MX2008012514A

MX2008012514A - Formas de dosis oral que incluyen un agente antiplaqueta y un inhibidor de acido.

Info

Publication number: MX2008012514A
Application number: MX2008012514A
Authority: MX
Inventors: Mark A Goldsmith; Elizabeth Vadas
Original assignee: Cogentus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2009-02-10
Also published as: US20070243243A1; PL2007362T3; PT2007362T; JP5844028B2; AU2007234398B2; CY1120961T1; KR20150105419A; HUE040311T2; IL194472A0; CA2647497A1; RS58162B1; HRP20181971T1; SI2007362T1; IL194472A; WO2007115305A3; EP2007362A4; EP2007362B1; ES2699444T3; HK1131566A1; JP2009532500A

Abstract

La presente descripción proporciona formas de dosis oral que comprenden un agente antiplaqueta y un inhibidor de ácido, así como también métodos para tratar sujetos con un agente antiplaqueta y un inhibidor de ácido.

Description

FORMAS DE DOSIS ORAL QUE INCLUYEN UN AGENTE ANTIPLAQUETA Y UN INHIBIDOR DE ÁCIDO REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad a las Solicitudes de Patente Provisional Norteamericana Nos. de Serie 60/812,326 presentada el 9 de junio del 2006 y la 60/789,543, presentada el 4 de abril de 2006, las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente enseñanza se relaciona para coadministrar un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido, y a formas de dosis orales que contienen una combinación de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido, para evitar o reducir los trastornos gastrointestinales asociados con agentes antiplaquetas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos trombóticos se caracterizan por la formación de un trombo que obstruye el flujo sanguíneo vascular localmente o remueve y bloquea para ocluir el flujo sanguíneo corriente abajo. Los trastornos trombóticos son una principal causa de muerte en el mundo industrializado.

Fármacos antiplaquetas, los cuales reducen la agregación plaquetaria e inhiben la formación de trombos, han demostrado que son benéficos en el tratamiento y la prevención de trastornos trombóticos . Actualmente existen numerosos fármacos antiplaquetas los cuales están ampliamente disponibles, sin embargo, la mayoría de los fármacos antiplaquetas se asocian con efectos secundarios. Por ejemplo, la administración de agentes antiplaquetas, tales como aspirina y clopidogrel, se han asociado con trastornos gastrointestinales tales como úlceras y sangrado gastrointestinal. Además, la administración de agentes antiplaquetas, tales como clopidrogel, pueden hacer a algunos pacientes más susceptibles a los efectos ulcerogénicos de estímulo ulcerogénico . Parece que un principal factor que contribuye al desarrollo de estos trastornos gastrointestinales es la presencia de ácido en el estómago y el intestino delgado superior. Aunque no se conocen completamente los mecanismos asociados con úlceras y sangrado gastrointestinal, existen muchas causas de úlceras, incluyendo tensión, irritación por alcohol, infección por Helicobacter pylori, y efectos secundarios de fármacos antiinflamatorios no esteroidales tales como aspirina, por ejemplo. Los pacientes con necesidad de terapia de fármacos antiplaquetas a largo plazo a menudo pueden interrumpir o no recibir tal terapia debido a los trastornos gastrointestinales, y como un resultado, los pacientes sufren de la carencia de la terapia benéfica de fármacos antiplaquetas. Existe una necesidad para formulaciones de combinación farmacéutica oral para reducir o eliminar los trastornos gastrointestinales asociados con el uso de fármacos antiplaquetas .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se relaciona a formas de dosis orales que comprenden en combinación un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido, como agentes activos, llamados "activos". En algunas modalidades, la dosis oral comprende un antagonista de bifosfato de adenosina en combinación con un inhibidor de ácido. La forma de dosis oral puede comprender una variedad de inhibidores de ácido incluyendo, pero sin limitarse a inhibidores de bomba de protones, bloqueadores de H2, y agentes alcalinizantes . En algunas modalidades, la forma de dosis oral y/o activa se recubre por lo menos parcialmente en forma entérica. En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel en combinación con un inhibidor de ácido. En una modalidad más específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel en combinación con un inhibidor de bomba de protones. En aún otra modalidad específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel en combinación con un inhibidor de bomba de protones el cual es un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. En aún otra modalidad específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel y prasugrel en combinación con omeprazol. En aún otra modalidad específica, la forma de dosis oral está en una unidad sencilla. En aún otra modalidad específica, la forma de dosis oral está en dos unidades. En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende aspirina en combinación con clopidogrel o prasugrel, en combinación con un inhibidor de ácido. En una modalidad más específica, la forma de dosis oral comprende aspirina, clopidogrel o prasugrel, y un inhibidor de bomba de protones. En aún otra modalidad específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel, en combinación con aspirina y un inhibidor de bomba de protones el cual es miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. En aún otra modalidad específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel, en combinación con aspirina y omeprazol. La dosis de aspirina en forma de dosis oral puede seleccionarse para su eficacia en plaquetas . La forma de dosis oral puede formularse como cápsulas, incluyendo cápsulas de cubierta dura y cápsulas de cubierta suave; tabletas, tabletas de liberación efervescente y modificada, oralmente administradas de desintegración gástrica; gránulos ; soluciones; suspensiones; polvos; geles; películas oralmente administrables ; y otras formulaciones conocidas en la técnica. En algunas modalidades, la forma de dosis oral incluye un recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico rodea al inhibidor de ácido (por ejemplo en un recubrimiento en gránulos) para aislarlo del agente antiplaquetas en la forma de dosis oral. En otras modalidades, el recubrimiento entérico rodea el agente antiplaquetas en la forma de dosis oral. En aún otras modalidades, el recubrimiento entérico rodea tanto al inhibidor de ácido como al agente antiplaquetas en la forma de dosis oral. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico rodea esencialmente todo el inhibidor de ácido. En otras modalidades, el recubrimiento entérico rodea esencialmente todo el agente antiplaquetas. En aún otras modalidades, el recubrimiento entérico rodea esencialmente todo del inhibidor de ácido y del agente antiplaquetas en la forma de dosis oral. En otras modalidades, la forma de dosis oral no incluye un recubrimiento entérico. En otras modalidades, la forma de dosis oral está sustancialmente libre de un recubrimiento entérico. La invención también se relaciona a método para proteger el tracto gastrointestinal de efectos secundarios asociados con terapia antiplaquetas utilizando las formas de dosis orales descritas en la presente. La invención también se relaciona a métodos para proteger el tracto gastrointestinal de efectos secundarios asociados con terapia antiplaquetas co-administrando un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. Estas y otras características de las presentes enseñanzas se establecen en la presente .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencia plurales a menos que el contexto lo estipule claramente de otra forma. Por ejemplo, la referencia a "un agente activo" incluye un agente activo sencillo así como dos o más diferentes agentes activos en combinación. Se entenderá que la presente enseñanza no se limita a las formas de dosis específicas, o similares, descritas en la presente y como tal puede variar. Definiciones Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados: La frase "inhibidor de ácido" significa un agente capaz de inhibir o disminuir la secreción de ácido gástrico e incluye la reducción o neutralización de ácido gástrico. El término "inhibidor de ácido" incluye, pero no se limita a inhibidores de bomba de protones, incluyendo inhibidores de bomba de protones reversibles e inhibidores de bomba de protones irreversibles, bloqueadores de H2 y agentes alcalinizantes . La frase "agente alcalinizante" significa un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual incluye antiácidos, los cuales elevarán el pH en el estómago de un sujeto después de ser administrado oralmente al sujeto. Los términos "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un fármaco o un agente farmacológicamente activo se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En las formas de dosis orales de la presente descripción, una "cantidad efectiva" de un activo de la combinación es la cantidad de ese activo que es efectiva para proporcionar el efecto deseado cuando se utiliza en combinación con el otro activo de la combinación. La cantidad que es "efectiva" variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y la condición general del individuo, el agente o agentes activos particulares, y la cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse por alguien con experiencia en la técnica utilizando una experimentación de rutina. Para agentes antiplaquetas (por ejemplo, clopidogrel) o aspirina, una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad suficiente para reducir eventos aterotrombóticos en un paciente (por ejemplo, a un grado similar a la reducción causa por clopidogrel) .

Para un inhibidor de bomba de protones (PPI) , una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad considerada para ser terapéuticamente útil para los PPI conocidos, por ejemplo, omeprazol, típicamente una cantidad suficiente para reducir la producción de ácido gástrico por un promedio de por lo menos 20% en efecto pico del PPI, en toda una población de pacientes . La frase "agente antiplaquetas" se refiere a cualquier compuesto, diferente de agentes antiinflamatorios no esteroidales (los NSAID) tales como aspirina, los cuales inhiben la activación, agregación y/o adhesión de plaquetas, y se pretende para incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, por ejemplo, ésteres y formas de solvato, incluyendo hidratos, de compuestos los cuales tienen la actividad, compuestos que tienen uno o más centros quirales pueden tener lugar como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros o enantiómeros individuales con todas las formas isoméricas y mezclas de los mismos siendo incluidos, cualquier organismo polimorfo cristalino, co-cristales y la forma amorfa se pretenden para incluirse. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa porciones o compuestos que son dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en seres humanos sin causar efectos biológicos indeseables tales como por ejemplo toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares . La frase "forma de dosis oral" significa cualquier composición farmacéutica administrada a un sujeto a través de la cavidad oral, en la cual uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido se administran simultáneamente en combinación, opcionalmente con uno o más fármacos adicionales. Formas de dosis orales ejemplares incluyen tabletas, cápsulas, películas, polvos, sacos, granulos, soluciones, sólidos, suspensiones o como más de una unidad distinta (por ejemplo, gránulos , tabletas y/o cápsulas que contienen diferentes activos) empacados juntos para coadministración, y otras formulaciones conocidas en la técnica. Una forma de dosis oral puede ser una, dos, tres, cuatro, cinco o seis unidades. Cuando la forma de dosis oral tiene múltiples unidades, todas las unidades están contenidas dentro de un paquete sencillo (por ejemplo, una botella u otra forma de empacado tal como un blister pack) . Cuando la forma de dosis oral es una unidad sencilla, puede o no ser un paquete sencillo. En una modalidad preferida, la forma de dosis oral es una, dos o tres unidades. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis oral es una unidad. La frase "unidad" como se utiliza en la presente, se refiere al número de objetos individuales para ingerir el cual comprende la forma de dosis oral. En algunas modalidades, la forma de dosis oral incluye un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido contenido dentro de una cápsula. Ésta es una unidad sencilla, ya sea o no al interior de la cápsula incluye múltiples granulos discretos del ingrediente activo. Por ejemplo, en algunas modalidades la forma de dosis oral incluye un agente antiplaquetas, un inhibidor de ácido y, opcionalmente, la aspirina contenida dentro de una cápsula. Ésta es también una unidad sencilla. En algunas modalidades, la forma de dosis oral incluye un agente antiplaqueta y aspirina en una cápsula, y un inhibidor de ácido en una segunda cápsula. Ésta es también una forma de dosis de dos unidades, tal como dos cápsulas o tabletas, y entonces tales unidades están contenidas en un paquete sencillo. De este modo, el término "unidad" se refiere al objeto el cual el paciente ingiere, no a los componentes interiores del objeto. Las frases "ingrediente activo", "agente terapéutico" , "activo" o "agente activo" significan una entidad química la cual puede ser efectiva para tratar un trastorno, enfermedad o condición objetivo. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una suficiente cantidad de un agente terapéutico tal como un agente antiplaquetas o un inhibidor de ácido el cual es efectivo para tratar el trastorno, enfermedad o condición objetivo.

El término "sustratos" significa materiales en partículas farmacéuticamente aceptables tales como perlas, partículas, comprimidos y similares, en una forma de dosis oral . El término "sustancialmente libre", como se utiliza en la presente, se refiere a una composición la cual no contiene nada de la sustancia o menos de una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia para cualquier propósito conocido para el cual la composición se pretende. El término "esencialmente todo" como se utiliza en la presente, se refiere a una composición en la cual un miembro seleccionado de por lo menos 90%, por lo menos 93%, por lo menos 95%, por lo menos 98% y por lo menos 99% de los miembros de la composición tienen el rasgo el cual se describe. Por ejemplo, si "esencialmente todo" del inhibidor de ácido en una composición se recubre entéricamente, entonces por lo menos 90%, o por lo menos 93%, o por lo menos 95%, o por lo menos 98%, o por lo menos 99% de las moléculas del inhibidor de ácido de la composición están contenidos dentro de una cubierta entérica. El término "trastorno gastrointestinal" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas condiciones las cuales afectan el sistema gastrointestinal de un sujeto/paciente. Ejemplos de un trastorno gastrointestinal incluyen, sin limitación, la presencia y/o la secreción de ácido en exceso, sangrado gástrico, lesiones pre-ulcerosas y úlceras, tales como úlceras pépticas incluyendo úlceras gástricas y úlceras duodenales, úlceras pépticas con sangrado, úlceras por tensión, úlceras estomacales, úlceras resistentes a tratamiento, úlceras esofágicas, úlceras inducidas por bacterias, tales como H. pylori, úlceras inducidas por hongos, úlceras inducidas por virus y similares .

J. Formas de Dosis Orales La presente descripción proporciona formas de dosis orales y usos de las mismas para inhibir agregación plaquetaria, tratando enfermedades las cuales se originan de estados protrombóticos y trombóticos en los cuales la cascada de coagulación se activa, reduciendo el riesgo de enfermedad cardiovascular, y reduciendo los trastornos gastrointestinales asociados con agentes antiplaquetas. Las formas de dosis orales provistas en la presente pueden administrarse en cualquier forma adecuada para administración oral. Las formas de dosis comprenden un agente antiplaquetas en combinación con un inhibidor de ácido. En una modalidad ejemplar, la forma de dosis oral comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer ingrediente activo, en donde el primer ingrediente activo es un agente antiplaquetas, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo ingrediente activo, en donde el segundo ingrediente activo es un inhibidor de ácido. En una modalidad ejemplar, la forma de dosis oral, no incluye aspirina. En una modalidad ejemplar, la forma de dosis oral está sustancialmente libre de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral no incluye un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral está sustancialmente libre de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar adicional, la forma de dosis oral no comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un tercer ingrediente activo. En una modalidad ejemplar adicional, la forma de dosis oral es una unidad sencilla. En una modalidad ejemplar adicional, la forma de dosis oral está en dos unidades, en donde una primera unidad comprende un agente antiplaquetas y una segunda unidad comprende el inhibidor de ácido.

I. a) Agentes Antiplaquetas Cualquier compuesto que tiene actividad similar a un inhibidor de agregación plaquetaria puede utilizarse en las formas de dosis oral presentes. Ejemplos no limitantes de agentes antiplaquetas que pueden utilizarse en las formas de dosis orales de la presente invención incluyen bifosfato de adenosina (ADP) antagonistas o antagonistas de P2Y12 inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) inhibidores de reincorporación de adenosina, antagonistas de Vitamina K, heparina, análogos de heparina, inhibidores directos de trombina, inhibidores IIB/IIIA de glicoprote nas , enzimas anticoagulación, así como sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros , formas de cristal polimórfico incluyendo la forma amorfa, solvatos, hidratos, co-cristales , complejos, metabolitos activos, derivados activos y modificaciones, profármacos de los mismos y similares. Con la excepción de la sección de Ejemplos, la referencia en la presente al agente antiplaquetas o a un compuesto de fármacos antiplaquetas, por ejemplo, clopidogrel, abarca el agente o fármaco mismo y las formas activas del agente o fármaco tal como se establece en la expresión previa. Como se utiliza en la presente, el término "agente antiplaquetas" excluye aspirina y los NSAID sin aspirina. Antagonistas de ADP o antagonistas de P2Y12 bloquean al receptor de ADP en membranas celulares plaquetarias . Este receptor de P2Y12 es importante en la agregación plaquetaria, la reticulación de plaquetas por fibrina. El bloqueo de este receptor inhibe la agregación plaquetaria bloqueando la activación de la trayectoria de la glicoproteína Ilb/IIIa. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un antagonistas de ADP o antagonista de P2Yi2 · En otra modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es una tienopiridina . En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonistas de P2Yi2 es una tienopiridina.

En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de P2Y12 es un miembro seleccionado de sulfinpirazona, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, R-99224 (un metabolito activo de prasugrel, suministro por Sankyo) , R-1381727, R-125690 (Lilly), C-1330-7, C-50547 (Millennium Pharmaceuticals) , INS-48821, INS-48824, INS-446056, INS-46060, INS-49162, INS-49266, INS-50589 (Inspire Pharmaceuticals) y Sch-572423 (Schering Plough) . En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de P2Y12 es clorhidrato de ticlopidina (TICLID™) . En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de P2Y12 es un miembro seleccionado de sulfinpirazona, ticlopidina, AZD6140, clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos. En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de P2Y12 es clopidogrel. En otra modalidad ejemplar, la cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. En otra modalidad ejemplar, la cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel es de aproximadamente 65 mg a aproximadamente 80 mg. En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de P2Y12 es un miembro seleccionado de bisulfato de clopidogrel (PLAVIX™) , sulfato ácido de clopidogrel, bromhidrato de clopidogrel, mesilato de clopidogrel, cangrelor tetrasódico (AR-00931 MX) , ARL67085, AR-C66096 AR-C 126532 y AZD-6140 (AstraZeneca) . En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de P2Y12 es prasugrel. En otra modalidad ejemplar, la cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. En otra modalidad ejemplar, la cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel es de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 11 mg. En otra modalidad ejemplar, el antagonista de ADP o antagonista de 2Y12 es un miembro seleccionado de clopidogrel, ticlopidina, sulfinapirazona, AZD6140, prasugrel y mezclas de los mismos. Un inhibidor de PDE es un fármaco que bloquea uno o más de los cinco subtipos de la enzima fosfodiesterasa (PDE) , evitando la inactivación se los segundos mensajeros intracelulares , monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) , por el o los subtipos de PDE respectivos. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un inhibidor de PDE. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un inhibidor de PDE cAMP selectivo. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de PDE es cilostazol (Pletal™) . Los inhibidores de la reincorporación de la adenosina evitan la reincorporación celular de la adenosina en plaquetas, glóbulos rojos y células endoteliales , conduciendo a concentraciones extracelulares incrementadas de adenosina. Estos compuestos inhiben la agregación plaquetaria y causan vasodilatación. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un inhibidor de la reincorporación de adenosina. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de la reincorporación de adenosina es dipiridamol (Persantine™) . Inhibidores de vitamina K se dan a la gente para detener trombosis (coagulación sanguínea inapropiadamente en los vasos sanguíneos) . Esto es útil en la prevención primaria y secundaria de trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, infartos al miocardio y apoplejías en aquellos quienes están predispuestos. En una modalidad ejemplar, el agente anti-plaquetas es un inhibidor de vitamina K. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de vitamina K es un miembro seleccionado de acenocoumarol , clorindiona, dicumarol (Dicoumarol) , difenadiona, biscoumacetato de etilo, fenprocoumon, fenindiona, tioclomarol y warfarina. La heparina es una sustancia biológica, usualmente hecha de intestinos de cerdos. Trabaja activando antitrombina III, la cual bloquea a la trombina de coagulación sanguínea. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es heparina o un profármaco de heparina. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un análogo de heparina o un profármaco de un análogo de heparina. En una modalidad ejemplar, el análogo de heparina un miembro seleccionado de Antitrombina III, Bemiparin, Dalteparin, Danaparoid, Exonaparin, Fondaparinux (subcutáneo) , Nadroparin, Parparin, Reviparin, Sulodexide y Tinzaparin. Inhibidores directos de trombina (los DTI) son una clase de medicamento que actúa como anticoagulantes (retardan la coagulación sanguínea) inhibiendo directamente la enzima trombina. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un DTI. En otra modalidad ejemplar, el DTI es univalente. En otra modalidad ejemplar, el DTI es bivalente. En una modalidad ejemplar, el DIT es un miembro seleccionado de hiduridina, bivalirudina (IV) , lepirudina, desirudina, argatroban (IV) , dabigatran, etexilato de dabigatran (formulación oral) , melagatran, ximelagatran (formulación oral pero con complicaciones hepáticas) y profármacos de los mismos . Los inhibidores de glicoproteínas IIB/IIIA trabajan inhibiendo el receptor GpIIb/IIIa en la superficie de las plaquetas, evitando así la agregación plaquetaria y la formación de trombos. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es un inhibidor de glicoproteínas IIB/IIIA. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de glicoproteínas IIB/IIIA es un miembro seleccionado de abciximab, eptifibatida, tirofiban y profármacos de los mismos. Ya que estos fármacos se administran sólo intravenosamente, un profármaco de un inhibidor de glicoproteínas IIB/IIIA es útil para administración oral. Las enzimas anti-coagulación pueden también utilizarse en la invención. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es una enzima anti-coagulación la cual está en una forma adecuada para administración oral. En otra modalidad ejemplar, la enzima anti-coagulación es un miembro seleccionado de Alteplasa, Ancrod, Anistreplasa, Brinasa, Drotrecogin alfa, Fibrinolisina, Proteína C, Reteplasa, Saruplasa, Streptokinasa, Tenecteplasa, Urokinasa. En una modalidad ejemplar, el agente anti-plaquetas es un miembro seleccionado de aloxiprin, beraprost, carbasalato de calcio, cloricromen, defibrotida, ditazol, epoprostenol , indobufen, iloprost, picotamida, rivaroxaban (inhibidor de FXa oral) treprostinilo , triflusal o profármacos de los mismos . J. b) Inhibidores de Ácido Cualquier compuesto que tiene actividad similar a un inhibidor de ácido puede utilizarse como un inhibidor de ácido en las presentes formas de dosis orales. Ejemplos no limitantes de inhibidores de ácidos que pueden utilizarse en las formas de dosis orales de la presente invención incluyen inhibidores de bomba de protones, bloqueadores de H2 y agentes alcalinizantes . En una modalidad ejemplar, el inhibidor de ácido tiene actividad inhibidora de bomba de protones, incluyendo inhibidores de bomba de protones reversible e irreversible. Ejemplos no limitantes adecuados de inhibidores de bomba de protones incluyen omeprazol (Prilosec ) , esoraeprazol (Nexium™) , lansoprazol (Prevacid™) , leminoprazol , rabeprazol (Aciphex™) , pantoprazol (Protonix™) , hidroxiomeprazol , pariprazol, dontoprazol, haberprazol, periprazol, ransoprazol, tenatoprazol (benatoprazol) , ilaprazol, proomeprazol , IY-81149, ADZ-8065, hidroxilansoprazol , incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros , derivados, profármacos, organismos polimorfos de cristal, modificaciones amorfas, solvatos e hidratos, co-cristales, complejos y combinaciones de los mismos. Con la excepción de la sección de Ejemplos, la referencia en la presente a un inhibidor de ácido o a un compuesto inhibidor de ácido específico, por ejemplo, omeprazol, abarca el agente o fármaco mismo y formas activas del agente o fármaco tal como se establece en la expresión previa. En otra modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es un miembro seleccionado de omeprazol, rabepazol, pantoprazol, esomeprazol y lansoprazol. En otra modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es un miembro seleccionado de omeprazol y esomeprazol. En otra modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es un miembro seleccionado de omeprazol y esomeprazol, y la cantidad terapéuticamente efectiva del segundo ingrediente es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg. En otra modalidad ejemplar, la cantidad terapéuticamente efectiva del omeprazol es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, y la cantidad terapéuticamente efectiva de esomeprazol es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg. Además de los compuestos descritos anteriormente, el inhibidor de ácido puede incluir compuestos los cuales se unen reversiblemente a la enzima responsable de secreción de ácido gástrico, H+/K+ ATPase, los así llamados "inhibidores de bomba de protones reversibles". Ejemplos no limitantes adecuados incluyen Sch-28080 (Schering Plough) ; Sch-32651 (Schering Plough), AZD-0865, AR-H047108, CS-526, pumaprazol, revaprazan (véase O 1998018784; US 6,252,076; US 5,990,311 y US 5,750,531) soraprazan (véanse WO9605177 y WO9605199) , H-335/25 (AstraZeneca) y SK&F-96067 (GlaxoSmithKline) y los inhibidores de bomba de protones reversibles descritos, por ejemplo, en los documentos de la Patente Norteamericana No. 4,833,149, La Patente Norteamericana No. 5041,442, la Patente Norteamericana No. 4,464,372, la Patente Norteamericana No. 6,132,768, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros , organismo polimorfos, solvatos, hidratos, modificaciones amorfas, co-cristales , derivados y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes adecuados adicionales de inhibidores de ácido incluyen SK&F-95601, SK&F-96067 y SK&F-97574 (GlaxoSinithKline) , NC-1300 y NC-1300-B (Nippon Chemiphar) ; Hoe-731 (Saviprazole) (Sanofi-Aventis) ; IY-81149 (Ilaprazole) ; H-405/02 (AstraZeneca) ; CS-526 y R-I05266 (Novartis; Sankyo; Ube) ; TY-11345 o nepaprazol de sodio (Toa Eiyo) ; BY-841 (Altana Pharma) , y TU-199 (TAP; Takeda) ; incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros , organismos polimorfos, modificaciones amorfas, co-cristales , solvatos, hidratos y derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos. El inhibidor de ácido puede también comprender cualquier compuesto que tiene un bloqueador de H2 o una actividad antagonista de H2. Ejemplos no limitantes adecuados incluyen ranitidina, cimetidina, nitazitidina, famotidina, roxatidina así como sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, organismos polimorfos, modificaciones amorfas, co-cristales, derivados, profármacos, enantiómeros, solvatos, hidratos y combinaciones de los mismos. El inhibidor de ácido de las formas de dosis orales puede también comprender cualquier compuesto que tiene actividad alcalinizante . Los agentes alcalinizantes de la presente descripción elevan el pH de las soluciones acuosas acídicas e incluyen, por ejemplo, antiácidos así como otras bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles y tampones. Ejemplos no limitantes adecuados de agentes alcalinizantes son compuestos básicos, por ejemplo, que tienen un H en una solución acuosa mayor de aproximadamente un pH 7, e incluyen, pero no se limitan a sales metálicos, por ejemplo, sales de aluminio tales como carbonato de aluminio (Basajel) , silicato de magnesio-aluminio; sales de magnesio tales como carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio-aluminio, estearato de magnesio; sales de calcio tales como carbonato de calcio; bicarbonatos tales como bicarbonato de calcio y bicarbonato de sodio; fosfatos tales como fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico (TSP) , fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio tribásico; hidróxidos de metal tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de sodio; mitad de hidróxido de magnesio; óxidos metálicos tales como óxido de magnesio; N-metil glutamina; arginina y sales de la misma; hidrotalcita (Talcid) ; sales de bismuto tales como subsalicilato de bismuto (PeptoBismol) ; magaldrato; simeticona (Pepsil) ; aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y tris (hidroximetil) aminometano (TRIS); y combinaciones de los mismos. La referencia en la presente a un inhibidor de ácido, a diferentes clases de inhibidores de ácido, por ejemplo, inhibidores de bomba de proteínas y a compuestos específicos dentro de tales clases, abarca los inhibidores, clases y compuestos así como sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros , formas de cristales polimórficos incluyendo la forma amorfa, solvatos, hidratos, co-cristales , complejos, metabolitos activos, derivados activos y modificaciones, profármacos de los mismos, y similares. La referencia en la presente a un inhibidor de ácido o a un inhibidor de ácido específico, por ejemplo, omeprazol, abarca el agente o fármaco mismo y formas activas del agente o fármaco tal como se establece en la expresión previa .

J. c) Combinaciones específicas de agentes antiplaquetas e inhibidores de ácidos En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de bifosfato de adenosina, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones irreversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de bifosfato de adenosina, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones reversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de bifosfato de adenosina, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de H2. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de bifosfato de adenosina y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente alcalinizante . En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. el) Combinaciones específicas de inhibidores de bifosfato de adenosina e inhibidores de bomba de protones En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones. En otra modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones irreversible. En otra modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones reversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de H2. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado del clopidogrel, presugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente alcalinizante . En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. c2) Combinaciones específicas de agentes antiplaquetas con inhibidores de bomba de protones específicos En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es omeprazol . En otra modalidad ejemplar, el omeprazol se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg. En otra modalidad ejemplar, el omeprazol se presenta en una cantidad de aproximadamente 20 mg. En una modalidad ejemplar, el omeprazol se presenta en una cantidad de aproximadamente 20 mg. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es esomeprazol . En otra modalidad ejemplar, el esomeprazol se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg . En otra modalidad ejemplar, el esomeprazol se presenta en una cantidad de aproximadamente 20 mg. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es lansoprazol . En otra modalidad ejemplar, el lansoprazol se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 60 mg. En otra modalidad ejemplar, el lansoprazol se presenta en una cantidad de aproximadamente 15 mg a aproximadamente mg. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es rabeprazol . En otra modalidad ejemplar, el rabeprazol se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 60 mg. En otra modalidad ejemplar, el rabeprazol se presenta en una cantidad de aproximadamente 20 mg. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de bomba de protones es pantoprazol . En otra modalidad ejemplar, el pantoprazol se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg. En otra modalidad ejemplar, el pantoprazol se presenta en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina .

X. c3 ) Combinaciones específicas de clopidogrel o prasugrel e inhibidores de bomba de protones En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones ("PPI") seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol , rabeprazol, pantoprazol, hidroxiomeprazol , pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol y tenatoprazol (benatoprazol ) y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los PPI establecidos anteriormente. En otra modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los PPI establecidos anteriormente. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol y mezclas de los mismos . En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol y mezclas de los mismos. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de omeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de esomeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado esomeprazol. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y mezclas de los mismos . En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg de omeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg de esomeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 30 mg de lansoprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 60 mg de rabeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente mg y aproximadamente 40 mg de pantoprazol . En otra modalidad ejemplar, la cantidad de clopidogrel en las formas de dosis orales unitarias sencillas descritas en este párrafo está entre aproximadamente 65 mg y aproximadamente 80 mg. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg de omeprazol. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg de esomeprazol . En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 30 mg de lansoprazol . En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 60 mg de rabeprazol . En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 40 mg de pantoprazol . En otra modalidad ejemplar, la cantidad de prasugrel en las formas de dosis orales unitarias sencillas descritas en este párrafo está entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 11 mg. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

I. c4 ) Combinaciones específicas de agentes antiplaquetas con inhibidores de H2 específicos En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas y una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de H2. En una modalidad ejemplar, el bloqueador de H2 es cimetidina. En otra modalidad ejemplar, la cimetidina se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 800 mg. En una modalidad ejemplar, el bloqueador de H2 es famotidina. En otra modalidad ejemplar la famotidina se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 80 mg. En otra modalidad ejemplar, la famotidina se presenta en una cantidad de aproximadamente 40 mg. En una modalidad ejemplar, el bloqueador de H2 es nizatidina. En otra modalidad ejemplar, la nizatidina se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 450 mg. En otra modalidad ejemplar, la nizatidina se presenta en una cantidad de aproximadamente 300 mg. En una modalidad ejemplar, el bloqueador de H2 es ranitidina. En otra modalidad ejemplar, la ranitidina se presenta en una cantidad de entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 450 mg. En otra modalidad ejemplar, la ranitidina se presenta en una cantidad de aproximadamente 300 mg. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. c5) Combinaciones específicas de clopidogrel y prasugrel y bloqueadores de H2 En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, fanotidina, roxatidina y mezclas de las mismas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina y mezclas de las mismas. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimeticina, nizatidina, famotidina, roxatidina y mezclas de las mismas. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina y mezclas de las mismas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado del clopidogrel, prasugrel y mezclas de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina y mezclas de las mismas. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina y mezclas de las mismas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de clopidogrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina y mezclas de las mismas. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 800 mg de cimetidina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 80 mg de famotidina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg de nizatidina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de clopidogrel y entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg de ranitidina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de prasugrel y una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina y mezclas de los mismos. En otra modalidad ejemplar la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 800 mg de cimetidina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 80 mg de famotidina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg de nizatidina. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg de prasugrel y entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg de ranitidina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo comprende además aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla en este párrafo comprende además un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. c6) Combinaciones específicas de inhibidores de fosfodiesterasa con inhibidores de ácido En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de fosfodiesterasa y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ácido. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de fosfodiesterasa, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones irreversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de fosfodiesterasa y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones reversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de fosfodiesterasa, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de H2. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de fosfodiesterasa, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente alcalinizante . En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. c7) Combinaciones específicas de inhibidores de la reincorporación de adenosina con inhibidores de ácido En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de reincorporación de adenosina, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones irreversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de reincorporación de adenosina en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones reversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de reincorporación de adenosina en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de H2. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de reincorporación de adenosina en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente alcalinizante . En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

I. c8) Combinaciones específicas de dipirida ol con inhibidores de ácido En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones irreversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de bomba de protones reversible. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un bloqueador de H2. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente alcalinizante . En otra modalidad, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. c9) Combinaciones específicas de dipiridamol con inhibidores de ácido específicos En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, pantoprazol, hidroxiomeprazol, pariprazol, dontoprazol, habeprazol, periprazol, ransoprazol y tenatoprazol (benatoprazol) y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un PPI seleccionado de omeprazol, esomeprazol y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina, nizatidina, famotidina, roxatidina y mezclas de los mismos. En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una forma de dosis oral unitaria sencilla que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dipiridamol en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un miembro seleccionado de ranitidina, cimetidina y mezclas de las mismas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende un NSAID sin aspirina. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla descrita en este párrafo además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un NSAID sin aspirina.

J. d) Componentes Adicionales Los componentes adicionales pueden incluirse en formas de dosis orales descritas en la presente. En una modalidad ejemplar, el componente adicional es un tercer ingrediente activo. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un tercer ingrediente activo. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral no comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un cuarto ingrediente activo. En una modalidad ejemplar, el componente adicional es un excipiente farmacéuticamente aceptable.

J. d) Los NSAID con aspirina o sin aspirina En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende un agente antiplaquetas, un inhibidor de ácido y aspirina. La aspirina o ácido acetilsalicílico (acetosal) es un fármaco en la familia de los salicilatos, a menudo utilizada como un analgésico (contra dolores y dolencias menores), antipirético (contra fiebre) y antiinflamatorio. Tiene también un efecto antiplaquetas ( "adelgazando la sangre") y se utiliza en dosis bajas a largo plazo para evitar infartos y cáncer. La aspirina descrita para algunas de las formas de dosis orales descritas en la presente puede o no recubrirse entéricamente . En otras modalidades, la forma de dosis comprende un agente antiplaquetas, un inhibidor de ácido, y un NSAID sin aspirina. Compuestos adecuados que tienen actividad de NSAID incluyen, pero no se limitan a inhibidores COX no selectivos, inhibidores COX-2 selectivos, inhibidores de COX-1 selectivos, e inhibidores de COX-LOX, así como sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros , solvatos, hidratos, formas de cristal polimórfico incluyendo la forma amorfa, co-cristales , derivados, profármacos de los mismos . Los NSAID sin aspirina ejemplares incluyen, pero no se limitan a celecoxib (Celebrex™) ; rofecoxib (Vioxx™) ; etoricoxib (Arcoxia™) , meloxicam (Mobic™) , valdecoxib, diclofenaco (Voltaren™, Cataflam™) , etodolac (Lodine™) , sulindac (Clinori™) , aspirina, alclofenaco, fenclofenaco, diflunisal (Dolobid™) , benorilato, fosfosal, ácido salicílico incluyendo ácido acetilsalicílico, ácido acetilsalicílico de sodio, ácido acetilsalicílico de calcio y salicilato de sodio; ibuprofeno (Motrin) , ketoprofeno, carprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, oxaprozin, suprofeno, ácido triaprofénico, fenoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, flufenámico, mefenámico, meclofenámico, niflúmico, salsalato, rolmerin, fentiazac, tilomisol, oxifenbutazona, fenilbutazona, apazona, feprazona, sudoxicam, isoxicam, tenoxicam, piroxicam (Feldene™) , indometacina (Indocin™) , nabumetona (Relafen™) , naproxeno (Naprosyn™) , tolmetina, lumiracoxib, parecoxib, licofelona (ML3000) , incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros, derivados, profármacos, organismos polimorfos de cristal, modificaciones polimorfas, co-cristales , solvatos, hidratos y combinaciones de los mismos. El NSAID sin aspirina descrito para algunas de las formas de dosis orales descritas en la presente pueden o no recubrirse entéricamente. En una modalidad, la forma de dosis excluye un NSAID sin aspirina. En otra modalidad, se excluye la aspirina. En aún otra modalidad, se excluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un tercer agente activo.

J. d2) Excipientes Las formas de dosis orales descritas en la presente pueden prepararse por técnicas convencionales utilizando excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, entre otros, agentes de unión, rellenos, lubricantes, desintegrantes, emulsionantes, agentes humectantes, tampones, plastificantes , diluyentes, recubrimientos, por ejemplo, recubrimientos entéricos pigmentos o agentes colorantes, agentes de flujo, deslizantes, materiales de sub-recubrimiento . Los agentes de unión comunes incluyen entre otras cosas, almidón, almidón pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y PVP (por ejemplo, Povidone K 29-32) . Los rellenos incluyen, entre otros, lactosa, celulosa microcristalina, manitol y fosfato ácido de calcio. Los lubricantes incluyen, entre otros, polietilenglicol (por ejemplo, PEG600) , aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico y talco. Los desintegrantes para controlar la disolución y dispersión de la formulación oral incluyen, entre otros, almidón modificado, glicolato de almidón de sodio, crospovidona o croscarmelosa de sodio. Los emulsionantes y agentes humectantes incluyen varios tensoactivos tanto iónicos como no iónicos y de origen natural o sintético, por ejemplo, fosfolípidos , polisorbatos , lecitina, polímeros de oxipropileno, polietilenglicoles , tweens, pluronics y laurilsulfato de sodio. A modo de ejemplo, el azúcar de grado farmacéutico, pueden utilizarse en el núcleo para comprimidos o gránulos de omeprazol; fosfato de sodio dibásico como un tampón y un diluyente; carbonato de calcio como un material alcalino y agentes de pulverización o polvo para subrecubrimiento ; laurilsulfato de sodio como un tensoactivo; hipromelosa como un aglutinante o un recubrimiento; copolímero de ácido metacrílico como un recubrimiento entérico; ftalato de dietilo como un plastificante ; talco como un lubricante/deslizante; dióxido de titanio como un pigmento o un agente colorante; almidón como un desintegrante o núcleo; y sílice coloidal como un agente de flujo o deslizante.

Además de los activos y excipientes aceptables descritos anteriormente, varios aditivos pueden incluirse en las formas de dosis orales de la invención. Éstas incluyen, pero no se limitan a agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables, edulcorantes, agentes estabilizantes, conservadores, agentes antimicrobianos, auxiliares de flujo, agentes colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, tensoactivos , emulsionantes, inhibidores de salida y otros excipientes conocidos por un experto en la técnica. Los agentes edulcorantes y saborizantes, cuando se presentan, están de preferencia en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 80% en peso con base en el peso total de la forma de dosis oral. Los agentes edulcorantes o saborizantes adecuados son bien conocidos en la técnica. Agentes edulcorantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a dextrosa, polidextrosa, manitol, sacarina, sorbitol, sacarosa, aspartame, acelsufame K o xilitol. Las formas de dosis orales opcionalmente contienen agentes colorantes farmacéuticamente aceptables, tintes o pigmentos solubles en agua. Los agentes colorantes típicos incluyen, entre otros, óxidos de hierro sintético, por ejemplo, Rojo FD&C y Azul FD&C. Las formas de dosis orales opcionalmente contienen opacificantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a talco.

I . d3) Formas de Dosis Orales Una variedad de formas de dosis orales se describen en la presente y serán aparentes para el técnico experimentado. La tecnología de formulación representativa se enseña en Ínter alia. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA (2006) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a. Ed, Kibbe, A.H. ed. , Washington DC, American Pharmaceutical Association (2000) cada una de las cuales se incorpora por consiguiente para referencia en su totalidad, o en Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman, León, et al., eds . , Marcel Dekker Inc. (1998). Las formas de dosis orales ejemplares de la presente invención pueden incluir sólidos, tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones, películas y otras formulaciones conocidas en la técnica. Cada una de las formas de dosis orales puede comprender opcionalmente un recubrimiento entérico. Las formas de dosis orales pueden proporcionarse en unidades sencillas o en unidades múltiples. Las formas de dosis orales pueden proporcionarse en paquetes, botellas, blísters, saquitos y otros tipos de contenedores, y cuando sea apropiado, acompañados por un desecante para proporcionar protección a la humedad. La forma de dosis oral puede también proporcionarse en un dispositivo para proporcionar una dosis medida.

En algunas modalidades, la forma de dosis oral es una tableta que comprende en combinación un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. En una modalidad específica, la forma de dosis oral comprende entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg de un agente antiplaquetas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg a 100 mg de un agente antiplaquetas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral comprende aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel . En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral es una cápsula o una tableta. La dosis de PPI, por ejemplo, omeprazol, se determina por un cuidadoso equilibrio de un nivel suficiente para proporcionar sus efectos benéficos en reducir los efectos secundarios adversos del agente antiplaquetas, mientras se minimiza su efecto potencial en reducir la eficacia del agente antiplaquetas. Por ejemplo, el clopidogrel se conoce por tener solubilidad reducida, la cual puede reducir la biodisponibilidad y/o eficacia, en un pH mayor de aproximadamente 4. Se ha descubierto, en los niveles de dosis del omeprazol establecido en la presente, por ejemplo, hasta 40 mg o más, la acción del omeprazol no eleva el nivel del pH dentro del tracto GI superior a un suficiente grado para reducir sustancialmente la biodisponibilidad del clopidogrel y de este modo la eficacia. Se ha encontrado que una dosis de PPI (omeprazol) en exceso de 10 mg, por ejemplo, hasta 40 mg o más, de preferencia entre 15 y 40 mg, más preferiblemente entre 20 y 30-40 mg proporciona los efectos benéficos para reducir los efectos secundarios adversos del agente antiplaquetas sin efectos adversos sustanciales en su eficacia. Además, tanto el omeprazol u otros inhibidores de bomba de protones como el clopidogrel o prasugrel se metabolizan por el citocroma P450 hepático, y este metabolismo del clopidogrel o prasugrel es necesario para la formación del metabolito activo con sus efectos inhibidores en la agregación plaquetaria inducida por ADP. La coadministración de dosis elevadas de omeprazol con clopidogrel puede interferir con este metabolismo, y por lo tanto la eficacia del clopidogrel o prasugrel. La selección de una dosis de omeprazol para evitar o reducir efectos secundarios gastrointestinales de uso de inhibidores antiplaquetas debe considerar estos factores para evitar menoscabar la eficacia. En una modalidad específica, la forma de dosis oral comprende entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg del inhibidor de ácido. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral comprende aproximadamente 5 mg a 150 mg, 10 mg a 80 mg, 15 mg a 60 mg ó 20 mg a 40 mg del inhibidor de ácido. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral comprende por lo menos aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg o más, de preferencia por lo menos aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ó 60 mg . Un intervalo preferido es de 10 a 40 mg o más preferiblemente de 15 a 35 ó 40; o 20 a 30 mg. Las dosis útiles de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol son 10, 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 mg, o cantidades entre las mismas. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral comprende aproximadamente 15-30 mg de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral es una cápsula o una tableta. En una modalidad específica, la forma de dosis oral es una forma de dosis oral unitaria sencilla la cual comprende entre aproximadamente 1 mg y 500 mg de un agente antiplaquetas y aproximadamente 1 mg a 500 mg de un inhibidor de ácido. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla comprende aproximadamente 5 mg a 100 mg del agente antiplaquetas y aproximadamente 5 mg a 150 mg del inhibidor de ácido. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla comprende aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel, y las cantidades anteriores de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol. En otra modalidad ejemplar, la forma de dosis oral unitaria sencilla es una cápsula o una tableta . En una modalidad específica, la tableta comprende aproximadamente 10-80 mg, de preferencia aproximadamente 15-40 mg, de omeprazol y aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel granulado con excipientes, incluyendo, pero sin limitarse a celulosa microcristalina, manitol, hidroxipropilcelulosa, lubricante y un agente desintegrante. En una modalidad específica, la tableta comprende aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel y un bloqueador de H2 tal como aproximadamente 10-20 mg de famotidina o de 50-200 mg de ranitidina granulada con excipientes los cuales incluyen, pero no se limitan a celulosa microcristalina, lactosa, manitol, agentes desintegrantes tales como croscarmelosa de sodio o glicolato de almidón de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio, auxiliares de flujo tales como sílice coloidal . Composiciones farmacéuticas en combinación que comprenden inhibidores de ácido y otros activos tales como los NSAID se conocen en la técnica véanse por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 6,926,907; 6,599,529; 6,365,184; 6,869,615; 6,184,220; 6,284,269, 6,682,747; 6,613,354 y 6,740,340. Los activos y excipientes pueden comprimirse en una tableta. En algunas modalidades, la tableta puede comprender uno o más recubrimientos entéricos y/o activos recubiertos entéricos. Una variedad de formulaciones de tabletas con formas de dosis oral, farmacéuticos de combinación y/o recubrimientos entéricos se conocen en la técnica, véanse por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 6,613,354 y 6,740,340.

Granulos En algunas modalidades, uno o más de los ingredientes activos en las formas de dosis orales descritas en la presente se ubican en y/o integran dentro de los gránulos, comprimidos o perlas. Estos granulos pueden contener un porcentaje seleccionado de uno o más ingredientes activos, con el resto de su masa que consiste de ingredientes activos. Ejemplos de estos ingredientes inactivos incluyen, pero no se limitan a azúcar, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, fosfato de sodio dibásico, copolímero de ácido metacrílico, ftalato ácido de celulosa, ftalato de hidroximetilpropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hipromelosa . El porcentaje del peso del ingrediente activo el cual constituye el peso del gránulo se conoce como el nivel de carga del fármaco. El nivel de carga del fármaco para un ingrediente activo en una forma de dosis oral es un promedio. Algunos de los gránulos pueden contener poco o ningún ingrediente activo, mientras otros pueden contener mayores cantidades que el porcentaje establecido. Al grado en que una forma de dosis oral físicamente más pequeña se desea, el nivel de carga del fármaco necesitará incrementarse. Los niveles de carga más elevados del fármaco permiten disminuir el tamaño físico de la forma de dosis oral. En otra modalidad ejemplar, el inhibidor de ácido es un inhibidor de bomba de protones, y el inhibidor de bomba de protones se presenta dentro y/o en gránulos . En aún otra modalidad ejemplar, el inhibidor de ácido es un inhibidor de bomba de protones, y el inhibidor de bomba de protones se presenta dentro y/o en gránulos, y los gránulos tienen una cubierta entérica. En una modalidad ejemplar, el nivel de carga del fármaco de un ingrediente activo dentro y/o en un gránulo en una forma de dosis oral descrita en la presente es de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%. En otra modalidad ejemplar, el ingrediente activo es un inhibidor de ácido, y su nivel de carga de fármaco es de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%. En aún otra modalidad ejemplar, el nivel de carga del fármaco del inhibidor de ácido es de aproximadamente 6% a aproximadamente 15%. En aún otra modalidad ejemplar, el nivel de carga del fármaco del inhibidor de ácido es de aproximadamente 7% a aproximadamente 13%. En aún otra modalidad ejemplar, el nivel de carga del fármaco del inhibidor de ácido es de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%. En aún otra modalidad ejemplar, el inhibidor de ácido es un inhibidor de bomba de protones, y el inhibidor de bomba de protones se presenta dentro y/o en gránulos, y el peso del inhibidor de bomba de protones dentro y/o en el gránulo es de aproximadamente 7 por ciento a aproximadamente 13 por ciento del peso total del gránulo.

Recubrimientos Entéricos En algunas modalidades, uno o más ingredientes activos en las formas de dosis orales descritas en la presente se recubren entéricamente. En otras modalidades, una o más unidades de las formas de dosis orales descritas en la presente se recubren entéricamente. En otra modalidad ejemplar, esencialmente todo el inhibidor de bomba de protones se recubre entéricamente. Como se conoce bien en la técnica, algunos agentes activos, tales como inhibidores de bomba de protones son sensibles o lábiles al ácido, susceptibles a degradación y/o a transformación en medios acídicos. La degradación de los inhibidores de la bomba de protones y puede estabilizarse en mezclas con compuestos alcalinizantes . La estabilidad de esta clase de compuestos antisecretores se afecta también por la humedad, el calor, los solventes orgánicos y, en cierto grado, por la luz. Con respecto a las propiedades de estabilidad de los inhibidores de bomba de protones, es preferible que, en una forma de dosis sólida oral, se protejan del contacto con el jugo gástrico acídico. La sustancia activa se transfiere de preferencia en forma intacta a esa parte del tracto gastrointestinal en donde el pH es casi neutro y en donde puede ocurrir la rápida absorción del medicamento. Las formulaciones las cuales dirigen la degradación del inhibidor de bomba de protones en medios acídicos se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,786,505; 5,817,338; 5,798,120; y 6,551,621 por ejemplo, y cada una de las formulaciones descritas en aquellas patentes pueden modificarse para incluir uno o más agentes antiplaquetas consecuentes a la presente invención. Generalmente, el material entérico es insoluble en ambientes acídicos, tales como el estomago, pero es soluble en ambientes casi neutros tales como el intestino delgado. Debido a las propiedades entéricas, el material recubierto puede pasar a través del estómago esencialmente sin disolverse y los activos pueden liberarse en la parte inferior del tracto intestinal. En algunas modalidades, el recubrimiento entérico se disuelve en un pH de entre 5 y 7.5. En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende gránulos que se recubren entéricamente antes de ser incorporados en la forma de dosis oral . En algunas modalidades, los gránulos contienen inhibidores de ácido tales como los PPI, por ejemplo, omeprazol . En algunas modalidades, el inhibidor de ácido se recubre entéricamente y el agente antiplaquetas se recubre no entéricamente. En otras modalidades, el agente antiplaquetas se recubre entéricamente y el inhibidor de ácido se recubre no entéricamente. En otras modalidades, un recubrimiento entérico cubre tanto el inhibidor de ácido como el agente antiplaquetas, y cualesquiera otros componentes de la forma de dosis oral. En otras modalidades, una primera capa entérica cubre el inhibidor de ácido y la segunda capa entérica cubre el agente antiplaquetas. En algunas modalidades, el agente antiplaquetas está en la forma de unidades en múltiples partículas pequeñas recubiertas entéricas y el inhibidor de ácido está en la forma de gránulos o alternativamente en la forma de unidades formuladas de liberación modificada tales como unidades estratificadas de recubrimiento entérico o unidades estratificadas con una capa de liberación controlada. En otra modalidad, el inhibidor de ácido está en la forma de unidades de múltiples partículas pequeñas recubiertas entéricas y el agente antiplaquetas en la forma de gránulos o alternativamente en la forma de unidades formuladas de liberación modificada tales como unidades estratificadas de recubrimiento entérico o unidades estratificadas con una capa de liberación controlada. Ejemplos de unidades de múltiples partículas pequeñas son comprimidos, gránulos o perlas. Varios materiales entéricos se conocen en la técnica, un número de los cuales están comercialmente disponibles. Recubrimientos entéricos ejemplares de uso en la presente invención pueden ser cualquier material entérico conocido por aquellos expertos en la técnica, véanse por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 6,855,702 y 6,605,300. Los materiales entéricos usualmente comprenden un polímero con propiedades entéricas. Ejemplos no limitantes adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico tales como copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo, goma laca, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinatos de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalatos de celulosa, acetato- ftalato de polivinilo o una mezcla de estos componentes, u otros materiales entéricos adecuados. En algunas modalidades, la o las capas de recubrimiento entérico se aplican utilizando técnicas de recubrimiento estándares. El recubrimiento entérico se aplica utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica, tales como aspersión o estratificación véanse por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,287,221 y 6,605,300. El espesor del recubrimiento entérico se diseña con base en la naturaleza del material de recubrimiento y la demora o retraso deseado en la liberación de los ingredientes de la forma de dosis oral. El o los recubrimientos entéricos pueden aplicarse a la superficie externa de una forma de dosis oral, o un recubrimiento, utilizando una técnica de recubrimiento adecuada. El material de capa de recubrimiento entérico puede dispersarse o disolverse ya sea en agua o en un solvente orgánico adecuado para recubrimiento . En algunas modalidades, el recubrimiento entérico contiene una cantidad efectiva de un plastificante farmacéuticamente aceptable para obtener las propiedades mecánicas deseadas, tal como flexibilidad de las capas de recubrimiento entérico. Tales plastificantes son, por ejemplo y sin limitación, triacetina, ásteres de ácido cítrico, ésteres de ácido itálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, polietilenglicoles , polisorbatos u otros plastificantes . La cantidad del plastificante se optimiza para la situación particular. La cantidad del plastificante está de preferencia arriba de 10% en peso del o de los polímeros de recubrimiento entérico, de preferencia 15-50%, y más preferiblemente 20-50%. Los aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, agentes anti-adhesión pueden también incluirse en la o las capas de recubrimiento entérico. Otros compuestos pueden agregarse para incrementar el espesor o la opacidad de la película y para disminuir la difusión de jugos gástricos acídicos en la forma de dosis.

Como se establece anteriormente, los PPI son sensibles al ácido. En ciertas modalidades, los materiales de recubrimiento entérico tales como copolímeros de ácido metacrílico son suficientemente acídicos para causar degradación del PPI. Para evitar esto, un sub-recubrimiento o barrera intermedia, por ejemplo, formada de hipromelosa y, o incluye un reactivo de tamponacion básico o alcalino tal como carbonato de calcio o fosfato de sodio dibásico, tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,738,974, puede utilizarse para el PPI. Como se apreciará por alguien con experiencia en la técnica, la lámina protectora puede aplicarse a la forma de dosis oral recubierta entérica, por ejemplo, como una capa protectora, un sabor, y similares. Los materiales de la lámina protectora adecuados incluyen, pero no se limitan a azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares. Aditivos tales como plastificantes , colorantes, pigmentos, rellenos, agentes anti-adhesivo y anti-estática, tales como por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos pueden también incluirse en la o las capas de la lámina protectora. Varios beneficios se derivan de las formas de dosis orales recubiertas entéricas provistas en la presente. Por ejemplo, el recubrimiento entérico protege los activos, por ejemplo, los inhibidores de bomba de protones, de la degradación del ácido en el estómago. Además, los costos de fabricación pueden reducirse notablemente e incrementar la productividad debido a que no hay necesidad de recubrir de forma entérica los agentes activos individuales de la forma de dosis oral. Tampoco hay necesidad de recubrir de forma entérica las unidades individuales del inhibidor de bomba de protones y formular el inhibidor de bomba de protones recubierto entérico con los otros ingredientes de tal forma como para no comprometer la integridad del recubrimiento entérico protector. Por consiguiente, agentes antiplaquetas o aspirina pueden suministrarse en una forma de dosis recubierta entérica con un mínimo de efectos secundarios gastrointestinales .

Cápsulas En una modalidad ejemplar, la forma de dosis oral descrita en la presente puede proporcionarse como cápsulas oralmente administrable , por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o suave, u otras formas de dosis encapsuladas tales como cápsulas de HPMC, conocidas en la técnica. La pared de la cápsula puede incluir cualquiera de los diversos materiales convencionalmente utilizados en la industria farmacéutica, incluyendo a modo de ejemplo y no de limitación, gelatina, carrageninas , polisacáridos (por ejemplo, agar, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, pectina, almidón, etc. , o mezclas de los mismos) . Las cápsulas de gelatina dura adecuadas se suministran por Capsugel. Las cápsulas de HPMC adecuadas se suministran por Shinogi . La cápsula oralmente administrable puede comprender sustratos, suspensiones o una solución acuosa de uno o más agentes activos. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina dura pueden llenarse con polvos, soluciones o suspensiones calientes de agentes activos en formulaciones cerosas y/o a base de lípidos que solidifican en la cápsula cuando se enfrían a temperatura ambiente. Las cápsulas de gelatina suave pueden llenarse con soluciones o suspensiones del agente antiplaquetas y el inhibidor de ácido en aceite y/o lípido y/o solventes tales como PEG o propilenglicol. El agente antiplaquetas y el inhibidor de ácido pueden mezclarse en seco y llenarse en una cápsula. La cápsula puede incluir un plastificante , tal como glicerina, triacetina, sorbitol, polietilenglicol , propilenglicol, citrato y ftalato, para impartir forma y flexibilidad cuando se desee. En algunas modalidades, la cápsula oralmente administrable incluye un recubrimiento entérico. En algunas modalidades, el activo, o sustratos que contienen el activo, tales como gránulos, se recubren entéricamente antes de llenarse en la cápsula. En algunas modalidades, el inhibidor de ácido está en la forma de unidades de múltiples partículas pequeñas recubiertas entéricas y el agente antiplaquetas en la forma de gránulos o alternativamente en la forma de unidades formuladas de liberación modificada tal como unidades estratificadas de recubrimiento entérico o unidades estratificadas con una capa de liberación controlada. En una modalidad específica, la cápsula comprende aproximadamente 10-80 mg, de preferencia aproximadamente 15-30 mg, de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol y aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o 1-20 mg de prasugrel en donde la cápsula se recubre con un polímero que forma película incluyendo, pero sin limitarse a copolímeros acrílicos o acetato-ftalato de celulosa y plastificantes . En una modalidad específica, la cápsula comprende aproximadamente 10-80 mg de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol y aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o 1-20 mg de prasugrel en una matriz con base en aceite la cual incluye, pero no se limita a aceite de soya, aceite de oliva, aceite de abeto o excipientes derivados de lípidos tales como Gelucires™.

Tabletas convencionales Las formas de dosis orales descritas en la presente pueden estar en la forma de una tableta comprimida convencional. Véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. En una modalidad ejemplar, un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido pueden mezclarse íntimamente entre sí y comprimirse en una tableta convencional . La forma de dosis en tabletas puede incluir un inhibidor de ácido recubierto entérico, con un agente antiplaquetas que constituye el resto de los ingredientes activos de la tableta comprimida. De preferencia, el inhibidor de ácido recubierto entérico tiene propiedades de manera que la compresión de los activos en una tableta no afecta notablemente su resistencia al ácido, véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,613,354. Esto puede requerir una mayor concentración del plastificante en el recubrimiento que podría requerirse para cápsulas y selección hábil de otros excipientes de tableteo para compresibilidad. Alternativamente, el agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido pueden mezclarse íntimamente entre sí y comprimirse en una tableta convencional y la tableta completa recubrirse entéricamente, véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,926,907. En esta configuración, la tableta contiene el inhibidor de ácido y el agente antiplaquetas en la dosis requerida junto con excipientes apropiados, y opcionalmente agentes para ayudar a la disolución, lubricantes, rellenos, etc. En este lugar, la tableta puede recubrirse entéricamente para proteger el PPI.

Tabletas de capas múltiples Otra forma de dosis adecuada es una tableta de capas múltiples, véase por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 6,926,907 y 6,132,768. En la tableta de capas múltiples, el primer componente puede comprimirse dentro de una capa, con el segundo componente que se agrega subsiguientemente como una segunda capa de la tableta de capas múltiples. Opcionalmente , una o más sub-cubiertas o cubiertas de barrera pueden agregarse antes de la segunda capa o antes de agregar un recubrimiento entérico, véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,926,907. En una modalidad especifica, la tableta de capas múltiples comprende una porción que contiene un inhibidor de ácido, de preferencia omeprazol, opcionalmente combinado con excipientes apropiados, agentes para ayudar a la disolución, lubricantes, rellenos, etc. La segunda porción de la tableta comprende el agente antiplaquetas, de preferencia clopidogrel o prasugrel, opcionalmente combinado con otros excipientes, agentes de disolución, lubricantes, rellenos, etc. En algunas modalidades, el inhibidor de ácido puede recubrirse entéricamente. Alternativamente, una capa de la tableta de múltiples capas, o la tableta completa puede recubrirse entéricamente . En algunas modalidades, la tableta de múltiples capas comprende el agente antiplaquetas en el núcleo de la tableta y el inhibidor de ácido cubre el núcleo. En algunas modalidades, el clopidogrel o prasugrel están en el núcleo de la tableta y el inhibidor de ácido cubre el núcleo. En algunas modalidades, el inhibidor de ácido puede recubrir entéricamente gránulos . Alternativamente, en algunas modalidades, la tableta de capas múltiples comprende el agente antiplaquetas en el núcleo de la tableta y el inhibidor de ácido cubre el núcleo, en donde la tableta completa se recubre entéricamente. Para ejemplos de tabletas entéricamente recubiertas véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,926,907. En algunas modalidades, el clopidogrel o prasugrel están en el núcleo de la tableta, el omeprazol cubre el núcleo, y la tableta completa se recubre entéricamente . Alternativamente, la tableta de múltiples capas comprende el inhibidor de ácido en el núcleo de la tableta y el agente antiplaquetas cubre el núcleo. En algunas modalidades, el clopidogrel o prasugrel cubre el núcleo de la tableta. En algunas modalidades, la tableta de múltiples capas comprende un inhibidor de ácido entéricamente recubierto en el núcleo de la tableta y el agente antiplaquetas cubre el núcleo. En algunas modalidades, el inhibidor de ácido entéricamente recubierto es omeprazol. Alternativamente, en algunas modalidades, la tableta de múltiples capas comprende el inhibidor de ácido en el núcleo de la tableta y el recubrimiento entérico que cubre el núcleo, y el agente antiplaquetas cubre el recubrimiento entérico. Alternativamente, en algunas modalidades la tableta de múltiples capas comprende el inhibidor de ácido en el núcleo de la tableta y el agente antiplaquetas cubre el núcleo en donde la tableta completa se recubre entéricamente.

Liberación controlada En algunas modalidades, las formas de dosis orales descritas en la presente proporcionan una liberación controlada de uno o más activos utilizando uno o más agentes de liberación controlada. Una variedad de composiciones farmacéuticas de liberación controlada se conocen en la técnica, véanse por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 6,861,072; 6,599,539 y 6,905,708. El término "liberación controlada" se pretende para significar la liberación de activos en una velocidad preseleccionada o deseada. Esta velocidad variará dependiendo de la aplicación. Las velocidades deseables incluyen perfiles de liberación rápida o inmediata así como liberación retardada, sostenida o secuencial. Combinaciones de patrones de liberación, tales como liberación inicial seguida por niveles inferiores de liberación sostenida del activo se contemplan específicamente . Alternativas adicionales se ejemplifican en donde el inhibidor de ácido se recubre entéricamente y el agente antiplaquetas está contenido en una matriz de hinchamiento o erosión, tal como una matriz polimérica que resulta en una preparación proporcionando una liberación extendida del agente antiplaquetas, véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,613,354. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas en la matriz gelificante es clopidogrel o prasugrel. En otra modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas en la matriz gelificante es clopidogrel o prasugrel y el inhibidor de ácido es omeprazol, esomeprazol o lansoprazol .

Efervescentes Los agentes activos pueden además incluirse en una forma de dosis efervescente, véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,964,978. Uno o más agentes efervescentes pueden utilizarse como desintegrantes y/o para mejorar las propiedades organolépticas de las composiciones de la invención. Cuando se presenta en composiciones de la invención para promover desintegración en forma de dosis, uno o más agentes efervescentes se presentan de preferencia en una cantidad total de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%, y de preferencia aproximadamente 45% a aproximadamente 70% por ejemplo aproximadamente 60% en peso de la composición . En algunas modalidades, un agente efervescente, presente en una forma de dosis en una cantidad menor que aquella efectiva para promover la desintegración de la forma de dosis, proporciona dispersión mejorada de los activos en un medio acuoso. Sin estar unido por teoría, el agente efervescente puede ser efectivo para acelerar la dispersión de activos a partir de la forma de dosis en el tracto gastrointestinal, por lo que se mejora además la absorción y el rápido inicio del efecto terapéutico. Cuando se presenta en una forma de dosis de la invención para promover dispersión intragastrointestinal , pero no para mejorar la desintegración, un agente efervescente se presenta de preferencia en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, más preferiblemente aproximadamente 2.5% a aproximadamente 15%, y aún más preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso de la composición. Un agente efervescente es un agente que comprende uno o más compuestos los cuales, actúan juntos o individualmente, desarrollan un gas en contacto con el agua. El gas desarrollado es generalmente oxígeno o dióxido de carbono. Los agentes efervescentes preferidos comprenden un ácido y una base que reaccionan en la presencia de agua para generar un gas de dióxido de carbono. De preferencia, la base comprende un carbonato o bicarbonato del metal álcali o metal alcalinotérreo y el ácido comprende un ácido carboxílico alifático. Ejemplos no limitantes de bases adecuadas como componentes de agentes efervescentes útiles en la invención incluyen sales de carbonato (por ejemplo, carbonato de calcio) , sales de bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato de sodio), sales de sesquicarbonato y mezclas de las mismas. Ejemplos no limitantes de ácidos adecuados como componentes de agentes efervescentes útiles en la invención incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, anhídridos ácidos de tales ácidos, sales de ácido de tales ácidos, y mezclas de los mismos . En una modalidad específica, la dosis efervescente comprende aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel y aproximadamente 10-80 mg, de preferencia aproximadamente 15-40 mg, de gránulos de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol recubiertos entéricos. Los componentes efervescentes incluyen, pero no se limitan a bicarbonato de sodio y ácido cítrico. Otros componentes de las tabletas incluyen, pero no se limitan a celulosa microcristalina, lactosa, manitol, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

Tabletas oralmente administrables Pueden utilizarse tabletas oralmente administrables, ya sea como una forma de dosis oral unitaria sencilla o multiunitaria o como parte de una forma de dosis oral multiunitaria. En una modalidad ejemplar, la tableta oralmente administrable unitaria sencilla puede comprender un agente antiplaquetas, y un inhibidor de ácido véase por ejemplo, las Patentes Nos. 6,723,348; 6,692,771; 6,365,182; 6,221,392; 6,899,899; y 7,008,640. En algunas modalidades, la tableta oralmente administrable comprende un agente antiplaquetas, un inhibidor de ácido y un polímero soluble en agua que forma gel . Excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, pero no se limitan a, un tensoactivo, agentes tales como bicarbonato de sodio para mejorar la disolución o absorción de los activos . En una modalidad específica, la tableta oralmente administrable comprende aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel y aproximadamente 10-80 mg, de preferencia aproximadamente 15-30 mg, de gránulos de omeprazol recubierto entérico .

Tabletas masticables En una modalidad ejemplar, la forma de dosis oral descrita en la presente puede estar en una tableta raasticable. Las tabletas masticables usualmente contienen grandes cantidades de sustancias deliciosas tales como manitol en la formulación, y se conocen en la técnica, véanse por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 7,014,862 y 7,008,640. En una modalidad específica, la tableta masticable comprende aproximadamente 50-100 mg de clopidogrel o aproximadamente 1-20 mg de prasugrel y aproximadamente 10-80 mg, de preferencia aproximadamente 15-30 mg de un inhibidor de ácido.

Películas oralmente administrables En una modalidad ejemplar, la forma de dosis oral descrita en la presente puede estar en la forma de una película oralmente administrable . Se contempla específicamente que la cantidad de agentes activos en la película es dependiente del tipo de película, el espesor y el área superficial de la película. Se contempla que las películas oralmente administrables descritas en la presente pueden comprender una capa de película sencilla o una película de capas múltiples. Por ejemplo, puede ser deseable formar una película oralmente administrable que comprende un primer activo y una segunda película que comprende un segundo activo el cual puede estratificarse sobre la primera película. Una o más de las películas pueden impartir características de liberación modificada a la formulación. En algunas modalidades, las películas oralmente administrables comprenden un agente antiplaquetas y un inhibidor de bomba de protones. En otras modalidades, las películas oralmente administrables comprenden un agente antiplaquetas y un bloqueador de H2. En aún otras modalidades, las películas oralmente administrables comprenden un agente antiplaquetas y un inhibidor de bomba de protones reversible. Películas oralmente administrables y métodos para elaborar tales películas son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo: Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,136,145; 4,713,243; 5,166,233; 5,700,478; 5,800,832; 5,948,430; 6,419,903; 6,177,096; 6,284,264; 6,596,298; 6,656,493; 6,709,671; 6,824,829; 6,923,981 y las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericanas Nos: US 2001/0046511; US 2001/0022964; US 2002/0131990; US 2003/0107149; US 2004/0151756; US 2004/0241242; US 2004/0247649; US 2004/0258896; US 2005/0184427; US 2005/0196358; US 2005/0075432 y US 2005/0037055. La película oralmente administrable puede prepararse como se describe en la Patente Norteamericana No. 6,709,671, por ejemplo. Los polialcoholes , tensoactivos , plastificantes y otros posibles ingredientes excepto los polímeros solubles en agua o dispersables en agua se disuelven en una cantidad suficiente de un solvente el cual es compatible con ellos. Ejemplos de solventes compatibles incluyen agua, alcoholes o mezclas de los mismos. Después que se forma una solución transparente, el polímero dispersable en agua o la mezcla de polímeros dispersables en agua se agrega lentamente con agitación, y calentamiento si es necesario, hasta que se forma una solución transparente y homogénea, seguida por la adición de activos y sabores. La solución se recubre sobre un material portador adecuado y se seca para formar una película. En algunas modalidades, la película oralmente administrable puede prepararse como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 2005/0184427. En breve, los componentes deseables se combinan para formar una matriz de componentes múltiples, incluyendo el polímero, agua y un activo u otros componentes como se desea, y la combinación se forma dentro de una hoja o una película, por cualquier método conocido en la técnica tal como extrusión, recubrimiento, dispersión, vaciado o extracción de la matriz de componentes múltiples. Si una película multi estratificada se desea, ésta puede formarse co-extruyendo más de una combinación de componentes los cuales pueden ser de la misma o diferente composición. Una película multi-estratificada puede también formarse recubriendo, dispersando o vaciando una combinación de componentes sobre una capa de película ya formada . Como se describe anteriormente, los activos deseados pueden mezclarse con la solución que forma películas para formar la película oralmente administrable . Los activos pueden dispersarse uniformemente en la solución que forma películas en la forma de partículas sólidas insolubles juntas y/o como activos solubles. En algunas modalidades, los granulos del agente antiplaquetas y del inhibidor de bomba de protones recubiertos entéricos se agregan a la solución que forma películas. En otras modalidades polvo de clopidogrel o prasugrel y granulos de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol recubierto entérico se agregan a la solución que forma películas . En algunas modalidades, el agente antiplaquetas puede agregarse a la solución polimérica que forma películas en la forma de gránulos junto con los gránulos del inhibidor de bomba de protones recubierto entérico . En algunas modalidades, puede agregarse clopidogrel o prasugrel a la solución polimérica que forma películas en la forma de gránulos junto con los gránulos de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol recubierto entérico. En algunas modalidades, el inhibidor antiplaquetas y/o de ácido puede incorporarse en la mezcla que forma películas en forma líquida, tal como en una solución o una suspensión en lugar de cómo partículas sólidos recubiertas de películas. Esto es particularmente útil para inhibidores de ácido, tales como inhibidores de bomba de protones reversibles, de manera que no requiere una cubierta entérica. Las películas oralmente administrables generalmente comprenden uno o más polímeros así como rellenos como se desea. Los polímeros que forman películas son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, la Solicitud de Patente Norteamericana No. 11/092217. Generalmente, el polímero puede ser soluble en agua, insoluble en agua, hinchable en agua o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el polímero puede incluir celulosa o un derivado de celulosa. Ejemplos no limitantes adecuados de polímeros solubles en agua incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, alginato de pululansodio, polietilenglicol , goma acacia, goma arábiga, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, copolímeros de carboxivinilo, almidón, y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes adecuados de polímeros insolubles en agua incluyen acetato de celulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-etilcelulosa, ftalato y combinaciones de los mismos. Se proporcionan también en la presente películas oralmente administrables con uno o más agentes farmacéuticos recubiertos entéricos . Los agentes farmacéuticos recubiertos entéricos y métodos para elaborar tales agentes son bien conocidos en la técnica; véase por ejemplo, las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora por consiguiente para referencia en su totalidad: Patentes Norteamericanas Nos. 4,786,505; 6,013,281; 6,365,184; 6,296,876; 6,780,435; y 6,926,907. En algunas modalidades, la película oralmente administrable comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. En una modalidad ejemplar, el inhibidor de ácido se recubre entérico. En algunas modalidades, el inhibidor de ácido puede recubrirse sobre la superficie de un sustrato y sobre-recubrirse con un recubrimiento entérico. La concentración de activos recubiertos entéricos en las películas oralmente administrables debe ser adecuada para un beneficio terapéutico sin causar sensación adversa, tal como granulación en la boca. La cantidad de activos recubiertos entéricos en las películas oralmente administrables depende de la clase del activo y usualmente está entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 20% tan elevada como 30% (p/p) , puede estar más elevada si es necesario para lograr el efecto deseado. En algunas modalidades, la película oralmente administrable comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido, en donde uno o más de los activos se recubren sobre la superficie de un sustrato particulado. En algunas modalidades, la película oralmente administrable comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido, en donde uno o más de los activos se recubre sobre la superficie de un sustrato en partículas pequeñas y el inhibidor de ácido no se recubre entérico. Esta modalidad puede utilizarse para un inhibidor de ácido que no requiere un recubrimiento entérico, por ejemplo, un inhibidor de bomba de protones reversible o bloqueador de H2. En una modalidad específica, la película oralmente administrable comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de bomba de protones reversible, en donde el inhibidor de bomba de protones reversible se recubre sobre la superficie de los sustratos de partículas pequeñas y el inhibidor de bomba de protones reversible no se recubre entérico. En otra modalidad, las películas oralmente administrables comprenden una combinación de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido, en el cual el inhibidor de ácido se recubre entérico. Ejemplos no limitantes adecuados de los inhibidores de bomba de protones, que pueden recubrirse entéricos, incluyen omeprazol (Prilosec™) , esomeprazol (Nexium™) , lansoprazol (Prevacid™) , leminoprazol , rabeprazol (Aciphex™) , y pantoprazolem (Protonix™) , así como sales farmacéuticamente aceptables, formas polimórficas de cristales, isómeros, modificaciones amorfas, co-cristales , derivados, profármacos, enantiómeros y combinaciones de los mismos . En una modalidad específica, la película oralmente administrable comprende clopidogrel o prasugrel y omeprazol, esomeprazol o lansoprazol recubierto entérico. En algunas modalidades, las películas oralmente administrables proporcionan liberación controlada de uno o más activos utilizando uno o más agentes de liberación controlada. Los polímeros en películas oralmente administrables pueden también elegirse ser los agentes para liberación controlada de uno o más ingredientes farmacéuticos. En algunas modalidades, la liberación controlada puede lograrse proporcionar una película sustancialmente insoluble en agua que incorpora uno o más ingredientes farmacéuticos que serán liberados de la película con el tiempo. En algunas modalidades, una variedad de diferentes polímeros solubles o insolubles en agua pueden utilizarse y opcionalmente incluyen polímeros biodegradables en combinación. En algunas modalidades, uno o más ingredientes activos empleados en la presente invención pueden incorporarse en la película en una forma de liberación controlada. Por ejemplo, los ingredientes activos pueden recubrirse con polímeros tales como etilcelulosa o polimetacrilato . Componentes adicionales pueden incorporarse en las películas de la presente invención incluyen, sin limitación, colorantes, sabores, fragancias, componentes de enjuagues bucales, conservadores, agentes edulcorantes, vitaminas, antioxidantes y combinaciones de los mismos . Componentes adicionales pueden incluir, sin limitación, tensoactivos y plastificantes para dividir en secciones los componentes dentro la mezcla: polialcoholes ; y geles termo-estables tales como pectina, carrageninas y gelatina, los cuales pueden ayudar a mantener la dispersión de los componentes. El ácido cítrico, u otro agente adecuado, pueden agregarse para estimular la producción de saliva y facilita la rápida disolución de la película en la cavidad oral, y/o proporciona un ambiente acídico para un inhibidor de bomba de protones recubierto entérico. En algunas modalidades, la película disolvente puede adherirse a la cavidad oral por lo que libera ingredientes activos de la forma de dosis oral, por ejemplo, el agente antiplaquetas y el inhibidor de ácido. En algunas modalidades, la película disolvente puede adherirse a la cavidad oral por lo que libera algunos de los ingredientes activos localmente en la cavidad oral. Por ejemplo, la invención proporciona una película disolvente que comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de bomba de protones recubierto entérico, en el cual el agente antiplaquetas se libera en la cavidad oral, mientras el inhibidor de bomba de protones recubierto entérico permanece insoluble en la cavidad oral y se deglute intacto. Opcionalmente, la formulación de película oralmente administrable puede contener una combinación de plastificantes , tensoactivos , colorantes, agentes edulcorantes, sabores, mejoradores de sabor y/u otros excipientes comúnmente utilizados para modificar el sabor de las formulaciones pretendidas para la aplicación de la cavidad oral . Las películas oralmente administrables provistas en la presente pueden incorporar un amplio intervalo de cantidades de los ingredientes activos . Como se entiende por un experto en la técnica, la cantidad de activos incorporados en la película dependen en parte del tipo de película, el polímero, el área superficial, y el espesor de la película. En algunas modalidades, la cantidad de activos para la película está entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50% (peso/peso) , pero puede ser más elevado si es necesario para lograr el efecto deseado.

Ingredientes Activos en unidades separadas En algunas modalidades, la invención comprende un paquete que comprende una unidad de cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas, y una unidad separada de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ácido. En algunas modalidades, la forma de dosis oral puede proporcionarse en el empacado en el cual uno o más agentes antiplaquetas y un inhibidor de ácido se proporcionan en unidades separadas en la misma forma de dosis oral o un paquete o un recipiente, para la co-administración . Apropiadamente, las unidades para cada agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido pueden ser tabletas, cápsulas, películas, polvos, gránulos, soluciones, soluciones, suspensiones y, u otras formas de dosis orales aceptables. Por ejemplo, una de las unidades puede contener el agente antiplaquetas, pero no el inhibidor de ácido y otra de las unidades en el empacado puede contener el inhibidor de ácido, pero no el agente antiplaquetas. En un ejemplo específico, una tableta de bisulfato de clopidogrel o prasugrel y una cápsula de gránulos de omeprazol, esomeprazol o lansoprazol recubiertos entéricos pueden colocarse en el mismo blister pack para co-administración. Estas combinaciones pueden proporcionarse, por ejemplo, en un empacado, tal como equipos, blister packs, paquetes o botellas envueltas en plástico en las cuales más de una forma de dosis de los diversos componentes se proporcionan en la misma unidad de suministro para co-administración. En algunas modalidades se proporciona un equipo en el cual una o más láminas de blister pack que comprenden una forma de dosis de uno o más agentes antiplaquetas y una o más láminas de blister packs que comprenden formas de dosis de un inhibidor de ácido. En algunas modalidades, el equipo comprende una pluralidad de láminas de blister packs, en donde cada lámina comprende por lo menos un blister pack que comprende la forma de dosis de uno o más agentes antiplaquetas y por lo menos un blister pack que comprende la forma de dosis de un inhibidor de ácido. La forma de dosis para cada uno de los agentes antiplaquetas e inhibidores de ácido se selecciona del grupo que consiste de tabletas, cápsulas, películas, polvos, gránulos, soluciones, sólidos, suspensiones y otras formas de dosis orales aceptables. Las formas de dosis orales pueden empacarse en paquetes resistentes al aire y a la humedad, sellados para proteger los activos de la exposición al ambiente y de la oxidación, la hidrólisis, la volatilización que resulta de la interacción con el ambiente. Las formas de dosis orales empacadas pueden contener un suministro lleno del medicamento típicamente prescrito para la terapia pretendida. Una serie de dosis unitarias pueden empacarse juntas de acuerdo con el régimen o tratamiento prescrito, por ejemplo, un suministro de 3-90 días, dependiendo de la terapia particular. Un número de beneficios se deriva de las formas de dosis orales provistas en la presente. Por ejemplo, las tabletas oralmente administrables , tabletas masticables y formulaciones de tira de película oral pueden administrarse sin agua. Estos métodos de administración de fármacos, sin la necesidad de agua, son también particularmente bien adecuados para una sociedad móvil. Las formas de dosis orales provistas en la presente pueden ser particularmente populares para sujetos con dificultades en tragar productos farmacéuticos, tales como niños, ancianos, y también en práctica veterinaria. Por ejemplo, las formas de dosis, que incluyen tabletas y películas, colocadas en el área sublingual son adecuadas para inhibidores de ácidos recubiertos no entéricos como absorción a partir de una forma de dosis sublingual es generalmente rápido y evita el metabolismo en el primer paso. Además, las formas de dosis orales provistas en la presente proporcionan cantidades de dosis exactas. Por ejemplo, en las formulaciones de tiras de película oral la cantidad de dosis puede determinarse por el tamaño de la película y la concentración del activo en la combinación del polímero/agua o polímero/solvente original.

Uso Diario de Formas de Dosis Orales Las formas de dosis orales descritas en la presente pueden comprender un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido en cantidades terapéuticamente efectivas . Como con otros productos farmacéuticos, se entenderá que el uso diario total de una composición farmacéutico de la invención se definirá por el médico de un paciente. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se trata y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleada; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidente con el compuesto específico empleado; y otros factores conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas médicas. Por ejemplo, es correcto dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. El técnico experimentado puede ajustar la cantidad de ingrediente activo en las formas de dosis orales o administrarse a un paciente con base en técnicas estándares bien conocidas en el arte. La forma de dosis puede administrarse en un nivel de dosis de hasta y por arriba de los niveles de dosis convencionales para agentes antiplaquetas e inhibidores de ácido. Las líneas directivas generalmente para dosificar agentes antiplaquetas e inhibidores de ácido se conocen en la técnica. Niveles de dosis adecuados dependerán en parte de la efectividad de los activos elegidos y las condiciones que se traten. Generalmente, la cantidad terapéuticamente efectiva diaria de los activos administrados a un sujeto en dosis varía típicamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. La forma de dosis oral puede administrarse una vez, dos veces, tres o cuatro o más veces al día con el fin de lograr la cantidad terapéuticamente efectiva diaria de los activos. Al incorporar dos o más activos, y opcionalmente ingredientes activos adicionales y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, en una forma de dosis oral unitaria sencilla se podría mejorar el cumplimiento del paciente. Por ejemplo, cuando los pacientes tienen que tomar múltiples fármacos una vez o varias veces al día, el paciente padece con el cumplimiento y conduce a una falla terapéutica. La mejora en el cumplimiento del paciente podría ser más significativa en casos en los cuales los fármacos deben administrarse varias veces cada día. En algunas modalidades, cada forma de dosis comprenderá aproximadamente 0.1-200 mg del inhibidor de ácido y aproximadamente 0.1-1000 mg del agente antiplaquetas. De preferencia, cada forma de dosis comprenderá aproximadamente -80 mg del inhibidor de ácido y aproximadamente 5-500 mg de los agentes antiplaquetas, y más preferiblemente, aproximadamente 10-40 mg del inhibidor de ácido y aproximadamente 50-100 mg del agente antiplaquetas, respectivamente. En una modalidad específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel. En algunas modalidades, la forma de dosis comprenderá aproximadamente 20-200 mg de clopidogrel. De preferencia, la forma de dosis comprenderá aproximadamente 40-100 mg de clopidogrel, y más preferiblemente aproximadamente 25, 50 ó 75 mg de clopidogrel. En modalidades específicas, la forma de dosis oral comprende prasugrel . En algunas modalidades, la forma de dosis comprenderá aproximadamente 1-20 mg de prasugrel. De preferencia, la forma de dosis comprenderá aproximadamente 4-11 mg de prasugrel, y más preferiblemente aproximadamente 5 ó 10 mg de prasugrel. En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende omeprazol . En algunas modalidades, la forma de dosis comprenderá aproximadamente 10-100 mg de omeprazol. De preferencia, la forma de dosis comprenderá aproximadamente 10-80 mg, de preferencia aproximadamente 15-30 mg de omeprazol, y más preferiblemente aproximadamente 10, 20, 30, 40 ó 50 mg de omeprazol. Dosis preferidas adecuadas de ciertos ingredientes activos potenciales incluyen esomeprazol (aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg) , sulfinpirazona (aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg) , de famotidina (aproximadamente 10, aproximadamente 20 o aproximadamente 40 mg) , etc .

II. Métodos de Uso Se proporcionan en la presente métodos para inhibir agregación plaquetaria y/o para tratar, reducir y/o evitar un trastorno gastrointestinal en un sujeto que comprende administrar oralmente, ya sea como una unidad sencilla o como unidades múltiples en un paquete sencillo, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido. Se proporcionan también en la presente métodos para inhibir agregación plaquetaria y/o para tratar, reducir y/o prevenir un trastorno gastrointestinal en un sujeto que comprende administrar oralmente a un sujeto una forma de dosis oral descrita en la presente. En una modalidad ejemplar, el sujeto no necesita de ningún modo de tratamiento para agregación plaquetaria y/o un trastorno gastrointestinal. Se proporcionan también métodos para tratar a un sujeto que comprende administrar oralmente a un sujeto, ya sea como una unidad sencilla o como unidades múltiples en un paquete sencillo, uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido y opcionalmente , uno o más agentes farmacéuticos adicionales. El término "co-administración" se refiere a la administración de uno o más agentes antiplaquetas, uno o más inhibidores de ácido, y opcionalmente uno o más agentes farmacéuticos adicionales, aproximadamente al mismo tiempo o en secuencia cerrada de manera que sus efectos se activan aproximadamente al mismo tiempo o se traslapan sustancialmente . Aunque no se requiere ningún tiempo específico, la co-administración puede estar en un lapso de 60, 30, 15, 10, 5 ó 1 minuto o menos. Se proporcionan en la presente métodos para inhibir un trastorno gastrointestinal en un sujeto quien no necesita de ningún modo de tal tratamiento, que comprende administrar una forma de dosis oral la cual incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido. Se proporcionan también métodos para tratar un sujeto que comprende co-administrar oralmente a un sujeto uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido, en donde el agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido se proporcionan en unidades separadas. En algunas modalidades, las unidades separadas se proporcionan en el mismo paquete o recipiente. En las modalidades en donde la forma de dosis oral se proporciona como uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido en unidades separadas en el mismo paquete o recipiente, la forma de dosis oral se co- administra a un sujeto aproximadamente al mismo tiempo o en secuencia cerrada de manera que sus efectos se activan aproximadamente al mismo tiempo o se traslapan sustancialmente . Por ejemplo, un sujeto puede co-administrar una forma de dosis oral que comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido provisto en unidades separadas en el mismo paquete, abriendo el paquete y colocando las unidades individuales en la cavidad oral. En algunas modalidades, el sujeto puede co-administrar una forma de dosis oral que comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido provisto en unidades separadas en el mismo paquete, abriendo el paquete y colocando las unidades individuales en la cavidad oral aproximadamente al mismo tiempo. En algunas modalidades, el sujeto puede co-administrar una dosis oral que comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido provisto en unidades separadas en el mismo paquete, abriendo el paquete y colocando las unidades individuales en la cavidad oral en un lapso de 60, 30, 15, 10, 5 ó 1 minuto o menos . Los métodos descritos en la presente pueden comprender administrar a un sujeto uno o más agentes antiplaquetas, uno o más inhibidores de ácido y uno o más ingredientes activos. Se entenderá que el método comprende la administración de un agente antiplaquetas, un inhibidor de ácido e ingrediente activos adicionales en una forma de dosis sencilla, así como la co-administración y/o la administración en combinación, de un agente antiplaquetas, un inhibidor de ácido e ingredientes activos adicionales en unidades separadas, como parte de una forma de dosis oral de unidades múltiples. En algunas modalidades, el ingrediente activo adicional es aspirina. En otra modalidad ejemplar, el ingrediente activo adicional es un NSAID sin aspirina. Los compuestos adecuados que tienen actividad de NSAID se describen en la presente. En una modalidad específica, el método comprende administrar a un sujeto, ya sea como una unidad sencilla o como múltiples unidades en un paquete sencillo, clopidogrel o prasugrel, omeprazol, esomeprazol o lansoprazol y aspirina. Las formulaciones orales y métodos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar, prevenir o reducir el riesgo de casi cualquier trastorno fisiológico para el cual los agentes antiplaquetas y/o inhibidores de ácido se indican. Los métodos y formulaciones provistos en la presente pueden administrarse a cualquier sujeto con necesidad de terapia incluyendo, sin limitación, seres humanos, incluyendo pacientes, mascotas, incluyendo, pero sin limitarse a perros, gatos, hurones y aves, animales que son fuente de alimentos, incluyendo, pero sin limitarse a vacas, puercos y ovejas y animales de zoológico, tales como monos y otros primates y otras especies animales similares.

Los métodos y formulaciones provistas en la presente pueden administrarse a un sujeto con necesidad de terapia para trastornos para los cuales los agentes antiplaquetas se indican típicamente. En general, las formulaciones provistas en la presente pueden utilizarse al ser necesarias en cualquier momento para terapia antiplaquetas, o para inhibición de agregación plaquetaria, y similares. Por ejemplo, las formulaciones provistas en la presente pueden utilizarse para tratar, prevenir o reducir el riesgo de formación de trombo y tromboembolia y por lo tanto para tratar, prevenir o reducir el riesgo de oclusiones trombóticas y reoclusiones. Los métodos y formulaciones provistas en la presente pueden utilizarse para prevenir o reducir el riesgo de aparición de trombosis plaquetaria, tromboembolismo y reoclusión después de intervención aguda tal como aterectomía, angioplastia, procedimientos de desviación de arteria coronaria o reemplazo de válvula cardiaca. La terapia de combinación puede también utilizarse para evitar o reducir el riesgo de aparición de trombosis plaquetaria, tromboembolismo y reoclusión durante y después de la terapia trombolítica . Ya que los vasos sanguíneos pueden también sustentar daño crónico por los procesos patofisiológicos de aterosclerosis , los pacientes con aterosclerosis pueden también ser tratados con las formulaciones provistas en la presente para evitar o reducir el riesgo de formación de trombo oclusivo. Las formulaciones y métodos provistos en la presente pueden también utilizarse para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un primer infarto al miocardio subsiguiente en una persona con riesgo de tales eventos así como para prevenir o reducir el riesgo de restenosis en personas con riesgo de restenosis. Adicionalmente , las formulaciones y métodos provistos en la presente pueden utilizarse para tratar, prevenir o reducir el riesgo de aparición de eventos isquémicos cerebrovasculares agudos (por ejemplo, una primer o subsiguiente apoplejía trombótica subsiguiente o ataque isquémico transitorio) . Las formulaciones y métodos provistos en la presente pueden también utilizarse para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un trastorno gastrointestinal o futura recurrencia del mismo, o reducir la severidad, duración y/o síntomas del trastorno gastrointestinal. El trastorno gastrointestinal puede ser cualquiera en la técnica, e incluye trastornos gastrointestinales asociados con agentes antiplaquetas tales como NSAID. El trastorno gastrointestinal incluye, sin limitación, úlceras tales como úlceras pépticas incluyendo úlceras gástricas y úlceras duodenales, úlceras pépticas con sangrado, úlceras por tensión, úlceras estomacales, úlceras resistentes a tratamiento, úlceras esofágicas, úlceras inducidas por bacterias, tales como H. pylori, úlceras inducidas por hongos, úlceras inducidas por virus y similares. Como se describe anteriormente, un mayor factor que contribuye al desarrollo de trastornos gastrointestinales es la presencia de ácido en el estómago y el intestino delgado superior. Por lo tanto, administrar a un sujeto una forma de dosis oral incluyendo una combinación de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido puede reducir un mayor factor que contribuye al desarrollo de un trastorno gastrointestinal en sujetos. En general, el método comprende administrar oralmente a un sujeto una forma de dosis que comprende en combinación una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. Asi mismo, co-administrar oralmente uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido puede reducir un mayor factor que contribuye al desarrollo de un trastorno gastrointestinal en sujetos. El método comprende coadministrar oralmente a un sujeto uno o más agentes antiplaquetas y uno o más inhibidores de ácido. En algunas modalidades, el paciente no tiene un trastorno gastrointestinal, tal como sangrado y/o úlceras. En tales modalidades, se le puede diagnosticar al paciente por un médico como que no tiene un trastorno gastrointestinal y se administra oralmente una forma de dosis que comprende en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. Alternativamente, en algunas modalidades, el paciente tiene un trastorno gastrointestinal, tal como sangrado y/o úlceras. En tales modalidades, se le diagnostica al paciente como teniendo un trastorno gastrointestinal y se administra oralmente una forma de dosis que comprende en combinación una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. En una modalidad específica, la forma de dosis oral se administra para el propósito de disminuir el inicio o progreso de las úlceras, sangrado y/o incrementar la capacidad del sujeto para cicatrizar las úlceras o lesiones de pre-úlceras nacientes. En algunas modalidades, el sujeto se diagnostica como teniendo un trastorno gastrointestinal y se administra oralmente, ya sea como una unidad sencilla o como múltiples unidades en un paquete sencillo, una combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido. En una modalidad específica, el agente antiplaquetas y un inhibidor de ácido se co-administra para el propósito de disminuir el inicio o progreso de las úlceras, sangrado y/o incrementar la capacidad del sujeto para cicatrizar las úlceras o lesiones de pre-úlceras nacientes . Se proporciona un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un trastorno gastrointestinal asociado con una terapia de NSAID en un sujeto. Por ejemplo, la administración de los NSAID, puede conducir al desarrollo de lesiones gastroduodenales , por ejemplo, úlceras y erosiones, en individuos susceptibles. Un factor principal que contribuye al desarrollo de estas lesiones es la presencia de ácido en el estómago y el intestino delgado superior de los pacientes, véase por ejemplo, Drug Safety 21:503-512 (1999); Aliment. Pharmacol . Ther. 12:135-140 (1998); Am. J. Med. 104 (3A) : 67S-74S (1998); Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995)). El método comprende administrar oralmente a un sujeto, ya sea como una unidad sencilla o como múltiples unidades en un paquete sencillo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiplaquetas en combinación con un inhibidor de ácido . Las formulaciones y métodos provistos en la presente son ventajosos para minimizar o evitar trastornos gastrointestinales asociados con agentes antiplaquetas, tales como en un tratamiento continuo con agentes antiplaquetas. Las formulaciones pueden administrarse una a varias veces al día. Los métodos pueden realizarse una a varias veces al día. La dosis diaria de las sustancias activas varía y dependerá de varios factores tales como los requerimientos individuales de los pacientes, propiedades de los activos, el modo de administración y el trastorno. En algunas modalidades, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel en combinación con omeprazol, esomeprazol o lansoprazol y puede administrarse a pacientes para quienes el tratamiento con PLAVIX™ (bisulfato de clopidogrel) es apropiado. En una modalidad específica, la forma de dosis oral comprende clopidogrel o prasugrel en combinación con omeprazol, esomeprazol o lansoprazol y puede administrarse a pacientes que reducen la incidencia de eventos gastrointestinales en pacientes para los quienes el tratamiento con PLAVIX™ está indicado para la reducción de eventos trombóticos incluyendo infarto al miocardio (MI) reciente, apoplejía reciente o enfermedad arterial periférica establecida, y reduce la tasa de un término combinado de apoplejía isquémica nueva (fatal o no), nuevo MI (fatal o no) , y otra muerte vascular. Para pacientes con síndrome coronario agudo (MI sin onda W de angina inestable) , incluyendo pacientes quienes van a manejarse médicamente y aquellos quienes van a ser manejados con intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG, PLAVIX™ ha demostrado que disminuye la tasa de un término combinado de muerte cardiovascular, MI o apoplejía así como la tasa de un término combinado de muerte cardiovascular, MI, apoplejía o isquemia resistente a tratamiento. En algunas modalidades, el método comprende administrar oralmente a un sujeto, ya sea como unidad sencilla o como múltiples unidades en un paquete sencillo, clopidogrel o prasugrel en combinación con omeprazol, esomeprazol o lansoprazol . Generalmente, co-administrar oralmente clopidogrel y omeprazol es apropiado en pacientes para los quienes el tratamiento con PLAVIX™ (bisulfato de clopidogrel) es apropiado. En una modalidad específica, el método comprende administrar oralmente, ya sea como una unidad sencilla o como múltiples unidades en un paquete sencillo, clopidogrel y omeprazol a pacientes para reducir la incidencia de eventos gastrointestinales en pacientes para quienes el tratamiento con PLAVIX™ es indicado para la reducción de eventos trombóticos incluyendo infarto al miocardio (MI) reciente, apoplejía reciente o enfermedad arterial periférica establecida, y reduce la tasa de un término combinado de nueva apoplejía isquémica (fatal o no), nuevo MI (fatal o no) y otra muerte vascular. Para pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable/MD sin onda W, incluyendo pacientes quienes van a manejarse médicamente y aquellos quienes van a manejarse con intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG, PLAVIT™ ha demostrado que disminuye la tasa de término combinado de muerte cardiovascular, MI o apoplejía así como la tasa de un término combinado de muerte cardiovascular, MI, apoplejía o isquemia resistente a tratamiento. En otra modalidad ejemplar, la invención proporciona un método para prevenir o reducir la severidad, duración y/o síntomas de un trastorno gastrointestinal asociado con un agente antiplaquetas en un paciente, que comprende administrar oralmente al paciente una forma de dosis oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer ingrediente activo, en donde el primer ingrediente activo es un agente antiplaquetas, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo ingrediente activo, en donde el segundo ingrediente activo es un inhibidor de ácido. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es clopidogrel y el inhibidor de ácido es un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol y lansoprazol . En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es prasugrel y el inhibidor de ácido es un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol y lansoprazol . En otra modalidad ejemplar, la invención proporciona un método para prevenir o reducir la severidad, y/o los síntomas de un trastorno gastrointestinal asociado con un agente antiplaquetas en un paciente, que comprende coadministrar oralmente al paciente una forma de dosis oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer ingrediente activo, en donde el primer ingrediente activo es un agente antiplaquetas y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo ingrediente activo, en donde el segundo ingrediente activo es un inhibidor de ácido, y un tercer ingrediente activo, en donde el tercer ingrediente activo es aspirina. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es clopidogrel y el inhibidor de ácido es un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol y lansoprazol. En una modalidad ejemplar, el agente antiplaquetas es prasugrel y el inhibidor de ácido es un miembro seleccionado de omeprazol, esomeprazol y lansoprazol. Las descripciones anteriores de las modalidades especificas de la presente invención se han presentado para propósitos de ilustración y descripción. No se pretenden para ser exhaustivos o para limitar la invención a las formas precisas descritas, y obviamente muchas modificaciones y variaciones son posibles en vista de la enseñanza anterior. Las modalidades fueron elegidas y descritas con el fin de explicar mejor los principios de la invención y su aplicación práctica, por lo que se permite a otros expertos en la técnica utilizar mejor la invención y varias modalidades con varias modificaciones adecuadas al uso particular contemplado. Se pretende que el alcance de la invención se defina por las Reivindicaciones anexas a la misma y sus equivalentes. Todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones y referencias citadas en la presente se incorporan expresamente por referencia al mismo grado como si cada publicación individual o solicitud de patente se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia .

EJEMPLOS Aspectos de las presentes enseñanzas pueden además entenderse con base en los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitando el alcance de las presentes enseñanzas de ningún modo. Para esta sección de Ejemplos únicamente, a menos que se establezca específicamente, discusiones de agentes antiplaquetas e inhibidores de ácidos no abarcan sus sales farmacéuticamente aceptables, cristales polimórficos incluyendo las formas amorfas, solvatos, hidratos, co-cristales, complejos, metabolitos activos, derivados de ácidos y modificaciones o pro-fármacos . Por ejemplo, 4 clopidogrel ' en esta sección de Ejemplos se refiere únicamente a la molécula misma sin una sal correspondiente, mientras que "bisulfato de clopidogrel" se refiere al agente antiplaquetas clopidogrel y su sal bisulfato.

EJEMPLO 1 Síntesis de agentes antiplaquetas tienopiridina a) Síntesis de clopidogrel para formas de dosis orales El clopidogrel puede sintetizarse como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,529,596. 1 equivalente de 2-cloro-ortoclorofenilacetato de metilo y 1 equivalente de carbonato de potasio se agregan a una solución que contiene 1 equivalente de 4, 5, 6, 7-tetrahidro tieno [3 , 2 -c] piridina en 200 ral de dimetilformaraida . La solución se calienta entonces durante cuatro horas a 90 °C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, las sales minerales se filtran y el solvente se evapora. El residuo se incorpora en agua y luego se extrae con etiléter. Los extractos de éter se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan, para dar un aceite amarillo el cual se purifica por medio de su clorhidrato. Cristales blancos: P.f. = 130-140°C (etilacetato, isopropanol) . Rendimiento: 45%. El proceso creó enantiómeros , los cuales pueden separarse de acuerdo con los métodos descritos en la Patente Norteamericana No. 4,847,265. b) Síntesis de prasugrel para formas de dosis orales Puede producirse prasugrel (2-acetoxi-5- (a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5,6, 7-tetrahidro tieno [3 , 2-c] piridina) de acuerdo con los métodos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,693,115. Un método de producción se describe aquí: 2-Acetoxi-5- ( -ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5,6, 7-tetrahidro tieno [3 , 2-c] piridina (a) Ciclopropil-2- fluorobencil cetona A una suspensión de polvo de magnesio (7.2 g) en dietiléter anhidro (60 mi) se agregó una solución de 2-fluorobencilbromuro (30 mi) en dietiléter (30 mi) luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agregó en gotas a una solución de cianuro de ciclopropilo (18.2 mL) en dietiléter (120 mL) durante 100 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla agitada se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después de la reacción, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando tolueno como el eluyente para producir el producto deseado (23 g conteniendo un solvente) como un líquido amarillo. H NMR (CDC13) d ppm: 0.82-0.98 (2H, m) , 1.03-1.17 (2H, m) , 1.92-2.06 (1H, m) , 3.86 (2H, s) , 7.10-7.30 (4H, m) ; Masa (CI, m/z) : 179 (M. sup + +1) . (b) 5- (a-Ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -2-oxo-2,4,5,6,7, 7a-hexahidrotieno [3 , 2-c] piridina A una solución de ciclopropil 2 fluorobencil cetona (8.7 g) obtenida en la parte (a) en tetracloruro de carbono (80 mi) se agregó N-bromosuccinimida (9.6 g) y peróxido de benzoilo (0.5 g) , entonces la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Después de la reacción, se agregó tolueno a la mezcla de reacción y el sólido resultante se extrajo por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando tolueno como el eluyente para producir bromuro de a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencilo (8.5 g) como un aceite amarillo. A una solución del bromuro de a-ciclopropilcarbonil-2 -fluorobencilo (6.0 g) obtenida anteriormente en dimetilformamida (20 mL) se agregó clorhidrato de 2-oxo-2 , 4 , 5 , 6 , 7 , 7a-hexahidrotieno [3 , 2-c]piridina (4.8 g) , el cual se preparó de acuerdo con el método escrito en la EP 192535 (Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No. Sho gl-246186) y bicarbonato de potasio (7.0 g) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. Después de la purificación del residuo por cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo = 3/1 como el eluyente, el producto se cristalizó a partir de diisopropiléter para producir el producto deseado (2.6 g, rendimiento del 35%) como cristales café claro. XH NMR (CDC13) d ppm: 0.75-0.96 (2H, m) , 0.99-1.14 (2H, m) , 1.83-2.01 (1H, m) , 2.02-2.17 (1H, m) , 2.25-2.45 y 2.47-2.62 (total 2H, cada m) , 2.85 y 3.10 (total 2H, cada d, J=12.0 Hz) , 3.88-4.01 y 4.03-4.16 (total 2H, cada m) , 4.85 y 4.89 (total 1H, cada s) , 6.03 y 6.06 (total 1H, cada s) , 7.10-7.45 (4H, m) , Masa (CI, ra/z) :332 (M. sup.+ +1), 262; Análisis Calculado para Ci8H18FN02S: C, 65.23; H, 5.48; N, 4.23 Encontrado: C, 65.09; H, 5.55; N, 4.20. (c) 2-Acetoxi-5- (cc-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5,6, 7- tetrahidrotieno [3 , 2-c] piridina A una solución de 5- (ot-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -2 -oxo- 2 , 4,5,6,7, 7a-hexahidro tieno [3,2-c] piridina (2.6 g) obtenida en la parte (b) de referencia en una mezcla de dimetilformamida (10 mi) y anhídrido acético (5 mi) , enfriado en un baño con hielo, se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.35 g) , luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 3 horas . Después de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Después de la reducción del residuo por cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo = 3/1 como el eluyente, el producto se cristalizó a partir de diisopropiléter para producir el compuesto del título (1.88 g, rendimiento del 65%) como cristales blancos. Pf : 120-122°C; XH NMR (CDC13) d ppm: 0.80-0.95 (2H, m) , 0.99-1.16 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.21-2.34 (1H, m) , 2.70-2.95 (4H, m) , 3.47 (1H, d, J=15.0 Hz) , 3.57 (1H, d, J=15.0 Hz) 4.83 (1H, s) , 6.27 (1H, s) , 7.10-7.55 (4H, m) ; Masa (CI, m/z) : 374 (M. sup.+ +1), 304; Análisis Calculado para C20H20FNO3 S: C 64.32; H, 5.40; N, 3.75 Encontrado: C, 64:46; H, 5.39; N, 3.73.

EJEMPLO 2 Elaboración de agentes acídicos Se crearon varias formulaciones prototipo cápsulas y se describen en la siguiente tabla.

Formulaciones Prototipo para Cápsulas de CGT- *Estas cantidades se basaron en 8.59% de Omeprazol en los Comprimidos Recubiertos Entéricos (CoA del Proveedor) EJEMPLO 3 Cápsulas de clopidogrel/omeprazol (75 mg de clopidogrel/40 mg de omeprazol) Los componentes de las cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1 Composición Cualitativa de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 Los componentes inactivos de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se probaron de acuerdo con los métodos analíticos y se cumplieron con las especificaciones listadas en sus monografías farmacopeicas .

Todos los ingredientes inactivos utilizados en la fabricación de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 son compendíales y aparecen en la Guía de Ingredientes Inactivos (IIG) de la FDA. La Tabla 2 siguiente muestra la cantidad de cada ingrediente en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 (administradas una vez al día) y la cantidad máxima de aquel ingrediente en una formulación listada en la IIG. Todos los excipientes están bien debajo de las cantidades listadas en la IIG.

Tabla 2 Revisión de Excipientes en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 Se suministró un polvo de manitol por SPI Polymers (New Castle, Delaware) . Se suministró celulosa microcristalina por FMC Biopolímero (Wallingstown, Cork, Irlanda) . Se suministró hidroxipropilcelulosa EP por Hercules, Aqualon División (Hopewell, Virginia) , Polietilenglicol 600, se suministró por Clariant Corporation, Detergents (Mt. Holly, Carolina del Norte), Aceite de Ricino Hidrogenado se suministró por Cognis Deutschland Gmbh. (Dusseldorf, Alemania). La cápsula utilizada en la invención fue una Cápsula Opaca Blanca #00 producida por Capsugel (Greenwood, Carolina del Sur) .

Composición Cuantitativa La composición cuantitativa de las cápsulas clopidogrel/omeprazol se presentó en la Tabla 3.

Tabla 3 Composición Cuantitativa de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 Caracterización/Desarrollo de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 Se seleccionaron excipientes basados principalmente en los componentes inactivos contenidos en la formulación de bisulfato de clopidogrel comercial. Un estudio de excipiente de fármaco formal de 12 semanas de duración se llevó a cabo utilizando mezclas de bisulfato de clopidogrel, un excipiente sencillo y comprimidos al 8.5% de omeprazol recubiertos entéricos. Además de los excipientes utilizados en la formulación comercial, algunos excipientes comúnmente utilizados se probaron también. Condiciones de tensión fueron 40°C/75% de HR y las muestras se probaron inicialmente y en 1, 2, 4, 6, 8 y 12 semanas. Las muestras se almacenaron también a 25°C/60% de HR para probarse únicamente si la muestra de tensión falla. El bisulfato de clopidogrel y comprimidos al 8.5% de omeprazol recubiertos entéricos, cada uno solo y en combinación, se almacenaron bajo las mismas condiciones y sirvieron como controles. Varias formulaciones prototipo se desarrollaron para un proceso de llenado manual de cápsulas de gelatina. La Tabla 4 resume las formulaciones prototipo para la mezcla de bisulfato de clopidogrel y la composición de la cápsula de clopidogrel/omeprazol . Las siguientes formulaciones son para una cápsula que contiene dos ingredientes en una cápsula - clopidogrel (75 mg) y comprimidos de omeprazol recubiertos entéricos (10 mg, 20 mg, 40 mg) con una carga de 8.5% en los comprimidos.

Tabla 4 Formulaciones para Cápsulas de Clopidogrel/Omeprazol *E1 primer número representa dosis de bisulfato de clopidogrel en una cápsula y el segundo número representa dosis de omeprazol en cápsula. ** La cantidad de comprimidos al 8.5% de omeprazol se basa en la potencia provista en el Certificado de Análisis del fabricante (8.59%). Para consistencia, las cantidades relativas de los siguientes excipientes se fijaron a través de todas las formulaciones prototipo; celulosa microcristalina en 12.0%, hidroxipropilcelulosa en 4.0%, polietilenglicol 6000 en 3.0% y aceite de ricino hidrogenado en 1.0%. Las formulaciones difieren únicamente en la cantidad del manitol relleno y comprimidos al 8.5% de omeprazol. Con base en la potencia del bisulfato de clopidogrel y comprimidos al 8.5% de omeprazol (ambos de los cuales fueron debajo del 100%) , la formulación para las cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se ajustó a la formulación listada en la Tabla 7, cuando el volumen de llenado de los materiales excedió la capacidad de la cápsula de gelatina de Tamaño 00. La reducción en la cantidad de manitol en la formulación 75/40 de 102.0 mg a 62.0 mg se asoció por el intervalo utilizado en las formulaciones prototipo .

EJEMPLO 4 Procedimientos de fabricación y empacado para cápsulas de clopidogrel/omeprazol (75 mg de clopidogrel/40 mg de omeprazol) Se proporciona en esta sección una descripción de los procesos de fabricación para cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40.

Mezcla de Clopidogrel Los siguientes ingredientes se pasan a través de un tamiz de malla #20 antes de distribuirlo al lote: bisulfato de clopidogrel, polvo de manitol USP/EP, celulosa microcristalina NF (PH 102) , hidroxipropilcelulosa EP, polietilenglicol 6000 y aceite de ricino hidrogenado. Si la potencia del lote de bisulfato de clopidogrel se utilizó en menos del 100%, la cantidad de bisulfato de clopidogrel se ajusta para potencia antes de la distribución como para el registro de lote. La cantidad extra de bisulfato de clopidogrel agregado al lote se calcula y un peso equivalente de manitol se remueve para mantener una mezcla en polvo llena de 200 g. Los materiales se cargan en el siguiente orden en un mezclador de caparazón en V de 4 cuartos de galones y se mezclaron durante 10 minutos a 25 rpm: bisulfato de clopidogrel, polvo de manitol USP/EP, celulosa microcristalina NF (PH 102) , hidroxipropilcelulosa EP y polietilenglicol 6000. Después de premezclado 10 minutos, el aceite de ricino hidrogenado se agrega y el material se mezcla durante 3 minutos adicionales a 25 rpm. La mezcla final se vacía en un recipiente revestido con bolsas dobles de polietileno.

Llenado de la Cápsula Si la potencia del lote de comprimidos al 8.5% de omeprazol se utiliza en menos de 100%, la cantidad de 8.5% de gránulos de omeprazol se ajusta para potencia antes de distribuirse como para el registro del lote. Se calcula la cantidad ajustada de potencia de comprimidos al 8.5% de omeprazol para pesarse y cargarse en cada cápsula de gelatina . El peso promedio de una cápsula de gelatina de tamaño 00 vacío se determina pesando 100 cápsulas aleatoriamente seleccionadas. El peso bruto teórico de una cápsula rellena individual (y 30 cápsulas llenas) se calcula agregando el peso promedio de una cápsula vacía más el peso ajustado de la potencia de comprimidos al 8.5% de omeprazol y 0.200 g de mezcla de clopidogrel (todos multiplicados por 30 para las 30 cápsulas llenas) . Los límites de cápsulas llenas se calculan (+ 3% del peso lleno en bruto de 1 ó 30 cápsulas) y se registró en el Registro de Encapsulación . La desviación estándar relativa en el peso de la cápsula llena individual es = 5.0%. Las cápsulas de gelatina vacía se cargan en una placa de sujeción de cápsulas del rellenador de cápsulas manual MF-30 utilizando el Cargador de Cápsulas Automático AL-90. La cantidad ajustada de potencia de comprimidos al 8.5% de omeprazol (+ 1%) se pesa manualmente y se transfiere en cada cápsula de gelatina. Una vez que todas las 300 cápsulas en la charola de sujeción de cápsulas se llenan con comprimidos al 8.5% de omeprazol, la mezcla de clopidogrel se distribuye uniformemente sobre todas las partículas. (Nota: La mezcla se llena en las cápsulas cargadas con comprimidos de omeprazol por volumen) . Una vez encapsuladas , las cápsulas llenas se expulsan del Rellenador de Cápsulas Manual MF-30 en un recipiente de sujeción de plástico revestido con polietileno. A partir de cada bandeja de 300 cápsulas llenas, 30 cápsulas aleatoriamente seleccionadas se muestrean para verificar el peso individual. Si una o más cápsulas fallan en la prueba de variación de peso individual, un 100% de comprobación de peso se realiza en la banda completa de cápsulas.

EJEMPLO 5 Métodos analíticos para formas de dosis orales Los siguientes cuatro métodos analíticos y dos métodos USP se utilizaron para probar las cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40.

Determinación de la Integridad Entérica para comprimidos de omeprazol y comprimidos de omeprazol en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40: La integridad entérica para comprimidos de omeprazol y comprimidos de omeprazol en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se probó. Los comprimidos de omeprazol en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se sometieron a un medio de disolución 0.1N HC1 durante dos horas. La cuantificación del omeprazol restante se realizó utilizando cromatografía liquida de fase inversa con detección ultravioleta en 280 nm. Se determinó no más del 10% del omeprazol disuelto en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40.

Ensayo de Disolución de clopidogrel y omeprazol en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 Los perfiles de disolución para bisulfato de clopidogrel y omeprazol a partir de cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se determinaron utilizando el aparato 1 de USP. El medio de disolución fue 0.1N HC1 para bisulfato de clopidogrel seguido por 0.05 M de tampón de fosfato para omeprazol. Las muestras se incorporaron para bisulfato de clopidogrel y omeprazol en 10, 15, 30, 45 y 60 minutos. La cuantificación se realizó utilizando cromatografía liquida de fase inversa con detección ultravioleta en 220 nm para bisulfato de clopidogrel y 280 nm para omeprazol .

Identificación de Bisulfato de Clopidogrel y Determinación de Bisulfato de Clopidogrel y Sustancias Relacionadas en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 Se determinó el contenido de bisulfato de clopidogrel, la identificación de bisulfato de clopidogrel y la determinación de sustancias relacionadas de bisulfato de clopidogrel en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40. Se extrajeron el bisulfato de clopidogrel y sustancias relacionadas en un diluyente preparado. Se realizó la cuantificación utilizando cromatografía líquida de fase inversa con detección ultravioleta en 220 nm. El tiempo de retención del pico principal en la preparación de muestra corresponde a aquel en la preparación estándar.

Identificación de Omeprazol la Determinación de Omeprazol y Sustancias Relacionadas en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 El contenido de omeprazol, la identificación del omeprazol y la determinación de sustancias relacionadas de omeprazol en cápsulas de clopidogrel/omeprazol 75/40 se determinó. Se extrajeron el omeprazol y las sustancias relacionadas en diluyente preparado. Se realizó la cuantificación utilizando cromatografía líquida de fase inversa con detección ultravioleta a 280 nm. El tiempo de retención del pico principal en la preparación de la muestra corresponde a aquella en la preparación estándar.

EJEMPLO 6 Reporte del Estudio de Compatibilidad de Excipiente para cápsulas de clopidogrel/omeprazol El propósito de este estudio fue evaluar excipientes potenciales con los ingredientes farmacéuticos activos (los API) , Bisulfato de Clopidogrel y Comprimidos Recubiertos Entéricos de Omeprazol, para la formulación de 75/10, 75/20 y 75/40 mg de cápsulas de clopidogrel/omeprazol de acuerdo con el Protocolo de Compatibilidad de Excipientes VAL 1790. El trabajo de desarrollo exploró la compatibilidad de ambos de los API junto con cada uno de los excipientes propuestos individualmente en diferentes proporciones dependiendo de la función del excipiente en diferente temperatura y condiciones de humedad. Se evaluaron muestras para recuperación de potencia de Bisulfato de Clopidogrel, % peso/peso de impurezas relacionadas con el fármaco y apariencia física. La potencia del Omeprazol en los comprimidos de EC no se evalúo en las muestras debido a que el Omeprazol se protegió presumiblemente por el recubrimiento entérico y no debe afectarse por interacción con los excipientes. Se mezclaron los excipientes seleccionados con los API en diferentes proporciones dependiendo de la funcionalidad del excipiente (Tabla 5). Además, las muestras de los API puros y excipientes se prepararon y proporcionaron como referencia y control respectivamente. Todas las muestras se colocaron en frascos de vidrio transparentes con tapas roscadas de plástico y se almacenaron en las siguientes condiciones de almacenamiento: • 40°C/75% de HR • 25°C/60% de HR · 5°C/HR ambiente Tabla 5: Relación del Comprimido Recubierto Entérico de Omeprazol a Bisulfato de Clopidogrel a Varios Excipientes Se probaron las muestras para apariencia física, % de recuperación de fármaco (Bisulfato de Clopidogrel) y sustancias relacionadas con el fármaco/productos de degradación (si los hay) por HPLC de acuerdo con la Tabla 6.

Tabla 6: Condiciones de Almacenamiento, Tipo de Cierre y puntos de Tiempo para la Prueba de Sustancias Farmacológicas: Excipiente, Sustancias Farmacológicas solas y Excipientes A = Prueba conducida B = Prueba si los resultado de prueba de 40°C/75% de HR no cumplen los criterios de aceptación O = prueba opcional Se evaluaron la apariencia física, % de recuperación de Bisulfato de Clopidogrel y % peso/peso de sustancias relacionadas para cada muestra. Los resultados de apariencia física de cada mezcla se presentan en la Tabla 7.

El % de Bisulfato de Clopidogrel recuperado se resume en la Tabla 8.

Tabla 7 : Apariencia Física de las Muestras Almacenadas a 40°C/75% de HR T: Polvo blanquecino con comprimidos V: Polvo blanquecino con comprimidos blancos W: Polvo blanquecino con comprimidos blanquecinos X: Polvo blanquecino sin comprimidos Y: Polvo blanquecino con comprimidos y cubiertas Z: Polvo blanquecino pegajoso con comprimidos grises S: Polvo blanquecino con comprimidos azules R: Polvo blanquecino con comprimidos grises Q: Polvo blanquecino con comprimidos cafés P: Polvo pegajoso pardusco con comprimidos grises 0: Polvo blanquecino con comprimidos cafés pegajosos N: Polvo pegajoso pardusco con comprimidos azules M: Polvo ligeramente amarillo con comprimidos grises L: Polvo pegajoso pardusco claro con comprimidos blanquecinos K: aglutinado ligeramente amarillo J: Polvo blanquecino pegajoso con comprimidos blanquecinos I: Cubiertas de cápsulas con comprimidos blancos y polvo blanquecino H: Cubiertas de cápsulas con comprimidos amarillentos y polvo blanquecino .

Tabla 8: % de Recuperación de Bisulfato de Clopidogrel para Muestras Almacenadas a 40°C/75% de HR Conjunto Puntos de Inicial 1 2 4 6 8 12 # tierriDO % de Recuperación de Bisulfato de Clopidogrel 1 Manitol 94.8 97.2 97.2 94.3 93.8 96.3 93.5 2 Celulosa 95.5 99.0 101.1 95.7 94.0 95.4 98.0 microcristalina 3 Hidroxipropilce 94.0 97.7 98.5 95.2 96.5 98.0 93.1 4 Polietilenglico 105.4 98.2 97.4 93.8 95.5 98.4 98.8 1 6000 5 Aceite de 95.7 99.9 99.1 95.9 98.1 99.2 100.5 6 Povidona K 29- 97.0 99.0 97.8 96.1 77.9 97.6 99.8 7 Lactosa 316 94.7 96.1 97.0 94.2 95.1 95.8 97.2 Fast Fio (monohidrato) 8 Croscarmelosa 92.6 96.2 96.7 84.2 88.6 85.3 9 Hidroxipropilme 89.4 96.8 96.4 96.2 94.6 91.1 93.4 tilcelulosa 10 Cápsula 95.7 100.3 96.0 96.4 95.8 93.8 99.3 blanca/blanca 11 Bisulfato de 96.5 99.5 97.5 96.3 95.9 98.3 96.0 clopidogrel (referencia control) 13 Bisulfato de 96.4 99.6 97.9 97.5 96.8 98.4 97.1 clopidogrel : comprimidos recubiertos entéricos de Omeprazol (referencia control) Con base en los resultados como se resume en las Tablas 7 y . 8, el excipiente el cual mostró el grado más grande de incompatibilidad con Bisulfato de Clopidogrel y Comprimidos EC de Omeprazol fue Croscarmelosa de Sodio. Cuando los Comprimidos EC de Omeprazol, el Bisulfato de Clopidogrel y la Croscarmelosa de Sodio se mezclaron en una relación de 1.00:0.40:0.20, el % de recuperación del Bisulfato de Clopidogrel se encontró que disminuye firmemente de 92.6% a 85.3% después de 8 semanas de almacenamiento a 40°C/75% de HR. Un valor máximo de 10.42% peso/peso de impurezas relacionadas con el fármaco se encontró también para la misma muestra. Esto sugiere una degradación vasta del Bisulfato de Clopidogrel en la muestra. La Croscarmelosa de Sodio no se probó más después de 8 semanas y se consideró incompatible con el Bisulfato de Clopidogrel y los Comprimidos EC de Omeprazol . Los Comprimidos EC de Omeprazol, el Bisulfato de Clopidogrel y el Manitol se mezclaron en una relación de 1.00: 0.40: 1.20. El % de recuperación de Bisulfato de Clopidogrel después de 12 semanas almacenado a 40°C/75% de HR se encontró ser 93.5%. Este resultado sugiere que ha ocurrido una degradación ligera de Bisulfato de Clopidogrel. La cantidad (2.77% peso/peso) de impurezas relacionadas con el fármaco en la muestra en ese mismo punto de tiempo y condiciones de almacenamiento también sugieren que ha ocurrido una ligera degradación. Esta degradación se observó principalmente en un tiempo de retención relativa de 0.66 en el cromatograma de HPLC el cual se conoció que es un degradante de Bisulfato de Clopidogrel mismo. La cantidad de Manitol en la muestra fue tres veces la cantidad de lo que se encontró en la formulación de la cápsula. Por esta razón, el Manitol no fue una preocupación como un excipiente incompatible en la formulación de cápsula de clopidogrel/omeprazol . La hidroxipropilcelulosa también despliega un incremento lento y estable en la cantidad total de impurezas relacionadas, un valor máximo final de 3.75% peso/peso en 12 semanas de 40°C/75% de HR. El volumen de impurezas se encuentra en el tiempo de retención relativo de 0.66 en el cromatograma de HPLC el cual de nuevo se conoce por ser un degradante inherente de Bisulfato de Clopidogrel. El % de recuperación del Bisulfato de Clopidogrel fue aceptable hasta 12 semanas a 40°C/75% de HR en el cual el % de recuperación fue 93.1%. Este valor en términos de balance de masa correlacionado a la cantidad más elevada de productos de degradación encontrados en la misma muestra en ese mismo punto de tiempo y condiciones de almacenamiento. La cantidad de hidroxipropilcelulosa en la misma preparación fue más de cinco veces la cantidad que la que podría encontrarse en la formulación de la cápsula y las condiciones en las cuales la muestra se sometió se consideraron severas (40°C/75% de HR) . Por lo tanto, la hidroxipropilcelulosa se consideró en la formulación de las cápsulas de clopidogrel/omeprazol. La muestra que contiene Povidona K29-32 en 6 semanas de 40°C/75% de HR exhibió % de recuperación anormal y % peso/peso de sustancia relacionada, 77.6% y 12.32% peso/peso respectivamente, debido a posible contaminación de la muestra durante la preparación de la muestra. Las muestras de los puntos de tiempo restantes no mostraron incompatibilidades. Por esta razón, este excipiente se consideró aún como un excipiente potencial para la formulación . Un % bajo de recuperación de Bisulfato de Clopidogrel se obtuvo cuando se prueba la muestra inicial de la mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa . Esto podría atribuirse a error analítico ya que las muestras 1, 2 y 4 semanas exhibieron % de recuperación aceptable del Bisulfato de Clopidogrel. Una disminución notable en el % de recuperación (91.1%) de Bisulfato de Clopidogrel se encontró después de 8 semanas de 40°C/75% de HR. Esto podría también correlacionarse con un % peso/peso más elevado de impurezas relacionadas (1.37%) encontradas comparadas con el valor inicial de 0.85% peso/peso. En 12 semanas de 40°C/75% de HR, los resultados de recuperación de Bisulfato de Clopidogrel y sustancias relacionadas incrementados y encontrados fueron satisfactorios. El principal contribuidor al % peso/peso de impurezas relacionadas con el fármaco se encontró alrededor de 0.66 de tiempo de retención relativo en el cromatograma de HPLC. Como se describe previamente, esta impureza fue posiblemente un degradante de Bisulfato de Clopidogrel mismo. El resto de los excipientes no mostró considerable declive en el % de recuperación de Bisulfato de Clopidogrel durante las 12 semanas y el almacenamiento a 40°C/75% de HR. Contuvieron un % bajo de peso/peso de impurezas relacionadas con el fármaco/productos de degradación. Todos los excipientes con excepción de la Croscarmelosa de Sodio se consideraron compatibles con el Bisulfato de Clopidogrel y los Comprimidos EC de Omeprazol. De este modo, pudieron utilizarse en las formulaciones de cápsulas de clopidogrel/omeprazol . Con base en los resultados generados a partir de este estudio, los siguientes excipientes se consideraron compatibles con Bisulfato de Clopidogrel y Comprimidos Recubiertos Entéricos de Omeprazol y pudieron utilizarse en el desarrollo de la formulación de cápsulas de clopidogrel/omeprazol. • Manitol • Celulosa Microcristalina • Hidroxipropilcelulosa • Polietilenglicol 6000 · Aceite de Ricino Hidrogenado • Povidona K 29-32 • Lactosa 316 Fast Fio (monohidrato) • Hidroxipropilmetilcelulosa • Cápsula Blanca/Opaca Blanca EJEMPLO 7 Cápsulas de gelatina dura - gránulos de clopidogrel y gránulos de omeprazol recubiertos entéricos Este ejemplo demuestra una modalidad de una forma de dosis oral en cápsula con gránulos de clopidogrel y granulos de omeprazol recubiertos entéricos (Tabla 1) . Los gránulos de omeprazol recubiertos entéricos que contienen entre 7-10% de omeprazol, y excipientes pueden incluir, pero no se limitan a lactosa, estearato de magnesio, manitol, celulosa microcristalina, crospovidona y bifosfato ácido de disodio. El recubrimiento entérico se deposita en los gránulos entre 5-20% en peso y puede incluirse pero sin limitarse a copolímeros de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo. Los gránulos de clopidogrel pueden incluir, pero no se limitan a celulosa microcristalina, manitol, almidón pre-gelatinizado, PEG 6000 y aceite de ricino hidrogenado. Los gránulos de omeprazol recubiertos entéricos se mezclan con los gránulos de clopidogrel y se llenan en cápsulas de gelatina dura o cápsulas de HPMC.

Tabla 9 Gránulos de Omeprazol Gránulos de Clopidogrel 20 mg de omeprazol 75 mg de clopidogrel 100 mg de lactosa 10 mg de almidón pre- gelatinizado 30 mg de celulosa 50 mg de celulosa microcristalina microcristalina 20 mg de manitol 25 mg de manitol 25 mg de fosfato ácido de 2 mg de aceite de ricino disodio hidrogenado 3 mg de crospovidona 2 mg de estearato de magnesio Recubrimiento de película entérica en una ganancia de 10% en peso que contiene ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa plastificada por citrato de trietilo EJEMPLO 8 Cápsulas de gelatina dura - 250 mg de ticlopidina y 10 mg de famotidina Este ejemplo demuestra modalidades de formas de dosis orales de la cápsula con gránulos de ticlopidina y gránulos de famotidina (Tabla 10) . La Ticlopidina HCl se granula con celulosa microcristalina, ácido cítrico, estearato de magnesio, croscarmelosa de sodio y povidona. La famotidina se granula con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, manitol, estearato de magnesio. Los gránulos de ticlopidina HCl y gránulos de famotidina se mezclan y llenan en cápsulas de gelatina dura o de HPMC. Alternativamente, la ticlopidina HCl y la famotidina se granulan en un gránulo común con celulosa microcristalina, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, povidona y estearato de magnesio. Los gránulos se llenan en cápsulas de gelatina dura o de HPMC.

Tabla 10 Granulos de ticlopidina Gránulos de famotidina 250 mg de ticlopidina base 10 mg de famotidina como sal HC1 100 mg de celulosa 50 mg de celulosa microcristalina microcristalina 25 mg de ácido cítrico 15 mg de manitol 25 mg de povidona 2.5 mg de croscarmelosa de sodio 11 mg de croscarmelosa de 0.5 mg de estearato de sodio magnesio 4 mg de estearato de magnesio EJEMPLO 9 Cápsulas de gelatina dura - sulfinpirazona, 100 mg y gránulos de omeprazol recubiertos entéricos, 20 mg Este ejemplo demuestra una modalidad de una forma de dosis oral en cápsula con gránulos de sulfinpirazona y gránulos de omeprazol recubiertos entéricos (Tabla 11) . Se preparan los gránulos de omeprazol recubiertos entéricos como se describe en el Ejemplo 1. La sulfinpirazona se granula con lactosa, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y sílice coloidal. Los gránulos de sulfinpirazona se mezclan con los gránulos recubiertos entéricos y se llenan en cápsulas de gelatina dura o cápsulas de HPMC. Tabla 11 Gránulos de Omeprazol Gránulos de sulfinpirazona mg de omeprazol 100 mg de sulfinpirazona 100 mg de lactosa 80 mg de lactosa 30 mg de celulosa 2 mg de sílice coloidal microcristalina mg de manitol 1 mg de estearato de magnesio mg de fosfato ácido de 3 mg de croscarmelosa de disodio sodio 3 mg de crospovidona 2 mg de estearato de magnesio Recubrimiento de película entérica en una ganancia de 10% en peso que contiene ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa plastificada por citrato de trietilo EJEMPLO 10 Cápsulas de gelatina dura - sulfinpirazona, 100 mg y gránulos de lansoprazol recubiertos entéricos, 15 6 30 mg Este ejemplo demuestra una modalidad de una forma de dosis oral en cápsula con gránulos de sulfinpirazona y gránulos de lansoprazol recubiertos entéricos (Tabla 12) . Se preparan los gránulos de sulfinpirazona como se describe en el Ejemplo 9. El lansoprazol se granula con carbonato de magnesio, almidón, lactosa y sacarosa. Los gránulos se recubren entéricos con copolímeros de ácido metacrílico plastificados con citrato de trietilo. Los gránulos de lansoprazol recubiertos entéricos se mezclan con los gránulos de sulfinpirazona y se llenan en cápsulas de gelatina dura o cápsulas de HPMC.

Tabla 12 Gránulos de lansoprazol Gránulos de sulfinpirazona 15 mg de lansoprazol 100 mg de sulfinpirazona 50 mg de carbonato de 80 mg de lactosa magnesio 50 mg de lactosa 2 mg de sílice coloidal 30 mg de sacarosa 1 mg de estearato de magnesio mg de almidón pre- 3 mg de croscarmelosa de gelatinizado sodio Recubrimiento de película entérica en ganancia de 10% en peso que contiene copolímeros de ácido metacrílico plastificados con citrato de trietilo EJEMPLO 11 Cápsulas de gelatina dura de clopidogrel, 75 mg y esomeprazol recubierto entérico, 20 mg o 40 mg Este ejemplo demuestra una modalidad de una forma de dosis oral en cápsula con bisulfato de clopidogrel y esomeprazol recubierto entérico. Se preparan los gránulos de clopidogrel como se describe en el Ejemplo 1 ó 7. El esomeprazol se granula con celulosa microcristalina, crospovidona y estearilfumarato de sodio. Los gránulos se recubren entéricos con copolímeros de ácido metacrílico plastificados con citrato de trietilo. Los gránulos de esomeprazol recubiertos entéricos se mezclan con gránulos de clopidogrel y se llena en cápsulas de gelatina dura o de HPMC.

Tabla 13 Gránulos de esomeprazol Gránulos de clopidogrel 20 mg de esomeprazol 75 mg de clopidogrel 100 mg de celulosa 10 mg de almidón pre- microcristalina gelatinizado 10 mg de crospovidona 50 mg de celulosa microcristalina 5 mg de estearilfumarato de 25 mg de manitol sodio Recubrimiento de película 2 mg de aceite de ricino entérica en una ganancia del hidrogenado 10% en peso que contiene copolímeros de ácido metacrílico plastificados con citrato de trietilo EJEMPLO 12 Cápsulas de gelatina dura - clopidogrel, 75 mg y ranitidina, 75 mg o 150 mg Este ejemplo demuestra una modalidad de una forma de dosis oral en cápsula con clopidogrel y ranitidina HCl. Se granula la ranitidina HCl con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Estos gránulos se mezclan con los gránulos de clopidogrel preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 ó 7 y se llenan en cápsulas de gelatina dura o de HPMC. Alternativamente, el bisulfato de clopidogrel y ranitidina HCl granulada en un gránulo común con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y aceite de ricino hidrogenado. Los gránulos se llenan en cápsulas de gelatina dura o de HPMC.

Tabla 14 Granulos de ranitidina Gránulos de clopidogrel 75 mg de ranitidina base 75 mg de clopidogrel como sal de HC1 75 mg de celulosa 10 mg de almidón pre- microcristalina gelatinizado 5 mg de croscarmelosa de 50 mg de celulosa sodio microcristalina 1 mg de estearato de 25 mg de manitol magnesio 2 mg de aceite de ricino hidrogenado EJEMPLO 13 Formulaciones de cápsulas recubiertas entéricas Las formulaciones descritas en los Ejemplos 7, 9, 10 y 11 pueden prepararse sin recubrimiento entérico, el inhibidor de bomba de protones lábil y las cápsulas se recubren entéricas a una ganancia en peso del 15%. Los gránulos de los dos diferentes activos se llenan en cápsulas de gelatina dura o cápsulas de HPMC. Las cápsulas se recubren entéricas utilizando copolímeros de ácido metacrílico o de acetato-ftalato de polivinilo u otros polímeros entéricos. Los recubrimientos de películas pueden contener colorantes y otros aditivos comunes.

EJEMPLO 14 Formulaciones de tabletas recubiertas no entéricas Las formulaciones descritas en los Ejemplos 8 y 12 pueden prepararse como tabletas. Después de la granulación de los ingredientes activos como se describe en los ejemplos, los gránulos de los activos individuales se mezclan, se tamizan y se lubrican con 0.5% en peso de estearato de magnesio y se comprimen en tabletas de desintegración gástrica convencionales. Las tabletas son películas recubiertas en una ganancia de 5% en peso con hidroxipropilmetilcelulosa, plastificadas con triacetina y también conteniendo dióxido de titanio y/o talco como agentes opacificantes y colorantes. La película puede proporcionar enmascaramiento de sabor si se requiere.

EJEMPLO 15 Formulaciones de tabletas recubiertas entéricas Las formulaciones descritas en los Ejemplos 7, 9, 10 y 11, que contienen un inhibidor de bomba de protones lábil acídica pueden prepararse como tabletas entéricamente recubiertas . Los gránulos de los activos individuales se preparan como se describe en los ejemplos sin recubrimiento entérico de los gránulos del inhibidor de bomba de protones . Los gránulos de dos activos se mezclan, se tamizan y se lubrican, y se comprimen en una tableta y las tabletas se recubren entéricas utilizando copolímeros de ácido metacrílico o acetato- ftalato de polivinilo u otros polímeros entéricos en una ganancia de 10-15% en peso. Los recubrimientos de película pueden contener colorantes, opacificantes y otros aditivos comunes.

EJEMPLO 16 Tabletas masticables Este ejemplo demuestra modalidades de formas de dosis orales en tabletas masticables con bisulfato de clopidogrel y famotidina (Tabla 15) . Se granulan el clopidogrel (75 mg) y la famotidina (10 mg) con manitol, maltodextrina, aspartame, ácido cítrico, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y un saborizante y agentes de color. Los gránulos se comprimen en una tableta masticable. Para mejorar además el efecto inhibidor de ácido de la formulación, los agentes de control de pH pueden agregarse a las granulaciones. Se granulan clopidogrel (75 mg) , famotidina (10 mg) , carbonato de calcio (500 mg) e hidróxido de magnesio (100 mg) con manitol y/o lactosa, estearato de magnesio, sabores, azúcar y colorantes y se comprimen en tabletas masticables. Tabla 15 75 mg de clopidogrel 10 mg de famotidina 80 mg de celulosa microcristalina 240 mg de manitol 25 mg de maltodextrina 5 mg de aspartame 25 mg de ácido cítrico 5 mg de estearato de magnesio Sabor de Cereza o cítrico y óxido de hierro rojo EJEMPLO 17 (a) Excipientes para tableta en componente de clopidogrel: 97.875 mg de bisulfato de clopidogrel, celulosa microcristalina, manitol, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol 6000, 1% de aceite de ricino hidrogenado, película recubierta o no (b) Excipientes para el componente de omeprazol: Polivinilpirrolidona, hipromesola, polietilenglicol 6000, polisorbato 80, monoestearato de glicerilo, en sacarosa, luego ácido metacrílico, citrato de trietilo, estearilfumarato de sodio y una tableta de la mezcla de celulosa microcristalina, almidón, hidroxipropilcelulosa, talco, estearato de magnesio. El clopidogrel y el omeprazol se combinan en una tableta con uno o más de los excipientes anteriores en porciones separadas de la tableta con el clopidogrel y/o el omeprazol, siempre y cuando una barrera tal como una cubierta entérica separe los dos ingredientes activos . Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos únicamente y que varias modificaciones o cambios en vista de los mismos se sugerirán por personas experimentadas en la técnica y van a incluirse dentro del espíritu y dominio de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan por consiguiente para referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de un agente antiplaquetas y un inhibidor de bomba de protones para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar a un paciente quien tiene necesidad de un agente antiplaquetas y no tiene un síntoma de sangrado gastrointestinal o una úlcera gastrointestinal, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria oral que comprende una cantidad efectiva de un agente antiplaquetas para inhibir agregación plaquetaria y una cantidad efectiva de un inhibidor de bomba de protones para reducir el riesgo de desarrollar un trastorno gastrointestinal asociado con el agente antiplaquetas .
2. El uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de bomba de protones se recubre entéricamente.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el agente antiplaquetas es clopidogrel, ticlopidina, sulfinpirazona, AZD6140 o prasugrel, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiómero o profármaco del mismo.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el inhibidor de bomba de protones es omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiomero o profármaco del mismo.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 20-200 mg de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiomero o profármaco del mismo.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 10-100 mg de omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiomero, profármaco u organismo polimorfo del mismo.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 75 mg de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiomero o profármaco del mismo.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 20 mg de omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiomero, profármaco u organismo polimorfo del mismo.
9. Una forma de dosis unitaria oral que comprende un agente antiplaquetas y un inhibidor de bomba de protones, en donde la forma de dosis está libre de un agente antiinflamatorio no esteroidal.
10. La forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de bomba de protones se recubre entéricamente .
11. La forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el agente antiplaquetas es clopidogrel, ticlopidina, sulfinpirazona, AZD6140 o prasugrel, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiómero o profármaco del mismo.
12. La forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde el inhibidor de bomba de protones es omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol y lansoprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiómero o profármaco del mismo.
13. La forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 20-200 mg de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable, éter, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiómero o profármaco del mismo.
14. La forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 10-100 mg de omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, profármaco u organismo polimorfo del mismo.
15. La forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 75 mg de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, organismo polimorfo, hidrato, enantiomero o profármaco del mismo.
16. La forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde la forma de dosis unitaria comprende aproximadamente 20 mg de omeprazol o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiomero, profármaco u organismo polimorfo del mismo.