MX2010012179A - Composicion farmaceutica para el tratamiento de eyaculacion prematura. - Google Patents
Composicion farmaceutica para el tratamiento de eyaculacion prematura.Info
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Abstract
La presente invención proporciona una composición farmacéutica oral para el tratamiento de eyaculación prematura, y la composición proporciona un tratamiento efectivo y excelente de eyaculación prematura así como efectos laterales reducidos como náusea, vómito, somnolencia, efecto de sedación, efecto de despierto, y pérdida de peso, etc.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE EYACULACIÓN PREMATURA
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura, que comprende clomipramina o sales farmacéuticamente aceptables, sertralina o sales farmacéuticamente aceptables y fluoxetina o sales farmacéuticamente aceptables como ingredientes activos.
Antecedentes de la Invención
La eyaculación prematura (PE), conocida también como eyaculación rápida, se define como que ocurre si el hombre persistente o recurrentemente eyacula en respuesta a estimulo minimo antes, durante, o poco después de la penetración y antes de que el paciente (o pareja) lo desee. La eyaculación prematura es principalmente ocasionada por factores psicológicos. Tiene características hereditarias y anormalidad en la neurona u otras redes también pueden contribuir a eyaculación prematura. La eyaculación prematura es una de las disfunciones sexuales bastante comunes y 1/3 de los hombres sufren de eyaculación prematura.
De conformidad con WHO, la eyaculación prematura se define cuantitativamente como el tiempo de latencia de
eyaculación intravaginal (IELT) es 60 segundos o menos. Se sabe que el retraso de eyaculación está relacionado con la activación de 5HT2c, mientras que la eyaculación rápida está asociada con 5HTla. Se supone que el nivel bajo de neurotransmisión de tHT (serotonina) , la hipofunción de receptor de 5HT2c, o la hiperfunción de 5HTla conduce a eyaculación prematura. También se puede relacionar con otros factores incluyendo hipersensibilidad del sistema nervioso, sensibilidad del pene, vulnerabilidad de célula somática, efecto de detención del sistema de operación de serotonina, etc. (Publicación de EUA No. 1007-004.3030; Trends in Neuroscience, 2007, (30):79-84).
La eyaculación prematura es el síntoma más común de la disfunción sexual masculina, pero no se ha conducido investigación insuficiente sobre la misma. Una investigación por Masters y Johnson en 1970 anunciando que la eyaculación prematura se podía fijar fácilmente mediante terapia de comportamiento fue la teoría establecida, y la causa de la eyaculación prematura se consideró como similar a aquella de impotencia o degradación de lívido. Sin embargo, se ha encontrado que la terapia de comportamiento tiene los límites y el tratamiento médico de eyaculación prematura llegó a la atención en los años de 1990.
En la etapa temprana de tratamiento médico de eyaculación prematura, clomipramina (Anafranil®) que es un antidepresivo tricíclico representativo (TCAs) se usó. Se reporta un efecto de latencia de eyaculación medicando clomipramina con la dosis oral de 25 mg o 50 mg por dia (j Clin Psychiatry.¦ 1995, (56) : 402-407 ) . Además, se reporta que cuando se administraron 50 mg de clomipramina a pacientes de eyaculación prematura con una edad promedio de 44, algunos efectos laterales, incluyendo constipación, boca seca, náusea, somnolencia, dolor de cabeza y mareos, etc. ' se mostraron, aún cuando la eyaculación se retrasó (The Journal of Urology, 1998, ( 159) : 425-427 ) . Estos efectos laterales ocurren puesto que la clomipramina afecta no solamente la serotonina sino también otros neurotransmisores .
Para los problemas anteriores, los investigadores han empezado a enfocarse en un Inhibidor de Readmisión de Serotonina Selectiva (SSRI) para el tratamiento de eyaculación prematura. La Sertralina (Zoloft®), uno de los SSRIs representativo, se usó para el tratamiento de eyaculación prematura. Se reporta que cuando 50 mg a 200 mg al dia de sertralina se administraron a pacientes de eyaculación prematura, mientras que la eyaculación fue retrasada, efectos laterales incluyendo náusea, vómito, etc.,
también ocurrieron y dichos efectos laterales condujeron a reducción del efecto de medicación (The Journal of Urology, 1998, (159) :1935-1938; Patente de EUA No. 4940731).
Entre otros SSRIs, la fluoxetina (Prozac®), conocida como un antidepresivo, se administró para el tratamiento de eyaculación prematura. La Patente de EUA No. 5151448 describe que la fluoxetina se administró a los pacientes con eyaculación prematura. Asimismo, como se reporta en The Journal, of Urology, 1998, (159): 425-427, 40 mg de flluoxetina se administró a pacientes de eyaculación prematura, pero el efecto de retraso de eyaculación fue débil. Además, los efectos laterales incluyendo somnolencia, boca seca, náusea, vómito, etc., se reportaron. Cuando la fluoxetina se administró a pacientes de eyaculación prematura como se muestra en The Journal of Urology, 2003, (170) : 164-165, los efectos laterales tales como náusea, dolor de cabeza e insomnio ocurrieron. Por lo tanto, la fluoxetina no se puede usar exitosamente para el tratamiento de eyaculación prematura.
La Patente de EUA No. 6495154 describe una formulación farmacéutica de liberación rápida que contiene clomipramina que se puede administrar convenientemente en demanda, pero no sugirió soluciones concretas a los efectos
laterales arriba mencionados. La Publicación de EUA No. 2007-0043030 también describe una composición para inhalación, pulmonar que comprende clomipramina a fin de lograr efecto de tratamiento rápido y reducir e-fectos laterales. Sin embargo, no hubo resultados concretos que muestren el efecto de medicina de tratamiento y disminución de los efectos laterales. Adicionalmente, no se sugieren ningunas composiciones de combinación de varios antidepresivos u otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, nuevos gentes terapéuticos para el tratamiento de eyaculación prematura, que tiene efectos de tratamiento efectivos y excelentes y reducen los efectos laterales como náusea, vómito, somnolencia, efecto de sedación, efecto de despertar y pérdida de peso, etc., se han requerido en la industria relevante.
Compendio de la Invención
Consecuentemente, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para tratar la eyaculación prematura.
De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para
el tratamiento de eyaculación prematura, que comprende clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingredientes activos.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de eyaculación prematura, que comprende administrar una composición que comprende. clomipramina o una sal faracméuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingredientes activos, a un sujeto en necesidad de tratamiento de eyaculación prematura.
Breve Descripción de los Dibujos
Los anteriores y otros objetos y particularidades de la presente invención se harán evidentes de la siguiente descripción de la invención, cuando se tome en conjunción con los dibujos que se acompañan, que muestran respectivamente:
Figura 1: Cambio de tiempo de latencia de eyaculación de conformidad con el Ejemplo 2; y
Figura 2 : Cambio de pesos corporales de conformidad con el Ejemplo 3.
Descripción Detallada de la Invención
Una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención se describirá ahora más completamente con respecto a la modalidad de ejemplo de la invención.
Los presentes inventores han tratado de desarrollar una composición ' farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura, y encontraron que la administración oral de una mezcla de clomipramina, sertralina y fluoxetina tratar la eyaculación prematura y reduce significativamente los efectos laterales.
Más particularmente, los presentes inventores han encontrado que cuando se administra en una mezcla de clomipramina, sertralina y fluoxetina, la adsorción de droga aumenta a través de las interacciones de droga.
Los términos "clomipramina", "sertralina" y
"fluoxetina", como se usan en la presente, significan cada forma de base libre de los mismos. "Una sal farmacéuticamente aceptable" de clomipramina, sertralina o fluoxetina se refiere a sales no tóxicas en una dosis, e incluye sales convencionales tales como ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos o sales no tóxicas.
Ejemplos de estos ácidos inorgánicos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido nitroso y ácido fosforoso. Ejemplos de los ácidos orgánicos incluye ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, .ácido tartárico, ácido benzoico, ácido itálico, ácido glicónico, ácido sacarínico, ácido metansulfónico, ácido etano sulfónico, mono y dicarbohidrato alifático, alcanoato substituido con fenilo alcanoato de hidroxilo y alcandioato, ácido aromático y ácido sulfónico alifático y aromático. El ácido orgánico preferido es ácido clorhídrico (clorhidrato) .
Las sales no tóxicas incluyen, pero no están limitadas a, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato de monohidrógeno, fosfato de dihidrógeno, metafosfato, cloruro de pirofosfato, bormuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, buten-1, 4-dioato, hexan-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitro benzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, clorobencensulfonato, xilensulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, beta-hidroxibutirato, glicolato, malato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-l-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, y mandelato.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura, que comprende clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente de la misma y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingredientes activos.
En la composición farmacéutica, la clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están contenidas de preferencia en una relación en peso de alrededor de 1:1-2:0.5-1.
De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura que comprende 0.7-75.0 mg de clomipramina, 1.1-113.0 mg de sertralina y 0.5-59.0 mg de fluoxetina como una dosis diaria efectiva para un humano. De preferencia, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura que
comprende 0.7-22.5 mg de clomipramina, 1.1-33.9 mg de sertralina y 0.5-17.7 mg de fluoxetina como una dosis diaria efectiva para un humano. Más preferentemente, se proporciona t una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura que comprende 2.2-22.5 mg de clomipramina, 3.3-33.9 mg de sertralina y 1.7.-17.7 mg de ! fluoxetina como una dosis diaria efectiva para un humano. Más preferentemente, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura que comprende 7.5 mg de clomipramina, 11.3 mg de sertralina y 5.9 mg de fluoxetina como una dosis diaria efectiva para un humano.
La droga de tratamiento inventivo para eyaculación prematura muestra menos efectos laterales y efectos de tratamiento significativos a través de la combinación de clomipramina, sertralina y fluoxetina, y en particular muestra efectos de tratamiento maximizados y efectos laterales minimizados en dicha escala de dosis.
Las cantidades de clomipramina, sertralina y fluoxetina en la presente representan los valores calculados basados en las formas de base libre de cada ingrediente activo.
La composición farmacéutica de la presente : invención se puede administrar oralmente, v¿ gr., en una
tableta, cápsula, suspensión, gránulo, gel, pildora, tintura, decocción, infusión, alcohol, extracto fluido, elixir, extracto, jarabe, polvo, agua aromática, limonada y lo semejante .
En la composición farmacéutica de la presente invención, las tabletas pueden ser, por ejemplo, de la forma de tabletas revestidas con azúcar, tabletas revestidas con película, tabletas revestidas entéricas, tabletas perorales, tabletas sublinguales, tabletas bucales, tabletas masticables, tabletas surtidoras, tabletas de múltiples capas, tabletas revestidas a presión, tabletas efervescentes, tabletas de solución, tabletas hipodérmicas, y lo semejante. Se debe entender que varias modificaciones y cambios se pueden hacer para los cuadros por aquellos expertos en el ramo.
La composición farmacéutica de la presente invención también se puede preparar en la forma de formulaciones de liberación sostenida, formulación de liberación controlada, formulaciones de acción de repetición,' formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de desintegración rápida y lo semejante.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente
invención puede comprende 0.7-75.0 mg de clomipramina, 1.1-113.0 mg de sertralina y 0.5-59.0 mg de fluoxetina como ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición puede comprender 0.7-22.5 mg de clomipramina, 1.1-33.9 mg de sertralina y 0.5-17.7 mg de fluoxetina como ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, la composición puede comprender 2.2-22.5 mg de clomipramina, 3.3-33.9 mg de sertralina y 1.7-17.7 mg de fluoxetina como ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Más preferentemente, la composición puede comprender 7.5 mg de clomipramina, 11.3 mg de sertralina y 5.9 mg de fluoxetina como ingredientes activos en una forma de dosificación unitaria, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable .
La composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura puede comprender clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con un
portador farmacéuticamente aceptable.
Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden incluir aditivos tales como, v. gr., excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, estabilizadores y lo semejante. Si se desea, agentes edulcorantes y/o de sabor se pueden añadir también. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar oralmente en varias formulaciones, tales como una tableta, cápsula, liquido acuoso o suspensión y lo semejante. Para tabletas, portadores tales como lactosa y almidón de maiz, etc. y lubricantes tales como estearato de magnesio, etc., se pueden añadir convencionalmente . Para cápsulas, lactosa y/o almidón de maiz secado se pueden usar como diluyentes. Para líquidos acuosos, los ingredientes activos se pueden formular en combinación con emulsionantes y/o agentes de suspensión. Si se desea, se puede añadir un agente edulcorante y/o de sabor especifico.
La composición farmacéutica de la presente invención puede estar en la forma de formulación farmacéutica, v. gr., en la forma de sólido, semisólido o formas líquidas. Las formulaciones pueden contener una mezcla de portadores o excipientes orgánicos ' o inorgánicos apropiados para uso externo, interno o parenteral.
La composición farmacéutica de la . presente invención puede , contener uno o más portadores farmacéuticamente aceptables en la forma de una tableta, gránulo, cápsula, emulsionante liquido, agente de suspensión, trozo u otras formas apropiadas, aglutinantes (v. gr., celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina) , excipientes (v. gr., almidón o lactosa), desintegradores (v. gr., ácido alginico, promogel o almidón de maíz), lubricantes (v. gr., estearato de magnesio o esterotes), deslizantes (v. gr., dióxido de silicio coloide), edulcorantes (v. gr., sucrosa o sacarina), o agentes saborizantes (v. gr., menta, salicilato de metilo o sabor naranja) se pueden añadir. Las cápsulas en una forma de dosificación unitaria pueden contener portadores líquidos (v. gr., polietilenglicol o aceite ácido graso) además de los aditivos. Varias otras substancias, tales como revestimientos, se puede usar para convertir formas físicas de una unidad de dosificación. Por ejemplo, una tableta o pildora se puede revestir con azúcares, gomas laca u otros agentes de revestimiento. El jarabe puede contener sucrosa como un agente edulcorante, conservadores específicos, tintes, agentes de dolor y/o sabor. Los aditivos usados al preparar estas preparaciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos.
La composición inventiva también puede estar en la forma de solución o suspensión, y puede- contener uno o más adyuvantes seleccionados del grupo que consiste de diluyentes esterilizados (v. gr., agua para inyección), soluciones salinas (v. gr., cloruro de sodio o manitol), aceites fijos, polietilenglicol, glicerina propilenglicol u otros solventes sintéticos, agentes antibacterianos (v. gr., alcohol de bencilo o metilparabén) , antioxidantes (v. gr., ácido ascórbico o bisulfuro de sodio) , agentes de quelación (v. gr., EDTA o ácido etileno diamintetraacético) y tampones (v. gr., ácido acético, sal de ácido cítrico o sal de ácido fosfórico) . Las formulaciones parenterales se pueden empacar como ámpulas, jeringas desechables o viles de múltiples dosis hechas de vidrio o plástico.
La composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento de eyaculación prematura puede contener además, en adición de clomipramina, sertralina y • fluoxetina, otras drogas, v. gr., una o más seleccionadas del grupo que consiste en agonistas de serotonina, antagonistas de serotonina, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos, bloqueadores de neurona adrenérgicos, drogas de tratamiento de impotencia, inhibidores de fosfodiesterasa 5, inductores de erección y una combinación de los mismos. En
; particular los inhibidores de fosfodiesterasa 5 incluyen, pero no están limitados a, silenafil, tadalafil, vardenafil, udenafil y lo semejante, y los inductores de erección incluyendo, pero no están limitados a, fentolamina, papaverina, alprostadil, etc. Se debe entender que , si se desea, aquellos expertos en el ramo pueden seleccionar drogas apropiadas entre dichas drogas, y pueden usar otras drogas adicionales junto con las citadas drogas.
La composición farmacéutica de la presente :' invención se puede administrar a un paciente antes de comprometerse en actividad sexual, de preferencia 30 minutos a 3 horas antes de comprometerse en actividad sexual. El método de administración se puede cambiar dependiendo de las características del paciente. · .
Como se menciona arriba, la composición farmacéutica de la presente invención, que comprende clomipramina, sertralina y fluoxetina como ingredientes activos, proporciona un tratamiento efectivo y excelente de eyaculación prematura así como efectos laterales reducidos tales como náusea, vómito, somnolencia, efecto de sedación, afecto de despertar, y pérdida de peso, etc.
Adicionalmente, la composición es eficaz al mejorar los efectos de dosificación y cumplimientos de pacientes,
reduciendo al mínimo los efectos laterales que resultan de cada droga.
Mientras que la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de eyaculación prematura que comprende administrar una composición' que comprende clomipramina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, sertralina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y fluoxetina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingredientes activos a un sujeto en necesidad de tratamiento de eyaculación prematura. El sujeto es de preferencia un mamífero, más preferentemente un humano.
Los siguientes Ejemplos se pretenden para ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Además, los porcentajes abajo proporcionados para sólido en mezcla sólida, líquido en líquido y sólido en líquido son sobre una base de peso/peso, volumen/volumen y peso/volumen, respectivamente, y todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, a menos que se indique específicamente de otra manera.
Ejemplo 1: Estudio de Farmacocinéticas
<1-1> Materiales y Métodos
Ratas macho de 6 semanas de edad Crl:CD (DS) que pesan alrededor de 200 g se pusieron en ayunas durante 16
horas, y luego se colocaron cánulas con tubería de polietileno (PE-50') en la arteria carótida y se dividieron en 4 grupos de 10 ratas. Las ratas del Grupo 1 se administraron oralmente con una sola dosis de clomipramina 2.70 mg/kg; el Grupo 2, con sertralina 6., 02 mg/kg; el Grupo 3, con fluoxetina 2.41 mg/kg; y el Grupo 4, con una combinación de droga triple (una dosis de clomipramina 2.70 mg/kg, sertralina 6,.02 mg/kg y fluoxetina 2.41 mg&/kg) . Las muestras de sangre (alrededor de 200 ul) se recogieron con tubería de polietileno a 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11 y 24 horas después de la administración de droga. Las ratas se suplementaron con alrededor de 200 ul de salina heparinizada (20 IU/ml) en cada tiempo de muestreo. Las muestras de sangre recogidas se centrifugaron (MicroMax, International Equipment Company, EUA) a 10,000 rpm durante 1 minutos para obtener muestras de plasma, y luego las cantidades de clomipramina, sertralina y fluoxetina en las muestras de plasma se determinaron usando método LC/MS/MS simultáneo.
<l-2> Métodos de Evaluación
La concentración máxima de plasma (Cmax) en el tiempo de alcanzar Cmax (Tmax) se obtuvieron de la curva de concentración-tiempo de plasma. El área debajo de la curva de concentración-tiempo de plasma (AUC) se calculó usando la
regla trapezoidal.
<l-3> Resultados
La administración de combinación de triple droga de la presente invención condujo a los aumentos en Cmax y AUG de fluoxetina (conocido como un substrato de CYPSC9, 2C19 y 2D6 (una enzima mayor)) en todos los animales, debido, a la inhibición de CYP2D6 y CYP2C9 por clamipramina y sertralina. En el caso de clomipramina, los aumentos de Cmax y AUC se detectaron debido a la inhibición de CYP2D6 por fluoxetina y sertrina. En el caso de sertralina (conocida como un substrato metabolizado por varias enzimas tales como CYP2C9, 2C19, 26D y 3a4), Cmax y AUC fueron superiores que aquellas de los datos de administración de droga única, pero solamente AUC aumentó significativamente.
De conformidad con la presente invención, la administración oral sencilla de la combinación de droga triple resultó en exposición sistémica escalada de clomipramina, fluoxetina y sertralina en el' cuerpo que la administración de droga sencilla, y la interacción de droga-droga se mostró claramente en el orden de fluoxetina > clomipramina > sertralina.
Los resultados de la determinado de AUC y C^x con combinación de triple droga y drogas sencillas se muestran en
el Cuadro 1.
Cuadro 1
Como se muestra en el Cuadro 1, la combinación de droga triple (clomipramina 2.70 mg/kg, sertralina 6.02 mg/kg y fluoxetina 2.41 mg/kg) condujo a aumentos en AUC y Cmax cuando se compara con aquellos de la administración de droga sencilla. Estos resultados demuestran que AUC y Cmax se escalaron mediante interacción de droga-droga de la combinación de triple droga. Como resultado, el retraso de eyaculacion efectivo se puede esperar aún con dosis baja.
Ejemplo 2: Evaluación de efecto farmacológico (ratas)
<2-l> Materiales y Métodos
De conformidad con el método de BHrain Res Brain
Res Protoc, 1997, (l):203-9, este experimento se ejecutó empleando ratas mecho y hembra Crl-CD (SD) de más 20 20 semanas de edad como animales de prueba
(1) Ovarioctomia e inducción de estrual
Las ratas hembra se anestesiaron mediante la inyección intraperitoneal de combinación de cetamina 75 mg/kg y xilazina 25 mg/kg;. Después de realizar la laparotomía, los ovarios se removieron y la pared peritoneal se cerró con suturas. 2 mi de ampicilina al 10% se inyectaron intraperitonealmente y .las ratas hembras tuvieron período de recuperación de 7 días. Las hembras ovarioctomizadas se llevaron a estrual artificial mediante inyección subcutánea de 20 ug/rata de benzoato de estradiol, disuelto en 0.3 mi de aceite de ajonjolí, alrededor de 52 horas antes de la administración de un compuesto de prueba, . seguido por inyección subcutánea de 1 mg/rata de progesterona, disuelta en 0.2 mi de aceite de ajonjolí, alrededor de 4 horas antes de la administración de un compuesto de prueba.
(2) Prueba de tamizado y experiencia copulatoria
La prueba de tamizado se realizó en una jaula de observación (60 x 40 x 30 cm) con frente de plexividrio. Antes de la prueba de tamizado, las ratas macho se dejaron
adaptar a la jaula de observación durante 10 minutos y luego las ratas hembras con estrual artificial se llevaron a la jaula. Si las ratas macho hablan eyaculado dentro de 30 minutos, se consideraron como sexualmente activos. Las ratas macho seleccionadas fueron a través de experiencia copulatoria durante 5 veces a intervalos de 3 días.
(3) Administración y evaluación
Los machos experimentados se dividieron 15 grupos de alrededor de 10 animales de modo que el tiempo de latencia de eyaculación (ELT promedio de grupos son similares. El compuesto de prueba fue único administrado oralmente.
El Grupo 1 como un control negativo se administró con metilcelulosa 1500 al 0.5% (Sigma Co., a continuación como "MC 1500") . Los grupos 2 - 4 como grupos administrados con droga única se administraron con clomipramina, sertralina y fluoxetina, respectivamente3. Los grupos 5 - 7 se administraron con combinaciones de droga doble. Los grupos 8 - 15 se administraron con combinaciones de triple droga que tienen varias dosis. Las dosis detalladas se representan en el Cuadro 2 abajo.
Después de 2 horas y 50 minutos de la administración de compuestos de prueba, las ratas macho se dejaron adaptar a la caula de observación durante 10 minutos.
Luego se inició la prueba de comportamiento de copulación con la introducción de ratas hembra con estrual artificial en la jaula de observación. El tiempo de latencia de eyaculación (ELT) como el tiempo de la primera intromisión hasta la eyaculación se evaluó.
<2-2> Resultados
Los resultados de ELT en ratas de los experimentos arriba descritos se representa como el medio+S.E.M y se muestran en el Cuadro 2 y Figura 1.
Cuadro 2
Grupo Comp . De Tiempo de Régimen de prueba y. Latencia1 de aumento (%) dosis (mg/kg) Eyaculación,
medio+S.E.M)
j. (seg)
1 Control 0.5% MC 1500 206.8 + 37.4
negativo
2 Droga única C: 2.70 177.2 + 47.6 -14.3
3 Droga única S: 60.02 185.8 + 31.7 -10.2
4 Droga única F: 2.41 141.3 + 51.2 -31.7
5 Combinación C_70 + F: 201-3 + 54.8 -2.7
droga doble 2.41
Combinación de C:2.70 + 116.1 + 32.5 -43.9 droga doble S:6.02
Combinación de F: 241 + S: 219.4 + 59.2 6.1 droga doble 6.02
Combinación de C: 0.09 + S: 227.0 + 40.1 9.8 droga triple 0.14 + F:
(p.lX) 0.07
Combinación de C:0.27 + S: 375.5 + 81.6 droga triple 0.41 + F: 122.4
(0.3X) 0.21
Combinación de C: 0.90 + S: 409.1 + 97.8 droga triple 1.36 + F: 158.2
(2X) 0.71
Combinación de C:2.70 + 350.1 + 69.3 droga triple F:2.72 + 120.3
(2X) F: 1.42
Combinación de C:2.70 + 314.3 + 92.1 52.0 droga triple S:4.08 +
(3X) F:2.13
Combinación de C:3.60 + S: 300.1 + 50.3 45.1 droga triple 5.44 + F:
(4X) 2.84
Combinación de C:4.50 + S: 362.7 + 42.2 27.5
droga triple 6.80 + F:
(5X) 3.55
15 Combinación de C:9.00 + S: 260.8 + 43.8 26.1
droga' triple 13.60 + F:
(10X) 7.10
(C: clomipramina, S: sertralina, F: fluoxetina)
El ELT del Grupo 1 (grupo de control negativo) fue 206.8+37.4 seg. En el caso de los Grupos 2 - 4 (grupos, de droga única) , el ELT no fue más largo de aquel del grupo de control negativo. Asimismo, no hubo aumento del ELT en los Grupos 5 y 6 (grupos de combinación de droga doble) comparado con el grupo de control negativo.
Sin embargo, los ELTs de combinaciones de droga triple (clomipramina + sertralina + fluoxetina) del Grupo 8 al Grupo 15 fueron 227.0+40.1 seg, 375.5+122.4 seg, 409.1+158.2' seg, 350.1+1230.3 seg, 314.3+92.1 seg, 300.1+50.3 seg, 263.7+42.2 seg y 260.8+43.8 seg, respectivamente. El régimen de aumento (%) de sus ELTs comparado con el grupo de control negativo fueron 9.8%, 81.6%, 97.8%, 69.3%, 52.0%, 45.1%, 27.5% y 26.1%, respectivamente.
Considerando todos los resultados de lo anterior, todas las combinaciones de droga triple del Grupo 8 al Grupo
15 aumentaron el ELT comparado con el grupo de control negativo en la dosificación de 0.1X - 10X. Especialmente, el Grupo 10 (la combinación de droga triple de dosis IX) mostró un régimen de aumento notorio' (alrededor de 98%) de ELT comparado con el grupo de control negativo. Asimismo, todos los grupos de combinación de droga triple se encontraron que tienen excelentes efectos en el retraso de eyaculación comparados con las drogas únicas y las combinaciones de droga doble .
En conclusión, las combinaciones de droga triple
(clomipramina, sertralina y flñuoxetina) tienen efectos excelentes para tratar eyaculación prematura comparados con las drogas únicas y las combinaciones de droga doble.
Ejemplo 3: Evaluación de efecto lateral (ratas)
<3-l> Materiales y Métodos
Ratas macho de 7 semanas de edad Crl.CD (SD) se dividieron en cinco grupos dé 10 ratas. Un grupo de control negativo se administró con 0.5% de MC 1500, un grupo de combinación de droga triple (clomipramina + fluoxetina + sertralina) , 4 dosis (indicadas con 3X, 5X, 7X y 10X) de la combinación de droga triple una vez al dia durante 7 días. Las dosis detalladas se representan en el Cuadro 3 abajo. Luego los animales se observaron dos veces al dia para signos
clínicos, y sus pesos corporales se midieron después del inicio del experimento en el día 1°, 3°, 5° o 7° desde el inicio.
<3-2> Métodos de evaluación
Los efectos tóxicos de la combinación de droga triple se evaluaron comparando los grupos tratados con el grupo de control negativo. Especialmente cuando la ganancia o pérdida de pesos corporales durante el período del experimento es estadísticamente significativo, se considera como efectos tóxicos.
Los análisis, estadísticos para peso corporal se realizaron para comparaciones entre los grupos tratados y el grupo de control negativo. Las diferentes se consideraron significativas para descubrimientos de p<0.05, p<0.01 y p<0.001. Primero, un parámetro determinado se examinó por la prueba de Levene para evaluación de homogeneidad de variación. Si la variación fue homogénea, la prueba T de Duinnett se usó para comparar cada grupo de dosis con el grupo de control negativo. Si la variación de la prueba de Levene no fue homogénea, la prueba de transformación de rango se usó para comparar cada grupo de dosis con el grupo de control negativo. Los datos transformados se reexaminaron mediante la prueba de Levene para evaluación dehomogeneidad
de variación.. Si la variación fue homogénea, la prueba t de Dunnett se usó para comparar cada grupo de dosis con el grupo de control negativo.
<3-3> Resultados
Los cambios de peso corporal de ratas de los experimentos arriba descritos se representan como el medio+S.D. y se muestran en el Cuadro 3 y Figura 2.
Cuadro 3
(C: clomipramina, S: sertralina, F: fluoxetina)
Cada uno de los valores del experimentos se representó como el medio (peso, (g)) + S.D.
* **f ***. significativamente diferentes del control negativo a p<0.05, pO.01 y p<0.0011 respectivamente.
El cambio de peso corporal comparado con un grupo de control negativo se ha usado como un factor representativo
para evaluar el signo toxicológico de una droga. Cuando se administró la combinación de droga triple durante 7 días, el ' peso corporal disminuyó alrededor de 4% en los días 5 y 7 y en el grupo 5X comparado con el grupo de control negativo. Además, los pesos corporales disminuyeron significativamente alrededor de 6-8% en los días 1 a 7 en los Grupos 7X y 10X comparados con el grupo de control negativo. Cuando el cambio de peso corporal durante 7 días de cada uno de los grupos de tratamiento se comparó · con el grupo de control negativo, la ganancia en peso corporal disminuyó significativamente por - 19%, -34% y -33% para los grupos 5X, 7X y 10X, respectivamente. La dosis máxima tolerada ( TD) se seleccionó generalmente basado en la disminución de menos 10% en ganancia de peso corporal comparado con un control negativo en el estudio de toxicidad. De acuerdo con los resultados anteriores, la MTD de combinaciones de triple droga en la presente invención se determinó como debajo de la dosis 5X. Ejemplo 4: Evaluación de efecto farmacológico - estudio clínico
<4-l> Cálculo de dosis humana
Basado en la dosis de rata del Ejemplo 2, la dosis ' humana se puede calcular. Más específicamente, basado en la •gujía de US FDA, "Calculando la Dosis de Inicio Segura Máxima
en Pruebas Clínicas Iniciales para Terapéuticos y Voluntarios Sanos Adultos", la dosis equivalente humana (HED) se puede calcular usando la fórmula de cálculo abajo. El cálculo se base en la suposición de que una rata es de 150 g, y una persona es de 60 kg.
HED = dosis animal (mg/kg) x (peso de animal (kg) /peso humano (kg) )0·33
En cuando a la combinación de droga triple de la presente invención, si la dosis IX de una rata se convierte en la dosis de cuerpo humano, se calcula como clomipramina 7.4 mg, sertralina 11.2 mg, y fluoxetina 6.0 mg. Basado en el ejemplo 2, las dosis de rata de los Grupos 8 - 15 se convierten en las dosis de cuerpo humano en cuanto a la combinación de triple droga. Las dosis de cuerpo humano detalladas se representan en el Cuadro 4 abajo
Cuadro 4
Grupo Compuesto De Prueba (mg)
Clomipramina Sertralina Fluoxetina
0.1X 0.7 1.1 0.5
0.3X 2.2 3.3 1.7
IX 7.5 11.3 5.0
2X 15.0 22.6 11.8
3X 22.5 33.9 17.7
4X 40.0 45.2 23.6
5X 37.5 56.5 29.5
7X 52.5 79.1 41.3
10X 75.0 113.0 59.0
<4-2> Método experimental
Los pacientes con eyaculación prematura de 60 segundos o menos se dividieron en 4 grupos de veinte personas. El grupo de pacientes 1 se administró como una dosis diaria con clomipramina 22.4 mg; el grupo 2 de pacientes, con sertralina 50.0 mg; el grupo 3 de pacientes, con fluoxetina 20.0 mg; y el grupo 4 de pacientes, con la combinación de dorga triple de la presente invención incluyendo clomipramina 7.5 mg, sertralina 11.3 mg, y fluoxetina 5.9 mg. Una dosis se tomó 3 horas antes de que empiece el intercurso sexual, y el periodo de administración fue durante 3 semanas. El efecto de la administración de las drogas a los pacientes examinados a través de entrevistas con los pacientes. Una droga se determinó como efectivo cuando el tiempo de latencia de eyaculación del paciente fue 10 minutos o más.
<4-3> resultados
Los resultados del efecto de tratamiento humano de
los experimentos arriba descritos se muestran en el Cuadro 5. Cuadro 5
(C: clomipramina, S: sertralina, F: fluoxetina)
Como se- muestra en el Cuadro 5, los efectos curativos de las drogas se exhibieron en 75% de los pacientes administrados con clomipramina 22.4 mg y alrededor de 40% de pacientes administrados con sertralina 50.0 mg. Sin embargo, el efecto curativo no se mostró en los pacientes
administrados con fluoxetina 20.0 mg. En contraste relevante, en el caso de pacientes administrados con la .combinación de droga triple, el efecto curativo apareció en sorprendente 95% de ellos, a pesar de las dosis significativamente reducidas de cada una de las drogas.
Ejemplo 5: Evaluación de efecto lateral - estudio clínico (náusea)
Un régimen de incidencia de efecto lateral de náusea se investigó entre pacientes que tomaron cada droga en el Ejemplo 4. Como se muestra en el Cuadro 6, la náusea ocurrió en 90% de los pacientes que tomaron sertralina 50.0 mg, mientras que solamente 5% de los pacientes que tomaron la combinación de triple droga experimentaron la náusea. Este resultado demuestra el notable efecto de disminución de náusea de la combinación de triple droga.
Los resultados del efecto lateral (náusea) de los experimentos arriba descritos se muestran en el Cuadro 6.
Cuadro 6
Grupo de pacientes y No . de No. de násea Régimen de droga pacientes Incidencia (%)
Sertralina (50 mg) 20 18 90
Combinación inven20 1 5
tiva de triple droga
(C:7.5 mg + S:
11.3mg + F: 5.9 mg)
(C: clomipramina, S: sertralina, F: fluoxetina)
Ejemplo 6: Evaluación de efecto lateral - estudio clínico (sedación)
El régimen de incidencia de efecto lateral de sedación se investigó entre pacientes que tomaron cada droga en el Ejemplo 4. Como se muestra en el Cuadro 7, la. sedación ocurrió en 70T de los pacientes que tomaron clomipramina 22.4 mg, mientras que alrededor del 5% de las pacientes que tomaron la combinación de triple droga experimentaron la sedación. Este resultado demuestra el notable efecto de disminución de sedación de la combinación de triple droga.
Los resultados del efecto lateral de los ' experimentos arriba descritos se muestran en el Cuadro 7
Cuadro 7
Grupo de paciente No . de No. de Régimen de y droga Pacientes sedación incidencia (%)
Clomipramina 20 14 70
(22.4 mg)
Combinación 20 1 5
inventiva de
triple droga
(C:7.5 mg + S:
11.3 mg + F: 5.9
mg)
(C: clomipramina, S: sertralina, F: fluoxetina)
Ejemplo 1 de Formulación: Preparación de Tableta
Todos los ingredientes del núcleo de tableta mostrados en el Cuadro 8, incluyendo clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de sertralina y clorhidrato de fluoxetina como ingredientes activos, ' se mezclaron completamente y luego se comprimieron usando una sola prensa de tableta1 para obtener tabletas. Las tabletas se revistieron con Opadry® (el Opadry blanco 85F 18422, the Colorcon Corp) para obtener tabletas revestidas con película.
Cuadro 8
Ejemplo 2 de Formulación: Preparación de Tableta
Todos los ingredientes del gránulo dentro mostrado en el Cuadro 9, incluyendo clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de sertralina y clorhidrato de fluoxetina como ingredientes activos, se mezclaron. Una solución aglutinante preparada disolvente hidroxipropilcelulosa y polisorbato 80 en agua se añadió a los mismos para obtener gránulos. El estearato de magnesio se añadió a los gránulos y la mezcla se comprimió para obtener tabletas. Las tabletas se revistieron con Opadry® para obtener tabletas revestidas con película. Cuadro 9
Ejemplo 3 de Formulación: Preparación de Cápsula
Todos los ingredientes mostrados en el Cuadro 10, incluyendo clorhidrato de clomipramina, . clorhidrato de sertralina y clorhidrato de fluoxetina como ingredientes activos se mezclaron completamente. La mezcla resultante se lleno en (gelatina) dura para proporcionar cápsulas
Cuadro 10
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las modalidades especificas anteriores, se debe reconocer que varias modificaciones y cambios se pueden hacer a la invención por aquellos expertos en el ramo que también quedan dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.
Claims (13)
1. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de eyaculación prematura, que comprende clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingredientes activos.
2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la clomipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están contenidas en una relación en peso de 1:1—2 : 0' 0.5-1.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es un clorhidrato.
4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, en donde el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, estabilizadores, edulcorantes, agentes saborizantes y una combinación de los mismos .
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además una droga seleccionada del grupo que consiste en agonistas de serotonina, antagonistas de serotonina, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos, bloqueadores de neurona adrenérgica, drogas de tratamiento de impotencia, inhibidores de fosfodiesterasa 5, inductores de erección y una combinación de los mismos.
7. - Una forma de dosificación unitaria oral para el tratamiento de eyaculación prematura, que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. - La forma de dosificación unitaria oral de conformidad con la reivindicación 7, que se selecciona del grupo que consiste en tableta, cápsula, suspensión, gránulo, gel, pildora, tintura, decocción, infusión, alcohol, extracto de fluido , elixir, extracto, jarabe, polvo, agua aromática y limonada.
9. - La forma de dosificación unitaria oral de conformidad con la reivindicación 7, que comprende 0.7-75.0 mg de clomipramina, 1.1-113.0 mg de sertralina y 0.5-59.0 mg de fluoxetina.
10. - La forma de dosificación unitaria oral de conformidad con la reivindicación 7, que comprende 0.7-22.5 mg de clomipramina, 1.1-33.9 mg de sertralina y 0.5-17.7 mg de fluoxetina.
11. - La forma de dosificación unitaria oral de conformidad con la reivindicación 7, que comprende 2.2-22.5 mg de clomipramina, 3.3-33.9 mg de sertralina y 1.7-17.7 mg de fluoxetina.
12. - - La forma de dosificación unitaria oral de conformidad con la reivindicación 7, en donde el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo qu consiste en excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, estabilizadores, edulcorantes, agentes saborizantes y una combinación de los mismos.
13. - La forma de dosificación unitaria oral de conformidad con la reivindicación 7, que comprende además una droga seleccionada del grupo que consiste en agonistas de serotonina, antagonistas de serotonina, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos, bloqueadores de neurona adrenérgica, drogas de tratamiento de impotencia, inhibidores de fosfodiesterasa 5, inductores de erección y una combinación de los mismos.
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