MX2008010353A

MX2008010353A - Formulaciones farmaceuticas.

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Publication number: MX2008010353A
Application number: MX2008010353A
Authority: MX
Inventors: Julianne Berry; Saeed M Chaudhry; Joel Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2009-03-05
Also published as: WO2007095039A2; EP1981545A2; US20100144610A1; WO2007095039A3; AR059357A1; TW200806291A; JP2009526062A; CA2641616A1; US20070203104A1; PE20071231A1

Abstract

Un aspecto de la presente invención provee un medicamento que incluye una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde por lo menos un solvente que incluye la solución es un hidrofluorocarburo que disuelve el preconaril.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS La presente invención se dirige a formulaciones que contienen pleconaril o solo o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos en nuevas formas de dosificación y a métodos de utilización de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La identificación de cualquier referencia en esta sección o en cualquier sección de esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia constituya técnica previa a la presente invención. El pleconaril se conoce como 1 ,2,4-oxadia-zol-3-[3,5-Dimetil-4-[3-(3-metil-5-isoxazolil)propoxi]fenil]-5-(trifluorometilo). Éste posee otros nombres tales como PICOVIR®, VP 63843 y Win 63843. El pleconaril es un inhibidor de replicación de picornavirus y constituye una nueva entidad química (NEQ) que ha demostrado ser activa frente a los rinovirus. De acuerdo con el Merck Index, el pleconaril se puede preparar de acuerdo con la patente estadounidense No. 5,464,848, la cual se incorpora como referencia. Debido a la eficacia del pleconaril como un agente anti-viral para el tratamiento del resfrío común, sería beneficioso administrarlo conjuntamente con otras medicaciones y/o en ciertas formas de dosificación que alivien los síntomas asociados con el resfrío común, las enfermedades respiratorias inducidas por virus y/u otros estados de enfermedad. Los fármacos NEQ pueden incrementar las cuestiones de seguridad cuando se administran por vía sistémica. En consecuencia, al administrar pleconaril, por ejemplo para combatir infecciones por rinovirus, se prefiere administrar esta clase de fármacos por vía tópica, por ejemplo, mediante inhalación respiratoria, por ejemplo, inhalación a través de la boca (suministro por inhalación oral) para el tratamiento de las vías respiratorias superiores y/o inferiores e inhalación a través de la nariz (suministro por inhalación nasal) para el tratamiento de la mucosa nasal y del seno nasal. Los medicamentos dirigidos al suministro respiratorio en general pueden comprender un portador líquido, por ejemplo, de base acuosa o de base lipídica, e incluyen ambas suspensiones del agente terapéutico en un portador y soluciones que poseen el agente terapéutico disuelto en el portador. Hasta ahora, en general, los medicamentos formulados para la inhalación nasal han sido de base acuosa, o bien suspensiones acuosas de agentes terapéuticos insolubles o bien soluciones acuosas de agentes terapéuticos solubles. Algunos agentes terapéuticos se han formulado como un particulado seco adecuado para la administración mediante la inhalación oral. La eficacia y consistencia de la dosificación de los medicamentos en forma de polvo seco y de suspensiones para el suministro respiratorio depende de las partículas constituyentes que poseen un tamaño de partícula medio pequeño y una distribución de tamaño de partícula angosta. Ello se ha planteado, por ejemplo, véase Pritchard, J.N., The Influence of Lung Deposition on Clinical Response, Journal of Medicine, 2001 , 14(1 ). págs. 19 a 26, y Meyer, K.C. et al., Drug Delivery to the Lung in Polymeric Site-Specific Pharmacology; Eds, A. J. Domb; John Wiley and Sons: Nueva York, 1994, págs. 347-367. Adicionalmente, el tratamiento tópico efectivo de una afección con material particulado se encuentra limitado por la capacidad del compuesto terapéutico contenido en un polvo o suspensión para dispersarse de modo efectivo a través del sitio de tratamiento. En consecuencia, las afecciones que alteran o afectan el tamaño de partícula medio y/o la distribución de tamaño de partícula en un medicamento en polvo seco o suspensión pueden afectar tanto la capacidad del agente terapéutico en el medicamento para dispersarse en el sitio de tratamiento pretendido como su biodisponibilidad una vez administrado. Las composiciones que comprenden una suspensión se encuentran sometidas a la inestabilidad física por medio de floculación y/o agregación. Las composiciones en polvo seco se encuentran sometidas a la agregación durante el almacenamiento. Además, la aplicación tópica de materiales particulados se encuentra limitada en su capacidad para dispersar el agente terapéutico sobre el sitio de aplicación. Esta limitación torna impráctico al tratamiento de ciertas afecciones mediante la aplicación tópica de un agente terapéutico particulado. Más aún, en algunos casos es más eficiente y efectivo suministrar múltiples agentes terapéuticos a un sitio de tratamiento en el manejo de un estado de enfermedad el cual puede tener múltiples síntomas, cada uno de los cuales responde a un agente terapéutico diferente.

La solicitud estadounidense Acta No. 11/196,745, presentada el 3 de agosto de 2005, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, plantea combinaciones de pleconaril con una variedad de agentes terapéuticos aunque no plantea o sugiere formas de dosificación que contengan o bien soluciones de pleconaril o bien suspensiones de pleconaril en un portador tixotrópico. El pleconaril es insoluble en solventes acuosos y por esta razón se ha preparado como una suspensión particulada acuosa que contiene solamente pleconaril como un agente terapéutico. Hasta ahora, cuando estas suspensiones se han administrado mediante inhalación nasal ellas han carecido de la capacidad para ser retenidas en la cavidad nasal.

Objetivos En vista de lo precedente, se necesita un medicamento que comprenda una solución que contiene pleconaril, y que comprenda opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se necesita un medicamento que comprenda una solución que contiene pleconaril que se pueda suministrar en forma de un aerosol, por ejemplo, por medio de un inhalador de dosis medida, o por medio de un rociador a presión medido para el suministro por inhalación. También se necesita una suspensión acuosa de pleconaril, que comprenda opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, dicha suspensión posee un comportamiento tixotrópico adecuado para la administración mediante inhalación nasal y suficiente viscosidad luego de la administración para ser mantenida en la cavidad nasal. Estos y otros objetivos y/o ventajas se proporcionan por la presente invención.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En consecuencia, en un aspecto de la presente invención se describe un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicha solución al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste en aceites glicéridos que disuelven pleconaril, hidrofluorocarbonos que disuelven pleconaril, y las mezclas de dos o más de los mismos. En algunas modalidades la solución que contiene pleconaril comprende uno o más solventes seleccionados del grupo que consisten en triésteres que pueden hacerse al esterificar una mezcla de ácido cáprico y ácido caprílico con glicerina. En algunas modalidad la solución que contiene pleconaril comprende al menos un miembro del grupo que consiste en 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano, 1 ,1 ,1 ,2 tetrafluoroetano, y las mezclas de los mismos. En algunas modalidades la solución que contiene pleconaril comprende Miglyol 812® (un triglicérido elaborado a partir de una mezcla de ácidos grasos saturados que comprende desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 65% en peso de C8 y desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de C10 de Sasol North America Inc.). Otro aspecto de la presente invención consiste en el suministro de un medicamento que comprende: (i) al menos una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) uno o más miembros del grupo que consiste en corticoesteroides, antihistaminas, expectorantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, descongestivos, anti-colinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas del receptor H3 de histamina, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de cinasa syk, equinacea, vitamina C, y vitamina E. Otro aspecto de la invención consiste en el suministro de un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, en donde la solución se adapta para administrarse por medio de una vía de inhalación. En algunas modalidades preferidas, el medicamento comprende una solución de 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano que contiene pleconaril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente, asociado con la misma, furoato de mometasona, y opcionalmente suspendido en la misma, clorhidrato de oximetazolina. En algunas modalidades, el medicamento comprende una solución acuosa de oximetazolina HCI emulsionada con una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas modalidades de la presente invención el medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril (al cual también se hace referencia en la presente como un "medicamento de pleconaril") está contenido en sí mismo en un dispositivo para la administración del medicamento de pleconaril. En algunas modalidades, un medicamento de pleconaril y uno o más medicamentos separados que contienen uno o más agentes terapéuticos adicionales se envasan conjuntamente en un dispositivo para administrar el medicamento de pleconaril conjuntamente con uno o más medicamentos separados que comprenden uno o más miembros del grupo que consiste en corticoesteroides, antihistaminas, expectorantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, descongestivos, anti-colinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas del receptor H3 de histamina, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de cinasa syk, equinacea, vitamina C, y vitamina E, en donde el dispositivo se adapta para la administración simultánea, secuencial o separada del medicamento de pleconaril y el uno o más medicamentos separados se coenvasan con él. En algunas modalidades al menos un medicamento de pleconaril se envasa en forma de equipo, opcionalmente conjuntamente con uno o más medicamentos separados que contienen uno o más agentes terapéuticos adicionales para administrarse de modo simultáneo, secuencial o separado en conjunción con la administración del medicamento de pleconaril, y que incluye un dispositivo que facilita la administración por inhalación del medicamento de pleconaril incluido en el equipo. En algunas modalidades el medicamento de pleconaril el cual contiene opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, se administra, o bien solo o bien en conjunción con uno o más medicamentos separados que contienen agentes terapéuticos adicionales, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria superior o inferior, viral, inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias a un paciente que necesita dicho tratamiento. En algunas modalidades, el medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril se administra por medio de una vía de inhalación seleccionada de inhalación oral e inhalación nasal. En algunas modalidades preferidas, la administración se logra utilizando un dispositivo seleccionado de un nebulizador, un dispositivo de rociado a presión medido, y un inhalador presurizado de dosificación medida. En algunas modalidades, que utilizan un dispositivo de inhalación para administrar un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril, el dispositivo de inhalación, opcionalmente, se puede adaptar por parte de quien lo administra para la administración del medicamento a través de una vía de inhalación o bien oral o bien nasal. En una modalidad, un inhalador presurizado de dosis medida único se puede adaptar para las vías de inhalación oral o de inhalación nasal simplemente alternando entre un accionador que está diseñado para el suministro nasal y un accionador diseñado para el suministro oral. En algunas modalidades, se proporciona un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril en una forma para la aplicación tópica, por ejemplo a la dermis. En otro aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende una suspensión acuosa de pleconaril, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, formulado para el suministro mediante un dispositivo de rociado a presión de dosis medida para la administración a la mucosa nasal. En algunas modalidades, el pleconaril se co-suspende con uno o más agentes terapéuticos insoiubles en agua adicionales, por ejemplo, furoato de mometasona, y también contiene opcionalmente uno o más agentes terapéuticos solubles en agua adicionales, por ejemplo, oximetazolina HCI. En algunas modalidades, la suspensión de medicamento comprende una solución portadora tixotrópica la cual posee suficiente viscosidad luego de la administración para suministrar características de "no goteo" cuando se aplica a la mucosa nasal. En algunas modalidades preferidas, el medicamento que comprende una suspensión acuosa de pleconaril consiste en una composición de aerosol nasal que comprende agua, pleconaril, opcionalmente oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 3.5 por ciento en peso de una mezcla de celulosa microcristalina y una carboxialquilcelulosa de metal alcalino, y aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de polivinilpirrolidona, en donde la viscosidad compleja de la composición se incrementa hasta al menos aproximadamente 10 veces una viscosidad compleja mínima de la composición según se mide bajo condiciones de alto corte, dentro de aproximadamente 20 segundos luego de que terminan las condiciones de alto corte. Otro aspecto de la presente invención consiste en el suministro de composiciones oftálmicas. Las composiciones oftálmicas preferidas comprenden un líquido, un ungüento, o un gel acuoso. En una modalidad preferida, la composición es una emulsión agua-en-aceite con el o los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) disuelto(s) o suspendido(s) dentro de gotas de agua pequeñas que a su vez se suspenden en una base de ungüento floable o loción que comprende, por ejemplo, petrolato, aceite mineral, y similares, en donde la composición incluye pleconaril disuelto en un aceite glicérido que disuelve pleconaril adecuado o un HFC que disuelve pleconaril adecuado. En algunas modalidades, un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril se proporciona en forma de dosificación oral líquida. En algunas modalidades, un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril se proporciona encapsulado en una cápsula de gelatina. Otras ventajas de la presente invención serán evidentes para aquéllos expertos en la técnica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A continuación sigue la definición de los términos utilizados en la descripción de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal no tóxica preparada a partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos, bases inorgánicas, ácidos orgánicos, y bases orgánicas. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados son ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden estar seleccionados, por ejemplo, de las clases alif ático, aromático, carboxílico y sulfónico de los ácidos orgánicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensul-fónico, esteárico, sulfanílico, algénico, y galacturónico. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas incluyen sales metálicas elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y zinc. Las bases orgánicas apropiadas pueden estar seleccionadas, por ejemplo, de N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucaína), lisina y procaína. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" denota aquella cantidad de un medicamento que cuando se administra proporciona una cantidad de uno o más agentes farmacéuticamente activos contenidos en el mismo para suministrar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o estado de enfermedad. La forma de dosificación se refiere a la forma administrable de una composición de medicamento suministrada en una cantidad unitaria o medida, e incluye al menos un agente terapéutico en asociación con uno o más de otros excipientes que comprende un sistema de suministro, por ejemplo, un portador, un diluyente, y un agente colorante. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, una cápsula, una cantidad medida de aerosol presentado para la inhalación, y una cantidad medida de líquido presentado para impregnarse. Hasta ahora, se sabía que el pleconaril era soluble solamente en líquidos de baja polaridad los cuales no eran adecuados para formar un aerosol, por ejemplo, aceite de maíz y etanol. En consecuencia, un medicamento que contiene pleconaril adecuado para la administración por medio de una vía de inhalación hasta ahora se ha basado en suministrar pleconaril en una forma particulada para la administración por inhalación. Ejemplos de ellos incluyen una suspensión de pleconaril como el único agente terapéutico en un portador líquido, generalmente un portador acuoso, el cual se dispersa como un aerosol, y que arrastra un inhalante en polvo que contiene pleconaril en una corriente de aire, cada uno de los cuales se administra mediante inhalación. Sin embargo, en algunas circunstancias, el suministro de una forma particulada de pleconaril es desventajoso, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inducida por piconovirus, por ejemplo, el resfrío común, en donde la inhalación de pleconaril particulado aplica el polvo al tejido afectado, pero la naturaleza particulada del medicamento deja áreas del tejido privadas de un nivel terapéutico de pleconaril. En el manejo de un estado de enfermedad o el suministro de una terapia, por ejemplo, en el tratamiento de los resfríos, es ventajoso cubrir por completo el tejido a tratarse con el agente terapéutico. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el pleconaril se puede disolver en ciertos aceites glicéridos, proporcionando un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril que es adecuada para la dispersión como un aerosol suministrado desde una botella de rociado a presión. De modo ventajoso, los medicamentos que comprenden una solución que contiene pleconaril de este tipo se pueden administrar utilizando, por ejemplo, un dispensador de rociado a presión medido, un inhalador de aerosol presurizado, medido (cuando se envasa con un propelente), o se pueden utilizar en un nebulizador. Como ventaja adicional, ciertos aceites glicéridos, por ejemplo, Miglyol 812® (un triglicérido elaborado a partir de una mezcla de ácidos grasos saturados que comprende desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 65% en peso de C8 y desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de Cío de Sasol North America Inc.) son miscibles con propelentes de hidrofluorocarbono comúnmente utilizados en dispositivos MDI. Los medicamentos que comprenden una solución que contiene pleconaril son adecuados para la administración por inhalación a un paciente que posee una afección tratable mediante la aplicación tópica de pleconaril. Por conveniencia, se hace referencia a los aceites glicéridos que comprenden estas soluciones (descritos en detalle a continuación) como "aceites glicéridos que disuelven pleconaril". Se contempla que las soluciones que contienen pleconaril que utilizan aceites glicéridos que disuelven pleconaril encontrarán utilidad en la preparación de medicamentos para el suministro mediante la ingestión oral, inhalación (nasal y oral), y la aplicación tópica a la piel externa y a los ojos. Se cree que los medicamentos que comprenden soluciones de pleconaril con aceites glicéridos que disuelven pleconaril encontrarán su mayor utilidad en la administración mediante la inhalación oral desde un nebulizador y la inhalación nasal y oral de un aerosol del medicamento provisto mediante un rociador a presión medido o suministrado como un aerosol desde un dispositivo inhalador presurizado medido y en formulaciones oftálmicas que se aplican por vía tópica. Los aceites glicéridos que disuelven pleconaril adecuados poseen una viscosidad dinámica a temperatura ambiente inferior a aproximadamente 33 cP e incluyen triglicéridos elaborados mediante la esterificación de glicerina en presencia de ácido cáprico, ácido caprílico, y las mezclas de ácido cáprico y caprílico. Con preferencia, los aceites glicéridos que disuelven pleconaril están seleccionados de aquéllos que comprenden triglicéridos producidos mediante la esterificación de glicerina en presencia de una mezcla de ácido caprílico y ácido cáprico y los cuales generalmente se reconocen como seguros para el contacto humano. Son más preferidos los triglicéridos producidos mediante la esterificación de glicerina en presencia de una mezcla de ácido cáprico y caprílico que comprende hasta aproximadamente 45% en peso de ácido cáprico, comprendiendo el resto de la mezcla de ácidos grasos sustancialmente ácido caprílico. Son preferidos los triglicéridos producidos mediante la esterificación de glicerina en presencia de una mezcla de ácidos grasos que comprende desde aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de ácido cáprico y desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 80% en peso de ácido caprílico con no más de un total de 5% en peso de la mezcla de ácidos grasos comprendiendo una combinación de ácidos grasos C6, C12 y C14. Son más preferidos los triglicéridos producidos mediante la esterificación de glicerina en presencia de una mezcla de ácidos grasos que comprende desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de ácido cáprico y desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 65% en peso de ácido caprílico con no más de un total de 5% en peso de la mezcla de ácidos grasos comprendiendo una combinación de ácidos grasos C6, C12 y Ci4. Ejemplos de aceites glicéridos adecuados que comprenden glicerina esterificada en presencia de una mezcla de ácido cáprico y caprílico que se encuentran disponibles en el comercio incluyen, pero no se limitan a, Miglyol 812® disponible de Sasol North America. La literatura del producto de Sasol describe al Miglyol 812® como un triglicérido elaborado a partir de una mezcla de ácidos grasos que comprende desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 65% en peso de ácido caprílico (en la presente, Ce) y desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de ácido graso cáprico (en la presente Cío), con no más de 2% en peso de ácido caproico, 2% en peso de ácido láurico y 1 % en peso de ácido linoleico presente en la mezcla, descrito en la presente por conveniencia como "un triglicérido elaborado a partir de una mezcla de ácidos grasos saturados que comprende desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 65% en peso de Ce y desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de Cío de Sasol North America Inc." Adicionalmente, los inventores han descubierto de modo sorprendente que el pleconaril se puede disolver en ciertas fases condensadas de hidrofluorocarbonos (a los que por conveniencia también se hace referencia en la presente como "hidrofluorocarbonos que disuelven pleconaril"). En consecuencia, se proporciona un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril que es adecuado para la administración desde un dispositivo inhalador presurizado de dosis medida. Si se selecciona un hidrofluorocarbono (HFC) a partir del cual se prepara una solución que contiene pleconaril que posee una presión de vapor a temperatura ambiente que es lo suficientemente elevada, el HFC seleccionado puede actuar tanto como un solvente como un propelente. Un ejemplo de uno de dicho HFC es 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano (HFA 227, Solvay), el cual posee una presión de vapor a temperatura ambiente de aproximadamente 455054.16 Pa (66 psia). Se apreciará que mediante la selección de un HFC que posee una baja presión de vapor a temperatura ambiente que sea lo suficientemente baja que no haga ebullición a temperatura ambiente se proporcionará soluciones HFC de pleconaril las cuales son adecuadas para la administración utilizando un dispositivo de rociado a presión medido o un nebulizador. Se apreciará que dichas soluciones HFC de baja presión de vapor también se pueden administrar desde un dispositivo inhalador presurizado de dosis medida si un propelente adecuado se envasa conjuntamente con la solución. Se cree que los medicamentos que comprenden soluciones HFC de pleconaril que disuelven pleconaril encontrarán su mayor utilidad en la administración mediante inhalación, o bien por medio de inhalación nasal o bien oral, de un aerosol del medicamento provisto mediante un rociador a presión medido o suministrado desde un dispositivo inhalador presurizado medido. Los hidrofluorocarbonos que disuelven pleconaril preferidos son aquellos en los cuales el pleconaril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta una solubilidad a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) de al menos aproximadamente 1 g/ml, y los cuales poseen una presión de vapor a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) desde aproximadamente 455054.16 Pa (66 psia), por ejemplo 1 ,1 ,1 ,2 tetrafluoroetano, por ejemplo HFA-134a (DuPont), hasta aproximadamente 661896.96 Pa (96 psia), por ejemplo 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano, por ejemplo HFA-227 (Solvay).

Debido a que se prefiere suministrar pleconaril por vía tópica en lugar de por vía sistémica, se cree que los medicamentos basados en HFC encontrarán su mayor utilidad en las composiciones de medicamentos que se administran o bien mediante inhalación oral o bien mediante inhalación nasal. Para las aplicaciones en donde el medicamento se va a administrar por vía oral al tracto gastrointestinal como un líquido, se prefiere utilizar aceites glicéridos que disuelven pleconaril, aunque se apreciará que también se pueden emplear HFC lo suficientemente no volátiles. En un modo de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril mediante la disolución de una cantidad de pleconaril que ha sido pesada en un aceite glicérido que disuelve pleconaril o en un solvente de hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril para suministrar una solución que contiene pleconaril. Se prepara un medicamento combinando con una cantidad apropiada de la solución que contiene pleconaril, opcionalmente, uno o más de otros agentes terapéuticos deseados y opcionalmente uno o más de otros excipientes, por ejemplo, un tensioactivo para promover la formación de gotas pequeñas de aerosol deseadas, y cargando la solución que contiene pleconaril resultante en el aparato de administración deseado, por ejemplo, un dispensador de rociado a presión medido, un inhalador presurizado de dosis medida (conjuntamente con un propelente de ser necesario), y un nebulizador. En un modo de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril colocando una cantidad de pleconaril que ha sido pesada en un recipiente adecuado, por ejemplo, un cuerpo de inhalador presurizado de dosis medida, aplicando una válvula medidora sobre el cuerpo, y cargando un peso calculado de un solvente seleccionado de un aceite glicérido que disuelve pleconaril, un hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril, y mezclas de dos o más de los mismos en el recipiente conjuntamente con propelente adicional de ser necesario. Se apreciará que el suministro por inhalación de un medicamento requiere el suministro de un aerosol del medicamento que comprende gotas pequeñas de un tamaño adecuado para administrar el medicamento al sitio pretendido dentro del tracto nasal o respiratorio. Los investigadores han informado los resultados de los estudios de la efectiva administración de aerosoles por inhalación, por ejemplo, Newman, S.P. Aerosol Generators and Delivery Systems, Respiratory Care, 1991 , 36, págs. 939-951 , Clay, M. et al., Effect of Nebulized Aerosol Size on Lung Deposition in Patients With Mild Asthma, Thorax 1987, 42, 120, Dolovich, M.B. et al., Optimal Delivery of Aerosols from Metered Dose Inhalers, Chest, 80 (suplemento) 1981 , págs. 91 1 -915, Pritchard, J.N., The Influence of Lung Deposition on Clinical Response, Journal of Medicine, 2001 , 14(1 ), S19-S26 (2001 ), y Meyer, K.C. et al., Drug Delivery to the Lung in Polymeric Site-Specific Pharmacology; Eds, A. J. Domb; John Wiley and Sons: Nueva York, 1994, págs. 347-367, cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad como referencia. En consecuencia, los medicamentos de la invención para utilizar en estos dispositivos de suministro opcionalmente pueden contener un tensioactivo, según se apreciará por aquéllos expertos en la técnica, lo cual auxilia en el suministro de gotas pequeñas que poseen un rango de tamaño estrecho y de un tamaño promedio adecuado para formar una dispersión apropiada para administrar el medicamento al sitio de administración pretendido. Para la administración nasal, se prefiere que la dispersión comprenda gotas pequeñas que posean un diámetro promedio [D(v, 0.5)] desde aproximadamente 20 micrones hasta aproximadamente 100 micrones, y en donde 90% de las gotas pequeñas [D (v, 0.9)] poseen un diámetro de no más de 200 micrones, 10% de las gotas pequeñas [D (v, 0.1)] poseen un diámetro de no más de 45 micrones. Para la administración por medio de inhalación oral, el tamaño de partícula aerodinámico medio de masa debería ser desde aproximadamente 1 micrón hasta aproximadamente 5 micrones. A continuación se plantean ejemplos de diversos dispositivos de suministro los cuales se pueden utilizar para administrar los medicamentos de la presente invención por medio de inhalación, y de este modo administrar un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril por vía tópica en lugar de por vía sistémica. Éstos incluyen dispensadores de rociado a presión medidos, inhaladores presurizados de dosis medida, y nebulizadores. Los dispensadores de rociado a presión medidos comprenden una bomba la cual se hace funcionar manualmente que cuando se acciona, bombea una cantidad medida de un medicamento allí contenido a través de un orificio en el suministro de un aerosol de gotas pequeñas que poseen un tamaño respirable de distribución de tamaño y diámetro promedio apropiados para llegar al sitio de acción hacia el cual se va a administrar el medicamento luego de la inhalación del aerosol. Un ejemplo de una bomba que se acciona manualmente como tal la cual es adecuada para suministrar un aerosol de las composiciones de la invención que se describe en la presente es la línea de bombas VP3 disponible de Valois Pharmaceutical División, Francia, por ejemplo un modelo VP3/93 el cual consiste en una bomba de aerosol de dosis medida de 93 microlitros que se hace funcionar manualmente. Ejemplos de dispensadores de rociado a presión adecuados para utilizar con las formulaciones de medicamento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, botellas de rociado a presión las cuales administran cantidades de líquido o suspensiones específicas, medidas, por ejemplo, aquéllas utilizadas para dispensar una suspensión acuosa disponible en el comercio bajo el nombre comercial NASONEX® Nasal Spray y la botella de rociado que se describe en el Schering Corporation Industrial Design Deposit DM/026304, registrada por la Hague Union el 1 de junio de 1993 (cada una de las cuales se encuentra disponible de Schering Corporation). Los inhaladores presurizados de dosis medida ("MDI") contienen propelentes, por ejemplo, propelentes de clorofluorocarbono, por ejemplo, CFC-11 , CFC-12, propelentes de hidrofluorocarbono, por ejemplo, HFC-134A, HFC-227, para producir una cantidad precisa de un aerosol del medicamento contenido con el dispositivo, el cual se administra mediante la inhalación del aerosol o bien por vía oral (ingresando ya sea en el tracto respiratorio superior o inferior), o bien por vía nasal, tratando la mucosa nasal y/o las cavidades del seno nasal. Ejemplos de inhaladores presurizados de dosis medida los cuales se pueden utilizar para suministrar las formulaciones de medicamento de la presente invención incluyen, pero no se limitan al dispositivo MDI actualmente en el mercado para el suministro de Proventil HFA, disponible de Schering Plough. En algunas modalidades que utilizan o bien un inhalador presurizado de dosis medida, o bien un dispositivo de suministro de aerosol de rociado a presión medido que contiene una formulación de medicamento de la presente invención, el dispositivo de suministro puede comprender dos accionadores intercambiables, uno para cada uno del suministro del medicamento por inhalación oral y nasal. De este modo, se proporciona un mecanismo para suministrar el medicamento para tratar los sitios de infección viral tanto orales como nasales. Un accionador típico para el suministro nasal puede ser circular con un diámetro de orificio de aproximadamente un milímetro. Un accionador para utilizar en el suministro oral se puede incluir dentro de una boquilla y el accionador tiene típicamente un diámetro de orificio de aproximadamente 0.5 milímetros. Las formulaciones de medicamento de la presente invención también se pueden administrar utilizando un dispositivo nebulizador. Los dispositivos nebulizadores comerciales típicos producen dispersiones de gotas pequeñas en corrientes de gas por medio de uno de dos métodos. Los nebulizadores a chorro utilizan un suministro de aire comprimido para conducir líquido hacia arriba por un tubo y a través de un orificio mediante acción venturi y lo introducen dentro de una corriente de gas que fluye como gotas pequeñas suspendidas en el mismo, luego de lo cual se provoca que el fluido impacte uno o más deflectores estacionarios para remover las gotas pequeñas excesivamente grandes. Los nebulizadores ultrasónicos utilizan un transductor que se conduce eléctricamente para someter un fluido a oscilaciones de alta frecuencia, produciendo una nube de gotas pequeñas las cuales se pueden arrastrar en una corriente de gas en movimiento; estos dispositivos son menos preferidos para suministrar las suspensiones. También se encuentran disponibles los nebulizadores manuales los cuales atomizan un líquido con un suministro de aire por bulbo a presión, pero el equipo más ampliamente utilizado incorpora un compresor con potencia eléctrica o se conecta a un cilindro de gas comprimido. Aunque los diversos dispositivos que se encuentran disponibles en el comercio varían considerablemente en su eficiencia de suministro para un medicamento determinado dado que sus respectivas salidas de gotas pequeñas respirables distan de ser idénticas, cualquiera se puede utilizar para el suministro de los medicamentos de la presente invención cuando quien los prescribe especifica una cantidad exacta de la formulación de medicamento la cual se va a cargar a cada dispositivo particular. La presente invención también comprende el suministro de un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril conteniendo opcionalmente uno o más de otros agentes terapéuticos (descritos en más detalle a continuación, pero generalmente seleccionados dependiendo del estado de enfermedad a tratarse), que incluyen, pero no se limitan a, corticoesteroides, antihistaminas, expectorantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos (agentes NSAID, por sus siglas en inglés), descongestivos, anti-colinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas del receptor H3 de histamina, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de cinasa SYK, inhibidores de 5-lipoxigenasa, "antagonistas FLAP" (definidos a continuación), antioxidantes, y compuestos conocidos para el tratamiento del resfrío común tales como equinacea, Vitamina C, Vitamina E y similares. La presente invención también comprende un equipo que contiene al menos un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril el cual incluye opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, e incluye opcionalmente un medicamento completamente separado que contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales y al menos un aparato para administrar el medicamento que contiene pleconaril. Cuando se incluyen medicamentos adicionales dentro del equipo el aparato se adapta para la administración simultánea, secuencial, o separada del medicamento que contiene pleconaril y del o de los medicamento(s) separado(s) que contiene(n) agente(s) terapéutico(s) adicional(es). Los agentes terapéuticos adicionales mencionados precedentemente se pueden incorporar en un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril, por ejemplo, co-disolviendo uno o más agentes terapéuticos adicionales en una solución que contiene pleconaril, suspendiendo uno o más agentes terapéuticos adicionales que poseen una forma particulada en una solución que contiene pleconaril, disolviendo uno o más agentes terapéuticos adicionales en un solvente miscible con la solución que contiene pleconaril y mezclando las dos soluciones, opcionalmente con la inclusión de un cosolvente o tensioactivo para auxiliar en el mezclado, disolviendo uno o más agentes terapéuticos adicionales en un solvente el cual es no miscible con la solución que contiene pleconaril y formando una emulsión entre las dos soluciones, y proveyendo un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril y agentes terapéuticos adicionales que utiliza dos o más de estas técnicas. Cuando un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril se proporciona con al menos un medicamento separado que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, los dos o más medicamentos se pueden suministrar a un usuario final en una forma que permita la administración simultánea, secuencial, o separada de los medicamentos separados. Más aún, la solución que contiene pleconaril y un agente terapéutico adicional y uno o más de otros excipientes se puede administrar en combinación o separadamente en el método de tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, ellos se pueden administrar en forma concurrente o secuencial, es decir ellos se pueden administrar en combinación o bien en forma concurrente o bien mediante la administración secuencial de los constituyentes de la composición en un orden adecuado. Un ejemplo de un medicamento que comprende la solución que contiene pleconaril y uno o más agentes terapéuticos adicionales consiste en la combinación de una solución que contiene pleconaril de la presente invención, por ejemplo, pleconaril disuelto en un aceite glicérido, mezclado con una formulación tixotrópica que comprende celulosa microcristalina, un agente terapéutico adicional, por ejemplo, clorhidrato de oximetazolina, y un polímero seleccionado de una carboxialquilcelulosa de metal alcalino, un polímero de polivinilpirrolidona, y las mezclas de los mismos, en el suministro de un medicamento tópico el cual se puede aplicar a la cavidad corporal. Un ejemplo de uno de dichos medicamentos consiste en una formulación para la aplicación a la cavidad nasal, por medio de la administración por inhalación, la cual, luego de la aplicación, se retiene allí dentro. Las composiciones tixotropicas acuosas adecuadas para la administración a la mucosa nasal son conocidas, por ejemplo aquéllas descritas en las patentes estadounidenses Nos. 6,841 ,146 (la patente ?46, emitida el 11 de enero de 2005), 6,824,762 (la patente 762, emitida el 13 de noviembre de 2001 ), 6,565,832 (la patente '832, emitida el 20 de mayo de 2003), 6,316,483 (la patente "484, emitida el 13 de noviembre de 2001), y 5,897,858 (la patente '858, emitida el 27 de abril de 1999) cada una de Haslwanter et al., cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Además de los medicamentos que comprenden una emulsión de una solución que contiene pleconaril y una formulación tixotrópica acuosa descritos precedentemente, la presente invención comprende medicamentos adecuados para la administración a la mucosa nasal que comprenden una formulación tixotrópica acuosa y suspendida en los mismos, de material particulado de pleconaril. Dichas composiciones pueden comprender adicional-mente, uno o más agentes terapéuticos particulados adicionales co-suspendidos en la formulación tixotrópica acuosa, por ejemplo furoato de mometasona. La patente estadounidense No. 6,127,353, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, describe un proceso para suspender furoato de mometasona en una formulación tixotrópica acuosa adecuada para la administración en aerosol. Sorprendentemente, se puede emplear polvo de pleconaril micronizado, utilizando las técnicas y excipientes descritos en la patente '353 para suministrar un medicamento que comprende una formulación tixotrópica acuosa que posee pleconaril suspendido en la misma la cual es adecuada para la administración a la mucosa nasal dispensando la suspensión desde un dispositivo de rociado a presión de dosis medida, por ejemplo, aquéllos descritos en la presente. Los inventores han descubierto de modo sorprendente que una forma particulada de pleconaril que tiene una distribución de tamaño de partícula y un tamaño de partícula promedio adecuados para la administración a la mucosa nasal se pueden suspender en una formulación tixotrópica acuosa adecuada para la administración a la cavidad nasal la cual posee propiedades de "no goteo" que le permiten ser retenida en la cavidad nasal luego de la administración. Ejemplos de formulaciones acuosas que poseen propiedades de "no goteo" incluyen aquéllas descritas en cada una de las patentes estadounidenses Nos. 6,841 ,146 (la patente ? 46), 6,824,762 (la patente 762), 6,565,832 (la patente '832), 6,316,483 (la patente '484), y 5,897,858 (la patente '858). Las formulaciones y técnicas de formulación en las patentes ? 46, '762, '832, '484, y '858 son adecuadas para la administración a la mucosa nasal utilizando una botella de rociado a presión de dosis medida, por ejemplo, del tipo descrito precedentemente. En conse-cuencia, la utilización de las técnicas de formulación y de los excipientes descritos en las patentes a los que se hizo referencia precedentemente con polvo de pleconaril micronizado proporciona una suspensión acuosa de pleconaril particulado de acuerdo con la presente invención la cual es adecuada para proporcionar un aerosol para administrar pleconaril a la mucosa nasal, y, una vez administrada, presenta propiedades de "no goteo", permitiendo que el medicamento permanezca en contacto con la mucosa. Una suspensión de pleconaril adecuada en un portador tixotró-pico acuoso de acuerdo con la presente invención se puede preparar adicionando pleconaril particulado en forma dispersa, el cual contiene opcional-mente otros agentes terapéuticos, a una mezcla que comprende un agente gelificante dispersado, por ejemplo polivinilpirrolidona, según se enseñó en las patentes '858 y '483, o una mezcla de celulosa microcristalina y al menos una carboxialquilcelulosa de metal alcalino, opcionalmente con polivinilpirrolidona, según se enseñó en las patentes ?46 y 762, y '832, en donde la composición finalizada también contiene uno o más miembros del grupo seleccionado de un agente humectante, por ejemplo polisorbato 80, conservantes, agentes de regulación de pH, humectantes, agentes saborizantes, y las mezclas de dos o más de los mismos. En general, se prefiere preparar las suspensiones líquidas de cada material particulado de agente terapéutico en forma separada, por ejemplo, mezclando el material particulado de agente terapéutico en una solución acuosa de un agente humectante, por ejemplo, polisorbato 80, para suministrar una dispersión del agente terapéutico particulado, y adicionar de modo separado cada una de dicha dispersión de agente terapéutico a la dispersión de agente gelificante. Alternativamente, se puede suministrar una mezcla de agentes terapéuticos en forma particulada a partir de la cual se elabora una dispersión de acuerdo con el procedimiento mencionado precedentemente, la cual luego se adiciona a la dispersión de agente gelificante. La enseñanza de cada una de las patentes '858, '483, ?46, '762, y '832 con respecto a cada uno de los constituyentes de dichas suspensiones y las técnicas para prepararlas se incorporan en la presente como referencia. Los materiales particulados adecuados para la aplicación a la mucosa nasal tienen al menos 80% de las partículas inferiores a 10 micrones, 90% inferiores a 20 micrones y no más del 10% mayores a 20 micrones. Se puede suministrar pleconaril particulado adecuado sometiendo el polvo seco a miconización de molino a chorro estándar.

Para las modalidades en donde un medicamento de la invención comprende la suspensión de un agente terapéutico adicional en una solución que contiene pleconaril, por ejemplo, oximetazolina HCI suspendida en una solución que contiene pleconaril la cual incluye un solvente de aceite glicérido que disuelve pleconaril, se apreciará que la suspensión debe comprender partículas de un tamaño apropiado para el sitio de administración. Por ejemplo, los medicamentos destinados a la inhalación oral comprenderán partículas que tienen un tamaño respirable, con preferencia un tamaño promedio inferior a aproximadamente 5 micrones en la dimensión más grande y con más preferencia con un promedio inferior a aproximadamente 2 micrones en la dimensión más grande y que poseen una distribución de tamaño desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 micrones. Según se apreciará, el dispositivo de suministro utilizado para administrar el medicamento, por ejemplo, un nebulizador, un rociador a presión medido, y un inhalador presurizado de dosis medida, deben suministrar gotas pequeñas que contienen partículas que poseen un rango de tamaño apropiado para el depósito en el área del sistema respiratorio deseada. Se cree que los medicamentos de la invención que comprenden una solución que contiene pleconaril, o bien solo o bien en combinación con otros agentes terapéuticos, serán útiles en el tratamiento de estados de enfermedad que incluyen, pero no se limitan a, asma, rinovirus, sepsis neonatal, ALS, diabetes tipo I, infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores inducidas por virus, meningitis viral, y enfermedades que amenazan la vida tales como meningoencefalitis crónica, enfermedad enteroviral neonatal, polio y miocarditis. Las composiciones de la presente invención también se pueden utilizar de modo profiláctico para prevenir exacerbaciones de síntomas asociados con enfermedades de las vías respi-ratorias superiores en individuos con dichas enfermedades. Los trastornos basados en virus los cuales se pueden tratar con las composiciones de la presente invención incluyen el tratamiento y/o la prevención del resfrío común. Las composiciones de la presente invención también se pueden utilizar para prevenir la exacerbación de trastornos de las vías respiratorias superiores e inferiores. Con respecto a los trastornos de las vías respiratorias superiores, por ejemplo, la congestión y la obstrucción nasal asociadas con la rinitis alérgica, sinusitis, sinusitis inducida por hongos, sinusitis basada en bacterias, poliposis y similares. Ejemplos con respecto a trastornos de las vías respiratorias inferiores incluyen la administración de las composiciones de la presente invención para evitar la necesidad del uso de medicaciones de rescate para trastornos de las vías respiratorias inferiores, por ejemplo, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, asma alérgico, y enfisema. Las composiciones de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de síntomas nasales (falta de ventilación/congestión, rinorrea, picazón nasal, estornudos) y no nasales (picazón/ardor en los ojos, lagrimeo/ojos llorosos, ojos colorados, picazón de las orejas/paladar) de la rinitis alérgica estacional y perenne, que incluyen congestión nasal, en pacientes que necesitan dicho tratamiento y/ o prevención. Las formulaciones de la presente invención también se pueden utilizar para el tratamiento de la exposición post viral. Las composiciones también se pueden utilizar de modo profiláctico, por ejemplo, cuando un miembro del grupo familiar, por ejemplo, un niño, se encuentra afectado con un resfrío, o, por ejemplo, administrar a individuos en ambientes donde existe una elevada incidencia de patógenos basados en bacterias o en virus. Ejemplos de los últimos incluyen hospitales, centros de salud, farmacias y similares. Se cree que ciertos de los medicamentos de la presente invención tendrán ventajas con respecto a los medicamentos que no comprenden una solución que contiene pieconaril, que incluyen pero no se limitan a, la administración de pieconaril mediante la inhalación a través de vías orales y nasales y/o una disponibilidad de carga de dosis elevada. Se cree que ciertos medicamentos de la presente invención también proporcionan ventajas en el suministro de terapia pediátrica y para facilitar el tratamiento mediante la administración tópica de ciertos medicamentos en el suministro de terapia para estados de enfermedad susceptibles de tratamiento con esos medicamentos. En el tratamiento de estados de enfermedad que responden a la administración de pieconaril, los medicamentos de la presente invención se utilizan típicamente en una cantidad que proporciona una cantidad de pleconaril en el rango desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 600 mg, con preferencia aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mg en dosis únicas o divididas diariamente durante un período suficiente para tratar la afección, por ejemplo, una infección viral, o más particularmente, una infección respiratoria inducida por virus. La presente invención también comprende composiciones oftálmicas que contienen pleconaril. Para los composiciones oftálmicas, las composiciones de la presente invención pueden tomar diversas formas. Por ejemplo, ellas pueden consistir en un gel o líquido acuoso, o en un ungüento. En una modalidad preferida, la composición consiste en una emulsión agua-en-aceite con el o los agente(s) terapéutico(s) adicional(es) disuelto(s) o suspendido(s) dentro de gotas pequeñas acuosas las cuales a su vez se encuentran suspendidas en una base de ungüento floable o loción que comprende, por ejemplo, petrolato, aceite mineral, y similares, y que incluye pleconaril disuelto en un aceite glicérido que disuelve pleconaril adecuado o un HFC que disuelve pleconaril adecuado. También se pueden adicionar ingredientes emolientes adicionales tales como miristato de isopropilo. Dicha loción o ungüento cubre la conjuntiva y la córnea con una película delgada que porta los ingredientes activos y proporciona drenaje prolongado a través de los conductos naso-lacrimales. La película también proporciona una barrera para la pérdida evaporativa de agua del estroma corneal. A continuación sigue una lista que ilustra, pero que no enumera de modo exhaustivo, ejemplos de los agentes terapéuticos adicionales mencionados precedentemente los cuales se pueden incorporar en un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril o administrar como un medicamento separado conjuntamente con un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril en el tratamiento de un estado de enfermedad. En consecuencia, ejemplos de Corticoesteroides los cuales se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, furoato de mometasona, dexametasona, butoxicort, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, loteprednol o triamcinolona. Los corticoesteroides preferidos son fluticasona y furoato de mometasona. Un corticoesteroide particularmente preferido es Furoato de Mometasona. El Furoato de Mometasona es un corticoesteroide aprobado para uso dermatológico tópico para tratar manifestaciones inflamatorias y/o pruríticas de dermatosis que responden a corticoesteroides. El compuesto se puede preparar de acuerdo con los procedimientos revelados en las patentes estadounidenses Nos. 4,472,393, 4,731 ,447, 4,873,335, 5,837,699 y 6,127,353, todas las cuales se incorporan por la presente como referencia en su totalidad. El Furoato de Mometasona es un esteroide tópicamente activo el cual no se encuentra fácilmente biodisponible. Éste se encuentra disponible en el comercio como un aerosol para la administración intranasal bajo el nombre de Nasonex®. El uso de mometasona para el tratamiento de enfermedades pulmonares y de pasajes de las vías respiratorias se describe en las patentes estadounidenses Nos. 6,677,323, 6,677,322, 6,365,581 , 6,187,765, 6,068,832, 6,057,307 5,889,015 5,837,699 y 5,474,759, todas las cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Típicamente, en el tratamiento de la rinitis alérgica, no alérgica y/o de las enfermedades inflamatorias de los pasajes de las vías respiratorias superiores o inferiores, por ejemplo, pero no limitado al, tratamiento del asma, el Furoato de Mometasona se administra en una forma disponible sustancialmente de modo no sistémico, por ejemplo, como un inhalante nasal, en el rango de aproximadamente 10 a 5000 microgramos ("mcg")/día, 10 a 4000 mcg/día, 10 a 2000 mcg/día, 25-1000 mcg/día, 25 a 400 mcg/día, 25-200 mcg/día, 25-100 mcg/día o 25-50 mcg/día en dosis únicas o divididas. En un ejemplo adicional, cuando el corticoesteroide es fluticasona, éste se puede administrar en la dosis de 2 atomizaciones de 50 pg de propionato de fluticasona cada una en cada fosa nasal una vez al día. Alternativamente, éste se puede administrar a una dosis de fluticasona que consiste en 1 atomización de 50 pg de propionato de fluticasona en cada fosa nasal una vez al día. Cuando el corticoesteroide es triamcinolona, éste se puede administrar a una dosis de triamcinolona que consiste en 220 pg por día en forma de dos aspersiones en cada fosa nasal una vez al día. Alternativamente, éste se puede administrar a una dosis de 1 10 pg por día como una aspersión en cada fosa nasal una vez al día. Cuando el corticoesteroide es budesonida, la dosis de budesonida administrada puede ser de 64 pg por día administrada en forma de una aspersión por fosa nasal de 32 pg una vez al día. Ejemplos de antagonistas del receptor Hi de Histamina (en la presente también antihistaminas) que se pueden incluir en o administrar en conjunción con un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril incluyen, pero no se limitan a, Astemizol, Azatadina, Azelastina, Acrivastina, Bromfeniramina, Clorfeniramina, Clemastina, Ciclizina, Carebastina, Ciproheptadina, Carbinoxamina, Desloratadina, Doxilamina, Difenhidramina, Cetirizina, Dimenhidrinato, Dimetindeno, Ebastina, Epinastina, Efletirizina, Fexofenadina, Hidroxizina, Ketotifeno, Loratadina, Levocabastina, Levocetirizina, Mizolastina, Mequitazina, Mianserina, Noberastina, Meclizina, Norastemizol, Picumast, Pirilamina, Prometazina, Terfenadina, Tripelenamina, Temelastina, Trimeprazina, Triprolidina y las mezclas de cualquiera de dos o más de los precedentes. Los receptores Hi de Histamina preferidos son desloratadina, loratadina, fexofenadina y ceterazina. Un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril en conjunción con una o más antihistaminas (o bien incluida en el medicamento o bien suministrada en una forma para la administración simultánea, secuencial o separada) se puede administrar o bien por vía oral o bien por vía tópica según se estableció en la presente. La Desloratadina también se denomina Descarboetoxiloratadina y DCL. La DCL es una antihistamina no sedante, cuyo nombre técnico es 8-cloro-6,1 1 -dihidro-11 -(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2]piridina.

Este compuesto se describe en Quercia, et al., Hosp. Formul., 28: 137-53 (1993), en la patente estadounidense 4,659,716, y en WO 96/20708. El uso de la Desloratadina para el tratamiento de la congestión se describe en la patente estadounidense No. 6,432,972. La DCL es un antagonista de la proteína del receptor Hi de histamina. Los receptores son aquéllos que median la respuesta antagonizada por antihistaminas convencionales. Los receptores se encuentran presentes, por ejemplo, en el íleon, en la piel, y en el músculo liso bronquial del hombre y de otros mamíferos. La cantidad de DCL que se puede emplear en una forma de dosificación unitaria (es decir única) de las composiciones presentes puede tener un rango desde aproximadamente 2,5 hasta aproximadamente 45 mg, también desde aproximadamente 2,5 hasta aproximadamente 20 mg, también desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 mg. Las cantidades de dosificación preferidas incluyen 2.5 mg, 5.0 mg, 10.0 mg y 20.0 mg. La loratadina es una antihistamina no sedante cuyo nombre técnico es 11 -(4-piperidiliden)-5H-benzo-[5,6]-ciclohepta-[1 ,2-b]-piridina. El compuesto se describe en la patente estadounidense No. 4,282,233. La loratadina es un potente fármaco tricíclico y antihistamínico de liberación lenta, con un antagonista selectivo de la actividad de los receptores Hi periféricos. Se informa que la fexofenadina es una antihistamina no sedante, cuyo nombre técnico es ácido 4-[1 -hidroxi-4-(4-hidroxi-difenilmetil)-1 -piperidinil)butil]-a,a-dimetil-bencen acético. Con preferencia la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato, también conocido como clorhidrato de fexofenadina. La cantidad de fexofenadina que se puede emplear en una forma de dosificación unitaria de la composición presente puede tener un rango desde aproximadamente 40 hasta 200 mg, también desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 180 miligramos, también de aproximadamente 120 miligramos. Se informa que el clorhidrato de cetirizina es un antagonista del receptor Hi. El número químico es ácido (±)-[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1 -piperazinil]etoxi]acét¡co, diclorhidrato. El clorhidrato de cetirizina es un compuesto racémico con una fórmula empírica de C2iH25CIN2O3-2HCI. El clorhidrato de cetirizina es un polvo blanco, cristalino y es soluble en agua. El clorhidrato de cetirizina se encuentra disponible de Pfizer Inc., Nueva York, NY, bajo el nombre comercial ZYRTEC®. La cantidad de Cetirizina que se puede emplear en una forma de dosificación unitaria de la composición presente puede tener un rango desde aproximadamente 0 hasta 40 mg, también desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 miligramos. El levo isómero de Cetirizina también se puede combinar con pleconaril en las formulaciones de la presente invención. Otra forma de Cetirizina para utilizar en la presente invención es dinitrato de Cetirizina. Ejemplos de expectorantes adecuados para utilizar en combinación con un medicamento que comprende una solución de pleconaril incluyen, pero no se limitan a, ambroxol, guaiafenesina, hidrato de terpina, y quaicolsulfonato de potasio. El Ambroxol es un metabolito de bromhexina, identificado químicamente como clorhidrato de trans-4(2-amino-3,5- dibromobencil,amina)ciclohexano, el cual se ha utilizado ampliamente durante más de dos décadas como un agente expectorante o factor tensioactivo pulmonar estimulante. El compuesto se describe en la patente estadounidense No. 3,536,712. La guaiafenesina es un expectorante, cuyo nombre técnico es 3-(2-metoxifenoxi)-1 ,2-propanodiol. El compuesto se describe en la patente estadounidense No. 4,390,732. El hidrato de terpina es un expectorante, cuyo nombre técnico es 4-hidroxi-a-a,4-trimetilciclohexan-metanol. El quaicolsulfonato de potasio es un expectorante, cuyo nombre técnico es mezcla de ácido 3-Hidroxi-4-metoxibencensulfónico con 4-hidroxi-3-metoxibencensulfonato de mono-potasio. Ejemplos de descongestivos adecuados para utilizar dentro del alcance de la presente incluyen descongestivos tanto orales como nasales en combinación con pleconaril. Ejemplos de descongestivos nasales útiles en la presente invención incluyen, sin limitarse a, los descongestivos nasales de amina simpatomimética. Aquéllos actualmente aprobados para uso tópico en los Estados Unidos incluyen, sin limitación, levmetamfetamina (también conocida como 1 -desoxiefedrina), efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de fenilefrina, y propilhexedrina. Los descongestivos orales para utilizar en la presente invención incluyen, sin limitación, fenilpropanolamina, fenilefrina y pseudoefedrina así como también las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La pseudoefedrina y sus sales de adición de ácido, por ejemplo, aquéllas de HCI o H2SO , son reconocidas por aquéllos expertos en la técnica como un agente terapéutico simpatomimético el cual es seguro y efectivo para tratar la congestión nasal. Ellos se administran comúnmente por vía oral en forma concomitante con una antihistamina para el tratamiento de la congestión nasal asociada con la rinitis alérgica. Cuando se utiliza en la presente invención como un descongestivo nasal se prefiere utilizar la pseudoefedrina en cantidades equivalentes hasta aproximadamente 120 mg de sulfato de pseudoefedrina dosificados de una a 4 veces al día. Sin embargo, se pueden utilizar menores cantidades de sulfato de pseudoefedrina en combinación con pleconaril. Ejemplos de antagonistas del receptor H3 de Histamina adecuados para utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, Tioperamida, Impromidina, Burimamida, Clobenpropit, Impentamina, Mifetidina, S-sopromidina, R-sopromidina, 3-(imidazol-4-il)-propilguanidina (SKF-91486), 3->(4-clorofenil)metil-5->2-(1 H-imidazol-4il)etil 1 ,2,3-oxadiazol (GR-175737), 4-(1 -ciclohexilpentanoil-4-piperidil) 1 H-imidazol (GT-2016), 2-{>2->4(5)-imidazoliletiltio}-5-nitropiridina (UCL-1 199) Clozapina, SCH497079 y SCH539858. Los compuestos particularmente preferidos se describen y reivindican en la patente estadounidense No. 6,720,328 y en la Publicación de solicitud de patente estadounidense No.20040097483A1 , ambas cedidas a Schering Corp., y ambas de las cuales se incorporan por la presente como referencia. Otras composiciones preferidas pueden incluir además antagonistas de ambos receptores H y H3 según se describe en la patente estadounidense 5,869,479, también cedida a Schering Corp., la cual se incorpora por la presente como referencia. Otros compuestos se pueden evaluar fácilmente para determinar la actividad en los receptores H3 a través de métodos conocidos, que incluyen el ensayo de membrana celular del conejillo de Indias y el ensayo de contracción neuronal del íleon del conejillo de Indias, ambos de los cuales se describen en la patente estadounidense No. 5,352,707. Otro ensayo útil utiliza membranas cerebrales de rata y se describe por West et al., "Identification of Two H3 -Histamine Receptor Subtypes," Molecular Pharmacology, Vol. 38, páginas 610-613 (1990). Ejemplos de agentes anti-colinérgicos para utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tiotropio, oxitropio, ipratropio, metantelina, propantelina, diciclomina, escopolamina, metescopolamina, telenzepina, benzotropina, qnx-hemioxalato, clorhidrato de hexahidro-sila-difenidol y pirenzepina. Se prefiere administrar estas composiciones o bien por vía oral o bien por vía nasal según se establece a continuación en cantidades que son conocidas por un experto en la técnica. Ejemplos de antibióticos para utilizar en combinación con pleconaril en la presente invención incluyen, pero no se limitan a macrólidos, cefalosporina, y antibacterianos. Ejemplos específicos de antibióticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloramfenicol, florfenicol, gentamicina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, tulatromicina, cefuroxima, ceftibuteno, ceftiofur, cefadroxilo, amoxicilina, penicilinas, amoxicilina con ácido clavulánico u otro inhibidor de beta-lactamasa adecuado, sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol; nitrofurazona, y propionato de sodio. Las cantidades terapéuticas de las composiciones que se pueden administrar son conocidas por un experto en la técnica. Ejemplos de agonistas del receptor P2Y2 para utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diquafosol tetrasódico. El diquafosol tetrasódico es un agonista del receptor P2Y2 que activa los receptores sobre la superficie ocular y el recubrimiento interno del párpado para estimular la liberación de agua, sal, mucina y lípidos - los componentes clave de las lágrimas naturales. La mucina se elabora en células especializadas y actúa para lubricar las superficies. Los lípidos en el ojo consisten en sustancias oleosas que forman la capa más externa de la película de la lágrima y son responsables de la prevención de la evaporación del fluido de lágrimas en exceso. En ensayos preclínicos, se informó que el diquafosol incrementó las secreciones de los componentes de las lágrimas naturales. El diquafosol está disponible de Inspire. Los agonistas del receptor P2Y2 consisten en una nueva clase de compuestos que se están desarrollando para el tratamiento de una variedad de afecciones en las cuales se encuentra afectada la depuración mucociliar (DMC), que incluyen bronquitis crónica y fibrosis quística (FC). Otros agentes mucolíticos pueden incluir N-Acetilcisteína y compuesto ligando endógeno UTP. Estas composiciones se pueden administrar o bien por vía oral o bien por vía nasal según se establece a continuación en cantidades que son conocidas por un experto en la técnica. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios no esteroideos ("NSAID's") adecuados para utilizar con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, indometacina, diclofenac, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, nabumetona, ketorolac, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, sulindac, diflunisal, ácido tiaprofénico, derivados de podofilotoxina, acemetacina, aceclofenac, droxicam, oxaprozina, floctafenina, fenilbutazona, proglumetacina, flurbiprofeno, tolmetina y fenbufeno. Estas composiciones se pueden administrar o bien por vía oral o bien por vía nasal según se establece a continuación en cantidades que son conocidas por un experto en la técnica. Ejemplos de antagonistas y/o inhibidores de Leucotrieno4 adecuados para utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a Zileuton, Docebenona, Piripost, ICI-D2318, MK-591 , MK-886, 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinil)etinil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metil)ciclopropan-acetato de sodio (al cual por conveniencia también se hace referencia en la presente como "compuesto LAcetato"); ácido 1 - (((R)-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)-metil)ciclopropanacético (al cual por conveniencia también se hace referencia en la presente como "compuesto Ácido"), Pranlukast, Zafirlukast, y Montelukast y el compuesto ácido [2-[[2-(4-terc-butil- 2- tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético (al cual por conveniencia también se hace referencia en la presente como "compuesto FK01 1 " o "FR15001 1 "). Se prefieren el montelukast, pranlukast, zafirlukast, compuestos "FK01 1 ", "Acetato", y "Ácido". Las composiciones que contienen estos constituyentes se pueden administrar o bien por vía oral o bien por vía nasal según se establece a continuación en cantidades que son conocidas por un experto en la técnica. Montelukast es un antagonista de Leucotrieno D4 capaz de anta-gonizar los receptores para los cisteinil leucotrienos. El nombre técnico de Montelukast es ácido [R-(E)]-1 -[[[1 -[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil]propil]tio]metil]-ciclopropanacético. Este compuesto se describe en EP 480,717. Una sal de Montelukast farmacéuticamente aceptable preferida es la sal monosódica, también conocida como Montelukast sódico. La cantidad de Montelukast que se puede emplear en una forma de dosificación unitaria de la presente invención puede tener un rango desde aproximadamente uno hasta 100 miligramos, también desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 miligramos, con preferencia de aproximadamente 10 miligramos. El compuesto ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanacético es un antagonista de leucotrieno descrito en WO 97/28797 y en la patente estadounidense No. 5,270,324. Una sal de este compuesto farmacéuticamente aceptable es la sal sódica, también conocida como 1 -(((R)- (3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)-metilciclopropanacetato de sodio. El compuesto ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidrox¡-1 -metiletiI)fenil)propil)-tio)metil)ciclopropanacético es un antagonista de leucotrieno descrito en WO 97/28797 y en la patente estadounidense No. 5,472,964. Una sal de este compuesto farmacéuticamente aceptable es la sal sódica, también conocida como 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)-tio)metil)ciclopropanacetato de sodio. Pranlukast es un antagonista de leucotrieno descrito en WO 97/28797 y EP 173,516. El nombre técnico para este compuesto es N-[4-oxo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4H-1 -benzopiran-8-il]-p-(4-fenilbutoxi)benzamida. La cantidad de Pranlukast que se puede emplear en una forma de dosificación unitaria puede tener un rango desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 700 mg, con preferencia desde aproximadamente 112 hasta aproximadamente 675 mg; también desde aproximadamente 225 mg hasta aproximadamente 450 mg; también desde aproximadamente 225 hasta aproximadamente 300 mg. Zafirlukast es un antagonista de leucotrieno descrito en WO 97/28797 y EP 199,543. El nombre técnico para este compuesto es ciclopentil-3-[2-metoxi-4-[(o-tolilsulfonil)carbamoil]bencil]-1 -metilindol-5-carbamato.

El compuesto ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético es un antagonista y/o inhibidor de leucotrieno cuyo método para la preparación se describe en la patente estadounidense No. 5,296,495 y en la patente japonesa JP 08325265 A. Un nombre alternativo para este compuesto es ácido 2-[[[2-[4-(1 ,1 -dimetiletil)-2-tiazolil]-5-benzofuranil]oxi]metil]-bencenacético. El número de código para este compuesto es FK01 1 o FR15001 1 . Las sales de zinc farmacéuticamente aceptables contempladas para utilizar en la presente invención comprenden aquellas sales solubles en agua de las cuales se ha informado que poseen efectos beneficiosos frente al resfrío común. Típicamente dichas preparaciones comprenden una solución acuosa o salina con una concentración de zinc iónico por debajo de la cual causa irritación a las membranas mucosas. Generalmente el zinc iónico en dichas soluciones se encuentra presente sustancialmente como zinc no quelado y se encuentra en forma de solución iónica libre. Las soluciones iónicas de zinc para utilizar en la presente invención típicamente contendrán iones de zinc sustancialmente no quelados en una concentración desde aproximadamente 0.004 hasta aproximadamente 0.12% (p/vol). Con preferencia el compuesto de zinc iónico sustancialmente no quelado puede comprender una sal de ácido mineral de zinc seleccionada del grupo que consiste en sulfato de zinc, cloruro de zinc, y acetato de zinc. Estas composiciones se pueden administrar o bien por vía oral o bien por vía nasal según se establece a continuación en cantidades que son conocidas por un experto en la técnica. Los análogos de cinasa SYK son una clase de moléculas las cuales funcionan por medio de un mecanismo nuevo, bloqueando la cinasa SYK. El compuesto R1 12, disponible de Rigel Pharmaceuticals, Inc. es un ejemplo de un análogo de cinasa SYK. Un estudio reciente informó que presentó un mejoramiento relativo mayor al 20% para R112 con respecto al placebo (una diferencia absoluta de 9% con respecto al placebo) y un mejoramiento de hasta 38% para R112 a partir de mediciones de línea de base (antes de la iniciación del fármaco) de los síntomas asociados con la congestión nasal crónica (por ejemplo nariz con falta de ventilación) con respecto al placebo. Según se utiliza en la presente, el término "inhibidor de 5-lipoxigenasa" (al cual también se hace referencia como "inhibidor de 5-LO") incluye cualquier agente, o compuesto que inhibe, restringe, retarda o interactúa de otra manera con la acción enzimática de 5-lipoxigenasa. Ejemplos de inhibidores de 5-lipoxigenasa incluyen, pero no se limitan a, zileuton, docebenona, piripost, y similares. Según se utiliza en la presente, el término asociado "antagonista de proteína que activa 5-lipoxigenasa" o "antagonista FLAP" incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera interactúa con la acción o actividad de la proteína que activa 5-lipoxigenasa, cuyos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, "antagonistas FLAP" MK-591 y MK-886.

Además de aquellos agentes terapéuticos opcionales mencionados precedentemente los cuales se pueden incorporar en o utilizar en conjunción con un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril de acuerdo con la presente invención, cuando dicho medicamento se administra para aliviar molestias orofaríngeas, por ejemplo, pero no limitado a, un dolor de garganta, herpes o aftas, y dolor de encías, el medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril puede incluir anestésicos tópicos tales como fenol, hexilresorcinol, salicil alcohol, bencil alcohol, diclonina, dibucaína, benzocaína, buticaína, cloruro de cetilpiridinio, diperidon, aceite de clavo, mentol, alcanfor, eugenol y otros. Los medicamentos de la invención destinados a la aplicación a la piel pueden incluir de modo similar un agente terapéutico para aliviar las molestias a la piel que incluye, pero no se limita a, lidocaína, benzocaína, tetracaína, dibucaína, pramoxina, difenhidramina, y bencil alcohol. Según se mencionó precedentemente, en algunas modalidades los medicamentos de la invención que comprenden una solución que contiene pleconaril también se pueden incorporar en cualquier forma de dosificación adecuada para la incorporación de un líquido. Por ejemplo, según se apreciará, los medicamentos que comprenden una solución que contiene pleconaril de la invención se pueden suministrar en una forma adecuada para la administración por medio de ingestión, por ejemplo, pero no limitado a, un líquido dispensado por jeringa para uso pediátrico y la incorporación de una solución que contiene pleconaril en una cápsula de gelatina. Se prefiere administrar un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril según se estableció en la presente en una manera en la cual el medicamento se encuentre sustancialmente biodisponible de modo no sistémico. Para las preparaciones en forma de dosisificación oral, también se encuentra presente en la composición un portador farmacéuticamente aceptable (el cual incluye diluyentes, excipientos o materiales portadores). El portador está adecuadamente seleccionado con respecto a la forma de administración pretendida, es decir comprimidos, cápsulas orales (o bien rellenos con sólidos, rellenos con semi-sólidos o rellenos con líquidos), polvos para formación, geles orales, elixires, jarabes, suspensiones, y similares, y consecuentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte no tóxico oral farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, etil alcohol (formas líquidas) y similares. Más aún, cuando se desee o necesite, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, desinfectantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para utilizar en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Los desinfectantes incluyen cloruro de benzalconio y similares. Los agentes edulcorantes y saborizantes y los conservantes también se pueden incluir cuando sea apropiado. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales fueron de grado API o USP.

EJEMPLO 1 Dispensador MDI que contiene pleconaril disuelto en 1 ,1 ,1 ,2,3.3,3 tetrafluoroetano Se colocaron aproximadamente 150 mg de pleconaril grado API obtenido de Viropharma en un frasco de aerosol de aluminio standard de 10 mi (fuente). Una válvula dosificadora de 50 microlitros se introdujo en el frasco utilizando un Pamasol Autoguard Crimper®. El frasco se cargó con 10 g de 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano (HFA 227), obtenido de Solvay Fluor. Se prepararon dos frascos de 10 mi adicionales que contenían 150 mg de pleconaril y 10 g de HFC 227 utilizando el mismo método. Estos frascos se evaluaron en cuanto a la estabilidad a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). Inicialmente cada uno de los frascos suministró aproximadamente 95% de la cantidad de pleconaril esperada en base a la cantidad cargada en el frasco y al volumen de la solución suministrada mediante la válvula dosificadora (aproximadamente 50 microlitros). Según se muestra en el cuadro 1 , luego de un mes de almacenamiento invertido se encontró que cada frasco suministró al menos 98% de la misma cantidad de pleconaril suministrada inicialmente. Luego de 3 meses de almacenamiento invertido a 40°C, 75% de HR, se encontró que dos frascos suministraron al menos 98% de la misma cantidad de pleconaril suministrada inicialmente y uno suministró al menos 96% de la misma cantidad de pleconaril suministrada inicialmente. Ello demuestra que las soluciones HFA de pleconaril de la invención son estables.

CUADR01 Resultados de la Estabilidad de la Solución de leconaril MDl Los frascos MDl que contenían pleconaril se evaluaron en cuanto a la distribución del tamaño de partícula y a la uniformidad del contenido a los 6 meses luego de haber sido almacenados a 40°C y 75% de HR según se muestra en los cuadros 2, 3 y 4. Los frascos se impriman accionando el frasco cuatro veces antes del ensayo. El ensayo de uniformidad del contenido se lleva a cabo con las dos primeras activaciones luego de la imprimación. Los resultados presentaron buena distribución de tamaño de partícula y uniformidad del contenido.

CUADRO 2 Distribución de Tamaño de Partícula para Aerosol de Solución de pleconaril MDI Punto temporal: 6 Meses Condición: 40°C 75% de HR Método: Impactación de Andersen Cantidad Teórica de pleconaril: 1.056 mg/activación Microgramos de Fármaco Recuperados Tamaño de Partícula (micrones) Frasco 1 Frasco 2 Frasco 3 PROM DESV STD Puerto de Entrada (USP) 866.41 845.71 831.29 847.8 17.7 10 21.78 21.71 21.41 21.6 0.2 9 66.54 65.40 68.95 67.0 1.8 5.8 108.48 116.32 102.97 109.3 6.7 4.7 249.05 267.21 274.35 263.5 13.0 3.3 281.41 288.22 301.78 290.5 10.4 2.1 224.42 247.19 228.18 233.3 12.2 1.1 60.98 66.02 66.63 64.5 3.1 0.65 25.31 26.01 26.93 26.1 0.8 0.43 21.78 18.59 24.59 21.7 3.0 Coberturas por Etapas) 39.57 31.01 35.87 35.5 4.3 Total 1965.73 1993.41 1982.96 1980.7 14.0 Partículas Finas 862.95 913.25 922.46 899.6 32.0 % de Partículas Finas 43.90 45.81 46.52 45.4 1.4 % Total Recuperado 93.07 94.38 93.89 93.8 0.7 Peso Por descarga Promedio (mg) 70.59 70.52 70.57 70.6 0.0 CUADRO 3 Distribución de Tamaño de Partícula para Aerosol de Solución de pleconaril MDI % de Fármaco Recuperado Punto temporal: 6 Meses Condición: 40°C 75% de HR Método: Impactacion de Andersen Cantidad Teórica de pleconaril: 1 ,056 mg/activación % de Fármaco Recuperado Tamaño de Partícula (micrones) 1 2 3 PROM DESV STD Puerto de Entrada 44.08 42.43 41.92 42.8 1.1 10 1.11 1.09 1.08 1.1 0 9 3.39 3.28 3.48 3.4 0.1 5.8 5.52 5.84 5.19 5.5 0.3 4.7 12.67 13.4 13.84 3.3 0.6 3.3 14.32 14.46 15.22 14.7 0.5 2.1 11.42 12.4 11.51 11.8 0.5 1.1 3.1 3.31 3.36 3.3 0.1 0.65 1.29 1.3 1.36 1.3 0 0.43 1.11 0.93 1.24 1.1 0.2 Coberturas por Etapas (Stage Casings) 2.01 1.56 1.81 1.8 0.2 Total 100 100 100 100 0 % de Indicación de la Etiqueta 53.91 56.02 56.27 55.4 1.3 MMAD 2.39 2.4 2.36 2.38 0.02 GSD 2.09 2.05 2.08 2.07 0.02 CUADRO 4 Datos de Uniformidad de Contenido para Aerosol de Solución de pleconaril MDI Peso Por Condición de Suministro de pleconaril Embolada % de Indicación de la Almacenamiento Frasco # mg/activación Etiqueta mg/activación Inicial 1 1.012 95.8 70.9 2 1.000 94.7 69.8 3 1.004 95.1 70.8 Promedio 1.005 95.2 70.5 %RSD 0.6 0.6 0.9 1 mes/40°C 1.006 95.2 75% de HR 1 72.4 2 0.980 92.8 70.3 3 0.971 91.9 69.5 Promedio 0.986 93.3 70.7 % RSD 1.8 1.8 2.1 3 meses/40°C 75% de HR 1 1.001 94.8 71.1 2 1.040 98.5 70.2 3 0.998 94.5 71.5 Promedio 1.013 95.9 70.9 % RSD 2.3 2.3 0.9 6 meses/40°C 75% de HR 1 0.965 91 .3 70.0 2 0.971 91 .9 70.7 3 0.976 92.4 71 .2 Promedio 0.970 91 .9 70.6 % RSD 0.6 0.6 0.9 EJEMPLO 2 Composiciones de aerosol nasal que contienen pleconaril Se prepararon composiciones de aerosol nasal que contenían pleconaril de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se colocaron 5 kg de agua purificada dentro de un recipiente. Con agitación, 200 g de Avicel RC-591® (mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio, obtenida de FMC, utilizada como se recibió) se dispersaron en el agua, luego de lo cual, se adicionaron 200 g de glicerina. En un recipiente separado que contenía 400 g de agua purificada, se disolvieron 20 g de ácido cítrico (artículo de comercio USP, utilizado como se recibió) y 28 g de citrato de sodio (artículo de comercio USP, utilizado como se recibió) para formar una solución reguladora de citrato. La solución reguladora de citrato se adicionó a la dispersión preparada de Avicel/glicerina.

En un recipiente separado que contenía 2.5 Kg de agua purificada, se disolvieron con agitación 4.0 g de la sal disódica de ácido etilen-diamino-tetraacético (EDTA Di-sódico, grado USP, artículo de comercio, utilizado como se recibió). En un recipiente separado se disolvió 1 .0 g de Polisorbato 80 (nombre comercial para el artículo de comercio que comprende producto de copolímero de 20 moles de óxido de etileno con 1 mol cada uno de éster oleato de sorbitol y su anhídrido, utilizado como se recibió) en 200 g de agua purificada con agitación. Esta solución de Polisorbato 80 se adicionó a la solución de EDTA sódico. Con agitación continuada, se dispersaron 25 g de bencil alcohol y 150 g de pleconaril (polvo micronizado API obtenido de Viropharma) en la solución de Polisorbato 80/EDTA sódico. La dispersión de Polisorbato 80/pleconaril se adicionó a la mezcla de Avicel/glicerina/solución reguladora amortiguadora con agitación continuada. Con agitación continuada, una cantidad de una solución de cloruro de benzalconio 50% equivalente a 2 g de cloruro de benzalconio se disolvió en la dispersión de Polisorbato 80/pleconaril. Se adicionó agua purificada para llevar mezcla hasta 10 Kg. Esta mezcla proporciona una formulación que contiene 15 mg/g de pleconaril, 0.1 mg/g de polisorbato 80, 20 mg/g de Avicel RC-591 , 20 mg/g de glicerina 2.0 mg/g de ácido cítrico, 2.8 mg/g de citrato de sodio, 0.2 mg/g de cloruro de benzalconio, 2.5 mg/g de bencil alcohol y 0.4 mg/g de EDTA. Utilizando el mismo procedimiento, se prepararon composiciones adecuadas para utilizar como un aerosol nasal utilizando los constituyentes, en las cantidades indicadas, en el cuadro I a continuación. Los constituyentes no identificados previamente son de grado farmacéutico o USP y generalmente se identifican, cuando es posible, mediante nombres adoptados, tales como los que se proporcionan en el International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 7ma edición, J.A. Wenninger et al. Eds.,The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Washington, D.C, Estados Unidos, 1997.

CUADRO I Constituyente Peso de constituyente indicado expresado como (mg) constituyente/(g) de composición Exp lA Exp lB Exp lC Exp I D Exp lE Exp lF Exp lG Exp l H Exp 11 pleconaril 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 Avicel* 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 Ácido Cítrico 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 Citrato de Sodio 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 2.8 EDTA Di-sódico 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 Propilen Glicol 20.0 20.0 Glicerina 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 Metil Parabeno 1.8 1.8 Propil Parabeno 0.2 0.2 Cloruro de Benzalconio 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 Fenil Etil Alcohol 2.5 Bencil Alcohol 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 Poloxámero 407 0.1 0.1 0.1 0.1 Tween-80 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 Agua es según sea necesaria para suministrar una muestra de 1 g.

Cuando las alícuotas de cada una de las composiciones de los Ejemplos 1 a 11 se colocaron en un dispensador de rociado a presión de dosis medida equipado con una bomba empotrada Valois VP3/93 se encontró que ellas eran adecuadas para utilizar como una composición de aerosol nasal. Cada una de estas composiciones se sometió a un estudio de estabilidad a temperatura elevada (superior a 40°C) y se encontró que permaneció estable durante al menos tres meses.

EJEMPLO 3 Composiciones de aerosol nasal tixotrópicas que contienen pleconaril Las composiciones de aerosol nasal tixotrópicas que contienen pleconaril de acuerdo con la presente invención se preparan mediante el siguiente procedimiento. Se colocan 725 g de agua purificada dentro de un recipiente. Con agitación, 30 g de Avicel RC-591 se dispersan en el agua, y se aplica a la dispersión mezclado de alto corte para asegurar que el Avicel se disperse. En un recipiente separado que contiene aproximadamente 85 g de agua, se disuelven 30 g de Providona y se agitan hasta que se obtiene una solución clara. A la solución de Providona, se le adicionan con agitación 50 g de PEG-32 (PEG 1450 Carbowax™ de Union Carbide) hasta que se obtiene una solución clara. La solución de Providona/PEG-32 se adiciona a dispersión Avicel con agitación continuada. En un recipiente separado que contiene aproximadamente 12 mi de agua purificada, se adiciona con agitación 0.3 g de EDTA Disódico. Cuando el EDTA Disódico se disuelve, se adicionan a la solución de EDTA 0.95 g de fosfato de sodio dibásico y 5.39 g de fosfato de sodio monobásico formando una solución reguladora de fosfato. La solución reguladora de fosfato se adiciona a la dispersión Avicel con agitación continuada. En un recipiente separado, se disuelve 1.2 g de Polisorbato 80 en 400 mi de agua purificada con agitación. Dentro de la solución de polisorbato 80 se dispersan 150 g de polvo micronizado de pleconaril con mezclado de alto corte. La dispersión de polisorbato 80/pleconaril se adiciona a la dispersión Avicel con agitación continuada. A la dispersión de pleconaril/ Avicel, se le adicionan 2.5 g de cloruro de benzalconio y 3.0 g de bencil alcohol y se agita hasta que se disuelve. Con agitación continuada, se adiciona agua purificada a la mezcla para suministrar un peso de mezcla de 1 kg. La mezcla luego se somete a mezclado de alto corte para asegurar que cualquiera de las partículas coaguladas se vuelvan a dispersar. Cuando esta mezcla se coloca dentro de un dispensador de rociado a presión de dosis medida equipado con una bomba empotrada Valois VP3/93 ésta debería ser adecuada para utilizar como un aerosol nasal en el suministro de pleconaril a la mucosa nasal. Se cree que se encontrará que ésta también posee propiedades de "no goteo" cuando se administra la mucosa nasal.

EJEMPLO 4 Medicamento que contiene una solución de pleconaril que comprende Miqlvol 812® Se colocan dentro de un recipiente 100 mi de Miglyol 812® (un triglicérido elaborado a partir de una mezcla de ácidos grasos saturados que comprende desde aproximadamente 50% en peso hasta aproximadamente 65% en peso de Ce y desde aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 45% en peso de Cío de Sasol North America Inc., grado USP utilizado como se recibió). Dentro del aceite triglicérido, se colocan con agitación 4 g de pleconaril micronizado (grado API, Viropharma) hasta que el pleconaril se disuelve y se proporciona una solución clara. Se cree que cuando esta solución se coloca en una botella de rociado a presión de dosis medida ésta se puede dispensar como un aerosol adecuado para la administración por inhalación de pleconaril a la mucosa nasal.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- 1.- Un medicamento que comprende una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde al menos un solvente que comprende dicha solución es un hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril.

2. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril es al menos un miembro del grupo que consiste en 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano y 1 ,1 ,1 ,2 tetrafluoroetano.

3. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril es 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano.

4. - El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque también comprende al menos un corticoesteroide seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona, dexametasona, butoxicart, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, leteprednol, y triamcinolona.

5. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el corticoesteroide es furoato de mometasona.

6. - El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque también comprende al menos un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina, fenipanolomina, levmetamfetamina, efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, clorhidrato de fenilefrina, propilhexedrina, y clorhidrato de xilometazolina.

7. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el descongestivo es oximetazolina o clorhidrato de oximetazolina.

8. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente como una suspensión en dicha solución que contiene pleconaril.

9.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque también comprende uno o más miembros del grupo que consiste en corticoesteroides, antihistaminas, expectorantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, descongestivos, anti-colinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas del receptor H3 de histamina, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de cinasa syk, equinacea, vitamina C, y vitamina E.

10. - El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque también comprende al menos una antihistamina seleccionada del grupo que consiste en astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, desloratadina, doxilamina, difenhidramina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, levocetirizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina, triprolidina, y las mezclas de dos o más de los mismos.

11. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la antihistamina está seleccionada de desloratadina y loratadina.

12. - El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque también comprende al menos un expectorante seleccionado del grupo que consiste en ambroxol, guaiafenesina, hidrato de terpina, guaicolsulfonato de potasio, y carbocisteína.

13. - El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque también comprende al menos un agente anti-inflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en ácido acetil salicílico, acetaminofeno, indometacina, diclofenac, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, nabumetona, ketorolac, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, sulindac, diflunisal, ácido tiaprofénico, derivados de podofilotoxina, acemetacina, aceclofenac, droxicam, oxaprozina, floctafenina, fenilbutazona, proglumetacina, flurbiprofeno, tolmetina, y íenbufeno.

14.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque también comprende al menos un anti-colinérgico seleccionado del grupo que consiste en tiotropio, oxitropio, ipratropio, metantelina, propantelina, diciclomina, escopolamina, metilescopolamina, telenzepina, benzotropina, QNX-hemioxalato, clorhidrato de hexahidro-sila-difenidol, y pirenzepina.

15.- El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque también comprende al menos un antibiótico seleccionado del grupo que consiste en antibacterianos, macrólidos y cefalosporinas.

16. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el antibiótico está seleccionado del grupo que consiste en tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloramfenicol, florfenicol, gentamicina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, tulatromicina, cefuroxima, ceftibuteno, ceftiofur, cefadroxilo, amoxicilina, penicilina, amoxicilina combinada con un inhibidor de beta-lactamasa, sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol, nitrofurazona, y propionato de sodio.

17. - Una forma de dosificación por inhalación de aerosol que comprende el medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. - La forma de dosificación en aerosol de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende un dispositivo que proporciona un aerosol para la inhalación nasal.

19. - La forma de dosificación en aerosol de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada además porque comprende un dispositivo que proporciona un aerosol para la inhalación oral.

20. - Una forma de dosificación por inhalación de aerosol que comprende un primer medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde dicho primer medicamento se envasa para la administración por inhalación simultánea, secuencial, o separada de al menos un medicamento adicional que comprende una solución o suspensión que contiene al menos un miembro del grupo que consiste en corticoesteroides, antihistaminas, expectorantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, descongestivos, anti-colinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas del receptor H3 de histamina, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de cinasa syk, equinacea, vitamina C, vitamina E y las combinaciones de dos o más de los mismos.

21. - El uso de una solución que contiene pleconaril o una sal farmacéuticamente acepatable del mismo, en donde por lo menos un solvente que comprende dicha solución es un hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad respiratoria superior o inferior, viral, inflamatoria, u obstructiva de las vías respiratorias.

22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril es al menos un miembro del grupo que consiste en 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano y 1 , 1 ,1 ,2 tetrafluoroetano.

23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicho hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril es 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano.

24.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde también comprende al menos un corticoesteroide seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona, dexametasona, butoxicart, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, leteprednol, y triamcinolona.

25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el corticoesteroide es furoato de mometasona.

26.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde también comprende al menos un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina, fenipanolomina, levmetamfetamina, efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, clorhidrato de íenilefrina, propilhexedrina, y clorhidrato de xilometazolina.

27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el descongestivo es oximetazolina o clorhidrato de oximetazolina.

28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde la oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra presente como una suspensión en dicha solución que contiene pleconaril.

29. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que también comprende uno o más miembros del grupo que consiste en corticoesteroides, antihistaminas, expectorantes, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, descongestivos, anti-colinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas del receptor H3 de histamina, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de cinasa syk, equinacea, vitamina C, y vitamina E.

30.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que también comprende al menos una antihistamina seleccionada del grupo que consiste en astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, desloratadina, doxilamina, difenhidramina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, levocetirizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina, triprolidina, y las mezclas de dos o más de los mismos.

31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la antihistamina está seleccionada de desloratadina y loratadina.

32.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que también comprende al menos un expectorante seleccionado del grupo que consiste en ambroxol, guaiafenesina, hidrato de terpina, guaicolsulfonato de potasio, y carbocisteína.

33. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que también comprende al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en ácido acetil salicílico, acetaminofeno, indometacina, diclofenac, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, nabumetona, ketorolac, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, sulindac, diflunisal, ácido tiaprofénico, derivados de podofilotoxina, acemetacina, aceclofenac, droxicam, oxaprozina, floctafenina, fenilbutazona, proglumetacina, flurbiprofeno, tolmetina, y fenbufeno.

34. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que también comprende al menos un anti-colinérgico seleccionado del grupo que consiste en tiotropio, oxitropio, ipratropio, metantelina, propantelina, diciclomina, escopolamina, metilescopolamina, telenzepina, benzotropina, QNX-hemioxalato, clorhidrato de hexahidro-sila-difenidol, y pirenzepina.

35.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, que también comprende al menos un antibiótico seleccionado del grupo que consiste en antibacterianos, macrólidos y cefalosporinas.

36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el antibiótico está seleccionado del grupo que consiste en tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloramfenicol, florfenicol, gentamicina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, tulatromicina, cefuroxima, ceftibuteno, ceftiofur, cefadroxilo, amoxicilina, penicilina, amoxicilina combinada con un inhibidor de beta-lactamasa, sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol, nitrofurazona, y propionato de sodio.

37. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 -36, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable utilizando una forma de dosificación en aerosol.

38. - Un equipo farmacéutico caracterizada porque comprende al menos un medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 conjuntamente con al menos un dispositivo de inhalación para administrar dicho(s) medicamento(s).

39.- Un método para suministrar una forma de dosificación en aerosol que comprende el medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el método comprende cargar en un frasco de aerosol adaptado con una válvula dosificadora medida seleccionada y que contiene una cantidad que ha sido pesada de pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un peso de un hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril calculado para suministrar una concentración de solución deseada de un pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el hidrofluorocarbono está seleccionado de 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano, 1 ,1 ,1 ,2 tetrafluoroetano y las mezclas de los mismos.

41. - Un método para suministrar una forma de dosificación en aerosol que suministra pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprende cargar en un frasco de aerosol adaptado con una válvula dosificadora medida seleccionada una cantidad que ha sido pesada de una solución que comprende pleconaril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, disuelta en un hidrofluorocarbono que disuelve pleconaril, y opcionalmente adicionando un propelente a la misma en donde la forma de dosificación en aerosol se proporciona mediante la activación de dicha válvula medidora.

42. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el solvente es un hidrofluorocarbono seleccionado de 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano, 1 ,1 ,1 ,2 tetrafluoroetano y las mezclas de los mismos.