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MX2008011643A - Derivados de n-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiologicamente utiles. - Google Patents

Derivados de n-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiologicamente utiles.

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MX2008011643A
MX2008011643A MX2008011643A MX2008011643A MX2008011643A MX 2008011643 A MX2008011643 A MX 2008011643A MX 2008011643 A MX2008011643 A MX 2008011643A MX 2008011643 A MX2008011643 A MX 2008011643A MX 2008011643 A MX2008011643 A MX 2008011643A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
different
substituted
group
halo
Prior art date
Application number
MX2008011643A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Martin Courtney
Frederick Arthur Brookfield
John P Toscano
Andrew D Cohen
Lisa Marie Frost
Vincent Jacob Kalish
Original Assignee
Univ Johns Hopkins Med
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38284031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008011643(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Johns Hopkins Med filed Critical Univ Johns Hopkins Med
Publication of MX2008011643A publication Critical patent/MX2008011643A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de N-hidroxisulfonamida que dona nitroxilo (HNO) bajo condiciones fisiológicas y son utiles en el tratamiento y/o prevención del inicio y/o desarrollo de enfermedades o condiciones que son responsivas a la terapia de nitroxilo, incluyendo isuficiencia cardíaca y lesión por isquemia/repercusión. Derivados de N-hidroxilsulfonamida nuevos liberan NHO en un índice controlado bajo condiciones fisiologicas, y el índice de liberación de HNO es modulado variando la naturaleza y ubicación de grupos funcionales en los derivados de N-hidroxisulfonamida.

Description

DERIVADOS DE N-HIDROXILSULFONAMIDA COMO NUEVOS DONANTES DE NITROXILO FISIOLOGICAMENTE UTILES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de N-hidroxisulfonamida que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas . ANTECEDENTES DE LA INVENCION Síntesis de insuficiencia cardíaca La insuficiencia congestiva cardiaca (CHF, por sus siglas en inglés) es una condición peligrosa para la vida, generalmente progresiva en la cual la contractilidad del miocardio se presiona de manera que el corazón no puede bombear adecuadamente la sangre que regresa al mismo, también referido como descompensación. Los síntomas incluyen falta de aliento, fatiga, debilidad, hinchazón de piernas, e intolerancia al ejercicio. En la examinación física, los pacientes con insuficiencia cardíaca frecuentemente han elevado el ritmo cardíaco y respiratorio (una indicación de fluido en los pulmones) , edema, distensión venosa yugular, y corazones agrandados. La causa más común de CHF es ateroesclerosis , que causa obstrucciones en las arterias coronarias que proporcionan flujo de sangre al músculo del corazón. Finalmente, tales obstrucciones pueden causar infarto al miocardio con declinación subsecuente en la función del Ref.: 196302 corazón y la insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de CHF incluyen enfermedad cardiaca valvular, hipertensión, infecciones virales del corazón, consumo de alcohol, y diabetes. Algunos casos de CHF ocurren sin etiología clara y se llaman idiopáticos. Los efectos de CHF en un sujeto que experimenta la condición pueden ser fatales . Hay varios tipos de CHF. Dos tipos de CHF se identifican de acuerdo a que fase del ciclo de bombeo cardiaco es más afectada. La insuficiencia cardíaca sistólica ocurre cuando la capacidad del corazón para contraer disminuye. El corazón no puede bombear con suficiente fuerza para empujar una suficiente cantidad de sangre en la circulación que conduce a una fracción de eyección ventricular izquierda reducida. La congestión de pulmón es un síntoma típico de insuficiencia cardíaca sistólica. La insuficiencia cardíaca diastólica se refiere a la incapacidad del corazón de relajarse entre las contracciones y permitir que bastante sangre entre en los ventrículos. Se requieren presiones de llenado más altas para mantener el gasto cardiaco, pero la contractilidad de acuerdo a lo medido por la fracción de eyección ventricular izquierda es típicamente normal. La inflamación (edema) en el abdomen y las piernas es un síntoma típico de insuficiencia cardíaca diastólica. Frecuentemente, un individuo que experimenta una insuficiencia cardíaca tendrá ambos cierto grado de insuficiencia cardiaca sistólica y de insuficiencia cardiaca diastólica . La CHF también se clasifica de acuerdo a su severidad. La asociación del corazón de Nueva York clasifica la CHF en cuatro clases: La clase I no implica síntomas obvios, sin limitaciones en actividad física; La clase II implica algunos síntomas durante o después de la actividad normal, con limitaciones de actividad física ligera; La clase III implica síntomas con actividad menos que la ordinaria, con limitaciones de actividad física de moderadas a significativas; y la clase IV implica síntomas significativos en descanso, con limitaciones de actividad física de severas a totales. Típicamente, un individuo progresa a través de las clases mientras que vive con la condición. Aunque generalmente se piensa que la CHF es una condición crónica, progresiva, también puede desarrollarse repentinamente. Este tipo de CHF se llama CHF aguda, y es una emergencia médica. La CHF aguda puede ser causada por lesión del miocardio aguda que afecta ya sea el funcionamiento del miocardio, tal como infarto al miocardio, o integridad valvular/de la cámara, tal como regurgitación mitral o ruptura septal ventricular, que conduce a un aumento agudo de la presión ventricular izquierda y diastólica que resulta en edema pulmonar y dispnea.
Los agentes de tratamiento comunes para la CHF incluyen vasodilatadores (fármacos que dilatan los vasos sanguíneos), inotropos positivos (fármacos que aumentan la capacidad del corazón para contraer), y diuréticos (fármacos para reducir el fluido) . Además, los antagonistas beta (fármacos que antagonizan los receptores beta adrenérgicos ) se han convertido en agentes estándares para tratar insuficiencia cardíaca ligera a moderada. Lowes et al, Clin. Cardiol., 23: III11-6 (2000) . Los agentes inotrópicos positivos incluyen agonistas beta adrenérgicos, tales como dopamina, dobutamina, dopexamina, e isoproterenol . Sin embargo, el uso de un agonista beta tiene complicaciones potenciales, tales como arritmogénesis y demanda creciente de oxígeno por el corazón. Adicionalmente , la mejora pasajera inicial de contractilidad del miocardio producida por estos fármacos es seguida por un índice de mortalidad acelerado resultando en gran parte de una mayor frecuencia de muerte repentina. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999) . Los antagonistas beta antagonizan la función del receptor beta adrenérgico. Mientras que inicialmente son contraindicados en insuficiencia cardíaca, se ha encontrado que proporcionan una reducción marcada en mortalidad y morbilidad en ensayos clínicos. Bouzamondo et al., Fundam. Clin.
Pharmacol., 15:95-109 (2001) . Por lo tanto, se han convertido en una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, incluso los sujetos que mejoran bajo terapia de antagonistas beta pueden posteriormente descompensar y requerir tratamiento agudo con un agente inotrópico positivo. Desafortunadamente, como su nombre sugiere, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de acción de los agonistas beta inotrópicos positivos que se utilizan en centros de cuidado de emergencia. Bristow et al., J. Card. Fail, 7: 8-12 (2001) . Los vasodilatadores, tales como nitroglicerina, se han utilizado durante un largo periodo de tiempo para tratar insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la causa del efecto terapéutico de la nitroglicerina no era conocido hasta el final en el siglo pasado cuando se descubrió que la molécula de óxido nítrico (NO) era responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. En algunos sujetos que experimentan insuficiencia cardíaca, un donante de óxido nítrico es administrado en combinación con un agente inotrópico positivo tanto para provocar vasodilatación y para incrementar contractilidad del miocardio.- Sin embargo, esta administración combinada puede deteriorar la eficacia de los agentes de tratamiento inotrópicos positivos. Por ejemplo, Hart et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Pyhsiol., 281:146 - 54 (2001) reportaron que la administración de nitroprusida de sodio donantea de óxido nítrico, en combinación con la dobutamina del agonista beta-adrenergico inotrópico, positivo, deterioró el efecto inotrópico positivo de la dobutamina. Haré et al., Circulation, 92:2198-203 (1995) también describieron el efecto inhibitorio de óxido nítrico en la eficacia de la dobutamina. De acuerdo a lo descrito en la Patente estadounidense No. 6,936,639, los compuestos que donan nitroxilo (HNO) bajo condiciones fisiológicas tienen efectos inotrópicos y lusitropicos positivos y ofrecen ventajas significativas sobre los tratamientos existentes para insuficiencia cardíaca. Debido a su acción inotrópica/lusotropica positiva concomitante y efectos de descarga, los donantes de nitroxilo fueron reportados como útiles en tratar enfermedades cardiovasculares caracterizadas por alta carga resistiva y funcionamiento contráctil pobre. En particular, los compuestos que donan nitroxilo fueron reportados como útiles en el tratamiento de insuficiencia cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca en individuos que reciben terapia de antagonistas beta. Síntesis de isquemia La isquemia es una condición caracterizada por una interrupción o inadecuado suministro de sangre al tejido, que causa la privación de oxígeno en el tejido afectado. La isquemia del miocardio es una condición causada por una obstrucción o constricción de una o más de las arterias coronarias, tal como puede ocurrir con la obstrucción o ruptura de la placa aterosclerot ica . El bloqueo o constricción causa la privación de oxigeno del tejido no perfundido, que puede causar daño al tejido. Además, bajo reperfusión con reoxigenación subsecuente del tejido, cuando la sangre puede fluir otra vez o baja la demanda de oxigeno del tejido, se puede causar una lesión adicional por tensión oxidativa. Lesión por isquemia/reperfusión se refiere al daño del tejido causado por la privación de oxigeno seguida por reoxigenación. Los efectos de lesión por isquemia/reperfusión en un sujeto que experimenta la condición pueden ser fatales, particularmente cuando la lesión ocurre en un órgano critico tal como el corazón o cerebro. Por lo tanto, los compuestos y composiciones eficaces en la prevención, o protección contra lesión por isquemia/reperfusión serian farmacéuticos útiles. Compuestos tales como nitroglicerina se han utilizado durante un largo periodo de tiempo para ayudar a controlar el tono vascular y protegerlo contra lesión por isquemia/reperfusión al miocardio. Se descubrió que la molécula de óxido nítrico era responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. Este descubrimiento provocó interés por óxido nítrico en usos médicos y las investigaciones en especies relacionadas tales como nitroxilo. De acuerdo a lo reportado en la solicitud de Patente estadounidense Serie No. 10/463,084 (Publicación Norteamericana No. 2004/0038947) la administración de un compuesto que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, antes de la isquemia, puede atenuar lesión por isquemia/reperfusión a los tejidos, por ejemplo, tejidos del miocardio. Este efecto beneficioso fue reportado como un resultado sorprendente dado que el nitroxilo fue reportado previamente por aumentar la lesión por isquemia/reperfusión (Ver, Ma et al., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxil on Postischemic Myicardial Injury," Proc. Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617- 14622 (1999), que reportó que la administración de sal de Angelí (un donante de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas) a conejos anestesiados durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión incrementó la lesión por isquemia/repercusión y Takahira et al., "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Isquemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxil", Free Radical Biology & Medicine, 31(6) :809-815(2001) que reporta que la administración de la sal de Angelí durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión de tejido renal de rata contribuyó a la infiltración del neutrofil en el tejido, el cual se considera que mediar la lesión por isquemia/reperfusión). En particular, la administración pre-isquémica de la sal de Angelí e isopropilamina/NO se ha reportado que previenen o reducen la lesión por isquemia/reperfusión.
Síntesis de donantes de Nitroxilo Hasta la fecha, la inmensa mayoría de estudios del efecto biológico de HNO han utilizado el donante de dioxotrinitrato de sodio ("sal de Angelí" o "AS") . Sin embargo, la estabilidad química de AS la ha hecho inapropiada para convertirse un agente terapéutico. La N-hidroxibenzenosulfonamida ("ácido de Piloty" o "PA") se ha mostrado previamente que es un donante de nitroxilo en un pH alto (>9) (Bonner, F.T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519) . Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas, PA es un donante de óxido nítrico vía una trayectoria oxidativa (Zamora, R. ; Grzesiok, A.; Weber, H . ; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339) . Así, los efectos fisiológicos de AS y PA no son los mismos porque AS es un donante de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas mientras que PA es un donante de óxido nítrico bajo condiciones fisiológicas . Aunque la Patente estadounidense No. 6,936,639 y la publicación Norteamericana No. 2004/0038947 describe PA como un compuesto que dona nitroxilo y observa que otros ácidos sulfohidroxámicos y sus derivados son por lo tanto también útiles como donantes de nitroxilo, PA de hecho no dona cantidades significativas de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas (vér Zamora, supra) . Varias N-hidroxilbencenosulfonamidas substituidas se han reportado como inhibidores de anhidrasa carbonoica, sin la mención de la producción de HNO (ver, (a) incione, F. ; Menabuoni, L.; Briganti., F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, CT. J. Enzime Inhibition 1998, 13, 267-284 y (b) Scozzafava, A.; Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687). Necesidad médica significativa A pesar de los esfuerzos hacia el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades y condiciones tales como insuficiencia cardiaca y lesión por isquemia/reperfusión, permanece un interés significativo en y necesidad por compuestos adicionales o alternativos que tratan o previenen el inicio o severidad de estas y enfermedades o condiciones relacionadas. En Particular, permanece una necesidad médica significativa por terapias alternativas o adicionales para el tratamiento de enfermedades o condiciones que son responsivas a la terapia de nitroxilo. Los compuestos nuevos que donan nitroxilo bajo condiciones y métodos fisiológicos de utilizar compuestos que donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas pueden encontrar de este modo uso como terapias para tratar, prevenir y/o retrazar el inicio y/o desarrollo de enfermedades o condiciones responsivas a terapia de nitroxilo, incluyendo enfermedad cardiaca y lesión por isquemia/reperfusión. Preferiblemente, los agentes terapéuticos pueden mejorar la calidad de vida y/o prolongar el tiempo de supervivencia para pacientes con la enfermedad o condición.
SUMARIO DE LA INVENCION Se describen métodos, compuestos y composiciones para tratar y/o prevenir el inicio o desarrollo de enfermedades o condiciones que son responsivas a la terapia de nitroxilo. Se describen derivados de N-hidroxilsulfonamida aromáticos y no aromáticos que donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. Al Modificar el PA con los susbtituyentes apropiados, tales como grupos aceptores de electrones o grupos que esféricamente obstaculizan la fracción de sulfonilo, el HNO que produce la capacidad de estos derivados es mejorado substancialmente bajo condiciones fisiológicas. Significativamente, cuando se compara con AS, PA tiene la capacidad para una amplia modificación del sustituyente, permitiendo la optimización de las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas. Tal optimización se reporta aquí. En una modalidad, la presente invención proporciona un método de administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de PA en donde el derivado dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En una modalidad, la invención incluye un método de tratar o prevenir el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o condición que es responsiva a la terapia de nitroxilo, el método comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo una N-hidroxilsulfonamida que dona una cantidad eficaz de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. También se incluyen los métodos de tratar insuficiencia cardiaca o lesión por isquemia/reperfuisión administrando a un individuo en necesidad del mismo una hidroxisulfamida que dona una cantidad eficaz de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. También se describen kits que comprenden los compuestos, los cuales pueden contener opcionalmente un segundo agente terapéutico tal como un compuesto inotrópico positivo, que puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor beta adrenérgico . Los compuestos nuevos que encuentran uso en la invención descrita aquí incluyen los compuestos de las fórmulas (I), (II) , (III) o (IV) : En donde R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo ; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 2; x y b son independientemente un número entero desde 0 hasta 4; y es un número entero desde 0 hasta 3; T es un alquilo o alquilo substituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo y arilsulfinilo, siempre que: (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de halo; (3) cuando R3, R4, R6 y R7 son H, R5 es diferente de halo, nitro, ciano, alquilo o alcoxi; (4) cuando uno de R3 o de R7 es halo y el R3 o R7 que no es halo es H y uno de R4 o R6 es halo y el R4 o R6 que no es halo es H, R5 es diferente de halo; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de N-hidroxisulfonamidil , perhaloalquilo o nitro; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o R7 que no es H es diferente de nitro o alquilo; (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es nitro y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de halo; (8) cuando R4 y R6 son nitro y R3 y R7 son H, R5 es diferente de dialquilamino; (9) cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 son alquilo, R5 es diferente de alquilo; y (10) cuando R3 y R7 son H y R4 y R6 son nitro, R5 es diferente de dialquilamino; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, H2, OH, C(0)OH, C(0)Oalquil, NHC (0) alquile (0) OH, C(0)NH2, NHC (0) alquile (0) alquil, NHC (0) alquenilC (0) OH, NHC(0)NH2, OalquilC (0) Oalquil, NHC (0) alquil, C(=N-0H)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo, y arilsulfinilo; A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con V y W para formar un anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con el V y W para formar el anillo B; V y W son independientemente C, CH, N ó NR10; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, 0 y S, siempre que ya sea (1) cuando los anillos A y B forman naftaleno, x es un número entero desde 1 hasta 3 o y es un número entero desde 2 hasta 4 o R8 es diferente de Cl o (2) por lo menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 es N, NR10, 0 ó S; C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q9, Q10, Q11, Q12 Q13 y Q14 que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, 0 y S, siempre que por lo menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 es N, NR10, 0 ó S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo. También se describen las sales farmacéuticamente aceptables de lo anterior. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I), (II), (III) o (IV) en donde R1 es H; R2 es H; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 2; x y b son independientemente un número entero desde 0 hasta 4; y es un número entero desde 0 hasta 3; T es un alquilo o alquilo substituido; Z es grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo substituido, N-hidroxilsulfonamidil , N-hidroxilsulfonamidil substituido, perhaloalquilo, perhaloalquilo substituido (en donde uno o más halo pueden ser substituidos con un sustituyente ) , nitro, arilo, arilo substituido, ciano, alcoxi, alcoxi substituido, perhaloalcoxi , perhaloalcoxi substituido, alquilo, alquilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfañilo substituido, alquilsulfinilo, alquilsulfinilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, dialquilamino substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, cicloalquilsulfañilo, cicloalquilsulfañilo substituido, arilsulfañilo, arilsulfañilo substituido, arilsulfinilo y arilsulfinilo substituido, siempre que: (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de halo; (3) cuando R3, R4, R6 y R7 son H, R5 es diferente de halo, nitro, ciano, alquilo o alcoxi; (4) cuando uno de R3 o R7 es halo y el R3 o R7 que no es halo es H y uno de R4 o R6 es halo y el R4 o R6 que no es halo es H, R5 es diferente de halo; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de N-hidroxisulfonamidil , perhaloalquilo o nitro; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o R7 que no es H es diferente de nitro o alquilo; (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es nitro y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de halo; (8) cuando R4 y R6 son nitro y R3 y R7 son H, R5 es diferente de dialquilamino; (9) cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 son alquilo, R5 es diferente de alquilo; y (10) cuando R3 y R7 son H y R4 y R6 son nitro, R5 es diferente de dialquilamino; cada R8 y R9 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo substituido, N-hidroxilsul fonamidil , N-hidroxilsulfonamidil substituido, perhaloalquilo, perhaloalquilo substituido, nitro, arilo, arilo substituido, ciano, alcoxi, alcoxi substituido, perhaloalcoxi , perhaloalcoxi substituido, alquilo, alquilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfañilo substituido, alquilsulfinilo, alquilsulfinilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, dialquilamino substituido, NH2, OH, C(0)OH, C (O) Oalquil, NHC (O) alquilC (O) OH, C(0)NH2, NHC (O) alquilC (O) alquil, NHC (O) alquenilC (O) OH, NHC(0)NH2, OalquilC (O) Oalquil, NHC (O) alquil , C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, cicloalquilsulfañilo sustituido, arilsulfañilo, arilsulfinilo y arilsulfinilo susbstituido (en donde cualquier listado de alquilo o alquenilo en las fracciones anteriores tiene previsto incluir alquilo o alquenilo sin sustituir o substituido) ; A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático, que contiene fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con V y W para formar el anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromático o heteroaromático, que contiene fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con el V y W para formar el anillo B; V y W son independientemente C, CH, N ó NR10; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que ya sea (1) cuando los anillos A y B forman naftaleno, x es un número entero desde 1 hasta 3 o y es un número entero desde 2 hasta 4 o R8 es diferente de Cl o (2) por lo menos de uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q es N, NR , 0 o S; C es un anillo heteroaromático que contiene fracciones de anillo Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 Q14 que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que por lo menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 sea N, NR10, O o S; y R10 sea H, alquilo, acilo o sulfonilo. También se describen las sales farmacéuticamente aceptables dé cualquiera de los anteriores.
Los métodos también se describen, incluyendo un método de tratar, prevenir o retrazar el inicio o desarrollo de una enfermedad o condición que es responsiva a la terapia de nitroxilo, que comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo una N-hidroxisulfonamida que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una variación, el método comprende administrar al individuo un compuesto de la fórmula : En donde R1 es H; R2 es H; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 2; x y b es independientemente un número entero desde 0 hasta 4; y es un número entero desde 0 hasta 3; T es un alquilo o alquilo substituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfañilo y arilsulfinilo, siempre que: (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de H; cada uno de R8 y R9 es independientemente un sustituyente ; A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromático o heteroaromático, que contiene las fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con V y W para formar un anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromático o heteroaromático, que contiene las fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, 0 y S, C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo . Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se describen, tal como composiciones farmacéuticas que son susceptibles a la inyección intravenosa. También se describen los kits que comprenden un compuesto de la invención y las instrucciones para utilizarse. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa el análisis del espacio superior del óxido nitroso de los compuestos probados como donantes de nitroxilo con respecto al análisis del espacio superior del óxido nitroso de la sal de Angelí (AS) del donante de nitroxilo. El óxido nitroso (N20) es el producto de la dimerización de nitroxilo (HNO) y es de este modo indicativo de si un compuesto es un donante de nitroxilo bajo condiciones de prueba . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones A menos que se indique claramente lo contrario, los términos siguientes como se utilizan aquí tienen los significados indicados abajo. El uso de los términos "un", "una" y similares se refiere a uno o más. "Aralquilo" se refiere a un residuo en el cual una fracción arilo se une a la estructura original por medio de un residuo de alquilo. Los ejemplos incluyen benzil (-CH2-Ph) , fenetil (-CH2CH2Ph) , fenilvinil (-CH=CH-Ph) , fenilallilo y similares. "Acilo" se refiere e incluye a los grupos C(0)OH, C(0)alquil, -C(0)alquil substituido, -C (O) alquenil , C (O) alquenil substituido, -C (O) alquinil , -C (O) alquinil substituido, -C (O) cicloalquil , -C (O) cicloalquil substituido, -C(0)aril, -C(0)aril substituido, -C (O) heteroaril , C (O) heteroaril substituido, -C (O) heterociclico y C (O) heterociclico substituido en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclico y heterociclico substituido son de cómo se definió aquí o de lo contrario conocido en el arte previo. "Heterociclilo" o "Heterocicloalquilo" se refieren a un residuo de cicloalquilo en el cual uno a cuatro de los carbonos es substituido por un heteroatomo tal como oxigeno, nitrógeno o sulfuro. Ejemplos de heterociclos cuyos radicales son grupos de heterociclilo incluyen tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrof urano y similares. Un ejemplo especifico de un residuo de heterociclilo es tetrahidropiran-2-il . "Heterociclo substituido" o "heterocicloalquilo substituido" se refiere a un grupo heterociclilo que tiene desde 1 hasta 5 sustituyentes . Por ejemplo, un grupo heterociclilo substituido con 1 a 5 grupos tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, OS (O) 2_ alquilo, y similares es un alquilo substituido. Un ejemplo particular de un heterocicloalquilo substituido es N-metilpiperazina . "Alquilo" incluye estructuras de hidrocarburo lineales que tienen 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Se incluyen los grupos alquilo de pocos átomos de carbono, tal como los llamados grupos "alquilo inferior" que tienen 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" también incluye estructuras de hidrocarburo ramificadas o cíclicas que tienen 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono. Para cualquier uso del término "alquilo," a menos que se indique claramente lo contrario, se intenta incluir todas las variaciones de los grupos alquilo descritos aquí, de acuerdo a lo medido por el número de átomos de carbono, igual como si cada uno y todos los grupos alquilo fuera enumerado explícitamente e individualmente para cada uso del término. Por ejemplo, cuando un grupo tal como R3 puede ser un "alquilo, " se incluyen un alquil C 1 -C20 o alquil C 1 -C 12 o un alquil C i -Ce o un alquilo inferior o un alquil C2-C2o o un alquil C3-C12 o un alquil C3-C8. Lo mismos es cierto para otros grupos enumerados aquí, que pueden incluir grupos bajo otras definiciones, en donde un cierto número de átomos se enumeran en la definición. Cuando el grupo alquilo es cíclico, también puede ser referido como un grupo cicloalquilo y tiene por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono anulares, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono anulares y más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono anulares. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos es nombrado, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos están previstos para ser incluidos; asi, por ejemplo, "butilo" significa que incluye n-butilo, sec-butilo, y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e iso-propilo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, n-heptilo, octilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, norbornilo, y similares. Uno o más grados de insaturación pueden ocurrir en un grupo alquilo. Asi, un grupo alquilo también incluye residuos de alquenilo y alquinilo. "Alquenilo" se entiende que se refiere a un grupo de 2 o más átomos de carbono, tales como 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y tienen por lo menos 1 y preferiblemente desde 1-2 sitios de insaturación de alquenilo. Ejemplos de un grupo alquenilo incluyen -C=CH2, -CH2CH=CHCH3 y -CH2CH=CH-CH=CH2. "Alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo preferiblemente que tiene desde 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y más preferiblemente desde 1-2 sitios de insaturación de alquinilo, tales como la fracción -CCH. Alquilo también se utiliza aquí para indicar un residuo de alquilo como parte de un grupo funcional más grande y cuando es utilizado asi, se toma junto con otros átomos para formar otro grupo funcional. Por ejemplo, la referencia a -C (O) Oalquil incluye un grupo funcional de éster, en donde la porción de alquilo de la fracción puede ser cualquier grupo alquilo, y proporciona a modo de ejemplo solamente, el grupo funcional - C(0)OCH3, C(0) (0)CH=CH2 y similares. Otro ejemplo de un grupo alquilo como parte de una estructura más grande incluye el residuo -NHC (0) alquilo (0) OH, que por ejemplo, puede ser NHC (0) CH2CH2C (0) OH cuando alquilo es -CH2CH2-. "Alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 a 5 sust ituyentes . Por ejemplo, un grupo alquilo substituido con un grupo tal como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquil, y similares es un alquilo substituido. Asimismo, "alquenilo substituido" y "alquinilo substituido" se refieren a los grupos alquenilo o alquinilo que tienen 1 a 5 sustituyentes . Como se utiliza aquí el término " susti tuyente" o "substituido" significa que un radical de hidrógeno en un compuesto o grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido) se substituye por cualquier grupo deseado que no afecta adversamente substancialmente la estabilidad del compuesto. En una modalidad, los sustituyentes deseados son aquellos que no afectan adversamente la actividad de un compuesto. El término "substituido" se refiere a uno o más sustituyentes (que puedan ser iguales o diferentes), cada uno substituye un átomo de hidrógeno. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halógeno (F, Cl, Br, o I), hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo (en este caso, carbonilo) , tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, mercaptoalcoxi , arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, y heterociclilo se substituyen opcionalmente con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidróxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=0) , tioxo ( =S) , o imino (=Nalquil) . En otras modalidades, los substituyentes en cualquier grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, aralquilo, aralquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, heterociclilo y heterociclilo substituido) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo (tal como en un átomo de carbono de la cadena de carbono primario de un grupo alquilo substituido o en un sustituyente ya presente en un grupo alquilo substituido) o en cualquier átomo de, en donde cualquier grupo que puede ser substituido (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes (que puedan ser iguales o diferentes), cada uno substituye un átomo de hidrógeno. Ejemplos de sustituyentes apropiados incluyen, pero no se limitan a alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (en este caso, carbonilo) , carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , ariloxicarbonilo, heteroariloxi , heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, o arilamino-arilo substituido; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo , arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamida, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, o mercaptoalcoxi . Los substituyentes apropiados adicionales en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo incluyen, sin limitación halógeno, CN, N02, OR11, SR11, S(0)2ORn, NR11R12 , perfluoroalquilC1-C2, perfluoroalcoxiCi-C2, 1, 2-metilenedioxi, (=0), ( =S) , ( =NR11 ) , C(0)0Rn, C(0)RnR12, OC (0) NRUR12, NRUC (0) NR R12, C (NR12) NRnR12, NR C (NR12) NRnR12, S (0) 2NR R12R13, C(0)H, C(0)R13, NRnC(0)R13, si (R )3, 0SI(Rn ) 3 , si(0H)2Rn, B(0H)2, P(0) (0R )2, S(0)2R13, o S (0)2R13. Cada R11 es independientemente hidrógeno, alquil C 1-C6 opcionalmente substituido con cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cada R12 es independientemente hidrógeno, cicloalquil C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C1-C4 o alquil C1-C4 substituido con cicloalquil C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R13 es independientemente cicloalquil C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil C1-C4 o alquil C 1-C4 substituido con cicloalquil C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquil C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquil C 1-C4 en cada R11, R12 y R13 se pueden substituir opcionalmente con halógeno, CN, alquil C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, C00H, alquile (0) OC 1-C4 , NH2 , alquilamino C1-C4, o dialquilamino C1-C4. Los sustituyentes también pueden ser "grupos aceptores de electrones." "Grupo aceptor de electrones" se refiere a grupos que reducen la densidad del electrón de la fracción a la cual se unen (en relación a la densidad de la fracción sin el sustituyente ) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -N02, -SH, -C(0)H, -C(0)alquil, -C (0) Oalquil, -C(0)0H, -C(0)C1, -S(0)20H, -S(0)2NH0H, -NH3 y similares. "Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilsulfonil" se refiere a grupos -S02alquil y S02alquil substituido, que incluye los residuos S02cicloalquil , -S02cicloalquil substituido, -S02alquenil, S02alquenil susbstituido, -S02alquinil , -S02alquinil substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido de acuerdo a lo definido aquí. "N-hidroxilsulfonamidil" se refiere a -S(0)2NR0H, en donde R es H o alquilo. "Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde cada H del hidrocarburo se substituye con F. Los ejemplos de los grupos perhalo incluyen -CF3 y -CF2CF3. "Arilo" incluye un anillo aromático monociclico, biciclico o triciclico. Un grupo arilo es preferiblemente un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados del O, N, o S; un sistema de anillo biciclico aromático o heteroaromático de 9- ó 10-miembros (significa que el sistema de anillo tiene 9 o 10 átomos anulares) que contienen 0-3 heteroátomos anulares seleccionados de O, N, o S; o un sistema de anillo triciclico aromático o heteroaromát ico de 13 ó 14 miembros (significa que el sistema de anillo tiene 13 ó 14 átomos anulares) que contiene 0 - 3 heteroátomos anulares seleccionados del O, N, ó S. Ejemplos de grupos cuyos radicales son grupos arilo incluyen por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona , tiazol, furano, benzimidazol , benzoxazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol. "Arilo substituido" se refiere a un grupo que tiene desde 1 a 3 sustituyentes . Por ejemplo, un grupo arilo substituido con 1 a 3 grupos tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (O) 2-alquil , y similares es un arilo substituido. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que está conectado con la estructura original a través de un átomo de oxigeno (-O-alquil) . Cuando un grupo cicloalquilo está conectado con la estructura original a través de un átomo de oxigeno, el grupo también puede ser referido como un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi , ciclohexiloxi y similares. Un "perhaloalcoxi" intenta un grupo perhaloalquilo unido a la estructura original a través de un oxigeno, tal como el residuo -0-CF3. "Ariloxi" se refiere a un grupo arilo que está conectado con la estructura original a través de un átomo de oxigeno (-O-aril) , el cual a modo de ejemplo incluye los residuos fenoxi, naftoxi, y similares, "ariloxi substituido" se refiere a un grupo arilo substituido conectado con la estructura original a través de un átomo de oxigeno (aril -O-substituido ) . "Alquilsulfañilo" se refiere a un grupo alquilo que está conectado con la estructura original a través de un átomo de azufre (-S-alquil) y se refiere a grupos -S-alquil y -S-alquil substituido, que incluyen los residuos -S-cicloalquil , -S-cicloalquil substituido, -S-alquenil, -S-alquenil substituido, -S-alquinil, -S-alquinil substituido, en donde alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido de acuerdo a lo definido aquí. Cuando un grupo cicloalquilo está conectado con la estructura original a través de un átomo de azufre, el grupo también puede ser referido como un grupo cicloalquilsulfañilo . A modo de ejemplo, el alquilsulfañilo incluye -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 y similares. "Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquilo que está conectado con la estructura original con una fracción de S(0) y se refiere a grupos -S (O) alquil y -S (O) alquil substituido, que incluye los residuos -S (0) cicloalquil , -S (0) -cicloalquil substituido, S (0) alquenil , -S (0) alquenil substituido, S (0) -alquinil, -S(0) alquil substituido, en donde el alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido de acuerdo a lo definido aquí. A modo de ejemplo, el alquilsulfinilo incluye los residuos -S (0) CH (CH3) , S(0)CH3, -S (0) ciclopentano y similares. "Arilsulfinilo" se refiere a un grupo arilo que está conectado con la estructura original con una fracción de S (0) , el cual a modo de ejemplo incluye el residuo de -S(0)Ph. "Dialquilamino" se refiere al grupo -NR2 en donde cada R es un grupo alquilo. Ejemplos de los grupos de dialquilamino incluyen -N(CH3)2, -N ( CH2CH2CH2CH3 ) 2, y N(CH3) ( CH2CH2CH2CH3 ) . "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito aquí, tal como un compuesto de la fórmula (I), (II), (III) o (IV) u otro donante de nitroxilo de la invención, las sales pueden ser derivadas de una variedad de contra iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte previo e incluir, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y sales de p-toluenesulfonato . Por lo tanto, una sal puede ser preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí que tienen un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxilico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales álcali tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalino férreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono, di- o trialquilaminas sin sustituir o hidroxi-substituidas ; diciclohexilamina ; tributil amina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina ; mono-, bis-, o tris- (2-hidroxi- alquilo inferior aminas), tal como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-ter-butilamina , o tris- (hidroximetil) metilamina, N,N-di-alquil inferior-N- (hidroxi alquil inferior ) -amina , tales como N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, o tri(2-hidroxietil ) amina ; N-metil-D-glucamina ; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. Una sal también puede ser preparada de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas aquí que tienen un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos apropiados incluyen sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HC1), bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro de hidrógeno (HI), ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucaronico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, ácido bencenosulfonico, y ácido p-toluenosulfónico. A menos que se indique claramente lo contrario, "un individuo" como se utiliza aquí se refiere a un mamífero, incluyendo pero no limitado a un ser humano. El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que en combinación con sus parámetros de eficacia y toxicidad, así como basados en el conocimiento del especialista practicante deben ser eficaces en una forma terapéutica dada. Como se entiende en el arte previo, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis. Como se utiliza aquí, "tratamiento" o "que trata" es un acercamiento para obtener un resultado beneficioso o deseado, incluyendo resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, los resultados beneficiosos o deseados incluyen pero no se limitan a inhibir y/o suprimir el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o condición que sea responsiva a la terapia de nitroxilo o reducir la severidad de tal enfermedad o condición, tal como reducir el número y/o severidad de los síntomas asociados con la enfermedad o condición, aumentando la calidad de vida de aquellos que sufren de la enfermedad o condición, disminuyendo la dosis de otras medicaciones requeridas para tratar la enfermedad o condición, mejorando el efecto de otra medicación un individuo está tomando para la enfermedad o condición y está prolongando la supervivencia de los individuos que tienen la enfermedad o condición. La enfermedad o condición puede ser una enfermedad o condición cardiovascular, que incluye, pero no se limita a, obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés), angina, ataque al corazón, infarto al miocardio, presión arterial alta, cardiomiopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardíaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardíaca, enfermedad cardíaca valvular, enfermedad pericardial, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de válvulas del corazón, paro cardíaco, incluyendo pero no limitado a insuficiencia cardíaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca descompensada aguda. Síntomas relacionados que pueden ser aliviados por los métodos descritos aquí que incluyen falta de aliento, fatiga, tobillos o piernas hinchadas, angina, pérdida de apetito, aumento o pérdida de peso, asociado con enfermedades o trastornos ya mencionados. La enfermedad o la condición puede implicar lesión por isquemia/ reperfusión . Como se utiliza aquí, "previniendo" se refiere a reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o condición en un individuo que no tenga, pero está en riesgo de desarrollar un trastorno o condición." Un individuo "en riesgo" puede o no puede tener una enfermedad o condición perceptible, y puede o no puede haber exhibido una enfermedad o condición perceptible antes de los métodos de tratamiento descritos aquí. "Un riesgo" significa que un individuo tiene uno o más factores llamados de riesgo, que son parámetros que pueden ser medidos que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o condición y se conocen en el arte previo. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una probabilidad más alta de desarrollar la enfermedad o condición que un individuo sin estos factores de riesgo. "Nitroxilo" se refiere a la especie HNO. Como se utiliza aquí, un compuesto es un "donante de nitroxilo" si dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas.
Como se utiliza aquí, los donantes de nitroxilo de la invención pueden ser referidos alternativamente como "un compuesto" o "el compuesto." Preferiblemente, el donante de nitroxilo es capaz de donar una cantidad eficaz de nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto seria tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico. Una persona experimentada en el arte podría determinar la seguridad de administrar compuestos particulares y dosificaciones a los sujetos vivos. Una persona experimentada en el arte puede también determinar si un compuesto es un donante de nitroxilo evaluando si libera HNO bajo condiciones fisiológicas. Los compuestos son fácilmente probados para la donación de nitroxilo con experimentos rutinarios. Aunque es impráctico medir directamente si el nitroxilo es donado, se aceptan varias pruebas para determinar si un compuesto dona nitroxilo. Por ejemplo, el compuesto de interés se puede colocar en la solución, por ejemplo en agua, en un recipiente sellado. Después de que el tiempo suficiente para la disasociación ha transcurrido, tal como varios minutos a varias horas, el gas del espacio superior es retirado y analizado para determinar su composición, tal como mediante cromatografía de gases y/o espectroscopia de masa. Si se forma el gas N20 (que ocurre mediante la dimerización de HNO) , la prueba es positiva para la donación de nitroxilo y el compuesto es un donante de nitroxilo. El nivel de nitroxilo que dona la capacidad se puede expresar como un porcentaje del máximo teórico de un compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" significa un compuesto que dona 40% o más o 50% o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En una variación, los compuestos para utilizar aquí donan 60% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación, los compuestos para utilizarse aquí donan 70% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación, los compuestos para utilizarse aquí donan 80% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación, los compuestos para utilizarse aquí donan el 90% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En aún otra variación, los compuestos para utilizarse aquí donan entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90% de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En aún otra variación, los compuestos para utilizarse aquí donan entre aproximadamente 85% y aproximadamente 95% de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En aún otra variación, los compuestos para utilizarse aquí donan entre aproximadamente 90% y aproximadamente 95% de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos del 40% o menos del 50% de su cantidad teórica de nitroxilo son aún donantes de nitroxilo y se pueden utilizar en la invención descrita aquí. Un compuesto que dona menos del 50% de la cantidad teórica de nitroxilo puede ser utilizada en los métodos descritos, y puede requerir niveles de dosificación más altos con respecto a los compuestos que donan un nivel significativo de nitroxilo. La donación de nitroxilo también puede ser detectada exponiendo el compuesto de prueba al metmioglobina (Mb3+) . El Nitroxilo reacciona con b3+ para formar un complejo de Mb2+-NO, que se puede detectar por los cambios en el espectro ultravioleta/visible o por la resonancia Paramagnetica Electrónica (EPR) . El complejo de Mb2+-NO tiene una señal de EPR centrada alrededor de un coeficiente G de aproximadamente 2. El óxido nítrico, por otra parte, reacciona con Mb3+ para formar un complejo de b3+-N0 que es carente de EPR. Por lo tanto, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo perceptible por métodos comunes tales como ultravioleta/visible o EPR, entonces la prueba es positiva para la donación de nitroxilo. La prueba para la donación de nitroxilo se puede realizar a un pH relevante fisiológicamente. Un "inotropo positivo" como se utiliza aquí es un agente que causa un aumento en la función contráctil del miocardio. Tal agente incluye un agonista del receptor beta adrenérgico, un inhibidor de actividad de fosfodiesterasa , y calcio-sensitizadores . Los agonistas del receptor beta adrenérgico incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina, e isoproterenol . Los análogos y derivados de tales compuestos también son previstos. Por ejemplo, la Patente estadounidense No. 4,663,351 describe un profármaco de dobutamina que se pueda administrar oralmente. Una persona experimentada en el arte podría determinar si un compuesto es capaz de causar efectos inotrópicos positivos y también compuestos beta-agonistas adicionales. En modalidades particulares, el agonista del receptor beta es selectivo para el receptor beta-1. Sin embargo, en otras modalidades el agonista beta es selectivo para el receptor beta-2, o no es selectivo para ningún receptor particular. Las enfermedades o condiciones que son "responsivas a la terapia de nitroxilo" significan cualquier enfermedad o condición en la cual la administración de un compuesto que dona una cantidad eficaz de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas trata y/o previene la enfermedad o condición, como aquellos términos se definen aquí. Una enfermedad o condición cuyos síntomas se suprimen o disminuyen bajo la administración del donante de nitroxilo es una enfermedad o condición responsiva a la terapia de nitoxilo. Ejemplos no limitantes de enfermedades o condiciones que son responsivas a la terapia de nitroxilo incluyen obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD) , angina, ataque al corazón, infarto al miocardio, presión arterial alta, cardiomiopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardíaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardíaca, enfermedad cardíaca valvular, enfermedad pericardial, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de la válvula del corazón, insuficiencia cardíaca, incluyendo pero no limitado a insuficiencia cardiaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda y insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Otras enfermedades cardiovasculares o condiciones también están previstas, al igual que las enfermedades o condiciones que implican lesión por isquemia/reperfusión. Compuestos de N-Hidroxisulfonamida Los compuestos de esta invención y para utilizarse en los métodos descritos aquí incluyen N-hidroxilsulfonamidas que donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. Preferiblemente, los compuestos predominantemente donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, lo que significa que un compuesto que dona tanto nitoxilo y óxido nítrico bajo condiciones fisiológicas dona más nitroxilo que óxido nítrico. Preferiblemente, los compuestos para utilizarse aquí no donan niveles significativos de óxido nítrico bajo condiciones fisiológicas. Más preferiblemente, los compuestos para utilizarse aquí donan niveles significativos de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En una modalidad, la invención comprende un compuesto de la fórmula ( I ) : En donde R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo ; R3, R4 R5, R6 y R7 son independientemente H, halo, alquilsulfonilo, N hidroxilsulfonamidil, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulf inilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino . , cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo o arilsulfinilo, siempre que: (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de halo; (3) cuando R3, R4, R5, R6 y R7 sean H, R5 es diferente de halo, nitro, ciano, alquilo o alcoxi; (4) cuando uno de R3 o R7 es halo y R3 o R7 que no es halo es H y uno de R4 o R6 es halo y el R4 o R6 que no es halo es H, R5 es diferente de halo; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de N-hidroxisulfonamidil , perhaloalquilo o nitro; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o R7 que no es H es diferente de nitro o alquilo; (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es nitro y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H, es diferente de halo; (8) cuando R4 y R6 son nitro y R3 y R7 son H, R5 es diferente de dialquilamino; (9) cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 son alquilo, R5 es diferente de alquilo; y (10) cuando R3 y R7 son H y R4 y R6 son nitro, R5 es diferente de dialquilamino. En una modalidad, el compuesto es de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definió arriba, siempre que (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de F; (3) cuando R3, R4, R5, R6 y R7 son H, R5 es diferente de F, Cl, Br, I, N02, CN, CH3 o OCH3; (4) cuando uno de R3 o R7 es Cl y el R3 o R7 que no es Cl es H y uno de R4 o R6 es Cl y el R4 o R6 que no es Cl es H, R5 es diferente de Cl; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R5 que no es H es diferente de S02NHOH, CF3 o N02; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o R7 que no es H es diferente de N02 o CH3; (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es N02 y uno de R4 y R6 es H, el R4 ó R6 que no es H es diferente de Cl; (8) cuando R4 y R6 son nitro y R3 y R7 son H, R5 es diferente de dialquilamino C1-C5; (9) cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 son alquilo, R5 es diferente de CH3; y (10) cuando R3 y R7 son H y R4 y R6 son nitro, R5 es diferente de dialquilamino C1-C5. En otra modalidad, el compuesto es de la fórmula (I) en donde R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; R4, R5 y R6 son independientemente H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfanil o arilsulfinilo; por lo menos uno de R3 y R7 es un grupo aceptor de electrones o un grupo que impide estericámente la fracción de sulfonilo, a siempre que: (1) cuando uno de R3 o R7 es halo y R3 o R7 que no es halo es H y uno de R4 o R6 es halo y el R4 o R6 que no es halo es H, R5 es diferente de halo y (2) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 ó R7 que no es H es diferente de nitro o alquilo. En una variación, por lo menos uno de R3 o R7 es un grupo aceptor de electrones. En otra variación, tanto R3 y R7 son grupos aceptores de electrones. En otra variación, por lo menos uno de R3 o R7 es un grupo que impide esféricamente la fracción de sulfonilo del compuesto (I). En una variación, por lo menos uno de R3 o R7 es un grupo alquilo ramificado, tal como i-propil o t-butil. En otra variación, tanto R3 y R7 son grupos alquilo siempre que uno de los grupos alquilo es un grupo alquilo ramificado, tal como cuando ambos grupos son isopropilo o cuando un grupo es etilo y el otro es sec-butilo. En una variación, uno de R3 y R7 es un grupo aceptor de electrón y R3 o R7 que no es un grupo aceptor de electrón es un grupo alquilo, que puede ser un grupo alquilo ramificado tal como isopropilo. También se incluye un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es H; R2 es H, benzilo o tetrahidropiran-2-il ; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, F, I, Br, S02CH3, S02NH0H, CF3, N02, fenilo, CN, OCH3, OCF3, t-BU, O-iPr, 4-nitrofeniloxi (OPh4-N02) , propano-2-tiil (SCH(CH3)2), propano-2-sulfinil (S(O)CH (CH3)2), morfolina, N-metil-piperazina, dimetilamina , piperidina, ciclohexiloxi , ciclopentilsulfañilo, fenilsulfañilo y fenilsulfinilo, siempre que: (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de F; (3) cuando R3, R4, R5, R6 y R7 son H, R5 es diferente de F, Cl, Br, I, N02, CN o OCH3; (4) cuando uno de R3 o R7 es Cl y R3 o R7 que no es Cl es H y uno de R4 o R6 es Cl y el R4 o R6 que no es Cl es H, R5 es diferente de Cl; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de S02NHOH, CF3 o N02; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o R7 que no es H es diferente de N02; y (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es N02 y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de Cl . Para cualquiera de las variaciones descritas para la fórmula (I), se incluyen las variaciones de la fórmula (I) en donde R1 es H y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-il . En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde por lo menos dos de R3, R4, R5, R6 y R7 son halo tal como el compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es halo (tal como F o Br) y uno de R3 y R7 es halo (tal como Br, o Cl) o en donde tanto R3 y R7 o tanto R3 y R4 son halo (tal como cuando ambos son Cl o ambos son F o uno es Cl y uno es F) , y los substituyentes restantes son como se describió en las variaciones arriba. En una variación, el compuesto es de la Fórmula (I) en donde por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es -S (O) Oalquil, tal como cuando uno de R3 o R7 es -S(0)OCH3. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde por lo menos uno de R3, R5 y R7 es un perhaloalquilo , tal como cuando R3 es CF3 o cuando R3 y R5 son CF3. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde R5 es CF y por lo menos uno de R3 y R7 es diferente de H, tal como cuando R5 es CF3 y R3 es N02 o Cl. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es un grupo arilo, tal como cuando por lo menos uno de R3 y R7 es un grupo arilo, tal como fenilo. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es un grupo he t e r oc i c 1 i 1 o , tal como cuando por lo menos uno de R3, R5 y R7 es un grupo heterociclilo o grupo heterociclilo substituido, tal como morfolina, N-metil, piperizina y piperidina. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es un grupo cicloaloxi o cicloalquilsulfanilo cuando por lo menos uno de R3, R5 y R7 es un grupo ciclohexiloxi , ciclopent iloxi , ciclohexilsulfanilo o ciclopentilsulfanilo. En una variación, el compuesto es de la fórmula (I) en donde por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es un grupo arilsulfañilo o arilsulfinilo, tal como cuando por lo menos uno de R3, R5 y R7 es un grupo fenilsulfañilo o fenilsulfinilo. Los compuestos representativos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en la tabla 1.
?? En una modalidad, el nitroxilo que dona el compuesto es un compuesto de la fórmula (II) : en donde R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo ; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 1; x es un número entero desde 0 hasta 4; y es un número entero desde 0 hasta 3; A es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromatico que contiene las fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromát ico que contiene las fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, 0 y S, siempre que ya sea (1) cuando los anillos A y B forman naftaleno, x es un número entero desde 1 hasta 3 o y es un número entero desde 2 hasta 4 o R8 es diferente de Cl ó (2) por lo menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 es N , NR10, O ó S; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalquil, NHC (O) alquile (O) OH, C(0)NH2, NHC (O) alquile (O) alquil , NHC (O) alquenilC (O) OH, NHC(0)NH2, OalquilC (O) Oalquil, NHC (O) alquil, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo, y arilsulfinilo; y R10 es H, alquilo, acilo, o sulfonilo. En una variación, el compuesto es de la fórmula (II) en donde cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Cl, F, I, Br, S02CH3, S02NHOH, CF3, CH3, N02, fenilo, CN, OCH3, OCF3, t-BU, O-iPr, 4-nitrofeniloxi (OPh4-N02) , propane-2-thiil (SCH(CH3)2), propano-2-sulfinil (S (O) CH (CH3) 2) , morfolina, N-metil-piperazina , dimetilamina, piperidina, ciclohexiloxi , ciclopentilsulfañilo, fenilsulfanilo y fenilsulfinilo; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo, siempre que cuando los anillos A y B forman naftaleno, x es un número entero desde 1 hasta 3 o y es un número entero desde 2 hasta 4. Para cualquiera de las variaciones descritas para la fórmula (II), incluidas son variaciones de la fórmula (II) en donde R1 es H y R2 es H, benzilo o tetrahidropiran-2-il . En una variación, A y B forman un benzofurano o benzotiofeno o benzoimidazol o N-alquilbenzoimidazol (tal como N-metilbenzoimidazol ) o N-acilbenzoimidazol (tal como N-C (O) CH3benzoimidazol ) o benzotiazol o benzooxazol. En una variación, A y B forman un benzofurano. En una variación, A y B forman un benzofurano y x y y son 0. En una variación, A y B forman un benzotiofeno . En una variación, A y B forman un benzotiofeno, y es 0 y x es 1. En una variación, A y B forman naftilo y x es 0, y es 1 y R8 es un grupo halo. En una variación, el anillo A es fenilo y el anillo B es un grupo heteroarilo, tal como cuando los anillos A y B forman quinolina y el anillo B es el anillo que contiene nitrógeno. La invención también incluye compuestos de conformidad con cualquiera de las variaciones para la fórmula (II) en donde y es 0 y, x es 1 y R9 es un grupo halo, alquilo o perhaloalquilo . La invención también comprende compuestos de conformidad con cualquiera de las variaciones para la fórmula (II) en donde x es 2 y y es 0. Los compuestos representativos de la fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en la Tabla 2. Tabla 2. Compuestos representativos de la Fórmula (II): En otra modalidad, el nitroxilo que dona el compuesto es un compuesto de la fórmula (III) : en donde R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; n es un número entero desde 0 hasta 1; b es un número entero desde 0 hasta 4; C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q9 , Q10, Q11, Q12 , Q13 y Q14 que se seleccionen independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que por lo menos uno de Q9, Q10, Q11, Q1 , Q13 y Q14 es N, NR10, O ó S; cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, a 1 qu i 1 s u 1 f ani 1 o , a 1 qu i 1 s u 1 f i n i 1 o , he t e r o c i c 1 oa 1 qu i 1 o , heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalquil, NHC (O) alquile (O) OH, C(0)NH2, NHC (O) alquile (O) alquil , NHC (O) alquenilC (O) OH, NHC(0)NH2, OalquilC (O) Oalquil, NHC (O) alquil, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfa ilo, y arilsulfinilo; y R10 es H, alquilo, acilo, o sulfonilo . En una variación, el compuesto es de la fórmula (III) y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Cl, F, I, Br, S02CH3, S02NHOH, CF3, CH3, N02, fenilo, CN, OCH3, OCF3, t-Bu, O-iPr, 4-nitrof eniloxi (OPh4-N02) , propano-2 - 1 i i 1 (SCH(CH3)2) , propano-2-sulf inil ( S ( 0 ) CH ( CH3 ) 2 ) , morfolina, N-metil-piperazina, dimet i lamina , piperidina, ciclohexi loxi , ciclopentilsulfanilo, f en i 1 s u 1 f a n i 1 o y f en i 1 s u 1 f i n i 1 o . En otra variación, el compuesto es de la fórmula (III) y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Br, Cl, CF3, fenilo, metilo, SO2NHOH, morfolina, piperidina, -me t i 1 -p ipe ra z i na . Para cualquiera de las variaciones descritas para la fórmula (III), incluidas son las variaciones de la fórmula (III) en donde R1 es H y R2 es H, benzilo o tetrahidropiran-2-il. En una variación, n es 0 y C es un tiofeno o isoxazol o pirazol o un pirrol o imidazol o furano o tiazol o triazol o N-metilimidazol o tiadiazol. En otra variación., n es 0 y C es un tiofeno o isoxazol o pirazol o pirrol o imidazol o furano o tiazol o triazol o N-metilimidazol o tiadiazol y ya sea (1) b es 1 y R8 es un halo (tal como Cl ó Br) , nitro, alquil o (tal como metilo) , ciano o (2) b es 2 y cada R es un grupo halo. En una variación, n es 1 y C es una pirimidina o pirazina o piridina. En una variación, n es 1 y C es una pirimidina o pirazina o piridina y b es 0 ó 1, y en donde R8 es halo o heterociclilo si b es 1. En una variación, n es 1 y C es una pirimidina o pirazina o piridina, b es 1, y R8 es cloro o morfolina o piperidina o N-metilpiperizina . En una variación, C es tiofeno y b es 1. En una variación, C es tiofeno, b es 1 y R8 es halo. En una variación, C es tiofeno y b es 0. Los compuestos representativos de la fórmula (III) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en la tabla 3. Tabla 3. Compuestos representativos de la fórmula (III) F 8 En una modalidad, el nitroxilo que dona el compuesto es de la fórmula (IV) : en donde R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; T es alquilo o alquilo substituido (que incluye un cicloalquilo o cicloalquilo substituido) y Z es un grupo aceptor de electrones. En una variación, T es un alquilo ramificado de Ci a Ce, tal como isopropilo, t-butil o sec-butil. En otra variación, T es alquilo ramificado de Ci a s, tal como isopropilo, t-butil o sec-butil y Z se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -N02, -SH, -C(0)H, -C (O)alquil, -C (0) Oalquil , -C(0)0H, -C(0)C1, -S(0)20H, S(0)2 H0H, -NH3. Para cualquiera de las variaciones descritas para la fórmula (IV), incluidas son las variaciones de la fórmula (IV) en donde R1 es H y R2 es H, benzilo o tetrahidropiran-2-il . Los compuestos representativos de la fórmula (IV) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en la tabla 4. Tabla 4. Compuestos representativos de la fórmula (IV) .
Compuestos para utilizarse en los Métodos Los métodos descritos emplean N-hidroxisulfonamidas que donan una cantidad eficaz de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. Cualquiera de los métodos puede emplear un compuesto de N-hidroxilsulfonamida descrito arriba bajo "Compuestos de N-Hidroxisulfonamida" Los métodos también pueden emplear otras N-hidroxisulfonamidas que donan una cantidad eficaz de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, incluyendo aquellas descritas por las fórmulas abajo: en donde R1 es H; R2 es H; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 2; x y b son independientemente un número entero desde 0 hasta 4; y es un número entero desde 0 hasta 3; T es un alquilo o alquilo substituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo y arilsulfinilo, simpre que: (1) por lo menos uno de R3 R4, R5, R6 y R7 es diferente de H; cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)0alquil, NHC (0) alquile (O) OH, C(0)NH2, NHC (0) alquile (0) alquil , NHC (0) alquenilC (0) OH, NHC(0)NH2, OalquilC (0) Oalquil , NHC (0) alquil , C(=N-0H)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo, y arilsulfinilo; A es un anillo cicloalquilo , heterocicloalquilo, aromático o heteroaromat ico que contiene las fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, 0 y S; C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q9, Q10, Q , Q , Q y Q que se seleccionen independientemente del grupo que consiste de C, CH2/ CH, N, NRi0, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo. Cualquiera de los métodos también puede utilizar cualquiera de los compuestos N - h i dr ox i 1 s u 1 f onami da específicos enumerados en las tablas 1-4. Los métodos también pueden emplear cualquiera de los compuestos enumerados en la tabla 5. Los compuestos de la tabla 5 se han descrito en la literatura (ver, por ejemplo, Mincione, F . ; Menabuoni, L . ; Briganti, F . ; Mincione, G. ; Scozzafava, A. ; Supuran, C.T.J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284 y Scozzafava, A. ; Supuran, C.T.J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687) pero no se han propuesto para utilizarse en el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones que son responsivas a la terapia de nitroxilo, tal como uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva aguda, o lesión por i s quemi a / r epe r f u s i ón . Los compuestos que donan nitroxilo pero no donan niveles significativos de nitroxilo pueden ser utilizados en los métodos, pero requerirán generalmente una dosificación más alta para producir el mismo efecto fisiológico con respecto a los compuestos que donan niveles significativos de nitroxilo.
Compuestos adicionales para utilizarse Para cualquiera de los compuestos de la invención, tales como los compuestos de la fórmula (I) , (II) , (III) o (IV) u otros compuestos para el uso en los métodos descritos aquí, la recitación o representación del compuesto original pretende e incluye todas las sales, solvatos, hidratos, polimorfos, o profármacos de los mismos, en donde son aplicables. Como tal, todas las sales, tales como sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polimorfos y profármacos de un compuesto son comprendidas por la invención y descritas aquí igual como si cada una las sales, solvato, hidrato, polimorfo, o profármaco fuera enumerado específicamente e individualmente. Para todos los compuestos descritos aquí, en donde es aplicable debido a la presencia de un estereocentro, se pretende que el compuesto incluya todos los es tereoisomeros posibles del compuesto representado o descrito. Las composiciones que comprenden un compuesto con por lo menos un estereocentro también son incluidas por la invención, e incluyen mezclas racémicas o mezclas que contienen un exceso enantiomerico de un enantiomero o un solo diastereoisomero o mezclas diastereomericas . Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente aquí igual como si cada forma isomérica fuera enumerada específicamente e individualmente. Los compuestos aquí también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en donde la rotación de enlace está restringida alrededor de ese acoplamiento particular, por ejemplo restricción resultante de la presencia de un anillo o doble enlace. Por lo tanto, todos los isómeros cis/trans y E/Z también se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos aquí también se pueden representar en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención expresamente incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos aquí, aun cuando solamente una sola forma tautomérica puede ser representada. También se incluyen las composiciones del compuesto substancialmente puro. Una composición del compuesto substancialmente puro significa que la composición contiene no más del 25%, o no más de 15%, o no más de 10%, o no más de 5%, o no más de 3% de impureza, o no más de 1% de impureza, tal como un compuesto biológicamente activo diferente, que puede incluir una forma estereoquímica del compuesto si la composición contiene un solo isómero substancialmente puro. Los compuestos de la invención se pueden hacer de conformidad con los métodos generales descritos en los esquema de reaccións A-C o por procedimientos conocidos en el arte previo. Los materiales de partida para las reacciones están disponibles en el comercio o pueden ser preparadas por procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich. Otros pueden ser preparados por procedimientos o modificaciones obvias de los mismos descritos en textos de referencia estándar tales como March' s Advanced Organic Chemistry, (Jhon Wiley and Sons) y Larock' s Comprehensive Organic Transíormations (VCH Publishers Inc.). Esquema de reacción A. Síntesis general de N-Hidroxisulfonamidas .
Al A2 En el esquema de reacción A, una solución de hidrocloruro de hidroxilamina en agua se enfría a 0°C. Una solución de carbonato de potasio en agua se agrega gota a gota, manteniendo una temperatura de reacción interna entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 15°C. La mezcla de reacción se agita por aproximadamente 15 minutos, con lo cual se agregan tetrahidrofurano (THF) y metanol (MeOH) . El compuesto Al (en donde R es un grupo alquilo, arilo o heterociclilo) se agrega poco a poco manteniendo una temperatura debajo de aproximadamente 15°C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta se observa que el consumo de cloruro de sulfonilo es completo por cromatografía de capa fina (TLC) . La suspensión que resulta se concentra para eliminar cualquier volátil y la suspensión acuosa se extrae con dietil éter. La porción orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo para producir la N-hidroxi sulfamida cruda A2. La purificación se puede lograr por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, cristalización y similares. Esquema de reacción B. Síntesis general de N-Ben ziloxisulfonamidas intermediario .
N-Benziloxisulfonamidas son intermediarios químicos que se utilizan como N-hidroxisulfamidas protegidas para la modificación adicional de la fracción R del compuesto B2. En el esquema de reacción B, una suspensión de hidrocloruro de 0-benzilhidroxilamina Bl en metanol y agua se agrega a una solución enfriada de carbonato de potasio en agua, manteniendo una temperatura de reacción interna debajo de aproximadamente 10°C. La mezcla de reacción se agita por aproximadamente 5 minutos, con lo cual se agregan THF y Al (en donde R es un grupo alquilo, arilo o heterociclilo) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observo el consumo de cloruro de sulfonilo completo por TLC. La suspensión resultante se concentra in vacuo para eliminar cualquier volátil, y la suspensión acuosa fue extraída con dietil éter. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo para producir el compuesto objetivo crudo B2. La purificación se puede lograr por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, cristalización y similares. El producto de reacción B2 puede ser desprotegido mediante la eliminación del grupo benzilo. Por ejemplo, una suspensión de paladio al 10% en carbón se puede agregar a una suspensión de B2 en metanol. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de papel de microfibra de vidrio. El filtrado resultante se concentra in vacuo, y el residuo purificado por métodos convencionales para producir la N-hidroxilsulfonamida correspondiente.
Esquema de reacción C. Síntesis general de las N- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) sulfamidas intermedia ias .
Las N- [ ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) sulfonamidas son intermediarios químicos que se utilizan como N-hidroxisulfonamidas protegidas para la modificación adicional de la fracción R del compuesto C2. En el esquema de reacción C, a una solución de Cl en agua a 0°C se agrega una solución de carbonato de potasio en agua gota a gota, manteniendo una temperatura de reacción interna debajo de aproximadamente 10°C. Después de aproximadamente 15 minutos, metanol y THF se agregan gota a gota, seguido por Al poco a poco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo de cloruro de sulfonilo por TLC. La suspensión resultante fue concentrada para eliminar cualquier volátil y la suspensión acuosa fue extraída con dietil éter. La porción orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo para producir el compuesto objetivo crudo C2. La purificación se puede lograr por métodos convencionales, tales como cromatografía, filtración, cristalización y similares. La Desprotección de C2 para producir la N-hidroxilsulfonamida correspondiente se puede realizar de conformidad con los métodos conocidos en el arte previo . Ejemplos particulares de los compuestos realizados de conformidad con los procedimientos sintéticos generales de los esquema de reaccións A-C se encuentran en los ejemplos 1-3. Métodos de uso de los Compuestos y Composiciones Los compuestos y composiciones aquí se pueden utilizar para tratar y/o prevenir el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o condición que es responsiva a la terapia de nitroxilo. La invención incluye métodos de administrar a un individuo (incluyendo un individuo identificado como en la necesidad de tal tratamiento) una cantidad eficaz de un compuesto para producir un efecto deseado. Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio del médico, personal clínico, personal de respuesta de emergencia u otro profesional del cuidado médico y puede ser subjetivo (por ejemplo opinión) u objetivo (por ejemplo que se puede medir por una prueba o método de diagnóstico) . Una modalidad proporciona un método de modular (incluyendo aumento) niveles de nitroxilo in vivo en un individuo en la necesidad del mismo, el método comprende administrar al individuo un compuesto que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un individuo está en la necesidad de la modulación de nitroxilo si ellos tienen o sospechan de que tiene o está en riesgo de tener o desarrollar una enfermedad o condición que sea responsiva a la terapia de nitroxilo. Las enfermedades o condiciones particulares incluidas por los métodos de la invención incluyen enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca o condiciones y enfermedades o condiciones que implican o pueden implicar lesión por isquemia/reperfusión. Estos métodos se describen más detalladamente abajo. Las composiciones que comprenden un compuesto donante de nitroxilo de la invención son comprendidas por la invención. Sin embargo, los métodos descritos pueden utilizar más de un compuesto donante de nitroxilo; por ejemplo, los métodos pueden emplear sal de Angelí y una N-hidroxisul fonamida de la presente invención o dos o más N-hidroxisulfonamidas de la presente invención, que se pueden administrar juntas o secuencialmente . Enfermedades cardiovasculares Los proporcionados aquí son métodos de tratar enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca administrando una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo en necesidad del mismo. También se proporcionan los métodos de administrar una dosis terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto donante de nitroxilo en combinación con por lo menos otro agente inotrópico positivo a un individuo en necesidad del mismo. Se proporcionan además los métodos de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo que está recibiendo terapia beta antagonista y que está experimentando insuficiencia cardiaca. Se proporcionan los métodos aquí para administrar los compuestos de la invención en combinación con los agonistas beta adrenérgicos para tratar la insuficiencia cardiaca. Tales agonistas incluyen dopamina, dobutamina, e isoproterenol , y análogos y derivados de tales compuestos. También se proporcionan métodos de administrar donantes de nitroxilo a individuos que reciben el tratamiento con agentes antogonistas beta tales como propranolol, metoprolol, bisoprolol, bucindolol, y carvedilol. Además, los métodos se proporcionan aquí para tratar clasificaciones especificas de la insuficiencia cardiaca, tales como insuficiencia cardiaca clase III e insuficiencia cardiaca aguda. También comprendido por la invención es un método de tratar insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) , incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva aguda, administrando una cantidad eficaz en por lo menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo en la necesidad del mismo, el individuo puede experimentar insuficiencia cardiaca. También se describe un método de tratar CHF administrando una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto donante de nitroxilo en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos otro agente inotrópico positivo a un individuo en la necesidad del mismo, el individuo puede experimentar insuficiencia cardiaca. En una variación, el otro inotrope positivo es un agonista beta adrenérgico, tal como dobutamina. La administración combinada de un donante de nitroxilo y por lo menos otro agente inotrópico positivo comprende administrar al donante de nitroxilo secuencialmente con el otro agente inotrópico positivo por ejemplo, el tratamiento con un primer agente y después el segundo agente, o administrar ambos agentes substancialmente el mismo tiempo, en donde hay un traslape al realizar la administración. Con la administración secuencial, un individuo es expuesto a los agentes en diferentes horas, mientras que cierta cantidad del primer agente, que es suficiente para ser terapéuticamente eficaz en combinación con el segundo agente, permanece en el sujeto cuando se administra el otro agente. El tratamiento con ambos agentes al mismo tiempo puede implicar la administración de los agentes en la misma dosis, tal como una dosis físicamente mezclada, o en dosis separadas administradas al mismo tiempo. En una modalidad particular, un donante de nitroxilo se administra a un individuo que experimenta insuficiencia cardíaca que está recibiendo terapia antagonista beta. Un antagonista beta (también conocido como betabloqueador ) incluye cualquier compuesto que actúa eficazmente como un antagonista en los receptores beta-adrenérgicos de un sujeto, y proporciona resultados terapéuticos o farmacéuticos deseados, tales como tono y/o ritmo cardiaco vasculares disminuidos. Un sujeto quien está recibiendo terapia antagonista beta es cualquier sujeto a quién se ha administrado un antagonista beta, y en quien el antagonista beta continua actuando como un antagonista en los receptores beta-adrenergicos del sujeto. En modalidades particulares una determinación de si un sujeto está recibiendo terapia de beta-bloqueadores se hace una examinación del historial médico del sujeto. En otras modalidades el sujeto es protegido para la presencia de agentes bloqueadores beta por pruebas químicas, tal como cromatografía líquida de alta velocidad de acuerdo a lo descrito en Thevis et al., Biomed. Chromatogr., 15:393-402 (2001) . La administración de un compuesto donante de nitroxilo ya sea solo, en combinación con un agente inotrópico positivo, o para una terapia de antagonistas beta recibida por el sujeto, es utilizada para tratar insuficiencia cardíaca de todas las clasificaciones. En modalidades particulares se utiliza un compuesto donante de nitroxilo para tratar una insuficiencia cardiaca del corazón crónica en una etapa temprana, tal como insuficiencia del corazón Clase II. En otras modalidades un compuesto donante de nitroxilo es utilizado en combinación con un agente inotrópico positivo, tal como isoproterenol para tratar la insuficiencia de corazón Clase IV. En aun otras modalidades un compuesto donante de nitroxilo es utilizado en combinación con otro agente inotrópico positivo, tal como isoproterenol para tratar una insuficiencia cardiaca aguda. En algunas modalidades, cuando un donante de nitroxilo es utilizado para tratar insuficiencia cardiaca crónica en una etapa temprana, la dosis administrada es inferior que la utilizada para tratar una insuficiencia cardiaca aguda. En otras modalidades la dosis es la misma a la utilizada para tratar una insuficiencia cardiaca aguda. Lesión por Isquemia/Reperfusión La invención comprende métodos para tratar o prevenir o proteger contra lesión por isquemia/reperfusión. En particular, los compuestos de la invención son benéficos para individuos con riesgo de un evento de isquemia. Asi, se proporciona aquí un método para prevenir o reducir la lesión asociada con isquemia/reperfusión mediante una administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto donante de nitroxilo a un individuo, preferiblemente previo al inicio de isquemia. Un compuesto de la invención puede ser administrado a un individuo después de la isquemia pero antes de la perfusión. Un compuesto de la invención también puede ser administrado después de isquemia/reperfusión, pero en donde la administración es una protección contra una lesión adicional. También se proporciona un método en el cual el individuo ha mostrado que está en riesgo de un evento de isquémico. También se describe un método para administrar un compuesto donante de nitroxilo a un órgano que es transplantado en una cantidad eficaz para reducir lesiones por isquemia/reperfusión a los tejidos del órgano durante la reperfusión en el receptor del órgano transplantado. Donantes de nitroxilo de la invención pueden de esa forma ser utilizados en métodos para prevenir o reducir lesiones asociadas con futuras isquemia/reperfusión. Por ejemplo, la administración de un donante de nitroxilo previo al inicio de isquemia puede reducir necrosis de tejido (la dimensión de infarto) en tejido en riesgo. En sujetos vivos esto se puede conseguir mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto donante de nitroxilo a un individuo previo al inicio de isquemia. En órganos que deben ser transplantados esto se consigue mediante el contacto con un donante de nitroxilo previo a la perfusión del órgano. Composiciones que comprenden más de un compuesto donante de nitroxilo también podrían ser utilizadas en los métodos descritos, por ejemplo, sal de Angelí y un N-hidroxisulfonamida de la presente invención o dos o más N-hidroxisulfonamidas de la presente invención. El compuesto donante de nitroxilo también puede ser utilizado en combinación con otras clases de agentes terapéuticos que son diseñados para minimizar lesiones isquémicas, tal como bloqueadores beta, bloqueadores de canal de calcio, terapia antiplaquetas u otras invenciones para proteger el miocardio en individuos con lesión de arteria coronaria . Un método para administrar un donante de nitroxilo a sujetos vivos incluye la administración del compuesto donante de nitroxilo previo al inicio de la isquemia. Esto se refiere solamente al inicio de cada instante de la isquemia y no a la exclusión de la ejecución del método con sujetos quienes han tenido eventos isquémicos previos, en este caso, el método también contempla la administración de compuestos donantes de nitroxilo a un sujeto que ha tenido un evento isquémico en el pasado . Los individuos pueden ser seleccionados quienes están en riesgo de un primer o subsecuente evento isquémico. Ejemplos incluyen a individuos con hipercolesterolemia conocida, cambios EKG asociados con riesgo de isquemia, estilo de vida sedentario, evidencia angiográfica de obstrucción de arteria coronaria parcial, evidencia ecocardiográfica de daño al miocardio, o cualquier otra evidencia de un riesgo para un evento isquémico futuro o adicional (por ejemplo un evento isquémico de miocardio, tal como un infarto del miocardio (MI), o una isquemia neurovascular tal como un accidente cerebrovascular CVA). En ejemplos particulares de los métodos, individuos son seleccionados para tratar a quienes están en riesgo de una isquemia futura, pero quienes no presentan evidencia de isquemia (tal como cambios electrocardiográficos asociados con isquemia (por ejemplo, ondas T con picos o invertidas o elevaciones o depresiones en el intervalo ST en contexto clínico apropiado) , CKMB elevado, o evidencia clínica de isquemia tal como dolor de pecho por opresión subesternal o dolor de brazo, falta de aire y/o diaforesis) . El compuesto donante de nitroxilo también podría ser administrado previo a procedimientos en los cuales puede ocurrir isquemia de miocardio, por ejemplo una angioplastia o cirugía (tal como una cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria). También se comprende un método para administrar un compuesto donante de nitroxilo a un individuo qua ha presentado riesgo a un evento isquémico. La selección de un individuo con tal estatus podría ser realizada mediante una variedad de métodos, algunos de los cuales son indicados anteriormente. Por ejemplo, un individuo con uno de más de un EKG anormal no está asociado con actividad isquémica, historial previo de infarto del miocardio, elevado colesterol en suero, etc., estaría en riesgo de un evento isquémico. De esa manera, un individuo en riesgo podría ser seleccionado mediante una evaluación física u obteniendo el historial médico del paciente potencial para determinar si el sujeto tiene alguna de las indicaciones de riesgo para un evento isquémico. Si se demuestra el riesgo con base en las indicaciones discutidas adelante, o cualquier otra indicación que una persona experimentada en el arte apreciaría, entonces el individuo sería considerado en riesgo real de un evento isquémico. La isquemia/reperfusión puede dañar tejidos diferentes a los del miocardio y la invención comprende métodos para tratar o prevenir tal daño. En una variación, el método es útil en reducir lesiones por isquemia/reperfusión en el tejido del cerebro, hígado, intestino, riñon, intestinal o cualquier otro tejido. Los métodos preferiblemente involucran la administración de un donante de nitroxilo a un individuo en riesgo de tal lesión. La selección de una persona en riesgo de isquemia no miocárdica podría incluir la determinación de indicadores utilizados para valorar el riego a isquemia miocárdica. Sin embargo, otros factores pueden indicar un riesgo de isquemia/reperfusión en otros tejidos. Por ejemplo, los pacientes de cirugía frecuentemente experimentan isquemia relacionada con cirugías. Así, individuos programados para cirugía podrían ser considerados en riesgo de un evento isquémico. Los siguientes factores de riesgo para lesiones cerebrales (o un subconjunto de estos factores de riesgo) mostrarían un riesgo del sujeto a isquemia de tejido cerebral: hipertensión, humo del cigarro, estenosis de arteria carótida, inactividad física, diabetes melitus, hiperlipidemia, ataque isquémico transitorio, fibrilación atrial, enfermedad de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto del miocardio pasado, disfunción ventricular izquierda con trombo mural, y estenosis mitral, "Preventing ischemic stroke: current . approaches to primary and secondary prevention, " Postgrad Med., 107(6) :34-50 (2000) . Además, complicaciones de infección de diarrea no tratada en los ancianos pueden incluir isquemia miocárdica, renal, cerebrovascular e isquemia intestinal. Slotwiner-Nie & Brandt, "Infectious diarrea in the elderly," Gastroenterol , Clin., N. Am. , 30 (3) : 625-635 (2001) . Alternativamente, los individuos podrían ser seleccionados con base en factores de riesgo para enfermedades de intestino, riñon o hígado isquémico. Por ejemplo, el tratamiento sería iniciado en sujetos ancianos en riesgo de episodios hipotensos (tal como pérdida sanguínea en cirugía) . Así, los que presentan tal indicación serían considerados en riesgo de un evento isquémico. También comprende un método para administrar un compuesto donante de nitroxilo de la invención a un individuo quien tiene cualquiera de una o más condiciones aquí listadas, tal como diabetes melitus o hipertensión. Otras condiciones que pueden resultar en isquemia tal como malformación arteriovenosa cerebral serían consideradas que muestran riesgo de un evento isquémico. El método para administrar nitroxilo a órganos a ser trasplantados incluye la administración de nitroxilo previo al retiro del órgano del donante, por ejemplo a través de cánulas de perfusión utilizadas en el proceso de retiro del órgano. Si el donante del órgano es un donante vivo, por ejemplo un donante de riñon, el donante de nitroxilo puede ser administrado al donante de órgano de acuerdo a lo descrito anteriormente para un sujeto en riesgo de un evento isquémico. En otros casos el donante de nitroxilo puede ser administrado al almacenar el órgano en una solución que comprende el donante de nitroxilo. Por ejemplo, el donante de nitroxilo puede ser incluido en la solución de conservación de órganos, tal como solución de Universidad de Wisconsin (UW, por sus siglas en inglés, la cual es una solución que comprende almidón de hidroxietil substancialmente libre de etilenglicol, etilenclorohidrina y acetona (ver Patente estadounidense No. 4,798,824). Composición Farmacéutica, Formas de Dosificación y Regímenes de Tratamiento También se incluyen composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cualquiera de los métodos pueden emplear los compuestos de la invención como una composición farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéuticamente aceptable incluye uno o más de los compuestos de la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las apropiadas para una administración oral, rectal, nasal, por tópicos (que incluye bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica ) .
Los compuestos o composiciones pueden ser preparados al igual que cualquier forma de dosificación apropiada. Las formas de dosificación unitaria también que se tienen previstas incluir, incluyen unidades discretas del compuesto o una composición tal como cápsulas, sobres o tabletas conteniendo cada una cantidad predeterminada del compuesto; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o como una emulsión liquida de aceite en agua o una emulsión liquida de agua en aceite, o empacada en liposomas y como bolus, etc. Una tableta que contiene el compuesto o composición puede ser elaborada por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente superficial activo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas por moldeo en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente liquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden ser revestidas o ranuradas y pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo. Los métodos para formular tales composiciones de liberación lenta o controlada de ingredientes farmacéuticamente activos, tal como los aquí mencionados y otros compuestos conocidos en el arte, son conocidos en el arte y descritos en varias Patentes estadounidenses emitidas, algunas de las cuales son incluidas, pero no se limitan aa, Patentes estadounidenses Nos. 4,369,174 y 4,842,866 y referencias aquí citadas. Los revestimientos pueden ser utilizados para la liberación de compuestos hacia el intestino (ver, por ejemplo, Nos. De Patentes estadounidenses 6,638,534, 5,217,720 y 6,569,457, y referencias aquí citadas). Un técnico experimentado reconocerá que además de las tabletas, otras formas de dosificación pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, granulados, y cápsulas en gel. Composiciones apropiadas para una administración por tópicos incluyen a pildoras romboides que comprenden los ingredientes en una base con saborizante, generalmente sucrosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia. Composiciones apropiadas para una administración parenteral incluye soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacterioestát icos y solutos los cuales producen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles los cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y puede ser almacenada en una condición seca congelada ( 1 i o f i 1 i z ada ) que requiere solamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente previo al uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden ser preparadas con polvos estériles, gránulos y tabletas . La administración de los compuestos o composiciones a un individuo pueden involucrar exposiciones sistémicas o pueden ser de administración local, tal como cuando un compuesto o composición se debe administrar en el sitio de interés, Varias técnicas pueden ser utilizadas para proporcionar composiciones objeto en el sitio de interés, tal como via una inyección, uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel plurónico, vástagos, polímeros de liberación sostenida de fármaco u otros dispositivos los cuales proporcionan acceso interno. En donde un órgano o tejido es accesible por su extracción del paciente, tal órgano o tejido puede ser bañado en un medio que contiene las composiciones objeto, las composiciones objeto pueden ser aplicadas como pintura sobre el órgano, o pueden ser aplicadas en una manera conveniente. Los métodos de la invención comprenden la administración de los compuestos a un órgano que se donará (tal como para prevenir lesión por isquemia/reperfusión) . Por consiguiente, los órganos que son extraídos de un individuo para trasplantarse en otro individuo pueden ser bañados en un medio que contiene o expuesto de otra forma a un compuesto o composición de acuerdo a lo aquí descrito. Los compuestos de la invención, tal como los aquí formulados, pueden ser administrados en cualquier cantidad de dosificación apropiada, la cual puede incluir niveles de dosificación de aproximadamente 0.0001 hasta 4.0 gramos una vez al día (o múltiples dosis por día en dosis divididas) para adultos. Así en ciertas modalidades de esta invención, aquí un compuesto es administrado en una dosis de cualquier intervalo de dosificación en el cual el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/día y 400 mg/día y el extremo superior es cualquiera entre 1 mg/día y 4000 mg/día (por ejemplo, 5 mg/día y 100 mg/día, 150 mg/día y 500 mg/día) . En otras modalidades, aquí un compuesto es administrado en una dosis de cualquier intervalo de dosificación en el cual el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/kg/día y 90 mg/kg/día y el extremo superior de intervalo es cualquier cantidad entre 1 mg/kg/dia y 32 100 mg/kg/dia (por ejemplo, 0.5 mg/kg/dia y 2 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia y 20 mg/kg/dia) . El intervalo de dosificación puede ser ajustado de conformidad con las necesidades del individuo. Para intervalos más grandes de administración, pueden ser utilizadas formulaciones de liberación prolongada o de lenta liberación. La dosificación puede ser proporcional con una administración intravenosa. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado, tal como en una composición farmacéutica que es adecuada para una administración intravenosa, en una cantidad de entre aproximadamente 0.01 pg/kg/min hasta aproximadamente 100 pg/kg/min o entre aproximadamente 0.05 µg/kg/min hasta aproximadamente 95 pg/kg/min o entre aproximadamente 0.1 pg/kg/min hasta aproximadamente 90 pg/kg/min o entre aproximadamente 1.0 pg/kg/min hasta aproximadamente 80 pg/kg/min o entre aproximadamente 10.0 pg/kg/min hasta aproximadamente 70 pg/kg/min o entre aproximadamente 20 pg/kg/min hasta aproximadamente 60 pg/kg/min o entre aproximadamente 30 pg/kg/min hasta aproximadamente 50 pg/kg/min o entre aproximadamente 0.01 pg/kg/min hasta aproximadamente 1.0 pg/kg/min o entre aproximadamente 0.01 pg/kg/min hasta aproximadamente 10 pg/kg/min o entre aproximadamente 0.1 pg/kg/min hasta aproximadamente 1.0 pg/kg/min o entre 0.1 pg/kg/min hasta aproximadamente 10 pg/kg/min o entre aproximadamente 1.0 pg/kg/min hasta aproximadamente 5 pg/kg/min o entre aproximadamente 70 pg/kg/min hasta aproximadamente 100 pg/kg/min o entre aproximadamente 80 pg/kg/min hasta aproximadamente 90 pg/kg/min. En una variación, el compuesto es administrado a un individuo, tal como en una composición farmacéutica que es apropiada para una administración intravenosa, en una cantidad de por lo menos aproximadamente 0.01 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 0.05 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 0.1 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 0. 15 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 0. 25 pg / kg /mi n o po lo menos aproximadamente 0. 5 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 1. 0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 1. 5 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 5. 0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 10 .0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 20 .0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 30 .0 pg / kg /mi n o por lo menos aproximadamente 40.0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 50.0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 60.0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 70.0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 80 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 90.0 pg/kg/min o por lo menos aproximadamente 100.0 pg/kg/min o más. En otra variación, el compuesto es administrado a un individuo, tal como en una composición farmacéutica que es apropiada para una administración intravenosa, en una cantidad de menos que aproximadamente 100.0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 90.0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 80.0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 70 .0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 60 .0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 50 .0 µg/kg/min o menos que aproximadamente 40 .0 µg/kg/min o menos que aproximadamente 30 .0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 20 .0 pg / kg / min o menos que aproximadamente 10 .0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 5. 0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 2. 5 pg/ kg/min o menos que aproximadamente 1. 0 pg/kg/min o menos que aproximadamente 0. 5 pg/kg/min o menos que aproximadamente 0. 05 pg/kg/min o menos que aproximadamente 0. 15 pg/kg/min o menos que aproximadamente 0. 1 pg / kg/min o menos que aproximadamente 0. 05 pg/kg/min o menos que aproximadamente 0.01 pg/kg/min. La invención además proporciona kits que comprenden uno o más compuestos como los aquí descritos. Los kits pueden emplear cualquiera de los compuestos aqui descritos e instrucciones para utilizarlos. El compuesto puede ser formulado en cualquier forma aceptable. Los kits pueden ser utilizados para cualquiera de uno o más de los usos aquí descritos, y, por consiguiente, puede contener instrucciones para cualquiera de uno o más de los usos establecidos (por ejemplo, tratar y/o prevenir y/o retrasar el inicio del y/ el desarrollo de la insuficiencia cardiaca o lesión por isquemia/reperfusión) . Los kits generalmente comprenden empaques apropiados. Los kits pueden comprender empaques apropiados. Los kits pueden comprender uno o más recipientes que comprenden cualquier compuesto aquí descrito. Cada componente (si existe más de un componente) puede ser empacado en recipientes separados o algunos componentes pueden ser combinados en un recipiente en donde se permite reactividad cruzada y almacenamiento. Los kits opcionalmente pueden incluir un conjunto de instrucciones, generalmente instrucciones escritas, aunque medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, discos magnéticos y discos ópticos) que contiene instrucciones también son aceptables, en relación con el uso de los componente ( s ) de los métodos de la presente invención (por ejemplo, tratamiento, prevención y/o retraso del inicio y/o el desarrollo de enfermedades del corazón o lesión por isquemia/reperfusión) . Las instrucciones incluidas con el kit generalmente incluyen información para los componentes y su administración a un individuo. Los siguientes ejemplos son proporcionados para ilustrar varias modalidades de la invención, y no tienen la intención de limitar la invención de alguna manera. EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, se puede llevar a cabo un análisis All CLAR con el uso de un automuestreador PAL HTS con un detector de aguas 2487 uv energizado por una bomba binaria Agilent G1312A. El método y columna siguientes fueron utilizados para la determinación de un tiempo de retención (TR, por sus siglas en inglés) 0-100% de B [MeCN: H20: 0.2% de HC02H] , gradiente de 2.5 min, contención de 0.5 min, 215 nm, Atlantis dC18 2.1 x 50mm, 5 m. El All NMR fueron registrados en un espectrómetro Broker AVANCE 400MHz que opera a una temperatura de sonda ambiental con el uso de un lock en deuterio. Los cambios químicos son reportados en partes por millón (ppm) en una frecuencia inferior en relación con tetrametilsilano (TMS) . Las abreviaciones estandarizadas son empleadas en todo el documento (s singulete, br. s ampliamente singulete, q cuarteto, quin quinteto, m multiplete) . Las constantes de acoplamiento son reportadas en Hertz (Hz) . Todas las reacciones en microondas fueron llevadas a cabo con el uso de un sistema explorador CE empleando métodos estándares . Ejemplo 1. Preparación de Compuestos de Conformidad con la Síntesis General del Esquema de reacción A. La preparación de 2-bromo-N-hidroxi-beneceno-sulfonamida se detalla adelante como un ejemplo representativo del método sintético e emplificado en el Esquema de reacción A. A una solución de hidrocloruro en de hidroxilamina (0.82 g, 0.012 mol) en agua (1.2 mi) a 0o fue agregado a una solución de carbonato de potasio (1.6g, 0.012mol) en agua (1.8 mi) por goteo manteniendo una temperatura de reacción interna entre 5°C y 15°C. La mezcla de reacción fue agitada por 15 minutos, con lo cual se agregaron THF (6 mi) y MeOH (1.5 mi) . El cloruro de bromobenceno sulfonilo (1.51g, 0.006 mol) fue agregado por porciones manteniendo una temperatura por abajo de 15°C y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante TLC. La suspensión resultante fue concentrada para retirar cualquier componente volátil y la suspensión acuosa fue extraída con dietil éter (2 x 100 mi) . La porción orgánica fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en vacío para producir la sulfonamida de N-hidroxi. La purificación fue obtenida por cromatrografía en gel de sílice liberándose con hexanoréter (1:1 v:v) para proporcionar el compuesto madre como un sólido blanco (0.30g, 20% de producción) 5R(400 MHz, DMSO) 9.81-9.84 (IH, m) , 9.78-9.81 (IH, m) , 7.99 (IH, dd, 7.7, 1.8Hz), 7.86 (1:H, dd, 7.6, 1.5Hz), 7.55-7.64 (2H, m) ; TR=1.44 min. Con el uso de condiciones experimentales reportadas anteriormente y los materiales de partida apropiados, los cuales fueron cualquiera disponibles comercialmente o sintetizados utilizando una metodología estándar, se prepararon los siguientes compuestos : Nombre sistemático 1-H NMR TR 2, 6-Dicloro-W-hidroxi d? (400MHz, DMSO) 9.92 (IH, d, benceno Sulfonamida 3.0Hz), 9.77 (IH, d, 2.9Hz), 1.52 7.59-7.69 (3H, m) d? (400MHz, DMSO) 9.70-9.72 (IH, 4 -Bromo- -hidroxi m) , 9.67-9.69 (IH, m) , 7.83- 1.56 benceno sulfonamida 7.88 (2H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) d? (400MHz, DMSO) 9.75 (IH, d, 3-Bromo-N-hidroxi 8.1Hz), 9.77 (IH, s), 7.92 (IH, benceno sulfonamida d, 8.1Hz), 7.95 (1 H, t, 1.57 1.7Hz), 7.84 (IH, d, 7.8Hz), 7.60 (IH, t, 7.9Hz) d? (400MHz, DMSO) 9.90 (1H, s) 2-Cloro-4-bromo-N- 9.83 (1H, s), 8.01 (1H, d, hidroxi benceno 1.70 2.0Hz), 7.86-7.91 (1H, m) , sulfonamida 7.79-7.84 (1H, m) d? (400MHz, DMSO) 9.60 (1H, d, tiofeno-3-W- 3.2Hz), 9.53 (1H, d, 3.2Hz), hidroxi 8.24 (1H, dd, 2.8, 1.1Hz), 7.75 0.90 sulfonamida (1H, dd, 5.0, 3.1Hz), 7.36 (1H, dd, 5.1, 1.2Hz) 2-Nitro-4- d? (400MHz, DMSO) 10.46 (1H, d, trifluorornetil-N- 1.7Hz), 10.17 (1H, d, 2.3Hz), 1.80 hidroxi benceno 8.60 (1H, s), 8.36 (1H, s), sulfonamida 8.26 (1 H, d, 8.2Hz) 3,4, 5-trifluoro-N- d? (400MHz, DMSO) 9.89 (1H, d, hidroxi benceno 3.0 Hz), 9.88 (1H, d, 3.0 Hz), 1.58 sulfonamida 7.76 (2H, t, 6.7Hz) d? (400MHz, DMSO) 9.78 (1H, d, 2.8Hz), 9.72 (1H, d, 2.9Hz), 2-lodo- -hidroxi 8.15 (1H, dd, 7.8, 0.9Hz), 7.96 benceno 1.50 (1H, dd, 8.0, 1.5Hz) , 7.61 (1H, sulfonamida dd, 15.4, 0.9Hz), 7.33 (1H, td, 7.6, 1.5Hz) d? (400MHz, DMSO) 9.34 (1H, d, 3.0Hz), 9.28 (1H, d, 2.9Hz), 2,4,6- Tri- 7.24 (2H, s), 4.05-4.19 (2H, isopropil- -hidroxi 2.30 sept, 6.8Hz), 2.87-2.97 (1H, benceno sulfonaraida sept, 6.9Hz) . 1.20 (18H, t, 6.9Hz) 3 , 5-Dimetil- d? (400MHz, DMSO) 9.80 (1H, d, isoxazol- -N- 3.2Hz), 9.64 (1H, d, 3.2Hz), 1.16 hidroxisulfonamida 2.60 (3H, s) , 2.34 (3 H, s) d? (400 Hz , DMSO) 9.81 (1H, d, 2, 4-Di-fluoro-N- 2.9Hz), 9.77 (1H, d, 2.9Hz), hidroxi benceno 7.88 (1H, td, 8.6, 6.4Hz), 7.56 1.28 sulfonamida (1H, ddd, 10.3, 9.4, 2.6Hz), 7.33 (1H, td, 7.7, 1.7Hz) 4-Bromo-2, 5-dicloro- d? (400MHz, DMSO) 9.92 (1H, d, tiofeno-3-N- 1.79 2.4Hz), 9.86 (1H, d, 2.7Hz) hidroxisulfonamida d? (400MHz, DMSO) 9.83 (1H, d, 3.7Hz) , 9.21 (1 H, d, 3.7Hz) , 9.09 (1 H, dd, 4.4, 1.7Hz) , Quinolina-8-iV- 8.60 (1H, dd, 8.3, 1.7Hz), 8.39 1.34 hidroxisulfonamida (1H, s), 8.39 (1H, dd, 16.4, 1.2Hz), 7.83 (1H, d, 7.8Hz), 7.76 (1 H, dd, 8.4, 4.3Hz) El siguiente procedimiento, el cual puede involucrar modificaciones a la reacción representativa, fue utilizado en la preparación de los siguientes compuestos (1-10) : 2-Fluoro- -hidroxibencenosulfonamida (1) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.78 (d, 1H) , 9.73 (d, 1H) , 7.81 (dt, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H) ; mp 127-129 °C 2 -C 1 or o - N- h i dr ox ibenc eno s u 1 f onami da (2) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.80 (s, 1H) , 9.78 (bs, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.68 (d, 2H) , 7.56 (m, 1H) ; mp 152-155 °C con descomposición . 2-Bromo-N- hidroxibencenosulfonamida (3) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.82 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 7.86 (dd, 1H) , 7.60 (m, 2H) ; mp 156-159 °C con descomposición. 2- (Trifluorometil ) -N- hidroxibencenosulfonamida (4) . 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 10.12 (d, 1H) , 9.91 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.93 (t, 1H) , 7.87 (t, 1H) ; rap 124-127 °C con descomposición. Ácido 5-Cloratiofeno-2-sulfohidroxainico (5) . 1H NMR (400 MHz , DMSO d6) d 9.90 (bps, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 136.0, 135.5, 133.4, 127.9; mp 94-95 °C con descomposición. Ácido 2 , 5-Diclorot iofeno-3-sulfohidroxámico (6) . 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.88 (s, 2H) , 7.30 (s, IH) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) d 133.3, 131.7, 127.1, 126.0; mp 118-122 °C con descomposición . 4-Fluoro- -hidroxibencenosulfonamida (7) . NMR Reportado previamente . 4- (Trifluorometil ) - -hidroxibencenosulfonamida (8) . 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) d 9.85 (d, 1H) , 9.80 (d, 1H) , 8.05 (m, 4H) ; mp 117-121 °C con descomposición. 4-Ciano-N-hidroxibencenosulfonamida (9) . 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) d 9.88 (d, 1H) , 9.81 (d, 1H) , 8.12 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) ; mp 151-155 °C con descomposición. 4-Nitro-N-hidroxibencenosulfonamida (10) . NMR reportado previamente . 60 mmol (2 eq.) de hidrocloruro de hidroxilamina fueron disueltos en 12 mL de agua y enfriados a 0°C en un baño helado. Una solución de 60 mmol (2 eq.) de carbonato de potasio en 1.8 mL de agua fue agregada por goteo con agitación. La solución fue agitada por 15 min., en tal tiempo se agregó secuencialmente 25 mL de metanol y 75 mL de tetrahidrofurano . Una solución de 30 mmol (1 eq.) de cloruro de sulfonilo en 10 mL de tetrahidrofurano fue agregada por goteo, y la solución resultante fue dejada calentar a temperatura ambiente con agitación por 2-3 horas. Los elementos volátiles fueron evaporados bajo una presión reducida y se agregaron 100 mL de agua. La solución acuosa fue acidificada hasta aproximadamente un pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 1N, y extraído con dietil éter (2x 100 mL) . La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio y evaporada para producir en todos los casos sólidos cristalinos con una pureza suficiente (25-50% de rendimiento) . Ejemplo 2. Preparación de Compuestos de Conformidad con la Síntesis General del Esquema de reacción B La preparación de N-benziloxi-2-bromo-bencenosulfonamida se detalla adelante como un ejemplo representativo del método sintético ejemplificado en el Esquema de reacción B. A una suspensión de hidrocloruro de O-benzilhidroxilamina (3.75g, 23.48 mmol) en MeOH (3mL) y agua (3.6ml) se agregó una solución de carbonato de potasio (3.24g, 23.48 mmol) en agua (3.6 mi), manteniendo una temperatura de reacción interna por debajo de 10°C. La mezcla de reacción fue agitada por 5 minutos, con lo cual fueron agregados THF (12 mi) y cloruro de 2-bromobenceno sulfonil (3g, 11.74 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante TLC. La suspensión resultante fue concentrada en vacio para retirar cualquier elemento volátil, y la suspensión acuosa fue extraída con dietil éter (3 x 100ml) . La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada en vacío para producir el compuesto objetivo crudo. La purificación fue obtenida por trituration del sólido en heptano, seguido por una filtración y un enjuagado adicional del sólido con heptano, para proporcionar el compuesto esperado como un sólido blanco (3.62g, 90% de rendimeinto) . d?(400???, DIVISO) 10.83 (1H, s), 8.04 (1H, d, 1.7Hz), 8.02 (1H, d, 1.9Hz), 7.57-7.66 (2H, m) , 7.30-7.36 (5H, m) , 4.87 (1H, s) ; TR= 2.15. N-benziloxi-2-bromo-bencenosulfonamida puede ser derivada adicionalmente igual a lo detallado en la síntesis de N-benziloxi-2-fenil-bencenosulfonamida frasco de microondas fue cargado sucesivamente con benziloxi-2-bromo-bencenosulfonamida (0.2g, 0.58mmol) , ácido benceno borónico (O.llg, 0.88mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.05g, 0.06mmo1 ) , THF (3ml), posteriormente una solución de carbonato de potasio en agua (2N, 1.5 mi) . La mezcla fue calentada en el microondas a 130°C por 15 minutos (5 minutos de gradiente de tiempo, potencia=150 ) . La mezcla de reacción entonces fue calentada con acetato de etilo (20 mi), y la capa orgánica fue enjuagada con agua (2 x 20 mi) . La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada en vacio. La mezcla cruda después fue purificada por cromatografía de columna en gel de sílice, liberándose con heptano: acetato de etilo (9:1 v:v) para proporcionar el compuesto objetivo como un aceite sin color (0.12g, 60% de rendimiento) . 5H(400MHz, DMSO) 10.61 (1H, s) , 8.06 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz) , 7.77 (1H, td, 7.3, 1.5Hz) , 7.69 (1H, td, 7.5, 1.4Hz) , 7.40-7.46 (9H, m) , 7.33-7.35 (2H, m) , 4.82 (2H, s) . TR = 1.74min. La A/-benziloxi-2-fenil-bencenosulfonamida puede ser desprotegida con la correspondiente W-hidroxisulfonamida de acuerdo a lo detallado adelante: una suspensión de N-benziloxi-2-fenil bencenosulfonamida (1.39g, 4.1mmol) en EtOH (20ml) se agregó 10% de paladio en carbón (0.14g) . La mezcla de reacción fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica en el transcurso de la noche. La mezcla de reacción fue filtrada a través de papel de micro fibra de vidrio. El filtrado resultante fue concentrado en vacio, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice liberándose con heptano : acetato de etilo (gradiente de 9:1 hasta 8:2 v:v) para proporcionar el compuesto objetivo con un sólido blanco (0.24g, 22% de rendimiento) . d?(400???, DMSO) 9.68 (1H, s), 9.57 (1H, s), 8.06 (1H, dd, 7.8, 1.2Hz), 7.74 (1H, td, 7.3, 1.5Hz), 7.67 (1H, td, 7.6, 1.3 Hz) , 7.40-7.46 (6H, m) . Ejemplo 3. Preparación de Compuestos de Conformidad con la Síntesis General del Esquema de reacción C. La preparación de 4-Bromo-W- ( tet rahidro-pirano-2-iloxi ) -bencenosulfonamida se detalla abajo como un ejemplo representativo del método sintético ejemplificado en el Esquema de reacción C. A una solución de O- ( tetrahidro-2H-pirano-2- il ) hidroxilamina (1.83g, 15.65mmol) en agua (1.6ml) a 0°C se agregó una solución de carbonato de potasio (l.lg, 7.83mmol) en agua (2.4ml) por goteo manteniendo una temperatura de reacción por debajo de 10°C. Después de 15 minutos se agregaron eOH (2 mi) y THF (8ml) por goteo, seguidos por cloruro de 4 -br omobenceno sulfonilo (2g, 7.83mmol) por porciones. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que se observó un consumo completo del cloruro de sulfonilo mediante TLC. La suspensión resultante fue concentrada para retirar cualquier elemento volátil y la suspensión acuosa fue extraída con dietil éter (3 x 100ml) . La porción orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada en vacío para producir el compuesto orgánico crudo. La purificación fue obtenida mediante cromatografía de columna en gel de sílice liberándose con una proporción heptano: acetato de etilo (gradiente desde 9: 1 hasta 7.3: v:v) para proporcionar el compuesto objetivo con un solido blanco (2.1g, 80% de rendimiento) . d? (400MHZ, DMSO) 10.53 (1H, s) , 7.86-7.90 (2H, m) , 7.75-7.79 (2H5 m) , 4.94 (1H, t, 2.93Hz) , 3.70-3.76 (1H, m) , 3.48-3.52 (1H, m) , 1.59-1.68 (1H, m) , 1.39-1.52 (5H, m) ; TR = 2.03min. 4-Bromo-W- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -bencenosulfonamida además puede ser modificado con bifenil-2-N-hidroxisulfonamida de acuerdo a lo detallado adelante: solución de 4-bromo-N- (tetrahidro-pirano-2-iloxi) bencenosulfonamida (O.lg, 0.3mmol) en MeOH (2ml), se agregó resina de ácido MP-tóxica (91mg, carga de 3.3mmol/g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del material de partida mediante TLC. La resina entonces fue filtrada, y enjuagada con MeOH (2 x 5ml ) . El filtrado resultante fue concentrado en vació para producir el compuesto objetivo como un aceite sin color (0.08g, 100% de rendimiento). 5H(400MHz, DIVISO) 9.70 (1H, d, 3.2Hz), 9.67 (1H, d, 3.4Hz), 7.84-7.88 (2H, m) , 7.73-7.77 (2H, m) ; TR = 1.60min Ejemplo 4. Cinética de Liberación de HNO. Los índices de descomposición de los compuestos pueden ser determinados por espectroscopia de UV-Vis. La descomposición de los compuestos 1-4 y 6 del Ejemplo 1 fue monitoreada por espectroscopia de UV-Vis en 0.1 M de solución amortiguadora PBSen un pH de 7.4 y 37°C. El comportamiento de espectro fue isosbéstico y el curso de tiempo se ajusta bien a un exponencial simple. El índice de descomposición se incrementa en soluciones aireadas en comparación con soluciones saturadas de argón debido a la introducción de una trayectoria de descomposición dependiente de oxígeno que, para el W-hidroxibencenosulfonamida original (PA) ha mostrado que libera NO (Bonner, F.T.; Ko . , Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519) . La cinética de descomposición para los compuestos 5,7-10 del ejemplo 1 no son de primer orden y de esa manera solamente se reportan aproximaciones de vida media. Los compuestos con más de un número en una sola columna en la tabla siguiente significan los resultados de dos experimentos para el mismo compuesto.
Ejemplo 5. Producción de HNO por la Cuantificación de N20 La producción de HNO de los compuestos puede ser determinada por espectroscopia de UV-Vis. El óxido nitroso es producido mediante la dimerización y deshidratación de HNO, y es el más común del mercado para producir HNO (Fukuto, J.M.; Bartberger, M.D.; Dutton, A.S.; Paolocci. N . ; Wink, D.A. ; Houk, K.N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18 , 790-801) . El HNO, sin embargo también puede ser parcialmente templado por oxigeno para producer un producto que no produce N20 (Ver, (a) incione, F . ; Menabuoni, L . ; Briganti, F . ; Mincione, G . ; Scozzafava, A. ; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284 y (b) Scozzafava, A. ; Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687.) Utilizando sal de Angelí (AS) como referencia, las cantidades relativas de N20 liberado de los compuestos 2-4 del Ejemplo 1 se examinaron mediante análisis de espacio superior GC . Los resultados, mostrados en la Figura 1, muestran que las cantidades de N20 liberado de los compuestos 2-4 son comparables con la cantidad liberada de As bajos ambos el argón y aire. La capacidad de los compuestos para donar nitroxilo en un pH de 7.4 en la solución amortiguadora PBS a 37 °C fue valorada. En particular, los compuestos de las Tablas 1-3 y ciertos compuestos de la Tabla 4 fueron evaluados y fueron valoradas sus capacidades de donar nitroxilo en un pH de 7.4 en una solución amortiguadora PBS a 37°C. Los compuestos probados, con excepción de 2-fenil-N-hidroxilbencenosulfonamida , todos los niveles detectables producidos de N20, que indican su capacidad de donar nitroxilo. El 2-fenil-N- hidroxilbencenosulfonamida puede ser vuelta a evaluar para confirmar si es un donante de nitroxilo. Ejemplo 6. Uso de un modelo in vitro para determinar la capacidad de los compuestos de la invención para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un enfermedad o condición sensible a una terapia de nitroxilo. a. Enfermedades o condiciones cardiovasculares. Los modelos in vitro de una enfermedad cardiovascular también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos aquí descritos para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición cardiovascular en un individuo. Un modelo in vitro ejemplar de una enfermedad de corazón se describe a continuación. Los modelos in vitro podrían ser utilizados para observar propiedades de vasorelaj ación de los compuestos. La tensión isométrica en un segmento del anillo aórtico toráxico puede ser medida de acuerdo a lo descrito previamente por Crawford, J.H., Huang, J, Isbell, T.S., Shiva, S., Chacko, B.K., Schechter, A., Darley-Usmar , V.M., Kerby, J.D., Lang, J.D., Krauss, D. , Ho, C, Gladwin , M.T., Patel, R.P., Blood 2006, 107, 566-575. Durante el sacrificio son extirpados segmentos de anillo aórtico y son limpiados de grasa y tejido adherido. Los vasos entonces son cortados en segmento de anillo individuales (2-3 mm de ancho) y suspendidos desde un transductor de desplazamiento de fuerza en un baño de tejido. Los segmentos de anillo son bañados a 37 °C en un bicarbonato amortiguado, solución de krebs-Henseleit (K-H) de la siguiente composición (mM) : ) : NaCl 118; KC1 4.6; NaHC03 27.2; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; CaCl2 1.75; Na2EDTA 0.03; y glucosa 11.1 y perfusionada continuamente con 21% 02/5% C02/74% N2. Una carga pasiva de 2 g es aplicada a todos los segmentos y mantenida en ese nivel durante todos los experimentos. Al principio de cada experimento, segmentos de anillo tratados con indometacina son despolarizados con KC1 (70mM) para determinar la capacidad contráctil máxima del vaso. Los anillos después son enjuagados y dejados equilibrar. Para experimentos subsecuentes, vasos contraidos de manera submaximal (50% de respuesta a KC1) con fenilefrina (PE, 3 x 10"8 - 10"7 M) , y L-NMMA, 0.1 mM, también es agregado para inhibir eNOS y producción de NO endógeno. Después de que el desarrollo de tensión alcanza una plaqueta, se agregan compuestos donantes de nitroxilo acumulativos al baño de vaso y surte efecto en la tensión monitoreada. Los modelos in vitro pueden ser utilizados para determinar los efectos de los compuestos donantes de nitroxilo en los cambios del desarrollo de la fuerza y calcio intracelular en músculos del corazón. La fuerza desarrollada y calcio intracelular se pueden medir en trabécula de rata desde normal o enferma (en este caso, ratas con insuficiencia o hipertrofia de corazón congestiva) de acuerdo a lo descrito previamente (Gao WD, Atar D, Backx PH, Marbán E. Circ Res. 1995;76:1036-1048) . Ratas ( Sprague-Dawley, 250-30Og) son utilizadas en estos experimentos. Las ratas son anestesiadas con pentobarbital (100 mg/kg) por medio de una inyección int ra-abdominal , el corazón expuesto por esternotomía media, extirpada rápidamente y colocada en una placa de disección. Se coloca a la aorta cánula (s) y el corazón con perfusión es retrógrada (~15 mM/min con solución de disección Krebs-Henseleit (H-K) equilibrada con 95% 02 y 5% C02. La solución de disección K-H está compuesta de (mM) : 120 de NaCl, 20 de NaHC03, 5 de KC1, 1.2 de MgCl, 10 de glucosa, 0.5 de CaC12, y 20 de 2 , 3-butanodiona monoximina (BDM) , pH de 7.35-7.45 a temperatura ambiente (21-22°C) . Trabéculas del ventrículo derecho del corazón son d i s e c c i onada s y montadas entre un transductor de fuerza y un brazo de motor y perf usionados con una solución K-H normal (KC1, 5 mM ) a un índice de ~10 ml/min y estimulados a 0.5 Hz. Las dimensiones de los músculos son medidas con una retícula de calibración en el ocuar del microscopio de disección (x40, resolución -10 µp?) . La fuerza es medida con el uso de un sistema transductor de fuerza y se expresa en mili newtons por milímetro cuadrado de área transversal-seccionada. La longitud de sarcómero se mide por difracción de láser. La longitud del sarcómero en reposo se establece en 2.20-2.30 pm en todos los experimentos.
El calcio intracelular es medido con el uso de la forma de ácido libre del fura-2 de acuerdo a lo descrito en estudios previos (Gao et al, 1994; Backx et al, 1995; Gao et al, 1998) . La sal de potasio Fura-2 es microinyectada de manera iontoforética en una célula dejada extenderse por completo en el músculo total (mediante uniones interespaciales) . La punta del electrodo (-0.2 pm en diámetro) se llena con sal de fura-2 (1 mM) y el resto del electrodo se llenó con 150 mM KC1. Después de un empalamiento exitoso dentro de una célula superficial en un músculo no estimulado, una corriente hiperpolari zante de 5-10 nA es transmitida continuamente por ~15 min. El Fura-2 epifluorescente es medido mediante una excitación a 380 y 340 nm. La luz fluorescente es colectada a 510 nm por un tubo fotomultiplicador . La salida del fotomultiplicador es colectada y digitali zada . La rianodina (1.0 µ?) es utilizada para habilitar una activación en estado estable. Después de 15 min de exposición a rianodina, diferentes niveles de tetanizaciones son inducidas brevemente (~4-8 segundos) al estimular los músculos a 10 Hz en calcio extracelular variado (0.5-20 mM) . Todos los experimentos son realizados a temperatura ambiente (20-22°C). b. Enfermedades o condiciones que implican isquemia/reperfusión . Los modelos in vitro también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos aquí descritos para tratar, prevenir y/o retardar el inicio de y/o el desarrollo de una enfermedad o condición que implica lesión por isquemia/reperfusión en un individuo. Ejemplo 7. Uso de modelos in vivo y/o ex vivo para determinar la capacidad de los compuestos de la invención para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición sensible a terapia de nitroxilo. Se pueden emplear modelos in vivo de enfermedades cardiovasculares para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos aquí descritos para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición cardiovascular en un individuo. Un modelo animal ejemplar de enfermedad de corazón se describe adelante. Los efectos cardiovasculares in vivo obtenidos con un compuesto donante de nitroxilo pueden ser valorados con un perro control (normal) . El estudio es conducido en perros mestizos (25 kg) adultos (machos) instrumentados crónicamente para un análisis hemodinámico consciente y tomas de muestra de sangre, igual a lo descrito previamente (Katori, T . ; Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H . ; Belardi, D. F. ; Tocchetti, C. G.; Forfl'a, P. R. ; Kass, D. A.; Paolocci, N. Circ. Res. 96(2) : 2004) . Los transductores micromanómetros en el ventrículo izquierdo proporcionan presión, mientras que el auricular derecho y catéteres de la aórtica descendentes proporcionan presiones de fluido y conductos de muestreo. Los sonomicrómetros endocardiales ( anterior-posterior , septal-lateral) miden dimensiones de eje corto, un elemento de obstrucción neumático alrededor del conducto de vena inferior facilitó las manipulaciones de precarga para un análisis de relación de presión. Conductores de ritmo de epicardial son colocados en la aurícula derecha, y otro par es colocado en la pared del ventrículo derecho libre conectados a un marcapasos permanente para inducir una insuficiencia del ritmo cardiaco. Después de 10 días de recuperación, los animales son evaluados con una línea base de ritmo sinusoidal y con un ritmo auricular (120-160 bpm) . Las mediciones incluyen registros hemodinámicos conscientes de la mecánica cardiaca. Los compuestos de la invención son administrados a un perro de control sano en la dosis de 1-5 µg/kg/min y se obtuvieron los datos cardiovasculares resultantes. Demostración de que un compuesto de la invención mejora la hemodinámica cardiaca en corazones con insuficiencias congestivas: Después de completar los protocolos bajo condiciones de línea base, se induce una insuficiencia de corazón congestiva por tachypacing (210 bpm x 3 semanas, 240 bpm x 1 semana), de acuerdo a lo descrito previamente (Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardell, J. L.; Helm, R. H.; Belardi, - 37 D.F.; Tocchetti, C. G . ; Forfia, P.R.; Kass, D. A.; Paolocci, N. Circ. Res. 96(2) : 2004) . En resumen, la presión diastólica final y +dP/dt,max son medidos semanalmente para monitorear el progreso de la insuficiencia. Cuando los animales muestran un incremento en EDP mayor que 2X, y dp/dt,max de>50% de la linea base, son considerados listos para estudios de insuficiencia de corazón congestiva. Los valores para los compuestos de prueba son medidos después de 15 min continuos de infusión i.v. (2.5 ó 1.25 pg/kg/min) en preparaciones control y de insuficiencia de corazón, respectivamente, ambas en ausencia y en la presencia de una restauración de volumen. Para un comparativo, las mismas mediciones hemodinámicas son obtenidas con AS en preparaciones de insuficiencia de corazón. b. Enfermedades o condiciones que implican isquemia/perfusión . Los modelos ex vivo de isquemia/perfusión también pueden ser utilizados para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos aquí descritos para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición que implica lesión por isquemia/reperfusión en un individuo. Un modelo ex vivo ejemplar de lesión por isquemia/perfusión se describe adelante. Ratas Wistar machos son alojadas en jaulas idénticas y se les permite tener acceso a agua corriente y a una dieta de roedor estándar ad libitum. Cada animal es anestesiado con 1 g/kg de uretano i.p. 10 minutos después de un tratamiento de heparina (2,500 U, i.m.) . El pecho es abierto, y el corazón es extirpado rápidamente, colocado en una solución amortiguadora helada y es pesado. Los corazones de rata aislados son acoplados a un aparato de perfusión y son perfusionados retrógradamente con una solución amortiguadora oxigenada a 37°C. Los corazones son instrumentados de acuerdo a lo descrito previamente en Rastaldo et al., "P-450 metabolite of arachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic effect," Am. J. Physiol, 280 : H2823-H2832 (2001), y Paolocci et al. "cGMP-independent inotropic effects of nitric oxide and peroxynitrite donors : potential role for nitrosylation, " Am. J. Physiol., 279: H1982- H1988 (2000) . El flujo se mantuvo constante (aproximadamente 9 mL/min/g de peso húmedo) para alcanzar una presión de perfusión coronaria tipica de 85-90mm Hg) . Una proporción constante de 10% del caudal de flujo es aplicada por medio de una de las dos bombas de perfusión (Terumo, Tokio, Japón) con el uso de una jeringa de 50 mL conectada a la cánula aórtica. Las aplicaciones de fármacos son realizadas mediante el intercambio de la jeringa que contiene solución amortiguadora sola con la jeringa de la otra bomba que contiene el fármaco (compuesto donante de nitroxilo) disuelto en un vehículo en una concentración de lOx con la concentración final deseada en el corazón. Un orificio pequeño en la pared ventricular izquierda permite el drenado del flujo tebesiano y una bola de cloruro de polivinilo es colocada dentro del ventrículo izquierdo y conectada a un electromanómetro para registrar la presión ventricular izquierda (LVP) . Los corazones son puestos en marcha a 280-300 bpm y mantenidos en una cámara de temperatura controlada (37°C) . La presión de perfusión (CPP) y flujo coronario son monitoreados con un segundo electromanómetro y una sonda de flujo magnético, respectivamente, ambos colocados a lo largo de la línea de perfusión. La presión ventricular izquierda, flujo coronario y perfusión coronaria son registradas con el uso de un medio de grabación TEAC R-71, digitalizadas a 1000 Hz y analizadas fuera de línea con el programa computacional Q-Instruments/CODAS, el cual permite la cuantificación del índice máximo de incremento de LVP durante la sístole (dP/dtmax) . Los corazones son perfusionados con una solución Krebs- Henseleit gasificada con 95% de 02 y 5% de C02 de la siguiente composición: 17.7 m de bicarbonato de sodio, 127 mM NaCl, 5.1 mM KC1, 1.5 mM CaCl2, 1.26 mM MgCl2, 11 mM D-glucosa, suplementada con 5 yg/mL de lidocaina. Compuestos Experimentales. Los donantes de nitroxilo son diluidos en solución amortiguadora inmediatamente antes de usarse . Protocolos Experimentales. Los corazones son dejados estabilizar por 30 min, y son registrados los parámetros de línea base. Típicamente, el flujo coronario es ajustado dentro de los primeros 10 minutos y mantenido constante desde el mismo. Después de 30 min de estabilización, los corazones son asignados aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento, y sometidos a 30 min de isquemia sin flujo, global, seguido por 30 min de reperfusión (I/R) . El ritmo de los corazones es detenido al inicio del periodo isquémico y reiniciado después del tercer minuto de reperfusión. Los corazones en un grupo control son perfusionados con solución amortiguadora por 29 min adicionales después de la estabilización. Los corazones tratados son expuestos a un donante de nitroxilo (por ejemplo, 1 µ? de concentración final por aproximadamente 20 min seguido por un periodo de enjuague con solución amortiguadora de 10 min) . En todos los corazones el ritmo es suspendido en el inicio de la isquemia y reactivados 3 minutos seguido de una reperfusión. Como las preparaciones de corazón aisladas pueden deteriorarse con el transcurso del tiempo (típicamente después de 2-2.5 hrs de perfusión), la duración de reflujo se limita a 30 min con el fin de minimizar los efectos producidos por perfusión cristaloide sobre el desempeño del corazón, y consistentemente con otros reportes. La valoración de la función ventricular. Para obtener el LVP desarrollado máximo, el volumen de la bola intra-ventricular se ajusta a un LVP sistólico final de 10 mm de Hg durante el periodo de estabilización, de acuerdo a lo reportado en Paolocci, supra, y Haré et al., "Pertussis toxin-sensitive G proteins influence nitric oxide synthase III activity and protein levéis in rat hearts," J. Clin. Invest., 101:1424-31 (1998) . Cambios en el LVP desarrollado, dP/dtmax y el valor diastólico final inducido por el protocolo I/R son monitoreados continuamente. La diferencia entre el LVP diastólico final (EDLVP) antes del fin del periodo isquémico y durante las condiciones preisquémicas es utilizada como un índice de la extensión del desarrollo de contractura. La recuperación máxima del LVP desarrollado y dP/dtmax durante la reperfusión se comparan con valores preisquémicos respectivos.
Valoración de lesión miocardial. La liberación de enzimas es una medida de lesión miorcardial severa que tiene aun un progreso a una lesión celular irreversible. Muestras de efluente coronario (2 mL) son extraídas con un catéter insertado dentro del ventrículo derecho por medio de la arteria pulmonar. Se toman muestras inmediatamente antes de la isquemia y a 3, 6, 10, 20 y 30 min de la perfusión. La liberación de LDH se mide de acuerdo a lo descrito previamente por Bergmeyer & Bernt, "Methods of Enzymatic Analysis," Verlag Chemie (1974) . Los datos son expresados como valores acumulativos para el periodo de reflujo completo. Para corroborar los datos en relación a la lesión del miocardio, se determinó la liberación de LDH, las áreas de infarto son también valoradas de forma ciega. Al final del curso (30 min de reperfusión) , cada corazón es retirado rápidamente del aparato de reperfusión, y el LV diseccionado en 2-3 mm de rodajas circunferenciales. Seguido por 15 min de incubación a 37°C en solución al 0.1% de nitroazul de tetrazolio en solución amortiguadora de fosfato de acuerdo a lo descrito previamente en a et al., "Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic myocardial injury, " Proc. Nati. Acad. Sci, 96:14617-14622 (1999), el tejido necrótico no teñido es separado del tejido viable teñido. Las áreas de tejido viable y necrótico son separadas cuidadosamente por un observador independiente quién no está avisado del origen de los corazones, El peso de los tejidos necróticos y no necróticos entonces es determinado y la masa necrótica expresada como un porcentaje de la masa ventricular izquierda total. Los datos pueden ser sometidos a métodos estadísticos tal como ANOVA seguido por la corrección de Bonferroni para pruebas de t post hoc. Ejemplo 8: Uso de ensayos clínicos humanos para determinar la capacidad de combinación de terapias de la invención para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición sensible a una terapia de nitroxilo. Si se desea, cualquiera de los compuestos aquí descritos también puede ser evaluado en humanos para determinar la capacidad del compuesto para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o condición sensible a una terapia de nitroxilo. Métodos estándares pueden ser utilizados para estos ensayos clínicos. En un método ejemplar, sujetos con una enfermedad o condición, tal como insuficiencia de corazón congestiva, son incorporados en un estudio de tolerancia, farmacocinética y farmacodinámica de fase I de una terapia que emplea los compuestos de la invención en protocolos estándares. Entonces en una fase II, se desarrolla un ensayo controlado aleatorio doble ciego para determinar la eficacia de los compuestos con el uso de protocolos estándares. Aun cuando la invención completa ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo con propósitos de aclarar su comprensión, es evidente para las personas experimentadas en el arte que ciertos cambios y modificaciones menores serán practicadas. Por lo tanto, la descripción y ejemplos no se deben interpretar como una limitante del alcance de la invención. Todas las referencias, publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes aquí descritas son incorporadas aquí como referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de las formulas (I), (II), (III) o (IV) : caracterizado porque: R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 2; x y b son independientemente un número entero desde 0 hasta ; y es un número entero desde 0 hasta 3; T es un alquilo o alquilo substituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo y arilsulfinilo, siempre que : (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de halo; (3) cuando R3, R4, R6 y R7 son H, R5 es diferente de halo, nitro, ciano, alquilo o alcoxi; (4) cuando uno de R3 o de R7 es halo y el R3 o R7 que no es halo es H y uno de R4 o R6 es halo y el R4 o R6 que no es halo es H, R5 es diferente de halo; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o
  2. R6 que no es H es diferente de N-hidroxisulfonamidil , perhaloalquilo o nitro; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o
  3. R7 que no es H es diferente de nitro o alquilo; (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es nitro y uno de R4 y R6 es
  4. H, el R4 o R6 que no es H es diferente de halo; (8) cuando R4 y R6 son nitro y R3 y R7 son H, R5 es diferente de dialquilamino; (9) cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 son alquilo, R5 es diferente de alquilo; y (10) cuando R3 y R7 son H y R4 y R6 son nitro, R5 es diferente de dialquilamino; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, NH2, OH, C(0)OH, C(0)Oalquil, NHC (O) alquile (O) OH, C(0)NH2, NHC (O) alquilC (O) alquil, NHC (O) alquenilC (O) OH, NHC(0)NH2,
  5. OalquilC (O) Oalquil, NHC (O) alquil , C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo, y arilsulfinilo; A es un anillo cicloalquilo , heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con V y W para formar un anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con el V y W para formar el anillo B; V y W son independientemente C, CH, N ó NR10; Q1, Q2, Q3, Q\ Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que ya sea (1) cuando los anillos A y B forman naftaleno, x es un número entero desde 1 hasta 3 o y es un número entero desde 2 hasta 4 o R es diferente de Cl o (2) por lo menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 es N, NR10, 0 ó S; C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, 0 y S, siempre que por lo menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 es N, NR10, 0 ó S; R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo, O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R8 y R9 es seleccionado independietemente del grupo que consiste de Cl, F, I, Br, S02CH3, SO2NHOH, CF3, N02, fenilo, CN, OCH3, OCF3, t-BU, O-iPr, 4-nitrofeniloxi (OPh4-N02) , propano-2-tiil (SCH(CH3)2), propano-2-sulfinil (S(O)CH (CH3)2), morfolina, N-metil-piperazina, dimet ilamina , piperidina, ciclohexiloxi, ciclopent ilsulfañilo, fenilsulfañilo y fenilsulfinilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula (I) . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es de la fórmula (I) y por lo menos uno uno de R3 y R7 es diferente de H.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque, es de la fórmula (I) y por lo menos uno de R3 y R7 es un grupo aceptor de electrones.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es de la fórmula (I) y R3, R4, R5, R6 y R7 son independietemente seleccionados del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo , heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo y arilsulfinilo, siempre que: (1) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de H; (2) por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de F; (3) cuando R3, R4, R6 y R7 son H, R5 es diferente de F, Cl, Br, I, N02, CN CH3 o 0CH3; (4) cuando uno de R3 o de R7 es Cl y el R3 o R7 que no es Cl es H y uno de R4 o R6 es Cl y el R4 o R6 que no es Cl es H, R5 es diferente de Cl; (5) cuando R3, R7 y R5 son H y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de S02NHOH,CF3 o N02; (6) cuando R4, R5 y R6 son H y uno de R3 y R7 es H, el R3 o R7 que no es H es diferente de N02 o CH3; (7) cuando R3 y R7 son H, R5 es N02 y uno de R4 y R6 es H, el R4 o R6 que no es H es diferente de Cl; (8) cuando R4 y R6 son nitro y R3 y R7 son H, R5 es diferente de dialquilamino Ci-C5; (9) cuando R4 y R6 son H y R3 y R7 son alquilo, R5 es diferente de CH3; y (10) cuando R3 y R7 son H y R4 y R6 son nitro, R5 es diferente de d i a 1 qu i 1 ami no C1-C5.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, es de la fórmula (II) .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, es de la fórmula (III) .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, es de la fórmula ( IV) .
  11. 11. Un método de formular los niveles de nitroxilo in vivo en un individuo en la necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una N -h i drox i s u 1 f onami da que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un método de tratar, prevenir o retrazar el inicio o desarrollo de una enfermedad o condición que es responsiva a la terapia de nitroxilo, caracterizado porque comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo una N - h i drox i s u 1 f onami da que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El método de conformidad con la reiivndicación 12, caracterizado porque comprende administar a un individuo un compuesto de la fórmula: en donde R1 es H; R2 es H; m y n son independientemente un número entero desde 0 hasta 2 ; x y b es independientemente un número entero desde 0 hasta 4 ; y es un número entero desde 0 hasta 3 ; T es un alquilo o alquilo substituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidil , perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi , alquilo, ariloxi substituido, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo substituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfañilo y arilsulfinilo, siempre que por lo menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea diferente de H; cada uno de R8 y R9 es independientemente un sust ituyente ; A es un anillo cicloalquilo , heterocicloalquilo aromático o heteroaromático, que contiene las fracciones de anillo Q1, Q2, Q3 y Q que se toman junto con V y W para formar un anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromático o heteroaromático, que contiene las fracciones de anillo Q5, Q6, Q7 y Q8, las cuales se toman junto con el V y W para formar el anillo B; V y W son independientemente C, CH, N ó NR10; Q1, Q2, Q3 Q Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que ya sea (1) cuando los anillos A y B forman naftaleno, x es un número entero desde 1 hasta 3 o y es un número entero desde 2 hasta 4 o R8 es diferente de Cl o (2) por lo menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 es N, NR10, O ó S; C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones de anillo Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que por lo menos uno de Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 es N, NR10, O ó S; R es H, alquilo, acilo o sulfonilo, 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado porque cada R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, pe r ha 1 oa 1 qui 1 o , nitro, arilo, ciano, alcoxi, pe r ha 1 oa 1 cox i , alquilo, ariloxi substituido, a 1 qu i 1 s u 1 f a n i 1 o , a 1 qu i 1 s u 1 f i n i 1 o , h e t e r o c i c 1 oa 1 qu i 1 o , he t e r o c i c 1 oa 1 qu i 1 o substituido, d i a 1 qu i 1 ami no , NH2, OH, C(0)OH, C(0)0alquil, HC ( O ) a 1 qu i 1 C ( 0 ) OH , C(0)NH2, NHC (0) alquile (0) alquil, NHC (0)alquenilC(0)OH, NHC(0)NH2, OalquilC (0) Oalquil , NHC (0) alquil , C(=N-0H)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfañilo, arilsulfañilo, y arilsulfinilo .
  15. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad o condición es una enfermedad o condición cardiovascular.
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad o condición es insuficencia cardiaca aguda.
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad o condición implica lesión por isquemia/repercusión.
  19. 19. Un kit que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 e instrucciones, caracterizado porque es para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición que es responsiva a la terapia de nitroxilo.
  20. 20. Un método de tratar insuficiencia cardiaca, caracterizado porque comprende administar a un individuo en la necesidad del mismo un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2-fluoro-N-hidroxibencenosulfonamida ; 2-Cloro-N-hidroxibencenosulfonamida ; 2-Bromo-A7-hidroxibencenosulfonamida; Ácido 5-Clorat iofeno-2-sulfohidroxainico; 4-Fluoro-A/-hidroxibencenosulfonamida; 4- (Trifluorometil ) -W-hidroxibencenosulfonamida ; 4-Ciano-N-hidroxibencenosulfonamida ; 4-Nitro-AJ-hidroxibencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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