MX2008011490A - Composiciones y metodos para tratar artritis reumatoide. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para tratar RA en sujetos que los necesitan. La invención también se refiere a los kit y envases farmacéuticos que comprenden composiciones y formas de dosis.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA TRATAR ARTRITIS REUMATOIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los métodos para tratar artritis reumatoide.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La artritis reumatoide (RA) se caracteriza por los procesos inflamatorios crónicos y progresivos en articulaciones afectadas y anormalidades inmunológicas que lleva a la hiperplasia sinovial y destrucción de la articulación. Las citoquinas que se producen en forma abundante en fluidos sinoviales reumatoides inflamados, tales como un factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) , interleuquina-?ß (IL-?ß), IL-6 y IL-8, cumplen papeles cruciales en la fisiopatologia del RA. La significación de las citoquinas proinflamatorias en la patogénesis de RA se destaca por la efectividad clínica de los inhibidores específicos de TNF-a y IL 1ß (Kremer, Rational use of new and existing disease-modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 134 : 695-706, 2001) . El tratamiento de la RA ha experimentado un cambio drástico desde la introducción de nuevos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Sin embargo, los DMARD convencionales tales como metotrexato, Ref.: 196265 compuestos de oro, antimaláricos, ciclosporina A, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina y d-penicilamina son todos asociados con la toxicidad si bien metotrexato aún es el estándar de atención en los Estados Unidos y Europa para los pacientes con RA, con frecuencia se observa una respuesta de menos de 50% de mejora. Los datos iniciales sugirieron que los tratamientos que inhiben TNF-a tienen perfiles de toxicidad favorables cuando se comparan con los DMARD. Sin embargo, el uso a largo plazo de estos tratamientos ha originado problemas respecto de la toxicidad tal como un aumento del riesgo de infección (por ejemplo, tuberculosis) y linfoma, asi como un riesgo aumentado de lupus eritematoso sistémico (Gabriel et al., A clinical and economic review of disease-modifying antirheumatic drugs. Pharmacoeconomics 19:715-28, 2001). El tratamiento con etanercept (ENBREL®) , un agente anti-TNF actualmente disponible que se administra por inyección, en combinación con metotrexato ha producido una tasa de remisión clínica de 35% (Kremer, supra) . Sin embargo, la molestia de recibir inyecciones y los efectos laterales de la terapia anti-TNF, que incluyen el desarrollo de infecciones graves así como la incapacidad quitar infecciones activas, indican que se necesitan alternativas a la terapia de DMARD convencional y agentes anti-TNF para el tratamiento de los pacientes con RA (Kremer, supra) .

La vía de proteina quinasa p38 activada por mitógenos (MAPK) está involucrada en numerosos procesos celulares críticos para el desarrollo de la RA, tales como la expresión regulada por aumento de la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) y molécula de adhesión intracelular (ICAM) en las células endoteliales , expresión aumentada de MAC-1 y expresión disminuida de L-selectina sobre los neutrófilos, activación de linfocitos Thl y regulación por aumento de la producción de citoquina por monocitos/macrófagos . Además, el p38 MAPK regula la diferenciación de osteoclastos , que participan directamente en la pérdida de hueso. En consecuencia, se necesitan terapias adicionales, esquemas de dosis y composiciones farmacéuticas para tratar la RA. En forma específica, se necesitan terapias esquemas de dosis y composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de p37 MAPK para tratar la RA.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar RA, que comprende administrar VX-702, un inhibidor p38 MAPK, a un paciente que lo necesita. En otra forma de realización, la invención proporciona un método para tratar la RA, que comprende administrar VX-702 y uno o más agentes terapéuticos diferentes útiles para tratar la RA.

En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende VX-702 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, la invención proporciona un envase farmacéutico que comprende VX-702 o una de sus composiciones farmacéuticas. En otra forma de realización, la invención proporciona un envase farmacéutico que comprende VX-702, o una de sus composiciones farmacéuticas, y uno o más otros agentes terapéuticos útiles para tratar la RA. En otra forma de realización, la invención proporciona un kit que comprende VX-702 o una de sus composiciones farmacéuticas e instrucciones para usar VX-702 para tratar la RA.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las dosis y los métodos de tratar la RA por la administración de VX-702, un inhibidor, disponible por vía oral, específico y reversible de la enzima p38 MAPK. VX-702 tiene la siguiente estructura: Se realizaron cinco estudios de Fase 1 de VX-702 en sujetos sanos y un estudio de Fase 2a para evaluar seguridad y tolerancia del VX-702 en sujetos con angina de pecho inestable (UAP) , en quienes se había programado la intervención coronaria percutánea con o sin empleo de stent. Los estudios de dosis múltiples de VX-702 realizaron durante hasta 28 días. Las dosis de hasta 20 mg/dia fueron moderadas a bien moderadas en sujetos sanos. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve o moderada y existieron pocos eventos severos. Los sujetos con UAP se trataron con hasta 40 mg/dia VX-702 durante 5 días y los eventos adversos fueron de severidad leve a moderada . En una forma de realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para tratar la RA, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se proporciona en una cantidad de 1 a 20 mg en la composición farmacéutica. En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 2,5 a 15 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la composición farmacéutica. En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 2,5 a 12,5 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la composición farmacéutica. En otra forma de realización más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la composición farmacéutica. En otra forma de realización más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la composición farmacéutica. En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 5-10 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la composición farmacéutica. En otra forma de realización más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 5-10 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la composición farmacéutica. En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica de aproximadamente 5 mg o 10 mg de VX-702. En otra forma de realización más, la invención proporciona una composición farmacéutica de 5 mg o 10 mg de VX-702. En otra forma de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg de VX-702. En otra forma de realización, VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de VX-702. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg o 40 mg. Como se usa en la presente, una cantidad o dosis especifica mencionada de VX-702 se refiere a esta cantidad o forma de dosis de la base libre de VX-702. Cuando se menciona "una sal farmacéuticamente aceptable" de una cantidad especificada de VX-702 (por ejemplo, "5 mg de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables"), la cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable es la cantidad que es equivalente sobre una base molar de VX-702 como la cantidad especificada de la forma de base libre de VX-702. La cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable de VX-702 que es equivalente a una cantidad dada de la forma de base libre de VX-702 es determinada fácilmente por los expertos en la técnica. Se determina el peso molecular de la forma de sal particular de VX-702 de interés y se divide el peso molecular de esta forma de sal por el peso molecular de la forma de base libre de VX-702 para obtener la relación del peso de la base libre (sal/base libre) . Luego se multiplica la cantidad especificada de la forma de base libre por esta relación para obtener la cantidad equivalente de la forma de sal de VX-702.

Otra forma de realización de esta invención proporciona un método para tratar la RA en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En general, VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, los términos "tratar la RA", "que trata RA", o "tratamiento de RA" significa reducir la gravedad de los síntomas de la RA. En una forma de realización, la gravedad de los síntomas de la RA se puede medir por evaluación del médico y/o sujeto de los síntomas de la enfermedad. Estas evaluaciones pueden incluir, entre otros, reducción del número de articulaciones inflamadas y/o sensibles a la palpación, evaluación del dolor al sujeto, autoevaluación de la discapacidad del sujeto, salud general, evaluaciones globales del médico y/o sujeto de la enfermedad, y/o la respuesta de fase aguda medida por los ensayos de laboratorio . En una forma de realización, la evaluación de los síntomas de enfermedad, por ejemplo, en los ensayos clínicos, se mide por la definición preliminar de mejora de la RA (ACR2o) del American College of Rheumatology (ACR) .

En otra forma de realización, la evaluación de los síntomas de enfermedad, por ejemplo, en los ensayos clínicos, se mide por los criterios de respuesta del European League Against Rheumatism (EULAR) . Otras evaluaciones de los síntomas de enfermedad de la RA también son conocidas y se podrían usar para evaluar el tratamiento de la RA por VX-702. En una forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está entre aproximadamente 1 mg/día y 20 mg/día. En una forma de realización particular, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es al menos aproximadamente 1 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 2,5 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 4 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 5 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 6 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 7 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 8 mg/día. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 9 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 10 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 12,5 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 15 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 20 mg/dia . En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es no más de aproximadamente 20 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es no más de aproximadamente 15 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es no más de aproximadamente 12,5 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es no más de aproximadamente 10 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es no más de aproximadamente 5 mg/dia. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es no más de aproximadamente 2,5 mg/dia. Se debe entender que estas cantidades inferiores o superiores se pueden combinar para proporcionar rangos de dosis preferidas para administrar VX-702. Por ejemplo, en una forma de realización, VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 12,5 mg . En algunas de estas formas de realización, la cantidad de VX-702 se administra una vez por día. Alternativamente, la cantidad de VX-702 se administra dos veces por día (es decir, BID; ql2h) o tres veces por día (es decir, TID; q8h) . En otra forma de realización, VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una vez por semana, dos veces por semana, cada tres días o día por medio. En otra forma de realización, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, administrada una vez por semana, dos veces por semana, cada tres días o día por medio es aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 40 mg por día. En otra forma de realización más, la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg por día. En una forma de realización particular, la invención proporciona un método de tratar RA en un sujeto, que comprende administrar 2,5-12,5 mg/dia VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una vez por día al sujeto. En otra forma de realización la invención proporciona un método de tratar RA en un sujeto, que comprende administrar 5-10 mg/día VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una vez por día al sujeto. En otra forma de realización, la invención proporciona un método de tratar RA en un sujeto, que comprende administrar 5 ó 10 mg/día de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una vez por día al sujeto. Como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 1, VX- 702 se ha ensayado se seres humanos y se halló que es efectivo para tratar la RA, es decir, para reducir la gravedad de los síntomas de la RA. Los sujetos que reciben 5 mg o 10 mg de VX-702 una vez por día durante doce semanas mostró una mejora de sus síntomas en comparación con los sujetos que reciben un placebo en la semana 12 del tratamiento. Los eventos adversos fueron generalmente leves a moderados. Los métodos de esta invención también pueden involucrar la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales para la RA. Los agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar con VX-702 incluyen, sin limitación, fármacos antiinflamatorios no esferoide (NSAIDS; por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, indometacina y celecoxib) , inyección local y/o administración oral de esferoides antiinflamatorios (por ejemplo, cortisona o prednisona), metotrexato, administración oral y/o inyecciones intramusculares de compuestos de oro, antimaláricos (por ejemplo, hidroxicloroquina) , ciclosporina , leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, d-penicilamina, ciclofosfamida y micofenolato; o sus combinaciones. Conforme a ello, en otra forma de realización, esta invención proporciona un método que comprende administrar VX-702 y uno o más agentes terapéuticos adicionales para la RA. En una forma de realización, un agente terapéutico adicional que se puede usar con VX-702 es metotrexato. En otra forma de realización, se administra metotrexato en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg por semana. En otra forma de realización más, se administra metotrexato en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg por semana. En otra forma de realización más, se administra metotrexato en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg por semana. En otra forma de realización más, se administra metotrexato en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por semana. En otra forma de realización, se administra metotrexato dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas o una vez por mes. En otra forma de realización, se administra metotrexato una vez por semana. En general, el metotrexato se puede administrar por vía oral, como una pastilla o formulación liquida, o se puede administrar por vía intravenosa. También se pueden usar uno o más agentes terapéuticos además del VX-702 y metotrexato. En otra forma de realización, los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes biológicos. En otra forma de realización, uno o más agentes biológicos se seleccionan de un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNFa) , un antagonista de interleuquina-?a (IL-la), un antagonista de CD28 y un antagonista de CD20. En otra forma de realización más, uno o más agentes biológicos se seleccionan del grupo que consiste en etanercept (ENBREL™) , adalimumab (HUMIRA™) , infliximab (REMICADE™) , anakinra (KINERET™) , abatacept (ORENCIA™) , rituximab (RITUXAN™) y certolizumab pegol (CIMZIA™) . También se pueden usar uno o más agentes terapéuticos además del VX-702 y uno o más agentes biológicos. Tal como es reconocido por los profesionales expertos, VX-702 se administra con preferencia por vía oral. Algunos de los agentes terapéuticos adicionales para RA se pueden administrar por vía oral o se pueden administrar de manera diferente, tal como por vía intravenosa, intramuscular, parenteral o por inyección local en el sitio de inflamación. No obstante, nada de la presente limita los métodos o combinaciones de esta invención a ninguna de las formas o régimen de dosis especificas. En consecuencia, cada componente de una combinación de acuerdo con esta invención se puede administrar en forma separada, conjunta o en cualquiera de sus combinaciones . Los métodos de la presente pueden involucrar la administración o coadministración de a) combinaciones de f VX-702 y uno o más otros agentes terapéuticos para la RA; o b) VX-702 en más de una forma de dosis. La coadministración incluye administrar cada inhibidor en la misma forma de dosificaciones o en diferentes formas de dosificaciones. Cuando se administra en formas de dosificaciones diferentes, los inhibidores se pueden administrar en tiempos diferentes, que incluyen en forma aproximadamente simultánea o en cualquier periodo de tiempo alrededor de la administración de las otras formas de dosificación. Las formas de dosificación separadas se pueden administrar en cualquier orden. Es decir, cualquiera de las formas de dosis se pueden administrar antes, junto con, o después de la otra forma de dosis. VX-702, y cualquiera de uno o más agentes terapéuticos adicionales, se pueden formular en formas de dosis separadas. Alternativamente, para reducir el número de formas de dosis administradas a un paciente, VX-702, y cualquier agente adicional, se pueden formular juntos en cualquier combinación. Cualquiera de las formas de dosis separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos. Se debe entender que las formas de dosis se deberían administrar dentro de un período de tiempo tal que los efectos biológicos sean ventajosos.

Como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal no tóxica, que después de la administración aun receptor, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describes las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas adecuadas Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos no tóxicas de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico. ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos empleados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato', tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluye sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo Ci-4 ) 4 · Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico e los compuestos descriptos en la presente. Se pueden obtener productos hidrosolubles o liposolubles o dispersables por la cuaternización. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato . Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable, que como se usa en la presente, incluye alguno y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma de dosis particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. . Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa . , 1980) describen varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida, que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de cualquier efecto biológico indeseable o que interactúe de otro modo en modo deletéreo con cualquier otro componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona , poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietilen-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de maní, aceite de semillas de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de buffer fosfato, además de otros lubricantes compatibles no lubricantes tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cubierta, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador . Los compuestos utilizados en las composiciones y los métodos de esta invención también se pueden modificar por las funcionalidades anexas apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Las modificaciones son conocidas en el arte e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la biodisponibilidad oral, aumentan de la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. De acuerdo con una forma de realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para la administración farmacéutica a un mamífero, en particular un ser humano. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (además de las composiciones para uso en los métodos, combinaciones, kit y envases de esta invención) se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, por inhalación de aerosol, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un reservorio implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraart icular , intrasinovial , intrasternal, intratecal, intrahepát ica , intralesional e intracraneana o técnicas de infusión. Con preferencia, las composiciones se administran por vía oral o intravenosa. Con más preferencia, las composiciones se administran por vía oral. Las formas inyectables estériles de las composiciones y de acuerdo con esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes o humectantes o agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanediol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión, para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, tal como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxiet iladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente usados en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que son comúnmente usados en la fabricación de formas de dosis sólidas, liquidas u otras farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los fines de la formulación. En las composiciones de esta invención que comprenden VX-702 y uno o más agentes terapéuticos adicionales, VX-702 y el agente adicional deberían estar presentes en niveles de dosis entre aproximadamente 10 a 100%, y con más preferencia entre aproximadamente 10 a 80% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en cualquier forma de dosis aceptable para uso oral que incluye, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos, gránulos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Las formas de dosis liquidas aceptables incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal. Estos se pueden preparar por la mezcla del agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y en consecuencia fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica. Como es reconocido en la técnica, las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en la forma de liposomas . Los solicitantes han demostrado que VX-702 es biodisponible en forma oral. Conforme a ello, las composiciones farmacéuticas de esta invención preferidas se formulan para la administración oral.

La administración de VX-702 en relación con esta invención se pueden usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales del portador para producir una forma de dosis única variará de acuerdo con el huésped tratado y el modo particular administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) . Con preferencia, las preparaciones contienen de aproximadamente 5% a aproximadamente 90% de compuesto activo. Después de la mejora de la condición patológica de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, según corresponda. Posteriormente, se pueden reducir la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas, a un nivel en que se mantiene la condición mejorada, cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado el tratamiento debería cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. También se debería entender que un régimen de dosis y tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluye la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular tratada. Las composiciones farmacéuticas también se pueden prescribir al paciente en "paquetes de paciente" o "envases farmacéuticos" que contienen el tratamiento total en un envase único, usualmente un envase blister. Los paquetes de paciente tienen una ventaja respecto de las prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico divide los suministros del paciente de un agente farmacéutico a partir de un suministro a granel, de modo que el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el paquete del paciente, el que normalmente se pierde en las prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la inclusión de un prospecto mejora el cumplimiento del paciente de las instrucciones del médico. Se entenderá que la administración de la combinación de la invención por medio un paquete de paciente único, o paquetes de paciente de cada formulación, que contienen en su interior un prospecto que instruye al paciente el uso correcto de la invención es una característica adicional deseable de esta invención. De acuerdo con otro aspecto de la invención es un paquete que comprende al menos VX-702 (en dosis de acuerdo con esta invención) y un prospecto informativo que contiene directivas para el uso de la combinación de la invención. Cualquier composición, forma de dosis, régimen terapéutico u otra forma de realización de esta invención se puede presentar en un envase farmacéutico. En una forma de realización alternativa de esta invención, el envase farmacéutico además comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describen en la presente. El agente o agentes terapéuticos adicionales se pueden proporcionar en el mismo envase o en envases separados. En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es metotrexato. Otro aspecto de esta invención involucra un kit envasado para un paciente para usar en el tratamiento de la RA, que comprende: una formulación farmacéutica única o una pluralidad de ellas de VX-702; un recipiente que contiene la/las formulación ( es ) farmacéuticas durante el almacenamiento y antes de la administración; e instrucciones para llevar a cabo la administración del fármaco en una forma efectiva para tratar la RA. En otra forma de realización, El kit envasado además comprende una o más formulaciones farmacéuticas que comprenden agentes terapéuticos adicionales útiles para tratar la RA. Conforme a ello, esta invención proporciona los kit para la administración simultánea o secuencial de una dosis de VX-702 y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Normalmente, el kit comprenderá, por ejemplo una composición de cada compuesto y agentes adicionales opcionales en un vehículo farmacéuticamente aceptable (y en una o en una pluralidad de formulaciones farmacéuticas) e instrucciones escritas para la administración simultánea o secuencial. En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es metotrexato. En otra forma de realización, se proporciona un kit envasado que contiene una o más formas de dosis para autoadministración; un medio recipiente, con preferencia sellado, para albergar las formas de dosis durante el almacenamiento y antes del uso e instrucciones para que un paciente lleve a cabo la administración del fármaco. Las instrucciones normalmente serán instrucciones escritas en un prospecto del envase, una etiqueta y/o en otros componentes del kit, y la forma o formas de dosis son como se describen en la presente. Cada forma de dosis se puede albergar en forma individual, como en una hoja de laminado de plástico y hoja de metal con cada forma de dosis aislada de las otras en celdas o burbujas individuales o las formas de dosis se pueden albergar en un recipiente único, como en un frasco de plástico. Los presentes kit normalmente también incluirán medios de envase de los componentes individuales del kit, es decir, las formas de dosis, el medio recipiente y las instrucciones de uso escritas. El medio de envase puede adoptar la forma de caja de cartón o papel, una bolsa de plástico o metal, etc. Un kit de acuerdo con esta invención podría representar cualquier aspecto de esta invención tal como cualquier composición, forma de dosis, régimen terapéutico o envase farmacéutico . Los envases y los kit de acuerdo con esta invención opcionalmente comprenden una pluralidad de composiciones o formas de dosis. Conforme a ello, se deberían incluir dentro de esta invención envases y kit que contienen una composición o más de una composición. Si bien ciertos ejemplos de formas de realización se representan y describen a continuación, se apreciará que los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos descriptos en general con anterioridad usando materiales de partida apropiados generalmente disponibles para los expertos en la en el arte. A fin de que esta invención sea comprendida completamente, se expone el siguiente ejemplo. Este ejemplo es solo para fines ilustrativos y no se debe interpretarse de ningún modo como una limitación del alcance de la invención. EJEMPLO 1 Se examinó VX-702 en un estudio de dosis escalonada, ciego, de dosis múltiples, aleatorizado controlado con placebo en 315 sujetos con RA moderada o grave. Los sujetos se dividieron en 3 grupos de aproximadamente de igual tamaño de 100-105 sujetos cada uno. En un grupo, los sujetos recibieron 5 mg de VX-702 una vez por día o 2,5 mg de VX-702 dos veces por día (total 5 mg/día) durante doce semanas. Otro grupo recibió 10 mg de VX-702 una vez por día durante doce semanas. Otro grupo de sujetos recibió placebo una vez por día durante doce semanas. Las composiciones usadas en este estudio fueron las siguientes: Los sujetos debían tener entre 18-75 años (inclusive) y tener RA activa de seis meses de duración o más por los criterios revisados de ACR. Los sujetos debían tener niveles séricos de proteína C-reactiva (CRP) de más de 2 mg/dL en el momento de aleatorización, una cantidad de articulaciones inflamadas de ocho o más (de 28) y la cantidad de articulaciones sensibles a la palpación de 10 o más (de 28) . Los sujetos no debían tener tratamiento previo con terapia de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) o reexpuesta inadecuada a terapia con DMARD. Si un sujeto había recibido tratamiento previo con un anticuerpo o proteína de unión al TNF (anti-TNF) o con el antagonista del receptor IL-1 recombinante (IL-IRa) , el sujeto puede haber discontinuado el tratamiento debido a razones de tolerancia pero no haber discontinuado el tratamiento debido a debido a una respuesta inadecuada. Los sujetos también deben haber discontinuado la terapia con CMARD (excepto para sulfasalazina o hidroxicloroquina) durante al menos un mes antes de al aleatorización. Los sujetos podrían recibir un NSAID y/o prednisona (<10 mg/día) si ellos se hubieran tratado con una dosis estable durante al menos un mes antes de la aleatorización. En el estudio también se realizaron las evaluaciones de seguridad.

Estas incluyeron los exámenes físicos, que incluyen las mediciones de signos vitales (que incluyen presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y temperatura) ; evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina) ; depuración de creatinina; eventos adversos; monitoreo Holter y electrocardiograma (ECG) (12 derivaciones) . Se evaluaron las respuestas al tratamiento por cambios en los criterios de ACR (por ejemplo, ACR2o) o EULAR. Las respuestas al tratamiento se midieron en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12. Las evaluaciones de seguridad también se realizaron en estos puntos de tiempo. El monitoreo Holter y el electrocardiograma no se realizaron en todos los puntos de tiempo. Cuatro semanas después de finalizado el estudio, se realizaron las evaluaciones de respuestas al tratamiento y seguridad en los sujetos. Definición preliminar de ACR de mejora en la RA (ACR2p) : Requerido: >20% de mejora en la cantidad de articulaciones sensibles a la palpación >20% de mejora en la cantidad de articulaciones inflamadas Y, al menos 20% de mejora en 3 de los siguientes 5: Evaluación del dolor del sujeto Evaluación global del sujeto Evaluación global del médico Discapacidad autoevaluada por el sujeto Reactante de fase aguda (CRP o ESR) Medida de la actividad de la Método de evaluación enfermedad Cantidad de articulaciones Cantidad de articulaciones sensibles a la palpación sensibles a la palpación ACR, una evaluación de 28 articulaciones. El recuento de las articulaciones se debería hacer por la clasificación de varios aspectos diferentes de la sensibilidad a la palpación, evaluada presión y manipulación de las articulaciones en el examen físico. La información de varios tipos de sensibilidad a la palpación luego se debería plegar a la dicotomía simple sensible versus no sensible a la palpación Cantidad de articulaciones Cantidad de articulaciones inflamadas inflamadas de ACR, una evaluación de 28 articulaciones. La articulaciones se clasifican como inflamadas o no inflamadas Evaluación del dolor del Se usa un VAS de dolor suj eto horizontal (0-100 mm) para evaluar el nivel del dolor actual del paciente Evaluación global del sujeto La evaluación global del sujeto de su artritis se documenta con un escala de 1-10 Evaluación global del médico La evaluación global del médico de la actividad de la enfermedad del sujeto se documenta con un escala de 1-10 Discapacidad autoevaluada del El instrumento de sujeto autoevaluación HAQ que mide la función física en sujetos con RA es aceptable, está validada, tiene conflabilidad y ha demostrado en ensayos de RA que es sensible a los cambios Reactante de fase aguda Tasa de sedimentación de eritrocitos de Westergreen o nivel de proteína C reactiva Las respuestas de ACR50 y ACR70 requieren respuestas de mejora >50% y >70%, respectivamente con el mismo criterio descrito para la respuesta de ACR20- Criterio de respuesta de EULAR EULAR se describe en Fransen et al., Clinical y Experimental Rheumatology 23 (Suppl. 39): S93-99, 2005, que se incorpora por la presente como referencia en su totalidad. EULAR se basa en el puntaje de actividad de la enfermedad (DAS) , un índice clínico de la actividad de la enfermedad de la RA que combina la información de articulaciones inflamadas, articulaciones sensibles a la palpación, las respuestas de fase aguda y la salud general en una medida continua de la inflamación reumatoide. El DAS28 es un índice similar al DAS original, que consiste en el recuento de 28 articulaciones sensibles a la palpación (rango 0-28), un recuento de 28 articulaciones inflamadas (rango 0-28), tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) y una evaluación de salud general opcional en una escala analógica visual (rango 0-100) .

Resultados de seguridad VX-702 fue bien tolerado con una tasa de discontinuación del tratamiento por eventos adverso baja similar a la que se observa en el grupo con placebo. Las discontinuaciones prematuras por eventos adversos se produjo en 2% de los pacientes que reciben placebo, 3% de los pacientes con 5 mg de VX-702 y 5% de los pacientes con 10 mg de VX-702. Los eventos adversos más comunes que llevaron a la discontinuación del tratamiento se observaron en dos pacientes y fueron los siguientes: gastroenteritis, náusea/vómitos, erupción y deterioro renal (creatinina sérica aumentada) . Ningún paciente discontinuó el tratamiento por elevaciones de los ensayos de función de hepática. Se informaron eventos adversos asilados en 2% de los pacientes tratados con placebo, y 4-7% de los pacientes tratados con VX-702. La gastroenteritis fue el único evento adverso serio informado en un más de un paciente. Los eventos adversos más comunes fueron generalmente calificados como leves o moderados y fueron infecciones (infecciones respiratorias superiores, gastroenteritis, nasofaringitis , etc.), observadas en 10% de los pacientes tratados con VX-702 versus 5% de los receptores de placebo; trastornos gastrointestinales (náusea, vómitos, diarrea) observado en 8% de los pacientes tratados con VX-702 versus 6% de los receptores de placebo; y trastornos cutáneos (erupción, acné, picazón) observados en aproximadamente 9% de los pacientes tratados con VX-702. No fueron evidentes efectos clínicamente significativos en los parámetros clínicos, que incluyen los ensayos de función hepática. En cada visita del tratamiento, 2-4% de los pacientes tratados con VX-702 y 1-2% de receptores de placebo exhibieron un valor alto de ALT que fue por encima del límite superior normal. Ningún paciente desarrolló una elevación de ALT de tres veces el límite superior normal, lo que habría requerido la discontinuación. El Holter extendido (24 a 72 horas de monitoreo de electrocardiograma continuo (E G) realizado 6 veces/paciente durante el estudio) no reveló ninguna diferencia en las tasas de actividad ventricular ectópica entre los pacientes que reciben placebo y los que reciben VX-702, y no revelaron una tendencia aumentada a las arritmias con el tratamiento con VX-702. Los electrocardiogramas digitales revelaron un aumento mínimo del intervalo QT : desde un QTcF basal (QT corregido de Fridericia) de aproximadamente 400 mseg al fin del tratamiento, los pacientes con placebo demostraron un cambio medio de -0,6 mseg, mientras que los pacientes de VX-702 exhibieron un aumento medio de 3 y 6 mseg del QTcF en los grupos de 5 y 10 mg, respectivamente. Ningún paciente demostró un aumento máximo del QTcF de >60 mseg en ningún punto del estudio.

Efectos en los signos y síntomas de la artritis reumatoide Los resultados del análisis final del estudio demostraron que hubo un aumento estadísticamente significativo dependiente de la dosis en las tasas de respuesta de ACR20 con el tratamiento de VX-702: 28% de los receptores de placebo, 36% de los pacientes tratados con 5 mg de VX-702 y 40% de los pacientes tratados con VX-702 obtuvieron una respuesta ACR20 (p=0,02; prueba de Jonckheere-Terpstra para dosis-respuesta creciente) . Además, 32% de los receptores de placebo, 40% de los pacientes tratados con 5 mg con 702 y 44% de los pacientes tratados con 10 mg de VX-702 obtuvieron una respuesta EULAR (moderada o buena) (p=0,02) . También se demostraron efectos estadísticamente significativos dependientes de la dosis para el por ciento de mejora en DAS28. ACR20, EULAR, DAS28 , por ciento de cambio de las articulaciones sensibles a la palpación cambios de por ciento en articulaciones inflamadas y reducción de rigidez matinal se presentan en la siguiente tabla: Fin del tratamiento (Semana 12) Placebo 5 mg de 10 mg de Valor p VX-702 VX-702 Respuesta ACR 20 28% 36% 40% 0, 02 Respuesta EULAR 32% 40% 44% 0, 02 Mejora de basal en DAS28 -0,8 -1,0 -1,2 0, 012 Por ciento de -12% -15% -18% 0, 009 mejora en DAS Por ciento de cambio en -22% -28% -36% ND articulaciones sensibles a la palpación Por ciento de cambio en -28% -35% -46% ND articulaciones inflamadas Reducción media de la rigidez -3, 0 -98 -82 <0, 001 matinal (minutos) Por ciento de 7,2% -21,6% -2,7% <0, 001 reducción de la rigidez matinal Todos los documentos mencionados se incorporan en la presente como referencia. Si bien henos descrito varias formas de realización de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras formas de realización que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. En consecuencia, se apreciará que el alcance de esta invención está definido por las reivindicaciones adjuntas más que por las formas de realización especificas que han sido representadas a modo de ejemplo anteriormente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (66)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para tratar artritis reumatoide, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. 2. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg de VX-702, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 15 mg de VX-702.
4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 12,5 mg de VX-702.
5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 11 mg de VX-702.
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de 4 mg, 5, mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg u 11 mg de VX-702.
7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de VX-702.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de 5 mg o 10 mg de VX-702.
9. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg de VX-702, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg de VX-702.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está presente una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de VX-702.
12. 12. Un método de tratar artritis reumatoide en sujeto que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para tratar la artritis reumatoide en el paciente .
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad es la que es efectiva para aliviar la severidad de los síntomas de artritis reumatoide medida por ACR2o-
14. 14. Un método de tratar artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar el sujeto VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por día.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 15 mg de VX-702.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 12,5 mg de VX-702.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 4 mg a aproximadamente 11 mg de VX-702.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es 4 mg, 5, mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg u 11 mg de VX-702.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de VX-702.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es 5 mg o 10 mg de VX-702.
21. 21. Un método de tratar artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar el sujeto VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg por día.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg de VX-702.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de VX-702.
24. 24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-20, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una, dos, tres veces por día.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una o dos veces por día.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una vez por día.
27. 27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-23, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una vez, dos o tres veces por día.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una vez o dos veces por día.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una vez por día.
30. 30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizado porque VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra una vez por semana, dos veces por semana, cada tres días o día por medio .
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 40 mg por día.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad de VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg por dia.
33. 33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-20 ó 24-26, caracterizado porque el VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra como una composición farmacéutica.
34. 34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-23 o 27-32, caracterizado porque la VX-702, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra como una composición farmacéutica.
35. 35. Un método de tratar artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar el sujeto VX-702 en una cantidad de 5 mg a 10 mg por dia.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la VX-702 se administra una vez por dia o dos veces por día.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la VX-702 se administra una vez por día.
38. 38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-20, 24-26, 33 ó 35-37, caracterizado porque comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales para artritis reumatoide.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en un fármaco antiinflamatorio no esferoide, un esferoide antiinflamatorio, metotrexato, un compuesto de oro, un antimalárico, ciclosporina , leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, d-penicilamina , ciclofosfamida y micofenolato .
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos adicionales es metotrexato.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el metotrexato se administra en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg por semana .
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el metotrexato se administra en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por semana.
43. 43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40-42, caracterizado porque el metotrexato se administra una vez por semana.
44. 44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-23, 27-32 ó 34, caracterizado porque comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales para artritis reumatoide.
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en a fármaco antiinflamatorio no esteroide, un esferoide antiinflamatorio, metotrexato, un compuesto de oro, un antimalárico, ciclosporina , leflunomida, azatioprina, sulfasalazina , d-penicilamina, ciclofosfamida y micofenolato .
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos adicionales es metotrexato.
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el se administra metotrexato en una cantidad de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg por semana .
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el se administra metotrexato en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por semana.
49. 49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-48, caracterizado porque el se administra metotrexato una vez por semana.
50. 50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 ó 44, caracterizado porque el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre uno o más agentes biológicos.
51. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque los uno o más agentes biológicos se seleccionan del grupo que consiste en un antagonista del factor a de necrosis tumoral (TNFa) , un antagonista de interleuquina-1 a (IL-?a), un antagonista de CD28 y un antagonista de CD20.
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el uno o más agentes biológicos se seleccionan del grupo que consiste en etanercept (ENBREL™) , adalimumab (HUMIRA™) , infliximab (REMICADE™) , anakinra (KINERET™), abatacept (ORENCIA™) , rituximab (RITUXAN™) y certolizumab pegol (CIMZIA™) .
53. 53. Un envase farmacéutico caracterizado porque comprende una composición que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para practicar el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-20, 24-26, 33 ó 35-39.
54. 54. El envase farmacéutico de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el envase farmacéutico que comprende una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y metotrexato o una de sus composiciones farmacéuticas.
55. 55. Un envase farmacéutico caracterizado porque comprende una composición que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, o una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para practicar el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-23, 27-32, 34 ó 40-52.
56. 56. El envase farmacéutico de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el envase farmacéutico que comprende una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y metotrexato o una de sus composiciones farmacéuticas.
57. 57. Un kit caracterizado porque comprende una composición que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para practicar el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12-20, 24-26, 33 ó 35-39.
58. 58. El kit de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque comprende una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y metotrexato o una de sus composiciones farmacéuticas.
59. 59. Un kit caracterizado porque comprende una composición que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, o una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para practicar el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21-23, 27-32, 34 ó 40-52.
60. 60. El kit de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el kit comprende una composición o forma de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y metotrexato o una de sus composiciones farmacéuticas.
61. 61. El envase de conformidad con la reivindicación 53 o el kit de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque comprende una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
62. 62. El envase de conformidad con la reivindicación 54 o el kit de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque comprende una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprenden metotrexato o una de sus composiciones farmacéuticas.
63. 63. El envase de conformidad con la reivindicación 55 o el kit de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque comprende una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprenden VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
64. 64. El envase de conformidad con la reivindicación 56 o el kit de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque comprende una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprenden VX-702 una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprenden VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una pluralidad de composiciones o formas de dosis que comprenden metotrexato o una de sus composiciones farmacéuticas.
65. 65. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende VX-702 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
66. 66. La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque la composición comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg de VX-702, aproximadamente 10 a aproximadamente 20% de fosfato de calcio dibásico, aproximadamente 10 a aproximadamente 20% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0% de laurilsulfato de sodio, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,5% de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 0,0 a aproximadamente 1% de dióxido de silicio coloidal, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% de estearato de magnesio y aproximadamente 10 a aproximadamente 70% de monohidrato de lactosa.