MXPA04003879A - Equipo para la preparacion de una composicion farmaceutica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a equipos farmaceuticos para la preparacion de composiciones liquidas las cuales pueden ser administradas a los humanos en la forma de aerosoles para la diagosis, prevencion o tratamiento de enfermedades humanas. Un equipo de acuerdo con la presente invencion comprende una composicion solida y un liquido acuoso esteril con capacidad de dispersar o disolver la composicion solida para formar una composicion liquida la cual puede ser aerolizada. La composicion solida del equipo comprende uno o mas compuestos activos y un excipiente soluble en agua de bajo peso molecular. De preferencia, la composicion solida comprende un azucar o un alcohol de azucar, tal como manitol, lactosa o glucosa.

Description

EQUIPO PARA LA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a equipos farmacéuticos.

Más en particular, la presente invención se refiere a equipos para la preparación de composicionés líquidas que pueden ser administradas a humanos en la forma de aerosoles. Dichas composiciones líquidas contienen un compuesto activo utilizado para la diagnosis, prevención o tratamiento de enfermedades humanas las cuales afectan, por ejemplo, el sistema respiratorio. Antecedentes de la invención La inhalación de aerosoles tiene una larga historia en el tratamiento de varias enfermedades y padecimientos. En la actualidad, son comercializados un gran número de productos farmacéuticos para inhalación y la mayoría de los mismos son utilizados para la terapia local del aparato respiratorio, mientras otros administran un fármaco o un agente de diagnóstico sistémicamente. Los inhaladores presurizados de dosis medidas (MDIs), son utilizados más comúnmente para administrar broncodilatadores y esteroides para el tratamiento del asma y otras enfermedades del sistema respiratorio. Generalmente, los MDIs contienen propulsores de CFC licuados. Debido al impacto ecológico negativo de los propulsores de CFC, estos MDIs están siendo reemplazados actualmente por aparatos que contienen propulsores alternativos, tales como hidrofluoroalcanos, o por inhaladores de polvo seco (DPIs). Los MDIs tienden a ser pequeños y manuables. Debido a su conveniencia, ellos representaron la basta mayoría de aparatos de inhalación terapéutica en el pasado. Sin embargo, aparte de las preocupaciones ecológicas asociadas con los propulsores, los MDIs exhiben otros problemas y desventajas farmacéuticos. Por ejemplo, son bastante ineficientes para administrar un fármaco al pulmón. Los estudios han mostrado que aún cuando se utiliza un MDI optimizado con una técnica de respiración apropiada, no más de aproximadamente el 15% de la dosis accionada alcanza el pulmón del paciente. Las cámaras de sujeción entre el MDI y la boca del paciente pueden mejorar en algo la situación, pero estos aparatos son voluminosos y comprometen la conveniencia de los MDIs, de modo que no han sido aceptados ampliamente entre los pacientes. Otro problema es que muchos pacientes tienen problemas para coordinar la actuación del MDI con su actividad respiratoria. Esta dificultad puede ser superada parcialmente mediante el uso de los MDIs accionados por la respiración, introducidos más recientemente. Como una alternativa para los MDIs impulsados por el propulsor, presurizados, los inhaladores de polvo seco (DPIs) se han hecho recientemente más populares. Estos aparatos no contienen un propulsor. En vez de ello, dependen de la actividad de inspiración del paciente para dispersar una formulación en polvo y administrarla al pulmón profundo. Una desventaja de la mayoría de los DPls es que requieren un flujo de aire substancial, tal como de aproximadamente 30 l/min, para la administración pulmonar efectiva. Por lo tanto, muchos pacientes con una función respiratoria dañada, tales como los niños asmáticos y los ancianos, no pueden utilizar el DPls. Especialmente para estos pacientes, pueden ser más útiles los nebulizadores para administrar fármacos por medio de la ruta pulmonar. Los nebulizadores farmacéuticos producen aerosoles que se pueden inhalar de formulaciones líquidas de base acuosa. Son usados varios tipos de nebulizadores, siendo los nebulizadores de chorro, el tipo más común en la actualidad. La necesidad para producir aire presurizado hace que los nebulizadores de chorro sean menos manuales, aunque son portátiles. Por otra parte, ellos permiten que el paciente inhale simplemente un aerosol sin requerir la actuación de la dosis. Varios compuestos farmacéuticos están disponibles en la forma de soluciones acuosas para inhalación, los cuales pueden ser aerosolizados con un nebulizador. Sin embargo, algunos fármacos que son utilizados generalmente en el tratamiento de los padecimientos respiratorios, no están disponibles como formulaciones líquidas acuosas, debido a que ellos no son lo suficientemente estables en agua para permitir una vida en el almacén aceptable. Un ejemplo de dicho compuesto es el formoterol, o las sales de formoterol. Con el objeto de poder administrar dichos compuestos débiles en agua con un nebulizador, sería deseable proporcionar una formulación sólida estable del compuesto la cual puede ser dispersada o disuelta fácilmente y posteriormente nebulizada. La Patente Norteamericana US 6,014,970 describe un sistema de aerolizacion con un abastecedor líquido y un cartucho que contiene un ingrediente activo seco. Accionando el abastecedor líquido, una dosis de líquido previamente determinada es transferida dentro del cartucho en donde se disuelve el fármaco. La solución del fármaco posteriormente es transferida a un generador de aerosol que lo nebuliza para la inhalación. La Patente DE 196 15 422 describe un cartucho con una cámara sellada que acomoda una formulación sólida de un fármaco que se puede inhalar. El contenedor por sí mismo contiene un líquido, y los sellos del cartucho pueden ser penetrados para disolver el fármaco en el líquido. Sin embargo, el aparato está adaptado específicamente para inhaladores de dosis medida libres de propulsores, y no pueden ser utilizados fácilmente con nebulizadores. La Patente Norteamericana US 6,161,536 reclama un equipo farmacéutico para la administración de aerosol de un fármaco con un nebulizador, comprendiendo el equipo un componente líquido y un componente sólido, los cuales son almacenados en contenedores individuales impermeables al agua. El componente sólido es una red de matriz abierta que comprende un fármaco y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable, soluble en agua o que se puede dispersar en agua. El componente líquido es un vehículo acuoso que está provisto en una cantidad suficiente para disolver el componente sólido en un tiempo de 15 segundos. Sin embargo, algunos de los fármacos débiles en agua cuya administración en aerosol es deseable no pueden ser formulados fácilmente en la forma de redes de matriz abierta de estado sólido. Además, los materiales del vehículo específicamente descritos en el documento, por ejemplo, gelatina, gelatina hidrolizada, alcohol polivi nílico, polivinilpirrolidona y acacia no son, por razones fisiológicas, • realmente recomendables para la inhalación. Por lo tanto, existe la necesidad de sistemas mejorados y equipos farmacéuticos para preparar composiciones líquidas que se pueden aerosolizar que contienen compuestos activos los cuales tienen una estabilidad baja en una solución acuosa. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un equipo para preparar una composición líquida, conteniendo el equipo un compuesto activo sensible en agua en una forma estabilizada. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un equipo el cual es fácil de manejar, y el cual produce una composición líquida con una tolerabilidad mejorada cuando es administrado por medio de la inhalación. Sumario de la Invención La presente invención proporciona un equipo para preparar una composición farmacéutica líquida para administración pulmonar, comprendiendo el equipo (a) una composición sólida que comprende un compuesto activo y por lo menos un excipiente soluble en agua farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho excipiente un peso molecular no mayor de 1000 y una solubilidad en agua de por lo menos 10% en peso a temperatura ambiente; y (b) un líquido acuoso estéril con capacidad de disolver la composición sólida para formar la composición farmacéutica líquida. De acuerdo con la presente invención, el compuesto activo el cual puede tener una estabilidad limitada en solución acuosa es estabilizado en su forma seca y sólida dentro de la composición sólida del equipo. También dentro del equipo, se proporciona un líquido estéril acuoso, el cual tiene la capacidad de disolver la composición sólida para producir un líquido para administración pulmonar. El excipiente de bajo peso molecular soluble en agua, sirve principalmente como un vehículo que puede dispersar rápidamente el fármaco, pero también contribuye a la tolerabilidad del líquido para la inhalación, por ejemplo, ajusfando su osmolaridad a un rango fisiológico. El excipiente preferido es un azúcar o un alcohol de azúcar. Las composiciones líquida y sólida del equipo son almacenadas en cámaras separadas dentro del mismo recipiente o empaque primario. Alternativamente, se pueden utilizar dos o más contenedores para acomodar las dos composiciones del equipo. La composición puede ser diseñada como unidades de una sola dosis o de dosis múltiples. Las unidades de dosis múltiples pueden contener el líquido acuoso estéril dentro de un abastecedor de dosis medida. La composición sólida puede representar una tableta, una matriz liofilizada, un polvo, un polvo liofilizado, gránulos, una unidad en forma de lámina o película, o puede comprender un vehículo soluble o insoluble, el cual está recubierto por un recubrimiento soluble. En el último caso, el compuesto activo se encuentra en el recubrimiento. Por ejemplo, se pueden ser utilizados como vehículos gránulos de polímero o vidrio para proporcionar un área de superficie grande para el material de recubrimiento que contiene el fármaco para ayudar a su dispersión rápida. Generalmente, la composición sólida es disuelta por el líquido acuoso proporcionado en el equipo en un período no mayor de aproximadamente 30 segundos. Para aumentar el índice de disolución, el equipo puede también contener un par efervescente.

La presente invención es útil en la administración pulmonar de compuestos activos para la diagnosis, prevención o tratamiento de enfermedades y padecimientos que afectan el sistema respiratorio, tales como asma, bronquitis, infecciones virales o bacteriales, pero también para la administración sistémica de fármacos por medio de la ruta pulmonar. Un equipo puede contener uno o más fármacos los cuales pueden ser administrados simultáneamente. Las modalidades adicionales y aplicaciones útiles de la presente invención, se proporcionan más adelante.

Descripción Detallada de la Invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un equipo para preparar una composición farmacéutica líquida para la administración pulmonar, conteniendo el equipo (a) una composición sólida que comprende un compuesto activo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable soluble en agua, teniendo dicho excipiente un peso molecular no mayor de 1000 y una solubilidad en agua de por lo menos 10% en peso a temperatura ambiente; y (b) un líquido acuoso estéril con capacidad para disolver la composición sólida para formar una composición farmacéutica líquida. Como se usa en la presente descripción, un equipo se refiere a un conjunto de por lo menos dos composiciones utilizadas para un propósito específico. En el caso actual, el propósito es la preparación de una composición farmacéutica líquida para la administración pulmonar. En la mayor parte de los casos, dicha composición líquida se asemejará a una solución, y más preferentemente a una solución acuosa. Sin embargo, en algunos casos el líquido puede no ser una solución en el sentido físico estricto, sino más bien una dispersión. Como tal, puede contener un material coloidal dispersado, partículas suspendidas, gotitas líquidas o semisólidas dispersadas, liposomas y similares. Para la administración pulmonar, una composición líquida puede ser inhalada, ya sea a través de la nariz o más preferentemente, a través de la boca. Esto se hace, por ejemplo, después de nebulizar el líquido para formar un aerosol, el cual es una dispersión de gotitas líquidas divididas finamente o partículas sólidas, en una parte acuosa. Son conocidos varios nebulizadores y están disponibles para aplicaciones farmacéuticas. Ellos utilizan varios métodos de nebulización, tales como la nebulización de chorro de aire, la ultrasonicación, las fuerzas de corte generadas en aperturas múltiples (tecnología de membrana en vibración), o la activación electrohidrodinámica por medio de un campo eléctrico ionizado. El líquido por sí mismo puede ser preparado antes de su uso a partir de una composición sólida y un líquido, y ambos son proporcionadas con el equipo. La composición sólida comprende el compuesto activo el cual va a ser administrado. Como se usa en la presente descripción, un compuesto activo se refiere a una substancia o a una mezcla de substancias cercanamente relacionadas, las cuales son utilizadas para la diagnosis, prevención o tratamiento de una enfermedad. En este sentido, los términos "fármaco" y "compuesto activo" son intercambiables. En una modalidad preferida, el compuesto activo es un fármaco utilizado para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento que afecta el sistema · respiratorio, tal como bronquitis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergias, fibrosis quística, neumonía, bronquiectasis, bronquiolitis, cáncer y fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, síndrome de distrés respiratorio, infecciones bacteriales o virales, tuberculosis y otras enfermedades del aparato respiratorio inferior o superior, tales como sinusitis. En otra modalidad, los fármacos pueden ser administrados a través de la nariz y/o pulmones para alcanzar la circulación central, y para llegar a ser sistémicamente activos. Por ejemplo, los fármacos péptidos o de proteína, tales como la insulina, los cuales no son biodisponibles después de la administración oral, pueden ser administrados mediante inhalación para evitar las inyecciones. Los ejemplos de los fármacos que pueden ser administrados utilizando las enseñanzas de la presente invención incluyen substancias para propósitos de diagnósticos, tales como metacolina o antiasmáticos, que comprenden beta-agonistas, tales como salbutamol, levalbuterol, formoterol, fenoterol, salmeterol, · bambuterol, brocoterol, clenbuterol, terbutalin, tulobuterol, epinefrina, ¡soprenalina, orciprenalina, hexoprenalina; anticolinérgicos, tales como tiotropio, oxitropio, ipratropio, glucopirrolato; anestésicos locales tales como lidocaína y derivados de la misma, mucolíticos y tensioactivos tales como acetilcisteína, ambroxol, carbocisteína, tiloxapol, dipalmitoilfosfatidilcolina, proteínas tensioactivas recombinantes, D-nasa; fármacos anti-inflamatorios que comprenden inhibidores de la célula portadora, tales como agonistas de cromoglucato, nedocromil, lidocaína, elastano, leucotrieno, bradiquinina; corticoesteroides tales como beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, ¡cometasona, mometasona, rofleponida, triamcinolona; antagonistas del factor que activa plaquetas y bradiquinina-prostaglandina- leucotrieno; antibióticos; incluyendo antibióticos de beta-lactamo, tales como amoxilina, piperacilina, ácido clavulano, sulbactamo; cefalosforinas, por ejemplo, cefaclor, cefazedon, cefuroxim, cefoxitin, cefodizim, celsulodin, cefpodixim, cefixim; carbapenemos, tales como imipenem y cilastatina; monbactamos adicionales, por ejemplo, aztrenonamo; aminoglucósidos; tales como estreptomicina, neomicina, colistina, paromomicina, canamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, espectinomicina; tetraciclinas, tales como doxiciclina, minociclina, mecrolidos, tales como eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, josamicina, espiramicina; inhibidores de girasa y quinolonas, tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, pefloxacina, lemofloxacina, fleroxacina, clinafloxacina, sitafloxacina, gemifloxacina, balofloxacina, trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; sulfanomidas y nitroimidazoles, incluyendo metroriidazol, tinidazol, cloramfenicol, lincomicina, clindamicina, fosfomicina; glucopéptidos tales como vancomicina, teicoplanina, antibióticos péptidos, tales como péptido 4; tuberculostáticos, tales como, rifampicina, isoniacida, cicloserina, terizidona, ansamicina; antimicóticos y antifúngicos, tales como clotrimazol, oxiconazol, miconazol, cetoconazol, itraconazol, fluconazol; antibióticos de polieno, tales como, amfotericina B, natamicina, nistatina, colistina, flucitocina; quimioterapéuticos tales como pentamidina; inmunosupresores e inmunorreguladores, citosinas, benzoato de dimepranol-4-acetato amideo, timopentina, interferonas, filgrastina, ¡nterleucina, azatioprina, ciclosforina, tacrolimus, sirolimus, rapamicina; fármacos para tratar la hipertensión pulmonar, tales como análogos de prostaciclina, iloprost, remodulin, inhibidores de fosfodiesterasa, tales como sildenafil, vardenafil, antagonistas receptores del endotelio, tales como bosantano, virustáticos, incluyendo podofilotoxina, vidarabina, tromantadina, zidovudina; inhibidores de proteinasa, tales como a-anti-tripsina; antioxidantes, tales como tocoferoles, glutaniona; hormonas pituitarias, hormonas hipotalámicas; péptidos regulatorios y sus agentes de inhibición, corticotropina, tetracosactida, coriogonandotropina, urofolitropina, urogonadotropina, saomatotropina, metergolina, desmepresina, oxitocina, argipresina, ornipresina, leuprorelina, triptorelina, gonadorelina, buserelina, naferelina, goselerina, somatostatina; hormonas de glándulas paratiroides, reguladores del metabolismo del calcio, dihidrotacisteroles, calcitonina, ácido clodrónico, ácido etidrónico; terapéuticos de las glándulas tiroides; hormonas sexuales y sus agentes inhibitorios, anabólicos, andrógenos, estrógenos, gestagenos, antiestrógenos; citostáticos e inhibidores de metástasis, alquilantes tales como nimustina, melfanlano, carmustina, lomustina, ciclofosfofamida, isofamida, trofosfamida, clorambucil, busulfano, treosulfano, prednimustina, tiotepa; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, fluorouracil, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina; alcaloides tales como vinblastina, vincristina, vindesina; antibióticos tales como alcarubecina, bleomicina, dactinomicina, daúnourobicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina, complejos de grupos de elementos secundarios (por ejemplo, Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Pt) tales como carboplatino, cis-platino y compuestos de metaloceno tales como titanocendicloruro; amsacrina, dacarbacina, estremustina, etoposida, beraprost, hidroxicarbamida, mitoxantrona, procarbazina, temiposida; fármacos anti-migraña tales como proxibarbal, lisuride, metisergide, dihidroergotamina, ergotamina, clonidina, pizotifeno; hipnóticos, sedantes, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, antiepilépticos, barbitúricos, fenitoina, primidona, mesuximida, etosuximida,. sultiamo, carbamazepina, ácido valproico, vigabatrina; fármacos antiparkinson, tales como levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, bromocriptina, amantidina, tiaprida; antieméticos, tales como tietilperazina, bromoprida, domperidona, granisetrona, ondasetrona, tropisetrona, piridoxina; analgésicos tales como, buprenorfina, fentanil, morfina, codeína, hidromorfona, metadona, fenpipramida, fentanil, piritramida, pentazocina, buprenorfina, nalbufina, tilidina, fármacos para narcosis, tales como barbitúricos N-metilados, tiobarbitúricos, cetamina, etomidato, propofol, benzodiazepinas, droperidol, haloperidol, alfentanil, sulfentanil; fármacos antireumatismo que incluye el factor alfa de necrosis de tumor, fármacos no esteroidales anti-inflamatorios; fármacos anti-diabéticos tales como insulina, derivados de sulfonilurea, biguanidas, glitizoles, glucagon, diazoxida, citosinas, tales como ¡nterleucinas, ¡nterferonas, factores de necrosis de tumor (TNF), factores estimulantes de colonias (GM-CSF, G-CSF, M-CSF); proteínas, por ejemplo epoyetina y péptidos, por ejemplo paratirina, somatomedina C, heparina, heparinoides, urocinasas, estreptocinasas, ATP-asa, prostaciclina, estimulantes sexuales, o materiales genéticos. Entre los compuestos activos más preferidos se encuentran el albuterol, salbutamol, R-salbutamol, bitolterol, carbuterol, .tretoquinol, formoterol, clenbuterol, reproterol, pirbuterol, tulobuterol, procaterol, bambuterol, mabuterol, tiaramida, budenosida, fluticasona, beclometasona, deflazacort, TBI-PAB, flunicasolida, cloprednol, imedastina, epinastina, oxatomida, azelastina, pemirolast, repirinast, suplatast, nedocromil, oxitropio, flutropio, triamcinolona, vacunas para alergias, zafirlucast, montelucast, ramatrobano, seratrodast, TJ-96, ibudilast, tranilast, lodoxamida, TO-194, pranlucast, letosteina, cetosifen, amlexanox, zileuton, Marina Efanol, tazanolast, ribavirina, pentamidina, colistina, amfotericina B, ozagrel, incluyendo sus derivados, sales, conjugados, isómeros, epimeros, diastereomeros, o mezclas racémicas. La presente invención es particularmente útil para la administración de compuestos que no son suficientemente estables en un. líquido acuoso como para permitir una vida en el almacén mayor de aproximadamente 2 años, sin refrigeración. Aún más preferido es el equipo de la presente invención en el cual el compuesto activo es estable en agua, por no más de aproximadamente 1 año a temperatura ambiente. En una modalidad todavía más preferida, el compuesto activo no es estable en agua por más de aproximadamente 6 meses. Como se usa en la presente descripción, la estabilidad de un compuesto en agua significa que por lo menos el 90% en peso del compuesto permanece sin cambios químicos después de un período de tiempo designado. Además del compuesto activo, la composición sólida comprende un excipiente farmacéuticamente aceptablsoluble en agua con un peso molecular no mayor de aproximadamente 1000 y una solubilidad en agua de por lo menos aproximadamente 10% en peso, medida a temperatura ambiente. Por lo tanto, el excipiente definido de este modo es útil en varios aspectos. Primero, sirve como un vehículo substancialmente inerte farmacológicamente para el compuesto activo, como en .muchos casos, debido a que el fármaco mismo no tiene las propiedades fisicoquímicas que permitieran que fuera formulado sin una substancia de vehículo. Por ejemplo, algunos fármacos son administrados en pequeñas dosis que, sin un vehículo sería difícil manejarlos o dosificarlos de manera precisa. En otros casos, el fármaco por sí mismo no se disolvería en un índice aceptable sin un excipiente hidrofíiico. Por lo tanto, la presente invención utiliza un excipiente el cual es soluble en agua, tal y como se define en la reivindicación 1. Más preferentemente, el excipiente tiene una solubilidad de por lo menos aproximadamente ei 20% en peso en agua, representando de este modo, una molécula altamente soluble. En otra modalidad, el excipiente tiene un peso molecular menor de 500. Los excipientes útiles de acuerdo con la presente invención, son por ejemplo, mono-, di- y oligosacáridos, alcoholes de azúcar, sales orgánicas o inorgánicas, ácidos orgánicos o inorgánicos o aminoácidos. Particularmente preferidos son el manitol, lactosa, glucosa, isomalto, sacarosa y trehalosa, especialmente el manitol y la lactosa. Los compuestos tienen una tolerabilidad excelente después de la administración pulmonar, y pueden ser procesados farmacéuticamente como vehículos de muchos modos. Debido a su naturaleza como compuestos de bajo peso molecular, también exhiben una actividad osmótica substancial, por cuya razón, son excipientes útiles para ajusfar la tonicidad de la composición líquida final, que va a ser administrada, la cual además contribuye a la tolerabilidad de esa composición líquida al pulmón. Además, el excipiente de bajo peso molecular tiene la ventaja sobre los polímeros sugeridos como vehículos de la técnica anterior de que será eliminado más rápido de los pulmones, mientras que los polímeros deben tener un tiempo de residencia más · larga, conduciendo a su acumulación después de dosificaciones frecuentes. Por lo tanto, en una de las modalidades preferidas de la presente invención, la composición sólida está substancialmente libre de polímeros. Sin embargo, si no pueden ser evitados los excipientes poliméricos, ellos deberán ser utilizados preferentemente con cuidado, por ejemplo, en cantidades relativamente pequeñas, que no excedan, por ejemplo, de una concentración de aproximadamente el 50% en peso de la composición sólida del equipo, o deben de ser polímeros con peso molecular relativamente bajo, los cuales también son eliminados de los pulmones en un índice aceptable. Por lo tanto, en otra modalidad, la composición sólida está substancialmente libre de polímeros con un peso molecular mayor de 10,000. De preferencia, el excipiente soluble en agua está presente en la composición- sólida del equipo en una concentración no menor de aproximadamente el 10% en peso, y debido a su tolerabilidad, cuando es necesario, puede también ser incorporado en concentraciones altas, tales como hasta del 99.5% en peso. En la mayoría de los casos, la concentración será en un rango de aproximadamente el 20% en peso hasta aproximadamente el 99% en peso, dependiendo de la dosis unitaria, y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Los fármacos altamente potentes, tales como el formoterol, pueden requerir una concentración relativamente grande de excipiente, tal como del 80% en peso hasta el 99.5% en peso. Si el excipiente soluble en agua es un ácido orgánico o inorgánico o una sal orgánica o inorgánica o un aminoácido, puede servir para una función adicional dentro de la composición sólida, y especialmente, en la composición líquida final, la cual es ajustar el pH a un valor en el cual el compuesto activo es relativamente estable, y para aumentar todavía más la tolerabilidad del aerosol a los pulmones. Dicho pH tolerable es frecuentemente denominado isohídrico, por ejemplo, el pH de la solución igual a aproximadamente el pH del ambiente en el lado de la administración, tal como la capa de la mucosa que cubre el aparato respiratorio; o puede ser denominado euhídrico cuando el pH no coincide con el pH fisiológico, pero es ajustado a un valor el cual todavía es bien tolerado por el organismo. Los compuestos útiles como excipientes solubles en agua, los cuales también afectan el pH, incluyen, ácido cítrico, ácido tartárico, fosfato de dihidrógeno sódico, pirofosfato de dihidrógeno disódico. Para lograr los efectos deseados, puede ser útil incorporar más de un excipiente de bajo peso molecular soluble en agua dentro de la composición sólida. Por ejemplo, un excipiente tal y como se define en la reivindicación 1, puede ser seleccionado para ser vehículo del fármaco por la capacidad diluyente, mientras que otro excipiente puede ser seleccionado para ajustar el pH. SI la composición líquida final necesita ser regulada, se pueden seleccionar dos excipientes los cuales juntos forman un sistema regulado. La composición sólida puede comprender también substancias e ingredientes adicionales, los cuales pueden o no, ser solubles en agua, y cuyo peso molecular puede exceder opcionalmente de 1000. Por ejemplo, puede comprender un tensioactivo para aumentar la capacidad de humedecimiento del compuesto activo o para mejorar la diseminación de las gotitas de aerosol en los pulmones. El tensioactivo también debe de ser farmacéuticamente aceptable en la cantidad que es incorporado en la formulación. Los ejemplos de los tensioactivos que pueden ser utilizados son fosfolípidos, Pluronics, Tweens, y tiloxapol. Los tensioactivos más preferidos son Tween 80 y tiloxapol. Haciendo referencia al líquido que es proporcionado en el equipo, se pueden definir varios requerimientos básicos. De acuerdo con la presente invención, el líquido es un líquido acuoso, el cual se define en la presente descripción como un líquido cuyo componente principal es el agua. El líquido no consiste necesariamente solo de agua; sin embargo, en una de las modalidades preferidas es indudablemente agua purificada. En otra modalidad, el líquido contiene otro componente o substancia, de preferencias otros componentes líquidos, pero posiblemente también sólidos disueltos. Los componentes líquidos diferentes al agua que pueden ser útiles incluyen propilénglicol, glicerol y polietilénglicol. Una de las razones para incorporar un compuesto sólido como un soluble, es que dicho compuesto es necesario y deseable en la composición líquida final, pero es incompatible con la composición sólida o con un componente de la misma, tal como el componente activo. Otro requerimiento para el líquido suministrado con el equipo, es que sea estéril. En la forma de líquido acuoso, sería sometido al riesgo de la contaminación microbiológica considerable y la proliferación, si no se toman medidas para asegurar la esterilidad. Con el objeto de proporcionar un líquido substancialmente estéril, es necesario, ya sea incorporar una cantidad efectiva de un agente antimicrobial aceptable o conservador, o esterilizar el líquido antes de proporcionarlo y sellarlo con un sello hermético al aire. De preferencia, el líquido es un líquido esterilizado libre de conservadores y proporcionado en un contenedor apropiado hermético al aire. Sin embargo, de acuerdo con otra modalidad en la cual el equipo contiene dosis múltiples del compuesto activo, el líquido puede ser suministrado en un contenedor de dosis múltiples, tal como un abastecedor de dosis medidas, y puede requerir un conservador para evitar la contaminación microbial después del primer uso. Un requerimiento adicional es que el líquido acuoso estéril tenga la capacidad de disolver la composición sólida del equipo para formar una composición líquida la cual puede ser aerosolizada e inhalada. Dicha capacidad es, entre otros factores, una función de la cantidad seleccionada y potencialmente, la composición del líquido. Para permitir el manejo fácil y la dosificación reproducible, el líquido acuoso estéril debe poder disolver la composición sólida dentro de un período de tiempo corto, posiblemente bajo una agitación suave. De preferencia, el líquido final debe estar listo para usarlo después de no más de aproximadamente 30 segundos. Más preferentemente, la composición sólida es disuelta dentro de un período de 20 segundos, y aún más preferentemente, dentro de aproximadamente 10 segundos. Como se usa en la presente descripción, los términos "disolver", "disueltos", "que disuelve" y "solución" se refieren a la desintegración de la composición sólida y la liberación, por ejemplo, la disolución del compuesto activo. Como resultado de la disolución de la composición sólida con el líquido acuoso estéril, se forma una composición líquida en la cual está contenido el compuesto activo en su condición disuelta. Como se usa en la presente descripción, el compuesto activo se encuentra en la condición disuelta cuando por lo menos aproximadamente el 90% en peso está disuelto, y más preferentemente, cuando por lo menos aproximadamente el 95% en peso está disuelto. Para medir los tiempos de desintegración y/o disolución, se pueden utilizar métodos de la farmacopea estándar. Sin embargo, se deben de seleccionar métodos que sean apropiados para la forma específica en la cual es suministrada la composición sólida del equipo. Por ejemplo, si la composición sólida es un polvo, puede no tener importancia medir la desintegración. En otros casos, un método oficial para medir el tiempo de disolución del fármaco puede no ser importante para el uso real del equipo. En estos casos, puede ser mejor determinar el tiempo de disolución bajo condiciones las cuales asemejan aquellas logradas siguiendo las instrucciones para la preparación de la composición líquida final que se proporciona en el equipo. Con respecto al diseño básico del equipo, éste depende principalmente de la aplicación específica, si es más útil acomodar el líquido acuoso y la composición sólida dentro de cámaras separadas en el mismo contenedor o paquete principal, o si deben de ser proporcionadas en contenedores separados. Si se utilizan contenedores separados, estos son proporcionados, tal y como se establece dentro del mismo paquete secundario. Se prefiere el uso de contenedores separados, especialmente para equipos que contienen dos o más dosis del compuesto activo. No existe límite al número total de contenedores proporcionados en un equipo de dosis múltiples. En una de las modalidades preferidas para los equipos de dosis múltiple, la composición sólida se proporciona como dosis unitaria dentro de los contenedores múltiples o dentro de cámaras múltiples de un contenedor, mientras que la solución líquida es proporcionada dentro de una cámara o contenedor. En este caso, un diseño favorable del equipo proporciona el líquido en un abastecedor de dosis medida, el cual puede consistir de una botella de vidrio o plástico cerrada con un dispositivo de abastecimiento, tal como una bomba mecánica para medir el líquido. Por ejemplo, un accionamiento del mecanismo de bombeo puede abastecer la cantidad exacta del líquido para disolver una dosis unitaria de la composición sólida. En otra modalidad preferida para los equipos de dosis múltiples, tanto la composición sólida como el líquido acuoso, son proporcionados como dosis unitarias que coinciden dentro de contenedores múltiples o dentro de cámaras múltiples de un contenedor. Por ejemplo, pueden ser utilizados contenedores de dos cámaras para mantener una unidad de la composición sólida en una de las cámaras y una unidad de líquido en la otra. Como se usa en la presente descripción, una unidad se define como la cantidad de fármaco presente en la composición sólida, la cual es una dosis unitaria. Sin embargo, dichos contenedores de dos cámaras pueden también ser utilizados de manera provechosa para los equipos que contienen solamente una dosis única del fármaco. En una modalidad preferida, se utiliza un paquete blister que tiene dos burbujas, representando las burbujas las cámaras para contener la composición sólida, y el líquido acuoso estéril en cantidades coincidentes para preparar una unidad de dosis de la composición líquida final. Como se usa en la presente descripción, un paquete blister representa una unidad de empaque primaria formada por presión o termoformada, y que comprende más probablemente un material de empaque polimérico que opcionalmente incluye una lámina de metal, tal como aluminio. El paquete blister puede ser formado para permitir el abastecimiento fácil de los contenidos. Por ejemplo, un lado del empaque puede estar ahusado y tener una porción ahusada o región a través de ¡a cual el contenido se puede abastecer dentro de otro recipiente al momento de abrir el paquete blister en el extremo ahusado. El extremo ahusado puede representar una punta. Un ejemplo simplificado de dicho paquete blister de dos cámaras, se ilustra en la figura 1. Más preferentemente, dos cámaras del paquete blister están conectadas por un canal, estando adaptado el canal para dirigir el fluido desde la burbuja que contiene el líquido acuoso estéril a la burbuja que contiene la composición sólida. Durante el almacenamiento, el canal es cerrado con un sello. En este sentido, un sello es cualquier estructura evita que el líquido acuoso haga contacto con la composición líquida. El sello de preferencia se puede romper o eliminar, rompiendo o eliminando el sello cuando el equipo va a ser utilizado, se permitirá que la solución acuosa entre en la otra cámara y disuelva- la composición sólida. El proceso de disolución puede ser mejorado agitando el paquete blister. Por lo tanto, se obtiene la composición líquida final para inhalación, estando presente el líquido en una o ambas de las cámaras del empaque conectado por el canal, dependiendo de la forma en que es sostenido el paquete. De acuerdo con otra preferencia, una de las cámaras, preferentemente la cual está más cercana a la porción ahusada del paquete blister, se comunica con un segundo canal, extendiéndose dicho canal desde la cámara a una posición distante de la porción ahusada. Durante el almacenamiento, este segundo canal no se comunica con el exterior del paquete, pero está cerrado de un modo hermético ai aire. Opcionalmente, el extremo distante del segundo canal está cerrado por medio de una tapa o cierre que se puede romper o remover, el cual puede por ejemplo, ser una tapa que se puede girar, una tapa que se puede romper o una tapa que se puede desprender. La composición sólida por sí misma puede ser proporcionada en varios tipos diferentes de formas de dosificación, dependiendo de la aplicación específica del equipo, las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el índice de' disolución deseado, consideraciones de costos y otros criterios. En una de las modalidades, la composición sólida es una sola unidad. Esto implica que una dosis unitaria del fármaco está comprendido en un solo artículo o forma sólida formada físicamente. En otras palabras, la composición sólida es coherente, lo cual es el contraste con una forma de dosificación de unidad múltiple, en la cual las unidades son incoherentes. Los ejemplos de las unidades solas que pueden ser utilizadas como formas de dosificación para la composición sólida incluyen tabletas, tales como tabletas comprimidas, unidades similares a a películas, unidades similares a láminas, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una modalidad preferida, la composición sólida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizatos algunas veces son denominados obleas o tabletas liofilizadas, y son particularmente útiles para su desintegración rápida, la cual también hace posible la disolución rápida del compuesto activo. · Por otra parte, para algunas aplicaciones, la composición sólida también puede ser formada como una forma de dosificación de unidad múltiple, tal y como se definió anteriormente. Los ejemplos de las unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, gránulos, perlas, polvos liofilizados y similares. En una de las modalidades preferidas, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado dispersado comprende una multitud de partículas de polvo, y debido al proceso de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada una de las partículas tiene .una microestructura porosa y regular a través de la cual el polvo tiene la capacidad de absorber el agua muy rápidamente, dando como resultado una disolución rápida. Otro tipo de sistema de multiparticulado que también tiene la capacidad de lograr la disolución rápida del fármaco, es la de los polvos, gránulos o pellets de excipientes solubles en agua, los cuales están recubiertos con el fármaco, de modo que el fármaco está localizado en la superficie exterior de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente soluble en agua de bajo peso molecular, tal y como se define en la reivindicación 1, es útil para preparar los núcleos de dichas partículas recubiertas, las cuales pueden ser posteriormente recubiertas con una composición de recubrimiento que comprende el fármaco y de preferencia, uno o más excipientes adicionales, tales como un enlazador, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero formador de película, un plastificador u otros excipientes utilizados en las composiciones de recubrimientos farmacéuticos.

En otra modalidad preferida, la composición sólida del equipo se asemeja a una capa de recubrimiento, el cual es recubierto en unidades múltiples hechas de un material insoluble. Los ejemplos de las unidades insolubles incluyen gránulos hechos de vidrio, polímeros, metales y sales minerales. Nuevamente el efecto deseado es principalmente la desintegración rápida de la capa de recubrimiento y la disolución rápida del fármaco, la cual es lograda proporcionando la composición sólida en una forma física que tiene una proporción de superficie a volumen particularmente alta. Generalmente, la composición de recubrimiento además del fármaco y el excipiente de peso molecular bajo soluble en agua, comprende uno o más excipientes adicionales, tales como los que se mencionaron anteriormente para el recubrimiento de partículas solubles, o cualquier otro excipiente conocido que sea útil en las composiciones de recubrimiento farmacéutico. De acuerdo con la presente invención, se prefiere adicionalmente que la composición sólida y el líquido acuoso estéril estén formulados y adaptados entre ellos para producir al momento de su combinación una composición líquida que sea eutónica o isotónica, cuyas características mejoran la tolerabilidad del aerosol en el pulmón. Tal y como se usa en la presente descripción, un líquido eutónico es uno que tiene una presión osmótica la cual está en el mismo rango amplio que los líquidos fisiológicos del cuerpo. Más específicamente, la composición líquida tiene una osmolaridad en el rango de aproximadamente 150 mOsmol/kg hasta 500 mOsmol/kg, y más preferente de aproximadamente 200 mOsmol/kg hasta aproximadamente 450 mOsmol/kg. En otra modalidad, la composición final del aerosol tiene una osmolaridad desde aproximadamente 250 mOsmol/kg hasta aproximadamente 400 mOsmol/kg. La osmolaridad es lograda, por ejemplo, seleccionando las cantidades apropiadas de los excipientes solubles en agua de bajo peso molecular, tomando en consideración el tipo y cantidad de compuestos los cuales también están presentes, tanto en la composición sólida como en el líquido acuoso. En una modalidad adicional, la composición sólida y ei líquido acuoso estéril son formulados y adaptados entre ellos para producir al momento de su combinación una composición líquida para inhalación que es euhídrico o hasta isohídrico. Como se usa en la presente descripción, euhídrico se refiere al pH de la composición líquida, el cual está dentro de un rango substancialmente tolerable, mientras que el isohídrico se refiere a un pH que es substancialmente similar al de los fluidos fisiológicos. Preferentemente, la composición líquida que se puede inhalar obtenida disolviendo la composición sólida con el líquido acuoso tendrá un pH dentro de un rango de aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 10.5. Más preferentemente, el pH se encontrará en un rango de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 9.5 el cual es todavía más tolerable para los pulmones. Los valores de pH altamente preteridos que todavía están más cercanos al pH isohídrico, tales , como de aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 8.5 o de aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 8.0. Como otra opción para mejorar todavía más el comportamiento de disolución de la composición sólida, un par efervescente puede ser incorporado dentro de dos componentes del equipo desde los cuales se prepara la composición líquida que se puede inhalar. Un par efervescente comprende dos o más substancias las cuales tienen la capacidad de reaccionar entre ellas para formar un gas. En la mayor parte de las aplicaciones farmacéuticas, el gas es dióxido de carbono, el cual puede ser generado de manera segura de substancias que son fisiológicamente aceptables. Generalmente, un par efervescente comprende un compuesto básico, tal como una sal básica, la cual tiene la capacidad de liberar dióxido de carbono y un ácido o una sal ácida para reaccionar con la sal básica en la presencia del agua. Los ejemplos de las sales básicas útiles con capacidad de liberación de dióxido de carbono son carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de glicina sódico, y carbonato de calcio. Los ejemplos de los ácidos aceptables y las sales ácidas incluyen ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares. El par efervescente de preferencia es estabilizado en el equipo incorporando un elemento dentro uno de los miembros dentro de la composición sólida, y el otro dentro del líquido acuoso estéril. Si el par efervescente comprende más de un ácido o más de un compuesto básico, el líquido acuoso puede contener, ya sea cualquiera o todos los compuestos ácidos, o cualquiera o todos los compuestos básicos del par. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 representa una vista esquemática de un ejemplo de un paquete blister de cámara doble para un equipo de acuerdo con la presente invención. El equipo (1) formado de un material de empaque principal (2) tiene la forma para que tenga un extremo ahusado (3). Este comprende un 'primer compartimento o cámara (4) que contiene una composición sólida (6), y un segundo compartimento (5) que contiene un líquido acuoso estéril (7). Los compartimentos son conectados por un canal (8) el cual es cerrado con un sello que se puede romper (9). Un segundo sello que se puede romper formado en la forma de una tapa giratoria (10) sella un segundo canal (11) que se extiende desde la segunda cámara (5) a través del extremo ahusado (3) desde el exterior. Alternativamente, el equipo puede ser construido de modo que la burbuja compuesta de materiales impermeables al agua, tales como PVDC sellado con una lámina de aluminio esté adaptado a un frasco que contiene el líquido. La lámina de aluminio es utilizada como sello para cerrar el frasco por medio de un tornillo abierto centralmente que sostiene la burbuja y para apretar el sistema del equipo completo. Siendo la parte termoplástica de la burbuja, por ejemplo, en forma de domo, puede ser oprimida por el dedo pulgar y perforar por medio de un anillo de plástico la burbuja, por ejemplo, en una forma de una estrella Mercedes de la lámina de aluminio. El líquido y el polvo pueden ser mezclados agitando y eliminando la tapa de tornillo con la burbuja, y el producto resultante puede ser transferido al aparato de inhalación para la administración del fármaco dentro de la nariz o los pulmones. La figura 2 muestra una distribución del tamaño de partícula y un diámetro promedio de la suspensión de budesonida del ejemplo 3, antes del secado por rociado (izquierdo) y después del secado por rociado con la nueva dispersión subsecuente (derecho). Descripción Detallada de la Invención La invención será entendida de manera adicional haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo 1 Se preparó una solución acuosa que contiene 5.2% de manitol, 8 pg/ml de fumarato de formoterol y 0.1% de polisorbato 80, utilizando un equipo de laboratorio estándar y con agitación durante toda la noche. No se aplicó calor. Los frascos de liofilización de vidrio estéril fueron llenados cada uno con 2 mL de la solución utilizando una pipeta graduada estéril después de la filtración a través de un filtro de celulosa de 0.22 pm para la remoción de las partículas y la esterilidad. Todos los pasos del procesamiento se hicieron en una caja de flujo de aire laminar. La solución fue liofilizada de acuerdo con las condiciones que se encuentran en la tabla 1. Tabla 1: Condiciones de liofilización Paso Tiempo (h) Temperatura (°C) Presión (mbar) Congelación 6 -40 1013 Secado Primario 18 -10 0.250 Secado Secundario 18 +20 0.04 Los liofilizatos obtenidos de esta manera fueron aceptables visualmente con un volumen de aproximadamente 2cm3. Los liofilizatos tuvieron la capacidad de disolverse al momento de la adición de 1 mL de agua purificada estéril. La solución resultante fue estéril e isotónica (aproximadamente 380 mOsmol/kg). Debido a la presencia de un tensioactivo, el tiempo de disolución es relativamente corto (aproximadamente 1 minuto), aún sin agitación del frasco durante la disolución. Con el objeto de reducir todavía más los tiempos de disolución de los liofilizatos, la cantidad de tensioactivo fue aumentada tal y como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2: Influencia de la concentración de tensioactivo tiempo de disolución Tensioactivo (%) Tiempo de Disolución (seg) 0.1 73 0.2 40 0.5 30 Todas las soluciones reconstituidas pueden ser nebulizadas por medio de un nebulizador de chorro (por ejemplo, PARI LC PLUS®), o un nebulizador de tipo de membrana vibratoria (por ejemplo PARI e-FLOW™). Ejemplo 2 Una mezcla de polvo con un contenido de 50.0 mg de fumarato de formoterol y 450.0 mg de manitol fue preparado utilizando un mezclador de laboratorio estándar en un recipiente de mezcla de acero inoxidable. En un segundo paso, se preparó una solución acuosa de acuerdo con la siguiente composición: Mezcla de polvo 0.25g Manitol 21.62g Polisorbato 80 0.21g Agua Purificada ad 875.25g A través de la filtración a través de un filtro de celulosa de 0.22 pm para la remoción de partículas y esterilidad, se trasfirieron alícuotas de 2.1 mL de la solución dentro de frascos de vidrio estéril utilizando una pipeta estéril graduada de vidrio. La solución fue secada por congelación de acuerdo con las siguientes condiciones: Congelado: 4 horas (-40°C, 1013 mbar) Secado principal: 18 horas (-10°C, 0.25 mbar) Secado secundario: 18 horas (+20°C, 0.04 mbar). El producto resultante fue un polvo blanco de libre flujo. Al momento de la adición de 1 mL de agua para inyección a través de la tapa del frasco utilizando una jeringa previamente llenada, el polvo se volvió a disolver en aproximadamente 2 segundos sin agitación. La solución resultante fue isotónica, estéril y lista para la nebulización en nebulizadores de chorro (por ejemplo, PARI LC PLUS®), o nebulizadores de tipo de membrana de vibración (por ejemplo, PARI e-Flow™). Alternativamente, el polvo puede ser transferido dentro de una de las burbujas de un paquete blister estéril dual, que contiene en una segunda cavidad un líquido estéril con o sin el fármaco como un solvente de nueva dispersión (ver figura 1). Al momento de la nueva disolución, la solución es vertida dentro del nebulizador por medio de una punta en la burbuja. Ejemplo 3 Se preparó una solución acuosa de 0.5% de Tween 80® utilizando el equipo de laboratorio estándar sin calentamiento. Se agregó 1.0% de Budesonida bajo agitación suave. La pasta se pre- homogeneizo utilizando un mezclador Ultra Turrax® (11,000 rpm, 1 min). La suspensión resultante fue homogeneizada por medio de homogeneización de alta presión, utilizando un Microfluidics 110-EH equipado con cámaras Z- e Y- bajo un enfriamiento activo. Las condiciones de homogeneización son: 1,500 bar, 50 ciclos. La suspensión de submicras resultante con tamaños de partículas inferiores a 1 pm fue secada por rocío utilizando un secador por rocío Büchi equipado con una boquilla estándar de dos canales en una entrada de aire a una temperatura de aproximadamente 70°C. El polvo blanco y de libre flujo obtenido con un tamaño de partícula de aproximadamente 5 pm, fue transferido adentro de un compartimento de un paquete blister. La cantidad apropiada de solución salina estéril como agente de nueva dispersión (0.9% NaCI) fue empacada en el segundo compartimento. Al momento de la mezcla de los dos compuestos que se encuentran dentro de la burbuja, se obtuvo una suspensión estéril e isotónica, con un tamaño de partícula en un rango inferior a 1 pm (ver figura 2). Esta suspensión está lista para la nebulización por medio de nebulizadores de chorro, (por ejemplo, PARI LC PLUS®), o nebulizadores de tipo de membrana de vibración (por ejemplo, PARI e-Flow™). Ejemplo 4 Se preparó una solución acuosa con un contenido de 3% de manitol, 10% de aztrionam-disódico y 0.01% de tiloxapol utilizando equipo de laboratorio estándar. Se transfirieron 2 mL de la solución en frascos de liofilización de vidrio estériles utilizando una pipeta graduada estéril después de la filtración a través de un filtro de celulosa de 0.22 µp? para la remoción de partículas y esterilidad. Todos los pasos del procesamiento se hicieron en una caja de flujo de aire laminar. El proceso de liofilización se llevó a cabo tal y como se describió en el ejemplo 1. El liofilizato resultante fue disuelto en 2 mL de agua y puede ser utilizado para la nebulización por medio de nebulizadores de chorro (por ejemplo, PARI LC PLUS®), o nebulizadores del tipo de membrana de vibración (por ejemplo, PARI e-Flow™). Ejemplo 5 Una solución acuosa con un contenido de 1% de manitol, 0.003% de fumarato de formoterol y 0.001% de tiloxapol fue preparado utilizando un equipo de laboratorio estándar. Después de la filtración a través de un filtro de celulosa de 0.22 µ?t?, se transfirieron 0.5 mL dentro de una cavidad de un blister de cámara dual estéril utilizando una pipeta graduada estéril. Todos los pasos del procesamiento se realizaron en una caja de flujo de aire laminar. El proceso de liofilización se llevó a cabo tal y como se describió en el ejemplo 1. Posteriormente, se llenaron 0.5 mi de la solución estéril con un contenido de 0.5% de bromuro de oxitropio, y cloruro de sodio en la segunda cavidad del blister de cámara dual. El blister de cámara dual entonces fue sellado por una lámina de aluminio recubierta con PVC. Antes de la nebulización, los líquidos fueron mezclados mediante la perforación de la membrana de' separación dividida al ejercer presión en una de las cavidades permitiendo que se mezclara el líquido. Después de oprimir los líquidos 3 veces hacia delante y hacia atrás, el contenido fue transferido dentro de un nebulizador para la administración del aerosol dentro de los pulmones. Ejemplo 6 Se preparó una solución acuosa con un. contenido de 0.1% de manitol, 0.005% de fumarato de formoterol y 0.001% de tiloxapol utilizando equipo de laboratorio estándar. Después de la filtración a través de un filtro de celulosa de 0.22 µ? , se transfirieron 0.25 mL dentro de la cavidad número 1 de un blister de cámara dual estéril, respectivamente. Todos los pasos del procesamiento se realizaron en una caja de flujo de aire laminar. El proceso de liofilización se llevó a cabo tal y como se describió en el ejemplo 1. 40 mg de la suspensión de submicras secadas por rociado, preparadas tal y como se describieron en el ejemplo 3 con un contenido de fluticasona-propionato y manitol (1 mg/50 mg) se agregaron a una caja laminar al liofilizato de formoterol. Posteriormente, se llenaron 0.5 mi de la solución estéril que con un contenido de 0.3% de bromuro de tiotropio en la segunda cavidad blister de cámara dual. El blister de cámara dual entonces fue sellado por una lámina de aluminio recubierta con PVDC.

Todos los pasos del procesamiento se hicieron en una caja de flujo de aire laminar. Antes de la nebulización, la mezcla de polvo fue disuelta mediante la perforación de la membrana de separación debida a la presión en la cavidad que contiene el líquido, permitiendo que el líquido penetrara dentro de la segunda cavidad para disolver y dispersar la mezcla de polvo. Después de oprimir la burbuja con el polvo disuelto/dispersado en el líquido 3 veces hacia delante y hacia atrás, el contenido fue transferido dentro de un nebulizador para la nebulización inmediata. Ejem lo 7 Se preparó una mezcla acuosa con un contenido de 2.5% de manitol, 10% de aztreonam-lisinato y 0.025% de polisorbato 80 utilizando equipo de laboratorio estándar. 1 mL de la mezcla fue transferido dentro de frascos de liofilización de vidrio estériles utilizando una pipeta graduada estéril. Todos los pasos del procesamiento se hicieron en una caja de flujo de aire laminar. El proceso de liofilización se llevó a cabo tal y como se describió en el ejemplo 1. El liofilizato resultante fue esterilizado por medio de irradiación gamma. Antes del uso, el liofilizato fue disuelto agitándolo vigorosamente en 2 mi de una solución de carbonato de hidrógeno sódico, y transferido dentro de un nebulizador para la aerolización inmediata. Ejemplo 8 Se preparó una solución acuosa con un contenido de 1.0% de citrato de sildenafil disuelto en una mezcla consistente de 2% de manitol, 1% de tiloxapol y 0.17% de cloruro de sodio, utilizando equipo de laboratorio estándar. 1 mi de la solución fue filtrada a través de un filtro de celulosa de 0.22 µ?? dentro de un frasco estéril con una tapa de tornillo abierta centralmente para sujetar una blister de PVDC sellada con una lámina de aluminio. Se transfirieron 50 mg de una nanosuspensión de bosantano estéril secada por rociado bajo condiciones asépticas dentro de un blister de PVDC con un contenido de esferas de vidrio estéril para la penetración más fácil de la lámina de aluminio. Por medio de una presión sobre la parte redondeada de la burbuja de PVDC, la lámina de aluminio fue perforada con la ayuda de una esfera de vidrio insertada y se permitió que se dispersara por medio de la agitación vigorosa de la nanosuspensión de bosantano pulverizada con una solución de citrato-sildenafil. La dispersión homogénea fue transferida a un nebulizador para la administración del aerosol dentro de los pulmones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un equipo para preparar una composición farmacéutica líquida para la administración pulmonar, comprendiendo el equipo: (a) una composición sólida que comprende un compuesto activo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable soluble en agua, teniendo el excipiente un peso molecular no mayor de 1000 y una solubilidad en agua de por lo menos 10% en peso a temperatura ambiente; (b) un líquido acuoso estéril con capacidad de disolución de la composición sólida para formar una composición farmacéutica líquida. 2. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el excipiente soluble en agua tiene un peso molecular menor de 500 y/o una solubili n agua de por lo menos 20% en peso a temperatura ambiente. 3. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el excipiente soluble en agua es seleccionado del grupo consistente de mono- y disacáridos, alcoholes de azúcar, sales orgánicas o inorgánicas, ácidos orgánicos o inorgánicos, y aminoácidos. 4. El equipo tal y como se describe, en la reivindicación 3, caracterizado porque el excipiente soluble en agua es seleccionado del grupo consistente de manitol, lactosa y glucosa. 5. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración del excipiente soluble en agua en la composición sólida es de aproximadamente el 10% en peso hasta aproximadamente el 99.5% en peso. 6. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición sólida comprende por lo menos dos excipientes farmacéuticamente aceptables solubles en agua que tienen un peso molecular no mayor de 1000 y una solubilidad en agua de por lo menos 10% en peso a temperatura ambiente. 7. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición sólida y el líquido acuoso estéril son acomodados en contenedores separados. 8. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 7, el cual comprende dosis múltiples del compuesto activo. 9. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque el líquido acuoso, estéril es contenido en un abastecedor de dosis medida. 10. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque la composición sólida y el líquido acuoso estéril son acomodados en cámaras separadas del mismo contenedor. 11. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 10, el cual comprende una sola dosis del compuesto activo. 11. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 10, el cual comprende un paquete blister que tiene una porción más angosta que forma una punta, comprendiendo el empaque: (a) una primera cámara blister que contiene una composición sólida, comprendiendo dicha composición un compuesto activo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable soluble en agua; (b) una segunda cámara blister que contiene un líquido acuoso estéril con capacidad de disolver la composición sólida para formar una composición líquida para la administración nasal o pulmonar; (c) un primer canal que se extiende desde la primera a la segunda cámara blister, siendo cerrado el primer canal con un sello que se puede romper o remover; y (d) un segundo canal que se extiende desde la primera o la segunda cámara blister a una posición distante de la punta, en donde los contenidos de la primera y segunda cámaras blister pueden ser mezclados mediante la perforación de los sellos de conexión de ambas cámaras por medio de la presión externa y caracterizada porque una de las cámaras blister puede contener una esfera de vidrio, anillo o cualquier otra ayuda que facilita la perforación del sello. 13. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 12, el cual comprende además un cierre que se puede romper o remover colocado en el extremo distante del segundo canal. 14. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición sólida está substancialmente libre de polímeros. 15. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición sólida comprende además un tensioactivo. 16. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el tensioactivo es seleccionado del grupo consistente de tiloxapol, Tween 80 y fosfolípidos. 17. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición sólida se encuentra en la forma de una sola unidad. 18. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la composición sólida está en la forma de una matriz liofilizada. 19. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la composición sólida es una tableta comprimida. 20. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la composición sólida tiene una forma de película o lámina. 21. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16, caracterizado porque la composición sólida está en la forma de unidades múltiples. 22. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la composición sólida comprende un polvo liofilizado. 23. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la composición sólida es una capa de recubrimiento soluble el cual es recubierto sobre un vehículo de unidad múltiple. 24. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el vehículo de unidad múltiple es insoluble. 25. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el vehículo de unidad múltiple consiste de gránulos hechos de un material seleccionado del grupo consistente de vidrio, polímeros, metal y sales minerales. 26. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el vehículo de unidad múltiple es soluble. 27. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 23 a la 26, caracterizado porque el recubrimiento soluble comprende además un enlazador, tal como un sacárido, un alcohol de azúcar o un polímero formador de película. 28. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido acuoso tiene la capacidad de disolver la composición sólida en un período de 30 segundos. 29. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido acuoso y la composición sólida son formulados para formar una composición farmacéutica líquida que tiene una osmolaridad de aproximadamente 150mOsmol/kg hasta aproximadamente 600 mOsmol/kg. 30. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido acuoso y la composición sólida son formulados para formar una composición farmacéutica líquida que tiene un pH desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 10.5. 31. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el líquido acuoso y/o la composición sólida comprende un regulador o una sal reguladora, y en donde el líquido acuoso y la composición sólida son formuladas para formar una composición farmacéutica líquida que tiene una capacidad ß de regulación de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 0.7. 32. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto es inestable en un ambiente acuoso. 33. En una modalidad preferida, el compuesto activo es un fármaco utilizado para el tratamiento de una enfermedad o padecimiento que afecta el sistema respiratorio, tal como bronquitis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alergias, fibrosis quística, neumonía, bronquiectasis, bronquiolitis, cáncer y fibrosis del pulmón, hipertensión pulmonar, síndrome de distrés, respiratorio, infecciones bacteriales o virales, tuberculosis u otras enfermedades del aparato respiratorio superior e inferior tales como sinusitis. El fármaco puede ser administrados a través de la nariz y/o pulmones, tanto por administración tópica como sistémica. 34. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto activo es seleccionado del grupo consistente de substancias para propósitos de diagnóstico tales como substancias para propósitos de diagnósticos, tales como metacolina o antiasmáticos, que comprenden beta-agonistas, tales como salbutamol, levalbuterol, formoterol, fenoterol, salmeterol, bambuterol, brocoterol, clenbuterol, terbutalin, tulobuterol, epinefrina, isoprenalina, orciprenalina, hexoprenalina; anticolinérgicos, tales como tiotropio, oxitropio, ipratropio, glucopirrolato; anestésicos locales tales como lidocaína y derivados de la misma, mucolíticos y tensioactivos tales como acetilcisteína, ambroxol, carbocisteína, tiloxapol, dipalmitoilfosfatidilcolina, proteínas tensioactivas recombinantes, D-nasa; fármacos anti-inflamatorios que comprenden inhibidores de la célula portadora, tales como agonistas de cromoglucato, nedocromil, lidocaína, elastano, leucotrieno, bradiquinina; corticoesteroides tales como beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, icometasona, mometasona, rofleponida, triamcinolona; antagonistas del factor que activa plaquetas y bradiquinina-prostaglandina- leucotrieno; antibióticos; incluyendo antibióticos de beta-lactamo, tales como amoxilina, piperacilina, ácido clavulano, sulbactamo; cefalosforinas, por ejemplo, cefaclor, cefazedon, cefuroxim, cefoxitin, cefodizim, celsulodin, cefpodixim, cefixim; carbapenemos, tales como imipenem y cilastatina; monbactamos adicionales, por ejemplo, aztrenonamo; aminoglucósidos; tales como estreptomicina, neomicina, colistina, paromomicina, canamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, espectinomicina; tetraciclinas, tales como doxiciclina, minociclina, mecrolidos, tales como eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, josamicina, espiramicina; inhibidores de girasa y quinolonas, tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, pefloxacina, lemofloxacina, fleroxacina, clinafloxacina, sitafloxacina, gemifloxacina, balofloxacina, trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina; sulfanomidas y nitroimidazoles, incluyendo metronidazol, tinidazol, cioramfenicol, lincomicina, clindamicina, fosfomicina; glucopéptidos tales como vancomicina, teicoplanina, antibióticos péptidos, tales como péptido 4; tuberculostáticos, tales como, rifampicina, isoniacida, cicloserina, terizidona, ansamicina; antimicóticos y antifúngicos, tales como clotrimazol, oxiconazol, miconazol, cetoconazol, ¡traconazol, fluconazol; antibióticos de polieno, tales como, amfotericina B, natamicina, nistatina, colistina, flucitocina; quimioterapéuticos tales como pentamidina; inmunosupresores e inmunorreguladores, citosinas, benzoato de dimepranol-4-acetato amideo, timopentina, interferonas, filgrastina, interleucina, azatioprina, ciclosforina, tacrolimus, sirolimus, rapamicina; fármacos para tratar la hipertensión pulmonar, tales como análogos de prostaciclina, iloprost, remodulin, inhibidores de fosfodiesterasa, tales como sildenafil, vardenafil, antagonistas receptores del endotelio, tales como bosantano, virustáticos, incluyendo podofilotoxina, vidarabina, tromantadina, zidovudina; inhibidores de proteinasa, tales como a-anti-tripsina; antioxidantes, tales como tocoferoles, glutaniona; hormonas pituitarias, hormonas hipotalámicas; péptidos regulatorios y sus agentes de inhibición, corticotropina, tetracosactida, coriogonandotropina, urofolitropina, urogonadotropina, saomatotropina, metergolina, desmepresina, oxitocina, argipresina, ornipresina, leuprorelina, triptorelina, gonadorelina, buserelina, naferelina, goselerina, somatostatina; hormonas de glándulas paratiroides, reguladores del metabolismo del calcio, dihidrotacisteroles, calcitonina, ácido clodrónico, ácido etidrónico; terapéuticos de las glándulas tiroides; hormonas sexuales y sus agentes inhibitorios, anabólicos, andrógenos, estrógenos, gestagenos, antiestrógenos; citostáticos e inhibidores de metástasis, alquilantes tales como nimustina, melfanlano, carmustina, lomustina, ciclofosfofamida, isofamida, trofosfamida, clorambucil, busulfano, treosulfano, prednimustina, tiotepa; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, fluorouracil, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina; alcaloides tales como vinblastina, vincristina, vindesina; antibióticos tales como alcarubecina, bleomicina, dactinomicina, daúnourobicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina, complejos de grupos de elementos secundarios (por ejemplo, Ti, Zr, V, Nb, Ta, o, W, Pt) tales como carboplatino, cis-platino y compuestos de metaloceno tales como titanocendicloruro; amsacrina, dacarbacina, estremustina, etoposida, beraprost, hidroxicarbamida, mitoxantrona, procarbazina, temiposida; fármacos anti-migraña tales como proxibarbal, lisuride, metisergide, dihidroergotamina, ergotamina, clonidina, pizotifeno; hipnóticos, sedantes, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, antiepilépticos, barbitúricos, fenitoina, primidona, mesuximida, etosuximida, sultiamo, carbamazepina, ácido valproico, vigabatrina; fármacos antiparkinson, tales como levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, bromocriptina, amantidina, tiaprida; antieméticos, tales como tietilperazina, bromoprida, domperidona, granisetrona, ondasetrona, tropisetrona, piridoxina; analgésicos tales como, buprenorfina, fentanil, morfina, codeína, hidromorfona, metadona, fenpipramida, fentanil, piritramida, pentazocina, buprenorfina, nalbufina, tilidina, fármacos para narcosis, tales como barbitúricos N-metilados, tiobarbitúricos, cetamina, etomidato, propofol, benzodiazepinas, droperidol, haloperidol, alfentanil, sulfentanil; fármacos antireumatismo que incluye el factor alfa de necrosis de tumor, fármacos no esferoidales anti-inflamatorios; fármacos anti-diabéticos tales como insulina, derivados de sulfonilurea, biguanidas, glitizoles, glucagon, diazoxida, citosinas, tales como ¡nterleucinas, interferonas, factores de necrosis de tumor (TNF), factores estimulantes de colonias (GM-CSF, G-CSF, M-CSF); proteínas, por ejemplo epoyetina y péptidos, por ejemplo paratirina, somatomedina C, heparina, heparinoides, urocinasas, estreptocinasas, ATP-asa, prostaciclina, estimulantes sexuales, o materiales genéticos. Entre los compuestos activos más preferidos se encuentran el albuterol, salbutamol, R-salbutamol, bitolterol, carbuterol, tretoquinol, formoterol, clenbuterol, reproterol, pirbuterol, tulobuterol, procaterol, bambuterol, mabuterol, tiaramida, budenosida, fiuticasona, beclometasona, deflazacort, TBI-PAB, flunicasolida, cloprednol, imedastina, epinastina, oxatomida, azelastina, pemirolast, repirinast, suplatast, nedocromil, oxitropio, flutropio, triamcinolona, vacunas para alergias, zafirlucast, montelucast, ramatrobano, seratrodast, TJ-96, ibudilast, tranilast, lodoxamida, TO-194, pranlucast, letosteina, cetosifen, amlexanox, zileuton, Marina Efanol, tazanolast, ribavirina, pentamidina, colistina, amfotericina B, ozagrel, incluyendo sus derivados, sales, conjugados, isómeros, epimeros, diastereomeros, o mezclas racémicas. 35. Un equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende por lo menos dos compuestos activos. 36. El equipo tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende además un par efervescente que comprende dos reactivos con capacidad para formar un gas al momento de reaccionar entre ellos en un ambiente acuoso. 37. El equipo tal y como se describe en la reivindicación 35, en donde uno de los dos reactivos del par efervescente está presente en la composición sólida, mientras que el otro está presente en el líquido acuoso estéril.