MX2008011647A

MX2008011647A - Derivados de tetrahidroisoquinolina para mejorar la funcion de la memoria.

Info

Publication number: MX2008011647A
Application number: MX2008011647A
Authority: MX
Inventors: Francois Jenck
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2008-09-22
Also published as: JP2010248237A; EP1998774A1; EA015256B1; CR10260A; WO2007105177A1; US20090082394A1; EA200870357A1; CN101400348A; AU2007226203A1; KR20080103597A; MA30327B1; KR101065239B1; CA2644010A1; UA93903C2; JP2010270127A; BRPI0708913A2; IL194044A0; NO20084253L; JP4582722B2; JP2009530265A

Abstract

La invención se relaciona con el uso de derivados de tetrahidroisoquinolina para la preparación de un medicamento para mejorar, mantener y/o restaurar todas las etapas y/o tipos de memoria de corto, mediano y/o largo plazo.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROISOQUINOLINA PARA MEJORAR LA FUNCION DE LA MEMORIA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para mejorar la función y el desempeño de la memoria a corto, mediano y/o largo plazo, ya sea preventiva o curativamente, para mejorar los niveles básales, prevenir los déficits o para restaurar las capacidades en el aprendizaje y déficits de memoria. La presente invención también proporciona métodos para mejorar la función y el desempeño de la memoria a corto, mediano y/o largo plazo, ya sea preventiva o curativamente, para mejorar el aprendizaje basal & la función de la memoria, para disminuir y prevenir los déficits o restaurar las capacidades en el aprendizaje y déficits de memoria. Específicamente, la presente invención proporciona derivados de tetrahidroisoquinolina conocidos de la fórmula general I para mejorar la función y el desempeño de la memoria a corto, mediano y/o largo plazo, ya sea preventiva o curativamente, para mejorar los niveles básales, prevenir los déficits o restaurar las capacidades en el aprendizaje y los déficits de memoria. Además, la presente invención proporciona derivados de tetrahidroisoquinolina conocidos de la fórmula general I para mejorar la función y el desempeño de la memoria a corto, mediano y/o largo plazo, ya sea REF. : 195681 preventiva o curativamente, para mejorar el aprendizaje basal & la función de la memoria, para disminuir y prevenir los déficits o para restaurar las capacidades en el aprendizaje y los déficits de memoria. Los antagonistas del receptor de orexina (referidos colectivamente en la presente como "compuestos OXRA") son un nuevo tipo de fármacos del sistema nervioso o psicotrópicos que disminuyen el estado alerta y promueven el sueño. Su modo de acción en los animales y humanos involucra el bloqueo de los receptores de orexina en el cerebro y la modulación de los sistemas del sueño y despertar. Los OXRAs se desarrollan actualmente para el uso en el tratamiento de trastornos del sueño e insomnios. La memoria del humano es un grupo de formas complejas e interrelacionadas de reminiscencias divididas más comúnmente en formas declarativas, con subdivisiones adicionales en memoria episódica y semántica; y formas no declarativas, subdivididas en un arreglo de diferentes tipos que incluyen la memoria de habilidad de procedimiento. El recuerdo declarativo es, por ejemplo, para hechos y eventos accesibles a la recolección consciente, y el recuerdo no declarativo es, por ejemplo, memoria de procedimiento de habilidades y operaciones. Una nueva experiencia adquirida inicialmente es susceptible de diferentes formas de trastorno. Con el tiempo, sin embargo, la nueva experiencia llega a ser resistente al trastorno. Esta observación se ha interpretado para indicar que una memoria de corto plazo, que trabaja, lábil, se consolida en una memoria más estable, a largo plazo. Después de la codificación inicial de una memoria, se proponen diferentes etapas de seguimiento: consolidación, integración de la representación de la memoria, translocación de la representación o pérdida de la memoria. Después del último recuerdo, la representación de la memoria se cree que llega a ser inestable nuevamente, lo que requiere periodos de reconsolidación. La investigación del comportamiento ha encontrado que la mente humana consolida la memoria a ciertos intervalos claves. La fase inicial de la consolidación de la memoria se presenta en los primeros minutos después de que estamos expuestos a una nueva idea o experiencia de aprendizaje. La siguiente fase se presenta durante un periodo más largo, tal como durante el sueño. Si una experiencia de aprendizaje tiene una importancia actual para nosotros, la siguiente semana o más sirve como un periodo adicional de consolidación de la memoria. En efecto, en esta fase, la memoria se mueve desde un almacenamiento de corto plazo a largo plazo o la memoria se mueve desde un almacenamiento de corto plazo a mediano plazo y de mediano plazo a largo plazo.

La consolidación de la memoria o memoria de largo plazo se cree que es afectada fundamentalmente por una variedad de trastornos neurológicos y mentales, tales como, por ejemplo, retardo mental, enfermedad de Alzheimer o depresión. De hecho, la pérdida o daño de la memoria a largo plazo es una característica significativa de tales enfermedades, y no ha surgido aún una terapia efectiva para prevenir la pérdida de memoria a largo plazo. La memoria a corto plazo o "de trabajo", en general, no se daña significativamente en tales pacientes . Se especula en la técnica anterior, que los antagonistas del receptor de orexina pueden mejorar la capacidad de la memoria (Presentación por Actelion el 11 de enero de 2006, así como los artículos publicados en febrero de 2006) . En tal momento no se dio información en cuanto a la clase estructural de los compuestos que pudieran demostrar la actividad para mejorar la capacidad de la memoria, ni en qué etapa y tipo de proceso de memoria pudieran estar involucrados . La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que el antagonista del receptor de orexina de la fórmula general I puede afectar de manera benéfica todas o cualquiera de estas formas y etapas de la memoria. Estos compuestos son de uso potencial para mejorar y/o restaurar la función y desempeño de la memoria a corto, mediano y largo plazo. En particular, estos compuestos son de uso potencial para mejorar y/o restaurar la función y desempeño de la memoria a largo plazo, por ejemplo, para mejorar la memoria a largo plazo. Es un objetivo de la presente invención proporcionar métodos y una composición para mejorar la función y el desempeño de la memoria a largo plazo, ya sea preventiva o curativamente para mejorar los niveles básales, prevenir los déficits o para restaurar las capacidades en el aprendizaje y los déficits de memoria. Es otro objetivo de la presente invención proporcionar métodos y una composición para mejorar la función y el desempeño de la memoria a largo plazo, ya sea preventiva o curativamente, para mejorar el aprendizaje basal y la función de la memoria, para disminuir y prevenir los déficits o para restaurar las capacidades en los déficits de aprendizaje y memoria. La presente invención se relaciona con un método para mejorar la memoria general, que comprende administrar una formulación de un antagonista del receptor de orexina de la fórmula general (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable, sal, solvato, profármaco o derivado metabólico del mismo, en una cantidad suficiente para mejorar la memoria. La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que el antagonista del receptor de orexina de la fórmula general (I) puede afectar todas o cualquiera de estas formas y etapas de la memoria. En particular, estos compuestos son de uso potencial para mejorar y/o restaurar la función y desempeño de la memoria a largo plazo, por ejemplo, para mejorar la memoria a largo plazo. La síntesis de los derivados de tetrahidroisoquinolina de la fórmula general (I) se describe en WO 01/68609, WO 2004/085403 y WO 2005/118548. La presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para mejorar, mantener y/o restaurar todas las etapas y/o tipos de memoria de corto, mediano y/o largo plazo, en donde : R1, R2, R3, R4 representan independientemente ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2-4), alcoxi (C1-4) , alqueniloxi (C2-4) , trifluorometilo , trifluorometoxi , cicloalquiloxi (C3-6) , ariloxi, arilalcoxi (Ci-4) , heteroariloxi, heteroarilalcoxi (Ci_4) , R8CO-, NR9R10CO-, NR9R10COO-, R9R10N-, R8OOC-, R8S02NH- o R11CO-NH- o R1 y R2 juntos o R2 y R3 juntos o R3 y R4 juntos pueden formar con el anillo fenilo, al que se enlazan, un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R5 representa hidrógeno, arilo, arilalquilo (Ci_4) , arilalquenilo (C2-4) , ariloxialquilo (Ci_4), heteroarilalquilo (Ci-4) o heteroariloxialquilo (C1-4) ; R6 representa hidrógeno, arilo o heteroarilo; R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-4) , alquenilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-6) , cicloalquilo (C3_6) -alquilo (C1-4) , arilo, arilalquilo (C1-4) o heteroarilalquilo (C1-4) ; o R7 representa un grupo indanilo-, un 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalenilo o un 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo en donde los grupos pueden ser insustituidos, o sustituidos en el anillo saturado con alquilo (Ci_4), hidroxi o fenilo o sustituido en el anillo aromático con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) o halógeno; R8 representa alquilo (C1-4) , arilo, arilalquilo (C1-4) , heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-4) ; R9 y R10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) , cicloalquilo (C3-6) , arilo, arilalquilo (C1-4) , heteroarilo o heteroarilalquilo (Ci_4) o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno, al que se enlazan, pueden formar un anillo saturado de cinco o seis miembros, tal como un anillo de pirrolidina o piperidina; R11 representa alquilo (C1-4) , arilo, cicloalquilo (C3_6) , heteroarilo, R9R10N- o R80- . Una modalidad adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde R1 y R4 representan hidrógeno; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci_4) , alcoxi (Ci-4) , trifluorometoxi , cicloalquiloxi (C3_6) , arilalcoxi (Ci-4) , heteroariloxi o NR9R10COO-; R5 representa arilalquilo (Ci_4) o heteroarilalquilo (Ci_ 4) ; R6 representa hidrógeno, arilo o heteroarilo ; R7 representa hidrógeno, alquilo (Ci-4) , alquenilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6) , cicloalquilo (C3-6) -alquilo (Ci_4) , arilalquilo (Ci_4) o heteroarilalquilo (Ci-4) ; o R7 representa un grupo indanilo-, un 1, 2, 3, -tetrahidro-naftalenilo o un 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos en el anillo saturado con alquilo (Ci_ ), hidroxi o fenilo, o sustituido en el anillo aromático con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alcoxi (Ci_ 4) o halógeno; R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o alquilo (Ci_4) o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno, al que se enlazan, pueden formar un anillo saturado de cinco o seis miembros. Una modalidad adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde R1 y R4 representan hidrógeno; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alcoxi (C1-4) o cicloalquiloxi (C3-6) ; R5 representa arilalquilo (Ci_4) o heteroarilalquilo (Ci-i) ; R6 representa arilo o heteroarilo; R7 representa hidrógeno, alquilo (Ci_4) , cicloalquilo (C3-e) o cicloalquilo (C3-6) -alquilo (C1-4) . Una modalidad adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde R1 y R4 representan hidrógeno; R2 y R3 representan independientemente alcoxi (C1-4) ; R5 representa arilalquilo (Ci_4) o heteroarilalquilo (Ci-i) ; representa un grupo fenilo; R7 representa hidrógeno o alquilo (Ci_ ) . Una modalidad adicional de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde R1 y R4 representa hidrógeno; R2 y R3 representan metoxi; R5 representa un grupo 2-fenil-etilo- ó 2-piridil-etilo en donde los grupos se sustituyen con uno o dos sust ituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo o halógeno; R6 representa un grupo fenilo; R7 representa hidrógeno o alquilo (Ci_4) . Los compuestos mencionados anteriormente de la fórmula general (I) también son útiles para la preparación de un medicamento para mejorar y/o restaurar la función y el desempeño de la memoria a largo plazo. En la presente descripción el término alquilo (Ci_4) , sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono que puede ser insustituido o sustituido con un grupo ciano, alcoxicarbonilo (Ci-4) o uno, dos o tres átomos de flúor.

Ejemplos de los grupos alquilo (Ci_4) de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, cianometilo y 2-cianoetilo. Los grupos alquilo (Ci-4) preferidos son metilo, n-butilo y sec-butilo. El grupo alquilo (Ci_4) especialmente preferido es metilo. El término alquenilo (C2-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada con 2 a 4 átomos de carbono, de preferencia alilo y vinilo. El término alcoxi (Ci- ) , sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo (Ci_4)-0- en el que el término alquilo (Ci_4) tiene el significado dado anteriormente, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El grupo alquilo (Ci_4) puede ser insustituido o sustituido con un grupo cicloalquilo (C3-6) , un grupo alcoxicarbonilo (Ci_4) o uno, dos o tres átomos de flúor. Ejemplos de los grupos alcoxi ( C 1-4) sustituidos son ciclopropilmetoxi, 2-fluoro-etoxi, 2 , 2-difluoro-etoxi y 3-fluoro-propoxi . Los grupos alcoxi ( C 1-4) sustituidos o insustituidos preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, ciclopropilmetoxi, 2-fluoro-etoxi , 2 , 2-difluoro-etoxi y 3-fluoro-propoxi . Se prefiere especialmente metoxi. Para el sustituyente R1, el término "alcoxi ( C 1-4) " significa de preferencia metoxi y n-propoxi. Para el sustituyente R2, el término "alcoxi ( C 1-4) " significa de preferencia metoxi. Para el sustituyente R3, el término "alcoxi ( C 1-4) " significa de preferencia metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, ciclopropilmetoxi, 2-fluoro-etoxi , 2 , 2-difluoro-etoxi y 3-fluoro-propoxi . Se prefieren más metoxi, etoxi, isopropoxi y 2 , 2-difluoro-etoxi . Para el sustituyente R4, el término "alcoxi ( C 1-4) " significa de preferencia metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 2-fluoro-etoxi y 2 , 2-difluoro-etoxi . El término alcoxicarbonilo ( C 1-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alcoxi ( C 1-4) - (CO) -, en donde el término alcoxi ( C 1-4) tiene el significado dado anteriormente. Son ejemplos metoxicarbonilo o etoxicarbonilo . El término alqueniloxi ( C2-4) , sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquenilo (C2-4)-0- en el que el término alquenilo ( C2-4) tiene el significado dado anteriormente, tales como viniloxi y aliloxi. El término cicloalquilo (C3-6) , sólo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo (C3-6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, de preferencia ciclopropilo. El grupo cicloalquilo (C3_6) puede ser insustituido o sustituido con uno o dos grupos metilo. Son ejemplos metilo, ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo o dimetil-ciclohexilo. El término cicloalquiloxi (C3-6) , sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula cicloalquilo (C3_6) -O- en el que el término cicloalquilo (C3_6) tiene el significado dado anteriormente, tales como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi o ciclohexiloxi . Se prefieren ciclopropiloxi y ciclohexiloxi . El término cicloalquilo (C3-6) -alquilo (Ci_4) , sólo o en combinación, significa un grupo alquilo (C1-4) como se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo (C3-6) como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos cicloalquilo (C3-6) -alquilo (C1-4) son ciclopropil-metilo y ciclohexil-metilo . El término cicloalquilo (C3-6) -alcoxi (C1-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alcoxi (Ci_4) como se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo (C3-6) como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos cicloalquilo (C3-6)-alcoxi (C1-4) son ciclopropil-metoxi y ciclohexil-metoxi . Se prefiere el ciclopropil-metoxi. El término arilo, sólo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que porta opcionalmente uno, dos o tres sust ituyentes , cada uno seleccionado independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-4) , alquenilo (C2-4) , alcoxi (C1-4) , alqueniloxi (C2-4) , cicloalquilo (C3-6) -alcoxi (C1-4) , heteroariloxi , trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, amino, NR9R10COO- y R9R10N-. Los sust ituyentes preferidos son halógeno, alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) y trifluorometilo . Además el anillo arilo, si es igual a fenilo, puede ser parte de un grupo benzo [ 1 , 3 ] dioxol . Ejemplos de los grupos arilo son 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo y 4-metoxi-fenilo . El grupo arilo preferido es fenilo. El término ariloxi, sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula arilo-O- en el que el término arilo tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de los grupos ariloxi son fenoxi, 3-trifluorometil-fenoxi y 4-trifluorometil-fenoxi . Se prefiere fenoxi. El término ariloxi-alquilo (Ci_4) , sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo (Ci_4) enlazado al átomo de oxigeno de arilo-O-. Los términos arilo y alquilo (C1-4 ) tienen el significado dado anteriormente. Ejemplos de los grupos ariloxi-alquilo (Ci_4) son fenoxi-metilo, 3-trifluorometil-fenoxi-metilo y 4-trifluorometil-fenoxi-metilo. Se prefiere fenoxi-metilo . El término aril-alquilo (C1-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alquilo (0?-4) como se definió anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos aril-alquilo (C1-4) son bencilo, naft-1-ilmetilo, naft-2-ilmetilo, 2- (naft-l-il ) -etilo y 2-fenil-etilo en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos en el grupo arilo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de metoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , etoxi, propoxi, 3-fluoro-propoxi, isopropoxi, iso-butoxi, ciclopropilmetoxi , aliloxi, benciloxi, metilo, trifluorometilo, etilo, ter-butilo, flúor, cloro, bromo, dimetilamino e hidroxi. Para el sustituyente R5, el término "aril- (Ci-4) alquilo" significa de preferencia 3 , 4 -dimetoxi , bencilo, 3-etoxi-4-metoxi-bencilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-metoxi-bencilo, 3-metoxi, 4- ( 2-metil-propoxi ) -bencilo, 3-fluoro-4 -metoxi-bencilo, 3 , -dimetil-bencilo, 3 , 4-dietil-bencilo, 3,4-dicloro-bencilo, 2- (2-fluoro-fenil) -etilo, 2-(2,3,4- trifluoro-fenil ) -etilo, 2- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -etilo, 2-(2, 3, 6-trifluoro-fenil) -etilo, 2- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -etilo, 2- ( 3-metil-fenil ) -etilo, 2- ( 4-metil-fenil ) -etilo, 2-(3, 4-dimetil-fenil ) -etilo, 2- ( 2-fluoro-3-metil-fenil ) -etilo, 2- ( 3-fluoro-4-metil-fenil ) -etilo, 2- ( 4-fluoro-3-metil-fenil ) -etilo, 2- ( 3-cloro-4-metil-fenil ) -etilo, 2- ( 2-difluorometoxi-fenil ) -etilo, 2- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -etilo, 2- (3-trifluorometoxi-fenil ) -etilo, 2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -etilo, 2- (4-trifluorometil-fenil ) -etilo, 2- ( 2-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -etilo, 2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -etilo y 2- ( 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -etilo . Se prefieren más 3 , 4-dimetoxi-bencilo, 3, 4-dimetil-bencilo, 3,4-dietil-bencilo, 2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -etilo, 2-(4-metil-fenil) -etilo, 2- (2-fluoro-3-metil-fenil ) -etilo, 2-(3-fluoro-4-metil-fenil) -etilo, 2- ( 4-trifluorometil-fenil ) -etilo, 2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -etilo y 2- ( 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -etilo . Se prefiere particularmente 2-( 4-trifluorometil-fenil ) -etilo . Para el sustituyente R7, el término "aril-alquilo (C1-4) " significa de preferencia bencilo, naft-l-il-metilo, 2-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 2-etoxibencilo y benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-metilo . Se prefieren más bencilo, naft-l-il-metilo y benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-metilo .

El término aril-alcoxi (C1-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alcoxi (C1-4) como se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos aril-alcoxi (Ci_ ) son benciloxi, naft-l-il-metoxi y naft-2-il-metoxi . Se prefiere benciloxi. El término aril-alquenilo (C2-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alquenilo (C2-4) como se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos aril-alquenilo (C2- ) son 2-fenil-etenilo y 2-naftil-etenilo en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos en el grupo arilo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci_4), trifluorometilo y halógeno. Se prefieren los grupos 2-fenil-etenilo, en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos en el grupo arilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, metoxi, trifluorometilo, flúor y cloro. Se prefieren más 2- (2, 3-difluorofenil) -etenilo y 2- (2, 5-difluorofenil) -etenilo . El término heteroarilo, sólo o en combinación, significa un anillo aromático de 5 a 10 miembros monociclico o biciclico que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre que pueden ser los mismos o diferentes. El grupo heteroarilo puede ser insustituido o sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo (Ci- ) , alquenilo (C2- ) , alcoxi (Ci-4), alqueniloxi (C2-4) , trifluorometilo, trifluorometoxi o amino. Ejemplos de los grupos heteroarilo son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isobenzofuranilo . Un grupo heteroarilo preferido es piridilo, que puede ser insustituido o sustituido con metilo, etilo o metoxi . El término heteroariloxi , sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula heteroaril-O- en el que el término heteroarilo tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de los grupos heteroariloxi son piridin-2-iloxi , pirimidin-2-iloxi , pirazin-2-iloxi y tiazol-2-iloxi en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci-4), alcoxi (Ci-4), trifluorometilo y halógeno. Se prefieren 5-cloro-piridin-2-iloxi , pirimidin-2-iloxi , 5-metil-pirimidin-2-iloxi , , 6-dimetil-pirimidin-2-iloxi , 5-metoxi-pirimidin-2-iloxi , 5-bromo-pirimidin-2-iloxi, 4-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi , pirazin-2-iloxi y tiazol-2-iloxi . El término heteroaril-oxi-alquilo (Ci_4), sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo (C1-4) enlazado al átomo de oxigeno de heteroarilo-O- . Los términos heteroarilo y alquilo (C1-4) tienen el significado dado anteriormente. Ejemplos de los grupos heteroaril-oxi-alquilo (C1-4) son (piridin-2-iloxi ) -metilo y (piridin-3-iloxi ) -metilo en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , trifluorometilo y halógeno. Se prefiere ( 6-tri fluorometil-piridin-3-iloxi ) -metilo . El término heteroaril-alquilo (C1-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alquilo (Ci_4) como se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Ejemplos de los grupos heteroaril-alquilo (Ci_ 4) son piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, bencimidazol-2-ilmetilo, 2- (piridin-2-il ) -etilo, 2- (piridin-3-il ) -etilo y 2-(furan-3-il) -etilo en donde los grupos pueden ser insustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , trifluorometilo y halógeno. Para el sustituyente R5, el término "heteroaril-alquilo (C1-4) " significa de preferencia 2- (piridin-3-il ) -etilo sustituido con metilo, metoxi, cloro y trifluorometilo . Se prefiere particularmente 2- ( 6-trifluorometil-piridin-3-il ) - etilo . Para el sustituyente R7, el término "heteroaril-alquilo (C1-4) " significa de preferencia piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, furan-2-ilmetilo y bencimidazol-2-ilmetilo . Se prefiere particularmente piridin-2-ilmetilo . El término heteroaril-alcoxi (C1-4) , sólo o en combinación, significa un grupo alcoxi (Ci_4) como se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo heteroarilo como se definió anteriormente como por ejemplo, piridil-metoxi . El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo y de preferencia flúor y cloro. El término "indanilo" significa un grupo indanilo que puede ser insustituido o sustituido en el anillo saturado con alquilo (C1-4) , hidroxi o fenilo o sustituido en el anillo aromático con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alcoxi (Ci_4) o halógeno. Ejemplos de los grupos indanilo son indan-l-ilo, indan-2-ilo, 2-hidroxi-indan-l-ilo, 2-metil-indan-l-ilo, 3-metil-indan-l-ilo, 3-fenil-indan-l-ilo, 4-metil-indan-l-ilo, 4-metoxi-indan-l-ilo, 5-metoxi-indan-l-ilo, 5 , 6-dimetoxi-indan-l-ilo, 5-fluoro-indan-l-ilo, 5-bromo-indan-l-ilo, 6-metil-indan-1-ilo y 6-metoxi-indan-l-ilo . Se prefieren indan-l-ilo, 4-metil-indan-l-ilo, 4-metoxi-indan-l-ilo, 5-metoxi-indan-l- ilo, 6-metil-indan-l-ilo y 6-metoxi-indan-l-ilo . Se prefiere particularmente indan-l-ilo. El término "1, 2, 3, -tetrahidro-naftalenilo" significa un grupo 1, 2, 3, -tetrahidro-naftalenilo que puede ser insustituido o sustituido en el anillo saturado con alquilo (Ci-4) , hidroxi o fenilo o sustituido en el anillo aromático con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (Ci_4) , alcoxi (C1-4) o halógeno. Ejemplos de los grupos 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-naftalenilo son 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilo, 2-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ilo, 4-metil-l, 2,3, -tetrahidro-naftalen-l-ilo y 5, 7-dimetil-l, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-l-ilo. Se prefieren 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-ilo y 2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilo. El término " 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo" significa un grupo 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo que puede ser insustituido, o sustituido en el anillo saturado con alquilo (Ci_4) , hidroxi o fenilo o sustituido en el anillo aromático con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) , alcoxi (Ci_ 4) o halógeno. Un ejemplo preferido de un grupo 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo es 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-ilo . El término carboxi, sólo o en combinación, significa un grupo -COOH.

El término "R C0-" significa por ejemplo CH3(CO)-. El término "NR9R10CO-" significa, por ejemplo, NH2CO- . El término "NR9R10COO-" significa, por ejemplo, NH2COO-, NH(CH3)COO- y N(CH2)2COO-. El término "R9R10N-" significa, por ejemplo, NH2- . El término "R8OOC-" significa, por ejemplo, CH3OOC. El término "R8S02NH-" significa, por ejemplo, CH3S02NH-.

El término "Rn-CO-NH-" significa, por ejemplo, CH3CONH-.

El término "R80-" significa, por ejemplo, CH30- . Una modalidad adicional de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde los compuestos se seleccionan de: 2-{ 6, 7-dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil-fenil ) -etil] -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -N-metil-2-feni 1-acetamida ; (R)-2-{ (S)-6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4 -trifluorometil-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil-2-fenil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -5, 8-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -8- ( ciclopropil-metoxi ) -5-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -8- ( 2-fluoro-etoxi ) -5-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil ) - acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -8- (2, 2-difluoro-etoxi ) -5-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil ) -8-etoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -8-propoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -8-aliloxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida ; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil ) -8-isopropoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida; y 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -5-propoxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida . Una modalidad adicional de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde los compuestos se seleccionan de : 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il ] -N-naftalen-1-ilmetil-acetamida ; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- ( 4-fluoro-bencil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metoxi-naftalen-2-ilmetil ) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4-dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 4-metoxi-naftalen-2-ilmetil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (3, 6) -difluoro-bencil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il]-N-(l-fenil-etil) -acetamida ; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-3-ilmetil ) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 2-metil-bencil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 3-metil-bencil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7- (pirazin-2-iloxi ) - 3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7- (tiazol-2-iloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 5-metoxi-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metoxi-indan-l-il ) -acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metil-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 2-metil-l , 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 4-metil-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metoxi-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-??-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metil-indan-l-il ) -acetamida; 2- { 1- [ 4- (pirimidin-2-iloxi ) -3-meto i-bencil ] -6,7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-benci1-acetamida ; 2- [ 1- ( 3 , -dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7- (N, N- dimetilcarbamoiloxi ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-(indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7- ( 3-fluoro-propoxi ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7- (2-fluoro-etoxi) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7-(2,2-difluoro-etoxi)-6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7- (but-2-oxi) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7- ( ciclopropil-metoxi ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , -dimetoxi-bencil ) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-aliloxi-6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-isopropoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -7- ( 1-metil-prop-2-oxi ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-bencil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- [ ( 1S) -indan-l-il ] -acetamida ; 2- [ 1- ( 3 , 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-benci1-acetamida ; 2-[(lS)-l-(3, -dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil ) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-benci1-acetamida ; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-bencil-acetamida ; N-benci1-2- [1- (3, 4-dimetil-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida; N-bencil-2- [1- (3, 4-dietil-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -acetamida ; 2- [1- (3, 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-3-il-metil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-4-il-metil ) -acetamida; y 2- [1- (3, 4-dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH- isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-3-il-metil ) -acetamida . Una modalidad adicional de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde los compuestos se seleccionan de: 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-bencil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-naftalen- 1-ilmetil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (pirazin-2-iloxi ) - 3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (tiazol-2-iloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 5-metoxi-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- ( 6-metoxi-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4- dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metil-indan-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (2-metil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (4-metil-indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- ( 6-metoxi-indan-l-il ) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- ( 6-metil-indan-l-il ) -acetamida; 2- { 1- [ 4- (pirimidin-2-iloxi ) -3-metoxi-bencil ] -6,7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -N-benci1-acetamida ; 2- [ 1- ( 3 , 4 -dimetoxi-bencil ) - 6-metoxi-7- (N, -dimetilcarbamoiloxi ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-(indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7- ( 3-fluoro-propoxi ) -6-metoxi-3, 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7- (2-fluoro-etoxi ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7-(2,2-difluoro-etoxi)-6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7- (but-2-oxi) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7- ( ciclopropil-metoxi ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil ) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [ 1- ( 3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-aliloxi-6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-isopropoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7- ( l-metil-prop-2-oxi ) -6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-bencil-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-benci1-acetamida ; 2- [ (1S) -1- (3, -dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-benci1-acetamida ; 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N-bencil-acetamida ; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil ) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida ; N-bencil-2- [1- (3, 4-dimetil-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida ; 2- [1- (3, 4 -dimetil-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- [ ( 1S ) -indan-l-il ] -acetamida ; N-bencil-2- [1- (3, 4-dietil-bencil ) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -acetamida ; 2- [1- (3, 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-2-il-metil ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-3-il-met il ) -acetamida; 2- [1- (3, 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-4-il-metil ) -acetamida; y 2- [1- (3, 4-dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -N- (piridin-3-il-met il ) -acetamida; Una modalidad adicional de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde los compuestos se seleccionan de: 2- {6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4-trifluoromet il-fenil ) -etil ] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-met i 1-2- fenil -acetamida ; (2R) -2-{ (1S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4 -trifluoromet il-fenil ) -etil ] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-met i 1 -2 -fenil-acetamida; 2- { 6 , 7-dimetoxi-l- [ 2- ( 6-trifluorometil-piridin-3-il ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil-2-fenil-acetamida ; (2R) -2-{ (1S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil 2-fenil-acetamida ; 2-{ 1- [2- (3, -difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; 2-{ 1- [2- (2, 3-difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; 2-{ 6, 7-dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil-fenil ) -etil] -3,4 dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; 2-{ 6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 3-metoxi-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; 2-{l-[2-(2, 5-difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; 2-{ 6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 2-metoxi-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; 2-{ 1- [2- ( 4 -fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; 2-{ 1- [2- (3, -dimetoxi-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida; (R) -2-( (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- (2-metil-5-trifluorometil-fenil) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida; (R) -2- { (S) -1- [2 - ( 3-cloro-2-fluoro-fer.il ) -etil] - 6, 7-dimetoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2 - fenil -acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (3-fluoro-4-metil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida; (R)-2-{ (S) -1- [2- (4-fluoro-2-trifluoromet il-fenil ) -etil] - 6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida; (R)-2-{ (S) -1- [2- (5-fluoro-2-trifluorometi 1-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida; (R) -2-{ (S) -1- [2- ( 2 -fluoro-5-trifluoromet il-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -1- [2- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida ; (R) -2- { (S) -1- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-feni 1 -acetamida ; (R) -2-{ (S)-6, 7-dimetoxi-l- [2- (2, 3, 5-trifluoro-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ;: ( R) -2- { (S) -1- [2- ( 4 -Fluoro-3-trifluoromet il-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (3-fluoro-5-trifluoromet il-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil- acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (5-cloro-2-trifluorometil-fenil ) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etil] - 6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il}-2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida; (R)-2-((S)-l- [2- (2-difluorometoxi-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida; (R) -2-{ (S) -1- [2- (2-cloro-3-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida; (R) -2-{ (S) -1- [2- (2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil ) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il }-2-fenil-acetamida; (R) -2-{ (S) -1- [2- ( 4 -cloro-3-trifluorometil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2, 3-difluoro-4-metil-fenil ) -etil] -6, 7- dimetoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida; (R) -2- ( (S) -1- [2- (4-difluorometoxi-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; (R) -2- ( (S) -1- [2- (3, 4-dimetil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ,· (R) -2- ( (S) -1- [2- (3-cloro-4-metil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; ( R) -2- { (S) -1- [2- (2-cloro-6-fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2- [ (S) -6, 7-dimetoxi-l- (2-o-tolil-etil) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -2-fenil-acetamida ; (R) -2- [ (S) -6, 7-dimetoxi-l- ( 2-m-tolil-etil ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -2-fenil-acetamida ; (R)-2-[(S)-6, 7-dimetoxi-l- ( 2-p-tolil-etil ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4 dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -1- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4 dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -1- [2- (2, ß-dicloro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-feni1-acetamida; (R) -2- ( (S) -1- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -1- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fen l-acetamida; (R)-2-{ (S)-6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 2-trifluorometil-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2-fluoro-3-metil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -1- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -1- [2- (3-cloro-fenil) -etil ] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -etil ] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida; ( R) -2- { (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- (2 , 3, -trifluoro-fenil) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida; (R) -2-{ (S) -1- [2- (4-bromo-2-fluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2, 6-difluoro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi- 3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R) -2- { (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- (2-trifluorometoxi-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S)-l-[2-(2, 4-dicloro-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida; ( R) -2- { (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- (2,4, 5-trifluoro-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (3-Bromo-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (4-ter-butil-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi- 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (2-bromo-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -2-fenil-acetamida ; (R)-2-{ (S) -1- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -6, 7-dimetoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida ; y (R) -2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4-trifluorometil-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -2-fenil-acetamida . Una modalidad preferida adicional de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde los compuestos se seleccionan de: 2- { 6 , 7-dimetoxi-l- [2- ( 4-trifluorometil-fenil) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil-2-fenil-acetamida, y (R)-2-{ (S)-6, 7-dimetoxi-l- [2- (4-trifluorometil-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil-2-fenil- acetamida . Una modalidad preferida adicional de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió anteriormente, en donde el compuesto es: sal de clorhidrato de (R) -2- { ( S ) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4-trifluorornetil-fenil ) -etil] -3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil-2-fenil-acetamida . La presente invención también incluye el uso de los compuestos mencionados anteriormente de la fórmula general (I) y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos , mezclas de racematos diastereoisoméricos o formas meso y las sales farmacéuticamente aceptables, complejos solventes y las formas morfológicas de los mismos, para la preparación de un medicamento para mejorar y/o restaurar la función y desempeño de la memoria de corto, mediano y/o largo plazo. Además, los compuestos mencionados anteriormente también son útiles para la preparación de un medicamento para mejorar y/o restaurar la función y desempeño de la memoria de corto, mediano y/o largo plazo. La presente invención abarca las sales fisiológicamente útiles o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) . Esto abarca las sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico y similares. Los compuestos de la fórmula general (I) que son ácidos (por ejemplo, con un grupo carboxi libre) también pueden formar sales con las bases fisiológicamente compatibles. Ejemplos de tales sales son sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio y alquilamonio, tales como sal de Na, K, Ca o tetraalquilamonio . Los compuestos de la fórmula general (I) también pueden estar presentes en la forma de un zwitterión. Para una lista extensa ver "Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H. Stahl, CG. Wermuth Eds . , Wiley-VCH, Weinheim/Zürich 2002, p. 329-350. La presente invención abarca los diferentes complejos de solvatación de los compuestos de la fórmula general (I) . La solvatación también puede efectuarse en el transcurso del proceso de manufacturación o puede llevarse a cabo de forma separada, por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula general (I) . La presente invención abarca además las diferentes formas morfológicas, por ejemplo, las formas cristalinas, de los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales y complejos de solvatación. Los heteromorfos particulares pueden exhibir diferentes propiedades de disolución, perfiles de estabilidad y similares y se incluyen en el alcance de la presente invención. La cantidad del compuesto de la fórmula general (I) dada al paciente para mejorar y/o restaurar la función y desempeño de la memoria a corto, mediano y/o largo plazo está comprendida entre 1 mg y 1, 000 mg por día (es decir entre 0.015 y 15 mg/kg de peso corporal por día), en particular de 5 mg a 500 mg por día (es decir, 0.075 a 7.5 mg/kg por día), más particularmente de 10 a 200 mg por día (es decir 0.15 a 3 mg/kg por día) . Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente útiles pueden usarse como un medicamento (por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, tales como oralmente (por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo, en la forma de atomizadores nasales) o rectalmente (por ejemplo, en la forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse parenteralmente, tales como intramuscular o intravenosamente (por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección) . Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente útiles pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales etc., pueden usarse, por ejemplo, como tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los adyuvantes apropiados para las cápsulas de gelatina suave, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los adyuvantes apropiados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales. Los adyuvantes apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes , sustancias para aumentar la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, sabori zantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los compuestos obtenidos también pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de una manera conocida per se. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser útiles para mejorar la ocurrencia de los déficits de aprendizaje y/o memoria en un organismo con un defecto (por ejemplo, como modelado en un mamífero lesionado o un mamífero envejecido) y de esta manera, alterar o mejorar o restaurar la capacidad de aprendizaje y/o capacidad de la memoria del organismo. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula general (I) como se describió anteriormente pueden usarse para preparar un medicamento para mejorar la función normal de la memoria (como en mamíferos no lesionados, normales usados como modelos animales). En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula general (I) como se describió anteriormente pueden usarse para preparar un medicamento para tratar pacientes que se han diagnosticado que tienen o están en riesgo de desarrollar trastornos, en los que la memoria declarativa disminuida es un síntoma, por ejemplo, en comparación con la memoria de procedimiento . En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula general (I) como se describió anteriormente pueden usarse para preparar un medicamento para individuos normales para quienes se desea una memoria mejorada. Los trastornos de la memoria, que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención, pueden tener un número de orígenes: un mecanismo funcional o comorbilidad clínica (por ejemplo, ansiedad, depresión), enve ecimiento fisiológico (por ejemplo, daño de la memoria asociado con la edad, daño cognoscitivo moderado, etc.), lesiones anatómicas inducidas por fármacos o idiopáticas (por ejemplo, demencia) o lesiones anatómicas idiopáticas (por ejemplo demencia). Las indicaciones para las que tales preparaciones pueden ser útiles incluyen discapacidades de aprendizaje y daño de la memoria debido a, por ejemplo, exposición a tóxicos, daño cerebral, edad, esquizofrenia, epilepsia, retraso mental en niños, síndrome de Down y demencia senil, incluyendo enfermedad de Alzheimer. Puede usarse para tratar el Síndrome de la arteria de comunicación anterior y otros síndromes de apoplejía. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula general (I) como se describió anteriormente pueden usarse para preparar un medicamento para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente y además para tratar (o disminuir la gravedad) o como una profilaxis contra el daño de la memoria como una consecuencia o relacionado con isquemia o hipoxia, tal como puede ser la consecuencia del flujo sanguíneo reducido o el volumen de sangre (incluyendo la revascularización quirúrgica de corazón o las enfermedades que involucran un rendimiento cardiaco reducido o dañado) o la exposición a bajas condiciones de oxigeno. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula general (I) como se describió anteriormente pueden usarse para preparar un medicamento para tratar cualesquiera manifestaciones clínicas de disfunción cognoscitiva, expresado como déficits en cualquier forma o etapa de atención, aprendizaje o memoria ligado con los trastornos psiquiátricos (por ejemplo, esquizofrenia o depresión) , trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, Alzheimer o Parkinson) o cualquiera de los procesos de envejecimiento normales o patológicos.

Sección Experimental I. Química: La síntesis de los derivados de tetrahidroisoquinolina de la fórmula general (I) se describe en O 01/68609, WO 2004/085403 y WO 2005/118548.

II. Biología: Los compuestos de la fórmula general (I) se probaron de acuerdo con el siguiente método experimental.

Generación de paradigmas animales de los agentes de prueba Hay una variedad de pruebas para la función cognoscitiva, especialmente la prueba de aprendizaje y memoria, que puede llevarse a cabo usando animales normales o lesionados. Las pruebas de aprendizaje y/o memoria incluyen, por ejemplo, aprendizaje de habilidad motora, anulación inhibidora, acondicionamiento de miedo contextual, retraso visual no apareado a la muestra, retraso espacial no apareado a la muestra, discriminación visual, laberinto circular de Barnes, laberinto acuoso de Morris, pruebas de laberinto de brazo radial. Una modalidad de ejemplo de la prueba de aprendizaje de habilidad motora es el paradigma de la barra de rotación. En este modelo, la adquisición y la retención de una tarea motora se valora en grupos de ratas usando un paradigma de barra de rotación que consiste de colocar un animal en una barra metálica horizontal giratoria, lo que acelera de 4 a 40 rpm en dos minutos. La barra de rotación se coloca 15 cm encima de una plataforma que contiene placas de traspié que controlan un cronómetro digital. El tiempo consumido en la barra de rotación es una medida en segundos hasta un tiempo de corte máximo de 60 segundos. Los animales necesitan un entrenamiento repetido hasta que sean capaces de seguir el movimiento de aceleración de la barra hasta un minuto. Se dan cuatro pruebas por día durante varios dias. Un ejemplo de una prueba de declinación pasiva usa un aparato que consiste de una cámara de iluminación que puede separarse de una cámara de oscuridad por una puerta de deslizamiento. En el entrenamiento, el animal se coloca en la cámara de iluminación durante algún periodo y se abre la puerta. El animal se mueve hacia la cámara oscura después de que se registra la latencia de un retraso corto. Una vez que entra en la cámara oscura, la puerta se cierra y se suministra un choque a la pata. La retención de la experiencia se determina después de varios intervalos, por ejemplo, 24 ó 48 horas, repitiendo la prueba y registrando la latencia. Hay muchas variantes de los procedimientos de declinación pasiva. Una modalidad de un ejemplo de la prueba de laberinto es la prueba de memoria que trabaja con el laberinto de agua. En general, el método usa un aparato, que consiste de un tanque de agua circular. Una plataforma de plexiglás claro, soportada por un descanso movible en la base del tanque, se sumerge justo debajo de la superficie de agua. Normalmente, una rata que nada no puede percibir la ubicación de la plataforma, pero puede retirarla de una experiencia y entrenamiento previos, a menos que sufra de algún daño de la memoria. El tiempo tomado para localizar la plataforma se mide y se denomina como la latencia. Durante el experimento, todas las indicaciones de orientación, tales como altura máxima, luces, etc., se mantienen sin cambio. En general, las latencias más grandes se observan con las ratas con algún daño de su memoria.

Generación de los modelos animales de déficits cognoscitivos : Los animales con daño cerebral (roedores y primates) pueden usarse para identificar las dosificaciones de las composiciones objetivo, que restauran la consolidación de la memoria. El animal lesionado puede tener una lesión de trígono cerebral o una estructura cerebral relacionada que interrumpe la consolidación de la memoria (por ejemplo, corteza perirrinal, amígdalas, núcleo septal medial, cerúleo del locus, hipocampo, cuerpos mamilares). Las lesiones en el mamífero pueden producirse por interrupción mecánica o química. Una transección completa de la fórnix interrumpe la función adrenérgica, colinérgica y GABAérgica y la actividad eléctrica e induce la reorganización morfológica en la formación del hipocampo. En general, la transección de fórnix usada en el método objetivo no desconectará la región parahipocámpica de la neocorteza. En estas modalidades, la transección de fórnix no interrumpirá las funciones que pueden llevarse a cabo por la región parahipocámpica independiente del procesamiento por la formación del hipocampo, y de aquí que no sería esperado producir la amnesia desarrollada observada después de un daño del sistema del hipocampo en algunas pruebas. Los compuestos de la fórmula general (I) se administran al animal para valorar sus efectos en la formación de la memoria y/o consolidación de la memoria. Un aumento en el comportamiento de aprendizaje, con relación a la ausencia de los agentes de prueba, indica que el compuesto administrado mejora la formación y consolidación de la memoria. En los métodos de la presente invención, la retención del comportamiento aprendido puede determinarse, por ejemplo, después de por lo menos aproximadamente 12-24 horas, 14-22 horas, 16-20 horas y/ó 18-19 horas después de completar la fase de aprendizaje para determinar si los agentes promueven la consolidación de la memoria. En una modalidad particular, la retención del comportamiento aprendido puede determinarse 24 horas después de completar la fase de aprendizaje. Como se usa en la presente, un "mamífero de control" puede ser un animal lesionado no tratado (es decir, un animal lesionado del cerebro que no recibe agentes o sin las mismas combinaciones a valorarse) , un mamífero de control entrenado (es decir, un mamífero que experimenta entrenamiento para demostrar un comportamiento aprendido sin ninguna lesión) y/o un mamífero de control no entrenado (es decir, un mamífero con o sin una lesión, que no recibe entrenamiento para demostrar un comportamiento aprendido) .

Experimento 1 : Los signos de la memoria de procedimiento mejorada se han observado en un modelo animal de la memoria de habilidad motora. El desempeño mejorado - como se valoró por el tiempo consumido mejorado en la barra de rotación - se observó a diferentes tiempos después del tratamiento con un compuesto de la fórmula general (I) comparado con un tratamiento de control de vehículo (figura 1 y 2; la abreviación "po" significa oral) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) y los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos , mezclas de racematos diastereoisoméricos o las formas meso y las sales farmacéuticamente aceptables, complejos de solventes y formas morfológicas de los mismos, para la preparación de un medicamento para mejorar, mantener y/o restaurar todas las etapas y/o tipos de memoria a corto, mediano y/o largo plazo:
R1 y R4 representan hidrógeno; R2 y R3 representan independientemente alcoxi (Ci_4) ; R5 representa arilalquilo (Ci_4) o heteroarilalquilo (Ci_
R6 representa un grupo fenilo; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) . 2. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde: R1 y R4 representa hidrógeno; R2 y R3 representan metoxi; R5 representa un grupo 2-fenil-etilo- ó 2-piridil-etilo en donde los grupos se sustituyen con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo o halógeno; R6 representa un grupo fenilo; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1- 4 ) . 3. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde los compuestos se seleccionan de: 2-{ 6, 7-dimetoxi-l- [2- ( 4 -trifluorometil-fenil ) -etil] -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-metil-2-fenil-acetamida, y (R) -2-{ (S) -6, 7-dimetoxi-l- [2- ( -trifluorometil-fenil ) -etil]-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -N-meti1-2-feni1-acetamida .
4. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para mejorar la función normal de la memoria.
5. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar pacientes que se han diagnosticado que tienen o están en riesgo de desarrollar trastornos en los que la memoria declarativa disminuida es un síntoma, por ejemplo, en comparación con la memoria de procedimiento .
6. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar los trastornos de la memoria.