MX2008012534A

MX2008012534A - Tiazolil-dihidro-ciclopentapirazoles para uso como inhibidores de p13-quinasas.

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Publication number: MX2008012534A
Application number: MX2008012534A
Authority: MX
Inventors: Matthias Hoffmann; Matthias Grauert; Trixi Brandl; Steffen Breitfelder; Christoph Hoenke; Udo Maier; Stefan Scheuerer; Alexander Pautsch; Anne T Joergensen; Klaus Erb; Michael Pieper; Ingo Pragst
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2008-10-10
Also published as: CN101460167A; AR060267A1; CA2647292A1; WO2007115931A8; WO2007115931A1; ZA200807713B; AU2007236045A1; IL194494A0; BRPI0710306A2; TW200806679A; US20070238730A1; JP2009532415A; EP2007382A1; KR20080111118A; RU2008143547A; US7517995B2

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (1), (ver fórmula I) en donde los radicales R1, R2, Ra y Rb tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, así como procedimientos para la preparación de estos tiazolil-dihidro-ciclopentapirazoles y su uso como medicamentos.

Description

TIAZOLIL-DIHIDRO-CICLOPENTAPIRAZOLES PARA USO COMO INHIBIDORES DE P13-QUINASAS La presente invención se refiere a nuevos tiazolil-dihidro- ciclopentapirazoles de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, Ra y Rb tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, así como procedimientos para la preparación de estos tiazolil-dihidro-ciclopentapirazoles y su uso como medicamentos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3-quinasas) son una subfamilia de las quinasas lipídicas que catalizan la transferencia de un radical fosfato a la posición 3' del anillo inositol de fosfoinositidas. Están implicadas en numerosos procesos celulares tales como, por ejemplo, los procesos de crecimiento celular y procesos de diferenciación, el control de las modificaciones citoesqueléticas y la regulación de procesos intracelulares de transporte (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ; 70:535-602).

Las PI3-quinasas pueden desempeñar un papel importante en el caso de muchos tumores tales como, por ejemplo, cáncer de mama, de ovario o también de páncreas, en caso de tipos tumorales como carcinomas de colon, de mama o de pulmón, pero también sobre todo en el caso de enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, morbus Crohn o artritis reumatoidea, o en el sistema cardiovascular como, por ejemplo, en la generación de hipertrofia cardíaca (Oudit et al., Circulation. 2003 oct 28;108(1 7):2147-52). Los modulares de PI3-quinasa pueden representar una posibilidad para la terapia antiinflamatoria con efectos colaterales comparativamente bajos (Ward y Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug; 3(4):426-34). Los inhibidores de PI3-quinasa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se conocen en la literatura. De esta manera, el documento WO 03/072557 describe derivados de 5-feniltiazol, el documento WO 04/029055 muestra azolpirimidinas fusionadas y el documento WO 04/007491 muestra derivados de benceno unidos a azolidinon-vinilo. Además, también se describen a través de ambos documentos WO 04/052373 y WO 04/056820 derivados de benzoxazina y benzoxazin-3-ona. Es objeto de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos que, en virtud de su eficacia farmacéutica como modulador de PI3-quinasa, se pueden usar en el área terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas. A modo de ejemplo, se mencionan aquí enfermedades de las vías aéreas inflamatorias y alérgicas, enfermedades de la piel inflamatorias y alérgicas, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes o inflamaciones renales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se halló que el objeto previamente mencionado se soluciona por medio de compuestos de la fórmula (I), en donde los radicales R1, R2, Ra y Rb tienen los significados mencionados a continuación. Se halló en especial que los compuestos de la fórmula (I) actúan como inhibidores de PI3-quinasa, en especial como inhibidores de la PI3-quinasa gamma. De esta forma, los compuestos según la invención se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas. La presente invención se refiere, por ello, a los compuestos de la fórmula general (I), (¡) en los que significan Ra hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C-8, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C 4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C , cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-C4, heteroaril Cs-C-io-alquilo CrC4, espiro Cg-C^, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C4, Rb hidrógeno, NH2 u OH, un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril Cs-C-io-alquilo C1-C4, espiro Cg-C13, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-C14-NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y OMe, R hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8l cicloalquilo C3-C8> alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-C14-alquilo C Cs, R2 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-C10-alquilo Ci-C6, espiro Cg-Ci3, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C6 y aril C6-Ci4-alquilo CrC6; o R1 y R2 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18) K\ ii N-S^ „ R o X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y en donde significan X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R , R3 o R4 puede formar un puente alquileno C C7; Y un enlace o eventualmente sustituido alquileno C C4; Q un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, Q junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno C1-C7; R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C^C^cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, NR7R8, NR7R8-alquilo C C4-, alcoxi CrC , alcoxi C C4-alquilo C C , arilo C6-Ci4 y heteroarilo C5-C10; o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo d-Cs, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo C6-Ci4, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, o un radica! seleccionado del grupo compuesto por =0, NR7R8, OR7, -CO-alquil C C3-NR7R8 -O-alquil CrC3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -0(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -0(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -alquil d-C3-arilo C6-C14, -NH-CO-NH-alquilo d-C3 y halógeno; n 1 , 2 0 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo -Ce, cicloalquilo C3-C8l haloalquilo C2-C6, alquil d-C -cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC3, arilo Ce-Ci4, alquil C C4-arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo CrC4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil Ci-C5-heterocicloalquilo C3-C8l heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C4, alquil C C4-(CO)- y alquil C C4-O(CO)-; o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisomeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: a) 1 ,1-dimetil-3-(4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea b) (4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea c) 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-(4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea d) 1 -(2-dimetilamino-etil)-1 -metil-3-(4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea e) (4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico f) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea g) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-d¡hidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea h) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia- ,4,5-triaza- ciclopenta[a]pentalen-2-¡l]-3-metil-urea i) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-imidazol-1-il-etil)-urea j) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1 ,1-dimetil-urea y k) (4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico Se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde X, Y, Q y G pueden tener el significado indicado y Ra significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-C14, aril C6-Ci -alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC4, cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-.C4, heteroaril C5-C10-alquilo CrC4, espiro C9-Ci3, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR 0, CONR 0R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR 0R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR 1R12 y NR10SO2R11; R10, R11, R12 iguales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C o en cada caso, dos de los radicales R10, R11, R12 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventuaimente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; Rb significa hidrógeno, NH2 u OH, o un radical eventuaimente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo CrC5) heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC , cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-Ci0-alquilo C1-C4, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-C14-NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y OMe, que puede estar eventuaimente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6) halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2 ; R1 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8> cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, que eventuaimente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH(CO)-alquilo y -(CO)O-alquilo, R2 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC4l cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-C , heteroaril C5-C10-alquilo C C6, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C-3-C8-alquilo C1-C6 y aril C6-Ci4-alquilo CrC6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo Ci-C6, OMe, -NH(CO)-alquilo y -(CO)O-alquilo. o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por heterocicloalquilo, halógeno, NH2, OH, CN, CrC6-alquilo, OMe, -NH (CO)-alquilo y -(CO) O-alquilo, o forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18) R ?? en donde significan R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, NR7R8, NR7R8-alquilo d-C4, alcoxi CrC4, alcoxi d-C4-alquilo Ci-C4, arilo C6-C-|4 y heteroarilo C5-C10, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C C4 y MeO, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C C4 y MeO, R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo C6-Ci4, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por, NH2, NHMe, ??ß2, OH, OMe, CN, -alquil d-Cs-arilo C6-Ci4, -NH-CO-NH-alquilo C C3 y alquilo C C6, -(CO)O-alquilo C C6 o un radical seleccionado del grupo compuesto por =O, NR7R8, OR7, -CO-alquil Ci-C3-NR7R8, -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil CrC3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN y halógeno; n 1 , 2 ó 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-|-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC3, arilo C6-Ci4, alquil CrC4-arilo C6-C14, aril C6-Ci4-alquilo CrC4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil CrC5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, alquil CrC-jíCO)- y alquil CrC4-O(CO)-, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C Ce y (CO)O-alquilo C C6 o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y (CO)O-alquilo C C6. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde Ra y R1 a R 2 pueden tener el significado indicado y Rb significa hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 a R12 pueden tener el significado indicado y Ra significa arilo C6-Ci4 o un sistema de anillos saturado de 5-6 átomos de C, en donde eventualmente están reemplazados hasta 4 átomos de C por átomos de nitrógeno, en donde Ra eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR10R 1 ,OR10, COR10, COOR10, CONR 0R11 , NR10COR11 , NR10(CO)NR 1R12, O(CO)NR10R11 , NR 0(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR 0R11, NR10SO2NR1 R12 y NR10SO2R11; Rb hidrógeno, NH2 u OH, o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Ci4, heteroarilo C5-C10, aril C6-C -NH-, alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y haloalquilo C C6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C-p C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 significa hidrógeno, alquilo C1-C5 O cicloalquilo C3-C8, R2 significa hidrógeno, alquilo C1-C5 O cicloalquilo C3-C8l o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 átomos de nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R1, R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A2), (A3), (A8), (A10), (A11 ) y (A12), en donde significan X un enlace o un alquileno C1-C3 eventualmente sustituido, o X junto con R1, R3 o R4 puede formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros; Q un alquileno C1-C3 eventualmente sustituido, o Q junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno C C7; R3, R4, R5 igual o diferente, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-Ce y heteroarilo C5-C10, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1- 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno. Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula (I), en donde Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 significa H, Me R2 significa hidrógeno o un radical de las fórmulas generales (A18), en donde significan X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R1 puede formar un puente de alquileno C C7; Y un enlace o metileno, etileno; X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 igual o diferente, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por =O, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C14, heterocicloalquilo C5-C6 y heteroarilo C5-C6 o un radical seleccionado del grupo compuesto por OR7, NR7R8, -O-alquil CrC3-NR7R8, CONR7R8, CO-alquil C C3-NR7R8' NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (S02) 7 y CN, n 1 0 2 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C5, alquil Ci-C4-arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C3-C6 y alquil Ci-C5-heterocicloalquilo C3-C8, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco o seis miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno. Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula (I) para usar como medicamentos. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en los que las dosis de eficacia terapéutica de los compuestos de la fórmula (I) pueden desarrollar un beneficio terapéutico. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a infección bacteriana o viral o fúngica o por helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o infecciosa, colagenosis como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y m. Boeck. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en círculos), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas o proliferativas. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamaciones oculares Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por conjuntivitis de diversos tipos, tales como, por ejemplo, por infecciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis y uveítis. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la mucosa nasal. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamaciones renales. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático.

De acuerdo con la invención, es de singular importancia una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I). Se prefiere una formulación farmacéutica aplicable por inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I). También se prefiere una formulación farmacéutica aplicable por inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I). Términos y definiciones utilizados Como grupos alquilo, así como grupos alquilo que son componentes de otros radicales, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, con preferencia 1 - 6, con preferencia especial 1 -4 átomos de carbono, por ejemplo, se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Siempre que no se mencione otra cosa, con las denominaciones mencionadas con anterioridad propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo están comprendidas todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la definición propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la definición butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y tere-butilo, la definición pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. En los grupos alquilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se defina otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo. Como puente de alquilo se designan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificado y no ramificados de 2 valencias con 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, puente de n-butileno, iso-butileno, sec. butileno y terc.-butileno, pentileno, iso-pentileno, neopentileno, etc. Se prefieren en especial los puentes de n-butileno o n-pentileno. En los puentes de alquilo mencionados pueden estar reemplazados eventualmente 1 a 2 átomos de C por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno o azufre. Por "alquileno Ci-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquileno Ci- " se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, pentileno, 1 ,1- dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1 ,2-dimetilpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propilo también comprende 1-metiletileno y butileno comprende 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno. Como grupos alquenilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se consideran grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia 2 - 6 átomos de carbono, con preferencia especial 2 - 3 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace doble. Como ejemplos se mencionan: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Siempre que no se mencione otra cosa, quedan comprendidos por las denominaciones precedentemente mencionadas propenilo, butenilo, etc. todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la denominación butileno comprende n-butenilo, 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, 1 ,1-dimetiletenilo, 1 ,2- dimetiletenilo, etc. En los grupos alquenilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquenilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo. Por "alquenileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenileno CW se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1 ,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1 ,2-dimetilpropenileno, 1 ,3-dimetilpropenileno o hexenileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propenilo también comprende 1-metiletenileno y butenileno comprende 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno. Como grupos alquinilo (siempre que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., con preferencia etinilo o propinilo. Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de cada uno de los radicales. De esta manera, propinilo comprende, por ejemplo, 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc. En los grupos alquinilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo. Por "alquinileno CW (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno C2-4" se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1 ,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1 ,2-dimetilpropinileno, 1 ,3-dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propinilo también comprende 1-metiletinileno y butinileno comprende 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno. Como radicales cicloalquilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se denominan radicales cicloalquilo ramificados con 3 - 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, con preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en donde cada uno de los radicales cicloalquilo previamente mencionados puede llevar eventualmente uno o varios sustituyentes o estar condensado con un anillo benceno. Además, los radicales cicloalquilo pueden formar además de sistemas de anillos monocíclicos, también sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Por cicloalquenilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 5 a 8, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces dobles. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo o ciclooctadienilo. Además, los radicales cicloalquenilo pueden formar, además de sistemas de anillos espirocíclicos, sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Por cicloalquenilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 5 a 8, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces triples. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopentinilo, ciclopentadiinilo, ciclohexinilo, ciclohexadünilo, cicloheptinilo, cicloheptadiinilo, ciclooctinilo o ciclooctadünilo. Además, los radicales cicloalquinilo pueden formar además de sistemas de anillos monocíclicos, también sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Como haloalquilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están intercambiados por un átomo de halógeno seleccionado del grupo flúor, cloro o bromo, con preferencia flúor y cloro. Por "haloalquilo Ci-4" se entienden grupos alquilo correspondientemente ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, en los que análogamente a lo anterior, están intercambiados uno o varios átomos de hidrógeno. Se prefiere el haloalquilo Ci-4. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CH2F, CHF2, CF3. El término arilo es un sistema de anillos aromático con 6 a 14 átomos de carbono, con preferencia 6 ó 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo, con preferencia fenilo, que, siempre que no se describa otra cosa, puede llevar, por ejemplo, uno o varios sustituyentes. Además, cada uno de los sistemas arilo previamente mencionados puede estar condensado eventualmente con un radical heterocicloalquilo o un radical cicloalquilo. Como ejemplos se mencionan: 2,3-dihidro-benzo [1 ,4] dioxina, benzo [1 ,3] dioxol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Como radicales heterocicloalquilo se designan, siempre que en las definiciones no se describa otra cosa, heterocicios saturados o insaturados, mono- o bicíclicos de 5, 6 ó 7 miembros en los que hasta cuatro átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, ?-butilrolactona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, con preferencia pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o tetrahidro-oxazinilo, en donde el heterociclo puede estar sustituido eventualmente con preferencia con flúor o metilo. En este caso, el anillo puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno con la molécula. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo heterocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan.

Como ejemplo de heteroanillos bicíclicos de 5-10 miembros, se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, Como heteroarilo se designan anillos heteroarilo mono- o bicíclicos de 5-10 miembros en los que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde puede contener tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Cada uno de los heterocíclicos previamente mencionados puede estar también eventualmente condensado con un anillo benceno. Como ejemplos preferidos de radicales heteroarilo condensados se mencionan: bencimidazol, indol y pirimidopirimidina. Además, cada uno de los sistemas arilo previamente mencionados puede estar condensado eventualmente con un radical heterocicloalquilo o un radical cicloalquilo. Los anillos heteroarilo pueden llevar, siempre que no se describa otra cosa, por ejemplo uno o varios sustituyentes, con preferencia halógeno o metilo. El anillo puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno con la molécula. Como ejemplos para compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se mencionan: Como ejemplo de heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros, se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina. Por espiroanillos heterocíclicos ("espiro") se entienden anillos espirocíclicos de 5-13 miembros, con preferencia de 9-10 miembros que pueden contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso, el anillo puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno con la molécula. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo espirocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan: Por "eventualmente sustituido" se entiende en el marco de la invención, siempre que no se indique otra cosa, el grupo mencionado que eventualmente está sustituido con un radical de bajo peso molecular. Como radicales de bajo peso molecular se entienden grupos convenientes desde un punto de vista químico, compuestos por 1-200 átomos. Con preferencia, estos grupos no tienen un efecto negativo sobre la eficacia farmacológica de los compuestos. A modo de ejemplo, los grupos pueden comprender: • Cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas, eventualmente interrumpidas por heteroátomos, eventualmente sustituidos con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales convencionales. • Sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar a su vez sustituidos con grupos funcionales. • Varios sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar unidos por una o varias cadenas de carbonos, eventualmente interrumpidos por heteroátomos, eventualmente sustituidos con heteroátomos u otros grupos funcionales convencionales.

"=O" significa un átomo de oxígeno unido a través de un enlace doble. Como halógeno se designa en general flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos según la invención pueden existir en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereoisómeros o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o metanosulfónico. Siempre que en la fórmula estructural de un sustituyente se use un "-"abierto de un solo lado, se debe entender el guión como punto de unión con el radical de la molécula. El sustituyente aparece en el sitio de los correspondientes radicales R2, R6, etc. Siempre que en la fórmula estructural de un sustituyente se use un guión abierto de un lado, el punto de unión con el radical de la molécula resulta claramente de la fórmula estructural en sí. El sustituyente Ra puede ser hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo Ce-C 4, aril C6-C14-alquilo C Cs, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-Ce-alquilo C1-C4, heteroaril C5-Ci0-alquilo C C4, espiro C9-C-13, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, con preferencia fenilo, en donde Ra puede estar sustituido con preferencia con un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno, OH, alcoxi C1-C4, CN, NO2, NR 0R11,OR10, COR10, COOR10, CONR 0R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR 0R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 y NR10SO2R11, con preferencia haloalquilo Ci-C6, halógeno y CONR10R11, con preferencia especial CF3, F, Cl, Br y CONHCH3. Con preferencia especial, Ra es fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales seleccionados del grupo compuesto por CF3, F, Cl, Br y CONHCH3. Los sustituyentes R10, R11 , R 2 iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C1-C6; o en cada caso, dos de los radicales R 0, R1 , R12 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno. El sustituyente Rb puede ser hidrógeno, NH2 u OH, o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8l cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo d-C4, heteroaril C5-Cio-alquilo C1-C4, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-C14-NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y OMe, que puede no estar sustituido o que puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2; . Con preferencia, Rb es hidrógeno, NH2 u OH, o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C14, heteroarilo C5-C10, aril C6-Ci4-NH-, alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, haloalquilo CrC6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2. Con preferencia especial, Rb es hidrógeno. El sustituyente R puede ser hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-C14-alqu¡lo C C5-. Con preferencia, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C8. Con preferencia especial, el sustituyente R es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y piperidina, en especial con preferencia R1 es hidrógeno o metilo. El sustituyente R1 puede estar sustituido preferentemente con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH (CO) alquilo y -(CO) O-alquilo CrC4. El sustituyente R2 puede ser hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-C1 l aril C6-C14-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-Ce-alquilo CrC4> heteroaril C5-Ci0-alqu¡lo Ci-C6, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo CrC6 y aril C6-Ci4-alquilo C1-C6- . Con preferencia, R2 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C5, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, aril C6-Ci4-alquilo CrC5, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6 y heteroaril C5-Ci0-alquilo C1-C6. Con preferencia especial, R2 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, -CH2-cicloalquilo C3-C6, -CH2-fenilo, -CH2-heteroarilo C5-C6 y -CH2-heterocicloalquilo C3-C6. El sustituyente R2 puede estar sustituido preferentemente con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C^Ce, OMe, -NH (CO) alquilo y -(CO) O-alquilo C C4. Los sustituyentes R1 y R2 pueden formar juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, con preferencia nitrógeno. Con preferencia especial, el grupo NR1R2 es un radical pirrolidinilo eventualmente sustituido. El anillo formado por los sustituyentes R1 y R2 puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por heterocicloalquilo, halógeno, NH2, OH, CN, alquilo d-Ce, OMe, -NH (CO) alquilo y -(CO) O-alquilo C C4. Los sustituyentes R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de nueve a trece miembros eventualmente sustituido, con preferencia , o , que preferentemente está sustituido con un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, =O y fenilo. El sustituyente R2 puede ser, más allá de ello, un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18) R4 3 ' R\ 3/ ^ (A1 ) X , (A2) R Q , (A3) R Q con preferencia (A1 ), (A10), (A11 ) y (A18). X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G. X puede ser un enlace o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno Ci-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, con preferencia un enlace, metilo, etilo y propilo, con preferencia especial un enlace o metilo. X puede formar junto con R , R3 o R4 un heterociclo de 5 ó 6 miembros, con preferencia especial un anillo piperidinona o pirrolidinona con R3 o R4, que eventualmente puede estar sustituido. Los sustituyentes R1 y X forman con preferencia un radical pirrolidina o piperidina. Y puede ser un enlace o alquileno C1-C4 eventualmente sustituido, con preferencia un enlace, metileno o etileno.

Q puede ser un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, con preferencia alquileno C C3 eventualmente sustituido, con preferencia especial etilo y propilo. Q puede formar junto con R1, R3 o R4 un puente alquileno C1-C7. Los sustituyentes R3, R4, R5 pueden ser, iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C1-C4- cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, NR7R8, NR7R8-alquilo C C4-, alcoxi C-i-C4, alcoxi CrC4-alquilo C1-C4, arilo C6-Ci4 y heteroarilo C5-Ci0¡ con preferencia hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, con preferencia especial hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, butiloxi y ciclopropilo. Cada uno de dos de los sustituyentes R3, R4, R5 pueden formar juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, con preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; con preferencia de oxígeno o nitrógeno. Con preferencia, el radical NR3R4 es pirrolidinona o dihidroimidazolidinona. Los sustituyentes R3, R4, R5 o el anillo que se forma con ellos pueden estar sustituidos con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH (CO)-alquilo C1-C4 y MeO. G puede ser un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 4 átomos de C pueden estar reemplazados por heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Con preferencia, G puede ser un sistema de anillos saturados, parcialmente saturados o insaturados de 3-8 átomos de C, con preferencia especial de 5-6 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C, con preferencia especial hasta 4 átomos de C, están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Con preferencia, G es un sistema de anillos compuesto por uno o dos anillos de 5-6 miembros, con preferencia especial seleccionado del grupo compuesto por ciclohexilo, fenilo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirazol, piridina, imidazol, tiazol, triazol, oxazol, oxadiazol, tetrazol, bencimidazol, benzopirrol y dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, con preferencia especial bencimidazol, ciclohexilo, fenilo, pirrolidina, piperidina, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol, oxadiazol y tetrazol. El sustituyente R6 puede ser, igual o diferente, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8l alquenilo C2-C6, cicloalqui!o Ca-Cs, haloalquilo C2-C6, arilo C6-C14, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, con preferencia hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC4, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C5-C6 y heteroarilo C5-C6, con preferencia especial hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C5-C6, heteroarilo C5-C6 y fenilo, con preferencia especial metilo, fenilo, imidazol, imidazolidina, pirazol, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, o un radical seleccionado del grupo compuesto por =O, NR7R8, OR7, -CO-alquil CrC3-NR7R8 -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-alquil CrC3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN y halógeno; con preferencia un radical seleccionado del grupo compuesto por =O, NR7R8, OR7, -CO-alquil C1-C3-NR7R8 CONR7R8, NR7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 y CN, con preferencia especial =O, OMe, -NMe-CO-NH-alquilo CrC3, -NH-CO-alquilo C C4, -NH-COO-alquilo CrC4, -COO-alquilo C C y alquilo d-C4. El sustituyente R6 puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -alquil C C3-arilo C6-C14, -NH-CO-NH-alquilo C C3 y -(CO)O-alquilo C C4. n es 1 , 2 ó 3, con preferencia 1 o 2, con preferencia especial 1. Los sustituyentes R7, R8, R9 pueden ser iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alquil Ci-C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C3, arilo C6-Ci4, alquil CrC4-arilo C6-Ci4, aril C6-Ci -alquilo C C , heterocicloalquilo C3-C8, alquil C1-C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C4, alquil C C4.( CO)-y alquil C C -O(CO)-; con preferencia alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C2, alquil Ci-C4-cicloalquilo C3-C8-, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC3, fenilo, alquil C C -arilo C8-Ci4> heterocicloalquilo C3-C8, alquil CrCs-heterocicloalquilo C3-C8l alquil C C (CO)- y alquil CrC4-O(CO)-, en especial alquilo C1-C5, alquil Ci-C4-arilo C6-C 4, heterocicloalquilo C3-C6 y alquil CrCs-heterocicloalquil C3-C8, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, con preferencia un anillo eventualmente sustituido de cinco o seis miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno; con preferencia especial nitrógeno. Los sustituyentes R7, R8, R9 o el sistema de anillos formado con ellos pueden estar sustituidos preferentemente con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2) alquilo C C6 y (CO) O alquilo Ci-C6. Procedimientos de preparación Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con las siguientes síntesis de reacción (síntesis de reacción 1-4), en donde los sustituyentes de la fórmula general (I) tienen los significados previamente mencionados. Estos procedimientos se han de entender como explicación de la invención, sin limitar a ésta a su objeto. Síntesis de Reacción 1 : (II) (III) (IV ) (la ) (I) Por reacción de 2-bromo-ciclopentan-1 ,3-diona (III) con acetiltiourea (II) se obtiene el compuesto intermediario (IV). Se puede convertir después de desprotonar con una base apropiada seleccionada, por ejemplo, del grupo, pero sin restricción, metilato de sodio, etilato de sodio, hexametilsilazida de litio, hidruro de sodio con un reactivo apropiado de acilación (V) en el compuesto intermediario (VI). Rb tiene, en este caso, los significados anteriormente indicados. Rz es un grupo lábil apropiado seleccionado, pero sin restricción, por ejemplo del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imizazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo puede estar eventualmente sustituido por grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). Por reacción con una hidrazina apropiada (VII) o una de sus sales, se obtiene el compuesto intermediario (VIII). Ra tiene, en este caso, los significados anteriormente indicados. El compuesto obtenido de esta manera se convierte luego por separación del grupo acetilo (por ejemplo, por saponificación ácida o básica o reacción con hidrato de hidrazina) en el aminotiazol libre (IX). La reacción en las ureas de la fórmula general (I) o (la) se realiza luego con uno de los siguientes métodos: la reacción directa con un isocianato (XIII) apropiado lleva directo a los compuestos de la fórmula (la). La reacción con un reactivo apropiado (XIV) lleva a compuestos de la fórmula (I), en donde Rx es un grupo lábil apropiado seleccionado del grupo, pero sin restricción, por ejemplo, de halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imizazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo puede estar eventualmente sustituido con grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). Otra posibilidad consiste en la reacción del aminotiazol (IX) con un reactivo de la fórmula general (X) en un compuesto intermediario activado (XI). Rx y Ry son, en este caso, grupos lábiles apropiados, iguales o diferentes, seleccionados pero sin restricción, por ejemplo, del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imizazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo puede estar eventualmente sustituido con grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). Según la naturaleza del grupo lábil y la temperatura, el compuesto intermediario (XI) está eventualmente en equilibrio con el isocianato (XII), que se puede formar por eliminación del grupo lábil Ry de (XI). La ulterior reacción del compuesto intermediario (XI), (XII) o una mezcla de ambos con aminas apropiadas de la fórmula general (XV) llevan a los compuestos deseados de la fórmula general (I). R1 y R2 tienen en este caso los significados anteriormente indicados.

Síntesis de Reacción 2: (??, ??-? N(PG2) N(PG2 (PG,)N- N H2 (XVIII) (XVII) (XVI) Los reactivos de la fórmula general (XIX) se pueden preparar de la siguiente manera: La reacción de un reactivo de la fórmula general (XVI) con una hidrazina de la fórmula general (XVII) da como resultado el compuesto intermediario (XVIII). Rv es, en este caso, un grupo lábil apropiado seleccionado, pero sin restricción, por ejemplo, del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, aril- sulfonilo, alquil-sulfonilo. PG1 y PG2 son, en este caso, grupos protectores de amina apropiados, diferentes entre sí (ortogonales) seleccionados, pero sin restricción, por ejemplo, del grupo alquilcarbonilo (carbamatos), imidas del ácido itálico, bencilo (eventualmente sustituido, por ejemplo, p-metoxibencilo). La separación del grupo protector PG2 en condiciones apropiadas que no tocan el grupo protector PG1 lleva al reactivo (XIX). La reacción de este reactivo con el compuesto intermediario previamente mencionado (XI) proporciona el compuesto intermediario (XX), que se puede convertir por condiciones apropiadas para eliminar el grupo protector en el compuesto intermediario (XXI). Por reacción del compuesto intermediario (XXI) con beta-cetonitrilos de la fórmula general (XXII) se pueden obtener aminopirazoles de la fórmula general (Ib). La reacción del compuesto intermediario (XXI) con 1 ,3-dicetoderivados de la fórmula general (XXIII) lleva a pirazoles de la fórmula (le). Las pirazolonas de la fórmula general (Id) se pueden obtener finalmente por reacción del compuesto intermediario (XXI) con beta-cetoésteres de la fórmula (XXIV). Y y R6 tienen en este caso los significados anteriormente indicados. Rw es un grupo alquilo . Síntesis de Reacción 3: Por reacción de un reactivo de la fórmula general (XXV) con el compuesto intermediario (IX) previamente descrito se puede obtener un compuesto intermediario de la fórmula general (XXVI). Rs es, en este caso, un radical seleccionado del grupo, pero sin restricción, por ejemplo, alquilo, arilo. La reacción del compuesto intermediario (XXVI) obtenido de esta manera con acetonitrilo, que se había desprotonado previamente por medio de una base apropiada (por ejemplo, n-butil-litio), da como resultado el compuesto de beta-cetonitrilo (XXVII). Por reacción de este compuesto con hidrazinas apropiadas de la fórmula general (XXVIII) se obtienen aminopirazoles de la fórmula general (le). Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener por analogía a los siguientes ejemplos. Los ejemplos que se describen a continuación se deben entender como explicación de la invención, pero sin limitarla. SÍNTESIS DE LOS REACTIVOS Hidrocloruro de (5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-hidrazinas (VII.1): 5.00 g (27.46 mmol) de 2,4-difluorobenzotrifluoruro y 13.32 ml (275 mmol) de hidrato de hidrazina se agitan en 30 ml de dimetilsulfóxido durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se combina la mezcla de reacción con agua y soda cáustica al 10% y se extrae con éter metil-ter-butílico. La fase orgánica se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, luego se precipita por hidrocloruro. Rendimiento: 0.88 g (14% del teórico) HPLC-MS: método B, RT = 1.46 min, MH+ = 195 Hidrocloruro de (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (VII.2): HCI ?, 2 5.00 g (27.46 mmol) de 2,6-difluorobenzotrifluoruro y 13.32 ml (275 mmol) de hidrato de hidrazina en 30 ml de dimetilsulfóxido durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se combina la mezcla de reacción con agua y soda cáustica al 10% y se extrae con éter metil-ter-butílico. La fase orgánica se extrae con solución de hidrógeno-sulfato de potasio al 10%, se alcaliniza la fase acuosa resultante y se extrae con éter metil-ter-butílico. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se precipita como hidrocloruro. Rendimiento: 4.22 g (67% del teórico) HPLC-MS: método B, RT = 1.39 min, MH+ = 195 Hid roclo ruro de éster metílico del ácido 4-hidrazino-3-trifluorometil-benzoico (VII.3): Éster metílico del ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico : 81.70 g (439 mmol) de 4-amino-3-trifluorometil-benzonitrilo se disuelven en 1000 mi de metanol, se enfría hasta 0 °C. Se introduce ácido clorhídrico gaseoso en un lapso de 1.2 horas. Luego se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a reflujo, luego se diluye con agua, se enfría hasta 3 °C y se filtra por succión. El precipitado se lava con agua y se seca. Rendimiento: 73.10 g (76% del teórico) Hidrocloruro de éster metílico del ácido 4-hidrazino-3-trifluorometil-benzoico (VII.3): 6.54 g (30 mmol) de éster metílico del ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico se suspenden en 50 mi de ácido clorhídrico al 32% y se enfría hasta -20 °C. Una solución de 2.28 g (33 mmol) de nitrito de sodio en 20 mi de agua se añade gota a gota. Se agita durante 3 horas de -20° a -10 °C, luego se añaden gota a gota 27.08 g (120 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidratado en 30 mi de ácido clorhídrico en un lapso de 0.25 horas. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a -10 °C, luego se acidifica bajo enfriamiento. La suspensión se filtra por succión sobre kieselguhr y se lava con cloroformo. Las fases del filtrado se separan, la fase acuosa se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan hasta sequedad. El residuo precipita como hidrocloruro, luego se agita con éter dietílico. Rendimiento: 4.02 g (50% del teórico) Reactivos de la fórmula general (XV) Síntesis del reactivo (XV.1) 1 -(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-urea : 65.00 g (550 mmol) de 3-amino-benzonitrilo se disuelven 450 mi de dioxano, se añaden 56 mi (660 mmol) de 1-cloro-2-isocianato-etano disueltos en 60 mi de dioxano. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 60 °C y 16 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra el precipitado por succión, se lava con éter dietílico y se seca. Rendimiento: 110.00 g (90% del teórico) PF: 138-139 °C 3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-benzonitrilo: 1 10.00 g (490 mmol) de 1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-urea se disuelven en 2000 mi de etanol a 50 °C y se añade una solución de 42.00 g (640 mmol) de hidróxido de potasio en 390 mi de etanol en un lapso de .5 horas. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado producido por succión, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 68.00 g (75% del teórico) PF: 149-150 °C Hidrocloruro de 1-(3-aminometil-fenil)-imidazolidin-2-ona (XV.1): 40.00 g (210 mmol) de 3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-benzonitrilo se suspenden en 1500 mi de metanol, se añaden 53 mi de ácido clorhídrico al 37%. Se hidrogena durante 20 horas a temperatura ambiente y una presión de 7 bar con 4.00 g de paladio/carbón. Se filtra el catalizador, se concentra el filtrado y en este caso se filtra el precipitado producido, se lava con acetona y se seca. Rendimiento: 42.00 g (88% del teórico) PF: 238-239 °C Síntesis del reactivo (XV.2) 7,8-dihidro-6H-imidazo [1 ,5-c] pirimidin-5-ona: Se disuelven 50.00 g (450 mmol) de histamina en 1500 mi de dimetilformamida, se añaden 73.87 g (450 mmol) de carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 70 °C y 16 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se quita con agitación en caliente del acetonitrilo. Rendimiento: 53.73 g (87% del teórico) bromuro de 2-(2-metil-alil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ^-cjpirimidin^-io: 500 mg (4 mmol) de 7,8-dihidro-6H-imidazo [1 ,5-c] pirimidin-5-ona y 1 ,21 mi (12 mmol) de 3-bromo-2-metilpropeno se agitan en 5 mi de acetonitrilo durante 72 horas a 85 °C. Se evapora hasta dar el residuo. Rendimiento: 1.14 g (100% del teórico) Dihidrocloruro de 1-[4-(2-amino-etil)-imidazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol (XV.2) 1.14 g (4 mmol) de bromuro de 2-(2-metil-alil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-¡midazo[1 ,5-c]p¡r¡m¡d¡n-2-¡o se agitan en 2 mi (12 mmol) de clorhídrico 6 molar durante 40 horas a reflujo. Luego se liofiliza la solución. Rendimiento: 1.15 g (100% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.3) bromuro de 2-isobutil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io: 500 mg (2 mmol) de bromuro de 2-(2-metil-alil)-5-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io se disponen en 75 mi de metanol, se añaden 40 mg de paladio/carbón al 10% y se hidrogena. Luego se evapora para dar el residuo. Rendimiento: 510 mg (100% del teórico) 2-(1-isobutil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.3): 510 mg (2 mmol) de bromuro de 2-isobutil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io se agita a reflujo en 1 mi (6 mmol) de ácido clorhídrico 6 molar durante 72 horas. Luego se liofiliza la solución. Rendimiento: 290 mg (65% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.4) bromuro de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io: Se agitan 1.00 g (7 mmol) de 7,8-dihidro-6H-imidazo [1 ,5-c] pirimidin-5-ona y 1.57 mi (21 mmol) de etilbromuro en 12 mi de acetonitrilo durante 16 horas a 80 °C. Tras enfriar, la suspensión se filtra por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 1.40 g (78% del teórico) Oxalato de 2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.4): 1.16 g (5 mmol) de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io; bromuro se agitan en 7 mi (14 mmol) de ácido clorhídrico 2 molar durante 16 horas a reflujo. Luego se evapora, el residuo se recristaliza en acetonitrilo/ etanol. Los cristales muy higroscópicos obtenidos se neutralizan y se evaporan. El residuo se precipita como oxalato y se recristaliza en etanol. Rendimiento: 1.00 g (93% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.5) bromuro de 2-alil-5-oxo-5,6 7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io: 100 mg (729 mmol) de 7,8-dihidro-6H-imidazo [1 ,5-c] pirimidin-5-ona y 189.25 µ? (2.19 mmol) de bromuro de alilo se agitan en 5 mi de acetonitrilo durante 16 horas a 85 °C. Tras enfriar, la suspensión se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 1 3,50 mg (60% del teórico) Dicloruro de 2-(1 -alil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.5): 113 mg (438 mmol) de bromuro de 2-alil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io se agitan en 219 µ? (1.31 mmol) de ácido clorhídrico 6 molar durante 16 horas a reflujo, se añaden 0.5 eq de ácido clorhídrico y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se liofiliza la solución. Rendimiento: 110 mg (100% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.6) bromuro de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[ ,5-c]pirimidin-2-io: Se agitan 2.00 g (15 mmol) de 7,8-dihidro-6H-imidazo [1 ,5-c] pirimidin-5-ona y 6.83 mi (75 mmol) de etilbromuro en 20 mi de acetonitrilo durante 72 horas a 85 °C. Tras enfriar, la suspensión se filtra por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 3.48 g 2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.6): 100 mg (0.384 mmol) de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io; bromuro se agitan en 192 mi (1 ,15 mmol) de ácido clorhídrico 6 molar durante 16 horas a reflujo. Luego se liofiliza la solución.

Rendimiento: 81.30 mg (64% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.7) Hidrobromuro de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-et¡lamina (XV.7): 2.00 g (9.50 mmol) de N-(3-amino-3-tioxopropil) carbamato de tere-butilo y 1.58 g (10.45 mmol) de 1-bromo-2-butanona se agitan en 40 mi de etanol durante 16 horas a reflujo. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2.00 g (89% del teórico) Síntesis del reactivo (XV, 8) Ester bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: 23.20 g (103.93 mmol) de ácido 3-benciloxicarbonilamino-propiónico, 14.10 g (104.35 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 18.80 mi (135.07 mmol) de trietilamina y 21.00 g (135.27 mmol) de hidrocloruro de (etil-3-(3-dimetilamino)-propilcarbondiimida (EDAC) se disponen en 150 mi de diclorometano, se enfría hasta 0 °C y se agita durante 0,75 horas a esta temperatura. Luego se añaden 10,50 g (114.26 mmol) de 1-amino-2-butanol, se agita durante 2.5 horas a 0°-5 °C. La mezcla de reacción se extrae con agua y solución de carbonato de sodio 1 molar, La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se reextrae con diclorometano y solución de carbonato de sodio. Rendimiento: 12.30 g (40% del teórico) Ester bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: 2.20 mi (26.05 mmol) de cloruro de oxalilo se disponen en 10 mi de diclorometano, la solución se enfría hasta -53 °C. Lentamente se añaden gota a gota 2.45 mi (34.49 mmol) de dimetilsulfóxido en 5 mi de diclorometano, se agita durante 0.25 horas, luego se añade una solución de 6.30 g (21.40 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 30 mi de diclorometano. Se agita durante 1.5 horas a -60 °C, luego se añaden gota a gota 12.60 mi de trietilamina. La suspensión se agita durante 1 hora a -50 °C, luego se deja llegar en un lapso de 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se extrae con ácido clorhídrico 1 molar, solución de carbonato de sodio 1 molar y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 5.82 g (93% del teórico) Éster bencílico del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico: 23.07 g (49.60 mmol) de PS-trifenilfosfina se suspenden en 200 mi de diclorometano, se añaden 12.65 g (49.82 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a C, luego se añaden gota a gota 13.80 mi (99.28 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 5.80 g (19.84 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 72 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se extrae con agua, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.35 g (31 % del teórico) 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.8): 2.86 g ( 0.43 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico se disponen en 130 mi de metanol, se añaden 0.910 mg de paladio/carbón al 10%, luego se hidrogena durante 5 horas a temperatura ambiente y una presión de 14 psi. Luego se filtra el catalizador por succión, la solución se evapora. Rendimiento: 1.45 g (99% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.9) Éster terc-butílico del ácido [3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbámico: 25.00 g (132 mmol) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, 1 1.45 g (130 mmol) de hidrazida de ácido etanoico, 50.91 g (159 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (TBTU) y 50 mi de diisopropiletilamina se agitan en 500 mi de tetrahidrofurano/diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, se extrae el residuo con acetato de etilo y solución de hidrógeno-carbonato de potasio al 10%. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza en éter isopropílico. Rendimiento: 3.20 g (9% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico: Se disponen 11.49 g (24.70 mmol) de PS-trifenilfosfina en 240 diclorometano, se añaden 6.27 g (24.70 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a C, luego se añaden gota a gota 7.00 mi (50,50 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 3,20 g (12,34 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-oxo-3-(N -propionil-hidrazino)-propil]-carbámico en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se evapora y se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2.95 g (99% del teórico) 2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.9): Se agitan 2.95 g (12.23 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico y 10 mi de ácido trifluoroacético en 100 mi de diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad.

Rendimiento: 0.410 g (24% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.10) Ester bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbámico : disponen 46.00 g (206.07 mmol) de ácido benciloxicarbonilamino-propiónico, 51.37 g (267.95 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida, 27.85 g (206.07 mmol) de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 37.14 mi (267.95 mmol) de trietilamina en 700 mi de diclorometano, se agita durante 0.5 horas a 0o, luego se añaden 23.70 g (229.73 mmol) de 1-amino-3-metil-butan-2-ol. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después se extrae con solución de carbonato de potasio y diclorometano. La fase orgánica se lava con potasa de sodio 1 molar, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se retira agitando con éter dietílico, luego se recristaliza con acetonitrilo. Rendimiento: 32.40 g (51 % del teórico) Ester bencílico del ácido [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: Se disponen 10.81 mi (126.08 mmol) de cloruro de oxalilo en 300 mi de diclorometano, se enfría hasta -70 °C. Se añaden gota a gota 11.94 mi (168.11 mmol) de dimetilsulfóxido de modo lento. Se agita durante 0.1 horas, luego se agregan 32.40 g (105.07 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(2- hidroxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 70 mi de diclorometano. Se agita durante 1 hora, luego se añaden 62.48 mi (450.72 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a -70°C, luego se deja llegar lentamente a temperatura ambiente. Se diluye con diclorometano y con ácido clorhídrico 1 molar, se lava con solución sat. de carbonato de sodio, agua y solución sat. de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 30.80 g (96% del teórico) Éster bencílico del ácido [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico: 100.00 g (215 mmol) de PS-trifenilfosfina se suspenden en 1000 mi de diclorometano, se añaden 59.92 g (236.06 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a C, luego se añaden gota a gota 65.32 mi (470.24 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 28.80 g (94.91 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 200 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Como no se logra una reacción completa, se añaden otros 0.1 eq de trifenilfosfina y 0.1 eq de yodo. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se evapora, el residuo se extrajo con agua y cloroformo, se seca la fase orgánica y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 12.50 g (46% del teórico) 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.10): Se disponen 6.50 g (22.54 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico en 130 mi de metanol, se añaden 3.50 g de paladio/carbón al 10%, luego se hidrogenan durante 5 horas a temperatura ambiente y una presión de 14 psi. Luego se filtra el catalizador por succión, la solución se evapora. El residuo se extrae con diclorometano y solución de carbonato de potasio, se seca la fase orgánica y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.20 g (92% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.11 ) Éster terc-butílico del ácido [S-ÍN'-isobutiril-hidrazinoí-S-oxo-propill-carbámico: Se agitan 25.00 g (132 mmol) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, 13.50 g (132 mmol) de hidrazida del ácido isobutírico, 50.91 g (159 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 50 mi de diisopropiletilamina en 500 mi de tetrahidrofurano/diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, se extrae el residuo con acetato de etilo y solución de hidrógeno-carbonato de potasio al 10%. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza en tolueno/éter isopropílico. Rendimiento: 16.55 g (46% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(5-isopropil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico: Se disponen 20.00 g (43.00 mmol) de PS-trifenilfosfina en 240 mi de diclorometano, se añaden 10.88 g (42.87 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a temperatura ambiente, luego se añaden gota a gota 12,10 mi (87.29 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 5.83 g (21.33 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbámico en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se evapora y se purifica por cromatografía. Rendimiento: 5.40 g (99% del teórico) 2-(5-¡sopropil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.11 ): Se agitan 4.00 g (15.67 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico y 20 mi de ácido trifluoroacético en 200 mi de diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 1.440 g (59% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.12) Ester metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: Se disponen 9.90 g (70.93 mmol) de hidrocloruro de éster ß-alaninmetílico en 200 mi de acetonitrilo, se añaden 10 mi (72.14 mmol) de trietilamina. Se agita durante 0,3 horas a temperatura ambiente, primero se añaden 15.48 g (70.93 mmol) de anhídrido de Boc, luego 1.65 g (7.09 mmol) de cloruro de circonio (IV). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 12.50 g (87% del teórico) N-hidroxi-propionamidina: Se disuelven 8.00 g (57.88 mmol) de carbonato de potasio en 25 mi de agua, se añaden 80 mi de etanol, 4.00 g (57.56 mmol) de hidroxilamina y 4.1 1 mi (57.56 mmol) de propionitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se evapora, se evapora con tolueno. El residuo se mezcla con etanol, se filtra por succión y el filtrado se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.70 g (73% del teórico) Éster terc-butílico del ácido [2-(3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-ca^mico: Se disponen 2.00 g (22.70 mmol) de N-hidroxi-propionamidina en 10 mi de dimetilformamida y tamiz molecular. Se añaden 0.999 g (24.97 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Se agita durante 0.1 horas a 50 °C, luego se añaden 5.00 g (24.60 mmol) de éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 50 °C. Tras enfriar, se añaden 15 mi de agua, se filtra sobre Celite por succión. Se separan las 2 fases del filtrado, se evapora la fase orgánica. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2.05 g (37% del teórico) Hidrocloruro de 2-(3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-et¡lamina (XV.12): Se disponen 2.05 g (8.50 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico en 20 mi de diclorometano, se añaden 40 mi de ácido clorhídrico etérico 1 molar. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 40 °C. Tras seguir añadiendo 10 mi de ácido clorhídrico etérico se agitan otras 72 horas a temperatura ambiente. La suspensión se evapora. Rendimiento: 1.50 g (99% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.13) N-hidroxi-isobutiramidina: Se disuelven 6.00 g (43.41 mmol) de carbonato de potasio en 19 mi de agua, se añaden 60 mi de etanol, 3.00 g (43. 7 mmol) de hidroxilamina y 3.95 mi (43.44 mmol) de nitrilo de ácido isobutírico. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se evapora, se evapora con tolueno. El residuo se mezcla con etanol, se filtra por succión y el filtrado se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.70 g (84% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico: Se disponen 2.20 g (21.54 mmol) de N-hidroxi-isobutiramidina en 10 mi de dimetilformamida y tamiz molecular. Se añaden 0.948 g (23.69 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Se agita durante 0.1 horas a 50 °C, luego se añaden 6.20 g (30.51 mmol) de éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 50 °C. Tras enfriar, se añaden 15 mi de agua, se filtra sobre Celite por succión. Se separan las 2 fases del filtrado, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0.900 g (16% del teórico) Hidrocloruro de 2-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.13): Se disponen 900 mg (3.53 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2- (3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico en 10 mi de diclorometano, se añaden 20 mi de ácido clorhídrico etérico 1 molar. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras seguir añadiendo 10 mi de ácido clorhídrico etérico se sigue agitando durante 72 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 40 °C. La suspensión se evapora. El residuo se disuelve en acetona, se mezcla con éter dietílico y se filtra por succión. Rendimiento: 530 mg (78% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.14) Éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: Se disponen 5.00 g (32.55 mmol) de hidrocloruro de éster ß-alaninmetílico en 100 mi de acetonitrilo, se añaden 4.75 mi (34.27 mmol) de trietilamina. Se agita durante 0.3 horas a temperatura ambiente, primero se añaden 7.30 g (33.45 mmol) de anhídrido de Boc, luego 0.759 g (3.26 mmol) de cloruro de circonio (IV). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 7.50 g (100% del teórico) N-hidroxi-ciclopropancarboxamidina: Se disuelven 6.00 g (43.41 mmol) de carbonato de potasio en 19 mi de agua, se añaden 60 mi de etanol, 3.00 g (43.17 mmol) de hidroxilamina y 3.25 mi (43.25 mmol) de ciclopropilcianuro. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se evapora, se evapora con tolueno. El residuo se mezcla con etanol, se filtra por succión y el filtrado se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.47 g (80% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico: 3.10 g (30.96 mmol) de N-hidroxi-ciclopropancarboxamidina se disponen en 10 mi de dimetilformamida y tamiz molecular. Se añaden 1.32 g (34,06 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Se agita durante 0.1 horas a 50 °C, luego se añaden 7.40 g (34.06 mmol) de éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 50 °C. Tras enfriar, se añaden 15 mi de agua, se filtra sobre Celite por succión. Se separan las 2 fases del filtrado, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 4.00 g (51 % del teórico) Hidrocloruro de 2-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.14): Se disponen 4.00 g (15.79 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico en 40 mi de diclorometano, se añaden 80 mi de ácido clorhídrico etérico 1 molar. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a reflujo y 72 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se disuelve en acetona, se mezcla con éter dietílico y se filtra por succión. Rendimiento: 1.30 g (43% del teórico) Síntesis del reactivo (XIX.1 ) Éster butílico hidrazincarboxílico 10.00 g (39.36 mmol) de N-(2-bromoetil)-ftalimida y 10.40 g (78.72 mmol) de Boc-hidrazina se agitan en 80 mi de dimetilformamida durante 24 horas a 60 °C. Luego se evapora, el residuo se extrae con acetato de etilo y solución de hidrógeno-sulfato de potasio. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 6.20 g (52% del teórico) Éster ter-butílico del ácido N'-(2-amino-etil)-hidrazincarboxílico (XIX.1): 6.20 g (20.31 mmol) de éster butílico del ácido N'-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3- dihidro-isoindol-2-il)-etil]-hidrazincarboxíl¡co se disponen en 30 mi de etanol, se añaden 0.985 mi (20.31 mmol) de hidrato de hidrazina. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a reflujo, luego se enfría hasta temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra por succión, el filtrado se evapora. El residuo se tritura a 5 °C con 20 mi de ácido acético 5 N, luego se filtra por succión. El filtrado se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo, luego se satura con cloruro de sodio y se extrae con éter ter.-butilmetílico. La fase orgánica resultante se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 0.82 g (23% del teórico) SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIARIOS Síntesis del compuesto intermediario (IV) 100 g (0.36 mol) de 2-bromo-ciclopentan-1 ,3-diona (III) (ver M.

Vanderwalle et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1966, 75, 648-654) se disuelven en 370 mi de dimetilformamida y se mezclan con 43 g (0.36 mol) de N-acetiltiourea (II). Se agita durante 3 horas a 75 °C, luego se añaden a 50 °C 15 g de carbón activado. Tras filtrar sobre kieselguhr, el filtrado se enfría hasta 10 °C y se mezcla con 1200 ml de agua. El precipitado producido se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 20.4 g (IV) (p. f.: 270-272 °C) Síntesis del compuesto intermediario (VI.1) (VI.1) 27.6 g (0.51 mol) de metilato de sodio se suspenden en 50 mi de dimetilformamida y a temperatura ambiente se añade gota a gota una suspensión de 20.0 g (0.10 mol) (IV) en 350 mi de dimetilformamida en un lapso de 0.25 horas en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se calienta hasta 60 °C de temperatura interna. Se añade gota a gota una solución de 41 mi (0.51 mol) de éster etílico del ácido fórmico en 40 mi de benceno y se agita durante 2 horas. Después de enfriar hasta 5 °C, se añaden 100 mi de ácido clorhídrico semiconcentrado y se diluye con agua hasta 3000 mi. Se produce un precipitado, éste se filtra por succión. El filtrado se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica y se evapora hasta sequedad. El residuo se agita con diclorometano/éter dietílico 1 :5, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 12.3 g (VI.1). Síntesis del compuesto intermediario (VIII.1) (VIII.1) 500 mg (0.00156 mol) del compuesto intermediario (VI.1) se suspenden en 8 mi de ácido acético glacial, se mezclan con 400 mg (0.00223 mol) de hidrocloruro de 2-clorofenilhidrazina. Se agita durante 0.25 horas a 60 °C, luego se enfría hasta temperatura ambiente. Tras añadir 50 mi de agua, se forma un precipitado. Éste se agita durante 5 minutos a 5 °C, se filtra por succión y se seca.

Recristalización en metanol. Rendimiento: 214 mg (= 41 % d. teórico) del compuesto intermediario (VIII.1) PF: 255-260 °C De forma análoga, se pueden preparar usando el compuesto intermediario VI.1 y las hidrazinas apropiadas los compuestos intermediarios (VIII.2) a (VIII.6) así como (Vlll.7.1).

Síntesis del compuesto intermediario (Vlll.7.2) 4.43 g (8.39 mmol) del compuesto intermediario (Vlll.7.1) se disuelven en 30 mi de diclorometano y 150 mi de dioxano, luego se añade una solución de 0.603 g (25.17 mmol) de hidróxido de litio en 30 mi de agua. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica, el precipitado producido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 3.69 g (100% del teórico) del compuesto intermediario (Vlll.7.2) Síntesis del compuesto intermediario (Vlll.7.3) 500 mg (1.22 mmol) del compuesto intermediario (Vlll.7.2) se disponen en 20 mi de dimetilformamida, se añaden 595.41 mg (3.67 mmol) de carbonildiimidazol. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se mezclan con 3 mi (6 mmol) de metilamina. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se extrae con agua y diclorometano, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía, se combinan y evaporan las correspondientes fracciones. El producto se agita en acetonitrilo / éter dietílico. Rendimiento: 310 mg (60% del teórico) del compuesto intermediario (Vlll.7.3) HPLC-MS: método B, RT = 1.63 min, MH+ = 422 Síntesis del compuesto intermediario (IX.1) 3.86 g (0.0120 mol) del compuesto intermediario (VIII.1) se suspenden en 30 mi de agua y 30 mi de ácido clorhídrico al 32%, se agita durante 2 horas a reflujo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se extrae con éter dietílico, la fase se alcaliniza. El precipitado producido se agita durante 0.25 horas a 5 °C, se filtra por succión y se seca. El producto crudo se suspende en 150 mi de tetrahidrofurano y se mezcla con 3 mi de ácido clorhídrico concentrado, luego se agita durante 16 horas a 65 °C. Tras enfriar hasta 5 °C, el precipitado se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 2.50 g (= 64% d. t.) de compuesto intermediario (IX.1) Análogamente se preparan, usando los correspondientes compuestos intermediarios apropiados (VIII.2) a (VII.6) o bien (Vlll.7.3), los siguientes compuestos intermediarios: Síntesis alternativa del compuesto intermediario (IX.4) 11.00 g (30.19 mmol) del compuesto intermediario (VIII.4) se disponen en 110 mi de tetrahidrofurano, se añaden 49.94 mi (905.73 mmol) de hidrato de hidrazina. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 60 °C y 24 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con solución saturada de hidrógeno-fosfato de potasio. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con éter de petróleo. Rendimiento: 6.80 g (70% del t.) del compuesto intermediario (IX.4) HPLC-MS: método A, RT = 2.37 min, MH+ = 323 Análogamente también se pueden preparar los compuestos intermediarios (IX.2), (IX.3) y (IX.7) usando los compuestos intermediarios (VIII.2), (VIII.3) y (VIII.7). Síntesis del compuesto intermediario (XI.1) (XI.1) Una suspensión del compuesto intermediario (IX.1) en 40 mi de piridina se calienta hasta 50 °C y se mezcla con 0.82 mi (0.00756 mol) de clorotiolformiato de etilo gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 60 °C de temperatura interna. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se incorpora con agitación en 400 mi de agua, luego se agita durante 1 hora a 10 °C. El precipitado obtenido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 1.42 g del compuesto intermediario (XI.1) con una pureza de aproximadamente el 85% Análogamente se pueden preparar, usando los correspondientes compuestos intermediarios apropiados (IX.2) a (IX.6) los siguientes compuestos compuesto intermediario (XX.1) 954 mg (2.33 mmol) del compuesto intermediario (XI.4) y 611 mg (3.49 mmol) de éster terc-butílico del ácido N'-(2-amino-et¡l)-hidrazincarboxílico (XIX.1) se agitan en 8 mi de etanol durante 16 horas a 70 °C. Luego se evapora, el residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 256 mg (21% del t.) del compuesto intermediario (XX.1) HPLC-MS: método A, RT = 2.70 min, MH+ = 524 Compuesto intermediario (XXI.1) 256 mg (0.489 mmol) del compuesto intermediario (XX.1) se disuelven en 20 mi de éter dietílico y 3 mi de diclorometano, se mezclan con 2.45 mi (6.54 mmol) de ácido clorhídrico etérico 2 molar gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 40 °C. Con una reacción incompleta, se añaden otros 0.3 eq de ácido clorhídrico etérico, se agita durante 2 horas a 40 °C y durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar hasta 5 °C, se filtra la suspensión por succión, el precipitado se lava con éter dietílico y se seca. Rendimiento: 180 mg (80% del t.) del compuesto intermediario (XXI.1) Síntesis del compuesto intermediario (XXVII.1) de acuerdo con la síntesis de reacción 3: Compuesto intermediario (XXVI): (XXVI.1) 3.00 g (8.75 mmol) del compuesto intermediario (IX.4) y 1 .73 mi (13. 2 mmol) de éter etílico del ácido 3-isocianato-propiónico (XXV.1) en 20 mi de acetonitrilo durante 4.5 horas a reflujo. Luego se evapora la suspensión producida y el residuo se purifica por cromatografía (MPLC). Las correspondientes fracciones se combinan y se evaporan hasta sequedad, se extraen de acetonitrilo / éter dietílico. Rendimiento: 3.17 g (78% del t.) del compuesto intermediario (XXVI.1) Compuesto intermediario (XXVII.1) 0.36 mi (6.88 mmol) de acetonitrilo se vierten en una solución a -78 °C de 4.30 mi (6.88 mmol) de solución de butil-litio (1.6 molar en tetrahidrofurano) en 60 mi de tetrahidrofurano, luego se agita durante 1.5 horas a esta temperatura. Luego se añade gota a gota una solución de 0.800 g (1.72 mmol) del compuesto intermediario (XXVI.1) en 15 mi de tetrahidrofurano en un lapso de durante 0.2 horas. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -70 °C y durante 3 horas a -30 °C. Tras añadir 45 mi de tampón pH, se descongela lentamente, se diluye con tetrahidrofurano y se extrae. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (HPLC), se liofiliza las correspondientes fracciones. Rendimiento: 0.197 g (24% del teórico) del compuesto intermediario (XXVII.1) Análogamente, se puede obtener el compuesto intermediario (XXVII.2) usando éster etílico del ácido 3-isocianato-acético (XXV.2).

(XXVII.2) SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (I) Métodos A y B: Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampler, detector de haz de diodos Waters 996/2996 (intervalo de longitud de onda 210-400 nm). Fase estacionaria (temperatura de columna: constante a 25 °C): Método A: columna XTerra®, MS Ci8 2.5 pm, 4.6 mm x 30 mm. Método B: columna Merck Chromolit™ SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm. Fase móvil: L1 : agua con 0. 0% de TFA; L2: acetonitrilo con TFA al 0.10% Velocidades de flujo: Método A: 1 .00 ml/min Método B: 2.00 ml/min Tiempo (min)%L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 5 3.1 2 98 4.5 2 98 5.0 95 5 Métodos C y D: Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosampler, detector de haz de diodos Waters 996/2996 (intervalo de longitud de onda 210-500 nm). Fase estacionaria (temperatura de columna: constante a 40 °C): columna X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5 pm. Fase móvil: L1 : agua con 0.10% de TFA; L2: acetonitrilo con TFA al 0.10% Velocidades de flujo: 1.00 ml/min Tiempo (min)%L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 5 5.1 2 98 6.5 2 98 7.0 95 5 El símbolo X utilizado en la tabla A en la fórmula estructural del sustituyente se debe entender como punto de unión con el radical de la molécula. El sustituyente aparece según la asignación de columna en lugar de los radicales Ra y Rb.

Síntesis del ejemplo 120: 120 18.84 mg (0.050 mmol) del compuesto intermediario (XII.7) y 22.77 mg (0.225 mmol) de trietilamina se añaden en 1 mi de etanol, 9.62 mg (0.075 mmol) de (1-metil-piperidin-4-il)-metilamina se añaden en 1 mi de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 70 °C. Luego se evapora, el residuo se purifica por cromatografía (LCMS). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 15.70 mg (56% del teórico) Análogamente se puede obtener los ejemplos 119 y 121 a 179. Síntesis del ejemplo 38: 38 70 mg (0.170 mmol) del compuesto intermediario (XI.2) se disuelven en 8 mi de etanol, se mezclan con 92.65 mg (0.510 mmol) de hidrocloruro de éster terc-butílico del ácido 3-amino-propiónico y 0.087 mi (0.510 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 70 °C, luego se evapora. El residuo se purifica por cromatografía. Las correspondientes fracciones se evaporan y se trituran con éter dietílico. Rendimiento: 20 mg (24% del teórico) PF: 275-282 °C Análogamente se pueden sintetizar los siguientes ejemplos usando los productos intermediarios apropiados (XI.1 ) a (XI.7) y las aminas apropiadas correspondientes (ya sea conocidos de la literatura o descritos en "Síntesis de los reactivos"): 2-37, 39 y 41-118 Síntesis del ejemplo 223: 223 25 mg (0.060 mmol) del compuesto intermediario (IX.7) y 58.37 mg (0.360 mmol) de carbonildiimidazol se suspenden en 1 mi de dioxano y se calientan durante 1.5 horas hasta 100 °C, luego se enfría. Se añaden 30.82 µ? (0.180 mmol) de diisopropiletilamina y 49.53 µ? (0.600 mmol) de propilamina en 1 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Luego se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía.

Rendimiento: 3.7 mg (13% del teórico) HPLC-MS: método B, RT = 1 .76 min, MH+ = 465 Análogamente se puede preparar también el Ejemplo 40 usando la correspondiente amina. Síntesis del ejemplo 185: 185 80 mg (0.277 mmol) del compuesto intermediario (IX.1 ) y 0.942 mi (8.34 mmol) de 1 -isocianato-butano se agitan en 5 mi de acetonitriio durante 16 horas a reflujo y durante 8 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción, el residuo se tritura con éter dietílico y se filtra por succión, luego se purifica por cromatografía. Las correspondientes fracciones se evaporan y se trituran con acetonitriio. Rendimiento: 7.4 mg (7% del teórico) Análogamente también se pueden obtener los Ejemplos 180 - 184 por reacción de los correspondientes productos intermediarios apropiados (IX) con los correspondientes isocianatos apropiados. Síntesis del ejemplo 186: 60 mg (0.130 mmol) del compuesto intermediario (XXI.1) y 48.82 mg (0.390 mmol) de nitrilo de ácido 4,4-dimetil-3-oxovaleriánico se agitan en 6 mi de tetrahidrofurano durante 16 horas a temperatura ambiente y durante 16 horas a 70 °C. Luego se evapora, el residuo se purifica por cromatografía. Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 11 mg (16% del teórico) HPLC-MS: método A, RT = 2.60 min, MH+ = 531 Análogamente se puede preparar también el Ejemplo 187 usando el correspondiente beta-cetonitrilo. Síntesis del ejemplo 191 : 100 mg (0.217 mmol) del compuesto intermediario (XXI.1) y 109.52 mg (0.65 1 mmol) de 1-ciclohexil-butano-1 ,3-diona se agitan en 8 mi de tetrahidrofurano durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se añade una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico hidratado y se agita durante 16 horas a 60 °C. Luego se evapora la mezcla de reacción, el residuo se purifica por cromatografía (HPLC-MS). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 52 mg (43% del teórico) HPLC-MS: método A, RT = 2.99 min, MH+ = 556 Análogamente también se pueden obtener los Ejemplos 188-190 y 192-195 por reacción del compuesto intermediario (XXI.1) con los 1 ,3-dicetoderivados apropiados en cada caso. Síntesis del ejemplo 197: 197 100 mg (0.217 mmol) del compuesto intermediario (XXI.1), 0.0702 mi (0.651 mmol) de éster metílico del ácido acetoacético y 50 mg de ácido p-toluensulfónico hidratado en 6 mi de tetrahidrofurano durante 1 hora a temperatura ambiente, durante 5 horas a 70 °C y durante 72 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se purifica por cromatografía (HPLC-MS). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 30 mg (28% del teórico) HPLC-MS: método A, RT = 2.44 min, MH+ = 490 Análogamente también se puede obtener el Ejemplo 196 por reacción del compuesto intermediario (XXI.1) con el beta-cetoéster apropiado. Síntesis del ejemplo 208: 208 25 mg (0.054 mmol) del compuesto intermediario (XXVII.1) y 62 mg (0.544 mmol) de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina se agitan en 3 mi de tetrahidrofurano durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción, el residuo se purifica por cromatografía (HPLC-MS). Las correspondientes fracciones se combinan y liofilizan. Rendimiento: 21.4 mg (71% del teórico) HPLC-MS: método A, RT = 2.56 min, MH+ = 557 Análogamente también se pueden obtener los Ejemplos 198-207 y 209-215 por reacción del compuesto intermediario (XXVII.1) con las correspondientes hidrazinas apropiadas. Los Ejemplos 216-222 se pueden obtener por reacción del compuesto intermediario (XXVII.2) con las correspondientes hidrazinas apropiadas de forma análoga. Síntesis del ejemplo 1 : 1 25 mg (0.051 mmol) del Ejemplo 198, 30 µ? (0.03 mmol) de etilisocianato y 42 µ? (0.31 mmol) de trietilamina se agitan en 2 mi de tetrahidrofurano durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a reflujo, luego se evapora. El residuo se purifica por cromatografía, se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 7.80 mg (27% del teórico) HPLC-MS: método A, RT = 2.52 min, MH+ = 560 De forma análoga se preparan los siguientes compuestos: Tabla A Método Ej- p. f. RT /NH Ra de N.°. [°C] [min] Rc = HPLC 1 A 2.52 90 Método Ej. p. f. RT /NH Ra de N.°. [°C] [mi ni Rc = X HPLC H H 295- 0 57 299 H I 255- 58 o 258 H H 0 59 >300 H H 0 60 >200 H H 250- 0 ' 61 265 H H 200- 0 1 62 203 Método Ej- p.f. RT /NH Ra de N.°. [°C] [min] Rc= HPLC 97 A 2.98 98 O A 2.57 99 A 2.79 100 H \ B 2.05 101 B 2.13 102 B 1.63 ?? R\ Método Ej. p.f. RT Ra de N.°. [°C] [min] Rc= HPLC 0 126 C .07 N— ' :x) 4 H 127 C 3.81 128 c 4.58 129 X) c 3.64 30 H c 3.67 ?? ??? R\ Método Ej- p. f. RT /NH Ra de N.°. [°C] [min] Rc = X HPLC H H 0 223 F O B 1.76 Prueba biológica Los compuestos de la fórmula (I) mencionados en forma de ejemplo se caracterizan por una afinidad por la PI3-quinasa, es decir, en la prueba por un valor de IC50 inferior a 800 nmol/litros. A fin de poder calcular la actividad inhibidora de los compuestos sobre la ??3??, se utilizó un ensayo in-vitro de quinasa. La expresión y la purificación de G iy2-His y p101 -GST/p1 10? de células Sf9 (spodoptera frugiperda 9), ya se describió con anterioridad (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 2931 1 -29317). De modo alternativo, se utilizó el siguiente procedimiento para la determinación de la actividad: 10 µ? del compuesto por ensayar se dispusieron en placas de filtración de 96 cavidades de PVDF (0.45 pM) y se incubaron durante 20 min con 30 µ? de vesículas lipídicas (PIP2 (0,7 pg/cavidad), fosfatidiletanolamina (7.5 pg/cavidad), fosfatidilserina (7.5 pg/cavidad), esfingomielina (0.7 pg/cavidad) y fosfatidilcolina (3.2 pg/cavidad)) que contenían 1-3 ng de ??3?? y 20-60 ng de GPiy2-His. Por adición de 10 µ? de tampón de reacción (40 mM de Hepes, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 1 mM de EGTA, 1 mM de ß-glicerofosfato, 1 mM de DTT, 7 mM de MgCI2 y 0.1 % de BSA; 1 pM de ATP y 0.2 pCi de [?-33?]-???) se inició la reacción y se incubó durante 120 min a temperatura ambiente. La solución de reacción se absorbió por succión a través del filtro al aplicar vacío y se lavó con 200 µ? de PBS. Después de secar las placas a 50 °C, se determinó la radiactividad que quedó en las placas tras la adición de 50 µ? de líquido de centelleo con ayuda de un medidor Top-Count. ÁREAS DE INDICACIÓN Como se halló, los compuestos de la fórmula (I) se caracterizan por numerosas posibilidades de aplicación en el campo terapéutico. Se han de destacar aquellas posibilidades de aplicación para las que los compuestos según la invención de la fórmula (I) se pueden usar, en virtud de su eficacia farmacéutica, como modulador de PI3-quínasa. En general, se expresan como enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en particular enfermedades inflamatorias y alérgicas. En especial, se han de mencionar enfermedades de las vías aéreas inflamatorias y alérgicas, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, enfermedades inflamatorias del aparato motor, enfermedades de la piel inflamatorias y alérgicas, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes o inflamaciones renales. El tratamiento se puede realizar, en este caso, de forma sintomática, adaptativa, curativa o preventiva. Las enfermedades de las vías áreas mencionadas con preferencia serían en este caso enfermedades de las vías aéreas crónicas y/u obstructivas. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden actuar, en este caso, en virtud de sus propiedades farmacológicas, sobre una reducción de • la destrucción de los tejidos • la inflamación de las vías aéreas • la hiperreactividad bronquial • el proceso de desintegración del pulmón como consecuencia de la inflamación • el empeoramiento de la enfermedad (progresión). Se prefieren en especial los compuestos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a infección bacteriana o viral o fúngica o por helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales tales como, por ejemplo, fibrosis pulmonar, asbestosis y silicosis y alveolitis; vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, tales como, por ejemplo, edema de pulmón tóxico y ARDS / IRDS, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o colagenosis infecciosas tales como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis o M. Boeck. Asimismo, son apropiados los compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades de la piel como, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en forma circular), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias o alérgicas o proliferativas.

También se prefiere usar los compuestos de la fórmula (I) para aplicación terapéutica en caso de estados patológicos inflamatorios o alérgicos en los que están implicadas reacciones autoinmunes tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo, morbus Crohn o colitis ulcerosa; enfermedades de la forma de la artritis tales como, por ejemplo, artritis reumatoidea o artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea y otros estados artríticos o esclerosis múltiple. Además, se han de mencionar las enfermedades inflamatorias o alérgicas generales siguientes, que se pueden tratar por medio de medicamentos que contienen los compuestos de la fórmula (I): • inflamaciones del ojo tales como, por ejemplo, conjuntivitis de diversos tipos tales como, por ejemplo, por infecciones por hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducidas por medicamentos, queratitis, uveítis • enfermedades de la mucosa nasal tales como, por ejemplo, rinitis alérgica/sinusitis o pólipos nasales • estados patológicos inflamatorios o alérgicos tales como, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, inflamaciones renales, como glomerulonefritis, nefritis intersticial o síndrome nefrótico idiopático. Como otras enfermedades que se pueden tratar en virtud de la eficacia farmacológica de los compuestos de la fórmula (I) con un medicamento, se han de mencionar síndromes de choque tóxico o séptico, aterosclerosis, otitis media, hipertrofia del corazón, insuficiencia cardíaca, apoplejía, daños por isquemia-reperfusión o enfermedades neurodegenerativas como mal de Parkínson o Alzheimer.

COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula (I) se pueden aplicar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula (I). Eventualmente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden emplear en combinación con W, en donde W es un principio farmacológicamente activo y está seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3quinasa, con preferencia inhibidores de PI3-6quinasa. Además, se pueden combinar combinaciones dobles o triples de W con los compuestos de la fórmula (I). Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: W representa un betamimético, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, - W representa un anticolinérgico, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, W representa un corticosteroide, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4 W representa un inhibidor de PDE4, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de EGFR y antagonistas de LTD4 W representa un inhibidor de EGFR, combinado con un antagonista de LTD4.

Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 y - 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)- bencil-sulfonamida 5-[2-(5,6-diet¡l-indan-2-ilam¡no)-1 -h¡droxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona 4- hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol 1 -[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilam¡no]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H- ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol 5- hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H- ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol 6-h¡droxi-8-{1-h¡drox¡-2-[2-(4-meto benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]- etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ác¡do acético )-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[1 ,1-d¡metil-2-(2^,6-tr¡metilfen¡l)-et¡lam¡no]-1-hidrox¡-et¡l}-6-h¡drox¡-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidrox¡-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 ,1-d¡metil-et¡lam¡no]-et¡l}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-isoprop¡l-fenil)-1 ,1 -dimetil-et¡lamino]-et¡l}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1 ,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidrox¡-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-et¡lamino]-1-h¡drox¡-et¡l}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-¡l)-etilam¡no]-2-metil-propil}-fenoxi)-butír¡co 8-{2-[2-(3,4-d¡fluoro-fenil)-1 ,1 -dimetil-et¡lamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia sal de cloruro, tolterodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato. Otros compuestos mencionados son: metobromuro del éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-dífluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3 -difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3 -difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9 carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9 carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'· difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster propenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9- carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9- carboxílico Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 y (S)-fluorometiléster del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 -hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster del ácido 6,9-difluoro-1 1 -hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico, - dicloroacetato de etiprednol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, rofiumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD- 2-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 y N-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (-)p-[(4aR*,10¿»S*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico] 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)ciclohexan-1 -ona cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol] (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereomeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronltrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]p¡ridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamimeticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidor de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]- amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]- amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-am¡no]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1 -oxo-2- buten-1-il]am¡no}-7-cicloprop¡lmetox¡-quinazolina 4-[(R)-( 1 -fen¡l-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-am¡no]-1 -oxo-2-buten-1-¡l}amino)-7-cicloprop¡lmetox¡-qu¡nazolina 4-[(R)-(1-fen¡l-et¡l)am¡no]-6-({4-[N-(2-metox¡-et¡l)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-¡l}amino)-7-ciclopropilmetoxi-qu¡nazolina 4-[(R)-(1 -fen¡l-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrah¡dropiran-4-il)-N-metil-am¡no]-1 -oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-c¡cloprop¡lmetoxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(N,N-dimet¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡)-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-met¡l-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-met¡l-am¡no)-1 -oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-ciclopentilox¡-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofeni!)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrah¡drofuran-2-il)metoxi]-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimetilam¡no)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-í(3-et¡n¡l-fenil)am¡no]-6,7-bis-(2-metoxi-etox¡)-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinil-carbon¡l)amino]-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-h¡drox¡-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡na 3-c¡ano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-d¡metilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-bencilox¡)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfon¡l- etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxiJ-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-metil-p¡peridin-4-¡loxi)-7-metox¡- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-il- oxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2- metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil- amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(c¡s-4-{N-[(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)carbonil] N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-c¡clohexan-1-¡lox¡}-7-metox¡-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7 metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil] piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept 5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7 metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino) ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N- metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[2-(2,2-dimet¡l-6-oxo-morfol¡n-4-¡l)-etox¡]- 7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7- metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como agonistas de dopamina se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antihistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de PAF se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como inhibidores de PI3-quinasa-Y se usan con preferencia compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por: IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofen¡l)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4- ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6- aminopurin-o-ilmet il)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazol in-4-ona; 2-(6- aminopurin-9-ilmet il)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona¡ 2-(6-aminopurin-9-ilmet il)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmet il)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet il)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet :il)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet il)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona¡ 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3 H-quinazolin-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8-trifluorometil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qu¡nazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g]quinazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)- 3H-qu¡nazolin-4-ona; 8-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofen¡l)-7-fluoro-2-(9H-pur¡n-6-il-sulfan¡lmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- qu¡nazol¡n-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-hidroxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofen¡l)-5-metil-2-(9H-pur¡n-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-difluoro-2-(9H-pur¡n-6-il-sulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-¡l-sulfan¡lmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopur¡n-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazol¡n-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-met¡l-3H-qu¡nazolin-4-ona; 3-ciclopropilmetil-5-metil-2-(9H-pur¡n-6-¡lsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-c¡clopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-am¡no-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-c¡clopropilmet¡l-5-met¡l-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 2-(2-amino-9H-pur¡n-6-ilsulfan¡lmet¡l)-5-metil- 3- fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-c¡clopentil-5-met¡l-2-(9H-pur¡n-6-¡lsulfanilmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopentil-5-met¡l-3H-quinazol¡n- 4- ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopunn-9-¡lmetil)-3-(2-clorop¡rid¡n-3-il)-5-met¡l-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-¡lsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-¡l]-benzoico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-¡lsulfan¡lmet¡l)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(4- n¡trobencil)-2-(9H-purin-6-ilsulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclohex¡l-5-metil- 2- (9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-¡lmet¡l)-3- ciclohex¡l-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-am¡no-9H-pur¡n-6-ilsulfan¡lmetil)-3- ciclo-hexil-5-met¡l-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilc¡clopropil)-2-(9H- 5 purin-6-ilsulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofen¡l)-5-fluoro-2-[(9H-purin- 6-ilamino)metil]-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)met¡l]-3-(2- clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 5-met¡l-2-[(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)metil]-3-o- tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tol¡l- 3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6-ilam¡no)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H- 1 o qu¡nazolin-4-ona; (2-clorofen¡l)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 5-(2-benciloxietoxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-¡lsulfanilmet¡l)- 3H-quinazol¡n-4-ona; éster 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2- ilmetílico del ácido 6-aminopurin-9-carboxílico; N-[3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo- 3,4-dihidro-quinazoNn-2-ilmetil]-2-(9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1-(2-fluoro-? 5 9H-pur¡n-6-ilamino)etil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1 -(9H- purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin-9- ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidro- purin-7-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidro- purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona¡ 2-(amino-dimetilaminopurin-9- o ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)- 5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-amino-1 ,3,5-triazin-2-ilsulfanilmetil)-5- metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3- o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)- 3- o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4- 5 ona;5-metil-2-purin-9-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H- purin-6-¡lsulfan¡lmet¡l)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diamino-pirimidin-4- ¡lsulfanilmet¡l)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(5-metil- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pir¡m¡din-7-ilsulfanilmetil)-3-0- tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 5- metil-2-(2-met¡lsulfan¡l-9H-pur¡n-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2-hidroxi-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil- 2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-( H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-am¡no-6-clorc-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-¡lmet¡l)-5-metil-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-am¡no-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimid¡n-3-il-metil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona¡ 2-(7-am¡no-1 ,2,3-triazolo[4, 5-d]pirimid¡n-1-¡l-met¡l)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H-purin-2-¡lsulfan¡lmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona; 2-(2-am¡no-6-etilamino-p¡rimidin-4-ilsulfan¡lmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfani'l-1 ,2,4-triazol-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(5-am¡no-3-metilsulfanil-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-qu¡nazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-bencilaminopurin-9-il met¡l)-5-met¡l-3-o-tolil-3 H-quinazol in-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-qu¡nazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmet¡l)-3-o-tolil-3H-qu¡nazolin-4-ona; 3-isobutil-5-met¡l-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmet¡l)-4H-qu¡nazolin-3-il]- fenilj-acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclohexil)-2-(9H-purin-6-ilsulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilm azol¡n-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin- 4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfol¡n-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)- 3H-quinazolin-4-ona; 3-bencil-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmet¡l)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benciloxifenil)-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H- quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benciloxi-1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)-etoxi)-fenil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2-iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1 -(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H-quinazol in-3-il]-fenoxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-d ifluoro-fenil)-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1 -(9 H-purin-6-ilami no)-propil]-3 H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilarnino)-metil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2- [(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[(9H- purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]- 3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)- metil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3- fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. FORMULACIONES Los compuestos según la invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. Los compuestos según la invención están presentes en este caso como componentes activos en formas de administración usuales, por ejemplo en composiciones que están compuestas esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva del principio activo como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, grageas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc.. Una dosis efectiva de los compuestos según la invención está comprendida en el caso de una administración por vía oral entre 0.1 y 5000, con preferencia entre 1 y 500, con preferencia especial entre 5-300 mg/dosis, en caso de una administración por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, entre 0.001 y 50, con preferencia entre 0.1 y 10 mg/dosis. Como formas de administración por inhalación entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. En el marco de la presente invención, en la expresión disoluciones para inhalación sin gas propelente están comprendidos también concentrados o disoluciones para inhalación estériles, listas para usar. Para la aplicación inhalativa, se prefiere el uso de polvos, soluciones etanólicas o acuosas. Para la inhalación son apropiadas soluciones según la invención que contienen 0.01 a 1.0, con preferencia 0.1 a 0.5% de principio activo. Asimismo es posible emplear los compuestos como solución para infusión, con preferencia en una solución fisiológica o solución salina nutritiva. Los compuestos según la invención se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Las formas de administración apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, jugos, emulsiones o polvos dispersables. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones inyectables se preparan de manera usual, por ejemplo, por adición de agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético y se envasan en viales para inyección o ampollas. Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados pueden prepararse, por ejemplo, mediante mezclado con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol y/o sus derivados. Los polvos para inhalación empleables según la invención pueden contener el principio activo según la invención ya sea solo o en mezcla con excipientes apropiados, fisiológicamente inocuos. Si los principios activos según la invención están contenidos en la mezcla con excipientes fisiológicamente inocuos, se pueden usar para obtener estos polvos para inhalación según la invención los siguientes excipientes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida como sustancia auxiliar el monohidrato de lactosa. Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 pm, con preferencia entre 10 y 150 pm, con preferencia especial entre 15 y 80 pm. Dado el caso, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 pm a los coadyuvantes anteriormente mencionados. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para preparar los polvos para inhalación según la invención se añaden a la mezcla de excipientes principios activos micronizados según la invención, con preferencia con un tamaño medio de partícula de 0.5 a 10 pm, con preferencia especial de 1 a 5 pm. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronizacion, así como por posterior mezcla de los componentes. Los polvos para inhalación según la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener los principios activos según la invención disuelta en el gas propelente o en forma dispersa. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solo o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG 34a y TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes también contienen otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propulsores antes mencionados pueden aplicarse por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI, siglas inglesas de inhaladores de dosis medidas). Además, la aplicación de los principios activos según la invención se puede realizar en forma de soluciones y suspensiones para inhalación sin gas propelente. Para esto se consideran como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanolicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol con respecto a agua no está limitada, sin embargo, el límite máximo es preferiblemente de hasta el 70 por ciento en volumen, especialmente de hasta el 60 por ciento en volumen y de manera especialmente preferida de hasta el 30 por ciento en volumen. Los demás porcentajes en volumen son completados por agua. Las soluciones o suspensiones que contienen el principio activo según la invención se regulan con ácidos apropiados en un valor pH de 2 a 7, con preferencia de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. También se pueden utilizar los ácidos que ya con uno de los principios activos formen una sal por adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. Dado el caso, en estas formulaciones puede renunciarse a la adición de ácido etilendinitrilotetracético (EDTA) o de una de las sales conocidas del mismo, edetato sódico, como estabilizante o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuesto(s). En una de tales formas de realización preferidas, el contenido de edetato sódico se sitúa por debajo de 100 mg/100 mi, con preferencia por debajo de 50 mg/100 mi, y con preferencia especial por debajo de 20 mg/100 mi. En general, se prefieren aquellas soluciones para inhalación en las cuales el contenido de edetato sódico se sitúe entre 0 y 10 mg/100 mi. Pueden añadirse codisolventes y/u otros coadyuvantes a las disoluciones para inhalación sin gases propelentes. Co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles -en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajusfar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear conservantes para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Los conservantes mencionados precedentemente están contenidos, con preferencia, en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, con preferencia especial entre 5 y 20 mg/100 mi. Las formulaciones preferidas contienen, además de los disolventes agua y el principio activo según la invención, sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico. En otra forma de realización preferida se prescinde de edetato sódico. Una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de entre 1 y 2000 mg, con preferencia 10-500 mg por adulto Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido principio activo 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados. B Comprimidos por comprimido principio activo 80 mg almidón de maíz 190 mg lactosa 55 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos del tamaño apropiado. C) Grageas por gragea principio activo 5 mg almidón de maíz 41.5 mg lactosa 30 mg polivinilpirrolidona 3 mg estearato de magnesio 0.5 mq 80 mg El principio activo, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz con un ancho de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45 °C y luego se pasa el granulado por el mismo tamiz. Tras mezclar el estearato de magnesio, se comprimen en una máquina tableteadora núcleos de gragea combos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea preparados de esta manera se recubren de una manera conocida con una capa que está compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.

D) Cápsulas por cápsula principio activo 50 mg almidón de maíz 268.5 mg estearato de magnesio 1.5 mg 320 mg Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. E) Solución en ampollas principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mi El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5.5 a 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y e^ filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo. F) Supositorios principio activo 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Se derrite la grasa dura. A 40 °C se dispersa la sustancia activa molida de modo homogéneo. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios ligeramente preenfriados. G) Suspensión oral principio activo 50 mg hidroxietilcelulosa 50 mg ácido sórbico 5 mg sorbita (al 70%) 600 mg glicerina 200 mg aromatizante 15 mg agua ad 5 mi Se calienta agua destilada a 70°C. Aquí se disuelve bajo agitación la hidroxietil-celulosa. Tras añadir solución de sorbita y glicerina, se enfría hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente se añaden ácido sórbico, aromatizante y sustancia. Para ventilar la suspensión, se evacúa bajo agitación. y 50 mg de principio activo. H) Aerosol dosificador (suspensión) principio activo 0.3% en peso trioleato de sorbitano 0.6% en peso HFA134A:HFA227 2:1 99.1 % en peso La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol habitual con válvula de dosificación. Por cada accionamiento se liberan preferiblemente 50 µ? de suspensión. En caso deseado también puede dosificarse más principio activo. I) Aerosol dosificador (solución) principio activo 0.3% en peso etanol abs. 20% en peso HCI acuoso 0.01 mol/l 2.0% en peso HFA134A 77.7% en peso La preparación de la solución se realiza de forma usual por mezcladura de los distintos componentes. J) Polvo para inhalación principio activo 80 pg lactosa monohidrato ad 10 mg La preparación del polvo para inhalación se realiza por forma usual por mezcladura de los distintos componentes. 5 10 15 25

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de la fórmula general (I),
(I) en los que significan Ra hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C1 -alquilo CrC5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C-1-C4, heteroaril C5-Ci0-alquilo C1 -C4, espiro Cg-C13, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo CrC4, Rb hidrógeno, NH2 u OH, o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C^-Cs, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-Ci0-alquilo C-i-C4, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-C 4-NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y OMe, R1 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-Ci4-alquilo C1-C5; o R2 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8) cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10> cicloalquil C3-Ce-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-C10-alquilo C1-C6, espiro C9-C13, heterocicloalquilo Cs-Cs, heterocicloalquil C3-Ce-alquilo CrC6 y aril C6-Ci4-alquilo CrC6;o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A 8)
(A7) (A9)
X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y en donde significan X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R , R3 o R4 puede formar un puente alquileno C1-C7; Y un enlace o eventualmente sustituido alquileno CrC4; Q un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno CrC7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o Q junto con R1 , R3 o R4 puede formar un puente alquileno CrC7; R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6) alquil C C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4,
NR7R8, NR7R8-alquilo C C4-, alcoxi C C , alcoxi C C4-alquilo C C4, arilo C6-C-i y heteroarilo C5-C10; o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por =O, alquilo CrC8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo C6-C14, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, o un radical seleccionado del grupo compuesto por NR7R8, OR7, -CO-alquil CrC3-NR7R8, -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -alquil CrC3-arilo C6-C14) -NH-CO-NH-alquilo d-C3 y halógeno; n 1 , 2 0 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alquil CrC -cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C3, arilo C6-Ci4, alquil C1-C4-arilo C6-C 4) aril C6-C14-alquilo CrC4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil CrC5-heteroc¡cloalquilo C3-C8> heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C4, alquil Ci-C4-(CO)- y alquil C C -O(CO)-; o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: a) 1 , 1 -d im eti l-3-(4-f en i I-4, 7-d ¡ h id ro-3-tia- 1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea b) (4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea c) 1 -(2-dimetílamino-etil)-3-(4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea d) 1 -(2-dimetilamino-etil)-1 -metil-3-(4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urea e) (4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico f) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dih¡dro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea g) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea h) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-metil-urea i) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-imidazol-1-il-etil)-urea j) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1 ,1-dimetil-urea y k) (4-fenil-4,7-dihidro-3-tia-1 ,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico 2.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en los que X, Y, Q y G pueden tener el significado indicado y Ra significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C Ce, alquenilo C2-C8l alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC , cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-C10-alquilo C1-C4, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-Ce-alquilo C1-C4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo CrC6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR 0COR11, NR10(CO)NR1 R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 y NR10SO2R11 ; R10, R11, R12 ¡guales o diferentes, significan hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C C6; o en cada caso, dos de los radicales R 0, R11, R12 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; Rb significa hidrógeno, NH2 u OH, o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-C10-alquilo C C4l espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-Ci4-NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH-, y OMe que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C-|-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2 R1 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-Ci4-alquilo C C5, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH(CO)-alquilo y -(CO)O-alquilo, R2 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C-i-C-4, cicloalquenil C3-C8-alqu¡lo C1-C4, heteroaril C5-Cio-alquilo CrC6, espiro Cg-C13, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-Cs-alquilo C-1-C6 y aril C6-C14-alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH(CO)-alquilo, =O, COOH y y -(CO)O-alquilo, o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, C-i-C6-a!qu¡lo, OMe, -NH(CO)-alquilo C C4 y -(CO)O-alquilo C C4, o R y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18)
(A4) en donde significan R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, haloaiquilo C2-C6, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, NR7R8, NR7R8-alquilo CrC4, alcoxi C1-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, arilo C6-C14 y heteroarilo C5-Ci0, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C^CA y MeO, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 -2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente pue puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C C y MeO, R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8) haloalquilo C2-C6, arilo C6-C-|4, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -alquil CrC3-ar¡lo C6-Ci4) -NH-CO-NH-alquilo C C3, alquilo C C6 y -(CO)O-alquilo C C6 o un radical seleccionado del grupo compuesto por =O, NR7R8, OR7, -CO-alquil CrC3-NR7R8, -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN y halógeno; n 1 , 2 ó 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil CrC -cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C3, arilo C6-Ci4, alquil C C4-arilo C6-Ci4) aril C6-Ci4-alquilo C C4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil C C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C , alquil C C4(CO)- y alquil CrC4-0(CO)-, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y (CO)O-alquilo C C6, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 -2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2i alquilo C C6 y (CO)O-alquilo C C6. 3. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que Ra y R1 a R 2 pueden tener el significado indicado y Rb significa hidrógeno. 4. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R a R12 pueden tener el significado indicado y Ra significa arilo C6-C1 o un sistema de anillos saturado de 5-6 átomos de C, en donde eventualmente están reemplazados hasta 4 átomos de C por átomos de nitrógeno, en donde Ra eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo d-C6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR10R11 ,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R1 1, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R1 1 , NR10SO2NR11R12 y NR 0SO2R1 1 ; Rb significa hidrógeno, NH2 u OH, o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C8, arilo Ce-Cu, heteroarilo C5-C10, aril C6-Ci4-NH-, alquilo C C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Cs, haloalquilo C1-C6, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2. 5.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 significa hidrógeno, alquilo C Cs O cicloalquilo C^-Ca, R2 significa hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-1 -C5, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-Ci0-alquilo C1-C6, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo CrC6, o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 átomos de nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R1, R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A2), (A3), (A8), (A 0), (A11 ) y (A12), en donde significan X un enlace o un alquileno C1-C3 eventualmente sustituido, o X junto con R1 , R3 o R4 puede formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros; Q un alquileno C1-C3 eventualmente sustituido, Q junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno Ci-C7; R3, R4, R5 igual o diferente, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3- Ce y heteroarilo C5-C10, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 -2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno. 6.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 signfica H, Me R2 significa hidrógeno o un radical de las fórmulas generales (A18), en donde significan X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R1 puede formar un puente de alquileno CrC7; Y un enlace, metileno o etileno; X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por =0, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C5-C6 y heteroarilo C5-C6 o un radical seleccionado del grupo compuesto por NR7R8, OR7, -O-alquil C-1-C3-NR7R8, CONR7R8, CO-alquil CrC3-NR7R8' NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-alquil d-Ca-NR^COJOR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 , -alquil C C3-arilo C6-Ci4, -NH-CO-NH-alquilo Ci-C3 y CN, n 1 0 2 R7, R8, R9 igual o diferente, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-1-C5, alquil CrC4-arilo Ce-C , heterocicloalquilo C3-C6, alquil CrCs-heterocicloalquilo C3-Ce, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco o seis miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno.
7. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para usar como medicamentos.
8. - Uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en las que dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) pueden mostrar un beneficio terapéutico.
9. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de enfermedades de las vías aéreas inflamatorias y alérgicas.
10. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a infección bacteriana o viral o fúngica o por helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o infecciosa, colagenosis como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y m. Boeck.
11. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel.
12. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 u 11 , caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en forma circular), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades inflamatorias y alérgicas o proliferativas de la piel.
13. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de inflamaciones oculares.
14. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 13, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por conjuntivitis de distintos tipos, como, por ejemplo, por infecciones con hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducida por medicamentos, queratitis y uveítis.
15. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de enfermedades de la mucosa nasal.
16. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 15, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales.
17. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes.
18. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 17, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea.
19. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de inflamaciones renales.
20. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 19, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático.
21. - Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
22. - Formulación farmacéutica aplicable por inhalación de acuerdo con la reivindicación 21 que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
23. - Formulación farmacéutica aplicable por inhalación de acuerdo con la reivindicación 21 que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
24. - Combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, contienen como otro principio activo uno o varios de los compuestos que están seleccionados de las clases de betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-quinasa o combinaciones dobles o triples de ellos.