MX2008010203A - Monohidrato de rimonabant, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención tiene por objeto el monohidrato de rimonabant, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Description

MONOHIDRATO DE RIMONABANT. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN La presente invención tiene por objeto el monohidrato de rimonabant, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. El rimonabant es la denominación común internacional (DCI) del N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida. Este compuesto, sus sales y sus solvatos están descritos en la patente europea 656354. Una forma cristalina polimorfa del rimonabant denominada forma I I se descri be en la solicitud de patente internacional WO2003 / 040105. Se ha encontrado ahora un solvato particular: el monohidrato de rimonabant que presenta propiedades ventajosas. Por monohidrato de rimonabant, se entiende el compuesto químico constituido por una molécula de rimonabant y una molécula de agua. El monohidrato de rimonabant existe preferentemente en forma cristalizada. La presente invención se refiere al monohidrato de rimonabant, y más particularmente a una forma cristalina del monohidrato de rimonabant. El hecho de obtener un solvato del rimonabant con una molécula de agua es particularmente ventajoso porque el monohidrato de rimonabant constituye un principio activo administrable a seres humanos. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant constituye un polvo cuyas características están mejoradas con respecto a los polvos constituidos bien sea por la forma cristalina I del rimonabant o bien por la forma cristalina I I del rimonabant. Así, cuando se aislan cristales de monohidrato de rimonabant por filtración a partir de la solución en la cual se han formado, se observa de modo sorprendente, una mejor filtrabilidad que cuando se trata de filtrar cristales de forma I o cristales de forma I I del rimonabant. La mejora de la filtrabilidad permite acortar la etapa de filtración e implica una mejora de la textura de la torta de filtración que se caracteriza por una baja humedad del polvo antes del secado y una baja proporción de disolvente residual antes del secado. El polvo resultante después del secado presenta propiedades físicas mejoradas principalmente en términos de vertibilidad y por tanto de manipulabilidad. La mejora de la filtrabilidad se mide por el estudio de las características de la torta de filtración: para el monohidrato de rimonabant en forma cristalina, se observa que éste presenta una resistencia específica inferior a la medida para la forma cristalina I y para la forma cristalina II del rimonabant. La colabilidad de la forma cristalina del monohidrato de rimonabant se ha medido y comparado a la de la forma cristalina I I del rimonabant. La colabilidad de las formas cristalinas se mide por el índice de colabilidad o índice de compresibilidad o índice de Carr tal como se describe en R. L. Carr: Evaluation of flow properties of solids, Chem. Eng. , 1965, 163-168 así como en la farmacopea europea. El índice de colabilidad se calcula según la relación siguiente: IC = 100 x (pt - pb)/pt donde pt es la densidad comprimida y pb la densidad bruta. Se considera que este índice es bueno si es i nferior a 20. Las densidades se determinan experimentalmente comprimiendo el producto en una probeta graduada según el modo de operación descrito en la farmacopea europea. Las densidades se determinan después de 10, 500, 1250 y 2500 golpes. El índice de Carr se determina a partir de los datos medidos a 10 y 1250 golpes. Un índice de Carr inferior o igual a 20% se considera que corresponde a una buena fluencia de los polvos, mientras que un índice de Carr superior a 21 % se considera que corresponde a una fluencia de los polvos aceptable, véase difícil o muy difícil. Para la forma cristalina del monohidrato de rimonabant, se mide un índice de Carr igual a 20%, es decir, bueno, mientras que para la forma cristalina II del rimonabant, se mide un índice de Carr del orden de 38%, es decir, muy difícil . El índice de Carr medido para la forma cristalina I del rimonabant corresponde igualmente a una colabilidad muy difícil . El buen índice de colabilidad de la forma cristalina de monohidrato de rimonabant indica que esta forma podrá mezclarse fácilmente con excipientes durante la preparación de composiciones farmacéuticas para administración del monohidrato de rimonabant. En particular, durante la preparación de comprimidos, la fluencia del polvo se mejora y el contenido de principio activo se controla mejor. Gracias a la mejor colabilidad, el procedimiento de fabricación de comprimidos puede simplificarse suprimiendo ciertas etapas tales como la granulación húmeda, el secado y calibrado, lo que permite aumentar las cadencias y disminuir el coste de producción. La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de obtención del monohidrato de rimonabant. Este procedimiento se caracteriza porque se disuelve el rimonabant en un disolvente orgánico y se añade agua. Más particularmente este procedimiento se caracteriza por que: a) se prepara una mezcla de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, - acetona, tolueno dimetilsulfóxido o una mezcla de estos disolventes; y b) se añade agua gota a gota. Más particularmente, en la etapa a) se utiliza un disolvente elegido entre metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, - acetona, o una mezcla de estos disolventes; Preferentemente, según el procedimiento de la invención, la etapa a) se realiza a temperatura ambiente. De manera particular, el procedimiento de preparación del monohidrato de rimonabant según la invención se caracteriza porque: a) para una disolución saturada de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, - acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, acetona, tolueno, dimetilsulfóxido, - o una mezcla de estos disolventes; b) se añade agua gota a gota; c) se aisla el monohidrato de rimonabant formado. Más particularmente, en la etapa a) se utiliza un disolvente elegido entre: - metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, acetona, o una mezcla de estos disolventes; Preferentemente, después de la etapa a) se filtra para obtener una disolución saturada límpida. El monohidrato de rimonabant formado por el procedimiento según la i nvención se aisla por filtración. De manera particular, en la etapa a), se prepara una solución de rimonabant en acetona. Más particularmente, se prepara une solución que contiene entre 150 y 200 g/l de rimonabant en acetona, y preferentemente una solución que contiene 200 g/l de rimonabant en acetona. De manera particular, en la etapa b) se añade agua gota a gota de manera que se obtenga una mezcla de acetona/agua que contiene entre 10 y 30% de agua en volumen; preferentemente, la mezcla contiene 20% de agua. Un procedimiento de obtención del monohidrato de rimonabant en forma cristalina se caracteriza porque: a) se prepara una mezcla de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, - acetona, tolueno dimetilsulfóxido o una mezcla de estos disolventes; b) se añade agua gota a gota; c) se enfría entre 0°C y 1 5°C; y d) se filtran los cristales formados. Más particularmente, en la etapa a) se utiliza un disolvente elegido entre: metilciclohexano, - acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, acetona, o una mezcla de estos disolventes; De forma particular, el procedimiento de preparación del monohidrato de rimonabant en forma cristalina se caracteriza porque: a) se prepara a temperatura ambiente una disol ución saturada de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, - 4-metil-2-pentanona, acetona, tolueno, dimetilsulfóxido, o una mezcla de estos disolventes; b) se añade agua gota a gota; c) se enfría entre 0°C y 1 5°C; d) se filtran los cristales formados . Más particularmente, en la etapa a) se utiliza un disolvente elegido entre: - metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, acetona, o una mezcla de estos disolventes; Preferentemente, después de la etapa a) se filtra para obtener una disolución saturada límpida. Más particularmente, se puede preparar el monohidrato de rimonabant en forma cristalina según un procedimiento caracterizado porque: a) se prepara a temperatura ambiente una mezcla que contiene entre 1 50 y 200 g/l de rimonabant en acetona, preferentemente 200 g/l; b) se añaden gota a gota entre 10% y 30% de agua en volumen, preferentemente 20% de agua en volumen; c) se enfría a una temperatura comprendida entre 0°C y °C, preferentemente 5°C; y d) se filtran los cristales formados. Después de la etapa a), se puede filtrar la mezcla formada con el fin de obtener una solución saturada límpida. Después de la filtración de la última etapa, el producto obtenido se seca a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 40°C, preferentemente a temperatura ambiente. De forma preferente, el di solvente utilizado en la etapa a) del procedimiento de la invención es acetona, lo que conduce a aislar el monohidrato de rimonabant a partir de una mezcla acetona/agua , teniendo esta mezcla propiedades conductoras y su utilización permite evitar la acumulación de cargas electrostáticas peligrosas en el plano industrial . El monohidrato de rimonabant se caracteriza por diferentes elementos de su análisis físico-químico. Contenido en agua: El monohidrato de rimonabant se caracteriza por el análisis elemental y por el análisis de su contenido en agua medido en un aparato Karl Fisher. Análisi s elemental : C22 H23O2 N4CI 3 Los valores teórico y medido tienen en cuenta la presencia de una mol écula de agua. Contenido en agua medido: 3,7% ± 0,5%; calculado: 3, 74%. El contenido en agua i ndica la presencia del equivalente de una molécula de agua por molécula de producto. Termogravimetría: El análisis termogravimétrico se realizó para el monohidrato de rimonabant en un aparato de análisis termogravimétrico TGA 2950, comercializado por TA Instruments SARL (PARIS, Francia); se trabaja bajo atmósfera de nitrógeno, la temperatura inicial es 30°C, aumenta a una velocidad de 10°C/minuto hasta la descomposición del producto. La pérdida de peso teórica corresponde a un mol de agua es 3,74%. Experimentalmente por análisis termogravimétrico, es igual a 3,55%. Este resultado está de acuerdo con la teoría y confirma que el producto ensayado contiene une molécula de agua que parte en la misma zona de temperatura que para el análisis entálpico diferencial, a saber entre 40°C y 100°C (Figura 1). La curva de pérdida de peso por termogravimetría indica que la molécula de agua presenta una molécula de hidratación. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant ha sido analizada igualmente y caracterizada. Análisis entálpico diferencial (en inglés: DSC = Differential Sean ni ng Calorimetry): El análisis entálpico diferencial de la forma cristalina del monohidrato de rimonabant se realiza en las mismas condiciones en un aparato de análisis entálpico diferencial MDSC 2920, comercializado por TA Instruments SARL (PARIS, Francia); se trabaja en atmósfera de nitrógeno, la temperatura inicial es 30°C, aumenta a una velocidad de 10°C/minuto. Se compara con los resultados obtenidos en las mismas condiciones para la forma cristalina I I del rimonabant. Para cada compuesto, se mide el pico de fusión y la diferencia de entalpia de la sustancia (??) antes y después de la fusión, en Julios por gramo de materia. Según la Figura 2, la forma cristalina I I presenta un pico de fusión a 157 + 2°C con ?? = 66 + 2 J/g. Según la Figura 3, la forma cristalina del monohidrato de rimonabant pierde su molécula de agua de cristalización entre 40°C y 100°C. Presenta simultáneamente un pico de fusión situado entre 95°C + 5°C y 1 15°C + 5°C. El análisis de la medida de sorción/desorción de vapor de agua se realiza sobre la forma cristalina del monohidrato de rimonabant en un aparato de análisis SGA100 comercializado por VTI (EE. UU. ). Se trabaja entre 0% y 100% de humedad relativa a 25°C después de desgasificación de la forma monohidratada a 80°C durante 3 horas. El monohidrato de rimonabant pierde su molécula de agua de hidratación en el curso del secado a 80°C. En el curso del ciclo de sorción de vapor de agua, la transformación del rimonabant en monohidrato de rimonabant se produce a partir de 40% de humedad relativa. La isoterma de sorción/desorción se representa en la Figura 4. Según la presente invención, la forma cristalina del monohidrato de rimonabant se caracteriza igualmente por su espectro infra-rojo (I . R.). Este se compara con el de la forma cristalina II del rimonabant precedentemente descrito. Los espectros infra-rojos (I R. ) de estas 2 formas cristalinas del ri monabant están registrados en espectrofotometros Perkin Elmer System 2000 FT-I R, entre 400 crrf1 y 4000 cm"1 , con una resol ución de 4 cm'1 , en una pastilla de bromuro de potasio, estando el compuesto ensayado a la concentración de 0,5% en peso. Estos espectros, están caracterizados por las bandas de absorción descritas en las Tablas 1 y 2 siguientes. Tabla 1 Espectro I.R.. Forma Cristalina De Monohidrato De Rimonabant Tabla 2 : Espectro I.R.. Forma Cristalina II Del Rimonabant La banda grande observada de 3637 a 3208 cm'1 en el espectro I R de la forma cristalina del monohidrato de rimonabant (figura 5) corresponde a la vibración de los enlaces H-O-H del hidrato constituye una de las características de dicho espectro I R. Para el resto de espectros I R, comparando las Figuras 5 y 6 en donde están representados, se observan ligeras diferencias en el nivel de las posiciones y/o intensidades de las rayas, pero los 2 espectros presentan el mismo aspecto general . Así, el espectro IR de la forma cristalina del monohidrato de rimonabant está caracterizado por las bandas de absorción siguientes: ? (cm 1 ) = 3637; 3385; 1658; 1554; 1496; 990; 780 y más particularmente por las bandas ? = 3637 cm" 1 ; 3385 cm" 1 ; 1658 cm" 1 ; 1 554 cm' 1 y 1496 cm" 1. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant se caracteriza igualmente por las rayas características del difractograma de rayos X sobre polvo. El perfil de difracción de rayos X (RX) del polvo (ángulo de difracción) se establece con un difractómetro Siemens D500TT (theta/theta), de tipo Bragg-Brentano; fuente CuKci! , ? = 1 .5406Á; dominio de barrido 2° a 40° a 1 ° por minuto en ángulo 2 theta de Bragg.

Las rayas características del difractograma se recogen en la Tabla 3 siguiente: Tabla 3 Rayos X Sobre Polvo. Forma Cristalina Del Monohidrato De Rimonabant En las mismas condiciones se registran las rayas características del difractograma de RX sobre polvo de la forma cristalina I I del rimonabant, recogiéndose las rayas características en la Tabla 4 siguiente: Tabla 4 Rayos X Sobre Polvo. Forma Cristalina li Del Rimonabant Los difractogramas correspondientes se reproducen en las Figuras 7 y 8. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant se caracteriza igualmente por su estructura cristalina para la cual se determinaron los parámetros de las celdillas unidad por difracción de rayos X sobre monocristal. Tabla 5 Parámetros De Celdilla Unidad Pe La Forma Cristalina Del Monohidrato De Rimonabant Los valores ( ) en la columna de la derecha corresponden a las desviaciones tipo observadas para esta medida. En la Figura 9, se comparan por superposición los difractogramas teórico y experimental del monohidrato de rimonabant. A partir de los parámetros de celdilla unidad y de las coordenadas atómicas x, y, z de los átomos de la molécula, los programas computerizados de cálculo permiten trazar vistas en perspectiva de la celdilla unidad cristalina de la molécula i mplicada. Como se ve por la Figura 10 esta representación de l a molécula en la celdilla unidad cristalina pone de manifiesto la presencia de la molécula de agua que participa bien en el edificio cristalino (agua de cristalización). Ejemplo: Preparación de la forma cristalina del monohidrato de rimonabant. 80 g de rimonabant de la forma I I se ponen en suspensión en 400 mi de acetona a temperatura ambiente bajo agitación durante una noche. La suspensión se filtra de manera que se obtenga una solución de rimonabant en acetona saturada y límpida. Se introducen 100 mi de agua en esta solución, lo que provoca la insolubilizactón progresiva del monohidrato de rimonabant en forma cristalina. La suspensión obtenida se enfría a 5°C, y luego se filtra. El producto se seca a temperatura ambiente durante 48 horas. Se obtienen 65 g del compuesto esperado cuyo contenido de agua es 3,4%, lo que es conforme al contenido de agua teórico (3,7%). El título de rimonabant del compuesto obtenido es 96,6%. Así , parece que ninguna i mpureza es cuantificable en el compuesto obtenido. El diagrama de RX sobre polvo se representa en la Figura 11.

Claims (10)

1. REIVINDICACION ES 1 . El monohidrato de rimonabant.
2. 2. La forma cristali na del monohidrato de rimonabant según la reivindicación 1 , caracterizada por un pico de fusión entre 95°C + 5°C y 1 15°C + 5°C.
3. 3. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant según la reivindicación 1 , caracterizada por las bandas de absorción del espectro infra-rojo descritas a continuación:
4. 4. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant según la reivindicación 1 , caracterizada por las bandas de absorción del espectro de infra-rojo descritas a continuación: ? (cm 1) = 3637; 3385; 1658; 1554; 1496.
5. 5. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant según la reivindicación 1 , caracterizada por las rayas del difractograma de rayos X sobre polvo descritas a continuación:
6. 6. La forma cristalina del monohidrato de rimonabant según la reivindicación 1 , caracterizada por los parámetros de celdilla unidad descritos a continuación:
7. 7. Procedimiento de preparación el monohidrato de rimonabant según la reivindicación 1 , caracterizado porque se disuelve el rimonabant en un disolvente orgánico y se añade agua.
8. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque: a) se prepara una mezcla de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, acetona, - tolueno dimetilsulfóxido o una mezcla de estos disolventes; b) se añade agua gota a gota.
9. 9. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque: a) se prepara a temperatura ambiente una disolución saturada de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, - 4-metil-2-pentanona, acetona, tolueno, dimetilsulfóxido, o una mezcla de estos disolventes; b) se añade agua gota a gota; c) se aisla el monohidrato de rimonabant formado.
10. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque: en la etapa a), se prepara una disolución de rimonabant en acetona, en la etapa b), se añade agua gota a gota de forma que se obtiene una mezcla acetona/agua que contiene entre 10 y 30% de agua en volumen. 1 1 . Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque: en la etapa a) , se prepara una disolución que contiene entre 150 y 200 g/l de rimonabant en acetona. 12. Procedimiento según la reivindicación 7 de preparación de la forma cristalina del monohidrato de rimonabant, caracterizado porque: a) se prepara una mezcla de rimonabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, - 4-metil-2-pentanona, acetona, tolueno, di metilsulfóxido, o una mezcla de estos disolventes; b) se añade agua gota a gota; c) se enfría a una temperatura comprendida entre 0o y 1 5°C. 1 3. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque: a) se prepara a temperatura ambiente una disol ución saturada de ri monabant en un disolvente elegido entre: metilciclohexano, acetonitrilo, 4-metil-2-pentanona, - acetona, tol ueno, dimetilsulfóxido, o una mezcla de estoa disolventes; b) se añade agua gota a gota; c) se enfría entre 0°C y 1 5°C; d) se filtran los cristales formados. 14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque en la etapa a) se prepara a temperatura ambiente una disol ución saturada de rimonabant en acetona. 15. Procedimiento según la reivindicación 1 2 caracterizado porque en la etapa a), se prepara a temperatura ambiente una disolución que contiene entre 150 y 200 g/l de rimonabant en acetona; en la etapa b), se añade gota a gota entre 10% y 30% de agua en volumen.