MX2008011044A

MX2008011044A - Derivados de cromano.

Info

Publication number: MX2008011044A
Application number: MX2008011044A
Authority: MX
Inventors: Hirohisa Shimokawa; Tatsuya Yamagishi; Yukari Matsumoto
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2006-03-17
Filing date: 2007-03-06
Publication date: 2008-10-09
Also published as: US20070219237A1; KR20080108129A; JP2009530262A; CA2645007A1; UY30205A1; WO2007107827A1; NL2000532A1; AR059903A1; NL2000532C2; TW200804380A; BRPI0708808A2; PE20071313A1; GT200700022A; EP1996589A1; RU2008137145A

Abstract

Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula (i): (ver fórmula I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 A y B son cada uno como se describen en esta memoria, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y a composiciones que contienen dichos compuestos y al método para el tratamiento y el uso, que comprenden dichos compuestos para el tratamiento de una afección mediada por la actividad antagonista de la bomba de ácido, tales como, pero no limitado a, enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad por reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosivo (ERNE), dolor visceral, cáncer, acidez, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías aéreas y asma.

Description

DERIVADOS DE CRO ANO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de cromano. Estos compuestos presentan una actividad inhibidora selectiva de la bomba de ácido. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, a un método de tratamiento y a un uso, que comprenden los derivados anteriores para el tratamiento de estados patológicos mediados por la actividad moduladora de la bomba de ácido; en particular, por la actividad inhibidora de la bomba de ácido. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Está bien demostrado que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son profármacos que sufren una transposición química catalizada por ácido que les permite inhibir la H+/K+-ATPasa por unión covalente a sus restos de cisteína (Sachs, G. eí. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs et. al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1995, 35, 277-305). Sin embargo, a pesar de los IBP, los antagonistas de la bomba de ácido inhiben la secreción de ácido por la inhibición reversible competitiva de potasio de la H+/K+-ATPasa. El SCH28080 es uno de dichos inhibidores reversibles y se ha estudiado extensamente. Otros agentes recientes (revaprazán, soraprazan, AZD-0865 y CS-526) se han introducido en ensayos clínicos que confirman su eficacia en seres humanos (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). En general, se encuentra que los antagonistas de la bomba de ácido son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades, incluidas la enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad por reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosivo (ERNE), dolor visceral, cáncer, acidez, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma (en lo sucesivo denominadas "Enfermedades APA", Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S-71 S; Ki-Baik Hahm et al., J. Clin. Biochem. Nutr, 2006, 38, (1 ), 1 -8).

Los documentos WO 99/55705, WO 99/55706 y WO 04/046144 describen compuestos que se indica que son antagonistas de la bomba de ácido. Se refieren a determinados compuestos que tienen estructura de imidazo[1 ,2-a]piridina. Es necesario proporcionar nuevos antagonistas de la bomba de ácido que sean buenos candidatos como fármacos y que atiendan las necesidades insatisfechas por los IBP para el tratamiento de enfermedades. En particular, los compuestos preferidos se deberían unir potentemente a la bomba de ácido y a la vez mostrar baja afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como inhibidores de la secreción de ácido en el estómago. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y presentar propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En esta invención, ahora se ha encontrado que la nueva clase de compuestos que tienen un resto de cromano y estructura de imidazo[1 ,2-a]piridina sustituida con un grupo (un grupo hidroxi o un resto que se puede convertir en un grupo hidroxí in vivo)-metilo en la posición 3, mostraba actividad inhibidora de la bomba de ácido y propiedades favorables como candidatos a fármacos, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad inhibidora de la bomba de ácido tales como las enfermedades APA. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: -A-B- representa -0-CH2- o -CH2-0; R1 representa un grupo hidroxi o un resto que se puede convertir en un grupo hidroxi in vivo; R2 representa un grupo alquilo Ci-C6 R3 y R4 representan de forma independiente un grupo alquilo Ci-Ce o un grupo cicloalquilo C3-C7, y dicho grupo alquilo C C6 y dicho grupo cicloalquilo C3-C7 no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C^-C6 y un grupo cicloalquilo C3-C7; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C^-C6, un grupo alcoxi C-|-C6 y un grupo hidroxi-alquilo(C C6); y R5, R6, R7 y R8 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-C6. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada una de ellas como se describe en la presente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, cada una de ellas como se describe en esta memoria, que comprende adicionalmente otro(s) agente(s) farmacológicamente activo(s). También, la presente invención proporciona un método para tratar una afección mediada por la actividad moduladora de la bomba de ácido en un sujeto mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, cada una de ellas como se describe en la presente. Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad moduladora de la bomba de ácido incluyen, pero no se limitan a, las enfermedades APA.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada una de ellas como se describe en la presente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba de ácido. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en medicina. Preferiblemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cada una de ellas como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades seleccionadas de las enfermedades APA. Los Compuestos de la presente invención pueden mostrar una buena actividad inhibidora de la bomba de ácido, menos toxicidad, buena absorción, buena distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a la proteína aparte de la bomba de ácido, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los compuestos de la presente invención: Cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son el grupo alquilo C^Ce, este grupo alquilo C^Ce puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo. De estos, se prefiere más el alquilo Ci-C2; el metilo es el más preferido. Cuando R3 y R4 son el grupo cicloalquilo C3-C7, este representa un grupo cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De estos, se prefiere el grupo cicloalquilo C3-C5; el ciclopropilo es el más preferido. Cuando el sustituyente de R3 y R4 es el grupo alcoxi C^Ce, este representa el átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo C C6, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, butoxi, ¡sobutoxi, sec-butox¡, ferc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. De estos, se prefiere un alcoxi C C4; se prefiere un alcoxi C C2; el más preferido es el metoxi. Cuando R3 y R4 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, este grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros representa un grupo heterocíclico saturado que tiene de tres a seis átomos en el anillo seleccionados de átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno aparte de dicho átomo de nitrógeno, y los ejemplo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, hexahidroazepinilo, hexahidrodiazepinilo, morfolino, tiomorfolino y homomorfolino. De estos, se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, morfolino y homomorfolino; el morfolinilo es el más preferido. Cuando el sustituyente del grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros es un grupo hidroxi-alquiloCC Ce), este representa dicho grupo alquilo Ci-C6 sustituido con un grupo hidroxi, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietil 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidrox¡-1 -metiletilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidrox¡-2-metilpropilo, 3-hidroxi-1 -metilpropilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo. De estos, se prefiere más el hidroxi-alquiloíC Cs); el hidroximetilo es el más preferido. Cuando R5, R6, R7 y R8 son el átomo de halógeno, puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, se prefieren un átomo de flúor y un átomo de cloro. Que el "resto que se puede convertir en un grupo hidroxi in vivo" significa un resto que se puede transformar in vivo, por ejemplo por hidrólisis y/o por una enzima, p. ej. una esterasa, en un grupo hidroxilo. Los ejemplos de este resto, incluyen, pero no se limitan, grupos éster y éter que se pueden hidrolizar fácilmente in vivo. Los expertos en la técnica conocen estos restos como "prorestos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Los restos preferidos que se pueden convertir in vivo en un grupo hidroxilo son, p. ej., un grupo alcoxi C^Ce, un grupo alquiliC!-C^-carbonil-oxi y un grupo alquiKC!-C^-carbonil-oxi-metil-oxi. Cuando -A-B- es -0-CH2-, -A- corresponde a -O- y -B- corresponde a -CH2-. Cuando -A-B- es -CH2-0-, -A- corresponde a -CH2- y -B- corresponde a -O-.

El término "tratar" y "tratamiento", como se usan en la presente, se refieren al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo revertir, aliviar, inhibir la progresión de, o prevenir un trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. Las clases de compuestos preferidas de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, cada una de ellas como se describe en esta memoria, en la que: (a) -A-B- es -0-CH2- o -CH2-0-; (b) -A-B- es -CH2-O-; (c) R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C C6 o un grupo alquil(C1-C6)-carbonil-oxi; (d) R1 es un grupo hidroxi; (e) R2 es un grupo alquilo C^-Ce; (f) R2 es un grupo alquilo Ci-C2; (g) R2 es un grupo metilo; (h) R3 es un grupo alquilo Ci-C6; (i) R3 es un grupo alquilo C-|-C2; (j) R3 es un grupo metilo; (k) R4 es un grupo alquilo C -C6 que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C Ce; (I) R4 es un grupo alquilo Ci-C2 que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alcoxi CTC4; (m) R4 es un grupo alquilo C C2 que no está sustituido o está sustituido con un grupo hidroxi; (n) R4 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo 2-hidroxietilo; (o) R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo o un grupo homomorfolinilo, y dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo morfolinilo y dicho grupo homomorfolinilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C Ce, un grupo alcoxi C Ce y un grupo hidroxi-alquiloíCV Ce); 1 (p) R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo o un grupo homomorfolinilo, y dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo morfolinilo y dicho grupo homomorfolinilo no están sustituidos o están sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C^Ce, un grupo alcoxi C C6 y un grupo hidroxi-alquiloíCVCe); (q) R5, R6, R7 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-Ce; (r) R5, R6, R7 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C^-C2 (s) R5, R6, R7 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo; (t) R5, R6, R7 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; (u) R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; (v) R6 es un átomo de hidrógeno; (w) R7 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y (x) R8 es un átomo de hidrógeno; De estas clases de compuestos, también se prefiere cualquier combinación entre (a) a (x).

Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, cada una de ellas como se describe en la presente, en la que: (a) -A-B- es -0-CH2- o -CH2-0-; R1 es un grupo hidroxi, grupo alcoxi C C6 o un grupo alqui Ci-CeJ-carbonil-oxi; R2 es un grupo alquilo C Ce; R3 y R4 son de forma independiente un grupo alquilo C^-Ce o un grupo cicloalquilo C3-C7, y dicho grupo alquilo C-i-C6 y dicho grupo cicloalquilo C3-C7 no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C Ce y un grupo cicloalquilo C3-C7; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo o un grupo homomorfolinilo, y dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo morfolinilo y dicho grupo homomorfolinilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C-,-?ß, un grupo alcoxi C C6 y un grupo hidroxi-alquiloíC Ce); y R5, R6, R7 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C^-C6; (B) -A-B- es -O-CH2- o -CH2-O-; R1 es un grupo hidroxi; R2, R3 y R4 son de forma independiente un grupo alquilo C^-Ce; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo morfolinilo; R5 y R7 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-C6; y R6 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; (C) -A-B- es -CH2-O-; R1 es un grupo hidroxi; R2, R3 y R4 son de forma independiente un grupo alquilo C^-C6; R5 y R7 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C†-C6; y R6 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y (D) -A-B- es -CH2-O-; R1 es un grupo hidroxi; R2, R3 y R4 son cada uno un grupo metilo; R5 y R7 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; y R6 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Una modalidad de la invención están incluidos todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo los compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de ellos. También están incluidas las sales de adición de ácido, en las que . el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o el racemato, DL-tartrato o DL-arginina. Un modo de realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (S)-(-)-3-(hidroximetil)-N,N,2-tnmetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)am¡no]imidazo[1 ,2-a]p¡r¡dina-6-carboxamida; (+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-N,N,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxam¡da; (S)-(-)-8^(5J-Difluoro-3^-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-3-(hidroximetil)-N,N,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxam¡da; y (-)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-3-(hidroximetil)-N,N,2-tnmetili a]piridina-6-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido (incluidas disales). Las sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, h id royod uro/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleató, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Como revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando entre sí soluciones del compuesto de la fórmula (I) y del ácido o base deseada, según sea adecuado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen tanto formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos, en los que el disolvente de cristalización se puede sustituir por uno isotópico, p. ej. D20, d6-acetona, d6-DMSO. Dentro del alcance de la invención están incluidos complejos tales como clartratos, complejos de inclusión de fármaco-hospedante en los que a diferencia de los solvatos antes mencionados, el fármaco y el hospedante están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una o más formas cristalinas. Estos polimorfos, incluyendo sus mezclas, también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Dentro del alcance de la presente invención están incluidos todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo los compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de ellos. La presente invención incluye todos los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentran normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la invención, incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32 P, y azufre, tal como 35S. Algunos compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de sustrato y/o fármaco. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H y carbono 14, es decir 14C, son especialmente útiles para este propósito ya que se incorporan fácilmente y se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosis reducidos y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. La sustitución por isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios por Topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de la fórmula (I) isotópicamente marcados en general se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, usando reactivos isotópicamente marcados adecuados en lugar de los reactivos no marcados previamente usados.

Todos los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por medio de los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación, o por medio de los métodos específicos descritos en la sección de ejemplos y en la sección de preparaciones o por modificaciones rutinarias de estos. La presente invención también comprende uno o varios de estos procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula (I), además de cualquier producto intermedio nuevo usado en la presente descripción. SÍNTESIS GENERAL Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de procedimientos conocidos para preparar los compuestos de este tipo, como se muestra por ejemplo en el siguiente Método A.

A menos que se indique de otra manera, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A y B en los siguientes métodos son como se han definido antes. Todos los materiales de partida en las siguientes síntesis generales están disponibles en el comercio o se pueden obtener por métodos convencionales que conocen los expertos en la técnica, tal como en los documentos WO 99/55706 y WO 02/20523 y cuyas descripciones se incorporan en esta memoria por referencia. Método A Este ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula (la) en la que R1 es OH. Esquema de reacción A En el Esquema de reacción A, Ra es un grupo protector de carboxi; Lv es un grupo saliente; y lo mismo se debe aplicar en el texto siguiente. La expresión "grupo saliente", tal como se usa en esta memoria, significa un grupo capaz de ser sustituido por grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas o carbaniones, y los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen átomos de halógeno, un grupo alquiisulfonilo y un grupo feniisulfonilo. De estos, se prefieren un átomo de bromo, un átomo de cloro, un átomo de yodo, un grupo metilsulfonilo, un grupo trifluorometilsulfonilo y un grupo 4-metilfenilsulfonilo.

Etapa A1 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (IV) se prepara por sustitución nucleófila del compuesto de la fórmula (II), que está disponible en el comercio o se puede preparar por los métodos descritos en los documentos WO 99/55706 y WO 02/020523, con un compuesto de la fórmula (III), que está disponible en el comercio, o se puede preparar por los métodos descritos en el documento WO 2000/07851. Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como tetrahidrofurano (THF), dimetiléter del etilenglicol y dioxano; amidas, tales como N,N-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA) y N-metil-2-pirrolidinona (NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona; alcoholes, tales como 2-metil-2-propanol, 1-butanol, 1 -propanol, 2-propanol, etanol y metanol; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO). De estos disolventes, se prefieren amidas, cetonas y alcoholes. La acetona es más preferida. La reacción se puede llevar a cabo con o sin una base. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases utilizadas e, igualmente, se puede utilizar cualquier base comúnmente utilizada en las reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio (Na2C03), carbonato de cesio y carbonato de potasio (K2C03); hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno-carbonato de sodio (NaHC03) e hidrógeno-carbonato de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diciclohexilamina, /V./V-diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). De estas, se prefiere el carbonato de potasio.

La reacción se puede llevar a cabo con o sin un yoduro. Ejemplos de tales yoduros incluyen: yoduro de sodio, yoduro de potasio y yoduro de cesio. De estos, se prefieren el yoduro de sodio y yoduro de potasio. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 250°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas. Etapa A2 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (VI) se prepara por hidrólisis (A2a1 ) del compuesto de la fórmula (IV) preparado como se describe en la Etapa A1 seguido de reacción de condensación (A2a2) con el compuesto de la fórmula (V) o reacción de sustitución (A2b) del compuesto de la fórmula (IV) con el compuesto de la fórmula (V). Hidrólisis (A2a1 ) Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éter, tales como tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tal como ?,?-dimetilformamida; alcoholes, tales como etanol y metanol; y agua; o mezclas de estos disolventes. De estos disolventes, se prefieren metanol, tetrahidrofurano y agua. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Igualmente no hay una restricción particular de la naturaleza de las bases usadas, y aquí se puede usar igualmente cualquier base usada normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio (LiOH), hidróxido de sodio (NaOH) e hidróxido de potasio (KOH). De estos, se prefiere el hidróxido de sodio. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas. Reacción de condensación (A2a2) Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como ?,?-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; y nitrilos, tales como acetonitrilo; De estos disolventes, se prefieren hidrocarburos halogenados y amidas. Son más preferidos el diclorometano y la N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes de condensación usados e igualmente se puede utilizar aquí cualquier agente de condensación habitualmente utilizado en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes de condensación incluyen: éster de dialquilo inferior de ácido azodicarboxílico-trifenilfosfinas, tal como azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina; haluros de 2-halo-1 -(alquil inferior)-piridinilo, tal como yoduro de 2-cloro-1-metil- piridinio y tetrafluoroborato de 2-bromo-l -etilpiridinio (BEP); diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; fosforocianidatos, tales como fosforocianidato de dietilo (DEPC); derivados de imidazol, tales como ?/,?/'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tales como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI); sales de ¡minio, tales como hexafluorofosfato de 2-(1 H benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH); y sales de fosfonio, tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilox¡tris(dimetilamino)fosfonio y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrop). De estos, se prefieren EDCI y HBTU. Para esta etapa se pueden usar reactivos tales como la 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) y el N-hidroxibenzotriazol (HOBt). De estos, se prefiere el HOBt. La reacción se puede llevar a cabo con o sin una base. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases utilizadas e, igualmente, se puede utilizar cualquier base comúnmente utilizada en las reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina y piridina. De estas, se prefiere la trietilamina y N-metilmorfolina. La reacción se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas. Reacción de sustitución (A2b) La reacción se puede llevar a cabo calentando los reaccionantes en el compuesto amino solo o en un disolvente inerte en las condiciones habituales. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dimetiléter del etilenglicol, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como W,W-dimetilformamida y /V,/V-dimet¡lacetamida; nitrilos, tales como acetonitrilo; y alcoholes, tales como 2-metil-2-propanol, 1 -butanol, 1 -propanol, 2-propanol, etanol y metanol; De estos disolventes, se prefieren los éteres y alcoholes. El tetrahidrofurano es más preferido. La reacción se puede llevar a cabo con o sin un catalizador. De igual forma, tampoco existe restricción particular sobre la naturaleza de los catalizadores usados, y puede usarse igualmente aquí cualquier catalizador usado comúnmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: cianuro de sodio o cianuro de potasio. De estos, se prefiere el cianuro de sodio. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 200°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Etapa A3 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (la) deseado se prepara por hidroximetilación del compuesto de la fórmula (VI) preparado como se ha descrito en la Etapa A2, con formaldehído, paraformaldehído o 1 ,3,5-trioxano.

La reacción se lleva a cabo en presencia o ausencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, A/./V-dimetilformamida, /\/,/V-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, ?/, /V-dimetilanilina y ?/,/ -dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y 1 -butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano; y agua. De estos disolventes, se prefieren el acetonitrilo y el agua. La reacción se lleva a cabo en presencia de reactivo, tal como un ácido o una base. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los ácidos o bases utilizadas e, igualmente, se puede utilizar cualquier ácido o base comúnmente utilizado en las reacciones de este tipo. Ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido propiónico; ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluoroacético; y ácidos de Lewis, tales como BF3, AICI3, FeCI3, AgCI, Znl2, Fe(N03)3, CF3S03Si(CH3)3, Yb(CF3 S03)3 y SnCI4. De estos se prefiere el ácido acético. Ejemplos de tales bases incluyen: acetatos de metales alcalinos, tales como acetato de litio, acetato de sodio, hidróxido de potasio y acetato de cesio; hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno-carbonato de litio, hidrógeno- carbonato de sodio e hidrógeno-carbonato de potasio; y aminas, tales como /V-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, /V-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(A/,/V-dimetilamino)piridina, 2,6-di(f-butil)-4-metilpiridina, quinolina, ?/,/V-dimetilanilina, /V,/V-dietilanilina, DBN, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), imidazol y DBU. De estos, se prefiere el acetato de sodio. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 250°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas. El orden de la Etapa A2 y la Etapa A3 se pueden cambiar. Por ejemplo, el compuesto en el que la posición 3 está sustituida con hidroximetilo en el compuesto de la fórmula (IV) (en el que el compuesto es concretamente el compuesto (IVa)) se prepara por hidroximetilación del compuesto de la fórmula (IV) con formaldehído, paraformaldehído, o 1 ,3,5-trioxano como se ha descrito en la Etapa A3, y después el compuesto de la fórmula (I) se prepara por reacción del compuesto (IVa) con los compuestos de la fórmula (V) como se ha descrito en la Etapa A2. Método B Este ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula (la).

Esquema de reacción B En el Esquema de reacción B, Hal es un átomo de halógeno; y lo mismo se debe aplicar en el texto siguiente. Etapa B1 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (VIII) se prepara por halogenacion del compuesto de la fórmula (VII), que está disponible en el comercio, o se puede preparar por el método descrito en el documento US2199839. Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, ciclopentil-metil-éter y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; o mezclas de estos disolventes. De estos, se prefiere el ciclopentil-metil-éter. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de halogenacion. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes de halogenacion utilizados e igualmente se puede utilizar aquí cualquier agente de halogenación habitualmente utilizado en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes de halogenación incluyen: cloro, bromo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), tribromuro de tetra-n-butilamonio y 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina. De estos, se prefiere la N-bromosuccinimida. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas. Etapa B2 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (X) se prepara por ciclación del compuesto de la fórmula (VIII) y el compuesto de la fórmula (IX), que está disponible en el comercio. La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia o ausencia de disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, ?/,/V-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; alcoholes, tales como metanol y etanol; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, y nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; o mezclas de estos disolventes. De estos, se prefiere el propionitrilo.

La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de reactivo, tal como un ácido o una base. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los ácidos o bases usados, e igualmente, se puede utilizar cualquier ácido o base comúnmente usado en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y ácido p-toluenosulfónico. De estos se prefiere el ácido p-toluenosulfónico o la ausencia de ácido. Ejemplos de tales bases incluyen: hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno-carbonato de sodio e hidrógeno-carbonato de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; aminas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina. De estas, se prefiere la diisopropiletilamina o la ausencia de base. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 120 horas. Etapa B3 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (IV) se prepara por acoplamiento cruzado del compuesto de la fórmula (X) con el compuesto de la fórmula (XI), que puede estar disponible en el comercio o se puede preparar por los métodos descritos en el siguiente Método C. La reacción se lleva a cabo en las mismas condiciones descritas en J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 7215. La reacción normalmente se realiza en presencia o ausencia de disolvente. Los disolventes típicos son hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. La base típica es t-butóxido de sodio, como se describe en la bibliografía indicada anteriormente.

La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador. El catalizador consiste en una fuente de paladio, tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), y un ligando, tal como tri(o-tolil)fosfina, 1 ,1 '-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (BINAP) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF). De estos, se prefiere una combinación de Pd2(dba)3 y BINAP de acuerdo con la bibliografía indicada anteriormente. La reacción típicamente se realiza en el intervalo de 80°C y 100°C. El tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de la temperatura de la reacción y de la naturaleza de los materiales de partida y del catalizador usado. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 22 horas. Etapa B4 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (VI) se prepara por hidrólisis del compuesto de la fórmula (IV) preparado, seguido de reacción de condensación con el compuesto de la fórmula (V) o reacción de sustitución del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones descritas en la Etapa A2 del Método A. Etapa B5 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (la) deseado se prepara por hidroximetilación del compuesto de la fórmula (VI) preparado como se ha descrito en la Etapa B2, con formaldehído, paraformaldehído o ,3,5-trioxano. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones descritas en la Etapa A3 del Método A. El orden de la Etapa B4 y la Etapa B5 se pueden cambiar. Por ejemplo, el compuesto en el que la posición 3 está sustituida con hidroximetilo en el compuesto de la fórmula (IV) (en el que el compuesto es concretamente el compuesto (IVa)) se prepara por hidroximetilación del compuesto de la fórmula (IV) con formaldehído, paraformaldehído, o 1 ,3,5-trioxano como se ha descrito en la Etapa A3 del Método A, y después el compuesto de la fórmula (la) se prepara por reacción del compuesto (IVa) con los compuestos de la fórmula (V) como se ha descrito en la Etapa A2 del Método A.

El compuesto de la fórmula (Ib) en la que R1 es distinto de OH se puede preparar por métodos convencionales que conocen los expertos en la técnica, escritos por ejemplo en "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Método C Este ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula (Xla) en la que A es CH2. Esquema de reacción C En el Esquema de reacción C, R5a, R6a y R7a son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-C3 o un átomo de flúor; R8a es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. Etapa C1 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XIV) se prepara por reacción de adición del compuesto de fórmula (XII), que está disponible en el comercio, con el compuesto de la fórmula (XIII), que está disponible en el comercio. Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2- dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, /v,A/-dimet¡lacetam¡da y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, /V,/V-dimetilanilina y ?/,/V-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; y cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, se prefieren el acetonitrilo y el tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases utilizadas e, igualmente, se puede utilizar cualquier base comúnmente utilizada en las reacciones de este tipo. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno-carbonato de litio, hidrógeno-carbonato de sodio e hidrógeno-carbonato de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina y DBTU; y fluoruros de tetraalquilamonio, tales como fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF). De estos, se prefiere el TBAF. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas. Etapa C2 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XV) se prepara por hidrogenación del compuesto de la fórmula (XIV). Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno; alcoholes, tales como metanol y etanol; y ácidos carboxilicos, tales como ácido acético. De estos disolventes se prefieren los alcoholes y los ácidos carboxilicos. La reacción se realiza en atmósfera de hidrógeno y en presencia o en ausencia de un catalizador. De igual forma, tampoco existe restricción particular sobre la naturaleza de los catalizadores usados, y puede usarse igualmente aquí cualquier catalizador usado comúnmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: paladio sobre carbón, platino y níquel Raney. De estos catalizadores, se prefiere el paladio sobre carbono. En el caso en el que la hidrodeshalogenación (del sustituyente "Hal" en el esquema de reacción C) sea un problema serio, la reacción se puede realizar en presencia de un aditivo que reduzca la actividad del catalizador empleado. El aditivo se elige entre las sustancias conocidas que presentan efecto envenenador en algún grado frente al catalizador. Ejemplos de tales aditivos incluyen: fuentes de ion halogenuro, tales como bromuro de tetra-n-butilamonio y bromuro de sodio; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. De estos, se prefiere el bromuro de sodio. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de presión, y la presión exacta no es crítica para la invención. La presión preferida dependerá de factores tales como la naturaleza de las sustancias iniciales y el disolvente. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una presión de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 10 atm. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. El tiempo necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la presión de hidrógeno, la temperatura de reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Etapa C3 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XVI) se prepara por ciclación del compuesto de la fórmula (XV). Normal y preferiblemente la reacción se realiza en presencia de un ácido que actúa como disolvente y como reactivo. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del ácido a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el sustrato, al menos en cierta medida. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido sulfúrico y ácido trifluorometanosulfónico. De estos se prefiere el ácido trifluorometanosulfónico. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. Etapa C4 En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XVIII) se prepara por aminación reductora del compuesto de la fórmula (XVI) con el compuesto de la fórmula (XVII) que está disponible en el comercio. En el caso de usar el compuesto de la fórmula (XVII) ópticamente activo, el compuesto resultante de la fórmula (XVIII) se puede obtener como un compuesto ópticamente activo. Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; amidas, tales como formamida, /V,/V-dimetilformam¡da, /,/V-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como W-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y A/./V-dietilanilina; y alcoholes, como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol. De estos disolventes, se prefiere el tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en presencia o ausencia de un agente de deshidratación. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes de deshidratación usados e igualmente se puede utilizar aquí cualquier agente de deshidratación habitualmente utilizado en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes de deshidratación incluyen: isopropóxido de titanio(IV), sulfato magnésico y tamices moleculares. De estos, se prefiere el isopropóxido de titanio(IV). La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes reductores utilizados e igualmente se puede utilizar aquí cualquier agente reductor habitualmente utilizado en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales agentes reductores incluyen: borohidruros metálicos, tales como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio; combinaciones de un suministrador de hidrógeno, tales como hidrógeno gaseoso y formiato amónico; catalizadores, tales como paladio sobre carbón, platino y níquel Raney; una combinación de metales, tales como cinc y hierro; ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido acético y complejo de ácido acético-cloruro amónico; compuestos de hidruro tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico e hidruro de düsobutilaluminio; y reactivos de borano, tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN). De estos se prefiere el borohidruro de sodio. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamente 20°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. Etapa C5 En esta etapa, el compuesto de fórmula (Xla) se prepara por hidrogenolisis del compuesto de la fórmula (XVIII). Normal y preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia del disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o el catalizador implicado y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, düsopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; o sus mezclas de disolventes. De estos, se prefiere el metanol. La reacción se lleva a cabo en presencia de un suministrador de hidrógeno y un catalizador. Igualmente, no hay restricción particular en la naturaleza de los suministradores de hidrógeno y el catalizador usados, y aquí se pueden usar igual cualesquiera suministradores de hidrógeno y catalizadores usados normalmente en reacciones de este tipo. Ejemplos de dichos suministradores de hidrógeno incluyen hidrógeno gaseoso y formiato amónico. De estos, se prefiere el hidrógeno gaseoso. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: paladio sobre carbón, hidróxido de paladio y cloruro de paladio. De estos, se prefiere el paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de presión, y la presión exacta no es crítica para la invención. La presión preferida dependerá de factores tales como la naturaleza de las sustancias iniciales y el disolvente. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una presión de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 10 atm. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y de las sustancias de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C. El tiempo necesario para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la presión de hidrógeno, la temperatura de reacción y la naturaleza de las sustancias de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con tal de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales se puede preparar por técnicas convencionales, tales como síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, que se puede preparar de acuerdo con el Método C o por resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Alternativamente, se puede elegir apropiadamente un método de resolución óptica de un racemato (o un precursor racémico) a partir de procedimientos convencionales, por ejemplo cristalización preferente o resolución de sales diastereoisómeras entre un resto básico del compuesto de la fórmula (I) y un ácido ópticamente activo adecuado, tal como ácido tartárico. Los compuestos de la fórmula (I), y los productos intermedios en los métodos de preparación mencionados antes, se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.

Los compuestos de la invención destinados al uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como bloques sólidos, polvos o películas, por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este propósito se puede usar secado por radiofrecuencia o microondas. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos distintos de la invención o combinados con uno o más fármacos distintos (o en cualquiera de sus combinaciones). Generalmente, se administrarán como una composición farmacéutica o formulación asociados con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "vehículo" o "excipiente" se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para suministrar los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para preparar se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). ADMINISTRACIÓN ORAL Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que contienen sustancias en forma de partículas, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido), chicles, materiales en forma de multi- y nanopartículas, geles, disolución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones liquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por redisolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida o disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, (6), 981 -986 por Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante constituirá de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril-sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco.

Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente 5% en peso del comprimido, y los ligantes pueden constituir de aproximadamente 0,2% en peso a aproximadamente 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato calcico, estearato de zinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Generalmente, los lubricantes constituirán de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos modelo contienen hasta aproximadamente 80% del fármaco, de aproximadamente 0% a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o eximirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se estudia en "P armaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", by H. Ueberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. Pueden encontrarse detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones con alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ). Se describe el uso de chicles para lograr liberación controlada en el documento W000/35298.

ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, ¡ntra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes estabilizadores de pH (preferiblemente ajustados a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9), pero para algunas aplicaciones pueden formularse de manera más adecuada como una disolución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar usando técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Así, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos con fármacos y microesferas de PGLA.

ADMINISTRACIÓN TÓPICA Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica en la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o por vía transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvo fino, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración, véase por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyecciones con microaguja o sin aguja (p. ej. Powderject™ , Bioject™ , etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

ADMINISTRACIÓN INHALADA/INTRANASAL Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo o como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componente en partículas mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina), de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que use electrohidrodinámica para producir una fina niebla), o nebulizador, usando o no un propulsor adecuado, tal como el 1 ,1 , 1 ,2-tetrafluoroetano o 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención, que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o de liberación prolongada del principio activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación en polvo seco o en suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede lograr por cualquier método de molienda adecuado, por ejemplo mediante molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, elaboración con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por atomización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blísteres y cartuchos para usar como un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tal como L-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente ésta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por pulsación, y el volumen de la pulsación puede variar de aproximadamente 1 µ? a aproximadamente 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. A las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal se les pueden añadir aromatizantes adecuados tales como mentol y levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica. Las formulaciones para la administración inhalada/intransal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada, usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "soplo" que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pg del compuesto de la fórmula (I). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 20 mg, y se puede administrar en una sola dosis, o lo que es más habitual, en dosis divididas a lo largo del día.

ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRA VAGINAL Los compuestos de la invención se pueden administra por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, supositorio vaginal o enema. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, pero se pueden usar diferentes alternativas, según sea adecuado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

OTRAS TECNOLOGIAS Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados. Por ejemplo, se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina en general son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como complejos de otro tipo. Como una alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las usadas más habitualmente para estos propósitos son las alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

KIT DE PIEZAS En la medida en que puede ser conveniente administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, de las que al menos una contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para mantener separadas dichas composiciones, tales como un envase, botella dividida, o paquete de lámina dividida. Un ejemplo de dicho estuche es el paquete de ampollas corriente para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El estuche de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio.

DOSIFICACIÓN Para la administración a pacientes humanos la dosis total diaria de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg, dependiendo por supuesto de la forma de administración, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 400 mg y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg. La dosis diaria total se puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas.

Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que pesa de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis de sujetos cuyos pesos estén fuera de este intervalo, tales como niños y personas de edad avanzada.

COMBINACIONES Como se ha indicado anteriormente, un compuesto de la invención presenta actividad inhibidora de la bomba de ácido. Un antagonista de la bomba de ácido de la presente invención se puede combinar de forma útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos distintos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un antagonista de la bomba de ácido, en particular un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido antes, se puede administrar de forma simultánea, secuencial o separada combinado con uno o más agentes seleccionados de: (i) antagonistas del receptor H2 de la histamina, por ejemplo ranitidina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina; (ii) inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol; (¡ii) mezclas antiácido orales, por ejemplo Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®; (iv) agentes protectores de la mucosa, por ejemplo polaprezinc, ecabet sódico, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, cloropilina-cobre y plaunotol; (v) agentes anti-gástricos, por ejemplo vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360; (vi) antagonistas del 5-HT3, por ejemplo dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón, ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón e indisetrón; (vii) agonistas del 5-HT4, por ejemplo tegaserod, mosaprid, cinitaprid y oxtriptano; (viii) laxantes, por ejemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®; (ix) agonistas del GABAB, por ejemplo baclofeno y AZD-3355; (x) antagonistas del GABAB, por ejemplo GAS-360 y SGS-742, (xi) bloqueantes del canal de calcio, p. ej. aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudil; (xii) antagonistas de la dopamina, por ejemplo metoclopramida, domperidona y levosulpirida; (xiii) antagonistas de taquiquinina (NK), en particular antagonistas de N -3, NK-2 y NK-1 , p. ej. nepadutant, saredutant, talnetant, (aR,9R)-7-[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-8,9,10,11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocino[2,1 -g][1 ,7]naftiridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]etox¡-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1 ,2-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S.3S); (xiv) agentes para infección por helicobacter pylori, por ejemplo claritromicina, roxitromicina, rokitamicina, fluritromicina, telitromicina, amoxicilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto; (XV) inhibidores de la óxido nítrico-sintasa, por ejemplo GW -274150, tilarginina, P54, disulfuro de guanidioetilo y nitroflurbiprofeno; (xvi) antagonistas del receptor 1 vanilloide, por ejemplo AMG-517 y GW-705498; (xvii) antagonistas del receptor muscarínico, por ejemplo trospium, solifenacin, tolterodina, tiotropio, cimetropio, oxitropio, ipratropio, tiquizio, dalifenacina y imidafenacina; (xviii) antagonistas de la calmodulina, por ejemplo escualamina y DY9760; (xix) agonistas del canal de potasio, por ejemplo pinacidil, tilisolol, nicorandil, NS-8 y retigabina; (xx) agonistas beta-1 , por ejemplo dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina y xamoterol; (xxi) agonistas beta-2, por ejemplo salbutamol; terbutalina, arformoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol, clenbuterol, formoterol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina y levosalbutamol; (xxii) agonistas beta, por ejemplo isoproterenol y terbutalina; (xxiii) agonistas alfa 2, por ejemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina; (xxiv) antagonistas de la endotelina A, por ejemplo, bonsetán, atrasentán, ambrisentán, clazosentán, sitaxsentán, fandosentán y darusentán; (xxv) agonistas de opiáceos µ, por ejemplo, morfina, fentanilo y loperamida; (xxvi) antagonistas de opiáceos µ, por ejemplo naloxona, buprenorfina y alvimopán; (xxvii) agonistas de la motilina, por ejemplo eritromicina, mitemcinal, SLV305 y atilmotina; (xxviii) agonistas de la grelina, por ejemplo, capromorelina y TZP-1 01 ; (xxix) estimulantes de la liberación de AchE, por ejemplo Z-338 y KW-5092; (xxx) antagonistas de CCK-B, por ejemplo itriglumida, YF-476 y S-0509; (xxxi) antagonistas del glucagón, por ejemplo NN-2501 y A-770077; (xxxii) piperacilina lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto; (xxxiii) antagonistas del péptido análogo al glucagón-1 (GLP-1 ), por ejemplo, PNU-126814; (xxxiv) antagonistas del canal de potasio 3 activado por calcio de baja conductancia (S -3), por ejemplo, apamina, decualinio, atracurio, pancuronio y tubocurarina; (xxxv) anatagonistas de mGluR5 , por ejemplo ADX-10059 y AFQ-056; (xxxvi) agonistas de 5-HT3, por ejemplo pumosetrag (DDP733); (xxxvii) agonistas de mGluR8, por ejemplo (S)-3,4-DCPG y mGluRB-A.

Método para evaluar las actividades biológicas La actividad inhibidora de la bomba de ácido y otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se determinaron mediante los procedimientos siguientes. Los símbolos tienen sus significados habituales: mi (mililitro(s)), µ? (microlitro(s)), Kg (kilogramo(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), µg (microgramo(s)), pmol (picomol(es)), mmol (milimol(es)), M (masa molar (m3/mol)), mM (masa milimolar), µ? (masa micromolar), cuant. (rendimiento cuantitativo), nm (nanometro(s)), min (minuto(s)), Cat. n° (número del catálogo), mV (milivoltio(s)), ms (milisegundo(s)), i.p. (intraperitoneal).

Preparación de las vesículas gástricas a partir de estómagos porcinos frescos Las vesículas gástricas porcinas para los ensayos de inhibición de la H+/K+-ATPasa porcina gástrica se prepararon a partir de la membrana mucosa de estómagos porcinos frescos por homogenización con un homogenizador estanco de politetrafluoroetileno (Teflón®) en sacarosa 0,25 M a 4°C. El precipitado bruto se separó por centrifugación a 20.000 g durante 30 min. Luego se centrifugó el líquido sobrenadante a 100.000 g durante 30 min. El precipitado resultante se volvió a poner en suspensión en sacarosa 0,25 M y luego se sometió a centrifugación en gradiente de densidad a 132.000 g durante 90 min. Las vesículas gástricas se recogieron de la inferíase sobre la fase de sacarosa 0,25 M que contenía 7% de Ficoll™ PM400 (Amersham Biosciences). Este procedimiento se realizó en una habitación fría.

Inhibición de la H+/K*-ATPasa gástrica porcina permeable al ion La inhibición de H+/K+-ATPasa gástrica porcina permeable al ion se midió según el método modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231 -2236. Las vesículas aisladas se liofilizaron y luego se guardaron en un congelador hasta su utilización. Para el ensayo enzimático, las vesículas liofilizadas se reconstituyeron con MgS04 3 mM que contenía bis-Tris 40 mM (pH 6,4 a 37°C). La reacción enzimática se realizó incubando KCI 5 mM, Na2ATP 3 mM, MgS04 3 mM y 1 ,0 g de vesículas reconstituidas durante 30 minutos a 37°C en 60 µ? finales de una mezcla de reacción (Bis-tris 40 mM, pH 6,4) con o sin compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo dodecilsulfato de sodio (SDS) al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó por incubación en una mezcla de 1 parte de tetrahidrato de molibdato de amonio 35 mM en acetato de zinc hidratado 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciéndose fosfomolibdato que tiene densidad óptica a 750 nm. Todos los compuestos de ejemplo mostraban actividad inhibidora potente.

Inhibición de l-T/K*-ATPasa gástrica porcina no permeable al ion La inhibición de H+/K+-ATPasa gástrica porcina no permeable al ion se midió según el método modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236. Las vesículas aisladas se guardaron en congelador hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las vesículas se diluyeron con MgS04 3 mM que contenía Tris 5 mM (pH 7,4 a 37°C).

La reacción enzimática se realizó incubando KCI 150 mM, Na2ATP 3 mM, MgS04 3 mM, valinomicina 15 mM y 3,0 pg de vesículas durante 30 minutos a 37°C en 60 µ? finales de una mezcla de reacción (Bis-tris 5 mM, pH 7,4) con o sin compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó por incubación con una mezcla de 1 parte de tetrahidrato de molibdato de amonio 35 mM en acetato de zinc hidratado 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciéndose fosfomolibdato que tiene densidad óptica a 750 nm. Los resultados de los valores de Cl50 de la actividad inhibidora para los compuestos de los siguientes ejemplos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Todos los compuestos ensayados mostraban actividad antagonista de la bomba de Inhibición de la Na+/K*-ATPasa de riñon canino La Na+/K+-ATPasa de riñon canino en polvo (Sigma) se reconstituyó con MgS04 3 mM que contenia Tris 40 mM (pH 7,4 a 37°C). La reacción enzimática se realizó incubando NaCI 100 mM, KCI 2 mM, Na2ATP 3 mM, MgS04 3 mM y 12 pg de enzima durante 30 minutos a 37°C en 60 µ? finales de una mezcla de reacción (Bis-tris 40 mM, pH 7,4) con o sin compuesto de ensayo. La reacción enzimática se detuvo añadiendo SDS al 10%. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó por incubación con una. mezcla de 1 parte de tetrahidrato de molibdato de amonio 35 mM en acetato de zinc hidratado 15 mM y 4 partes de ácido ascórbico al 10% (pH 5,0), produciéndose fosfomolibdato que tiene densidad óptica a 750 nm.

Inhibición de la secreción ácida en el lumen gástrico perfundido de rata La secreción ácida en el lumen gástrico perfundido de rata se midió según Watanabe et al. [Watanabe et al., J. Physiol. (París) 2000; 94: 11 1 -1 16]. Las ratas macho Sprague-Dawley, de 8 semanas de edad, privadas de alimento durante 18 horas antes del experimento con acceso libre al agua, se anestesiaron con uretano (1 ,4 g/kg, i.p.) y se sometieron a traqueotomía. Después de una incisión abdominal media, se insertó una cánula doble de polietileno en el estómago, y el estómago se perfusionó con solución salina (37 °C, pH 5,0) a una velocidad de 1 ml/min. La producción de ácido en el perfusato se determinó a intervalos de 5 minutos por valoración con NaOH 0,02 M a pH 5,0. Después de la determinación de la secreción ácida basal durante 30 minutos, la secreción ácida se estimuló mediante una infusión intravenosa continua de pentagastrina (16 pg/kg/h). Los compuestos de ensayo se administraron mediante inyección de un bolo intravenoso o administración intraduodenal después de que la secreción ácida simulada alcanzara una fase de meseta. Se midió la secreción ácida después de la administración. Se evaluó la actividad bien por la inhibición de la secreción ácida total de 0 horas a 1 ,5 o 3,5 horas después de la administración o bien por la inhibición máxima después de la administración. Los compuestos de los Ejemplos 1 -9 mostraron una buena actividad inhibidora.

Inhibición de la secreción de ácido gástrico en el perro con saco de Heidenhain Se usaron perros Beagle macho que pesaban 7 - 15 kg con saco de Heidenhain [Heidenhain R: Arch Ges Physiol. 1879; 19: 148-167]. Se permitió que los animales se recuperaran de la cirugía durante al menos tres semanas antes de los experimentos. Los animales se mantuvieron con un ritmo de luz-oscuridad de 12 horas, enjaulados de uno en uno. Recibieron comida convencional una vez al día a las 11 :00 a.m. y agua corriente ad libitum y se mantuvieron en ayuno durante la noche antes del experimento. Se recogieron cada 15 minutos muestras de jugo gástrico a lo largo del experimento por drenaje por gravedad. La acidez del jugo gástrico se midió por valoración al punto final de pH 7,0. La secreción ácida se estimuló mediante infusión intravenosa continua de histamina (80 pg/kg/h). Se realizó la administración de un bolo oral o intravenoso de los compuestos de ensayo 90 minutos antes del inicio de la infusión con histamina. Se midió la secreción ácida después de la administración. La actividad se evaluó como la inhibición máxima con respecto al valor de control correspondiente.

Unión de dofetilida humana Se prepararon y se hicieron crecer interiormente genes relacionados con ether-a-go-go humano (HERG) transfectadas con HEK293. Se puede suspender pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto de HERG en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7.4 a 25°C con HCI 2 M que contiene MgCI2 1 mM, KCI 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la potencia máxima durante 20 segundos) y se centrifugaron a 48.000g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se volvió a suspender, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma forma. El líquido sobrenadante resultante se descartó y el sedimento final se volvió a suspender (volumen de 10 veces en tampón de Tris 50 mM) y se homogeneizó a la potencia máxima 20 segundos. El homogeneizado de membrana se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -80°C hasta su uso. Una parte alícuota se usó para determinar la concentración de proteína usando un kit de ensayo rápido de proteína (Wako) y un lector de placas Spectra max (Wallac). Toda la manipulación, la solución madre y el equipamiento se mantuvieron en hielo en todo momento. Para los ensayos de saturación, los experimentos se llevaron a cabo en un volumen total de 200 µ?. La saturación se determinó incubando 36 µ? de [3H]-dofetilida, y 160 µ? de homogeneizados de membrana (20-30 µ? de proteína por pocilio) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 µ? a las concentraciones finales (4 µ?) para la unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida a vacío sobre papel de filtro de fibra de vidrio sumergido en PEI usando un cosechador de células Skatron, seguido de dos lavados con disolución tampón Tris 50 mM (pH 7,4 a 25°C). La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento de centelleo de líquidos usando un contador Packard LS. Para el ensayo de competición, los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocilios como diluciones de 4 puntos en formato semilogarítmico. Todas las diluciones se realizaron primero en DMSO y después se transfirieron en tampón de Tris 50 mM (pH 7.4 a 25°C) que contenía MgCI2 1 mM, KCI 10 mM de modo que la concentración final en DMSO era igual al 1 %. Los compuestos se dispensaron por triplicado en las placas de ensayo (4 µ?). Los pocilios de unión total y unión no específica se dispusieron en 6 pocilios como vehículo y dofetilida con concentración final 10 µ?, respectivamente. El radioligando se preparó con una concentración final 5,6x y esta solución se añadió a cada pocilio (36 µ?). El ensayo se inició por adición de perlas de YSi poli-L-lisina-SPA (50 µ?, 1 mg/pocillo) y membranas (1 10 pl, 20 g pocillo). Se continuó la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para depositar las perlas. La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento en el contador de placas Wallac MicroBeta.

Permeabilidad de Caco-2 Se midió la permeabilidad de Caco-2 de acuerdo con el método descrito por Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997). Se hicieron crecer células caco-2 sobre soportes de filtro (sistema de insertos en multipocillos Falcon HTS) durante 14 días. Se separó el medio de cultivo tanto para los compartimentos apicales como los basolaterales y las monocapas se preincubaron con 0,3 mi de tampón apical precalentado y 1 ,0 mi de tampón basolateral durante 0,5 horas a 37°C en un baño de agua con agitación a 50 ciclos/min. El tampón apical consistía en solución salina equilibrada de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, tampón biológico de ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES) 20 mM, CaCI2 1 ,25 mM y MgCI2 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistía en solución salina equilibrada de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, tampón biológico de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico (HEPES) 20 mM, CaCI2 1 , 25 mM y MgCI2 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la incubación previa, se separó el medio y se añadió la disolución de compuesto de ensayo (10 µ?) en disolución tampón al compartimento apical. Los insertos se trasladaron a pozos que contenían una disolución de tampón basolateral preparada recientemente, al cabo de 1 hora. Se midió la concentración de fármaco en el tampón por análisis de CL/EM. La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de la aparición acumulativa de sustrato en el lado receptor, y el coeficiente de permeabilidad aparente (Pap) se calculó a partir de la siguiente ecuación. Pap (cm/s) = (F x VD) / (SA x MD) En la que SA es el área superficial para el transporte (0,3 cm2), VD es el volumen donador (0,3 mi), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donador en t = 0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó por el transporte de amarillo Lucifer.

Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM) Los compuestos de ensayo (1 µ?) se incubaron con MgCI2 3,3 mM y HLM (HL101 ) 0,78 mg/ml en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37°C en la placa de 96 pocilios profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P-450 y un grupo con P-450. Se añadió NADPH sólo a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una parte alícuota de muestras del grupo con P450 en los tiempos de 0, 10, 30, y 60 minutos, donde el tiempo 0 minutos indicaba el momento en el que se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una parte alícuota de las muestras del grupo sin P450 en los tiempos -10 y 65 minutos. Las partes alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el líquido sobrenadante se midió por el sistema de CL/EM.

El valor de la semivida se obtuvo por la representación gráfica del logaritmo natural de la relación de áreas de los picos de compuestos / patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la recta que mejor se ajustaba a los puntos dio la velocidad de metabolismo (k) Ésta se convirtió en un valor de semivida usando la siguiente ecuación: Semivida = In 2 / k Ensayo de pinzamiento zonal de membrana en hERG Para determinar el potencial de los compuestos para inhibir el canal hERG, se clonó el equivalente de la corriente de potasio rectificadora tardía de inactivación rápida (IKr). Se usaron células HEK293 que expresaban establemente el canal hERG en los estudios de electrofisiología de pinzamiento zonal de membrana en la configuración de célula completa (26,5-28,5°C). La metodología para la transfección estable de este canal en las células HEK293 puede encontrarse en otro sitio (Zhou et al 1998, Biophysical Journal, 74, pp230-241 ). Las soluciones usadas para la experimentación eran solución extracelular estándar (mM); NaCI, 137; KCI, 4; CaCI2, 1 ,8; MgCI2, 1 ; Glucosa, 10; HEPES, 10; pH 7,4 ± 0,05 con NaOH/HCI; y la solución ¡ntracelular estándar con la siguiente composición (mM); KCI, 130; MgCI2, 1 ; HEPES, 10; EGTA , 5; MgATP, 5; pH 7,2 ± 0,05 con KOH. El protocolo de voltaje aplicado se diseñó para activar el canal hERG y permite la medición del bloque de fármaco del canal y es como sigue. Primero el potencial de membrana se subió desde un potencial de reposo de -80 mV a +30 mV durante 1 s. A este le siguió un descenso de voltaje a una velocidad de 0,5 mV/ms de vuelta al potencial de reposo de -80 mV y se midió la corriente máxima de salida durante la rampa de repolarización. Este protocolo se provocó repetidamente cada 4 segundos (0,25 Hz). Después de establecer un periodo de valores base estable en presencia de vehículo (DMSO al 0,1 % en v/v), después se aplicaron con baño 4 concentraciones crecientes de compuesto de ensayo hasta que la respuesta alcanzó un estado estable o 10 minutos (lo que ocurriera primero). Al final de cada experimento se usó dofetilida 10 micromol/l como un control positivo interno y para definir el bloque máximo.

Biodisponibilidad en ratas Se usaron ratas adultas de la línea Sprague-Dawley. Uno o dos días antes de los experimentos, todas las ratas se prepararon por canulacion de la vena yugular derecha bajo anestesia. La cánula se exteriorizó por la nuca. Se tomaron muestras (0,2-0,3 mi) de la vena yugular a intervalos de hasta 24 horas después de la administración intravenosa u oral de los compuestos de ensayo. Las muestras se congelaron hasta el análisis. La biodisponibilidad se evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva (AUC) de concentración en plasma después de la ádministración oral o la administración intravenosa.

Biodisponibilidad en perros Se usaron perros Beagle adultos. Se tomaron muestras (0,2-0,5 mi) de la vena cefálica a intervalos de hasta 24 horas después de la administración intravenosa u oral de los compuestos de ensayo. Las muestras se congelaron hasta el análisis. La biodisponibilidad se evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva (AUC) de concentración en plasma después de la administración oral o la administración intravenosa.

Unión a proteínas plasmáticas La unión a proteínas plasmáticas del compuesto de ensayo (1 µ?) se midió por el método de diálisis de equilibrio usando un equipo del tipo de placas de 96 pocilios. Se sumergieron membranas de celulosa regeneradas Spectra-Por® (corte de peso molecular 12.000-14.000, 22 mm x 120 mm) en agua destilada durante la noche, luego durante 20 minutos en etanol al 30% y finalmente durante 15 minutos en disolución tampón de diálisis (disolución salina tamponada con fosfato modificada con Dulbecco, pH 7,4). Se usó plasma congelado de humano, ratas Sprague-Dawley y perros Beagle. Se montó el equipo de diálisis y se añadieron 150 µ? de plasma fortalecido con compuesto en un lado de cada pocilio y 150 µ? disolución tampón de diálisis en el otro lado de cada pocilio. Después de 4 horas de incubación a 37°C con 150 rpm, se tomaron muestras de partes alícuotas de plasma y disolución tampón. Se extrajo el compuesto en el plasma y en la disolución tampón con 300 µ? de acetonitrilo que contenía compuestos de patrón interno para el análisis. La concentración del compuesto se determinó por análisis por CL/EM/EM. La fracción del compuesto sin unir se calculó mediante la siguiente ecuación: fu = 1-{([plasma]eq - [disolución tampón]eq) / ([plasma]eq)} donde [plasma]eq y [disolución tampón]eq son las concentraciones del compuesto en el plasma y en la disolución tampón respectivamente.

Solubilidad en agua La solubilidad en agua en los medios (a)-(c) se determinó mediante el siguiente método: Se agitaron durante la noche (durante 8 horas) a temperatura ambiente cámaras Whatman mini-UniPrep (Clifton, NJ, EE.UU.) que contenían más de 0,5 mg de compuesto y 0,5 mi de cada medio. Todas las muestras se filtraron por una membrana de poli(difluoruro de vinilideno) 0,45 µ?t? (PVDF) en el émbolo mini-UniPrep de Whatman antes del análisis. Los filtrados se evaluaron por HPLC. <medio>(a) fluido gástrico simulado sin enzima (SGN) a pH 1 ,2: Se disolvieron 2,0 g de NaCI en 7,0 mi de HCI 10 M y suficiente agua para completar 1000 mi; (b) disolución salina tamponada de fosfato (PBS) a pH 6,5: Se disolvieron 6,35 g de KH2P04, 2,84 g de Na2HP04 y 5,50 g de NaCI en suficiente agua para completar 1000 mi, ajustando el pH a 6,5; (c) 3,94 mg de taurocolato de sodio (NaTC) y 1 ,06 mg de 1 -palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina (POPC) en 1 mi de PBS (pH 6,5).

Cálculo del aclaramiento hepático usando la estabilidad metabólica en hepatocitos humanos Los compuestos de ensayo (1 µ?) se incubaron estáticamente con hepatocitos de seres humanos a 37 °C en aire al 95%/ C02 al 5% con una densidad de células diana de 0,5 x 106 células/ml y un volumen total de 50 µ?. La incubación se detuvo en cada tiempo de medición por adición de acetonitrilo (ACN) enfriado en hielo. Se mezclaron partes alícuotas de las muestras con ACN al 10% que contenía un patrón interno para el análisis por CL/EM/EM. Después de que las muestras se sometieran a ultrasonidos durante 10 minutos, las muestras se centrifugaron a 2.000 rpm durante 15 minutos y luego el líquido sobrenadante se transfirió a otras placas para el análisis. Las concentraciones de compuesto en el líquido sobrenadante se midieron por el sistema de CL/EM/EM. Las tasas de desaparición de los compuestos ensayados se obtuvieron representando gráficamente el logaritmo de la relación del área de pico de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la recta que mejor se ajustaba a los puntos dio la velocidad de metabolismo (ke) Este valor se extrapoló para tener en cuenta la hepatocelularidad y el peso del hígado y del cuerpo para dar un valor intrínseco del aclaramiento (CLint) en ml/min/kg como se indica en la ecuación 1. El aclaramiento hepático (CLh) se dedujo a partir de este valor del aclaramiento intrínseco utilizando el modelo de tubo paralelo como se muestra en la ecuación 2. El aclaramiento predicho divido entre el flujo sanguíneo hepático (Qh) permitió obtener la relación de extracción (Eh) (ecuación 3). Ecuación 1 : ke x (g de peso del hígado/kg de peso corporal)x(ml de incubación/ número de células en la incubación)x(células/g de peso del hígado) Ecuación 2: CLh = Qh x ( 1 - exp (-CLint/ Qh) } Ecuación 3: Eh = CLh / Qh En las que "g de peso del hígado/kg de peso corporal" es 21 , "Células / g de peso del hígado" es 1 ,2 x 108, "mi de incubación/ número de células en la incubación" es 2,0 x 10"6, y Qh es 20 ml/min/kg. Suponiendo que el metabolismo hepático es la ruta principal de eliminación del fármaco, la exposición sistémica (AUCpo) después de administración oral se calcula usando la Ecuación 4. Ecuación 4: AUCpo = Dosis x (1-Eh) / CLh Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con el propósito de ilustrar adicionalmente y no pretenden ser limitaciones de la invención descrita. A menos que se indique de otra forma, en los siguientes ejemplos las condiciones experimentales generales son las siguientes: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan únicamente como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede producir diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC revestidas 60 F254 de gel de sílice de Merck o placas de TLC prerrevestidas F254s de gel NH2 (una gel de sílice revestida con amina) de Merck), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con propósitos de ilustración. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo usando Biotage KP-SIL (40-63 pm), Biotage KP-NH (una gel de sílice revestida con amina) (40-75 µ?) o gel de sílice Wako 300HG (40-60 µ?). La TLC preparativa se llevó a cabo usando placas de TLC prerrevestidas con gel de sílice 60 F254 de Merck (grosor de 0,5 o 1 ,0 mm). Todos los datos de masas se obtuvieron de datos espectrales de masas de baja resolución (ESI) usando ZMD™ o ZQ™ (Waters) y espectrómetro de masas. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99,8%) o dimetilsulfóxido (99,9%) como disolvente, salvo que se indique otra cosa, con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, sep = septete, s an.= singlete ancho, d an. = doblete ancho, etc. Los espectros de IR se midieron con un espectrofotómetro de infrarrojo con transformada de Fourier (Shimazu FTIR-8300). Las rotaciones ópticas se midieron usando un polarímetro digital P-1020 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los patrones de difracción de rayos X (PXRD) se determinaron usando un difractómetro de rayos X de polvo Rigaku RINT-TTR equipado con un cargador de muestra automático, un goniómetro de 2 zeta-zeta, divisores de haces divergentes, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para el análisis envasando el polvo en un soporte de muestra de aluminio. La muestra se rotó a 60,00 rpm y se barrió 4°/min a temperatura ambiente con radiación de Cu-ka.

Ejemplo 1 3-(Hidroximetil)-jV,A ,2-trimetil-8-r(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino1imídazori .2-alpiridina-6-carboxamida Etapa 1 : 4-Cloro-5-metilcromano Una solución de cloruro de tionilo (81 mi, 1 ,1 mol) en éter dietílico (370 mi) se añadió a una mezcla de 5-metilcroman-4-ol (61 g, 370 mmol, Tetrahedron Asym., 1997, 8, 3059.) y piridina (1 ,4 mi) en éter dietílico (80 mi) y cloroformo (200 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de evaporar la mezcla a vacío, el residuo se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (500 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (68 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,21-7,04 (m, 1 H), 6,86-6,62 (m, 2H), 5,36-5,17 (m, 1 H), 4,59-4,43 (m, 1 H), 4,43-4,30 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,57-2,24 (m, 2H) ppm. Etapa 2: 8-Amino-2-metilimidazof1 ,2-alpiridina-6-carboxilato de isopropilo A una solución de 5,6-diaminonicotinato de isopropilo (65 g, 333 mmol) en ciclohexano (500 mi) se añadió bromoacetona (51 g, 333 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a 0 °C, el precipitado resultante se filtró y se lavó con n-hexano (500 mi) y diisopropiléter (500 mi). Los sólidos se disolvieron en diclorometano (1000 mi) y solución saturada de bicarbonato de sodio (800 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano / acetato de etilo =1 / 1 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un jarabe marrón (43 g, 55%).

RMN 1H (CDCI3, 270 MHz) d: 8,30 (d, J = 1 ,3 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 1 ,3 Hz, 1 H), 5,35-5,15 (m, 1 H), 4,60-4,39 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1 ,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ppm. EM (ESI) m/z: 234 (M+H)+. Etapa 3: 2-Metil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-inaminolimidazoi ,2-alpiridina-6-carboxilato de isopropilo A una mezcla de 8-amino-2-met¡l¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡na-6-carbox¡lato de isopropilo (43 g, 183 mmol, Etapa 2), yoduro sódico (14 g, 91 mmol) y carbonato de potasio (88 g, 640 mmol) en acetona (480 mi) se añadió una solución de 4-cloro-5-metilcromano (50 g, 274 mmol, Etapa 1 ) en acetona (80 mi) a 45 °C y la mezcla se agitó a 56 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua (300 mi) y se extrajo con diclorometano (500 mi x 2). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, y se evaporaron a vacío. El residuo se lavó con n-hexano (300 mi), 2-propanol / diisopropiléter (20 mi / 200 mi) y metanol (80 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (30 g, 43%). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 8,26 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7, 12 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,85-6,68 (m, 3H), 5,36-5,21 (m, 2H), 4,78-4,67 (m, 1 H), 4,33-4,15 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35-2,00 (m, 5H), 1 ,40 (d, J = 5,9 Hz, 6H) ppm. EM (ESI) m/z: 380 (M+H)+. Etapa 4: Ácido 2-metil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)aminolimidazo[1 ,2-alpihdina-6-carboxílico Una mezcla de 2-metil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (8,6 g, 23 mmol, Etapa 3) y solución de hidróxido sódico 2 M (34 mi) en metanol (15 mi) y tetrahidrofurano (15 mi) se agitó a 60 °C durante 0,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M (34 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,5 g, 98%). RMN 1H (DMSO-d6, 270 MHz) d 8,52 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7, 13 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,83-6,66 (m, 3H), 5,71 -5,62 (m, 1 H), 4,86-4,75 (m, 1 H), 4,30-4,06 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20-1 ,85 (m, 5H) ppm. (no se observó el -COOH) EM (ESI) m/z: 338 (M+H)+, 336 (?-?)'. Etapa 5: /V, A/,2-Tnmetil-8 (5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-imidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxamida A una mezcla agitada de ácido 2-metil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (7,5 g, 22 mmol, Etapa 4), hidrocloruro de N-metilmetanamina (2,7 g, 33 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (4, 1 g, 27 mmol) y trietilamina (9,3 mi, 67 mmol) en diclorometano (110 mi) se añadió hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (5, 1 g, 27 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano / acetato de etilo = 1 /2 a 1/3 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8, 1 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,63 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7, 12 (t, J = 8, 1 Hz, 1 H), 6,75 (t, J = 8, 1 Hz, 2H), 6,26 (s, H), 5,36 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,69-4,61 (m, 1 H), 4,31 -4, 17 (m, 2H), 3, 13 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,32-2,15 (m, 4H), 2, 12-1 ,95 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 365 (M+H)+, 363 (M-H)\ Etapa 6j 3-(Hidroximetil)-/V, A/,2-trimetil-8-r(5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)amino]imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida (ejemplo 1 -1 ) Una mezcla de A/, W,2-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-imidazo[1 ,2-a] piridina-6-carboxamida (8, 1 g, 22 mmol, Etapa 5), formaldehído al 37% en peso en agua (18 g, 222 mmol), ácido acético (3,2 mi, 56 mmol) y acetato sódico (4,6 g, 56 mmol) en acetonitrilo (220 mi) se calentó a 80°C durante 1 ,3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (200 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano / metanol = 20/1 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,4 g, 95%).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,77 (s, 1 H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,75 (t, J = 8, 1 Hz, 2H), 6,35 (s, 1 H), 5,38 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2H), 4,72-4,62 (m, 1 H), 4,33-4,16 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,31-2,14 (m, 4H), 2,14-1 ,98 (m, 1 H), 1 ,88-1 ,78 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 395 (M+H)+, 393 (M-H)\ Etapa 7: (S)-(-)-3-(hidroximetil)-A/,A/,2-trimetil-8-f(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino)imidazo[1 ,2-a1piridina-6-carboxamida (fracción-1 ) v R)-(+)-3-(hidroximetil)-/V,/V,2-trimetil-8-f(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminolimidazo[1 ,2-a1piridina-6-carboxami (fracción-2) La fracción-1 (2,46 g) y la fracción-2 (2,39 g) se prepararon a partir de la 3-(hidroximetil)-A/,/V,2-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida racémica (5,9 g) por HPLC como sigue. Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® OD-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano/etanol/dietilamina (85/15/0,1 ) Caudal: 18,9 ml/min. (S)-(-)-3-(Hidroximetil)-A/,A/.2-tr¡metil-8-r(5-metil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)amino1imidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxam¡da (fracción-1 ) (ejemplo 1 -2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D22 = -5,3 0 (C = 1 ,03, Metanol) Tiempo de retención: 8 min (R)-(+)-3-(Hidroximetil)-A/,/V,2-trimetil-8-f(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡DaminolimidazoH ,2-a1piridina-6-carboxamida (fracción-2) (ejemplo 1 -3) RMN: los datos del espectro fueron idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D21 = +6,0 0 (C = 1 ,08, Metanol) Tiempo de retención: 14 min Ejemplo 2 8-(3.4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-A ,A ,2-trimetilimi^ alpiridina-6-carboxamida Etapa 1 : 8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó con 93% de rendimiento (10,2 g, aceite) a partir de 4-clorocromano (7,6 g, 45 mmol, Indian Journal oí Chemistry, Section B, 1981 , 20B(12), 1063.) y 8-amino-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (7,0 g, 30 mmol, Etapa 2 del Ejemplo 1 ) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 8,26 (s, 1 H), 7,37-7,17 (m, 3H), 6,98-6,82 (m, 2H), 6,77 (s, 1 H), 5,47-5,38 (m, 1 H), 5,35-5,21 (m, 1 H), 4,87-4,76 (m, 1 H), 4,33-4,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30-1 ,95 (m, 2H), 1 ,39 (d, J = 5,9 Hz, 6H) ppm. EM (ESI) m/z: 366 (M+H)+. Etapa 2: 8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-2-metill-midazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó con 63% de rendimiento (7,0 g, un sólido blanco) a partir de 8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2-metilim¡dazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (10,2 g, 27,9 mmol, Etapa 1 ) de la misma forma que en la Etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 8,37 (s, 1 H), 7,40-7, 14 (m, 2H), 6,95-6,81 (m, 3H), 5,44-5,37 (m, 1 H), 5,36-5,22. (m, 1 H), 4,97 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,88-4,79 (m, 1 H), 4,33-4,24 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1 ,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ppm. (no se observó -OH). EM (ESI) m/z: 396 (M+H)+. Etapa 3: Ácido 8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-2-metilimidazori ,2-alpiridina-6-carboxílico El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo (4,8 g, un sólido amarillo) a partir de 8-(3,4-dihidro-2 - -cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6- carboxilato de ¡sopropilo (5:1 g, 12,9 mmol, Etapa 2) de la misma forma que en la Etapa 4 del Ejemplo 1. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d: 13,2-12,9 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,31-7,07 (m, 2H), 6,93-6,68 (m, 3H), 6,20-5,90 (m, 1 H), 5,30-5,13 (m, 1 H), 5,08-4,90 (m, 1 H), 4,84-4,66 (m, 2H), 4,36-4,13 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24-2,01 (m, 2H) ppm. EM (ESI) m/z: 354 (M+H)+, 352 (M-H)". Etapa 4: 8-(3,4-D¡hidro-2/-/-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-/\/,/ /,2-trimet¡limidazof1 ,2-alpiridina-6-carboxamida (Ejemplo 2-1 ) A una mezcla agitada de ácido 8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (760 mg, Etapa 3) e hidrocloruro de N-metilmetanamina (370 mg, 4,5 mmol) y trietilamina (0,84 mi, 6,0 mmol) en dimetilformamida (15 mi) se añadió hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1 -¡l-/V,A/,/V,/V'-tetrametiluronio (HBTU) (1 ,1 g, 3,0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol / diclorometano= 1 /20 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (344 mg). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,75 (s, 1 H), 7,34-7,16 (m, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 5,52 (d, J 6,6 Hz, 1 H), 4,93-4,82 (m, 2H), 4,81 -4,72 (m, 1 H), 4,33-4,22 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,46-2,10 (m, 5H) ppm. (no se observó -OH). EM (ESI) m/z: 381 (M+H)+, 379 (M-H)". Etapa 5: (+)-8-(3,4-Dihidro-2/-/-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximet¡l)-/ /,A/,2-trimetilimidazoí1 ,2-alpiridina-6-carboxamida (fracción-1 ) y ^)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilam¡no)-3-(hidroximetil)-/V,A/,2-trimetilimidazori ,2-a1piridi 6-carboxamida (fracción-2) La fracc¡ón-1 (132 mg) y la fracción-2 (130 mg) se prepararon a partir de la 8-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-/ /,/\/,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida racémica (335 mg) por HPLC como sigue.

Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® OD-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano/etanol/dietilamina (85/15/ 0,1 ) Caudal: 18,9 ml/min. (+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)- ,/V,2-trimetilimidazo[1 ,2-piridina-6-carboxamida (fracción-1 ) (Ejemplo 2-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D21 = +12,3° (C = 0,20, metanol) Tiempo de retención: 8 min (-)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroxim^ 6-carboxamida (fracción-2) (Ejemplo 2-3) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a] D21= - 0,0° (C = 0,27, Metanol) Tiempo de retención: 13 min Ejemplo 3 8-r(5J-Difluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)aminol-3-(hidroximetil)-A ,jV,2-timetilimidazori ,2-a1piridina-6-carboxamida Etapa 1 : 5,7-Difluorocroman-4-ol A una solución agitada de 5,7-difluoro-2,3-dihidro-4/-/-cromen-4-ona (2,0 g, 11 mmol, documento US 2005038032) en metanol (30 mi) se añadió borohidruro sódico (0.49 g, 13 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de evaporar la mezcla a vacío, el residuo se trató con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 2).

Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.0 g, 97%). RMN H (CDCI3, 270 MHz) d: 6.50-6.33 (m, 2H), 5.07-4.95 (m, 1 H), 4.36-4,18 (m, 2H), 2.16-1.94 (m, 2H) ppm. (no se observó -OH). Etapa 2: 4-Cloro-5,7-difluorocromano El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo (2.1 g, aceite amarillo) a partir de 5,7-difluorocroman-4-ol (2.0 g, 11 mmol, Etapa 1 ) de la misma forma que en la Etapa 1 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 6.56-6.30 (m, 2H), 5.45-5.25 (m, 1 H), 4.62-4.33 (m, 2H), 2.53-2.20 (m, 2H) ppm. Etapa 3: 8-f(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)aminol-2-metilim¡dazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó con 82% de rendimiento (2.8 g, un sólido amarillo) a partir de 8-amino-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (1.6 g, 7.0 mmol, Etapa 2 del Ejemplo 1 ) y 4-cloro-5,7-difluorocromano (2.1 g, 1 1 mmol, Etapa 2) de la misma forma que en la Etapa 3 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 8.28 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.48-6.34 (m, 2H), 5.37-5.20 (m, 2H), 4.98-4.89 (m, 1 H), 4.38-4.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 1 H), 2.21-2.01 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. EM (ESI) m/z: 402 (M+H)+. Etapa 4: Ácido 8-r(5J-d¡fluoro-3,4-dih¡dro-2/-/-cromen-4-¡naminol-2-met¡limidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxílico El compuesto del título se preparó con 64% de rendimiento (1.5 g, un sólido amarillo) a partir de 8-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2/- -cromen-4-il)amino]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (2.8 g, 6.8 mmol, Etapa 3) de la misma forma que en la Etapa 4 del Ejemplo 1.

RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d: 8,37 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,83-6,67 (m, 2H), 6,67-6,48 (m, 1 H), 6,02 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,99-4,86 (m, 1 H), 4,37-4, 15 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17-1 ,83 (m, 2H) ppm. (no se observó el -COOH) EM (ESI) m/z: 360 (M+H)+. Etapa 5: 8-[(5 J-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino^,A/,2-trimetilimidazoi1 ,2-alpiridina-6-carboxamida El compuesto del título se preparó con 92% de rendimiento (0.79 g, un sólido blanco) a partir del ácido 8-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (0.80 g, 2.2 mmol, Etapa 4) de la misma forma que en la etapa 5 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7.64 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.50-6.33 (m, 2H), 6.26 (s, 1 H), 6.35 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.91 -4.80 (m, 1 H), 4.36-4.25 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 1 H), 2.08-1 ,91 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 387 (M+H). Etapa 6: 8-[(5,7-Difluoro-3,4-dih¡dro-2/-/-cromen-4-il)aminol-3-(hidroximetil)-/\/,/\/,2-trimetilimidazo[1 ,2-a1piridina-6-carboxamida (Ejemplo 3-1) El compuesto del titulo se preparó con 94% de rendimiento (0.79 g, un sólido blanco) a partir de la 8-[(5J-difluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)amino]-/\/,/\/,2-trimetil¡midazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida (0.79 g, 2.0 mmol, Etapa 5) de la misma forma que en la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 270 MHz) d: 7.76 (s, 1 H), 6.52-6.25 (m, 3H), 5.40 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.97-4.76 (m, 3H), 4.41-4.18 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.1 1 -1.91 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 417 (M+H)+. Etapa 7: (R)-(+)-8-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-3-(hidroximetil)-/\/,/ /,2-trimetilimidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxamida (fracción-1 ) y (S)-(-)-8-r(5.7-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-3-(hidroximet¡n-/\/,/\/,2-timetilimidazoH ,2-alpiridina-6-carboxamida (fracción-2) La fracción-1 (0.25 g) y la fracción-2 (0.26 g) se prepararon a partir de la 8-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-3-(hidrox¡metil)-/V,/V,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]pi carboxamida racémica (0.78 g) por HPLC como sigue. Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (90/10/0.1 ) Caudal: 18.9 ml/min. (f?)-(+)-8-[(5,7-D¡fluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)aminol-3-(hidrox¡met¡n-/\/./\/.2-trimetilimidazoí1 ,2-alpiridina-6-carboxamida (fracción-1 ) (Ejemplo 3-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D24= +48.7° (c = 1.01 , Metanol) Tiempo de retención: 13 min (S)-(-)-8-f(5J-Difluoro-3.4-d¡hidro-2/-/-cromen-4-¡l)am¡no]-3-(hidroximetil)-/\/,A/,2-trimetilimidazof1.2-alpir¡dina-6-carboxamida (fracción-2) (Ejemplo 3-3) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D24 = -49.9 0 (c = 1.01 , Metanol) Tiempo de retención: 18 min p.f.: 186°C Patrón de PXRD ángulo (2-Zeta °): 10.6, 13.0, 14.4, 16.7, 19.7, 22.6, 26.5 Ejemplo 4 8-f(5-Fluoro-3^-dihidro-2fí-cromen^-¡l)amino1-3-(hidroximetil)-A/,<V,2-trimetilimidazori .2-alpiridina-6-carboxamida Etapa 1 : 5-Fluorocroman-4-ol El compuesto del título se preparó en forma de un aceite negro con rendimiento cuantitativo a partir del 5-fluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (documento GB 2355264) de la misma forma que en la etapa 1 del Ejemplo 3. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,25-7, 11 (m, 1 H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5, 13-5,02 (m, 1 H), 4,40-4,18 (m, 2H), 2,25-1 ,95 (m, 3H) ppm. Etapa 2: 4-Cloro-5-fluorocromano El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo (15 g, aceite naranja) a partir de 5-fluorocroman-4-ol (13 g, 77 mmol, Etapa 1 ) de la misma forma que en la Etapa 1 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 270 MHz) d: 7,24-7,10 (m, 1 H), 6,71-6,56 (m, 2H), 5,43-5,33 (m, 1 H), 4,58-4,32 (m, 2H), 2,50-2,19 (m, 2H) ppm. Etapa 3: 8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)aminol-2-metilimidazof1 ,2-a1piridina-6-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó con 61 % de rendimiento (12 g, un sólido amarillo) a partir de 4-cloro-5-fluorocromano (14 g, 77 mmol, Etapa 2 del Ejemplo 4) y 8-amino-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (2.2 g, 7.1 mmol, Etapa 2 del Ejemplo 1 ) de la misma forma que en la etapa 3 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 270 MHz) d: 8.27 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.24-7.10 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.74-6.57 (m, 2H), 5.40-5.21 (m, 2H), 5.04-4.93 (m, 1 H), 4.36-4.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 1 H), 2.19-1 .97 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 5.9 Hz, 6H) ppm. EM (ESI) m/z: 384 (M+H)+. Etapa 4: Ácido 8-f(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino1-2-metilimidazof1 ,2-alpiridina-6-carboxílico El compuesto del título se preparó con 98% de rendimiento (9.5 g, un sólido blanco) a partir dé 8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-2-metilimidazo[1 ,2-a]pirid¡na-6-carbox¡lato de isopropilo (1 1 g, 28 mmol, Etapa 3) de la misma forma que en la etapa 4 del Ejemplo 1.

RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d: 8.51 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.32-7.16 (m, 1 H), 6.78-6.64 (m, 3H), 6.12 (d, J 7.3 Hz, 1 H), 5.06-4.94 (m, 1 H), 4.35-4.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16-1.93 (m, 2H) ppm. (no se observó el -COOH) Etapa 5: 8-f(5-Fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-/V,A/,2-trimetilimidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxamida El compuesto del título se preparó con 99% de rendimiento (0.67 g, un sólido blanco) a partir del ácido 8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (0.64 g, 1.9 mmol, Etapa 4) de la misma forma que en la etapa 5 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 270 MHz) d: 7.63 (s, 1 H), 7.33-7.23 (m, 1 H), 7.24-7.10 (m, 1 H), 6.76-6.55 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.97-4.84 (m, 1 H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 2.11-1.93 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+. Etapa 6: 8-í(5-Fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-il)aminol-/\/,/\/,2-trimet¡limidazo[1.2-alpirid¡na-6-carboxamida (fracción-1 ) y (fracción -2) La fracción-1 (0.25 g) y la fracción-2 (0.25 g) se prepararon a partir de la 8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-/V,/ /,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida racémica (0.66 g) por HPLC como sigue. Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® OD-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-hexano/EtOH/dietilamina (80/20/0.1 ) Caudal: 20 ml/min. 8-[(5-Fluoro-3.4-dihidro-2 -/-cromen-4-il)aminol-/\/,/\/,2-trimetilimidazori ,2-alpiridina-6-carboxamida (fracción-1 ) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Tiempo de retención: 7 min EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+ 8-í(5-Fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)amino1-/\/,/\/,2-trimet¡l¡midazo[1 ,2-alpir¡dina-6-carboxamida (fracción-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Tiempo de retención: 11 min EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+. Etapa 7: (-)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)amino1-3-(hidroximetil)-/\/,/\/,2-trimetilimidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxamida (ejemplo 4-2) El compuesto del título se preparó con 93% de rendimiento (0.13 g, un sólido blanco) a partir de 8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-/V,/V,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida (0.13 g, 0.35 mmol, fracción-1 de la Etapa 6) de la misma forma que en la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7.78 (s, 1 H), 7.25-7.12 (m, 1 H), 6.73-6.55 (m, 2H), 6.36 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.97-4.82 (m, 3H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 2.12-1.92 (m, 1 H), 1.80-1.65 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 399 (M+H)+. Rotación óptica: [a]D23 = -49.7° (c= 1.01 , metanol) Etapa 8: (+)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-3-(hidroximetil)-/\/,/\/,2-trimetilim¡dazo[1 ,2-a1piridina-6-carboxamida (ejemplo 4-3) El compuesto del título se preparó con 94% de rendimiento (0.13 g, un sólido blanco) a partir de 8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2 - -cromen-4-il)amino]-/\/,/\/,2-trimet¡lim¡dazo[1 ,2-a]pir¡dina-6-carboxamida (0.13 g, 0.35 mmol, fracción-2 de la Etapa 6) de la misma forma que en la etapa 6 del Ejemplo ! RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7.78 (s, 1 H), 7.24-7.10 (m, 1 H), 6.73-6.56 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.42 (d, J= 5.8 Hz, 1 H), 4.97-4.83 (m, 3H), 4.36-4.19 (m, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 1 H), 2.12-1.92 (m, 'l H), 1.69-1.53 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 399 (M+H)+. Rotación óptica: [a] D 24 = +54.3° (c = 1.01 , metanol) Ejemplo 5 (S)-3-(Hidroximetil)-A/,A/,2-trimetil-8-^ il)amino1imidazon .2-a1piridina-6-carboxam¡da Etapa 1 : 3-(2-Cloro-5-metilfenoxi)acrilato de metilo Una solución de 2-cloro-5-metilfenol (10.0 g, 70.1 mmol) y propiolato de metilo (5.95 mi, 71.5 mmol) en acetonitrilo (30 mi) se añadió a una solución agitada de TBAF en THF (solución comercial 1 ,0 M, 14 mi, 14 mmol) a temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 1 hora. Después de completarse la adición de la solución, se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (50 mi) y se lavó dos veces con agua (50 mi + 25 mi). La capa orgánica separada se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite marrón (17.2 g, >99%, mezcla 6:4 de isómeros cis y trans con aproximadamente 10 % en peso de tolueno), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,71 (d, J = 12,5 Hz, 0,4H), 7,30 (m, 1 H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H), 5,47 (d, J = 12,5 Hz, 0,4H), 5,20 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H), 2,77 (s, 1 ,8H), 3,73 (s, 1 ,3H), 2,34-2,33 (dos singletes, 3H) ppm. Etapa 2: 3-(2-Cloro-5-metilfenoxi)propanoato de metilo Una mezcla de 3-(2-cloro-5-metilfenoxi)acrilato de metilo (1.00 g, 4.41 mmol, Etapa 1 ), bromuro sódico (10 mg, 0.097 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (50 mg) en metanol (5 mi) se agitó durante una noche en atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el catalizador se aclaró con tolueno ( 0 mi). Los filtrados combinados se lavaron con agua (5 mi) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (963 mg, 95%) en forma de un aceite naranja, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.78 (s ancho, 1 H), 6.73 (d ancho, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm.

Etapa 3: 8-Cloro-5-metil-2,3-dihidro-4/-/-cromen-4-ona Una mezcla de 3-(2-cloro-5-metilfenoxl)propanoato de metilo (430 mg, 1.88 mmol, Etapa 2) y ácido trifluorometanosulfónico (0.86 mi, 2 ml/g de substrato) se agitó a 80 °C durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y el producto se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de K2C03 y agua, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (355 mg, 96%) en forma de un sólido marrón pálido, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H) ppm. Etapa 4: 4-Metilbencenosulfonato de la (4S)-8-cloro-5-met¡l-A/-[(1 S)-1 -feniletillcroman-4-amina A una solución de 8-cloro-5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (1.97 g, 10 mmol, Etapa 3) en tetrahidrofurano (4 mi) se añadieron (S)-l-feniletilamina (1.64 mi, 13 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (4.44 mi, 15 mmol) a 22°C. La solución amarilla se agitó a 22 °C durante 18 horas. Tras completarse la reacción (comprobado por RMN 1H), la mezcla se diluyó con metanol (20 mi) y se enfrió a aproximadamente -30 °C. A esta solución se añadió una solución 2.0 M de brorohidruro sódico en triglima (2.5 mi, 5 mmol) a lo largo de 30 minutos (la temperatura interna se mantuvo entre -20 y -25 °C) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 min, y después se añadió solución acuosa de citrato de sodio al 10% en p/v (35 mi). Esta mezcla amarilla se agitó vigorosamente a 22°C durante 5 minutos, y después se añadió acetato de etilo (60 mi). La mezcla resultante se agitó a 22°C durante 15 horas y se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro sódico al 5% en p/v (20 mi) y se concentró. El producto bruto (69.8% por HPLC) se disolvió en metanol (65 mi), y la solución se calentó a 70°C (temperatura externa). A esta solución amarilla se añadió gota a gota una solución acuosa de monohidrato del ácido 4-metilbencenosulfónico (2.47 g, 13 mmol en 15 mi de agua) a lo largo de 10 minutos. Se añadió agua adicional (45 mi), y la mezcla se enfrió lentamente a 22°C y se agitó durante una noche (12 horas) a 22°C. Después de filtrar, el sólido blanco se lavó con acetato de etilo (20 mi), y después se secó en una estufa a vacío a 50°C durante 2 horas para dar el compuesto del titulo (2.82 g, 59%, 99.3% de) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d: 8.98 (s ancho, 1 H), 8.71 (s ancho, 1 H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49-7.46 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.69 (d, J = 5.8 Hz, 3H) ppm. Condiciones analíticas (HPLC) Columna: C18 3.5 µ?? Xterra MS (2.1 mm D.l. x 150 mm, Waters). Temperatura: 40°C Detección: UV (230 nm) Fase móvil: CH3CN (A), CH3COONH4 10 mM (B). A continuación se da la tabla de gradiente.

Tiempo de retención Fracción 1 : 21.8 min (diastereoisómero no deseado) Fracción 2: 22.6 min (diastereoisómero deseado) Etapa 5: Hidrocloruro de (4S)-5-Metilcroman-4-amina A una suspensión de 4-metilbencenosulfonato de (4S)-8-cloro-5-metil-N-[(1 S)-1-feniletil]croman-4-amina (2.37 g, 5.0 mmol, Etapa 4) en acetato de etilo (19 mi) se añadió solución de hidróxido sódico 1 M (10 mi) a 22°C. La suspensión se agitó vigorosamente a 22°C durante 10 minutos. Se separaron dos capas. La capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y se concentró para proporcionar una amina libre en forma de aceite incoloro. La amina libre se disolvió en metanol (20 mi) y la solución se hidrogenolizó en presencia de paladio sobre carbón al 10% (31 mg) a 50°C durante 3 hora en atmósfera de hidrógeno (1 atm). Después de enfriar la mezcla de reacción a 22°C, el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1 .00 g, 100%, 99.4% ee) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d: 8,52 (s ancho, 3H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,32 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,05-2,20 (m, 1 H) ppm. Condiciones analíticas (HPLC) Columna: CHIRALPAK® AD-H Temperatura: 40°C Detección: UV (230 nm) Fase móvil: n-Hexano/etanol/dietilamina (90/10/0.1 ) Caudal: 1.0 ml/min. Tiempo de retención Fracción 1 : 8.0 min (isómero R) Fracción 2: 9.6 min (isómero S) Etapa 6: 2-Metil-8-{[(4S)-5-metil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-illamino))imidazori ,2-alpiridina-6-carboxilato de isopropilo Etapa 6-1 : 6-Amino-5-bromonicot¡nato de isopropilo En un matraz de 3 bocas de 500 mi que contenía una suspensión de 6-aminonicotinato de isopropilo (14.9 g, 82.5 mmpl) en ciclopentilmetiléter (CPME) (150 mi) se añadió NBS en siete porciones (2.93 g x 7, 1 16 mmol en conjunto) en intervalos de 10 minutos a 22 °C. Después de 15 minutos de agitación, la reacción se inactivo con solución acuosa de tiosulfato sódico al 3% (Na2S203) (150 mi) y solución acuosa de NaHC03 al 5% (150 mi). A esta mezcla se añadió tolueno (300 mi), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y el disolvente recogió con 2-propanol (90 mi x 2) y se concentró parcialmente a 75 mi. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después a 0°C durante 5 horas. El sólido resultante se filtró, y se lavó dos veces con 2-propanol frío (30 mi) para dar el compuesto del título (16.4 g, 63.3 mmol, 77%) en forma de un sólido amarillo-marrón. RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz) d: 8.66 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 5.40 (s ancho, 2H). 5.22 (sep, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm. Etapa 6-2: 8-Bromo-2-metilimidazoí1 ,2-a1piridina-6-carboxilato de isopropilo Una mezcla de 6-amino-5-bromonicot¡nato de isopropilo (15.0 g, 57.9 mmol, Etapa 6-1 ), cloroacetona (14.0 mi, 174 mmol), y propionitrilo (150 mi) se agitó a 100°C. Después de 71 horas de agitación, se añadió cloroacetona (4.7 mi, 58 mmol), y se continuó agitando durante 24 horas a la misma temperatura. Después se añadieron otra porción de cloroacetona (4.7 mi, 58 mmol) y propionitrilo (60 mi). Después de agitar durante 9 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se inactivo con solución de NaOH 0,5 M (116 mi) y agua (34 mi). A esta mezcla se añadió tolueno (150 mi), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y el disolvente se recogió con mezcla de disolvente (heptano: acetato de etilo = 1 :1 , 50 mi x 2). El residuo se diluyó con una mezcla 1 : 1 de heptano y acetato de etilo (300 mi) y se añadió gel de sílice (30 g). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró y se lavó con una mezcla 1 :1 de heptano y acetato de etilo (150 mi x 2). El filtrado se concentró a presión reducida. El disolvente se recogió con 2-propanol (150 mi x 2) y se concentró parcialmente a aproximadamente 20 mi. Se añadió heptano (70 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 0°C durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó dos veces con una mezcla 19:1 de heptano y 2-propanol (30 mi) para dar el compuesto del título (8.3 g, 28 mmol, 48%) en forma de un sólido marrón lechoso claro. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 8.78 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.50 (s, J = 8 Hz, 1 H), 5.28 (sep, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (d, J= 5.8 Hz, 6H) ppm. Etapa 6-3: 2-Metil-8-(f(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-illamino -imidazo[1 ,2-alpiridina-6-carboxilato de isopropilo El matraz de fondo redondo de dos bocas (20 mi) equipado con un refrigerante de reflujo, se cargó con Pd2(dba)3 (3.7 mg, 0.004 mmol) y BINAP (5.6 mg, 0.009 mmol), y se purgó con nitrógeno. Se añadió tolueno (1 mi), y la mezcla se agitó a 22°C durante 5 minutos, dando como resultado una solución púrpura heterogénea. Se añadieron hidrocloruro de (4S)-5-metilcroman-4-amina (80 mg, 0.4 mmol, Etapa 5), terc-butóxido sódico (85 mg, 0,88 mmol) y tolueno (1 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 5 minutos. Se añadieron 8-bromo-2-metilimidazo[1 ,2-a]pindina-6-carboxilato de isopropilo (1 19 mg, 0,4 mmol, Etapa 6-2) y tolueno (1 mi) y después la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 22°C y después se diluyó con éter de diisopropilo (3 mi). La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 4:1 ) para dar el compuesto del título (118 mg, 78%) en forma de un polvo rosa claro. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 8,26 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,78-6,72 (m, 3H), 5,32-5,24 (m, 2H), 4,73 (ancho, 1 H), 4,27-4,19 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 1 H), 1 ,40 (d, J = 5,8 Hz, 6H) ppm. Etapa 7: Ácido 2-metil-8-([(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-¡llamino)imidazof1 ,2-alpiridina-6-carboxílico El compuesto del título se prepara a partir de 2-metil-8-{[(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)amino}imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxilato de isopropilo (Etapa 6-3) de la misma forma que en la etapa 4 del Ejemplo 1. Etapa 8: A/,/\/,2-Trimetil-8-lf(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il1amino>imidazon ,2-alpiridina-6-carboxamida El compuesto del título se prepara a partir del ácido 2-metil-8-{[(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (Etapa 6-3) de la misma forma que en la etapa 5 del Ejemplo 1. Etapa 9: 3-(Hidroximetil)-fV./\/,2-trimetil-8-(r(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il1amino)imidazoí1 ,2-alpiridina-6-carboxamida El compuesto del título se prepara a partir de A/,W,2-trimetil-8-{[(4S)-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]amino}imidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida (Etapa 8) de la misma forma que en la etapa 6 del Ejemplo 1. Ejemplo 6 r2-Metil-8-f(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino1-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazof1 ,2-a1piridin-3-illmetanol Etapa 1 : 2-Metil-N-(5-metil-3,4-dihidro-2H-cro 8-amina A una mezcla agitada de ácido 2-metil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1 ,2-a] piridina-6-carboxílico (0.60 g, 1.8 mmol, Etapa 4 del Ejemplo 1 ) y morfolina (0.31 g, 3.6 mmol) en diclorometano (8.0 mi) se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0.36 g, 2.7 mmol) e hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0.51 g, 2.7 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (30 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano / acetato de etilo = 1/2 como eluyente) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (0.73 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (CDCI3, 300 Hz) d: 7,64 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,18-7,07 (m, 1 H), 6,80-6,69 (m, 2H), 6,21 (s, 1 H), 5,41 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 4,70-4,60 (m, 1 H), 4,34-4, 17 (m, 2H), 3,81 -3;61 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,31 -1 ,95 (m, 2H) ppm. EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+. Etapa 2: 2-Metil-N-(5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazoil,2-alpiridin-8-amina (fracción-1 y fracción-2) La fracción-1 (0.27 g) y la fracción-2 (0.28 g) se prepararon a partir de la 2-metil-N-(5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina racémica (0.72 g) por HPLC como sigue.

Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK®OJ-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano/etanol/dietilamina (65/35/0.1 ) Caudal: 20 ml/min. 2-Metil-N-(5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-8-amina (fracción-1 ) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+, Tiempo de retención: 8 min 2-Metil-N-(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiri^ 8-amina (fracción-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+. Tiempo de retención: 14 min Etapa 3: (-)-r2-Metil-8-r(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-6-(morfolin-4-icarbonil)imidazo[1 ,2-alp¡ridin-3-inmetanol (ejemplo 6-2) Una mezcla de 2-metil-N-(5-met¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina (0,22 g, 0,55 mmol, fracción-1 de la Etapa 2), formaldehído al 37% en peso en agua (0.45 g, 5.5 mmol), ácido acético (0.78 mi, 1.4 mmol) y acetato de sodio (0.11 g, 1.4 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se calentó a 70°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivo con solución de hidróxido sódico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano / metanol = 15 / 1 como eluyente) y gel de NH (acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.18 g, 76%).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,76 (s, 1 H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 5,46 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,91 -4,78 (m, 2H), 4,70-4,60 (m, 1 H), 4,33-4, 17 (m, 2H), 3,87-3,60 (m, 8H), 2,49-2,38 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 2,15-1 ,97 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 437 (M+H)+ Rotación óptica: [a]D = -12.0° (c =1.01 , Metanol) Etapa 4: (+)-(2-Metil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-3-il1metanol (ejemplo 6-3) El compuesto del título se preparó con 73% de rendimiento (0.18 g, un sólido blanco) a partir de 2-metil-N-(5-metil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina (0,23 g, 0,56 mmol, fracción-2 de la Etapa 2) de la misma forma que en la etapa 3 del Ejemplo 6. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,76 (s, 1 H), 7,13 (t, J = 8, 1 Hz, 1 H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 5,46 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,91 -4,78 (m, 2H), 4,70-4,60 (m, 1 H), 4,33-4,17 (m, 2H), 3,87-3,60 (m, 8H), 2,81 -2,64 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 2,15-1 ,97 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 437 (M+H)+. Rotación óptica: [a]D24 = +1 ,8° (c =1 ,01 , Metanol) Ejemplo 7 f8 3 Dihidro-2H-cromen^-ilamino)-2-metil-6-(morfolin^-ilcarbonil)imidazof1 ,2-alpiridin-3-illmetanol NH "O Etapa 1 : r8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2-metil-6-(morfolin-4-¡lcarbonil)-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il1metanol (ejemplo 7-1 ) A una mezcla agitada de ácido 8-(3,4-dihidro-2 - -cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (2.4 g, 6.9 mmol, Etapa 3 del Ejemplo 2), morfolina (1.8 g, 21 mmol) y trietilamina (1.44 mi, 10 mmol) en dimetilformamida (70 mi) se añadió hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1 -¡l-A/,A/,W,/V'-tetramet¡luronio (HBTU) (3.9 g, 10 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo / metanol = 20/1 como eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.6 g, 53%). RMN H (CDCI3, 300 MHz) d: 7.78 (s, 1 H), 7.33-7.16 (m, 2H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.25 (s, 1 H), 5.57-5.50 (m, 1 H), 4.94-4.86 (m, 2H), 4.80-4.70 (m, 1 H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 2H) ppm. (no se observó -OH). EM (ESI) m/z: 423 (M+H)+, 421 (M-H)\ Etapa 2: (-)-f8-(3.4-Dihidro-2/-/-cromen-4-ilamino)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbon¡l)im¡dazo[1 ,2-alpiridin-3-illmetanol (fracción-1 ) y (+)-r8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-3-illmetanol (fracción-2) La fracción-1 (570 mg) y la fracción-2 (570 mg) se prepararon a partir del [8-(3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-ilam¡no)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il]metanol racémico (1 ,4 g) por HPLC como sigue. Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (85/15/0.1 ) Caudal: 18.9 ml/min. (-)-[8-(3,4-Dihidro-2/-/-cromen-4-ilamino)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-3-inmetanol (fracción-1 ) (ejemplo 7-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D24 = -3.21 ° (C = 1 ,00, Metanol) Tiempo de retención: 16 min (+) 8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)im alpirídin-3-iHrnetanol (fracción-2) (ejemplo 7-3) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D25= +4.21° (C = 0.91 , Metanol) Tiempo de retención: 19 min Ejemplo 8 r8-f(5J-Difluoro-3,4-dihidro-2H romen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-¡lcarbonil)imidazoH .2-alpirid¡n-3-inmetanol Etapa 1 : N-(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-8-amina El compuesto del título se preparó con 75% de rendimiento (4.49 g, un sólido blanco) a partir del ácido 8-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)amino]-2-metil¡midazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (5,00 g, 13,9 mmol, Etapa 4 del Ejemplo 3) de la misma forma que en la etapa 1 del Ejemplo 6. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,64 (d, J= 1 ,3 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,47-6,36 (m, 2H), 6,22 (s, 1 H), 5,40 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 4,35-4,23 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 2,39 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 1 H), 2,09-1 ,95 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 429 (M+H)+. Etapa 2: f8-f(5.7-Difluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)amino1-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazori ,2-alpiridin-3-¡nmetanol (ejemplo 8-1 ) El compuesto del título se preparó con 97% de rendimiento (4.68 g, un sólido blanco) a partir de la N-(5J-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina (4.49 g, 10.5 mmol, Etapa 1 ) de la misma forma que en la etapa 3 del Ejemplo 6.

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,76 (s, 1 H), 6,45-6,35 (m, 2H), 6,30 (s, 1 H), 5,48 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 3H), 4,92-4,85 (m, 1 H), 4,38-4,22 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), 2,33 (m, 1 H), 2,10-1 ,95 (m, 1 H) ppm. EM (ESI) m/z: 459 (M+H)+. Etapa 3: (+)-(8-r(5J-Difluoro-3,4-dihidro-2 - -cromen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-3-il1metanol (fracción-1 ) y (-)-r8-r(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino1-2-metil-6-(morfolin-4-¡IcarboniDimidazoH ,2-alpiridin-3-il1metanol (fracción-2) La fracción-1 (0.49 g) y la fracción-2 (0.48 g) se prepararon a partir del [8-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-3-racémico (1.50 g) por HPLC como sigue. Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D I. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano/etanol/dietilamina (85/15/ 0.1 ) Caudal: 18.9 ml/min. (+)-[8-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2/- -cromen-4-il)amino1-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a1piridin-3-il1metanol (fracción-1 ) (ejemplo 8-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D23 = +54.2° (c = 1.20, Metanol) Tiempo de retención: 1 1 min (-)-í8-[(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)im¡dazo[1 ,2-alpiridin-3-il1metanol (fracción-2) (ejemplo 8-3) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D24 = -51 ,2° (c = 1 ,34, Metanol) Tiempo de retención: 18 min Ejemplo 9 f8-r(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazof1.2-a1piridin-3-illmetanol Etapa 1 : N-(5-Fluoro-3,4-dih¡dro-2/- -cromen-4-il)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)¡midazori ,2-alpiridin-8-amina El compuesto del título se preparó con 96% de rendimiento (4.5 g, un sólido marrón pálido) a partir del ácido 8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-2-metilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxílico (3.9 g, 11 mmol, Etapa 4 del Ejemplo 4) de la misma forma que en la Etapa 1 del Ejemplo 6. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d: 7,64 (s, 1 H), 7,35-7, 10 (m, 2H), 6,78-6,57 (m, 2H), 6,29 (s, 1 H), 5,80-5,68 (m, 1 H), 5,00-4,85 (m, 1 H), 4,40-4,27 (m, 2H), 3,88-3,61 (m, 8H), 2,39 (s, 3H), 2,33-1 ,84 (m, 2H) ppm. EM (ESI) m/z: 411 (M+H)+. Etapa 2: [8-f(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-3-illmetanol (ejemplo 9-1 ) El compuesto del título se preparó con 93% de rendimiento (4.4 g, un sólido blanco) a partir de la N-(5-fluoro-3,4-dihidro-2/- -cromen-4-¡l)-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]piridin-8-amina (4.5 g, 11 mmol, Etapa 1 ) de la misma forma que en la etapa 3 del Ejemplo 6. RMN 1H (CDCI3, 270 MHz) d: 7,77 (s, 1 H), 7,24-7,12 (m, 1 H), 6,72-6,57 (m, 2H), 6,32 (s, 1 H), 5,50-5,45 (m, 1 H), 4,94-4,84 (m, 3H), 4,37-4,22 (m, 2H), 3,81 -3,61 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 2,12-1 ,98 (m, 1 H) ppm. (no se observó -OH). EM (ESI) m/z: 441 (M+H)+.

Etapa 3: (+)-[8 (5-Fluoro-3^-dihidro-2H-cromen-4-il)amino1-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazon ,2-alpiridin-3-illmetanol (fracción-1 ) y ^)-f8-f(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarboniQimidazofl ,2-alpiridin-3-illmetanol (fracción-2) La fracción-1 (0.59 g) y la fracc¡ón-2 (0.61 g) se prepararon a partir del [8-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-a]pin racémico (1 ,5 g) por HPLC como sigue. Condiciones de aislamiento Columna: CHIRALPAK® AD-H (20 mm D.l. x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-hexano/2-propanol/dietilamina (80/20/0, 1 ) Caudal: 20 ml/min. (+)-[8-f(5-Fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)aminol-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazon ,2-alpiridin-3-illmetanol (fracción-1 ) (ejemplo 9-2) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D24 = +51 ,7o (c =1 ,04, Metanol) Tiempo de retención: 7 min (-)-[8-f(5-Fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)amino1-2-metil-6-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[1 ,2-alpiridin-3-il1metanol (fracción-2) (ejemplo 9-3) RMN: los datos del espectro eran idénticos a los del racemato Rotación óptica: [a]D24 = -53,1° (c = 1 ,04, Metanol) Tiempo de retención: 10 min Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitar, las patentes expedidas, solicitudes de patentes y artículos de revistas, citadas en esta solicitud se incorporan cada una en la presente memoria por referencia en su totalidad. Aunque la invención se ha descrito antes con referencia a las realizaciones descritas, los expertos en la técnica observarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención. Hay que entender que se pueden hacer diferentes modificaciones sin salirse del espíritu de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I). o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: -A-B- representa -0-CH2- o -CH2-0-; R1 representa un grupo hidroxi o un resto que se puede convertir en un grupo hidroxi in vivo; R2 representa un grupo alquilo C C6; R3 y R4 representan de forma independiente un grupo alquilo C C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7, y dicho grupo alquilo C^-Ce y dicho grupo cicloalquilo C3-C7 no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C^Ce y un grupo cicloalquilo C3-C7; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo C!-Ce, un grupo alcoxi C†-C6 y un grupo hidroxi-alquilo(CrC6); y R5, R6, R7 y R8 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo ?^?ß.

2. El compuesto o la. sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1 , en el que: R1 es un grupo hidroxi, grupo alcoxi C C6 o un grupo alquil(Ci-C6)-carbon¡l-ox¡; y R3 y R4 son de forma independiente un grupo alquilo Ct-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7, y dicho grupo alquilo C^-C6 y dicho grupo cicloalquilo C3-C7 no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-C& y un grupo cicloalquilo C3-C7; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo o un grupo homomorfolinilo, y dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo morfolinilo y dicho grupo homomorfolinilo no están sustituidos o están, sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo Ci-C6, un grupo alcoxi Ci-Ce y un grupo hidroxi-alquiloíCrCe); -

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1 , en el que: R1 es un grupo hidroxi; R2, R3 y R4 son de forma independiente un grupo alquilo C^-C6; R5 y R7 son de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-C6; y R6 y R8 son de forma independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

4. El compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de: (S)-(-)-3-(Hidroximetil)-/\/,/\/,2-trimetil-8-[(5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]imidazo[1 ,2-a] piridina-6-carboxamida; (+)-8-(3,4-Dihidro-2H-cromen-4-ilamino)-3-(hidroximetil)-/\/, /\/,2-trimetilimidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; (S)-(-)-8-[(5J-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)amino]-3-(hidroximetil)-A/,A/,2-tr¡met¡limidazo[1 ,2-a]piridina-6-carboxamida; y (-)-8-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-^ [1 ,2-a] piridina-6-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, que además comprende otro u otros agentes farmacológicamente activos.

7. Un método para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba de ácido en un sujeto mamífero incluido un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8. El método según la reivindicación 7, en el que dicha afección es una enfermedad gastrointestinal, enfermedad ga.stroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad por reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosivo (ERNE), dolor visceral, cáncer, acidez, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías aéreas y asma.

9. Un uso del compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba de ácido.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que dicha afección es una enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad por reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosivo (ERNE), dolor visceral, cáncer, acidez, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías aéreas y asma.