[go: up one dir, main page]

NO341013B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav Download PDF

Info

Publication number
NO341013B1
NO341013B1 NO20065441A NO20065441A NO341013B1 NO 341013 B1 NO341013 B1 NO 341013B1 NO 20065441 A NO20065441 A NO 20065441A NO 20065441 A NO20065441 A NO 20065441A NO 341013 B1 NO341013 B1 NO 341013B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
atazanavir
approx
crystals
free base
bisulfate
Prior art date
Application number
NO20065441A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065441L (no
Inventor
Jack Z Gougoutas
Martha Davidovich
Soojin Kim
Bruce T Lotz
Mary F Malley
Sushil K Srivastava
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35310244&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341013(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Holdings Ireland filed Critical Bristol Myers Squibb Holdings Ireland
Publication of NO20065441L publication Critical patent/NO20065441L/no
Publication of NO341013B1 publication Critical patent/NO341013B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Det tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av HIV-protease-hemmeren atazanavir-bisulfat, hvor en løsning av atazanavir som fri base blir omsatt med konsentrert svovelsyre i en mengde for å reagere med mindre enn ca. 15 vekt% av den frie basen, kimkrystaller av form A- krystaller av atazanavir-bisulfat blir satt til reaksjonsblandingen, og som krystaller av bisulfat-formen blir ytterligere konsentrert svovelsyre tilsatt i mange trinn i økende rater i henhold til en tredje-gradsligning, for å bevirke dannelse av form A-krystaller av atazanavir-bisulfat. Det tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat som mønster C- materiale. Det tilveiebringes også en ny form av atazanavir-bisulfat som er form E3, som er et meget krystallinsk trietanolatsolvat av bisulfat-saltet fra etanol.

Description

REFERANSE TIL ANDRE SØKNADER.
Foreliggende søknad tar prioritet fra provisoriske US-søknader nr. 60/568,043, innlevert 4. mai 2004 og 60/607,533, innlevert 7. september 2004.
OPPFINNELSENS OMRÅDE.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat, og nye former derav.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN.
US-patent nr. 5.849.911, Fåssler et al., beskriver en serie av azapeptid-HlV-proteasehemmere (som omfatter atazanavir), som har strukturen
hvor
Ri er lavere alkoksykarbonyl,
R2er sekundær eller tertiær, lavere alkyl eller lavere alkyltio-lavere alkyl,
R3erfenyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere lavere al-koksyrester eller C4-Cs-cykloalkyl,
R4erfenyl eller cykloheksyl, hver substituert i 4-stillingen med umettet hete-rocyklyl som er bundet ved hjelp av et ring-karbonatom, har fra 5 til 8 ring-atomer, inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen, svovel, sulfinyl (-SO-) og sulfonyl (-SO2-), og er usubstituert eller substituert med lavere alkyl eller med fenyl-lavere alkyl,
R5, uavhengig av R2, har én av betydningene nevnt for R2og
R6, uavhengig av Ri, er lavere alkoksykarbonyl, eller et salt derav, forutsatt at minst én salt-dannende gruppe er til stede, hvilket omfatter forskjellige farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Det tilveiebringes mange metoder for fremstilling av azapeptidene, omfattende fremstilling av en forbindelse hvor Ri og R6, og R2og R5, i hvert tilfelle er to identiske rester, hvor en diaminoforbindelse med strukturen
er kondensert med en syre med strukturen eller med et reaktivt syrederivat derav, hvor R-T og R2' er som definert for henholdsvis Ri og R6og R2og R5. Ved dannelsen av atazanavir ved anvendelse av metoden ovenfor, blir dia-minoforbindelsen (a), som vil ha strukturen fremstilt ved kobling av epoksidet med et hyrazinokarbamat i nærvær av isopropylalkohol, hvilket gir det beskyttede diamin som blir behandlet med saltsyre i nærvær et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, hvilket gir diaminet (a) Diaminet blir isolert og anvendt i neste koblingstrinn, der det blir omsatt med en syre (b)
eller en reaktiv ester derav, ved anvendelse av et koblingsmiddel så som 0-(1,2-dihydro-2-okso-1-pyridyl)-N,N,N1,N1-tetrametyluronium-tetrafluor-borat (TPTU).
Det er funnet at den diaminfrie basen er ustabil og derfor uønsket for anvendelse ved fremstilling av den frie basen av atazanavir.
US-patent nr. 6.087.383, Singh et al., beskriver bisulfatsaltet av azapeptid-HlV-proteasehemmeren kjent som atazanavir, som har strukturen
(også referert til som atazanavir-bisulfat] eller atazanavir-sulfat).
Eksempel 3 hos Singh et al. beskriver fremstilling av atazanavir-bisulfat i form av type-ll krystaller som er en hydratisert, hygroskopisk og krystallinsk form, og type-l krystaller som synes å være en vannfri/desolvatert, krystallinsk form.
KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN.
I henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes det nye former av atazanavir-bisulfat, som omfatter mønster C-materiale og form E3. Mønster C-materiale er foretrukket.
I tillegg tilveiebringes det, i henhold til foreliggende oppfinnelse, en fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat i form av form A-krystaller (bulk-medikament) (som er referert til som type l-krystaller i eksempel 3 i US-patent nr. 6.087.383, Singh et al). Form A-krystallene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har en ønsket, hovedsakelig ensartet partikkelstørrelsesfordeling og en hovedsakelig ensartet gjennomsnittlig partikkelstørrelse, og anvendes ved omdannelsen til mønster C-materiale, et delvis krystallinsk materiale, som blir formulert med forskjellige tilsetningsmidlerfor å fremstille medikamentetproduktet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av form A-krystaller av atazanavir-bisulfatsalt, anvender en modifisert tredimensjonal krystalliseringsteknikk hvor svovelsyre blir tilsatt i en økende rate i henhold til en tredjegradsligning (som beskrevet nedenfor), og omfatter trinnene med omsetning av en løsning av atazanavir som fri base i et organisk løsningsmiddel (hvor atazanavir-bisulfatsaltet er hovedsakelig uoppløselig) med en første porsjon av konsentrert svovelsyre i en mengde for å reagere med mindre enn ca. 15%, fortrinnsvis mindre enn ca. 12%, etter vekt, av atazanavir som fri base, tilsetning av kimkrystaller av atazanavir-bisulfat form A til reaksjonsblandingen, og som krystaller av atazanavir-bisulfat-form, tilsetning av ytterligere konsentrert svovelsyre i mange trinn med økende rater i henhold til en tredjegradsligning for å bevirke dannelse av form A-krystaller.
I tillegg tilveiebringes det, i henhold til foreliggende oppfinnelse, en fremgangsmåte for fremstilling av en form av atazanavir som er avledet fra, og omfatter, atazanavir-bisulfat, og som er referert til som mønster C-materiale. Mønster C kan produseres ved suspendering av krystaller av form A i vann, og tørking. Alternativt kan mønster C-materiale dannes ved å underkaste krystaller av form A høy relativ fuktighet på mer enn ca. 95% RH (vanndamp) i minst 24 timer. Møns-ter C-materiale kan også dannes ved våtgranulering av atazanavir-bisulfatet, eller en kombinasjon av atazanavir-bisulfat og tilsetningsmidler, og tørking av den våte granuleringen.
I en foretrukket utførelsesform blir form A-krystaller blandet med formule-ringstilsetningsmidler, så som ett eller flere fyllmidler, for eksempel laktose, ett eller flere desintegreringsmidler, så som crospovidon, og våtgranulert for direkte å danne mønster C-materiale i blanding med tilsetningsmidlene.
Videre blir det, i henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebragt en ny form av atazanavir-bisulfat, dvs. form E3, som er en meget krystallinsk form av trieta-nolat-solvatet av atazanavir-bisulfat.
Form E3 blir fremstilt ved oppslemning av atazanavir som fri base i etanol, behandling av oppslemningen med konsentrert svovelsyre, oppvarmning og kimsetting av den resulterende løsningen med etanol-våte E3-krystaller, behandling av blandingen med heptan (eller et annet løsningsmiddel, så som toluen eller heksan), filtrering og tørking.
Videre igjen blir det, i henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av form A-krystaller av atazanavir-bisulfat, som omfatter trinnene å fremstille et triaminsalt med strukturen
(fortrinnsvis HCI- (3 mol) saltet) og uten isolering av triaminsaltet, omsetning av triaminsaltet med en aktiv ester, fortrinnsvis med strukturen
i nærvær av en base og et organisk løsningsmiddel, hvilket gir atazanavir som fri base som, uten isolering, blir omdannet til atazanavir-bisulfatet via en modifisert, tredimensjonal krystalliseringsteknikk som beskrevet her.
I tillegg blir det, i henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebragt et nytt atazanavir-bisulfatpreparat som omfatter atazanavir-bisulfat som danner A-krystaller eller mønster C-materiale, og en farmasøytisk akseptabel bærer for disse. Den farmasøytisk akseptable bæreren kan omfatte fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, glattemidler, og andre konvensjonelle tilsetningsmidler.
De forskjellige formene for atazanavir-bisulfat ifølge oppfinnelsen, kan karakteriseres ved hjelp av anvendelse av forskjellige teknikker, idet utførelsen av disse er velkjent for fagfolk på området. Formene kan karakteriseres og skilles ved anvendelse av enkeltkrystall-røntgendiffraksjon, som er basert på enhetscelle-målinger av én enkelt krystall av en form ved en fastsatt analysetemperatur. En detaljert beskrivelse av enhetsceller er gitt i Stout & Jensen, X-Ray Structure De-termination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), kapittel 3. Alternativt kan det unike arrangementet av atomer i romlig relasjon inne i det krystallinske gitter karakteriseres i henhold til de observerte, fraksjonerte atomkoordinater. En annen måte å karakterisere den krystallinske strukturen på, er pulver-røntgendiffraksjonsanalyse, hvor den eksperimentelle eller observerte dif-fraksjonsprofil blir sammenlignet med en simulert profil som representerer rent pulvermateriale, begge kjørt ved samme analysetemperatur, og målinger for den angjeldende formkarakterisertsom en serie av 20-verdier.
Andre måter å karakterisere formen på kan anvendes, så som faststoff-form-kjernemagnetisk resonans (SSNMR), differensialscanning-kalorimetri (DSC) og termisk gravimetrisk analyse (TGA). Disse parametere kan også anvendes i kombinasjon for å karakterisere den angjeldende form.
Form A-krystaller kan karakteriseres ved hjelp av enhetscelle-parametere hovedsakelig lik de følgende:
Celledimensjoner:
a = 9,86(5) Å
b= 29,245(6) Å
c = 8,327(2) Å
a = 93,56(2)°
p = 114,77(3)°
Y =80,49(3)°
Romgruppe 1
Molekyler/asymmetrisk enhet 2
hvor den krystallinske form er på ca. +22°C.
Form A kan karakteriseres ved hjelp av fraksjonerte atomkoordinater hovedsakelig som listet opp i tabell 3, og krystallstrukturen hovedsakelig som vist på figur 2.
Form A kan karakteriseres ved hjelp av simulerte og observerte pulver-røntgen-diffraksjonsmønstre hovedsakelig som vist på figur 1.
Form A kan karakteriseres ved hjelp av et differensialscanning-kalorimetri-(DSC) termogram som har en endoterm med topp som setter inn ved ca. 165,6°C hovedsakelig som vist på figur 3.
Form A kan karakteriseres ved hjelp av en termisk gravimetrisk analyse-(TGA) kurve som har et uvesentlig vekttap opptil ca. 100°C til 150°C hovedsakelig som vist på figur 4.
Form A kan karakteriseres ved hjelp avfaststoff-form-NMR (SSNMR) med kjemiske skift hovedsakelig som vist i tabell 4, og ved hjelp av spekteret hovedsakelig som vist på figur 5.
Form A kan karakteriseres ved hjelp av fraksjonerte atomkoordinater hovedsakelig som listet opp i tabell 5.
Form A-salt kan karakteriseres ved hjelp av fuktighet-sorpsjons-isotermer med ca. 0,1% vektøkning i området fra 25 til 75% RH ved 25°C.
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan mønster C karakteriseres ved hjelp av det observerte pulver-røntgen-diffraksjonsmønster hovedsakelig som vist på figur 5.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan mønster C karakteriseres ved hjelp av et differensialscanning-kalorimetri-termogram hovedsakelig som vist på figur 7, som har en endoterm typisk i området fra ca. 76,7 til ca. 96,6°C og fra ca. 156,8 til ca. 165,9°C.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan mønster C karakteriseres ved hjelp av en termisk gravimetrisk analysekurve som har et vekttap på ca. 2,4% ved ca. 125°C, og et vekttap på ca. 4,4% opptil ca. 190°C, hovedsakelig som vist på figur 8.
I henhold til foreliggende oppfinnelse, kan form E3 karakteriseres ved hjelp av krystallografiske data som vist i tabell 5, hovedsakelig lik de følgende: a = 10,749 Å
b= 13,450(4) Å
c = 9,250(2) Å
a = 98,33(2)°
p = 95,92(3)°
y= 102,82(3)°
Romgruppe P1
Molekyler/asymmetrisk enhet 1
når den krystallinske form er ved ca. -23°C.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan form E3 karakteriseres ved hjelp av fraksjonerte atomkoordinater hovedsakelig som listet opp i tabell 6.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan form E3 karakteriseres ved hjelp av simulert og observert pulver-røntgen-diffraksjonsmønstre hovedsakelig som vist på figur 9.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan form E3 karakteriseres ved hjelp av et differensialscanning-kalorimetri-termogram som har en endoterm typisk innen området fra ca. 89,4 til ca. 96,6°C, hovedsakelig som vist på figur 11.
I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, kan form E3 karakteriseres ved hjelp av en termisk gravimetrisk analysekurve som har et vekttap på ca. 14,7% ved ca. 150°C, hovedsakelig som vist i tabell 8.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen, kan form E3 karakteriseres ved hjelp av krystallstrukturen hovedsakelig som vist på figur 10.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE.
Figur 1 viser beregnede (simulert) (22°C) og observerte (eksperimentelt ved romtemperatur) pulver-røntgen-diffraksjonsmønstre (CuKa X = 1,5418 Å) for Form A; Figur 2 viser krystallstrukturen til form A;
Figur 3 viser et differensialscanning-kalorimetri- (DSC) termogram for
form A;
Figur 4 viser en termisk gravimetrisk analysekurve (TGA) for form A; Figur 5 viser et C-13-faststoff-form-NMR for form A; Figur 6 viser et observert (eksperimentell ved romtemperatur) pulver-røntgen-diffraksjonsmønster (CuKa X = 1,5418 Å) for mønster C; Figur 7 viser et differensialscanning-kalorimetri-termogram for mønster C; Figur 8 viser en termisk gravimetrisk analysekurve for mønster C; Figur 9 viser beregnede (simulert) (22°C) og observerte (eksperimentelt ved romtemperatur) pulver-røntgen-diffraksjonsmønstre (CuKa X = 1,5418 Å) for form E3;
Figur 10 viser krystallstrukturen til form E3; og
Figur 11 viser et differensialscanning-kalorimetri- (DSC) termogram for form E3 og en termisk gravimetrisk analysekurve for form E3.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, i det minste delvis, former for atazanavir-bisulfat, dvs. form E3 og mønster C, som nye materialer, spesielt i farma-søytisk akseptabel form. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel", som anvendt her, angir de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som, innenfor omfanget av grundig medisinsk bedømmelse, er egnet for kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko-for-hold. I visse foretrukne utførelsesformer er krystallinske former av fri base I, og salter derav, i hovedsakelig ren form. Betegnelsen "hovedsakelig ren", som anvendt her, betyr en forbindelse som har en renhet på mer enn ca. 90%, omfattende for eksempel ca. 91 %, ca. 92%, ca. 93%, ca. 94%, ca. 95%, ca. 96%, ca. 97%, ca. 98%, ca. 99% og ca. 100%.
Som anvendt her, angir "polymorf krystallinske former som har samme kjemiske sammensetning, men forskjellige romlige arrangementer av molekylene, atomene og/eller ionene som danner krystallen.
Som anvendt her, angir "solvat" en krystallinsk form av et molekyl, atom og/eller ioner som videre inneholder molekyler av et løsningsmiddel eller løs-ningsmidler innlemmet i detn krystallinske strukturen. Løsningsmiddelmolekylene i solvatet kan være til stede i et regelmessig arrangement og/eller et ikke-ordnet arrangement. Solvatet kan inneholde enten en støkiometrisk eller en ikke-støkio-metrisk mengde av løsningsmiddelmolekylene. For eksempel kan et solvat med en ikke-støkiometrisk mengde av løsningsmiddelmolekyler være et resultat av par-tielt tap av løsningsmiddel fra solvatet.
Prøver av de krystallinske formene kan fremskaffes med hovedsakelig ren fase-homogenitet, noe som indikerer tilstedeværelse av en dominerende mengde av én enkelt krystallinsk form, og eventuelt mindre mengder av én eller flere andre krystallinske former. Tilstedeværelsen av mer enn én krystallinsk form i en prøve, kan bestemmes ved teknikker så som pulver-røntgendiffraksjon (PXRD) eller faststoff-form-kjernemagnetisk resonans-spektroskopi (SSNMR). For eksempel kan tilstedeværelse av ekstra topper ved sammenligning av et eksperimentelt målt PXRD-mønster med et simulert PXRD-mønster, indikere mer enn én krystallinsk form i prøven. Det simulerte PXRD kan beregnes ut fra enkeltkrystall-røntgen-data. Se Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Dif-fraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (april 1963). Fortrinnsvis har den krystallinske formen hovedsakelig ren fa-se-homogenitet som angitt på mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 5 %, og mer foretrukket mindre enn 2 % av det totale toppområde i det eksperimentelt målte PXRD-mønster som oppstår fra de ekstra toppene som er fraværende i det simulerte PXRD-mønstret. Mest foretrukket er en krystallinsk form som har hovedsakelig ren fase-homogenitet der mindre enn 1% av det totale toppområde i det eksperimentelt målte PXRD-mønstret som oppstår fra de ekstra toppene som er fraværende i det simulerte PXRD-mønstret.
Prosedyrer for fremstilling av krystallinske former er kjent på området. De krystallinske formene kan fremstilles ved en rekke metoder, omfattende for eksempel krystallisering eller omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel, sublime- ring, vekst fra en smelte, faststoff-form-omdannelse fra en annen fase, krystallisering fra et superkritisk fluid, og strålesprøyting ("jet spraying"). Teknikker for krystallisering eller omkrystallisering av krystallinske former fra en løsningsmiddelblan-ding, omfatter for eksempel avdampning av løsningsmidlet, nedsetting av temperaturen på løsningsmiddelblandingen, krystall-kimsetting av en supermettet løs-ningsmiddelblanding av molekylet og/eller saltet, frysetørking av løsningsmiddel-blandingen, og tilsetning av anti-løsningsmidler (mot-løsningsmidler) til løsnings-middelblandingen.
Krystaller av medikamenter, omfattende polymorfer, fremstillingsmetoder og karakterisering av medikamentkrystaller, er beskrevet i Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer og J.G. Stowell, 2. utg., SSCI, West Lafayette, In-diana (1999).
For krystalliseringsteknikker som anvender løsningsmiddel, er valg av løs-ningsmiddel eller løsningsmidler typisk avhengig av én eller flere faktorer, så som oppløseligheten av forbindelsen, krystalliseringsteknikk og damptrykk på løsnings-midlet. Kombinasjoner av løsningsmidler kan anvendes, for eksempel kan forbindelsen solubiliseres til et første løsningsmiddel, hvilket gir en løsning, fulgt av tilsetning av et anti-løsningsmiddel for å redusere oppløseligheten av forbindelsen i løsningen og for å få krystalldannelsen. Et anti-løsningsmiddel er et løsningsmid-del hvor forbindelsen har lav oppløselighet. Egnede løsningsmidler for fremstilling av krystaller, omfatter polare og ikke-polare løsningsmidler.
I én metode for fremstilling av krystaller, blir atazanavir-bisulfat suspendert og/eller omrørt i et egnet løsningsmiddel, hvilket gir en oppslemning som kan oppvarmes for å fremme oppløsning. Betegnelsen "oppslemning", som anvendt her, betyr en mettet løsning av atazanavir-bisulfat eller et salt derav, som også kan inneholde en ytterligere mengde av atazanavir-bisulfat eller et salt derav, hvilket gir en heterogen blanding av atazanavir-bisulfat eller et salt derav, og et løsnings-middel, ved en gitt temperatur. Egnede løsningsmidler i denne henseende omfatter for eksempel polare, aprotiske løsningsmidler og polare, protiske løsningsmid-ler, og blandinger av to eller flere av disse som beskrevet her.
Kimkrystaller kan tilsettes til en hvilken som helst krystalliseringsblanding for å fremme krystallisering. Slik det vil være klart for fagfolk, blir kimsetting anvendt som en måte å kontrollere veksten av en spesiell krystallinsk form på, eller som en måte å kontrollere partikkelstørrelsedistribusjonen av det krystallinske produktet på. Følgelig avhenger beregning av mengden av kimkrystaller nødvendig av stør-relsen av den tilgjengelige kimkrystallen og den ønskede størrelse av en gjennomsnittlig produktpartikkel, som beskrevet for eksempel i "Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin og J. Nyvlt, Chemical Engineering Science (1971), 26:369-377. Generelt er kimkrystaller av liten størrelse nødvendig for effektivt å kontrollere veksten av krystaller i batch'en. Kimkrystaller av liten størrelse kan dannes ved sikting, maling eller mikronisering av større krystaller, eller ved mikro-krystallisering av løsninger. Det bør tas forholdsregler slik at maling eller mikronisering av krystaller ikke resulterer i en hvilken som helst endring i krystallinitet fra de ønskede krystallformene (dvs. forandring til amorf eller til en annen polymorf).
En avkjølt blanding kan filtreres under vakuum, og de isolerte, faste stoffene kan vaskes med et egnet løsningsmiddel, så som kaldt omkrystalliserings-løsningsmiddel, og tørkes under nitrogenspyling, hvilket gir den ønskede krystallinsk form. De isolerte, faste stoffene kan analyseres ved en egnet spektroskopisk eller analytisk teknikk, så som SSNMR, DSC, PXRD, eller lignende, for å sikre dannelse av den foretrukne krystallinske form av produktet. Den resulterende krystallinske form blir typisk produsert i en mengde på mer enn ca. 70 vekt % isolert utbytte, men fortrinnsvis mer enn 90 vekt %, basert på vekten til atazanavir-bisulfat opprinnelig anvendt i krystalliseringsprosedyren. Produktet kan bli samtidig målt eller ført gjennom en maskesikt ("mesh screen") for å løse opp klumper i produktet, hvis nødvendig.
Krystallinske former kan fremstilles direkte fra reaksjonsmediet i det endelige fremgangsmåtetrinnet for fremstilling av atazanavir-bisulfat. Dette kan oppnås ved for eksempel å anvende i det endelige fremgangsmåtetrinnet et løsningsmid-del, eller blanding av løsningsmidler, som atazanavir-bisulfat kan krystalliseres fra. Alternativt kan krystallinske former oppnås ved destillasjon eller løsningsmiddel-tilsetningsteknikker. Egnede løsningsmidler for dette formål omfatter et hvilket som helst av løsningsmidlene beskrevet her, omfattende protiske, polare løsnings-midler, så som alkoholer, og aprotiske, polare løsningsmidler, så som ketoner.
Som en generell retningslinje kan reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne eventuelle uønskede urenheter og uorganiske salter referansefulgt av vasking med reaksjons- eller krystalliseringsløsningsmiddel. Den resulterende løsningen kan inndampes for å fjerne overskudd av løsningsmiddel eller gassformige be-standdeler. Hvis destillering blir anvendt, kan den endelige mengde av destillat oppsamlet variere, avhengig av prosessfaktoren omfattende for eksempel kar-størrelse, omrøringskapasitet, og lignende. Som en generell retningslinje kan re-aksjonsløsningen destilleres til omtrent {fraksjon (1/10)} det opprinnelige volum før løsningsmiddelerstatning blir utført. Reaksjonen kan tas prøve av og undersøkes for å bestemme graden av omsetning og vekt % produkt i henhold til standard fremgangsmåteteknikk. Om ønsket kan ytterligere reaksjonsløsningsmiddel tilsettes eller fjernes for å optimalisere reaksjonskonsentrasjon. Fortrinnsvis blir den endelige konsentrasjon regulert til ca. 50 vekt %, på hvilket tidspunkt det typisk resulterer i en oppslemning.
Det kan være foretrukket å tilsette løsningsmidler direkte til reaksjonskaret, uten destillering av reaksjonsblandingen. Foretrukne løsningsmidler for dette formål, er de som til slutt kan ta del i det krystallinsk gitter som beskrevet ovenfor i forbindelse med løsningsmiddelutveksling. Selv om den endelige konsentrasjon kan variere, avhengig av ønsket renhet, gjenvinning og lignende, er den endelige konsentrasjon av fri base I i løsning fortrinnsvis ca. 4% til ca. 7%. Reaksjonsblandingen kan omrøres etter løsningsmiddeltilsetning og samtidig bli oppvarmet. Som en illustrasjon kan reaksjonsblandingen omrøres i ca. 1 time, samtidig som den oppvarmes til ca. 70°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis filtrert varm og vasket enten med reaksjonsløsningsmidlet, løsningsmidlet tilsatt, eller en kombinasjon derav. Kimsettingskrystaller kan tilsettes til en hvilken som helst krystalliseringsløsning for å igangsette krystallisering.
De forskjellige formen beskrevet her, kan skilles fra hverandre ved anvendelse av forskjellige analyseteknikker kjent for en fagmann på området. Slike teknikker omfatter faststoff-form kjernemagnetisk resonans- (SSNMR) spektroskopi, røntgen-pulverdiffraksjon (PXRD), differensialscanning-kalorimetri (DSC) og/eller termogravimetrisk analyse (TGA).
Fagfolk på området vil forstå at et røntgen-diffraksjonsmønster kan oppnås med en målefeil som er avhengig av målebetingelser anvendt. Spesielt er det generelt kjent at intensiteten til et røntgen-diffraksjonsmønster kan fluktuere, avhengig av målebetingelser anvendt og formen eller morfologien til krystallen. Det skal videre forstås at relativ intensitet også kan variere avhengig av forsøksbetingelser, og følgelig skal den nøyaktige grad av intensitet ikke tas i betraktning. I tillegg er en målefeil for diffraksjonsvinkel for et konvensjonelt røntgen-diffraksjonsmønster typisk ca. 0,2% eller mindre, fortrinnsvis ca. 0,1% (som beskrevet nedenfor), og en slik grad av målefeil må tas i betraktning som gjeldende for de ovennevnte diffrak-sjonsvinkler. Følgelig skal det forstås at krystallformene av foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til de krystallformene som gir røntgen-diffraksjonsmønstre fullstendig identiske med de røntgen-diffraksjonsmønstre som er vist på de ledsagende figurer beskrevet her. Hvilke som helst krystallformer som gir røntgen-diffraksjonsmønstre hovedsakelig identisk med dem beskrevet i de ledsagende figurer, faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Evnen til å konstate-re vesentlige kjennetegn ved røntgen-diffraksjonsmønstre, ligger innenfor omfanget til en fagmann på området.
Betegnelsen "form", som anvendt her med hensyn til form A og form E3, angir en homogen krystallstruktur.
Betegnelsen "mønster", som anvendt her med hensyn til mønster C-materiale, angir et karakteristisk røntgen-diffraksjonsmønster.
Betegnelsen "atazanavir-bisulfat", som anvendt her, angir atazanavir-bisulfat så vel som atazanavir-sulfat.
Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, for fremstilling av form A-krystaller av atazanavir-bisulfatsalt, blir det anvendt en modifisert tredimensjonal krystalliseringsteknikk hvor atazanavir som fri base blir oppløst i et organisk løsningsmiddel hvor atazanavir-bisulfatsaltet er hovedsakelig uoppløselig, og omfatter aceton, en blanding av aceton og N-metylpyrrolidon, etanol, en blanding av etanol og aceton, hvilket gir en løsning som har en konsentrasjon av atazanavir som fri base innen området fra ca. 6,5 til ca. 9,7 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 6,9 til ca. 8,1 vekt% av atazanavir som fri base.
Løsningen av atazanavir som fri base blir oppvarmet ved en temperatur innen området fra ca. 35 til ca. 55°C, fortrinnsvis fra ca. 40 til ca. 50°C, og omsatt med en mengde av konsentrert svovelsyre (inneholdende fra ca. 95 til ca. 100% H2SO4) for å reagere med mindre enn ca. 15%, fortrinnsvis fra ca. 5 til mindre enn ca. 12%, mer foretrukket fra ca. 8 til ca. 10 vekt% av det totale atazanavir som fri base. Således vil startløsningen av atazanavir som fri base innledningsvis bli omsatt med mindre enn ca. 15%, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 12%, etter vekt av den totale mengden av svovelsyre som kan anvendes. Under reaksjonen blir reaksjonsblandingen holdt ved en temperatur innen området fra ca. 35 til ca. 55°C, fortrinnsvis fra ca. 40 til ca. 50°C.
Reaksjonen får fortsette i en periode fra ca. 12 til ca. 60 minutter, fortrinnsvis fra ca. 15 til ca. 30 minutter.
Reaksjonsblandingen blir kimsatt med krystaller av form A atazanavir-bisulfat ved anvendelse av en mengde av kimkrystaller innen området fra ca. 0,1
til ca. 80 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 3 til ca. 8 vekt%, basert på vekten til atazanavir som fri base som er igjen i reaksjonsblandingen, samtidig som reaksjonsblandingen holdes på en temperatur i området fra ca. 35 til ca. 55°C, fortrinnsvis fra ca.
40 til ca. 50°C.
Reaksjonen får fortsette inntil krystallisering begynner. Deretter blir svovelsyre tilsatt i mange trinn i en økende rate i henhold til tredjegradsligningen som beskrevet nedenfor, hvilket gir atazanavir-bisulfat som ved tørking gir form A-krystaller.
Krystall-partikkelstørrelsen og morfologien til atazanavir-bisulfatsaltet dannet, er avhengig av tilsetningsraten av svovelsyre, som bestemmer krystalliseringsraten. Det er funnet at en modifisert "tredimensjonal" krystalliseringsteknikk (syre tilsatt i en økende rate i henhold til en tredjegradsligning) gir relativt større, mer veldefinerte atazanavir-bisulfatkrystaller, sammen med et mer begrenset par-tikkelstørrelsesområde og færre finstoffer, enn en krystallisering med konstant tilsetningsrate. Den langsomme, innledningsvise syrestrømningshastighet er vist å favorisere krystallvekst fremfor sekundær kimdannelse for krystallisering. Således, etter hvert som overflatearealet øker med partikkelstørrelse, er kimkrystall-sjiktet ("seed bed") i stand til å akseptere den økende syrestrømningshastighet uten å fremkalle sekundær kimdannelse for krystallisering. Den langsomme, innledningsvise tilsetningsraten gir tid for krystallene til å vokse seg større, noe som øker gjennomsnittsstørrelsen. Den tredimensjonale krystalliseringen gir en mindre komprimerbar filterkake, noe som bidrar til effektiv kake-"deliquoring" og vasking, samtidig som det gir et produkt som lettere tørkes og med færre harde klumper enn den krystalliserte produkt med konstant tilsetningsrate.
Den tredimensjonale krystalliseringsmetoden anvendt, er en temperatur-kontrollert krystallisering som stammer fra Mullin, "Crystallization, 3rd Ed.", 1993, Butterworth-Heineman, Pubs., og er definert ved følgende forenklede ligning:
hvor
I maks = Utgangstemperatur for krystallisering
Tmin = Slutt-temperatur for krystallisering
tid = Tid forløpt under krystallisering
tid totai - Total krystalliseringstid.
Siden krystalliseringen av atazanavir-bisulfat blir regulert ved tilsetningsraten for svovelsyre, blirtemperatur-variabelen erstattet med syrevolum i ligning (1). I denne ligningen blir variabelen som representerer det minste volumet fjernet.
hvor
Vtid= Volum svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode
Vtotai = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen
tid = Tid forløpt under krystallisering
tid totai - Total krystalliseringstid.
Ligning (2) er referert til som "tredjegradsligningen."
Ved å regulere krystalliseringsraten ved anvendelse av dette uttrykket, blir kimdannelse for krystallisering regulert innen akseptable grenser, siden systemet opprettholder et konstant lav nivå av supermetning.
Form A-krystaller blir identifisert ved hjelp av pulver-røntgen-diffraksjons-mønster og krystallstruktur, som vist på henholdsvis figurer 1 og 2.
Form A-krystallene av atazanavir-bisulfat eller mønster C-materialet så vel som form E3 fremstilt som beskrevet ovenfor er det endelige atazanavir-bisulfat, og kan anvendes som medikamentprodukter for administrering til pasienter.
I henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan mønster C-materiale fremstilles ved eksponering av form A-krystaller for vann, fulgt av tørking.
I en annen fremgangsmåte i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan mønster C-materiale dannes ved eksponering av krystaller av form A for høy relativ fuktighet på mer enn ca. 95% RH, fortrinnsvis fra ca. 95 til ca. 100% RH (vanndamp), i minst 24 timer, fortrinnsvis fra ca. 24 til ca. 48 timer.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen, blir mønster C-materiale fremstilt ved våtgranulering atazanavir-bisulfat form A, hvilket gir granuler av atazanavir-bisulfat, og deretter tørking granulene.
Ved utførelse av våtgranuleringsprosessen vil atazanavir-bisulfatet bli gra-nulert i vann og tørket ved en temperatur innen området fra ca. 40 til ca. 80°C, fortrinnsvis innen området fra ca. 50 til ca. 60°C. Tørketrinnet vil fortrinnsvis bli utført i minst ca. 2 timer, opptil ca. 20 timer, fortrinnsvis fra ca. 8 til ca. 10 timer.
Mønster C-materialet kan også dannes ved våtgranulering av atazanavir-bisulfat form A i nærvær av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler, for eksempel ett eller flere fyllmidler, fortrinnsvis laktose, ett eller flere desintegreringsmidler, fortrinnsvis crospovidon, og tørking som beskrevet ovenfor, hvilket gir mønster C-materiale i blanding med tilsetningensmidler.
Det er mønster C-materialet, form A eller form E3, fortrinnsvis mønster C-materialet, som blir formulert for administrering ved behandling av sykdommer forårsaket av virus, som beskrevet nedenfor.
Mønster C-materiale erkarakterisert vedsitt pulver-røntgen-diffraksjons-mønster, som vist på figur 3.
Form E3 blir fremstilt ved oppslemning av atazanavir som fri base i etanol, behandling av oppslemningen med konsentrert svovelsyre ved anvendelse av et molforhold mellom syre og fri base i området fra ca. 1:1 til ca. 1,1:1, oppvarmning av den resulterende løsningen ved fra ca. 30 til ca. 40°C, kimsetting av løsningen med etanolvåte E3-krystaller av atazanavir-sulfat, behandling av blandingen med heptan (eller annet løsningsmiddel, så som heksan eller toluen), filtrering og tør-king, hvilket gir atazanavir-bisulfat form E3 (trietanolsolvat).
Kimsettingstrinnet vil anvende en mengde av kimkrystaller til å bevirke dannelse av E3-krystaller, for eksempel et molforhold mellom atazanavir-bisulfat E-3-kimkrystaller og fri base innen området fra ca. 0,02:1 til ca. 0,04:1.
Form E3 blir identifisert ved hjelp av pulver-røntgen-diffraksjonsmønster som vist på figur 7, og krystallstruktur som vist på figur 6.
I henhold til foreliggende oppfinnelse, blir atazanaviret i form av sin frie base fremstilt ved behandling av en løsning av et beskyttet triaminsalt med strukturen
(hvor PG representerer en beskyttelsesgruppe, så som t-butyloksykarbonyl (Boe) eller trifluoracetyl, fortrinnsvis Boe, med en syre, fortrinnsvis saltsyre (hvor Boe blir anvendt), eller en base (hvor trifluoracetyl blir anvendt) i nærvær av et organisk løsningsmiddel så som metylenklorid, tetrahydrofuran eller metanol, idet løs-ningsmidlet fortrinnsvis er metylenklorid, ved en temperatur innen området fra ca. 25 til ca. 50°C, fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 40°C, hvilket gir triaminsyresaltet, fortrinnsvis hydrogenkloridsaltet med strukturen og uten isolering av triaminsyresaltet, omsetning av triaminsyresaltet med en aktiv ester av en syre med strukturen fortrinnsvis den aktive esteren med strukturen i nærvær av en base så som K2HPO4, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, fortrinnsvis K2HPO4, i nærvær av et organisk løsningsmiddel så som metylenklorid, en blanding av etylacetat og butyla-cetat, acetonitril eller etylacetat, fortrinnsvis metylenklorid, ved en temperatur innen området fra ca. 25 til ca. 50°C, fortrinnsvis fra ca. 30 til ca. 40°C, hvilket gir atazanavir som fri base. Det beskyttede triamin-utgangsmateriale blir fremstilt ved omsetning av epoksidet hvor PG fortrinnsvis er Boe, så som N-(tert-butyloksykarbonyl)-2(S)-amino-1-fenyl-3(R)-3,4-epoksy-butan, med hydrazinkarbamatet
hvor PG fortrinnsvis er Boe, i nærvær av isopropylalkohol eller en annen alkohol, så som etanol eller butanol.
Atazanavir-bisulfat er anvendelig for administrering til et varmblodig dyr,
spesielt et menneske, for behandling eller forebygging av en sykdom som er mot-tagelig for hemning av en retroviral protease, spesielt en retroviral aspartatprotea-se, så som HIV-1-eller HIV-ll-gag-protease, foreksempel en retroviral sykdom, så som AIDS, eller dens forutgående stadier.
Atazanavir-bisulfat, spesielt mønster C-materiale, form A eller form E3, fortrinnsvis mønster C-materiale eller form A, kan anvendes i en metode for behandling av sykdommer forårsaket av virus, spesielt retrovirus, spesielt AIDS eller dens forutgående stadier, hvor en terapeutisk effektiv mengde av atazanavir-bisulfat, mønster C-materiale, form A eller form E3, blir administrert i en dose som er effektiv ved behandling av nevnte sykdom, spesielt til et varmblodig dyr, for eksempel et menneske, som på grunn av én av de nevnte sykdommer, spesielt AIDS eller dens forutgående stadier, krever slik behandling. Den foretrukne dose som skal administreres til varmblodige dyr, for eksempel mennesker på omtrent 70 kg kroppsvekt, er fra ca. 3 mg til ca. 1,5 g, fortrinnsvis fra ca. 10 mg til ca. 1,25 g, for eksempel fra ca. 50 mg til ca. 600 mg, pr. person pr. dag, fortrinnsvis oppdelt i 1 til 4 enkeltdoser som for eksempel kan være av samme størrelse. Vanligvis får barn halvparten av dosen for voksne. Den blir fortrinnsvis administrert oralt.
Atazanavir-bisulfat mønster C-materiale, form A eller form E3, blir anvendt for de ovenfor beskrevne, farmasøytiske anvendelsesområder. Egnede preparater inneholdende mønster C-materiale eller form A eller form E3 for oral administrering, omfatter tabletter, pulvere, kapsler og eliksirer. Ca. 10 til 600 mg aktiv bestanddel blir formulert med fysiologisk akseptabel konstituent, bærer, tilset-ningsmiddel, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, smakssettende mid-del, etc, i en enhetsdoseform som vil være riktig i henhold til akseptert farmasøy-tisk praksis.
Farmasøytiske preparater for oral administrering kan oppnås ved å kombi-nere den aktive bestanddel med faste bærere, om ønsket ved granulering av en resulterende blanding, og bearbeiding av blandingen, om ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av passende tilsetningsmidler, til tabletter, belagte kjerner, kapsler eller pulvere for oral anvendelse. Det er også mulig for de aktive bestanddelene å bli innført i plastbærere som tillater de aktive bestanddelene å diffundere eller bli frigjort i målte mengder.
Bulk-midlene eller fyllmidlene vil være til stede i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra ca. 0 til ca. 95 vekt%, og fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 85 vekt%, av preparatet. Eksempler på bulk-midler eller fyllmidler egnet for anvendelse her, omfatter cellulosederivater, så som mikrokrystallinsk cellulose eller trecellulose, laktose, sukrose, stivelse, pregelati nert stivelse, dekstrose, mannitol, fruktose, xylitol, sorbitol, maisstivelse, modifisert maisstivelse, uorganiske salter, så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, dikalsium-fosfat, kalsiumsulfat, dekstrin/dekstrater, maltodekstrin, komprimerbare sukkere, og andre kjent bulk-midler eller fyllmidler og/eller blandinger av to eller flere derav, fortrinnsvis laktose.
Et bindemiddel vil eventuelt være til stede i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra ca. 0 til ca. 20% vekt, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 10 vekt%, av preparatet. Eksempler på bindemidler egnet for anvendelse her omfatter hydroksypropylcellulose, maisstivelse, pregelatinert stivelse, modifisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon (PVP) (molekylvekt i området fra ca. 5.000 til ca. 80.000, fortrinnsvis ca. 40.000), hydroksypropylmetylcellulose
(HPMC), laktose, akasiegummi, etylcellulose, celluloseacetat, så vel som et voks-bindemiddel, så som carnaubavoks, paraffin, spermaceti, polyetylener eller mikrokrystallinsk voks, så vel som andre konvensjonelle bindemidler og/eller blandinger av to eller flere derav, fortrinnsvis hydroksypropylcellulose.
Desintegreringsmidlet vil eventuelt være til stede i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra ca. 0 til ca. 20 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 0,25 til ca. 15 vekt%, av preparatet. Eksempler på desintegreringsmidler egnet for anvendelse her omfatter croscarmellose-natrium, crospovidon, potetstivelse, pregelatinert stivelse, maisstivelse, natriumstivelsegly-kolat, mikrokrystallinsk cellulose eller andre kjente desintegreringsmidler, fortrinnsvis croscarmellose-natrium.
Glattemidlet vil eventuelt være til stede i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen i en mengde innen området fra ca. 0,1 til ca. 4 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 0,2 til ca. 2 vekt%, av preparatet. Eksempler på tabletteringsglattemidler egnet for anvendelse her omfatter magnesiumstearat, sinkstearat, kalsiumstearat, talk, carnaubavoks, stearinsyre, palmitinsyre, natrium-stearylfumarat eller hydrogenerte vegetabilske oljer og fett, eller andre kjente tabletteringsglattemidler og/eller blandinger av to eller flere derav, fortrinnsvis magnesiumstearat.
Kapsler er harde gelatinkapsler, og også myke, forseglede kapsler fremstilt av gelatin og en mykner, så som glycerol eller sorbitol. De harde gelatinkapslene kan omfatte den aktive bestanddel i form av granuler, for eksempel med fyllmidler, så som laktose, bindemidler, så som stivelser, crospovidon og/eller flytfremmende midler, så som talk eller magnesiumstearat, og, om ønsket, med stabiliseringsmidler. I myke gelatinkapsler er den aktive bestanddel fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede oljeaktige tilsetningsmidler, så som fettoljer, paraffinolje eller fly-tende polyetylenglykoler, idet det likeledes er mulig å tilsette stabiliseringsmidler og/eller antibakterielle midler.
De følgende eksempler representerer foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
1- f4-( pvridin- 2- vl) fenvn- 5( S)- 2. 5- bis{ rN-( metoksvkarbonvl)- L- tert- leucinvll-amino}- 4-( S)- hvdroksv- 6- fenvl- 2- azaheksan. bisulfatsalt ( form A) ( atazanavir-bisulfat - form A).
Æ
( 1-[ 4-( pvridin- 2- vl) fenvll- 5( S)- 2. 5- bis[ tert- butvloksvkarbonvl) aminol- 4( S)-hvdroksv- 6- fenvl- 2- azaheksan. 3HCI ( triamin. 3HCI- salt)).
Til en 1000 ml, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører, nitrogeninnløp og temperatursonde, ble det beskyttede triamin 1-[4-(pyridin-2-yl)fenyl]-5(S)-2,5-bis[tert-butyloksykarbonyl)amino]-4(S)-hydroksy-6-fenyl-2-azaheksan
(100 g, 0,178 mol) og CH2CI2(500 ml; 5 ml/g av beskyttet triamin-tilførsel) (fremstilt som beskrevet i Z. Xu et al., Process Research and Development for an Efficient synthesis of the HIV Protease Inhibitor BMS-232,632, Organic Process Research and Development, 6, 323-328 (2002)) tilsatt, og den resulterende oppslemningen ble omrørt mens temperaturen ble holdt på fra ca. 5 til ca. 22°C.
Konsentrert saltsyre (68 ml, 0,82 mol, 4,6 ekv.) ble satt til reaksjonsblandingen i en slik rate at temperaturen på reaksjonsblandingen forble på mellom 5 og 30°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 30 til 40°C og omrørt inntil reaksjonen ble bedømt fullført ved HPLC-analyse.
Vann ble tilsatt (70-210 ml, 0,7-2,1 ml/g beskyttet triamin-tilførsel) til reaksjonsblandingen, reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, og fasene fikk skilles. Den øvre, produkt- (triamin.3HCI-salt) rike, vandige olje ble overført til en til-setningstrakt.
EL
( Aktiv ester av N- metoksykarbonyl- L- tert- leucin
Til en 3000 ml, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt |med mekanisk rører, til-setningstrakt, nitrogeninnløp og temperatursonde, ble det tilsatt N-metoksykarbonyl-L-tert-leucin (77,2 g, 0,408 mol, 2,30 ekv.), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) (60,8 g, 0,450 mol, 2,53 ekv.) og N-etyl-N'-dimetylaminopropyl-karbodi- imid (EDAC) (82,0 g, 0,430 mol, 2,42 ekv.), fulgt av CH2CI2(880 ml; 8,8 ml/g av beskyttet triamin-tilførsel), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur (18-25°C) inntil dannelse av den aktive ester er fullført, som bedømt ved HPLC. C. 1- r4-( pyridin- 2- yl) fenvn- 5( S)- 2, 5- bis{ rN-( metoksykarbonyl)- L- tert- leucinyll-amino>- 4( S)- hvdroksv- 6- fenyl- 2- azaheksan ( atazanavir som fri base).
Vannfri dibasisk kaliumfosfat (K2HPO4; 226 g., 1,30 mol, 7,30 ekv. "wrt" beskyttet triamin) ble oppløst i 1130 ml vann (11,3 ml/g av beskyttet amin; 5 ml/g av K2HPO4).
K2HP04-løsningen ble satt til den aktive esterløsningen fremstilt i Del B. Til den omrørte aktiv ester/vandig K2HP04-blandingen ble den vandige løsningen av Del A hydrogenkloridsalt langsomt tilsatt i løpet av en periode på 1,5 til 2,0 timer, samtidig som omrøring og en kartemperatur mellom 5 og 20°C opprettholdes.
Etter at tilsetning av løsningen av hydrogenkloridsaltet fra del A var fullført, ble reaksjonsblandingen (koblingsreaksjon) oppvarmet til 30-40°C og omrørt inntil koblingsreaksjonen ble bedømt fullført ved HPLC-analyse.
Koblingsblandingen ble avkjølt til 15 til 20°C, og den nedre, produktrike, organiske fase ble separert fra den øvre, oppbrukte, vandige fase.
Den produktrike, organiske fase ble vasket med 1M NahtePCM (880 ml; pH=1,5; 8,8 ml/g av beskyttet triamin-tilførsel; 5 mol-ekv. "wrf-beskyttet triamin), fasene fikk separeres, og den opprukte, vandige fase ble fjernet.
Den vaskede, produktrike, organiske fase ble omrørt med 0,5 N NaOH (800 ml; 8 ml/g av beskyttet triamin-tilførsel), inntil HPLC-analyse av den rike, organiske fase viste at de aktive estere var under 0,3 1.1, hver. Fasene fikk separeres og den oppbrukte, vandige fase ble fjernet.
Den rike, organiske fase ble vasket med 5% NaH2P04(450 ml, 4,5 ml/g av beskyttet triamin-tilførsel; pH=4,3), fasene fikk separeres og den oppbrukte, vandige fase ble fjernet.
Den rike, organiske fase ble vasket med 10 vekt/volum% NaCI (475 ml, 4,75 ml/g av beskyttet triamin-tilførsel) og den oppbrukte, vandige fase ble fjernet.
Konsentrasjonen av tittelproduktet som fri base i løsning var 120 til 150 mg/ml med et beregnet utbytte under bearbeiding på 95-100 mol%.
D. Løsningsmiddelutveksling fra CH2CI2over i aceton/ N- metylpyrrolidon.
Til den rike fri base-løsningen fra del C i en 3000 ml, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører, temperatursonde og destilleringskjøler, ble det tilsatt N-metylpyrrolidon (148 ml; 1,25 ml/g av fri base fra del C basert på kvantifi-seringsforsøk under bearbeiding). Løsningen ble inndampet til ca. 360 ml (2,5-3,5 ml/g av fri base fra del C) ved anvendelse av en mantel-temperatur på 70°C eller lavere; 500 ml aceton (4-5 ml/g av fri base fra del C) ble satt til den konsentrerte løsningen og blandingen ble destillert til et volum på ca. 400 ml eller mindre.
Acetontilsetning og destillering ble gjentatt inntil analyse under bearbeiding indikerte at ChbCb-nivået hadde nådd mål-endepunktet. Ved krystalliseringsvo-lum var CH2Cl2-innholdet i den rike, organiske løsning 0,77% volum/volum. Aceton ble satt til den konsentrerte, frie baseløsningen for å nå en total løsning på 16 ml/g av fri base. Bad-temperaturen ble holdt ved 40-50°C for å forhindre krystallisering av fri base. Løsningen ble filtrert ved gnidning gjennom et 10-mikron eller finere filter, samtidig som temperaturen ble holdt ved 40 til 50°C. Gnidningsfilteret ble skyllet med aceton (125 ml, 1,0 ml/g av fri base) og skyllevæsken ble tilsatt til den rike, fri base-aceton/N-metylpyrrolidon-løsningen som ble anvendt i neste trinn.
E. 1-[ 4-( pvridin- 2- vl) fenvn- 5( S)- 2. 5- bis([ N-( metoksvkarbonvl)- L- tert- leucinvll-amino>- 4( S)- hvdroksv- 6- fenyl- 2- azaheksan- bisulfatsalt.
Ca. 10% (2 g) av den totale ladningen av konsentrert svovelsyre (19 g, 1,10 ekv.) ble satt til fri base-aceton/N-metylpyrrolidonløsningen fra del D, samtidig som temperaturen ble holdt ved 40-50°C, via tilsetning under overflaten.
Reaksjonsblandingen ble kimsatt med 5,0 vekt % ("wrt" beregnet fri base i løsning) av bisulfatsalt. Den kimsatte blandingen ble omrørt ved 40-50°C i minst 30 minutter, og i løpet av denne tiden begynte bisulfatsaltet å utkrystalliseres, som bevist ved at blandingen fikk økende opasitet i løpet av denne tiden.
Den gjenværende svovelsyre (17,8 g) ble tilsatt i løpet av ca. 5 timer i fem trinn i henhold til følgende protokoll, definert ved hjelp av en tredjegrads ligning, samtidig som temperaturen ble holdt ved 40-50°C.
Hastigheten på hvert tilsetningstrinn ble bestemt i henhold til tredjegradsligningen beskrevet ovenfor, og er vist i tabellen nedenfor.
Etter at tilsetningen av H2SO4var fullført, ble oppslemningen avkjølt til 20-25°C i minst 1 time med omrøring. Oppslemningen ble omrørt ved 20-25°C i minst 1 time. Bisulfatsaltet ble filtrert og moderluten ble resirkulert etter behov for å bevirke fullstendig overføring. Filterkaken ble vasket med aceton (5-10 ml/g av fri base; 1200 ml aceton). Bisulfatsaltet ble tørket ved NMT 55°C under vakuum inntil LOD <1%, hvilket gir et krystallinsk materiale.
Det krystallinske produktet ble analysert ved hjelp av PXRD-, DSC- og TGA-mønstre og SSNMR-spektrum, og funnet å være (ikke-solvatert) form A-krystaller av tittel-bisulfatet (se figurer 1 til 5).
De fleste hydrogener er utelatt. Bare hydrogenatomene på N9 og syren er tatt med.
Anisotropisk raffinerte atomer er angitt i form av det isotropiske ekvivalent-fortrengningsparameter definert som: (4/3)<*>[a2<*>B(1,1) + b2<*>B(2,2) + c2<*>B(3,3) + ab(cos gamma)<*>B(1,2)x+ ac(cos beta)<*>B(1,3) + bc(cos alfa)<*>B(2,3)].
Form A erkarakterisert vedhjelp av et differensialscanning-kalorimetri-termogram som har en endoterm typisk innen området fra ca. 165,6°C til ca. 200,9°C, som vist på figur 3.
Form A er ogsåkarakterisert vedhjelp av en termisk gravimetrisk analysekurve som har et uvesentlig vekttap opp til ca. 100 til 150°C.
Krystallene produsert ved tredimensjonal krystallisering hvor H2SO4blir tilsatt i en økende rate i henhold til tredjegradsligningen beskrevet ovenfor var relativt større og mer veldefinert, og hadde et snevrere partikkelstørrelsesområde og færre finstoffer enn krystaller oppnådd ved anvendelse av konstant tilsetningsrate-krystallisering.
Filterkaken oppnådd ved anvendelse av den tredimensjonale krystallise-ringsteknikken var mindre komprimerbar enn den oppnådd ved anvendelse av konstant tilsetningsrate-krystallisering, noe som bidro til effektiv kake-"deliquoring" og vasking, og ga et homogent produkt.
EKSEMPEL 2
Atazanavir- bisulfat - mønster C- materiale.
Metode A:
Form A-krystaller av atazanavir-bisulfat (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) (25,33 g) ble suspendert i 200 ml vann, og blandingen ble mekanisk omrørt for å produsere en tykk gel som ble tørket.
Den tørkede blandingen ble knust med en spatel for å produsere mønster C-materiale. Et pulver-røntgen-diffraksjonsmønster av mønster C-materialet er vist på figur 6.
Metode B:
Form A-krystaller av atazanavir-bisulfat ble våtgranulert ved anvendelse av en tilstrekkelig mengde av vann (ca. 40% vekt/vekt) i en egnet blande-granulator. Den våte massen ble tørket i en ovn. Produktet ble størrelsessortert ved anvendelse av en egnet sikt. Røntgen-diffraksjonsmønsteret til det resulterende produktet er i overensstemmelse med mønster C-materiale som vist på figur 6.
Mønster C blirkarakterisert vedhjelp av differensialscanning-kalorimetri-termogrammet vist på figur 7, som har en endoterm typisk i området fra ca. 76,7 til ca. 96,6°C og fra ca. 156,8 til ca. 165,9°C.
Mønster C blir ogsåkarakterisert veden termisk gravimetrisk analysekurve som har et vekttap på ca. 2,4% ved ca. 125°C og ca. 4,4% ved ca. 190°C, som vist på figur 8.
EKSEMPEL 3
Atazanavir- bisulfat - form E3 ( trietanolsolvat).
Atazanavir som fri base (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, del C) (3,0 g, 4,26 mmol) ble oppslemmet i tørr, 200 "proof etanol (20,25 ml, 6,75 ml/g av fri base) i en 100 ml, 3-halset, rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, temperatursonde og en trykk-utlignende væsketilsetningstrakt.
Konsentrert H2SO4(0,25 ml, 0,46 g, 4,69 mmol, 1,1 ekv.) ble satt til oppslemningen av atazanavir som fri base, som ble holdt ved 20-25°C. Den resulterende løsningen (KF på 0,2 til 1,0% vann) ble gnidningsfiltrert (Whatman-papir nr.
1), filteret skyllet med 2,25 ml absolutt etanol og skyllevæsken satt til den filtrerte
løsningen. Løsningen ble oppvarmet til 37°C og kimsatt med 10 mg amorft atazanavir-bisulfat avledet fra form E3-krystaller (ved å eksponere form E3-krystaller for omgivelsestemperatur), og blandingen ble omrørt i 15 min. Heptan (380 ml, 8,25 ml/g av fri base) ble tilsatt i løpet av 1 time. Den resulterende krystallise-ringsblandingen ble omrørt i 8 timer ved 15-25°C. Krystallisert atazanavir-bisulfat ble filtrert på en Buchner-trakt. Produkt-kaken ble vasket med 184 ml (4 ml/g av fri base) 1:1 etanol:heptan. Produktkaken ble vasket med 46 ml (1 ml/g avfri base) heptan. Det resulterende produkt ble tørket under vakuum ved 40-50°C, inntil det hadde en LOD = 0,97%. Utbyttet av produkt var 47,7 g (0,0594 mol, 74,3 mol%) atazanavir-bisulfat, form E3 (trietanolsolvat) med HPLC 1-11=100,0(se figurer 9 og 10).
De fleste hydrogener er utelatt; bare hydrogenatomene på N9 og syren er tatt med.
Anisotropisk raffinerte atomer er angitt i form av den isotropiske ekvivalent-fortrengningsparameter definert som: (4/3)<*>[a2<*>B(1,1) + b2<*>B(2,2) + c2<*>B(3,3) + ab(cos gamma)<*>B(1,2)x+ ac(cos beta)<*>B(1,3) + bc(cos alfa)<*>B(2,3)].
Form E3 blirkarakterisert vedhjelp av differensialscanning-kalorimetri-termogrammet som har en endoterm typisk innen området fra ca. 89,4 til ca. 96,6, som vist på figur 11.
Form E3 blir ogsåkarakterisert veden termisk gravimetrisk analysekurve som har et vekttap på ca. 14,7% ved ca. 150°C, som vist på figur 11.
EKSEMPEL 4
Atazanavir-bisulfat, mønster C-kapselformuleringer som har følgende sam-mensetninger, ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
a Atazanavir-bisulfat lagergranulering for kapsler (55,5% vekt/vekt som den frie basen) ble anvendt til fremstilling av 50 mg-, 100 mg- og] 200 mg-kapsler.
b Denne mengden blir uttrykt som atazanavir-bisulfat i 100% styrke, og er lik 55,5% vekt/vekt som den frie basen.
c Mengden av vannholdig laktose vil variere, avhengig av renheten av atazanavir-bisulfat og mengden av magnesiumstearat anvendt.
d Mengden av magnesiumstearat anvendt kan variere fra 0,4% vekt/vekt til 0,8% vekt/vekt.
e Dette blir anvendt kun for bearbeiding, og blir fjernet ved tørking.
Lagergranuleringen av atazanavir-bisulfat ble fremstilt som følger, der mønster C-materiale ble dannet.
Atazanavir-bisulfat form A, vannholdig laktose og en porsjon av crospovidon (3 vekt% av totalt crospovidon til stede) ble blandet i en planetblandemaskin. Den resulterende blanding ble våtgranulert med renset vann for å omdanne form A til mønster C-materiale. Den våte granuleringen ble tørket i en skåltørker og ble størrelsessortert ved anvendelse av en hammermølle. Det gjenværende crospovidon ble satt til den malte granulering og blandingen ble blandet i en PK V-blandepumpe. Magnesiumstearat ble tilsatt og blandingen ble blandet inntil en hovedsakelig jevn lagergranulering ble dannet.
Den passende vekt av lagergranuleringer ble fylt i kapsler for å produsere 50 mg-, 100 mg- og 200 mg-kapsler inneholdende atazanavir-bisulfat.
EKSEMPEL 5
Atazanavir-bisulfat form A-materialbulver-formulering for oral anvendelse som har følgende sammensetning, blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Atazanavir-bisulfat form A blir blandet med aspartam, appelsin-vanilje-smaksstoff og sukrose i et egnet blandeapparat. Blandingen blir malt ved anvendelse av en hammermølle, fulgt av en andre blandingeoperasjon for å oppnå en jevn blanding. Produktet blir fylt i høy-densitets-polyetylenflasker.

Claims (27)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat i form av form A-krystaller, som omfatter omsetning av en løsning av atazanavir som fri base i et organisk løsningsmiddel, som er aceton eller en blanding av aceton og N-metylpyrrolidon, med en første porsjon av konsentrert svovelsyre i en mengde for å reagere med mindre enn ca. 15 vekt% av atazanavir som fri base, tilsetning av kimkrystaller av form A-krystaller av atazanavir-bisulfat til reaksjonsblandingen, som krystaller av atazanavir-bisulfat-form, tilsetning av ytterligere konsentrert svovelsyre i flere trinn og i økende hastighet i henhold til følgende ligning:
hvor Vtid= Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode Vtotai = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen tid = Tid forløpt under krystallisering tid totai — Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning for å bevirke dannelse av atazanavir-bisulfatkrystaller, og tørking av atazanavir-bisulfatet, hvilket gir form A-krystaller.
2. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor løsningen av atazanavir som fri base innledningsvis blir omsatt med fra ca. 5 til ca. 15 vekt% av den totale mengde svovelsyre anvendt.
3. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor løsningen av atazanavir som fri base innledningsvis blir omsatt med fra ca. 8 til ca. 12 vekt% av den totale mengde svovelsyre anvendt.
4. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor atazanavir som fri base blir omsatt med den første porsjonen av svovelsyre ved en temperatur innen området fra ca. 35 til ca. 55°C.
5. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor løsningen av atazanavir som fri base blir oppvarmet til en temperatur innen området fra ca. 35 til ca. 55°C før den blir omsatt med svovelsyre.
6. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor reaksjonsblandingen av atazanavir som fri base og svovelsyre blir kimsatt med fra ca. 0,1 til ca. 80 vekt % av form A-krystaller, basert på vekten av atazanavir som fri base.
7. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor den kimsatte reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved en temperatur innen området fra ca. 35 til ca. 55°C.
8. Fremgangsmåte som definert i krav 1, hvor det organiske løsningsmidlet for atazanavir som fri base er en blanding av aceton og N-metylpyrrolidon.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat mønster C-materiale ved å underkaste form A-krystaller av atazanavir-bisulfat for en høy relativ fuktighet på minst ca. 95 % RH i minst 24 timer og deretter tørking.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat mønster C-materiale som omfatter (a) omsetning av en løsning av atazanavir som fri base i et organisk løs-ningsmiddel, som er aceton eller en blanding av aceton og N-metylpyrrolidon med en første porsjon av konsentrert svovelsyre i en mengde for å reagere med mindre enn ca. 15 vekt% av atazanavir som fri base, tilsetning av kimkrystaller av form A-krystaller av atazanavir-bisulfat til reaksjonsblandingen, som krystaller av atazanavir-bisulfat-form, tilsetning av ytterligere konsentrert svovelsyre i flere trinn og i økende hastighet i henhold til følgende ligning:
hvor Vtid= Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode Vtotai = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen tid = Tid forløpt under krystallisering tid totai — Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning. for å bevirke dannelse av atazanavir-bisulfatkrystaller, og tørking av atazanavir-bisulfatet, hvilket gir form A-krystaller; (b) å suspendere krystaller av form A atazanavir-bisulfat fra trinn (a) i vann og tørke suspensjonen, hvilket gir mønster C-materiale; eller (c) å underkaste krystaller av form A atazanavir-bisulfat fra trinn (a) for en høy relativ fuktighet på mer enn 95% RH i minst 24 timer, hvilket gir mønster C-materiale; eller (d) å blande form A-krystaller fra trinn (a) med én eller flere formulerings-tilsetningsmidler og å våtgranulere den resulterende blandingen, hvilket gir møns-ter C-materiale direkte, i blanding med tilsetningensmidlene.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av atazanavir-bisulfat
i form av form A-krystaller, som omfatter fremstilling av et triaminsalt med strukturen
og uten å isolere triaminsaltet, omsetning av triaminsaltet med en aktiv ester av en syre med strukturen
og en base i nærvær av et organisk løsningsmiddel, hvilket gir en løsning av atazanavir som fri base med strukturen
og omdannelse av den frie basen til det tilsvarende bisulfatsaltet ved å behandle en løsning av fri base i metylenklorid med N-metylpyrrolidon og aceton, varme opp løsningen for å fjerne metylenklorid og behandle løsningen med svovelsyre for å danne bisulfatsaltet av den frie basen hvor svovelsyren blir tilsatt i en økende hastighet i henhold til følgende ligning:
hvor Vtid= Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode Vtotai = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen tid = Tid forløpt under krystallisering tid totai — Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning.
12. Fremgangsmåte som definert i krav 11, hvor triaminsaltet er hydrokloridsal-tet
13. Fremgangsmåte som definert i krav 11, hvor den aktive ester av syren har strukturen
14. Fremgangsmåte som definert i krav 11, hvor basen er et alkalimetall-hydroksid, et jordalkalimetallhydroksid, et alkalimetallkarbonat, et jordalkalimetall-karbonat, et alkalimetallfosfat, et jordalkalimetallfosfat, eller en organisk base.
15. Fremgangsmåte som definert i krav 14, hvor basen er NaOH, KOH, Mg(OH)2, K2HPO4, MgC03, Na2C03, K2CO3, trietylamin, diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin og det organiske løsningsmidlet er metylenklorid, etylacetat, diklo-retan, tetrahydrofuran, acetonitril eller N,N-dimetylformamid.
16. Fremgangsmåte som definert i krav 11, hvor triaminsaltet og den aktive ester blir omsatt ved en temperatur innen området fra ca. 30 til ca. 40°C.
17. Fremgangsmåte som definert i krav 16, hvor triaminsaltet og den aktive ester blir omsatt i nærvær av K2HPO4som base og metylenklorid som løsningsmid-del.
18. Fremgangsmåte som definert i krav 11, som omfatter trinnet med kimsetting av blandingen av fri base, aceton og N-metylpyrrolidon med krystaller av atazanavir-bisulfat.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavir-bisulfat som omfatter fremstilling av et triaminhydrogenkloridsalt med strukturen
omsetning av triaminhydrogenkloridsaltet med en aktiv ester med strukturen
og K2HPO4i nærvær av metylenklorid, hvilket gir en løsning av den frie basen med strukturen
i metylenklorid, og omdannelse av den frie basen til det tilsvarende bisulfatsalt via en tredimensjonal krystalliseringsteknikk hvor svovelsyren blir tilsatt i en økende hastighet i henhold til følgende ligning:
hvor Vtid= Volum av svovelsyre tilsatt under forløpt tidsperiode Vtotai = Totalt volum av syre som representerer 90%-ladningen tid = Tid forløpt under krystallisering tid totai — Total krystalliseringstid eller total tid for syreladning.
20. Form E3 av atazanavir-bisulfat.
21. Forbindelse som definert i krav 20, fremstilt som et trietanolatsolvat av atazanavir-bisulfat.
22. Forbindelse som definert i krav 20,karakterisert vedet pulver-røntgen-diffraksjonsmønster hovedsakelig i henhold til det vist på figur 9.
23. Forbindelse som definert i krav 20, som har en krystallstruktur hovedsakelig som vist på figur 10.
24. Forbindelse som definert i krav 20,karakterisert vedfraksjonerte atomkoordinater hovedsakelig som listet opp i tabell 6.
25. Forbindelse som definert i krav 20,karakterisert vedkrystallografiske data hovedsakelig lik de følgende: celledimensjoner: a = 10,749(5) Å b = 13,450(4) Å c = 9,250(2) Å a = 98,33(2)° p = 95,92(3)° y= 102,82(3)° romgruppe P1 molekyler/asymmetrisk enhet 1 hvor nevnte krystallinske form er ved ca. -23°C.
26. Forbindelse som definert i krav 20,karakterisert veddifferensialscanning-kalorimetri-termogramdata hovedsakelig i henhold til det vist på figur 11.
27. Forbindelse som definert i krav 20,karakterisert veden termisk gravimetrisk analysekurve hovedsakelig i henhold til den vist på figur 11.
NO20065441A 2004-05-04 2006-11-27 Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav NO341013B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56804304P 2004-05-04 2004-05-04
US60753304P 2004-09-07 2004-09-07
US11/119,558 US7829720B2 (en) 2004-05-04 2005-05-02 Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
PCT/US2005/015333 WO2005108349A2 (en) 2004-05-04 2005-05-03 Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065441L NO20065441L (no) 2006-11-27
NO341013B1 true NO341013B1 (no) 2017-08-07

Family

ID=35310244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065441A NO341013B1 (no) 2004-05-04 2006-11-27 Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7829720B2 (no)
EP (3) EP1755596B9 (no)
JP (1) JP5086069B2 (no)
KR (1) KR101153606B1 (no)
AU (2) AU2005240622B2 (no)
BR (1) BRPI0509595B8 (no)
CA (2) CA2777216A1 (no)
CY (1) CY1116919T1 (no)
DK (1) DK1755596T5 (no)
ES (1) ES2552219T3 (no)
HR (1) HRP20150962T2 (no)
HU (1) HUE026242T2 (no)
IL (1) IL178965A (no)
MX (1) MXPA06012612A (no)
NO (1) NO341013B1 (no)
PL (1) PL1755596T3 (no)
PT (1) PT1755596E (no)
RS (1) RS54284B1 (no)
SI (1) SI1755596T1 (no)
WO (1) WO2005108349A2 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US7642049B2 (en) * 2006-06-30 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms
AU2008267048C1 (en) * 2007-06-12 2013-01-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives
US20100183715A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
AU2008268630A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
WO2009002823A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
US8552036B2 (en) 2009-01-12 2013-10-08 Hetero Research Foundation Polymorph of atazanavir sulfate
WO2011027324A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of atazanavir sulfate
CN102655752A (zh) 2009-10-26 2012-09-05 默沙东公司 包含整合酶抑制剂的固体药物组合物
US20130203759A1 (en) 2010-04-09 2013-08-08 Faranak Nikfar ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT
EA201390464A1 (ru) 2010-09-28 2013-08-30 Рациофарм Гмбх Способ сухой обработки атазанавира
WO2013014633A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt
US8461347B2 (en) 2011-08-05 2013-06-11 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing form A of atazanavir sulfate
US9382207B2 (en) 2012-08-24 2016-07-05 Laurus Labs Private Limited Process for the preparation of atazanavir bisulfate
WO2014036690A1 (zh) * 2012-09-04 2014-03-13 上海迪赛诺化学制药有限公司 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法
WO2014125270A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Cipla House Process for preparing atazanavir sulphate
CN114763336A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 威智医药有限公司 一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法
CN115215792A (zh) * 2022-06-27 2022-10-21 江西富祥药业股份有限公司 一种制备阿扎那韦或其硫酸盐的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US658435A (en) * 1900-03-22 1900-09-25 William T Ginn Coal-digger.
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US3980637A (en) 1975-03-17 1976-09-14 Bristol-Myers Company Production of amoxicillin
DE3403329A1 (de) 1984-02-01 1985-08-01 Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe
JPS6186211A (ja) 1984-10-04 1986-05-01 日本碍子株式会社 セラミックス複合構造体及びその製造法
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5428048A (en) 1993-11-08 1995-06-27 American Home Products Corporation Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
TW483763B (en) 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
KR100486051B1 (ko) * 1996-04-22 2005-09-09 노파르티스 아게 항바이러스활성헤테로시클릭아자헥산유도체
GB9715896D0 (en) 1997-07-28 1997-10-01 Sca Packaging Ltd Containers
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
AU765128B2 (en) 1999-03-22 2003-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
EP1243266A4 (en) 1999-11-11 2007-03-07 Kyorin Seiyaku Kk SOLID PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
US6254888B1 (en) 2000-01-28 2001-07-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for coating pharmaceutical dosage forms
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
YU34501A (sh) 2000-05-26 2003-10-31 Pfizer Products Inc. Postupak reaktivne kristalizacije radi povećanja veličine čestica
IL145106A0 (en) 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
US6670344B2 (en) 2000-09-14 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono- and di-organic amine salts, mono- and di- amino acid salts, and mono- and di-amino acid ester salts
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
CA2444569C (en) 2001-04-18 2011-01-04 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
AU2003201071A1 (en) 2002-01-15 2003-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
KR100456833B1 (ko) 2002-08-01 2004-11-10 주식회사 대웅 아목시실린 및 클라불라네이트를 함유하는 유핵정
TW200534879A (en) 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US20050288343A1 (en) 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
EP1755596B9 (en) 2016-02-10
MXPA06012612A (es) 2006-12-15
US20110124689A1 (en) 2011-05-26
CY1116919T1 (el) 2017-04-05
NO20065441L (no) 2006-11-27
IL178965A (en) 2011-05-31
WO2005108349A3 (en) 2006-11-02
BRPI0509595A (pt) 2007-10-16
JP2007536245A (ja) 2007-12-13
BRPI0509595B1 (pt) 2019-05-14
KR20070006935A (ko) 2007-01-11
HRP20150962T1 (xx) 2015-10-09
US7829720B2 (en) 2010-11-09
CA2777216A1 (en) 2005-11-17
PT1755596E (pt) 2015-11-19
EP2980074A1 (en) 2016-02-03
EP1755596A4 (en) 2010-12-29
BRPI0509595B8 (pt) 2021-05-25
RS54284B1 (sr) 2016-02-29
EP2669273A1 (en) 2013-12-04
US8513428B2 (en) 2013-08-20
US20050256202A1 (en) 2005-11-17
AU2005240622B2 (en) 2010-02-11
PL1755596T3 (pl) 2016-04-29
WO2005108349A2 (en) 2005-11-17
DK1755596T5 (en) 2016-05-23
AU2010201538B2 (en) 2012-09-06
DK1755596T3 (en) 2015-11-16
HUE026242T2 (en) 2016-06-28
CA2565629C (en) 2012-07-31
HRP20150962T2 (hr) 2016-04-08
IL178965A0 (en) 2007-03-08
SI1755596T1 (sl) 2015-10-30
JP5086069B2 (ja) 2012-11-28
CA2565629A1 (en) 2005-11-17
US20090203630A1 (en) 2009-08-13
KR101153606B1 (ko) 2012-06-11
EP1755596B1 (en) 2015-08-12
ES2552219T3 (es) 2015-11-26
AU2010201538A1 (en) 2010-05-13
EP1755596A2 (en) 2007-02-28
AU2005240622A1 (en) 2005-11-17
US7838678B2 (en) 2010-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010201538B2 (en) Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
EP2970123B1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
RU2385325C2 (ru) Способ получения сульфата атазанавира
CN1980666B (zh) 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式
JP2025533955A (ja) （２ｓ，５ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－１－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸の多形およびその調製プロセス
HK1218544B (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
ME02261B (me) Postupak za pripremu atazanavir bisulfata i novih oblika
HK1219484B (zh) 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMI, CH