Kessco® 1540 MS, Stepan) , estearato de PEG-30 (Myrj SI), laurato de PEG-40 (Crodet L40, Croda) , oleato de PEG-40 (Crodet O40, Croda) , estearato de PEG-40 (Emerest® 27°15, Henkel) , estearato de PEG-45 (Nikkol MYS-45, Nikko) , estearato de PEG-50 (Myrj 53), estearato de PEG-35 (Nikkol MYS-55, Nikko), oleato de PEG-100 (Crodet O-100, Croda) , estearato de PEG-100 (Ariacel 165, ICI), oleato de PEG-200 (Albunol 200 MO, Taiwan Surf ) , oleato de PEG-400 (LACTOMUL, Henkel) , y oleato de PEG-600 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf) . Las formulaciones de reifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los ácidos grasos polietoxilados precedentes.

Los diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol también pueden usarse como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol incluyen: dilaurato de PEG-4 (Mapeg® 200 DL, PPG) , dioleato de PEG-4 (Mapeg® 200 DO, PPG) , diestearato de PEG-4 (Kessco® 200 DS, Stepan) , dilaurato de PEG-6 (Kessco® PEG 300 DL, Stepan) , dioleato de PEG-6 (Kessco® PEG 300 DO, Stepan) , diestearato de PEG-6 (Kessco® PEG 300 DS , Stepan) , dilaurato de PEG-8 (Mapeg® 400 DL , PPG) , dioleato de PEG-8 (Mapeg® 400 DO, PPG) , diestearto de PEG-8 (Mapeg® 400 DS, PPG) , dipalmitato de PEG-10 (Polyside 2PKFG) , dilaurato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 DL, Stepan) , diestearato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 DS , Stepan) , dioleato de PEG-12 (Mapeg® 600 DO, PPG) , dilaurato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DL, Stepan) , dioleeato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DO, Stepan) , diestearato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DS , Stepan) , dilaurato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540, DL, Stepan), dioleato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DO, Stepan) , diestearato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DS , Stepan) , dioleato de PEG-400 (serie Cithrol 4DO, Croda) , y diesatearato de PEG-400 Cithrol 4DS, Croda) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno más de los diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol precedentes.

Se pueden usar mezclas de mono- y di-ésteres de ácidos grasos de PEG como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de mono- y di-ésteres de ácidos grasos de PEG disponibles comercialmente incluyen: mono, dilaurato de PEG 4-150 (Kessco® mono, Dilaurato de PEG 200-6000, Stepan), mono, dilaurato de PEG 4-150 (Kessco® mono, Dilaurato de PEG 200-6000, Stepan) , y mono, Dilaurato de PEG 4-150 (Kessco® mono, Dilaurato 200-6000, Stepan) .

Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención puede incluir uno o más de las mezclas de mono- y di-éster de ácidos grasos de PEG precedentes.

Además, se pueden usar ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerool como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol disponibles comercialmente incluyen: laurato de glicerilo de PEG-20 (Tagat® L, Goldschmidt) , laurato de glicerilo de PEG-30 (Tagat® L2 , Goldschmidt), laurato de glicerilo de PEG-15 (serie Glyceroox L, cRoda) , laurato de glicerilo de PEG-40 (serie Glycerox L, Croda) , estearato de glicerilo de PEG-20 (Capmul® EMG, ABITEC) , y Aldo® MS-20 KPG, Lonza) , oleato de glicerilo de PEG-20 (Tagat® 0, Goldschmidt) , y oleato de glicerilo de PEG-30 (Tagat® 02, Goldschmidt) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicerol precedentes.

Los productos de la transesterificación de alcohol -aceite también se pueden usar como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de productos de la transesterificación de alcohol -aceite incluyen: aceite de castor de PEG-3 (Nikkol CO-3, Nikko) , aceite de castor de PEG-5, 9 y 16 (serie de ACCONON CA, ABITEC) , aceite de castor de PEG-20 (Emalex C-20, Nihon Emulsión), aceite de castor de PEG-23 (Emulgate EL23) , aceite de castor de PEG-30 (Incrocas 30, Croda) , aceite de castor de PEG-35 ( Incrocas - 35 , Croda) , aceite de castor de PEG-38 (Emulgante EL 65, Condea) , aceite de castor de PEG-40 (Emulex C-40, Nihon Emulsión), aceite de castor de PEG-50 (Emalex C-50, Nihon Emulsión), aceite de castor de PEG-56 (Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA) , aceite de castor de PEG-60 (Nikkol CO-60TX, Nikko), aceite de castor de PEG-100, acetiede castor de PEG-200 (Eumulgin® PRT 200, Pulcra SA) , aceite de castor hidrogenado de PEG-5 (Nikkol HCO-5, Nikko) , aceite de castor hidrogenado de PEG-7 (Cremophor W07 , BSF) , aceite de castor hidrogenado de PEG-10 (Nikkol HCO-10, Nikko) , aceite de castor hidrogenado de PEG-20 (Nikkol HCO-20, Nikko), aceite de castor hidrogenado de PEG-25 (Simulsol® 1292, Seppic) , aceite de castor hidrogenado de PEG-30 (Nikkol HCO-30, Nikko), aceite de castor hidrogenado de PEG-40 (Cremophor RH 40, BASF), aceite de castor hidrogenado de PEG-45 (Cerex ELS 450, Auschem Spa) , aceite de castor hidrogenado de PEG-50 (Emaltex HC-30, Nihon Emulsión) , aceite de castor hidrogenado de PEG-40 (Nikkol HCO-60, Nikko) , aceite de castor hidrogenado de PEG-80 (Nikkol HCO-80, Nikko), aceite de castor hidrogenado de PEG-100 (Nikkol HCO-100, Nikko), aceite de maíz de PEG-ß (Labrafil® M 2125 CS, Gattefosse) , aceite de almendra de PEG-6 (Labrafil® M 1966 CS, Gattefosse) , aceite de semilla de damasco de PE-6 (Labrafil® M 1944 CS, Gattefosse) , aceite de oliva de PEG-6 (Labrafil® M 1980 CS, Gattefosse), aceite de maní de PEG-6 (Labrafil® M 1969 CS , Gattefosse) , aceite de semilla de palma hidrogenado de PEG-6 (Labrafil® M 2130 BS , Gattefosse) , aceite de semilla de palma de PEG-6 (Labrafil® M 2130 CS, Gattefosse) , trioleína de PEG-6 (Labrafil® M 2735 CS , Gattefosse) , aceite de maíz de PEG-8 (Labrafil® WL 2609 BS, Gattefosse) , glicéridos de maíz de PEG-20 (Crovol M40, Croda) , glicéridos de almendra de PeG-20 (Crovol A40, Croda), trioleato de PEG-25 (TAGAT® TO, Goldschmidt) , aceite de semilla de palma de PEG-40 (Crovol PK-700), glicéridos de maíz de PEG-60 (Crovol M70, Croda), glicéridos de almendra de PEG-60 (Crovol A70, Croda), triglicérido caprí lico/cáprico de PEG-40 (Labrafil® Hydro, Gattefosse) , glicéridos caprí 1 icos/cápricos de PEG-8 (Labrasol, Gattefosse), glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-6 (SOFTIGEN®767 , Huís), glicérido de lauroil macrogol-32 (GELUCIRE 44/14, Gattefosse), glicérido de estearoil macrogol (GELUCIRE 50/13, Gattefosse) , mono, di, tri, tetra ésteres de aceites vegetales y sorbitol (SorbitoGlyceride, Gattefosse) , tetraisoestearato de pentaeritritilo (Albumol DS, Taiwan surf ) , tetraoleato de pentaeritritilo (Liponate PO-4, Lipo Chem.) , tetraestearato de pentaeritritilo (Liponate PS-4, Lipo Chem.), tetracaprato de tetracaprilato de pentaeritritilo (Liponate PE-810, Lipo Chem.), y tetraoctanoato de pentaeritritilo (Nikkol Pentarate 408, Nikko) . También están incluidos en esta categoría de surfactantes lo ésteres de vitaminas solubles en aceite, tales como Vitaminas A, D, E, K, etc. Por lo tanto, los derivados de estas vitaminas, tales como succinato de tocoferil PEG-1000 (TPGS, disponible en Eastman), también son surfactantes adecuados. Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los productos de la transesterificación de alcohol -aceite precedentes .

Los ácidos grasos poliglicerados también pueden usarse como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de ácidos grasos poliglicerados disponibles comercialmente incluyen: estearato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMS, Nikko) , oleato de poliglicerilo-2 (Nikkol DG O, Nikko) , isoestearato de poliglicerilo-2 (Nikkol DGMIS, Nikko), oleato de poliglicerilo-3 (Caprol® 3GO, ABITEC) , oleato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 1-0, Nikko) , estearato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 1-S, Nikko) , oleato de poliglicerilo-6 (Drewpol 6-1-0, Stepan) , laurato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-L, Nikko) , oleato de poliglicerilo- 10 (Nikkol Decaglyn 1-0, Nikko), estearato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-S, Nikko), ricinoleato de poliglicerilo-6 (Nikkol Hexaglyn PR-15, Nikko), Inoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 1-LN, Nikko), pentaoleato de poliglicerilo-6 (Nikkol Hexaglyn 5-0, Nikko), dioleato de poliglicerilo-3 (Cremaphor G032, BASF), diestearato de poliglicerilo-3 (Cremaphor GS32, BASF), pentaoleato de poliglicerilo-4 (Nikkol Tetraglyn 5-0, Nikko) , dioleato de poliglicerilo-6 (Caprol® 6G20, ABITEC) , dioleato de pol igl icerilo- 2 (Nikkol DGD0, Nikko) , trioleato de poliglicerilo (Nikkol Decaglyn 3-0, Nikko), pentaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 5-0, Nikko), septaoleato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 7-0, Nikko), tetraoleato de poliglicerilo-10 (Caprol® 10G4O, ABITEC) , decaisoestearato de poliglicerilo-10 (Nikkol Decaglyn 10-IS, Nikko), decaoleato de poliglicerilo-101 (Drewpol 10-10-O, Stepan), mono, dioleato de poliglicerilo-10 (Caprol® PGE 860, ABITEC), y poliricinoleato de poliglicerilo (Polymuls, Henkel) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención puede incluir uno o más de los ácidos grasos pol igl icerados precedentes.

Además, se pueden usar ásteres de ácidos grasos de propilenglicol como surfactantes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de ásteres de ácidos grasos de propilenglicol incluyen: monocaprilato de propilenglicol (Capryol 90, Gattefosse) , monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol 90, Gattefosse), oleato de propilenglicol (Lutrol OP2000, BASF), miristato de propilenglicol (Mirpyl), monoestearato de propilenglicol (LIPO PGMS, Lipo Chem.), hidroxiestearato de poropilenglicol , ricinoleato de propilenglicol (PROPYMULS, Henkel) , isoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol (Myverol P-06, Eastman) , dicaprato de dicaprilato de propilenglicol (Captex® 200, ABITEC) , dioctanoato de propilenglicol (Captex® 800, ABITEC) , caprato de caprilato de propilenglicol (LABRAFAFAC PG, Gattefosse), dilaurato de propilenglicol, diestearato de propilenglicol (Kessco® PGDS , Stepan) , dicaprilato de propilenglicol (Nikkol Sefsol 228, Nikko) , y dicaprato de propilenglicol (Nikkol PDD, Nikko) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno más de los ásteres de ácidos grasos de propilenglicol precedentes.

Las mezclas de ásteres de propilenglicol y ásteres de glicerol también pueden usarse como surfactantes lipófilos para la formulación de rifalazil Una mezcla preferida está compuesta por ásteres de ácido oleico de propilenglicol y glicerol (Arlacel 186) . Ejemplos de estos surfactantes incluyen: oleico (ATMOS 300, ARLACEL 186, ICI), y esteárico (ATMOS 150) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir una o más de las mezclas de ásteres de propilenglicol y ásteres de glicerol precedentes.

Además, los mono y diglicéridos se pueden usar como surfactantes lipófilos para la formulación de rifalazil. Ejemplos de mono- y diglicéridos disponibles comercialmente incluyen: monopalmitoleína (C16:l) (Larodan) , monoelaidina (C18:l) (Larodan) , monocaproína (C6) (Larodan) , monocaprilato (Larodan) , monocaprina (Larodan) , monolaurina (Larodan) , monomiristato de glicerilo (C14) (Nikkol MGM, Nikko) , monooleato de glicerilo (C18:l) (PECEOL, Gattefosse), monooleato de glicerilo (Myverol, Eastman) , monooleato/linoleato de glicerol (OLICINE, Gattefosse) , monolinoleato de glicerol (Maisine, Gattefosse), ricinoleato de glicerilo (Softigen® 701, Huís), monolaurato de glicerilo (ALDO® MLD, Lonza) , monopalmitato de glicerol (Emalex GMS-P, Nihon) , monoestearato de glicerol (Capmul® GMS , ABITEC) , mono- y dioleato de glicerilo (Capmul® GMO-K, ABITEC) , gliceril palmítico/esteárico (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18 ) , acetato de glicerilo (Lamegin® EE, Grunau GmbH) , laurato de glicerilo (Imwitor® 312, Huís), citrato/lactato/oleato/linoleato de glicerilo (Imwitor® 375, Huís) , caprilato de glicerilo (Imwitor® 308, Huís) , caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM, ABITEC) , mono- y diglicéridos de ácido caprílico (Imwitor® 742, Huís), monoglicéridos mono- y diaetilados (Myvacet® 9-45, Eastman), mooestearato de glicerilo (Aldo® MS , ARlacel 129, ICI), ésteres de ácido láctico de mono y diglicéridos (LA EGIN GLP, Henkel) , dicaproína (C6) (Larodan) , dicaproína (CIO) (Larodn) , dioctanoína (C8) (Larodan) , dimiristina (C14) (Larodan) , dipalmitina (C16) (Lrodan) , diestearina (Larodan) , dilaurato de glicerilo (12) (Capmul® GDL, ABITEC) , dioleato de glicerilo (Capmul® GDO, ABITEC) , ésteres de glicerilo de ácidos grasos (GELUCIRE 39/01, Gattefosse) , dipalmitoleína (C16:l) (Larodan), 1,2 y 1,3-dioleina (C18:l) (Larodan), dielaidina (C18:l) (Larodan) y dilinoleína (C18:2) (Larodan) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los mono- o diglicéridos precedentes.

Esterol y los derivados de esterol también se pueden usar como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de esterol y derivados de esterol disponibles comercialmente incluyen: colesterol, sitoesterol, lanoesterol, éter de colesterol de PEG-24 (Solulan C-24, Amerchol), colesterol de PEG-30 (Serie Phytosterol GENEROL, Henkel), fitoesterol de PEG-25 (Nikkol BPSH-25, Nikko) , esterol de soja (Nikkol BPS-10, Nikko) , esterol de soja de PEG-20 (Nikkol BPS-20, Nikko), y esterol de soja de PEG-30 (Nikkol BPS-30, Nikko). Las formulaciones de rifalizil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de esterol y derivados de esterol precedentes.

Los ésteres de ácidos grasos de sorbitan de polietilenglicol también pueden usarse como surfactantes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de sorbitan de polietilenglicol comercialmente disponibles incluyen: laurato de sorbitan de PEG-10 (Liposorb L-10, Lipo Chem.), monolaurato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 20, Atlas ICI), monolaurato de sorbitan de PEG-4 (Tween® 21, Atlas/ICI) , monolaurato de sorbitan de PEG-80 (Hodag PSML-80, Calgene) , monolaurato de sorbitan de PEG-6 (Nikkol GL-1, Nikko), monopalmitato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 40, Atlas/ICI), monoestearato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 60, Atlas/ICI), monoestearato de sorbitan de PEG-4 (Tween® 61, Atlas/ICI), monoestearato de sorbitan de PEG-8 (DACOL MSS, Condea) , monoestearato de sorbitan de PEG-6 (Nikkol TS106, Nikko), triestearato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 65, Atlas/ICI), tetraestearato de sorbitan de PEG-6 (Nikkol GS-6, Nikko), tetraestearato de sorbitan de PEG-50 (Nikkol GS-460, Nikko) , monoleato de sorbitan de PEG-5 (Tween® 81, Atlas/ICI), monooleato de sorbitan de PEG-6 (Nikkol TO-106, Nikko) , monooleato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 80, Atlas/ICI), oleato de sorbitan de PEG-40 (Emalex ET 8040, Nihon Emulsión), trioleato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 85, Atlas/ICI), tetraoleato de sorbitan de PEG-6 (Nikkol GO-4, Nikko), tetraoleato de sorbitan de PEG-30 (Nikkol GO-430, Nikko), tetraoleato de sorbitan de PEG-40 (Nikkol GO-440, Nikko), monoisoestearato de sorbitan de PEG-20 (Tween® 120, Atlas/ICI), hexaoleato de sorbitol de PEG (Atlas G-1086, ICI), polisrbato 80 (Tween® 80, Pharma) , polisorbato (Tween® 85, Pharma), polisorbato 20 (Tween® 20, Pharma), polisorbato 40 (Tween® 40, Pharma), polisorbato 60 (Tween® 60, Pharma), y heaestearato de sorbitol de PEG-6 (Nikkol GS-6, Nikko) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los ásteres de ácidos grasos de sorbitan de polietilenglicol precedentes.

Además, los éteres de alquilo de polietilenglicol se pueden usar para la formualción de rifalazil. Ejemplos de éteres de alquilo de polietilenglicol incluyen: éter de oleílo de PEG-2, oleth-2 (Brij 92/93, Atlas/ICI), éter de oleilo de PEG-3, oleth 3 (Volpo 3, Croda) , éter de oleílo de PEG-5, oleth-5 (Volpo 5, Croda) , éter de oleílo de PEG- 10, oleth-10 (Volpo 10, Croda), éter de oleílo de PEG-20, oleth-20 (Volpo 20, Croda) , éter de laurilo de PEG-4, laureth-4 (Brij 30, Atlas/lCI), éter de laurilo de PEG-9, éter de laurilo de PEG-23, laureth-23 (Brij 35, Atlas/ICI), éter de cetilo de PEG-2 (Brij 52, ICI), éter de cetilo de PEG-10 (Brij 56, ICI), éter de cetilo de PEG-20 (BriJ 58, ICI), éter de estearilo de PEG-2 (Brij 72, ICI), éter de estearilo de PEG-10 (Brij 76, ICI), éter de estearilo de PEG-20 (Brij 78, ICI) y éter de estearilo de PEG-100 (Brij 700, ICI) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los éteres de alquilo de polietilenglicol precedentes.

Los ésteres de azúcar también pueden usarse como surfactantes para las formulaciones de rifalazil. Ejemplos de ésteres de azúcar disponibles comercialmente incluyen: diestearato de sucrosa (SUCRO ESTER 7, Gattefosse) , diestearato/monoestearato de sucrosa (SUCRO ESTER 11, Gattefosse), dipalmitato de sucrosa, monoestearato de sucrosa (Crodesta F-160, Croda), monopalmitato de sucrosa (SUCRO ESTER 15, Gattefosse), y monolaurato de sucrosa (monolaurato sacarosa 1695, Mitsubishi -Kasei ) . Las formulaciones de rifalazil.de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de lso ésteres de azúcar precedentes.

Los fenoles de alquilo de polietilenglicol también son útiles como surfactantes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de fenoles de alquilo de polietilenglicol incluyen: serie de nonilfenol de PEG-10-100 (serie Tritón X, Rohm & Haas) y la serie de éter de octilfenol de PEG-15-100 (serie Tritón X, Rohm & Haas) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los fenoles de alquilo de polietilenglicol precedentes.

Los esteres de ácidos grasos de sorbitan también se pueden usar para la formulación de rifalazil. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de sorbitan comercialmente disponibles incluyen: monolaurato de sorbitan (Span-20, Atlas/ICI), monopalmitato de sorbitan (Span-40, Atlas/ICI), monolaurato de sorbitan (Span-80, Atlas/ICI), monoestearato de sorbitan (Span-60, Atlas/ICI), trioleato de sorbitan (Sapn-85, Atlas/ICI), sesquioleato de sorbitan (Arlacel-C, ICI), triestearato de sorbitan (Span-65, Atlas/ICI), monoisoestearato de sorbitan (Crill 6, Croda) y sesquiestearato de sorbitan (Nikkol SS-15, Nikko) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de lso ésteres de ácidos grasos de sorbitan precedentes .

Los ásteres de alcoholes inferiores (C2 a C4) y ácidos grasos (C8 a Cis) son surfactantes lipófilos adecuados para su uso en la invención. Ejemplos de estos surfactantes incluyen: oleato de etilo (Cromadol EO, Croda) , miristato de isopropilo (Crodamol IPM, Croda) , palmitato de isopropilo (Cromadol IPP, Croda) , linoleato de etilo (Nikkol VF-E, Nikko) , y linoleato de isopropilo (Nikkol VF-IP, Nikko) . Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más ásteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores precedentes.

Además, los surfactantes iónicos se pueden usar como excipientes para la formulación de rifalazil. Ejemplos de surfactantes iónicos útiles incluyen: caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, miristolato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, linolenato de sodio, estearato de sodio, sulfato de laurilo de sodio (dodecilo) , sulfato de tetradecilo desodio, sarcosinato de laurilo de sodio, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, urodesoxicolato de sodio, quenodesoxicolato de sodio, tauroquenodesoxicolato de sodio, glico queno desoxicolato de sodio, colilsarcosinato de dosio, taurocolato de N-metilo de sodio, fosfatidas de yema de huevo, lecitina de soja hidrogenada, lecitina de dimiristoilo , lecitina, lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina , ácido fosfatídico, fosfatidil glicerol, fosfatidil serina, dietanolamina , fosfol ípidos , fosfato de éter de oleilo de polioxietileno- 10 , productos de la esterificación de alcoholes grasos o alcohol graso etoxilado, con ácido o anhídrido fosfórico, carboxilatos de éter (mediante la oxidación del grupo OH de extremo de alcohol graso etoxilado) , monoglicéridos succinilados , fumarato de estearilo de sodio, succinato de hidrógeno de propilenglicol de estearoilo, ásteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono- y digl icéridos , ésteres de ácido cítrico de mono-, diglicéridos , lacto ésteres de glicerilo de ácidos grasos, lactilatos de acilo, ésteres lactílicos de ácidos grasos, 2-lactilato de estearoilo de sodio, lactilato de estearoilo de sodio, sales de alginato, alginato de propilenglicol, sulfatos de alquilo etoxilados, sulfatos de alquil benceno, sulfonatos de a-olefina, isteionatos de acilo, taruarots de acilo, sulfonatos de éter de glicerilo de alquilo, sulfosuccinato de octilo de sodio, undecilenamidas de sodio-MEA-sulfosuccinato , bromuro de hexadecil triamonio, bromuro de decil trimetil amonio, bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de dodecil amonio, sales de alquil bencildimetilamonio, sales de diisobutil fenoxietoxidimetil benci1amonio , sales de alquilpiridinio, betaínas (trialquilglicina) , lauril betaína (N-lauril , N, N-dimetilglicina) , y aminas etoxiladas (amina de coco de polioxietileno-15) . Para simplificar, los contra iones típicos se dieron anteriormente. Los expertos en el arte apreciarán, sin embrgo, que se puede usar cualquier contra ion bioaceptable . Por ejemplo, aunque los ácidos grasos se muestran como sales de sodio, también se pueden usar otros contra iones de cationes, tales como, por ejemplo, cationes de metal alcalino o amonio. Las formulaciones de rifalazil de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más de los surfactantes iónicos precedentes.

Muchos de los surfactantes precedentes forman micelas en medios acuosos e intestinales. Sin embargo, con las composiciones de la presente invención también se pueden formar agregados no micelares, tales como emulsiones y microemulsiones , en medios acuosos e intestinales. La formación de micelas también se puede monitorear usando cualqiera de las técnicas estándar conocidas en el arte, que incluyen mediciones de tensión superficial, solubilización de colorante insoluble en agua, mediciones de conductividad, y difusión de luz, entre otras. En la totalidad de estos métodos, un cambio abrupto en alguna propiedad fisicoquímica se mide en función de la concentración de los surfactantes. El cambio abrupto ocurre cuando la concentración de sufractante es suficiente para formar micelas. Por encima de esta concentración, también denominada concentración de micela crítica (CMC), las micelas están presentes en solución. Por encima de la CMC, la concentración de las micelas aumenta mientras que la concentración de surfactante monomérico en equilibrio con micelas se mantiene constante.

Diversas dimensiones de pesos moleculares de polietilenglicoles (PEG) son cosolventes hidrófilos adecuados para su uso en la invención. Los poliméros de polioxietilenglicol que se pueden usar en los métodos y las composiciones de la invención pueden tener de 200 Da a 10.000 Da, más preferentemente de 200 Da a 2.000 Da, de tamaño. Ejemplos específicos incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-600, PEG-800, PEG-1.000, PEG-1.200, PEG-1.500, PEG-2000 y combinaciones de ellos.

Los métodos para fabricar formulaciones para la administración oral se hallan, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed . , ed . A.R. Gennaro,- 2000, Lippincott Williams & Wilins) . Las formulaciones para la administración oral (por ejemplo, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas duras y cápsulas blandas) pueden, por ejemplo, contener una cualquiera o una combinación de los excipientes descritos anteriormente junto con otros excipientes según sea necesario. Las cápsulas rellenas con líquidos pueden incluir cualquiera de los excipientes descritos anteriormente. La cápsula contiene, por ejemplo desde 0,1 hasta 100 mg de rifalazil. Las cápsulas rellenas con líquido pueden contener, por ejemplo, solucionse o suspensiones de rifalazil, según la concentración de rifalazil dentro de la cápsula y los excipientes usados en la formulación.

La formulación rellena tambán puede ser una formulación semisólida, por ejemplo sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura fisiológica. Las formulaciones semisolidas pueden fabricarse, por ejemplo, incluyendo una cantidad suficiente de PEG de alto peso molecular (es decir, superior á 600 Da, preferentemente 1.500 Da) en la formulación. Alternativamente, la inclusión de un surfactante que tiene un punto de fusión superior a 37 °C puede derivar en una formulación semisólida. Las formulaciones de M4 y M5 (véase la Tabla 9) son ejemplos de formulaciones semisolidas.

Rifalazil se puede formular como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como un complejo de sal de adición ácida no tóxica o de metal que se usan comúnmente en la industria farmacéutica. Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen ácidos orgánicos tales como ácido acético, láctico, pamoíco, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosul fónico , o trifluoroacético o similares; ácidos poliméricos tales como ácido tánico, carboximetil celulosa, o similares; y ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o similares. Los complejos de metales incluyen zinc, hierro y similares.

Muchas estrategias se pueden perseguir para obtener la liberación sostenida o controlada en donde la velocidad de liberación es mayor que la velocidad de metabolismo del compuesto terapéutico. Por ejemplo, la liberación sostenida o controlada se puede obtener mediante la selección apropiada de los parámetros y los ingredientes de la formulación, que incluyen, por ejemplo, una sola o varias composiciones de la cápsula unitaria, variando la cantidad del polímero hidrófilo presente en una cápsula de rifalazil rellena con líquido de la invención, o variando la cantidad del agente gelificante en la cápsula formulada o usando un surfactante que es semisólido a la temperatura ambiente. Otros excipientes poliméricos liberados controlados también se pueden usar en las composiciones de la presente invención.

Otros Agentes Terapéuticos Las formulaciones de rifalazil descritas en la presente también pueden incluir un segundo agente terapéutico que incluye, por ejemplo, otro antibiótico, un anestésico, un agente antimicrobiano, una sal de zinc, o un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un agente antiinflamatorio no esteroide o un esteroide) .

Los antibióticos que se pueden mezclar con las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen: aminoglicósidos , tales como amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas , butirosina, dibecacina, dihidroxiestreptomicina , fortimicina (s) , fradiomicina , gentamicina, ispamicina, canamicina, micronomicina , neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paramomicina , ribostamicina , sisomicina, espectinomicina , estreptomicina, streptonicozid , y tobramicina; amfenicoles, tales como azidamfenicol , cloramfenicol , palmitato de cloramfenicol , pantotenato de cloramfenicol , florfenicol y tiamfenicol ; ansamicinas, tales como rifampicina, rifabutina, rifapentina, y rifaximina; ß-lactamas, tales como amidinocilina , amdinocilina , pivoxil, amoxicilina, ampicilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicil ínico , bencilpenicilina, carbenicilina , carfecilina, carindacil ina , clometocilina , cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina , difenicilina , epicilina, fenbenicilina, floxicilina, hetacilina, lenampicilina , metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina , hidryoduro de penetamato, benetamina de penicilina G, benzatina de penicilina G, benzhidrilamina de penicilina G, calcio de penicilina G, hidragamina de penicilina G, potasio de peniclina G, penicilina G, procaína, penicilina N, penicilina 0, penicilina V, benzatina de penicilina V, hidrabamina de penicilina V, penimepiciclina , feneticilina, piperacilina, pivapicil ina , propicilina, quinacilina, sulbemicilina, talampicilina, temocilina y ticarcilina carbepenem, tales como imipenem; cefalosporinas , tales como 1-carba (detia) cefalosporina , cefactor, cefadroxil, defamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona , ceforamida, cefotaxina, cefotiam, cefpimizol, cefpirimida, cefpodoxoima proxetil, cefroxadina, cefsulodin, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, sodio de cefacetrile, cefalexina, cefalogl icina , cefaloridina , cefalosporina , cefalotina, sodio de cephapirim, cefradina, pivcefalexina , cefalotina, cefaclor, cefotetan, cefprozil, loracarbef, cefetamet, y cefepima; cefamicinas tales como cefbuperazona , cefmetazol, cefminox, cefetan y cefoxiitina ,· monobac amas tales como aztreonam, carumonam, y tigemonan; oxafem tales como flomoxef y moxolactama ; lincosamidas tales como clindamicina y lincomicina; macrólidos tales como azitromicina , carbomicina, claritromicina, eritromicina (s) y derivados, josamicina, leucomicinas , midecamicinas , miocamicina, oleandomicina , primicina, rokitamicina , rosaramicina , roxitromicina , espiramicina y troleandomicina ; polipéptidos tales como anfomicina, bactracina, capreomicina , colistina, enduracidina , enilomicina, fusafungina, gramicidina ( s ) , gramicidina S, micamicina, polimixina, ácido ß-metanosul fónico de polimixina, pristinamicina , ristocetina, teicoplanina , tiostrepton, tuberactinomicina , tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina (s) , virginiamicina y bactracina de zinc; tetraciclinas tales como espiciclina, clortetraciclina , clomocicl ina , desmeclocicl ina , doxiciclina, guamecicl ina , limeciclina, meclocicl ina , metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina , sanciclina, senociclina y tetracicl ina ; y 2 , 4 -diaminopirimidinas tales como brodimoprim, tetroxoprim y trimethoprim; nitrofuranos tales como furaltadona, furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, ni furpirinol , nifurprazina , nifurtoinol y nitrofurantoína ; quinolonas tales como amifloxacina , cinoxacina, ciprofloxacina , difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, lomefloxacina , miloxacina, ácido nilidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, perfloxacina , ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, temafloxacina , y tosufloxacina ; sulfonamidas tales como acetil sulfametoxipirazina , acetil sulfisoxazol , azosul famida , bencilsulfamida , cloramina-ß, cloramina-T, dicloramina-T , formosulatiazol , N2-formil-sul fisomidina , N -p-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4'-(metil-sul famoil ) sul fanilanil ida , p-nitrosulfatiazol , noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, f alilsulfatiazol , salazosulfamidina , succinilsulfatiazol , sulfabenzamida , sulfacetamida , sul faclorpiridazina , sul facrisoidina , sulfacitina, sul fadiazina , sul fadicramida , sul fadimetoxina , sulfadoxina, sulfaetidol, sul faguanidina , sulfaguanol, sulfaleño, ácido sulfalóxico, sulfamerazina , sulfameter, sul fametazina , sulfametizol , sulfametomidina, sulfametoxazol , sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina , sulfamoxol, sulfamilamida, sal de trietanolamina del ácido sulfanilamidometanosulfónico, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, N4- sul fañil ilsul fañilamida , sulfanilurea, N- sul fanilil - 3 , 4 -xilamida , sulfanitram, sulfaperina, sul fafenazol , sulfaproxilina , sulfapirazina , sul fapiridina , sulfasomizol , sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea , sulfatolamida , sulfisomidina y sulfisoxazol ; sulfonas, tales como acedapsona, acediasul fona , acetosulfona , depsona, diatimosulfona , glucosulfona , solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbencilamina, P<P'_ sulfonildianilina-N, ' digalactósido , sulfoxona y tiazolsulfona ; lipopéptidos tales como daptomicina; oxazolidonas tales como linezolid; cetólidos tales como telitromicina ; y antibióticos varios tales como clofoctol, hexedina, magaininas, metenamina, citrato de metenamina anhidrometileno , hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metenamina, nitroxolina, escualamina, xibornol, cicloserina, mupirocina y tuberina. Los agentes antiinflamatorios no esteroides preferidos incluyen, por ejemplo, detoprofeno, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno , indometacina , cetoprofeno, meclofenameato , ácido mefenámico, meloxicam, nabumeona, sodio de naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmeting, celecoxib, rofecoxib, salicilato de colina, salsato, salicilato de sodio, salicilato de magnesio, aspirina, ibuprofeno, paracetamol , acetaminofeno, y pseudoefedrina y los esteroides preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocortisona , prednisona, fluprednisolona , triamcinolona , dexametasona , betametasona , cortisona, prednisolona , metilprednisolona , fluocinolona acetonida, flurandenolona acetonida, y flurometolona .

Los antestésicos preferidos incluyen, por ejemplo, benzocaína, picrato de butamben, tetracaína, dibucaína, prilocaína, etidocaína, mepivacaína, bupivicaína, y lidocaína.

Las sales de zinc preferidas incluyen, por ejemplo, sulfato de zinc, cloruro de zinc, acetato de zinc, sulfonato de fenol de zinc, borato de zinc, bromuro de zinc, nitrato de zinc, gl icerofosfato de zinc, benzoato de zinc, carbonato de zinc, citrato de zinc, hexafluorosilicato de zinc, diacetato trihidratado de zinc, óxido de zinc, peróxido de zinc, salicilato de zinc, silicato de zinc, estannato de zinc, tanato de zinc, titanato de zinc, tetrafluoroborato de zinc, gluconato de zinc, y glicinato de zinc.

La totalidad de los agentes terapéuticos empleados en Isa composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar en las gamas de dosis actualmente conocidas y usadas para estos agentes. Se pueden emplear diferentes concentraciones según la condición clínica del paciente, la meta de la terapia (tratamiento o profilaxis) , la duración anticipada, y la severidad de la infección o enfermedad para la cual se está administrando una composición farmacéutica de la invención. Consideraciones adicionales en la selección de la dosis incluyn el tipo de infección, la edad del paciente (por ejemplo, pediátrico, adulto o geriátrico) , la salud general y la comorbidez. La determinación de qué concentraciones se deben emplear está dentro de las aptitudes del farmacéutico, químico médico, o médico que formula la composición farmacéutica de la invención en combinación con otros agentes terapéuticos.

Terapia Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden usar para tratar o prevenir infecciones bacterianas así como enfermedades asociadas con infecciones bacterianas. Las enfermedades asociadas con infecciones bacterianas incluyen, en forma no taxativa, esclerosis múltiple (MS) , artritis reumatoide (RA), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), cistitis intersticial (IC), fibromialgia (FM) , disfunción nerviosa autónoma (AND, hipotensión mediada neural); pioderma gangrenosa (PG) , fatiga crónica (CF) , y síndrome de fatiga crónica (CFS) .

Varias líneas de pruebas han derivado en el establecimiento de una conexión entre las infecciones bacterianas y un amplio grupo de enfermedades inflamatorias, anutoinmunes e inmunes. Por lo tanto, la presente invención describe étodos para tratar enfermedades crónicas asociadas con una infección persistente, tal como enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades que ocurren en individuos inmuno- comprometidos tratando la forma que no se multiplica de la infección en un individuo que lo necesita, administrando una formulación de rifalazil descrita en la presente, o tal formulación de rifalazil en conjunto con un antibiótico eficaz contra las bacterias que se multiplican. El progreso del tratamiento puede evaluarse usando los ensayos de diagnóstico conocidos en el arte, para determinar la presencia o la ausencia de las bacterias. La mejora física en las condiciones y síntomas que normalmente se asocian con la 'enfermedad que se debe tratar también se pueden evaluar.

Basado en estos factores de evaluación, el médico puede mantener o modificar la terapia antibacteriana en consecuencia.

Las terapias descritas en la presente se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inmunes y autoinmunes crónicas cuando se demuestra que los pacientes tienen una infección bacteriana. Estas enfermedades incluyen, en forma no taxativa, hepatitis crónica, lupus eritematoso sistémico, artritis, tiroiditis, escleroderma , diabetes mellitus, enfermedad de Graves, enfermedad de Breschet, y enfermedad de injerto contra anfitrión (rechazo de injerto) . Las terapias de esta invención también se pueden usar para tratar cualquier trastorno en el cual una infección bacteriana es un factor o cofactor.

Por lo tanto, la presente invención se puede usar para tratar una gama de trastornos además de las enfermedades inmunes y autoinmunes cuando se demuestra que están asociadas con la infección de chlamydia mediante los métodos de detección descritos en la presente; por ejemplo, se pueden tratar diversas infecciones, muchas de las cuales producen inflamación como síntomas primarios o secundarios, que incluyen, en forma no taxativa, síndrome de sepsis, caquexia, colapso circulatorio y ataque derivado de infección bacteriana aguda o crónica, enfermedades parásitas y/o infeccisas agudas y crónicas provocadas por bacterias, fuentes virales o fúngicas, tales como VIH, SIDA (que incluyen síntomas de caquexia, trastornos autoinmunes, complejo de demencia de SIDA infecciones) .

Entre las diversas enfermedades inflamatorias, existen ciertas características que generalmente se coincide en que son características del proceso inflamatorio. Éstas incluyen fenestración de la microvasculatura , derrame de los elementos de la sangre en los espacios intersticiales, y migración de leucocitos en el tejido inflamado. A nivel macroscópico, esto está acompañado habitualmente por signos clínicos familiares de eritema, edema, terneza (hiperalgesia) , y dolor.

Las enfermedades inflamatorias, tales como patologías inflamatorias crónicas y patologías inflamatorias vasculares, que incluyen patologías inflamatorias crónicas tales como aneurismas, hemorroides, sarcoidosis, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn y patologías inflamatorias vasculares, tales como, en forma no taxativa, caogulación intravascular diseminada, aterosclerosis , y patología de Kawasaki también son adecuadas para el tratamiento mediante métodos descritos en la presente. La invención también se puede usar para tratar enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, ataque, asma, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, dolor de garganta crónico o recurrente, laringitis, traqueobronquitis , dolores de cabeza vasculares crónicos (que incluyen migrañas, dolores de cabeza de grupo y dolores de cabeza por tensión) y neumonía cuando se demuestra están relacionadas patológicamente con una infección bacteriana.

Los trastornos que se pueden tratar cuando están asociadas con una infección bacteriana también incluyen, en forma no. taxativa, enfermedades neurodegenerativas, que incluyen, en forma no taxativa, enfermedades desmielinizantes , tales como esclerosis múltiple y mielitis transversal aguda; trastornos extrapiramidales y del cerebelo, tales como lesiones del sistema corticobasal , trastornos de los ganglios básales o del cerebelo; trastornos de movimientos hipercnéticos tales como Corea de Huntington y corea senil; trastornos de movimientos inducidos por fármacos, tales como aquellos inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del sistema nervioso central; trastornos de movimientos hipercinéticos , tales como enfermedad de Parkinson; parálisis supranuclear progresiva; trastornos del cerebelo y de la columna vertebral y del cerebelo, tales como lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones de la columna vertebral y del cerebelo (ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraciones de la corteza del cerebelo, degeneraciones de varios sistemas (Mencel, Dejerine-Thomas , Shi-Drager, y achado-Joseph) ) ; y trastornos sistémicos (enfermedad de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia, telangiectasia , y trastorno de varios sistemas de las mitocondrias) ; trastornos de núcleo desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple, mielitis transversal aguda; trastornos de la unidad motora, tales como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de las células del cuerno anterior, tales como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil) ; enfermedad de Alzheimer; Síndrome de Down en la edad mediana; enfermedad de los cuerpos de Lewy Difusa; demencia senil de tipo de los cuerpos de Lewy; síndrome de Wernicke-Korsakof f ; alcoholismo crónico; enfermedad de Creutzfeld-Jakob; panencefal itis esclerosante subaguda; enfermedad de Hallerrorden-Saptz; y demencia pugilítica.

También se reconoce que las patologías malignas que involucran tumores u otras enfermedades, tales como, en forma no taxativa, leucemias (síndrome mielocítico agudo, crónico, linfocítico crónico y/o mielodispástico) ; linfomas (linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, tales como linfomas malignos (linfoma de Burkitt o micosis fungoides) ) ; carcinomas (tales como carcinoma de colon) y metástasis de ellos; angiogénesis relacionada con el cáncer; hemangiomas infantiles; y hepatitis inducida por el alcohol. La neovascularización ocular, soriasis, úlceras duodenales, angiogénesis del tracto reproductivo femenino, también se pueden tratar cuando se demuestra mediante los procedimientos de diagnóstico descritos en la presente que están asociados con una infección bacteriana.

Enfermedad de las Arterias Periféricas La aterosclerosis y sus complicaciones derivan en la mitad de las muertes de adultos en Estados Unidos y otras sociedades occidentales, y su incidencia está creciendo en los países en desarrollo. Las pruebas que sugieren que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica han derivado en una considerable investigación del papel que cumplen los agentes infecciosos. Aunque una gama de virus y bacterias han estado implicadas en la aterosclerosis, Chlamydia (C.) pneumoniae presenta la asociación más fuerte hasta la fecha en una gama de estudios epidemiológicos y basados en experimentos .

La enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD; también denominada enfermedad arterial periférica (PAD) ) deriva de procesos ateroscleróticos o inflamatorios que producen estenosis arterial, o de la formación de trombos asociados la enfermedad ateroslerótica subyacente. Un sitio común para la PAOD es en los miembros inferiores. Este proceso de aterosclerosis provoca engrosamiento íntimo y formación de placas que invaden él lumen arterial, que reducen el radio luminal efectivo de los segmentos arteriales afectados, que producen una obstrucción anatómica y algunas veces funcional al flujo sanguíneo.

Cuando surgen estas condiciones, un aumento en la resistencia vascular puede derivar en una reducción en la presión de perfusión distal y en el flujo sanguíneo. La PAOD afecta del 20% al 30% de los hombres y mujeres de 50 años y más observados en las prácticas médicas generales, y está asociada con otras formas de enfermedad de la arterias coronarias, específicamente la aterosclerosis y los impedimentos funcionales generales (por ejemplo, capacidad para caminar más lenta o resistencia reducida) y pueden tener un impacto negativo significativo en la calidad de vida independiente. La PAOD se puede detectar en forma confiable con las presiones sistólicas registradas por doppler como un diferencial en la relación tobillo-braquial de estas presiones.

La invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con la aterosclerosis, tal como la aterosclerosis o la enfermedad de las arterias periféricas administrando (i) rifalazil y (ii) un antioxidante lipófilo a un paciente con la enfermedad en una cantidad que junta, es eficaz para tratar la enfermedad . Usando los métodos de la invención, los dos componentes se administran dentro de 14 días uno de otro, o simultáneamente. Los dos componentes se pueden formular juntos como una sola composición, o se pueden formular y administrar por separado.

En las terapias de combinación de la invención, la dosificación y la frecuencia de administración de cada componente de la combinación se pueden controlar independientemente. Por ejemplo, el antioxidante lipófilo se puede administrar tres veces por día, mientras que el rifalazil se puede administrar una vez por semana. La terapia de combinación se puede administrar en ciclos de conexión y desconexión que incluyen períodos de descanso de manera tal que el cuerpo del paciente tenga una oportunidad de recuperarse de cualquier efecto colateral aún no previsto. Finalmente, los recetantes decidirán la cantidad y el régimen de dosificación apropiados. Además, una cantidad eficaz puede ser aquella cantidad del compuesto de la combinación de la invención que es segura y eficaz en el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad asociada con la aterosclerosis sobre cada componente usado solo como se determina y aprobado por una autoridad reguladora (tal como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) .

La combinación de rifalazil y un antioxidante lipófilo se puede administrar, por ejemplo, para reducir la carga de C. pneumoniae Y la estenosis del área de las placas en pacientes ateroscleróticos , especialmente cuando la infección con C. pneumoniae ha exacerbado la deposición de placas.

La administración de una composición farmacéutica de la invención se puede usar para cumplir cualquiera de los siguientes: (i) reducir la ocurrencia y/o la severidad de claudicación intermitente; (ii) reducir los impedimentos funcionales asociados con el progreso de la PAOD; (iii) reducir la cantidad y/o la frecuencia de las intervenciones vasculares en el tiempo y las complicaciones clínicas relacionadas en el tiempo; (iv) reducir la cantidad y/o la frecuencia de las complicaciones cardiovasculares en el tiempo; (v) reducir la inflamación localizada en una placa aterosclerotica; (vi) reducir el tamaño de una placa aterosclerotica; (vii) reducir el nivel de uno o más biomarcadores inflamatorios (por ejemplo, la proteína reactiva C, IL-6, IL-11, fosfolipasa A2 asociada con la lipoproteína, fractalcina, proteína quimiotáctica de monocito 1, neopterina, receptores de factor de necrosis de tumores I y II, selectina, fibrinógeno, ICA -1, VCAM-1, mieloperoxidasa) ; (viii) reducir las complicaciones clínicas asociadas con la angioplastía y/o la colocación de stent; (ix) reducir la hiperplasia íntima y la restenosis en stent y peri-stent que ocurren después de la colocación de stent; (x) reducir la proliferación de células del músculo liso vascular y/o los productos celulares y moleculares de la proliferación de células del músculo liso vascular (que incluyen aquellas mediadas por las vías del Receptor 2 similar a Toll (véase Yang et al Arterioscler Thromb Vasc Biol . , 25: 2308- 2314, 2005)); o (xi) restaurar la función endotelial y la capacidad en un paciente.

Los siguientes ejemplos se dan de manera tal de proporcionar a los expertos en el arte una revelación y descripción completa de cómo los métodos y las composiciones reivindicados en la presente se realizan, se fabrican y se evalúan y se desea que sean puramente ejemplos de la invención y no que sean taxativos.

Ejemplo 1: Preparación de cápsulas rellenas con líquido que contienen 2,5 mg de rifalazil Aceite de castor de PEG-35 (Cremophor ELP) , palmitato de ascorbilo, Pluronic® F68, PEG 400, agua, BHT, y rifalazil se mezclaron en las proporciones que se proveen a continuación en la Tabla 2. Se llenaron cápsulas con el líquido para producir cápsulas rellenas con líquido que contienen 2,5 mg de rifalazil cada una. El peso del relleno total por cada cápsula se calculó basado en el volumen de relleno blanco de 0,6 mL y la densidad de 1,0421 g/mL .

Tabla 2 (Formulación A) Ejemplo 2: Preparación de cápsulas rellenas con líquido que contienen 12,5 mg de rifalazil Aceite de castor de PEG-35 (Cremophor ELP) , palmitato de ascorbilo, Pluronic® F68, PEG 400, agua, BHT, y rifalazil se mezclaron en las proporciones que se proveen a continuación en la Tabla 3.

Se llenaron cápsulas con el líquido para producir cápsulas rellenas con líquido que contienen 12,5 mg de rifalazil cada una.

El peso del relleno total por cada cápsula se calculó basado en el volumen de relleno blanco de 0,6 mL y la densidad de 1,0421 g/mL . Tabla 3 (Formulación B) Ejemplo 3: Preparación de cápsulas rellenas con líquido que contienen 2,5 mg de rifalazil Aceite de castor de PEG-35 (Cremophor ELP) , palmitato de ascorbilo, aceite de semilla de damasco de PEG-6 (Labrafil M1944 CS) , glicéridos caprí icos/cápricos de PEG-8 (Labrasol), BHT, y rifalazil se mezclaron en las proporciones que se proveen a continuación en la Tabla 4. Se llenaron cápsulas con el líquido para producir cápsulas rellenas con líquido que contienen 2,5 mg de rifalazil cada una. El peso del relleno total por cada cápsula se calculó basado en el volumen de relleno blanco de 0,6 mL y la densidad de 0,9911 g/mL. Tabla 4 (Formulación C) Ejemplo 6: Preparación de cápsulas rellenas con líquido que contienen 12,5 mg de rifalazil Aceite de castor de PEG-35 (Cremophor ELP) , palmitato de ascorbilo, aceite de semilla de damasco de PEG-6 (Labrafil M1944 CS) , glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-8 (Labrasol), BHT, y rifalazil se mezclaron en las proporciones que se proveen a continuación en la Tabla 5. Se llenaron cápsulas con el líquido para producir cápsulas rellenas con líquido que contienen 12,5 mg de rifalazil cada una. El peso del relleno total por cada cápsula se calculó basado en el volumen de relleno blanco de 0,6 mL y la densidad de 0,9911 g/mL.

Tabla 5 (Formulación D) Ejemplo 5: Preparación de cápsulas rellenas con líquido que contienen 5 mg de rifalazil Aceite de castor de PEG-35 (3,102 g) , Pluronic® F68 (44 g) , PEG 400 (1,034 g) , agua (220 g) , y rifalazil (30,743 g) se mezclaron, lo cual derivó en un volumen de 4,058 L y una concentración de rifalazil de 0,132 mL/mg. Se llenaron cápsulas (peso del relleno de 0,66 g y un volumen del relleno de 0,68 mL) con el líquido para producir cápsulas rellenas con líquido que contienen 5 mg de rifalazil cada una.

Ejemplo 6: Preparación de formulaciones de Rifalazil sin surfacíante antioxidante Los excipientes indicados para cada formulación y rifalazil se mezclaron en las proporciones provistas a continuación en las Tablas 6-8. Se llenaron cápsulas con el líquido para producir cápsulas rellenas con líquido que contienen 12,5 mg de rifalazil cada una . Tabla 6 (Formulación E) Excipiente Cantidad (mg) por % (P/P) cápsula Rifalazil 12 , 5 2 , 00 Cremophor ELP 519, 34 83 , 06 Pluronic F68 6,25 1, 00 PEG 400 72 , 14 11 , 52 Agua 15, 13 2 , 42 Total 625, 26 100, 0 Tabla 7 (Formulación Excipiente Cantidad (mg) por % (P/P) cápsula Rifalazil 12 , 5 2 , 00 Cremophor ELP 519, 15 83 , 03 Pluronic F68 6,25 1, 00 PEG 400 72 , 14 11, 52 Agua 15, 13 2 , 42 BHT 0, 18 0, 03 Total 625, 26 100, 0 Tabla 8 (Formulación G) Excipiente Cantidad (mg) por % (P/P) cápsula Rifalazil 12 , 5 2 , 10 Cremophor ELP 145, 51 24,47 Labrafil M1944 CS 291, 56 48, 93 Labrasol 145, 51 24 , 47 BHT 0, 18 0, 03 Total 594 , 66 100, 0 Ejemplo 7: Solubilidad de Rifalazil en surfactantes y mezclas surfactantes Se midió la solubilidad de rifalazil en diversos surfactantes y mezclas de surfactantes. El exceso de rifalazil, sustancia farmacológica, se equilibró con el excipiente o la mezcla de excipientes a la temperatura indicada durante 24 horas mezclando constantemente. Al final del tiempo de equilibrio, el fármaco insoluble se eliminó mediante centrifugación y el sobrenadante se ensayó mediante espectroscopio de radiación ultravioleta y/o HPLC para determinar la concentración de Rifalazil. Los componentes de las formulaciones MI -MIO se proveen en la Tabla 9. Los datos de la solubilidad se proveen en la Tabla 10. Tabla 9 Formulaciones de Rifalazil Componente Composición, % p/p I Mí 4 M5 M6 w MB 9 MIO Etocw ½ ? 36.52 25 Ji «· 23 48 Cierno pin* E!,P ».VUJ 25 brafil U WI CS W W to sa so 4S 6S 30 25 Ácido cítrico ?Ó Pluronic F68 1 1 ] 1 1 11.52 1 1.52 1 1,52 I I Sí 1 1.52 PE.G 1500 12.52 TXIS 13 5? Agua 2 V. 2,«2 3 42 2.42 2.<2 Tabla 10 a: en equilibrio a 37°C; b: en equilibrio a 60°C para fundir PEG Desviación Estándar; d: NA = No Disponibl Ejemplo 8: Estabilidad de Rifalazil en diversas formulaciones La estabilidad de rifalazil en diversas formulaciones de cápsulas rellenas 'con líquido de la invención se midió en función de las condiciones de almacenamiento. Después del almacenamiento en condiciones establecidas, cada cápsula se cortó y se abrió usando una hoja de afeitar limpia y el contenido se disolvió en metanol, se sónico el contenido durante 5-10 minutos, se enjuagó y se diluyó a una concentración final de 0,1 mg/mL. La solución se ensayó mediante HPLC de fase invertida (Longitud de Onda: 635 nm y 230 nm; Flujo: 1,0 mL/minuto; tiempo de corrida: 25 minutos; Fases Móviles: (A) 25 mM a pH 5 , 5 Tampón de Fosfato, (B) Metanol; gradiente lineal (%A/%B, minutos) : (25/75,0), (5/95,20), (25/75,20,5) , (25/75,25) ; Volumen de inyección: 20 µ?) . El tiempo de retención relativo de N-óxido de rifalazil es 0,47 (rifalazil 1,0) . La cantidad de impureza de N-óxido presente en cada muestra se midió mediante la comparación con un estándar conocido) . Los resultados se dan en la Tabla 11: Tabla 11 Todas las formulaciones incorporan 12,5 mg de Rifalazil por cápsula b: ND = No Detectado; c: NA = No disponible.

La cantidad de BHT utilizada en las formulaciones F y G, donde BHT es el único antioxidante presente, se limita al 0,03% (p/p) debido a la toxicidad de este antioxidante. Como resultado, el efecto protector en estas formulaciones es limitado a menos que se incluya otro antioxidante, tal como palmitato de ascorbilo.

Ejemplo 9: Farmacocinética de la cápsula rellena con líquido en condiciones con alimento y en ayunas Los parámetros farmacocinéticos se determinaron después de una sola administración peroral de 5 mg de rifalazil en perros beagle machos sanos. El rifalazil se formuló como una cápsula rellena con líquido del Ejemplo 5 o como una cápsula rellena con polvo que contiene rifalazil microgranulado como se describió en la Patente Estadounidense N° 5.547.683.

Ambas formulaciones se administraron en condiciones con alimento y en ayunas. Todos los animales estuvieron en ayunas toda la noche antes de la dosificación. A los animales designados como "alimentados" se les administró una combinación mezclada de alimento para perros y agua en una relción de 1:3 (por ejemplo, 250 g de alimento y 750 g de agua) a través de una sonda oral a un volumen de la dosis de 20 mL/kg dentro de aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación y se proveyó de alimento sin límites después de aproximadamente 4 horas después de la dosificación. A los animales en grupos "en ayunas" no se los alimentó antes de la dosificación y se les retuvo el alimento hasta aproximadamente 4 horas después de la dosificación.

Las muestras de plasma (5,0 mL en tubos de EDTA) para la determinación de las concentraciones de rifalazil en plasma se obtuvieron a la hora 0 (antes de la dosis) y a las horas: 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 216 (Día 10) , 336 (Día 15) , 420 y 504 (Día 21) , después de la administración del rifalazil en cualquiera de las formas dedosificación .

Los puntos finales y parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimentado (NCA) usando inNonlin®.

Los parámetros farmacocinéticos Tmax, Cmax, AUCt, ' AUC8, Ti/2 (eliminación) y F (biodisponibilidad) se calcularon así como el coeficiente de variación (CV) en cada uno de ellos. Los resultados se proporcionan en la Tabla 11. Se determinó un 100% de biodisponibilidad mediante la comparación con el perfil farmacocinético observado para rifalazil administrado vía intravenosa .

Tabla 11 Las cápsulas rellenas con líquido de rifalazil presentan un aumento sorprendente en Cmax tanto en condiciones con alimento (aumento de 1,8 veces) como en ayunas (aumento de 3,5 veces) y un aumento en AUC8 tanto en condiciones con alimento (aumento de 1,7 veces) como en ayunas (aumento de 2,0 veces) comparado con rifalazil microgranulado .

Las cápsulas rellenas con líquido de rifalazil también presentan un aumento sorprendente en la biodisponibilidad tanto en condiciones con alimento (aumento de 1,7 veces) como en ayunas (aumento de 2,0 veces) comparado con el rifalazil microgranulado.

Una comparación de los datos con alimento y en ayunaa obtenida para la formulación de cápsulas rellenas con líquido, es decir AUCc (1400 contra 1420) y Cmax (96,5 contra 95,8), no muestra ningún cambio en el comportamiento PK, por ejemplo, ningún "efecto de alimento" . En cambio, el rifalazil microgranulado presenta un gran efecto de alimento como lo demuestran las diferencias en AUCM (685 contra 830) y Cmax 27,2 contra 52,8) en condiciones con alimento y en ayunas.

Una reducción en los coeficientes de variación en Cmax tanto en animales con alimento (disminución de 1,6 veces) como en ayunas (disminución de 4,8 veces) y una reducción en el coeficiente de variación en AUC» en animales en condiciones con alimento (aumento de 2,7 veces) y en ayunas (aumento de 2,7 veces) se observa para la cápsula rellena con líquido comparada con la formulación microgranulada.

Las composiciones de la invención pueden comportarse en forma similar con respecto a Cmax, AUC8 y biodisponibilidad .

Los cambios en la formulación no tuvieron ningún efecto en la semivida de eliminación (Ti/2) de rifalazil.

Ejemplo 10: Formulaciones de Rifalazil Las formulaciones de las Tablas 12-19 se prepararon como se describió anteriormente. Estas formulaciones se pueden usar en los métodos, estuches y composiciones de la invención. Tabla 12 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2 , 10 Lauroglicol 90 50, 0 Cremaphor EL 41, 9 Total 100, 0 Tabla 13 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2 , 10 Lauroglicol 90 50, 0 Cremaphor EL 47 , 8 Palmitato de vitamina A 0,1 con di -a-tocoferol Total 100, 00 Tabla 14 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2 , 10 Cremophor RH40 41, 9 Lauroglicol 90 50, 0 Total 100, 00 Tabla 15 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2,10 Palmitato de ascorbilo 1,9 Labrafil M 1944 CS 50, 0 Cremaphor EL 45, 9 di-a-tocoferol , Vitamina E 0,1 Total 100,00 Tabla 16 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2 , 10 Labrafil M 1944 CS 50, 0 Cremaphor EL 47, 80 Palmitato de vitamina A 0,1 con di-a-tocoferol Total 100, 00 Tabla 17 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2 , 50 Lauroglicol 90 52 , 02 Cremaphor EL 45 , 24 Palmitato de vitamina A 0, 24 con di -a- tocoferol Total 100, 00 Tabla 18 Excipiente % (P/P) Rifalazil (ABI-1648) 2 , 50 TPGS 19, 50 Cremaphor EL 29, 01 Lauroglicol 90 48, 75 Palmitato de vitamina A 0, 24 con di -a- tocoferol Total 100, 00 Tabla 19 Otras realizaciones Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, y patentes mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia.

Si bien la invención se ha descrito en relación con realizaciones específicas, se entenderá que permite otras modificaciones. En consecuencia, esta solicitud de patente cubre todas las variaciones, usos o adaptaciones de la invención que siguen, en general, los principios de la invención, que incluyen los apartamientos de la presente invención que están dentro de la práctica conocida o habitual dentro del arte. Otras realizaciones están dentro de las reivindicaciones.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación unitaria que comprende rifalazil, uno o más surfactantes , y un antioxidante lipófilo, en donde dichos uno o más surfactantes son del 20% al 90% (p/p) de dicha composición.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos uno o más surfactantes son del 75% al 95% (p/p) de dicha composición.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antioxidante lipófilo se selecciona de carotenoides , tocoferoles y ésteres de ellos, tocotrienoles y ésteres de ellos, retinol y ésteres de ellos, ésteres de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA) , butilhidroxitolueno (BHT) , galato de propilo y mezclas de ellos.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho surfactante lipófilo es un surfactante antioxidante .

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho surfactante antioxidante es palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo o succinato de tocoferil -PEG-1000.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende del 1% al 50% (p/p) de un primer antioxidante lipófilo seleccionado de retinol, palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo, tocoferol, tocotrienol y succinato de tocoferil -PEG- 1000 y menos del 0,1% (p/p) de un segundo antioxidante lipófilo seleccionado de tocoferol, acetato de tocoferol , nicotinato de tocoferol, succinato de tocoferol , tocotrienol, acetato de tocotrienol, nicotinato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, carotenoides , BHT, BHA, y galato de propilo .

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha composición comprende del 1% al 20% fp/p) de dicho primer antioxidante lipófilo.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que también comprende un cosolvente hidrófilo seleccionado de aloholes, polietilenglicoles, y mezclas de ellos.

9. La coposición farmacéutica de acuedo con la reivindicación 8, en donde dicho cosolvente hidrófilo es un alcohol seleccionado de etanol, propilenglicol , glicerol y mezclas de ellos.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho cosolvente hidrófilo es un polietilenglicol con un peso molecular de entre 200 y 10.000 Da.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende aceite de castor de PEG-35.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende del 0,2% al 2,5% (p/p) de rifalazil, del 75% al 85% (p/p) de aceite de castor de PEG-35, del 0,5% al 1,5% (p/p) de pluronic F68, del 8% al 15% de PEG-400, del 1,5% al 2,5% (p/p) de palmitato de ascorbilo, del 0,01% al 0,05% (p/p) de BHT, y del 1,5% al 2,5% (p/p) de agua.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende aceite de castor de PEG-35, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG-8, y aceite de semilla de damasco de PEG-6.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende del 0,2% al 2,5% (p/p) de rifalazil, del 22% al 28% (p/p) de aceite de castor de PEG-35, del 45% al 505 (p/p) de aceite de semilla de damasco de PEG-6, del 20% al 25% de glicéridos caprí licos/cápricos de PEG-8, del 1,5% al 2,5% (p/p) de palmitato de ascorbilo, y dle 0,01% al 0,05% (p/p) de BHT .

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la solubilidad de dicho rifalazil en dichos uno o más surfactantes es superior a 16 mg/mL.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la solubilidad de dicho rifalazil en dichos uno o más surfactantes es superior a 30 mg/mL.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, endonde dicha forma de dosificación comprende entre 1 y 30 mg de rifalazil.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho uno o más surfactantes está presente en una cantidad suficiente para producir, al administrarla a pacientes en ayunas, un coeficiente de variación en Cmax inferior al 60%.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho uno o más surfactantes está presente en una cantidad suficiente para producir, al administrarla a pacientes en ayunas, un coeficiente de variación en AUG> menor del 40%.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho uno o más surfactantes está presente en una cantidad suficiente para producir, al administrarla a pacientes en ayunas, una biodisponiblidad media superior al 30%.

21. Una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación unitaria que comprende rifalazil y un surfactante antioxidante.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde dicho surfactante antioxidante es palmitato de retinilo, palmitato de ascorbilo o succinato de tocoferil - PEG-1000.

23. Una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación unitaria que comprende rifalazil, un surfactante, y un antioxidante lipófilo, en donde dicho antioxidante lipófilo está presente en una cantidad suficiente para reducir la oxidación de rifalazil.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en donde al almacenar dicha forma de dosificación unitaria a 25 °C y al 60% de humedad relativa durante un período de un mes, menos del 0,2% de dicho rifalazil se convierte en N-óxido de rifalazil .

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, en donde al almacenar dicha forma de dosificación unitaria a 25°C y al 60% de humedad relativa durante un período de seis meses, menos del 0,2% de dicho rifalazil se convierte en N-óxido de rifalazil .

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde al almacenar dicha forma de dosificación unitaria a 25 °C y al 60% de humedad relativa durante un período de doce meses, menos del 0,2% de dicho rifalazil se convierte en N-óxido de rifalazil .

27. Un método para tratar una infección bacteriana en un paciente, dicho método comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica que comprende rifalazil de acuerdo con cualqiera de las reivindicaciones 1-30, en donde dicho rifalazil se administra en una cantidad eficaz para tratar dicha infección.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicha infección se selecciona de neumonía adquirida en la comunidad, infección de las vías respiratorias superiores e inferiores, infecciones de la piel y los tejidos blandos, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones pulmonares adquiridas en un hospital, otitis media bacteriana aguda, neumonía bacteriana, infección complicada, infección no complicada, pielonefritis , infección intraabdominal , absceso profundo, sepsis bacteriana, infección del sistema nervioso .central , bacteremia, infección de una herida, peritonitis, meningitis, infecciones después de una quemadura, infecciones de las vías urogenitales, infecciones de las vías gastrointestinales, enfermedad infalamatoria pelviana, endocarditis, e infección intravascular .

29. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicha composición se administra para la profilaxis contra una infección que es el resultado de un procedimiento quirúrgico o un implante de un dispositivo protésico.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la infección bacteriana está provocada por una bacteria gramposit iva .

31. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la infección bacteriana está provocada por bacterias resistentes a varios fármacos .

32. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la infección bacteriana está provcada por Chlamydia pneumoniaeo Chlamydia trachomatis.

33. Un método para tratar una enfermedad asociada con la aterosclerosis en un paciente a quien se diagnosticó que tiene dicha enfermedad, dicho método comprende administrar al paciente (i) rifalazil y (ii) un antioxidante lipófilo simultáneamente o dentro de los 14 días uno de otro en una cantidad que juntos es eficaz para tratar dicha enfermedad en dicho paciente.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde dicha enfermedad es aterosclerosis o enfermedad de las arterias periféricas .

35. Una composición farmacéutica que comprende (i) rifalazil y (ii) un antioxidante lipófilo en donde dicho rifalazil y dicho antioxidante lipófilo están cada uno presente en una cantidad que juntos es eficaz para tratar una enfermedad asociada con la aterosclerosis cuando se administra a un paciente.

36. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, en donde dicha enfermedad es aterosclerosis o enfermedad de las arterias periféricas.

37. Un estuche, que comprende: (i) una composición que comprende rifalazil y un antioxidante lipófilo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente a quien se diagnosticó una enfermedad asociada con la aterosclerosis .

38. Un estuche que comprende: ( i ) rifalazil ; y (ii) instrucciones para administrar dicho rifalazil y un antioxidante lipófilo a un paciente a quien se diagnosticó una enfermedad asociada con la aterosclerosis.

39. El estuche de acuedo con la reivindicación 37 o 38, en donde dicha enfermedad es aterosclerosis o enfermead de las arterias periféricas .