MX2008010039A - Derivados de 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano y su uso como inhibidores de re-captacion del neurotransmisor de monoamina - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona a derivados de 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonanoútiles como inhibidores de re-captación de neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos la invención se relaciona al uso de estos compuestos en un método paraterapia y a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden los compuestos de la invención.

Description

DERIVADOS DE 3 , 9-DIAZABICICLO[3.3. IjNONANO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE RE-CAPTACION DEL NEUROTRANSMISOR DE MONOAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a derivados de 3,9-diazabiciclo[3.3. l]nonano novedosos útiles como inhibidores de re-captación del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos la invención se relaciona al uso de estos compuestos en un métodos para terapia y a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de recaptación selectiva de serotonina (SSRI por sus siglas en inglés) actualmente proporcionan eficacia en el tratamiento de varios desórdenes severos del SNC, incluyendo depresión y trastorno de pánico. Los SSRI son generalmente percibidos como efectivos, bien tolerados y fácilmente administrados por los psiquiatras y médicos generales. Sin embargo, se asocian con un número de características indeseables De esta forma, hay todavía una fuerte necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado con respecto a la actividad en la recaptación de los neurotransmisores de monoamina la serotonina, dopamina y noradrenalina, tal como la proporción de la actividad de recaptación de la serotonina contra la recaptación de REF. : 194019 noradrenalina y dopamina. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 3,196,154 (Sterling Drug Inc.) describe 3 -substituidos-9-metil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. ljnonanos . Se describen los compuestos 9-metil-3-fenil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. ljnonanos y 3- (3-cloro-4-metilfenil ) -9-metil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. l]nonano . Fales H M and Barnes R A [J . Am. Chem. Seo.; 1954; 76(7); 1947-48] describen la síntesis de 9-metil-3,9-diazatriciclo[3.3.1.23 ' 9]undecano . Se describe la síntesis de compuesto picrato de N-picrilo de 9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3. ljnonano . SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde Ra y R son como se definen posteriormente. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición f rmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, en el cual la enfermedad, trastorno o condición es receptiva a la inhibición de recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central. En un aspecto todavía adicional, la invención se relaciona a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, el trastorno, enfermedad o condición que es responsivo a la inhibición de recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, el método el cual comprende la etapa de administrar a tal cuerpo animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros objetos de la invención serán aparentes para la persona experta en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados de 3 , 9-diazabiciclo[3.3. ljnonano En su primer aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I: cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ra representa hidrógeno o alquilo; el alquilo que es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, alquenilo y alquinilo; y Rb representa un grupo arilo monociclico o bicíclico ; el grupo arilo el cual es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo , cicloalcoxialquilo , metilendioxi , etilendioxi, alquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , alquenilo, alquinilo, sulfanilo, tioalcoxi, -NR'R", -(C=0)NR'R" y -NR ' ( C=0 ) R" ; en donde R' y R" independiente de entre sí son hidrógeno o alquilo; con la condición de que el compuesto no es 9-metil-3-fenil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. l]nonano; 3- (3-cloro-4-metilfenil) -9-metil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. ljnonanos ; o 9 -metil -3- (2,4, 6- trinitrofenol ) -3 , 9-diazabiciclo[3.3. l]nonano . En una modalidad, R representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, Ra representa hidrógeno. En una modalidad adicional, Ra representa alquilo, tal como metilo . En una modalidad adicional, Rb representa un grupo arilo monocíclico ; el grupo arilo el cual es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -NR'R", -(C=0)NR'R" o -NR'(C=0)R"; en donde R' y R" independientemente de entre sí son hidrógeno o alquilo. En una modalidad todavía adicional, Rb representa un grupo fenilo, el grupo fenilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, y metilendioxi . En todavía una modalidad adicional, Rb representa un grupo fenilo, el grupo fenilo que es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro y alcoxi . En una modalidad adicional, Rb representa un grupo fenilo, el grupo fenilo el cual es substituido una vez o dos veces con substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro y alcoxi. En una modalidad especial, Rb representa dihalofenilo, tal como diclorofenilo o cloro-fluorofenilo, tal como 3 , 4-diclorofenilo , 3-cloro-4-fluorofenilo o 4-cloro-3-fluorofenilo . En una modalidad adicional, R representa halofenilo, tal como 4-halofenilo , bromofenilo o clorofenol, tal como 4-bromofenilo o 4-clorofenilo . En una modalidad adicional, Rb representa un grupo fenilo, el grupo fenilo el cual es substituido con metilendioxi , tal como benzo[l , 3]dioxolilo, tal como benzo[l , 3]dioxol-5-ilo . En una modalidad todavía adicional, Rb representa un grupo arilo bicíclico; el grupo arilo el cual es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, alquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , alquenilo, alquinilo, sulfanilo, tioalcoxi, -NR'R", -(C=0)NR'R" o -NR'(C=0)R"; en donde R' y R" independientemente de entre sí son hidrógeno o alquilo . En una modalidad adicional, Rb representa un grupo naftilo, el grupo naftilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo y metilendioxi . En una modalidad adicional, Rb representa un grupo naftilo, el grupo naftilo que es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro y alcoxi. En una modalidad adicional, Rb representa un grupo naftilo, el grupo naftilo el cual es substituido una vez con un substituyente seleccionado del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi y alcoxialquilo . En una modalidad todavía adicional, Rb representa un grupo naftilo, el grupo naftilo el cual es substituido una vez con un substituyente seleccionado del grupo el cual consiste de halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi y alcoxi. En una modalidad especial, Rb representa alcoxinaftilo , tal como metoxinaftilo , etoxinaftilo o isopropoxi naftilo, tal como 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 7-metoxi-naftalen-2-ilo, 6-etoxi-naftalen-2-ilo ó 6-isopropoxi-naftalen-2-ilo . En una modalidad adicional, Rb representa alcoxialquilnaftilo , tal como alcoximetilnaftilo , tal como metoximetilnaftilo , tal como 6-metoximetilnaftalen-2-ilo . En una modalidad todavía adicional, Rb representa hidroxinaftilo , tal como 6-hidroxinaftalen-2-ilo, ó 7-hidroxinaftalen-2-ilo . En una modalidad adicional, Rb representa dihidroxinaftilo , tal como 6 , 7-dihidroxi-naftalen-2-ilo. En una modalidad adicional, Rb representa un grupo naftilo el cual es substituido con metilendioxi , tal como nafto[2 , 3-d][l , 3]dioxolilo, tal como nafto[2, 3-d][l, 3]dioxol-6-ilo. En una modalidad especial el compuesto de la invención es 3- (3 , 4-dicloro-fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3-benzo[l , 3]dioxol-5-il-9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3 - ( 4-bromo-fenil ) -9-metil -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3 - ( 4-cloro- fenil ) -9-metil -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- (4-cloro-3-fluoro-fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- (3 , 4-dicloro-fenil ) -3, 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3-benzo[l , 3jdioxol-5-il-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- (4-bromo-fenil) -3 , 9 -diaza-biciclo[3.3. ljnonano; -cloro- fenil ) -3, 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- (4-cloro-3-fluoro-fenil ) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- ( 3 -cloro- 4- fluoro- fenil )-3,9-diaza- biciclo[3.3. ljnonano; 3- ( 6-metoxi-naftalen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- ( 6-metoximetil-naftalen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- ( 9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]non-3 -il ) -naftalen-2 -ol ; 3- ( 6-isopropoxi-naftalen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 6- ( 9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]non-3 -il ) -naftalen-2 , 3-diol ; 9-metil-3-nafto[2.3-d][l , 3]dioxol-6-il-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano ; 3- ( 6-etoxi-naftalen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- (7-metoxi-naftalen- 2 -il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 7- ( 9-metil-3 ,9-diaza-biciclo[3.3. l]non-3-il ) -naftalen-2-ol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describe anteriormente es considerada que está dentro del alcance de la presente invención.

Definición de substituyentes En el contexto de esta invención halo representa flúor, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, univalente saturada. La cadena hidrocarburo contiene preferentemente de uno a seis átomos de carbono (alquilo de Ci-6) , incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, exilo e isohexilo. En una modalidad preferida alquilo representa un grupo alquilo de C1-C4, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra modalidad preferida de esta invención alquilo representa un grupo alquilo de C1-3, el cual puede en particular ser un metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención un grupo alquenilo designa una cadena de carbono la cual contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo di-enos, tri-enos y poli-enos. En una modalidad preferida el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquenilo de C2-6) incluyendo por lo menos un doble enlace. En una modalidad más preferida el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- ó 2-propenilo ; 1-, 2-, ó 3-butenilo, ó 1 , 3 -butadienilo , 1-, 2-, 3- , 4- ó 5-hexenilo, ó 1 , 3 -hexadienilo , ó 1 , 3 , 5-hexatrienilo . En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa una cadena de carbono la cual contiene uno o más triples enlaces, incluyendo di-inas, tri-inas, y poli-inas. En una modalidad más preferida el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquinilo de C2-6) incluyendo por lo menos un triple enlace. En su modalidad más preferida el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1- ó 2-propinilo; 1-, 2-, ó 3-butinilo; ó 1 , 3-butadinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentilo, ó 1,3-pentadinilo ; 1-, 2-, 3-, 4-, ó 5-hexinilo, ó 1 , 3-hexadinilo ó 1,3, 5-hexatrinilo . En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, el cual contiene preferentemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo de C3. ) , incluyendo ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y cicloheptilo . Alcoxi es O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente. Cicloalcoxi significa O-cicloalquil en donde cicloalquilo es como se define anteriormente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como se anteriormente, y alquilo como anteriormente, lo cual significa por ejemplo, ciclopropilmetilo . Tioalcoxi es -S-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente. En el contexto de esta invención un grupo arilo monocíclico designa un sistema de anillo aromático carbocíclico monocíclico tal como fenilo. En el contexto de esta invención un grupo arilo bicíclico designa un sistema de anillo aromático carbocíclico bicíclico tal como naftilo. Sales aceptables farmacéuticamente El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales aceptables farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) y formas pre- o profármaco del compuesto químico de la invención . Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxicas tales como el clorhidrato, el bromohidrato , el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencensulfonato , el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metansulfonato , el naftalen-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato , y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, los cuales no pueden ser considerados aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales catiónicas aceptables farmacéuticamente de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, Licinio, y de amonio y similares. Tales sales catiónicas pueden ser por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención las "sales de onio" de compuestos que contienen N son también contempladas como sales aceptables farmacéuticamente. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio , y las sales de cicloalquilalquil-onio . Ejemplos de formas de pre o profarmácos del compuesto químico de la invención incluyen ejemplos de profármacos adecuados de las substancias de acuerdo a la invención e incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto progenitor. De particular interés son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino . Ejemplos de derivados adecuados son ésteres o amidas. El compuesto químico de la invención puede ser proporcionado en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similares. Las formas disolubles pueden también incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato , y similares. En general, las formas disolubles son consideradas equivalentes a formas indisolubles para el propósito de esta invención. Isómeros Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas , incluyendo enantiómeros , diastereómeros , e isómeros cis-trans. La invención incluye todos tales isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas . Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antipodos ópticos por métodos y técnicas conocidos. Una forma de separar las sales isoméricas es por el uso de un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de la amina ópticamente activa por tratamiento con una base. Otro método para resolver las mezclas racémicas en los antipodos ópticos se basa en la cromatografía en una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden de esta forma ser resueltos en sus antipodos ópticos, por ejemplo por cristalización fraccional de sales d- o (tartratos, raandelatos o alcanforsulfonato) por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención pueden también ser resueltos por la formación de amidas diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como aquel derivado de ( + ) o (-) fenilalanina, ( + ) o (-) fenilglicina, ( + ) o (-) ácido canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos por reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similares. Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J. Collet A, & Wilen S en "Enantiomers , Racemates and Resolutions " , John Wiley and Sons, New York, (1981) . Los compuestos activos ópticos pueden también ser preparados a partir de los materiales de partida activos ópticos . Compuestos etiquetados Los compuestos de la invención pueden ser usados en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo el cual tiene una masa atómica o números de masa diferentes de la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la naturaleza. El etiquetado permitirá fácilmente la detección cuantitativa del compuesto. Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores , o agentes de monitoreo, en varios métodos de diagnóstico, y para formación de imágenes del receptor in vivo. El isómero etiquetado de la invención contiene preferentemente por lo menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos para uso. En el contexto de esta invención el radionúclido es preferentemente seleccionado de 2H (deuterio), 3H (tritio) . 13C, 14C, 131I, 125I, 12 l y 18F. El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de tomografía de emisión de positrones (PET por sus siglas en inglés). La tomografía computarizada de formación de imágenes de fotones sencillos (SPECT por sus siglas en inglés), espectroscopia de resonancia magnética (MRS por sus siglas en inglés), formación de imágenes de resonancia magnética (MRI por sus siglas en inglés), y tomografía de rayos X axial computarizada (CAT por sus siglas en inglés), o combinaciones de los mismos . Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo.

Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden ser fácilmente preparados por métodos conocidos a partir de químicos comercialmente disponibles. También un compuesto de la invención puede ser convertido a otro compuesto de la invención usando métodos convencionales . Los productos terminales de las reacciones descritas en la presente pueden ser aislados por técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad Biológica Los compuestos de la invención pueden ser probados para su capacidad para inhibir la recaptación de monoaminas la dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas por ejemplo tales como se describe en la solicitud WO 97/30997. En base a la actividad equilibrada observada en estas pruebas el compuesto de la invención es considerado útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, la enfermedad, trastorno, o condición que es responsivo para inhibición de recaptación del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central. En una modalidad especial, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno del estado del animo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria a dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distimico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclot mico, trastorno del estado del animo debido a una condición médica general, trastorno del estado del animo inducida con substancia, pseudodemencia , síndrome de Ganser, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficit de memoria, perdida de memoria, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno alimenticio, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria al envejecer, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático , trastorno de estrés agudo, adicción a fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza del tipo de tensión, dolor de cabeza del tipo tensión crónica, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operatorio , síndrome de dolor post-mastectomía (PMPS por sus siglas en inglés), dolor post-infarto , neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpatéticamente, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidades fantasma, bulimia, síndrome pre-menstrual , síndrome disfórico premenstrual, síndrome de fase lútea tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia por ganas, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de piernas cansadas, trastorno de movimiento de extremidades periódico, trastornos del comer, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos de desarrollo penetrante, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de niñez desintegrada, dificultades para aprendizaje, trastornos de experiencia motora, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depresión post-infarto , daño cerebral inducido por infarto, daño neuronal inducido por infarto, enfermedad de Gilíes de la Tourettes, tinnitus, trastornos de tic, trastornos dismórficos corporales, trastorno desafiante oposicional o discapacidades post-infarto . En una modalidad preferida, los compuestos son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de depresión. Se contempla en la presente que una dosis adecuada del ingrediente activo farmacéutico (API por sus siglas en inglés) está dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg API por día, más preferido de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de API por día, más preferido de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario en carga. Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo submicromolar y micromolar, es decir de abajo de 1 a aproximadamente 100 |iM. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas las cuales comprenden una cantidad terapéuticamen e efectiva del compuesto químico de la invención. Mientras que un compuesto químico de la invención para uso en terapia puede ser administrado en la forma del compuesto químico sin purificar, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos de costumbre. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas las cuales comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, junto con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente, y opcionalmente , otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica , vaginal o parental (incluyendo inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , intraocular o infusión) , o aquellos en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración de aerosol líquido, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos los cuales contienen el compuesto de la invención, las matrices que pueden estar en la forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante convencional, portador, o diluyente, puede de esta forma ser colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis de unidad de los mismos . Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, polvo y formas de gránulos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas llenadas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parental . Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosis de unidad de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosis de unidad pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmesurado con el intervalo de dosis diario propuesto a ser empleado. El compuesto químico de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosis orales y parentales. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosis siguientes pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores aceptables farmacéuticamente pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias las cuales pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tabletas, o un material encapsulante . En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador el cual tiene la capacidad de enlace necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas contienen preferentemente de cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" es propuesto para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador el cual proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores es rodeado por un portador, el cual está de esta forma en asociación con el mismo. Similarmente, los obleas y pastillas están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas, y pastillas pueden ser usados como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar los supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o mantequilla de cocoa, es primero fundido y el componente activo es dispersado homogéneamente en el mismo, como por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces vaciada en los moldes de tamaño conveniente, se permite enfriar y por lo mismo solidificar. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como óvulos, tampones , cremas, geles, pastas, espumas o dispersiones las cuales contienen además el ingrediente activo tales portadores como son conocidos en la técnica para ser apropiado. Las preparaciones liquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, preparaciones líquidas de inyección parental pueden ser formuladas como soluciones en solución de polietilenglicol acuoso. El compuesto químico de acuerdo a la presente invención puede de esta forma ser formulado para administración parental (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y puede ser presentado en forma de dosis de unidad en ampolletas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes multidosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y puede contener los agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización a partir de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes del uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas por disolver el componente activo en agua y agregar colorantes adecuados, saborizantes , agentes de estabilización y espesantes, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser hechas por dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes de suspensión bien conocidos . También están incluidas las preparaciones de forma sólida, propuestas para conversión rápidamente antes del uso para preparaciones de forma liquida para administración oral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizantes , estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubizantes y similares. Para administración tópica a la epidermis el compuesto químico de la invención puede ser formulado como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas las cuales comprenden el agente activo en una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas las cuales comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia y lavados bucales los cuales comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado . Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o dispersión. Las composiciones pueden ser proporcionadas en forma sencilla o muítidosis . La administración al tracto respiratorio puede también ser lograda por medio de una formulación de aerosol en la cual se proporciona el ingrediente activo en un empaque presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC por sus siglas en inglés) por ejemplo diclorodifluorometano , triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano , bióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede también contener convenientemente un tensioactivo tal como lectina. La dosis del fármaco puede ser controlada por provisión de una válvula medidora. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser proporcionados en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuado tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP por sus siglas en inglés). Convenientemente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede ser presentada en una forma de dosis de unidad por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de ampolletas a partir de los cuales puede ser administrado el polvo por medio de un inhalador. En composiciones propuestas para administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales , el compuesto generalmente tendrá un tamaño pequeño de partícula por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . Cuando se desea, pueden ser empleadas las composiciones adaptadas para dar la liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosis de unidad. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis de unidad las cuales contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis puede ser una preparación empacada, el empaque que contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en viales o ampolletas. También, la forma de dosis de unidad puede ser una cápsula, tableta, oblea o pastilla por sí misma, o puede el número apropiado de cualesquiera de estos en forma empacada . Las tabletas o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas. Los detalles adicionales en las técnicas para formulación y administración pueden ser encontrados en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publisching Co . , Easton, PA) . Una dosis efectiva terapéuticamente se refiere a aquella cantidad del ingrediente activo, la cual mejora los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y toxicidad, por ejemplo ED¾0 y LD¾0, pueden ser determinadas por procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o animales experimentales . La proporción de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresada por la proporción LD50/ED50. Las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes son preferidas. La dosis administrada debe por supuesto ser cuidadosamente ajustada a la edad, peso y condición del individuo que es tratado, así como también la ruta de administración, forma de dosis y régimen, y el resultado deseado, y la dosis exacta debe por supuesto ser determinada por el practicante. La dosis actual depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que es tratada, y está dentro de la discreción del médico, y puede ser variada por titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, está actualmente contemplado que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, más preferido de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede, en ciertos casos, ser obtenido en una dosis tan baja como 0.1 g/kg i.v y 1 µg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosis está actualmente considerado para ser aproximadamente 10 mg/kg i.v y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v, y de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o. Métodos de Terapia En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, la enfermedad, trastorno o condición que es receptiva a la inhibición de recaptación de neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, y el método el cual comprende administrar a tal cuerpo animal vivo, incluyendo un humano, en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención . Al momento se contempla que los intervalos de dosis adecuados son 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es usual del modo exacto de administración, forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado . EJEMPLOS La invención se ilustra además con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no se proponen para ser en alguna forma limitantes al alcance de la invención como se reclama . General: Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o intermediarios son realizadas bajo nitrógeno y en solventes anhidros. Se usa el sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de desarrollo y los solventes son evaporados bajo presión :>_> reducida . Método A Sal de ácido · 3- (3 , 4-dicloro-fenil) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano fumárico Se agita una mezcla de 9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3 . 3. l]nonano (0.50 g, 3.56 mmoles) y l-bromo-3 , 4- diclorobenceno (1.61 g, 7.13 mmoles), tert-butóxido de potasio ( 0 . 80 g, 7.13 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' - triisopropil-1 , 1 '-bifenilo (0.050 g, 0.105 mmoles) y acetato de paladio (II) (0.025 g, 0.111 mmoles) en 110°C por 20 minutos. Se agrega agua (30 mi) seguido por extracción con lactato de etilo ( 3x10 mi) . Se seca y evapora la fase orgánica. Se purifica el producto sin purificar por cromatografía de columna de gel de sílice usando una mezcla de solvente de diclorometano, metanol y amoniaco acuoso (18-1-1%) . Se aisla el producto puro. Rendimiento 211 mg ( 20% ) . Se precipita la sal de fumarato a partir de 1 . 1 equivalentes de ácido fumárico y una mezcla de etanol y dietiléter (2:5). Punto de fusión 187-189°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 285.092 Da. Cale. 285.092529 Da, dev. -1.9 ppm. 3-benzo[l, 3]dioxol-5-il-9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. IJnonano Se prepara de acuerdo al Método A. a partir de 5 -bromo-benzo[l , 3]dioxol . 3- ( 4-bromo-fenil ) -9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. IJnonano Se prepara a partir del método A a partir de 1,4-dibromo-benceno . 3- (4-cloro-fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano Se prepara de acuerdo al método A a partir de 1-bromo-4-cloro-benceno . 3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano Se prepara de acuerdo al método A a partir de 4-bromo-l-cloro-2-fluoro-benceno . 3- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; Se prepara de acuerdo al método A a partir de 4-bromo-2-cloro-l-f luoro-benceno . Método B Sal de ácido 3- (3, 4-dicloro-fenil ) -3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano clorhídrico Se agita llevando a reflujo una mezcla de 3- (3, 4-dicloro-fenil) -9-metil-3 , 9-diazabiciclo['3.3. ljnonano (0.50 g, 1.7 mmoles) , 2 , 2 , 2- tricloroetilcloroformiato (1.11 g, 5.26 mmoles) y tolueno (30 mi) por 15 horas. Se agrega agua (30 mi) y se separan las fases. Se evapora la fase orgánica. Se agrega ácido acético (10 mi) y agua (10 mi) y polvo de zinc (0.57 g, 8.8 mmoles) . Se agita la mezcla por 15 horas. Se agrega hidróxido de sodio acuoso (20 mi, 1M) seguido por extracción con diclorometano (3x10 mi) . Se purifica el producto sin purificar por cromatografía de columna de gel de sílice usando una mezcla solvente de diclorometano, metanol y amoniaco acuoso (9:1:1%). Rendimiento 150 mg (32%). Se obtiene la sal correspondiente por adición de una mezcla de cloruro de hidrógeno disuelto en dietiléter (1 mi, 2M) . punto de fusión 295.4°C. LC-ESI-HR S de [M+H]+ muestra 271.0769 Da. Cale. 271.076879 Da, dev. 0.1 ppm . 3-benzo[l, 3]dioxol-5-il-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano Se prepara de acuerdo al método B a partir de 3-benzo[l , 3]dioxol-5-il-9-metil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. l]nonano . 3- (4-bromo-fenil ) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano . Se prepara de acuerdo al método B a partir de 3- (4-cloro-fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano . 3- (4-cloro-fenil ) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano Se prepara de acuerdo al método B a partir de 3-(4-cloro-fenil) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano 3- (4-cloro-3-fl oro-fenil) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano Se prepara de acuerdo al método B a partir de 3- (4-cloro-3-fluoro-fenil ) -9 -met.il -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano. 3- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano Se prepara de acuerdo al método B a partir de 3- (3- cloro-4-f luoro-f enil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano Método C Sal de ácido 3- ( 6-metoxi-naf talen-2-il) -9-metil- 3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano f umárico Se agita una mezcla de 9-metil-3 , 9-diaza- biciclo[3.3. l]nonano (2.0 g, 14.3 mmoles) , 2-bromo-6-metoxinaf taleno (5.07 g, 21.4 mmoles) , paladaciclo (100 mg, 0.11 mmoles) , tert-butóxido de potasio (3.2 g, 28.5 mmoles) y dioxano (30 mi) llevando a reflujo por 40 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se agrega agua (50 mi) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Se purifica el producto sin purificar por cromatografía de columna de gel de sílice usando una mezcla solvente de di cloróme taño, metanol y amoniaco acuoso (18:1:1%) . Se precipita la sal de fumarato a partir de 1.1 equivalentes de ácido fu árico y una mezcla de etanol y dietiléter (2:5) . Rendimiento 1.4 g (33%) . Punto de fusión 190.0-198.3°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 297.1955 Da. Cale. 297.196688 Da, dev. -4 ppm. Sal de ácido 3- (6-metoximetil-naftalen-2-il) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano fumárico Se prepara de acuerdo al Método C a partir de 2-bromo-6-metoximetilnaf taleno . LC-ESI-HRMS de [M + HJ + muestra 311.2116 Da. Cale. 311.212338 Da, dev. -2.4 ppm . Base libre de 6-(9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-naftalen-2-ol Se prepara de acuerdo al Método C a partir de 6-bromo-naftalen-2-ol . LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 283.1801 Da. Cale. 283.181038 Da, dev . -3.3 ppm. Base libre de 3- ( 6-isopropoxi-naftalen-2-il) -9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano Se prepara de acuerdo al método C a partir de 2-bromo-6-isopropoxi-naftaleno . LC-ESI-HRMS de [M+H]+ muestra 325.2288 Da. Cale. 325.227988 Da, dev. 2.5 ppm. 6- (9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]non-3-il) -naftalen-2,3-diol Se prepara de acuerdo al método C de 6-bromo-naftalen-2 , 3 -diol . 9-metil-3-nafto[2.3-d][l, 3]dioxol-6-il-3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano Se prepara de acuerdo al método C a partir de 6-bromo-nafto[2 , 3 -d)dioxol . 3- ( 6-etoxi-naftalen-2-il ) -9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano Se prepara de acuerdo al método C a partir de 2-bromo-6-etoxi-naftaleno . 3- (7-metoxi-naftalen-2-il ) -9 -metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano ; Se prepara de acuerdo al método C a partir de 2-bromo-7-metoxi-naftaleno . 7 - (9-metil-3, 9-diaza-biciclo[3.3. l]non-3-il) -naf talen- 2 -ol Se prepara de acuerdo al Método C a partir de 7-bromo-naf talen-2-ol . (6-bromo-naf talen-2-il) -metano (intermediario) Se reduce el metil-6-bromo-2-naf toato (25 g, 94.3 inmoles) con anhídrido de lituo y aluminio (5.35 g, 141.4 mmoles) en tetrahidrof urano (200 mi) . Se recristaliza el producto cristalino a partir de etanol (96%) . Rendimiento 15.84 (70.8%) . 2 -bromo - 6 -met oxi -me t i lnaft aleño ( intermediario ) Se agrega el yodometano (18.96 g, 133.6 mmoles) en gotas a una mezcla enfriada con hielo de (6-bromo-naf talen-2-il) -metanol (15.84 g, 66.8 mmoles) , hidruro de sodio al 60% en aceite (3.84 g, 100.2 mmoles) y DMF (100 mi) . Se agrega el agua y se filtra el producto. Rendimiento 16.7 (99%) . Ejemplo de prueba Actividad de inhibición i vi tro Se prueba una variedad de compuestos para su capacidad para inhibir la recaptación de los neurotransmisores de monoamina la dopamina (DA por sus siglas en inglés, noradrenalina (NA por sus siglas en inglés) y serotonina (5-HT) en sinaptosomas como se describe en la solicitud WO 97/16451. Los valores de la prueba son dados como IC50 (la concentración (µ ) de la substancia de prueba la cual inhibe el enlace específico de 3H-DA, 3H-NA, o 3H-5-HT por 50% ) . Los resultados de la prueba obtenidos al probar coitpuestos seleccionados de la presente invención aparecen en la tabla posterior : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la
2. Fórmula 1. cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ra representa hidrógeno o alquilo; el alquilo que es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, hidroxi , amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo , cicloalquilo-alquilo , alquenilo y alquinilo; y Rb representa un grupo arilo monociclico o bicíclico; el grupo arilo el cual es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trif luorometoxi , ciano, nitro, hidroxi , alcoxí, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, metilendioxi , etilendioxi, alquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , alquenilo, alquinilo, sulfañilo, tioalcoxi, -NR'R", -(C=0)NR'R" y -NR ' (C=0) R" ; en donde R' y R" independiente de entre si son hidrógeno o alquilo; con la condición de que el compuesto no es 9-metil-3-fenil-3 , 9 -diazabiciclo['3.3. l]nonano; 3- (3-cloro-4-metilfenil ) -9-metil-3 , 9-diazabiciclo[3.3. l]nonano ; o 9-metil-3- (2,4, 6- trinitrofenol ) -3,9-diazabiciclo[3.3. ljnonano . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra representa hidrógeno o alquilo. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Rb representa un grupo fenilo, el grupo fenilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trif luorome ilo , trif luorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, y metilendioxi. 4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rb representa un grupo fenilo, el grupo fenilo que es opcionalmente substituido una vez o dos veces con substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, tri fluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro y alcoxi . 5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rb representa un grupo naftilo, el grupo naftilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo y metilendioxi . 6. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rb representa un grupo naftilo, el grupo naftilo que es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo el cual consiste de: halo, tri fluorometi lo , trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi y alcoxialquilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es
3. 3- (3 ,
4. 4-dieloro- fenil ) -9 -metil- 3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3-benzofl , 3]dioxol~
5. 5-il-9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3 - ( 4-bromo-fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano ; 3- ( 4- cloro- fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano;. 3- (4-cloro-3-fluoro-fenil ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- ( 3 -cloro-4-fluoro-fenil) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- (3 , 4-dicloro-fenil )-3,9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3-benzofl , 3]dioxol-5-il-3 , -diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- (4-bromo-fenil ) -3 , 9 -diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- ( -cloro-fenil ) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3 - ( 4 -cloro-3 - fluoro- fenil ) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- (3 -cloro- 4- fluoro-f enil ) -3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3 - (
6. 6-metoxi-naftalen-2-il ) -9 -metí 1-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano ; 3- ( 6-metoximetil-naf talen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza biciclo[3.3. l]nonano; 3- (9-metil-3 , 9-diaza-biciclol3.3. l]non-3-il) -naftalen-2-ol ; 3- ( 6-isopropoxi-naftalen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano; 6- (9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]non-3-il) -naftalen-2 , 3 -diol ; 9-metil-3-nafto[2.3-dl[l , 3]dioxol-6-il-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. ljnonano; 3- ( 6-etoxi-naftalen-2-il ) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano; 3- (
7. 7-metoxi-naftalen-2-il) -9-metil-3 , 9-diaza-biciclo[3.3. l]nonano; 7- (9-metil-3 , 9-diaza-biciclo|3.3. l]non-3-il) -naftalen-2-ol ; 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, la enfermedad, trastorno o condición que es receptiva a la inhibición de recaptación de neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno del estado del animo, depresión, depresión atípica, depresión secundaria a dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno del estado del animo debido a una condición médica general, trastorno del estado del animo inducida con substancia, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, ataque de pánico, déficit de memoria, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno alimenticio, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria al envejecer, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, adicción a fármacos, abuso de fármacos, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza del tipo de tensión, dolor de cabeza del tipo tensión crónica, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operatorio, síndrome de dolor post-mastectomía (PMPS por sus siglas en inglés) , dolor post-infarto , neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido simpatéticamente , neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor de extremidades fantasma, bulimia, síndrome pre-menstrual , síndrome disfórico premenstrual, síndrome de fase lútea tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia por ganas, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculacion prematura, dificultad eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino prematuro, síndrome de piernas cansadas, trastorno de movimiento de extremidades periódico, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos de desarrollo penetrante, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de niñez desintegrada, dificultades para aprendizaje, trastornos de experiencia motora, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depresión post-infarto, daño cerebral inducida por infarto, daño neuronal inducido por infarto, enfermedad de Gilíes de la Tourettes, tinnitus, trastornos de tic, trastornos dismórficos corporales, trastorno desafiante oposicional o discapacidades post- infarto.