MX2008010004A

MX2008010004A - Compuesto y metodos para modular receptores farnesoides x (fxr)

Info

Publication number: MX2008010004A
Application number: MXMX/A/2008/010004A
Authority: MX
Inventors: Ma Tianwei; Gregory Bell Michael; Ambrose Lander Peter; M Warshawsky Alan; James Genin Michael; Scott Stelzer Lindsay; Anthony Doti Robert; Javier Aqejaschicharro Francisco; Belen Bueno Melendo Ana; Rudolph Mannien Peter; Matthew Ochoada Jason; Shen Quanrong; Edward Stites Ryan
Original assignee: Agejaschicharro Francisco Javier; Gregory Bell Michael; Belen Bueno Melendo Ana; Anthony Doti Robert; Eli Lilly And Company; James Genin Michael; Ambrose Lander Peter; Ma Tianwei; Manninen Peter Rudolph; Matthew Ochoada Jason; Shen Quanrong; Scott Stelzer Lindsay; Edward Stites Ryan; M Warshawsky Alan
Priority date: 2006-02-03
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Compuestos de la fórmula y sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso son descritos para tratar dislipidemia y enfermedades relacionadas. (ver fórmula).

Description

COMPUESTOS Y METODOS PARA MODULAR RECEPTORES FARNESOIDES X (FXR) CAMPO DE LA INVENCION La invención actual se relaciona con los campos de química orgánica medicinal, farmacología, y medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia, por ejemplo ateroesclerosis, enfermedad de arteria coronaria, apoplejía, etc., son causas principales de muerte, morbidez, y pérdida económica. Los lípidos de plasma, especialmente fracciones de colesterol, se reconoce que tienen un papel significativo en salud cardiovascular. La modulación favorable de lípidos de plasma, tales como triglicéridos , colesterol HDL, y colesterol LDL es deseable. La solicitud internacional WO 03/015771 Al, describe ciertos isoxazoles para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor NR1H4 de FXR. La Solicitud internacional WO 03/37077 describe ciertos isoxazoles que se enlazan al receptor farnesoide X (FXR) . La solicitud Internacional WO 2004/048349 Al, describe compuestos útiles como agonistas del receptor farnesoide X. La solicitud internacional WO 98/28269 describe compuestos útiles como inhibidores del factor Xa.

Los receptores de la hormona nuclear FXR, regulan el metabolismo del colesterol del plasma y HDL. De este modo, los compuestos los cuales modulan el FXR, podrían mejorar el perfil de regulación lípida, particularmente niveles incrementados de HDL. Tales compuestos son deseables y podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por, o que resultan de un perfil lípido indeseable que incluye, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y enfermedades relacionadas. La presente invención proporciona nuevos agonistas de FXR selectivos y potentes, para regulación benéfica de perfiles lípidos que incluyen, niveles elevados de HDL.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I p es 0 ó 1; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo Ci-C6, -alcoxi Ci-C6, -haloalcoxi Ci-C6, halo, -SR11, y -S-haloalquilo C1-C3; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi Ci~ Ce, -haloalcoxi C1-C6 y halo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo Ci-C6, -haloalquilo Ci-C6/ -cicloalquilo C3-C8, -alquilcicloalquilo C -C8, -alcoxi Ci-C6 y -haloalcoxi Ci-C6; R5 y R5a son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y -alquilo C1-C3; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo i-C&, -haloalquilo C1-C6 y halo; Ar1 se selecciona del grupo que consiste de indolilo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, -alquilo Ci-C6, -cicloalquilo C3-C8, -alquilo Ci-C4SC>2alquilo C1-C2, -alquilo Ci-C4Salquilo C1-C2, -alquilo Ci-C4NR10Rn, fenilo, -alquilo Ci-C4-0-alquilo C1-C4, y -NHC(0)R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de CH2COOR10, -COOR10, -CONR11R11, -C (0)NHS02alquilo Ci-C4/ C (O) HS02R12, oxadiazoletiona y oxadiazolona; cada R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-C4, y fenilo; cada R es independientemente hidrógeno, o -alquilo R12 es -alquilo Ci~C6 o fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención son moduladores de FXR. Como tales, los compuestos de la invención son empleados para alterar benéficamente perfiles lipidos, que incluyen pero no se limitan a, reducción total del colesterol, reducción del colesterol LDL, reducción de niveles de colesterol VLDL, elevación de niveles HDL, reducción de niveles de triglicéridos y sensibilizar benéficamente los efectos de la insulina. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar condiciones mediadas por FXR tales como dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención, para la manufactura de un medicamento. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención, para la manufactura de un medicamento pa tratar condiciones mediadas por FXR descritas aquí.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos "modulación" y "modulador" como se usan aqui, se refieren a la modulación benéfica de genes y procesos enzimáticos que resultan en o de agonismo del receptor FXR. El FXR modula genes clave en las trayectorias metabólicas múltiples, que incluyen, colesterol, triglicéridos, ácido biliar y metabolismo de glucosa. El término "dislipidemia" como se usa en la presente se refiere a una anormalidad en, o cantidades anormales de lipidos y lipoproteinas en la sangre y los estados de enfermedad resultantes, causados por, exacerbados por, o adjuntos a tal anormalidad (véase Dorland' s Illustrated Medical Dictionary, 29th edición, W.B Saunders publishing Company, New York, NY) . Los estados de enfermedad incluidos dentro de la definición de dislipidemia como se usa en la presente incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceremia, HDL de bajo plasma, LDL de alto plasma, VLDL de alto plasma, colestasis de hígado, e hipercolesterolemia . La frase "enfermedades relacionadas con dislipidemia" como se usa en la presente se refiere a enfermedades incluyendo pero no limitadas a ateroesclerosis, trombosis, enfermedad de arteria coronaria, apoplejía, e hipertensión. Las enfermedades relacionadas con dislipidemia también incluyen, diabetes, resistencia a insulina, y complicaciones de las mismas. Complicaciones de diabetes incluyen pero no se limitan a retinopatia diabética y obesidad . Como se usa en la presente, el término "paciente" incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de ganado. Los términos "tratamiento", "trata" y "tratar", incluyen inhibir, aliviar, obstaculizar, reducir e invertir el progreso de, o reducir la severidad de síntomas patológicos de dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipidemia . Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la invención que es parte de un régimen terapéutico aprobado, o se determina por un prescriptor calificado para ser suficiente tomada como se dirige, para tratar una condición, o efectos perjudiciales de la misma descrita en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable", es usado aquí como un adjetivo y significa sustancialmente no perjudicial al paciente recipiente. El término "alquilo Ci-C6" o similares (por ejemplo, -alquilo Ci-C2, -alquilo C1-C3, -alquilo C1-C4, -alquilo C1-C5, etc.), representa una porción hidrocarburo recta o ramificada que tiene de 1 a 6 (o como se indica) , átomos de carbono, que incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares. Un grupo alquilo opcionalmente sustituido, es divalente cuando se conecta al sustrato o estructura molecular . El término "cicloalquilo C3-C8", o términos similares, se refiere a un anillo carbociclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (o como se indica) , que incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquilcicloalquilo C4-C8", y similares (dependiendo del número indicado de átomos de carbono) como se usa en la presente, se refiere a la combinación de un grupo alquilo y uno cicloalquilo, de manera que el número total de átomos de carbono es 4 a 8, o como se indica y el grupo completo está unido al sustrato vía la porción alquilo. Por ejemplo, alquilcicloalquilo C4-Cs incluye anillos cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-C ) unido al menos, a un átomo de carbono, de manera que el número total de átomos de carbono es cualquiera desde 4 a 8 como en por ejemplo, -CH2ciclopropilo . El término "halo" significa halógenos, que incluyen yodo, cloro, bromo y floro. El término "haloalquilo C1-C6" o similares (por ejemplo, haloalquilo C1-C3) , se refiere a un grupo alquilo Ci-C6 (o como se indica), sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno como se indica, o es químicamente apropiado. Ejemplos de haloalquilo C1-C6 incluyen pero no se limitan a trifluorometilo, cloroetilo, y 2-cloropropilo . Un grupo "alcoxi C1-C6" o similar (por ejemplo, alcoxi C1-C3, alcoxi C2-C6, etc.), es un alquilo C1-C6 (o como se indica), una porción conectada a través de un enlace oxi. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen pero no se limitan a metoxi (-OMe) , etoxi (-OEt) , propoxi (-OPr) , isopropoxi (-OiPr) , butoxi (-OBu) , etc. El término "haloalcoxi C1-C6" o similar (por ejemplo, haloalcoxi C1- C3 ) , abarca alcoxi C1-C6 en donde uno o más de los hidrógenos han sido reemplazados con halógenos. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi , hasta y que incluye, grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono. Un compuesto de la invención como se ilustra por la invención, puede ocurrir como cualquiera de uno de sus isómeros los cuales son objeto de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y de este modo, pueden existir en sus formas ópticamente activas. Todos los isómeros, así como también mezclas de los mismos, están dentro del ámbito de la presente invención. Si se desea un estereoisómero particular, puede ser preparados por métodos bien conocidos en la técnica.

Modalidades Preferidas de la Invención Preferiblemente, p es 0 ó 1. Más preferiblemente, p es 0. Preferiblemente R1 y R2 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, -haloalquilo -C1-C3, alcoxi C1-C3-, haloalcoxi C1-C3 -, -Salquilo C1-C3, -ShaloalquiloCi-C3, y halo. Grupos R1 y R2 más preferidos son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo, tiotrifluorometilo, y trifluorometoxi . Un grupo R3 preferido se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C4, - haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 -, haloalcoxi C1-C3 -, y halo. Más preferido es un grupo R3 seleccionado del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometoxi, tiotrifluorometilo, y trifluorometilo . Más preferiblemente, R3 está ausente (p es 0) . Preferiblemente, R4 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, y metilociclopropilo . Más preferiblemente R4 es isopropilo o ciclopropilo. Preferiblemente, R5 y R5a son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo. Más preferiblemente, R5 y R5a son ambos hidrógeno . Un grupo R6 preferido se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, y alquilo C1-C3. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno o metilo. Un grupo Ar1 preferido se selecciona del grupo que consiste de indolilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos, cada uno unido a la cadena del compuesto de la invención en cualquier átomo de carbono disponible. Más preferiblemente Ar1 es indolilo, tienilo, benzotienilo, y tiazolilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo Ci-C5, -alquiloCi-C3S02alquiloCi-C3, - alquiloCi-C3-0-alquilo C1-C3, - alquiloCi-C3-S-alquiloCi-C3, -alquiloCi-C3NH (alquilo C1-C3) , -alquiloCi-C3 N (alquilo Ci-C3)2, fenilo, y -NHC(O) alquiloCi-C3, en donde dicha substitución puede ser en carbono y/o nitrógeno. Más preferiblemente, Ar1 es sustituido una vez en el átomo de nitrógeno de un grupo que contiene nitrógeno. Un sustituyente R7 preferido se selecciona del grupo que consiste de -COOH, -C (O) NHS02alquiloCi-C3, C (0)NHS02fenilo, -C (O) HS02feniloCH3, y -COOCH3. Un grupo R7 más preferido es -COOH. Cada R10 es preferiblemente hidrógeno, o alquilo C1-C6.

Cada R es preferiblemente alquilo C1-C6. R12 es preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3. También preferido es un compuesto de la invención en donde : p es 0 , ó 1 ; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, CF3, y -OCF3, R3 es fluoro, cloro, CF3, SCF3, o OCF3; R4 es H, isopropilo o ciclopropilo; R5 y R5a son cada uno seleccionados independientemente de H o metilo; Ar1 es indolilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y benzotienilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C4, CF3, -CH2CH2SCH2 , -CH2CH2OCH3, -CH2CH2S02CH3, -CH2CH2N (CH3) 2, y fenilo; R6 es hidrógeno, o metilo; R7 es -COOH, -COOalquiloCi-C2, -CONHS02alquiloCi-C4, -CONHS02fenilo, CONHS02fenilmetilo, oxadiazolona, y tiadiazolona; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; y cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6. Más preferido es un compuesto de la invención en donde cada p es 0; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, y trifluorometoxi ; R4 es isopropilo o ciclopropilo; R5 y R5a son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es tienilo, benzotienilo, indolilo o tiazolilo, cada uno unido en cualquier átomo de carbono disponible y cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2CH2SO2CH3 , -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2SCH2, CH2CH2OCH2, y fenilo; y R7 es -COOH o -COOMe. Especialmente preferidos son compuestos de la invención ejemplificados aquí. Los compuestos de la invención (fórmula I) se pueden preparar por una variedad de procedimientos conocidos en la técnica y aquellos descritos posteriormente. Los productos de cada etapa en los esquemas de reacción posteriores se pueden recuperar por métodos convencionales incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización, y similares. En el esquema de reacción posterior todos los sustituyentes , a menos que se indique de otra forma, son como previamente se definieron y los reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica.

Esquema de reacción 1 El esquema de reacción 1 representa la reacción de un compuesto de fórmula (1) apropiado con un compuesto de fórmula (2) apropiado para producir un compuesto de fórmula (I) . La reacción en el Esquema de reacción 1, puede realizarse por al menos, dos variantes discutidas abajo. En una primer variante, un compuesto apropiado de fórmula (1) en el cual R1, R2, R3, p, R4, R5 y R6, se definen para la fórmula I y Y es -OH y un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el cual R6, R7, y Ar1 son como se definen en la fórmula (I) o un grupo el cual origina a R7 como se define en la fórmula (I), por ejemplo, por formación de un éster, amida, sulfonamida, o ácido. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en una reacción Mitsunobu usando un reactivo diazo adecuado, tal como DEAD o ADDP, y similares, y un reactivo de fosfina adecuado tal como trifenil fosfina o tributilfosfina y similares. Tales reacciones son realizadas en un solvente adecuado tal como tolueno, tetrahidrofurano y similares. En general, las reacciones se llevan a cabo a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta 50°C. La estequiometria típica para esta reacción, basada en el compuesto de fórmula (1) es aproximadamente 1 a 2 equivalentes de un compuesto de fórmula (2) y aproximadamente 1 a 2 equivalentes cada uno de los reactivos fosfina y diazo. En la segunda variante, un compuesto de fórmula (1) apropiado en el cual R1, R2, R3, p, R4, R5 y R5a, son como se definen por la fórmula 1 y Y es un grupo saliente y un compuesto apropiado de fórmula (2) es como se define anteriormente, se hace reaccionar para formar el compuesto de fórmula (I) con protecciones apropiadas y/o desprotecciones u otras etapas de procesamiento conocidas por uno de habilidad en la técnica o descrito en la presente. Grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, haluros, particularmente cloro, bromo y yodo; y ésteres de sulfonato, tales como brosilo, tosilo, metansulfonilo y trifluorometansulfonilo . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (2) en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, piridina, metiletil cetona y similares. Como será fácilmente apreciado un exceso de una base adecuada es usualmente usado en la reacción, que incluye, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina . Tales reacciones generalmente se realizan a temperaturas desde aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente elegido y típicamente usan desde aproximadamente 1 a 2 equivalentes del compuesto de fórmula (2) . Adicionalmente, compuestos de fórmula (I) en donde R7 es un éster, pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (I) en donde R7 es un ácido vía métodos bien conocidos por uno de habilidad ordinaria en la técnica. Por ejemplo, la hidrólisis de alquil ésteres simples en solventes adecuados tales como THF, metanol, etanol, mezclas de agua a temperaturas desde aproximadamente 25-100 °C con bases adecuadas (NaOH, LiOH) . En una modificación de este método de hidrólisis un aparato de microondas se puede usar como una fuente de energía/calor, especialmente cuando el éster es estéricamente obstruido. Por ejemplo, es útil un microondas de laboratorio que utiliza el ajuste de energía más bajo a aproximadamente 125°C por aproximadamente 20 minutos en mezclas de solventes descritas anteriormente. Cuando R7 es un éster de t-butilo el ácido correspondiente se puede formar bajo condiciones ácidas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) en donde R es un ácido carboxilico, pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (I) en donde R7 es una amida o sulfonamida por procedimientos de acoplamiento bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde R7 es un ácido, se hace reaccionar con un compuesto amina o sulfonamida en la presencia de un agente de acoplamiento tal como dicilohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida, y similares, y opcionalmente N, N-dimetilaminopiridina y/o una base amina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina y similares, en un solvente adecuado, tal como DMF, THF y similares. Tales reacciones son en general, realizadas a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 60-80°C. En una etapa opcional, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se forma. La formación de las sales farmacéuticamente aceptables es bien conocida y apreciada en la técnica. Como será fácilmente apreciado, los compuestos de fórmula (1) y (2) pueden ser fácilmente preparados por métodos que son bien conocidos y establecidos en la técnica que incluyen, métodos y procesos similares a aquellos descritos en la presente. Por ejemplo, compuestos de fórmula (1) son preparados por la reacción de benzaldehidos opcionalmente sustituidos con hidroxilamina, seguido por cloración con un agente de cloración adecuado, tal como N-Cloro succinimida, para proporcionar cloroximas (Véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974). La reacción de las cloroximas y un ß-cetoéster apropiado bajo condiciones básicas con una base adecuada, tal como trietilamina o metóxido de sodio, proporciona los ésteres de isoxazol penúltimos. Los ésteres de isoxazol se pueden reducir a los compuestos alcohol de la fórmula (1) con métodos bien conocidos (por ejemplo, DIBAL-H, LAH) y posteriormente se convierten a un grupo saliente. Los compuestos de fórmula (2) son preparados por reacciones de acoplamiento/formación de enlace carbono-carbono. También, se reconoce que las etapas requeridas para preparar un compuesto de fórmula (1) pueden realizarse en cualquier orden. Por ejemplo, incluyendo la reacción de un compuesto parcial de fórmula (2) con un compuesto de fórmula (1), de manera que el último que realiza la reacción de acoplamiento/formación de enlace carbono-carbono, proporciona un compuesto de fórmula 1. Más específicamente, un compuesto de fórmula (3) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (1) como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de fórmula (4), los cuales pueden ser convertidos a compuestos de fórmula (I) vía reacciones de formación de enlace carbono-carbono con compuestos de fórmula (5) (Esquema de reacción 2).

Esquema de reacción 2 Alternativamente, la secuencia de reacciones se puede ajustar para preparar compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 3, los compuestos de fórmula (6) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (1) para proporcionar compuestos de fórmula (7) y compuestos de fórmula (8) proporcionan compuestos de fórmula (I). squema de reacción Como será fácilmente entendido, las etapas para preparar los compuestos de la invención son dependientes del compuesto particular que es sintetizado, el compuesto de partida, y capacidad lábil de las porciones sustituidas. También se contemplan varias etapas de protección y desprotección como se puedan requerir o benéficas para realizar las reacciones anteriores. La selección y uso de los grupos protectores adecuados es bien conocida y apreciada en la técnica (véase, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Syntesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience ) ) . Ciertos compuestos de la invención existen como formas cristalinas o amorfas sólidas. Un compuesto de la invención también puede existir en forma cristalina múltiple en donde una o más de las formas cristalinas son preferidas sobre otras en cuenta de tener más propiedades deseables tales como, por ejemplo, solubilidad mejorada, biodisponibilidad mejorada y/o estabilidad mejorada. Todas las formas cristalinas están dentro del ámbito de la presente invención. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 101 se ha encontrado por existir en dos formas (formas I y I) . La presente invención es además ilustrada por los ejemplos y preparaciones descritos en la presente. Estos ejemplos y preparaciones son solamente ilustrativas y no están propuestas para limitar la invención en alguna forma. Los términos usados en los ejemplos y preparaciones, tienen sus significados normales a menos que se designe de otro modo. Toda la cromatografía se realiza usando gel de sílice, a menos que se indique de otro modo.

Ensayo Los siguientes resultados y protocolos de demuestran la utilidad, eficacia in vitro e in vivo compuestos y/o métodos de la invención actual proporcionan para el propósito de ilustración y no si que sea limitado en alguna forma.

Ensayo de Reclutamiento de Cofactor FXR-SRC-1 Los compuestos son evaluados en curvas de concentración-respuesta por un ensayo de Reclutamiento de Cofactor FXR-SRC-1 usando la tecnología de Tamiz Alfa (Ensayo Homogéneo de Proximidad Luminiscente Amplificada) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Perkin Elmer) . Brevemente, el dominio de enlace al ligando FXR humano etiquetado con 6-HIS purificado (aminoácidos 242-472), dominio de interacción de receptor nuclear SRC-1 humano marcado con GST purificado (aminoácidos 220-394), perlas donadoras de Quelato de Níquel (Perkin Elmer Corporation) y perlas aceptoras de anticuerpo Anti-GST (Perkin Elmer Corporation) , son mezcladas conjuntamente y alícuotas de 12 ]iL por cavidad en placas de 384 cavidades. Se agregan los compuestos en 3 µ?> por cavidad para un volumen de ensayo total de 15 pL y se incuba a temperatura ambiente en la oscuridad por 4 horas. Después de la incubación, los compuestos que enlazan FXR e inducen la interacción entre el FXR y SRC-1, podrían poner los dos tipos de perlas en proximidad generando luminiscencia que es cuantificada usando un instrumento de Fusión Packard. Se calculan los valores de EC50 para cada compuesto de prueba. Se encontró que los compuestos de la invención son efectivos en el ensayo de interacción de SRC-1 FXR con EC50S de aproximadamente 365-3000 nM. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 7 exhibió un EC50 de aproximadamente 1300 nM.

Modulación de lípido de suero LDLR-/- Se adquieren ratones LDLR-/- de Jackson Laboratories (Pila Número 002207, Bar Harbor, Maine, USA) . Se aclimatan animales por una semana previo al inicio del estudio. Se alojan ratones individualmente en jaulas de policarbonato con filtros superiores, y se mantienen los ratones en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas (luces a las 6:00 AM) a 21°C. Se proporciona agua desionizada a voluntad y se mantienen por dos semanas en 'dieta Western' Dieta TD 88137 (42% grasa, 0.15% colesterol, Harían Teklad, Madison, WI, USA) a voluntad. Se optimizan los grupos de cinco ratones con LDLR-/- macho de diez semanas de edad basados en niveles de colesterol y triglicéridos en suero. Se dosifican los grupos una vez al día por alimentación forzada oral con varias dosis del compuesto de prueba por siete dias. Al final del periodo de dosificación de siete dias, se colecta la sangre por sujeción de la cola para valoración química. Se miden los triglicéridos, glucosa y colesterol total en suero usando reactivos e instrumentación de química clínica estándar (Roche Diagnostic, Indianápolis , IN, USA) . Se asfixian los ratones en una cámara de C02. Se realiza punción cardiaca para colectar muestras de sangre para análisis de FPLC de suero. Se ensayan las muestras de suero combinadas por valores de fracción de colesterol de lipoproteína (VLDL, LDL, HDL) por separación en una columna de exclusión de tamaño (Superóse® 6HR, Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia) , con determinación en linea de colesterol . En este ensayo, los compuestos probados de la invención, reducen el colesterol total hasta 80% y triglicéridos hasta 90%, cuando se dosifican a 10 mg/kg. Más específicamente, el compuesto del Ejemplo 7, reduce el colesterol total 63% y triglicéridos 61% cuando se dosifica a 10 mg/kg. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención, desde luego, será determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado de vida del paciente, y la condición patológica que es tratada. Una dosis diaria típica contenderá un nivel de dosificación no tóxico desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 500 mg/dia de un compuesto de la presente invención. Las dosis diarias preferidas en general, estarán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 250 mg/dia. Los compuestos de esta invención, pueden ser administrados por una variedad de rutas que incluyen, oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son preferiblemente formulados antes de la administración. La selección de dosis apropiada y ruta de administración, será declinada por el especialista que atiende. De este modo, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica puede fácilmente seleccionar la forma apropiada y ruta de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o condición a ser tratado, la etapa del trastorno o condición, y otras circunstancias relevantes. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edición, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden ser adaptadas para estas varias rutas y pueden ser administradas al paciente, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, saquillos, papeles, grageas, obleas, elixiris, ungüentos, parches transdérmicos, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones y suspensiones. Los ingredientes activos totales en tales composiciones, comprenden desde 0.1% hasta 99.9% en peso de la formulación. Los compuestos de la invención pueden ser formulados como elixires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones apropiadas para administración parenteral, por ejemplo, por rutas intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos pueden ser formulados como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones pueden ser constituidas de manera tal que liberan el ingrediente activo solamente o preferiblemente, en ubicación fisiológica posible, posiblemente durante un periodo de tiempo. Los recubrimientos, envolturas y matrices protectoras, pueden ser elaborados por ejemplo, de sustancias poliméricas o ceras.

Preparaciones y Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran además, la invención. Las abreviaturas usadas en la presente se definen de acuerdo con Aldrichimica Acta, Vol 17, No. 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como sigue. "ACN" es acetonitrilo; "AcOH" es ácido acético; "MeOH" es metanol; "EtOH" es etanol; "EtOAc" es acetato de etilo; "ADDP" es 1,1-(azodicarbonil) dipiperidina; "DEAD" es dietil azodicarboxilato; "TBME" es t-butilmetiléter ; "(OAC)" es acetato; "dmso-d6" es dimetilsulfóxido deuterado; "PCy3" es triciclohexil fosfina, "dba" es dibencilidenacetona; "NaOEt" es etóxido de sodio. Todos los compuestos son nombrados usando ChemDraw Ultra 7.0 y 10.0 disponible de CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA.

Preparación 1 3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-carbinol El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en J. Med. Chem. 2000, 43 (16), 2971-2974.

Preparación 2 ( 5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-il ) -metanol Etapa 1 2 , 6-Dicloro-benzaldehido oxima Se adicionaron 2 , 6-dicloro-benzaldehído (7.0 g, 40 mmol) a 10 mL de agua y 30 mL de metanol. Hidróxido de sodio (4.0 g, 100 mmol) se disolvió en 8 mL de agua lentamente. La solución de hidróxido de sodio se adicionó a la solución de benzaldehído . La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio sólido. La capa orgánica se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo.

Etapa 2 2,6 Dicloro-benzaldehido cloroxima A una solución de 2 , 6-dicloro-benzaldehído (7.6 g,40 mmol) en DMF (56 mL) se agregó N-clorosuccinimida (5.9 g,44.0 mmol) seguido por una cantidad catalítica de gas de HCl. La mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre éter y agua. Las capas se separan y la capa de éter se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La capa de éter se filtra y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se cromatografía usando un gradiente de 10% de acetato de etilo en hexanos a 15% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título. XH-RMN (400MHz, CDC13) d 8.76(b,lH), 7.38-7.26 (m, 3H ) .

Etapa 3 Ester metílico del ácido 5-Ciclopropil-3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) - isoxazol-4-carboxílico Ester metílico del ácido 3-Ciclopropil-3-oxo-propiónico (0.55 g, 3.9 mmol) se combina con trietilamina (0.393 g, 3.9 mmol) y se agita por cinco minutos. Se agrega 2, 5-Diclorobenzaldehído-cloro-oxima (0.88 g, 3.9 mmol) y la reacción se agita durante la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica vía cromatografía instantánea usando un gradiente de 1% de acetato de etilo en hexanos a 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.80g, 66%). 1 H-RMN (400MHz, CDCI3) d 7.37 (d, 2H) , 7.31 (t, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 1.38(m, 2H) , 1.25(m, 2H) .

Etapa 4 (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-il) -metanol A una solución a 0°C de éster metílico del ácido 5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-carboxílico (0.80 g, 2.6 mmol) en THF (8 mL) , se agrega una solución 1M de DIBAL en tolueno (5.66 mL) . La reacción se agita una hora. Se agrega una solución adicional 1M de DIBAL en tolueno (5.66 mL) y la reacción se agita por una hora adicional. La reacción se apaga con metanol y se acidifica con solución acuosa de HC1 (1M) . La solución acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se filtra. El solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.68 g, 93%). ER/EM m/e 284.0 ( +l) . La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente como se describe en la síntesis de (5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-il) -metanol .

Preparación 2Aj [ 5-Ciclopropil-3- (2-trifluormetoxi-fenil ) -isoxazol-4il] -metanol (0.2g, 99%), utilizando 2-trifluorometoxi-benzaldehído, 1H-RMN (400M Hz, CDC13) d 7.56-7.49 (2H) , 7.38 (t,2H), 4.60 (s,2H), 2.15 (m, 1H),1.23 (m,2H),1.14 (m,2H); Preparación 2B: [ 5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil ) -isoxazol-4-il ] -metanol, utilizando 2-fluoro-6-trifluorometil-benzaldehido, 1H-RMN (400M Hz, CDC13) d 7.67-7.55 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 4.34(s, 2H) , 2.13 (m, 1H) , 1.22 (m, 2H), 1.10 (m, 2H) ; Preparación 2C: [5-Isopropil-3- ( 2-isopropil-fenil) -isoxazol-4-il] -metanol, utilizando 2-isopropil-benzaldehido, ER/EM m/e 260.0 (M+l), 258.0 (M-l).

Preparación 3 4-Bromometil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol A una solución de [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-il] -metanol (1.14 g, 4 mmol) en THF (20 mL) se agrega PBr3 (0.76 mL, 8 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con 0.2 N HC1. La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) , se filtra, y concentra para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite.

Preparación 4 4-Bromometil-5-ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil ) -isoxazol Una solución de 5-ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil ) -isoxazol-4il ) -metanol (0.203 g, 0.674 mmol) y tribromuro de fósforo (0.094 g, 1.35 mmol) en diclorometano (2 mL) se agita por 40 minutos. La mezcla de reacción se divide entre agua y diclorometano. Las capas se separan y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo.

Preparación 5 4-Bromometil-5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol A una solución a 0°C de ( 5-ciclopropil-3- (2 , 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-il ) -metanol (0.124 g,0.44 mmol) en diclorometano (4 mL) se agrega tribromuro de fósforo (0.261 g, 0.963 mmol). El baño de hielo se remueve después de 20 minutos y la reacción se deja agitar por unos veinte minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con amortiguador a pH 7 y extrae con diclorometano varias veces. La capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (0.124 g, 82%). 1H-RMN (400 MHz CDC13) d 7.45-7.33 (m, 3H) , 4.20(s, 2H) , 2.09 (m, 1H) , 1.27 (m, 2H), 1.16 (m, 2H) .

Preparación 6 Ester metílico del ácido 5- ( -hidroxi-2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico Etapa 1 A una mezcla de ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (912 mg, 6 mmol), éster metílico del ácido 5-bromo-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1.1 g, 5 mmol) y K2C03 (1.38 g, 10 mmol) en tolueno (30 mL) y agua (5 mL) , se burbujea N2 por 15 minutos seguido por adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (289 mg, 0.25 mmol). La mezcla se agita a 80°C bajo N2 durante la noche y se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea levigando con EtOAc. Lo filtrado combinado se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (0-15% EtOAc en hexanos) para proporcionar éster metílico del ácido 5- ( 4-metoxi-2-metil-fenil) -4-metil-tiofen-2-carboxílico (540 mg, 39%). 1H-RMN (CDC13) : d 7.63 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.78(dd, 1H, J = 2.8, J = 8.4 Hz), 4.79 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) .

Etapa 2 A una solución de éster metílico del ácido 5- (4-metoxi-2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico (540 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0°C se agrega BBr3 en diclorometano (1N, 5.0 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiental durante la noche. La reacción se apaga por adición de metanol y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (0-20% EtOAc en hexanos) para proporcionar éster metílico del ácido 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-metil-tiofen-2-carboxílico (420 mg, 82%). 1H-RMN (CDC13) : d 7.62 (s, 1H) , 7.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 4.79 (bs, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de éster metílico del ácido 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico .

Preparación 6A: Éster metílico del ácido 5- (4-hidroxi-fenil ) -tiofen-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico y ácido 4-metoxifenilborónico, 1H-RMN (D SO-d6) : d 9.87 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.81 (s, 3H) .

Preparación 6B: Éster metílico del ácido 5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico y ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico, 1H-R N (DMSO-d6): d 9.71 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.6, J = 8.4 Hz), 3.81 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .

Preparación 6C: Ester metílico del ácido 5- (2-Cloro-4-hidroxi-fenil ) -tiofen-2-carboxílico, utilizando 4-bromo-3-cloro-fenol y ácido 5-metoxicarbonil-tiofen-2-borónico, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10.33 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 3.8 Hz) , 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 3.82 (s, 3H) .

Preparación 6D: Ester metílico del ácido 5-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 5-bromo-4-metil-tiofen-2-carboxílico y ácido 4-metoxi-2-cloro-fenilborónico, 1H-RMN (D SO-d6) : d 10.26 (bs, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 2.6, 8.4 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) .

Preparación 6E : Éster metílico del ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-metil-tiazol-5-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico y ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico, 1H-RMN (D SO-d6) : d 10.0 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.81 (s, 3H) , 2.67 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) .

Preparación 6F: Ester etílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenil) -tiazol-5-carboxílico, utilizando éster etílico del ácido 2-bromo-tiazol-5-carboxílico y ácido 4-metoxi-2-metilfenil borónico, 1H-RMN (DMSO-d6): d 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.76 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.33 (q, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 1.30 (t, 3H) .

Preparación 6G: Éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -nicotínico, utilizando éster metílico del ácido 6-cloro-nicotílico y ácido 4-metoxi-2-metilfenil borónico, 1H-RMN (DMSO-d6) : d 9.65 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.27 (dd, 1H, J = 2.2, J = 8.4 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 0.9, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.71 (s, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .

Preparación 7 Éster etílico del ácido 2- ( -hidroxi-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Etapa A Una mezcla de 4-metoxi-tiobenzamida (5 g, 30 mmol) y éster etílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (4.6 mL, 33 mmol) en etanol se agita bajo reflujo durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se tritura con éter para proporcionar éster etílico del ácido 2- ( 4-metoxi-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo (5.8 g, 70%). LC-ER/EM m/e 278 (M+l).

Etapa B A una solución a -80°C de éster etílico del ácido 2- (4-metoxi-fenil) -4-metil-tiazol-5-carboxílico (550 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 mL) se agrega BBr3 (5 mL, 1M solución en diclorometano) . La reacción se agita a temperatura ambiental durante la noche. La reacción se apaga por adición de metanol y se concentra en vacío. El residuo se divide entre EtOAc y HC1 1N. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía (0 a 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido bronceado, (500 mg, 95%) . LC-ER/EM m/e 264 (M+l), XH-RMN (DMSO-d6) d 10.22 (s, 1H) , 7.82 (d, 2H) , 6.86 (d, 2H), 4.27 (q, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H) .

Preparación 8 3-Metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenol Una mezcla de triciclohexilfosfina (525 mg, 1.87 mmol), bis (dibenciliden) acetona de paladio (460 mg, 0.801 mmol) y dioxano (200 mL) se agita a temperatura ambiente por una media hora. A la mezcla de reacción se agrega 4-bromo-3-metil-fenol (5.00 g, 26.7 mmol), pinacolborano (7.45 g, 40.1 mmol) y acetato de potasio (3.93 g, 40.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80°C por 20 horas. La mezcla de reacción se enfria y diluye con agua. La mezcla acuosa resultante se extrae con éter varias veces. Las fracciones combinadas de éter son lavadas con salmuera, secadas (MgS04), y concentradas bajo presión reducida. El residuo se purifica via cromatografía instantánea (gradiente: 0 a 2% ?T??/??2012) para proporcionar el compuesto del título (1.6 g, 47%) . Una segunda purificación de fracciones impuras se realiza para proporciona un adicional de 2.76 g del compuesto del título para un total de 4.36 g (70%) . ER/EM m/e 233.3 (M-l) .

Preparación 9 Ester metílico del ácido (5-Bromo-lH-indol-3-il) -acético A una solución de ácido ( 5-bromo-lH-indol-3-il ) -acético (683 mg, 2.69 mmol) en metanol (6 mL) se agrega (trimetilsilil) diazometano (2.0 M solución en hexanos, aproximadamente 6 mL) durante dos minutos a temperatura ambiente. La mezcla amarilla se concentra. El residuo se recupera en metanol y se concentra varias veces para proporcionar el compuesto del título (710 mg, 99%) . ER/EM m/e 266.2 (M-2) . La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente como se describe en la preparación de éster metílico del ácido (5-bromo-lH-indol-3-il) -acético.

Preparación 9?: Ester metílico del ácido 6-Bromo-lH-indol-3-carboxílico, utilizando ácido 6-bromoindol-3-carboxílico, ER/EM m/e 256.0 (M+2); Preparación 9B: Ester metílico del ácido 5-Bromo-lH-indol-3-carboxílico, utilizando ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico; Preparación 9C: Ester metílico del ácido 6-Bromo-lH-indol-2-carboxílico, utilizando ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ER/EM m/e 270.0 (M+2); Preparación 9D: Ester metílico del ácido 5-Bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico, utilizando ácido 5-bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico, ^-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) ; Preparación 9E; Ester metílico del ácido 6-Bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico, utilizando ácido 6-bromo-benzofb] tiofen-2-carboxílico, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) .

Preparación 10 Ester metílico del ácido 6-Bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.787 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0.394 mmol) y DMF (1 mL) se agita a temperatura ambiente y se agrega yodometano (30 pL, 0.47 mmol). Después del.5 horas, se agrega yodometano adicional (10 µ??) y la reacción se agita por 30 minutos y diluye con diclorometano y se filtra. Lo filtrado se concentra bajo alto vacío, se diluye con acetato de etilo, se filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 99%). ER/EM m/e 270.0 (M+2). La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxílico.

Preparación 10A: Éster metílico del ácido 6-Bromo-l-metil-lH-indol-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ER/EM m/e 270.0 (M+2); Preparación 10B: éster metílico del ácido 6-Bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico y bromuro de isopropilo, se prepara el compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.02 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.33 (d, 1 H) , 4.60 (m, 1 H) , 3.88 (s, 3 H) , 1.55 (d, 6H) ; Preparación 10C: Ester metílico del ácido 6-Cloro-1, 2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxílico . ER/EM m/e 238.0 (M + 1) .

Preparación 11 Éster metílico del ácido 6-Bromo-l- ( 2-metoxi-etil ) -lH-indol-3-carboxílico Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 87 mg, 2.2 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico (500 mg, 1.97 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agita por 30 minutos. A la mezcla de reacción se agrega l-bromo-2-metoxi-etano (222 µ?., 2.36 mmol). Después de una hora, se agrega hidruro de sodio (20 mg) . Treinta minutos después, se agrega l-bromo-2-metoxi-etano (60 µ?,) . La mezcla se calienta a 60 °C por una hora. La mezcla enfriada se apaga con una pequeña cantidad de agua se concentra bajo presión reducida. El residuo se recupera en acetato de etilo y se filtra. Lo filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gradiente: 10 a 60% de acetato de etilo/heptano) seguido por purificación vía cromatografía radial (gradiente: 0 a 1% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (386 mg, 63%). ER/EM m/e 314.0 (M+2). La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente de conformidad con la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-l- ( 2-metoxi-etil ) -lH-indol-3-carboxílico .

Preparación 11A: Éster metílico del ácido 6-Bromo-l-butil-lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico y 1-bromobutano, ER/EM m/e 311.9 (M+l) ; Preparación 11B: éster metílico del ácido 6-Bromo-1- (2-metilsulfanil-etil) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico y 1-cloro-2-metilsulfanil-etano, ER/EM m/e 329.9 (M+l).

Preparación 12 Éster metílico del ácido 6-Bromo-l-metil-lH-indol- 3-carboxílico A una mezcla a temperatura ambiente de éster metílico del ácido 5-bromo-lH-indol-3-carboxílico (100 mg, 0.394 mmol) , carbonato de potasio (163 mg, 1.18 mmol) y DMF, se agrega yodometano (30 µ!_, 0.47 mmol). Después de 1.5 horas, se agrega yodometano adicional (10 ]iL) y la reacción se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra. Lo filtrado se concentra bajo alto vacio, se diluye con acetato de etilo, se concentra para proporcionar el compuesto del titulo (105 mg, 99%) . ER/E m/e 270.0 (M+2) .

Preparación 13 Ester metílico del ácido 6-Bromo-l-metil-lH-indol-2-carboxí lico Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en la preparación de éster metílico del ácido 6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxílico utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ER/EM m/e 270.0 (M+2) .

Preparación 14 Éster metílico del ácido 6-Bromo-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxí lico (500 mg, 1.97 mmol) , hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 748 mg, 31.2 mmol), yoduro de sodio (295 mg, 1.96 mmol), clorhidrato de 2-dimetilaminoetilo (341 mg, 2.37 mmol) y DMF (60 mL) se calienta a 100 °C por 8 horas. La mezcla de reacción se enfría, se filtra, y los sólidos son lavados con agua y secados con aire. Los sólidos se disuelven en MeOH (200 mL) y se agrega (trimetilsilil) diazometano (2.0 M solución en hexanos, 20 mL) durante varios minutos. La mezcla de reacción se agita por una hora, se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separa y seca sobre MgS04. El producto crudo se purifica vía cromatografía radial usando 2.5% MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (195 mg, 30%). ER/EM m/e 327.0 (M+2) .

Preparación 15 Ester metílico del ácido [ 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -lH-indol-3-il ] -acético Una mezcla de 3-metil-4- ( , 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenol (287 mg, 1.22 mmol) , éster metílico del ácido ( 5-bromo-lH-indol-3-il ) -acético (273 mg, 1.02 mmol), tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0) (57 mg, 0.046 mmol), DMF (2.7 mL) , etanol (1.34 mL) y carbonato de potasio 2 (1.34 mL) se calienta a 100 °C por 16 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua y acidifica con HC1 1N. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio anhidro y concentradas. El residuo se disuelve en metanol (6 mL) y se agrega trimetilsilildiazometano (2.0 M solución en hexanos, aproximadamente 4 mL) durante aproximadamente dos minutos a temperatura ambiente. La mezcla amarilla se concentra y el residuo se purifica vía cromatografía radial levigando con un gradiente de 20 a 50% de acetato de etilo/heptano y cristaliza de CH2Cl2/heptano para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 60%). ER/EM m/e 296.1 ( +l). La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente como se describe en la preparación de áster metílico del ácido [5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -lH-indol-3-il ] -acético .

Preparación 15A: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH0indol-3-carboxílico, (134 mg, 63% ) ; Preparación 15B: éster metílico del ácido 5- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 5-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ER/EM m/e 296.1 (M+l) ; Preparación 15C: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -lH-indol-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-2-carboxílico, ER/EM m/e 296.1 ( +l) ; Preparación 15D: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indol-3-carboxílico, ER/EM m/e 282.1 (M+l) ; Preparación 15E; éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -l-metil-lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-metil-lH-indol-3-carboxílico, CL-ER/EM m/e 296.0 (M+l); Preparación 15F: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-metil-lH-indol-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-metil-lH-indol-2-carboxílico y 3-metil-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol, ER/EM m/e 296.1 (M+l); Preparación 15G: éster metílico del ácido 5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofen-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 5-bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico, ER/EM m/e 299.1 (M+l); Preparación 15H: éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-2-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico, ER/EM m/e 297.3 (M-l); Preparación 151: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -1- ( 2-metoxi-etil ) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-(2-metoxi-etil) -lH-indol-3-carboxílico, ER/EM m/e 340.1 (M+l); Preparación 15J: éster metílico del ácido 1-Butil-6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -lH-indol-3-carboxílico utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-butil-lH-indol-3-carboxílico, EM m/e 338.1 (M+l); Preparación 15K: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico, ER/EM m/e 324.1 (M+l); Preparación 15L: éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil) -1- ( 2-metilsulfanil-etil ) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-(2-metilsulfanil-etil) -lH-indol-3-carboxílico, ER/EM m/e 354.2 (M-l); Preparación 15M: éster metílico del ácido l-(2-Dimetilamino-etil) -6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -lH-indol-3-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-carboxílico, ER/EM m/e 353.1 (M+l) ; Preparación 15N: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-3-carboxílico; compuesto con éster metílico del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-2-carboxílico, utilizando una mezcla 7 : 3 de éster metílico del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico y éster metílico del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico, EM m/z: 297.0 ( - 1).

Preparación 16 éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -4-isopropil-tiazol-5-carboxílico Etapa 1 éster etílico del ácido 2-Amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico A una solución de éter etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanoico (10 g, 63.2 mmol) en diclorometano (150 mL) a 0 °C se agrega S02C12 (5.64 mL, 69.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiental por 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con agua (30 mL) . A la capa acuosa se agrega 1,4-dioxano (60 mL) seguido por tiourea (8.8 g, 63.2 mmol). La mezcla se agita a 80 °C durante la noche y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajusta a pH 12 con NH4OH conc. y se filtra. La pasta filtrada se lava con agua para proporcionar el compuesto del titulo (12.4 g, 92%). ^-RM (DMSO-de) d 7.72 (s, 2H) , 4.14 (q, 2H) , 3.76 (m, 1H), 1.21 (t, 3H), 1.11 (d, 6H) .

Etapa 2 éster etílico del ácido 2-Bromo-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-amino-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (4.28 g, 20 mmol) en CH3CN (30 mL) se agrega iso-amilnitrito (4.3 mL, 32 mmol) seguido por bromuro de cobre (8.9 g, 40 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80 °C por 3 horas se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se filtra a través de una almohadilla de Celite® y lo filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gradiente: 0 a 10% EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto del título (5 g, 90%). 1H-RMN (CDC13) d 4.33 (q, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 1.36 (t, 3H) , 1.28 (d, 6H) .

Etapa 3 éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-isopropil-tiazol-5-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-bromo-4-isopropil-tiazol-5-carboxílico (834 mg, 3 mmol), 3-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenol (1.4 g, 6 mmol) y K2C03 (828 mg, 6 mmol) en 1 , 4-dioxano/H20 (30 mL/5 mL) se burbujea con gas nitrógeno por 10 minutos. A esta solución se agrega tetraquistrifenilfosfina paladio (173 mg, 0.15 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre EtOAc y HC1 1N. La fase orgánica se concentra y purifica por cromatografía en columna (gradiente: 0 a 15% EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto del título (730 mg, 80%) . 1H-RMN (D SO-d6) d 9.99 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 6.68,6.72 (m, 2H) , 4.26 (q, 2H) , 3.88 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H) , 1.23 (d, 6H) . La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente como se describe en la preparación de éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -4-isopropil-tiazol-5-carboxílico .

Preparación 16A: éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-propil-tiazol-5-carboxílico, utilizando éster etílico del ácido 2-amino-4-propil-tiazol-5-carboxílico, XH-RMN (DMSO-d6) d 10.00 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 6.71,6.75 (m, 2H) , 4.28 (q, 2H) , 3.06 (t, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H), 1.28 (t, 3H) , 0.92 (t, 3H) ; Preparación 16B: éster etílico del ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-trifluorometil-tíazol-5-carboxílico, utilizando éster etílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico, CL-ER/EM m/e 332 (M+l), 330 (M-l), Preparación 16C: éster etílico del ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -4-fenil-tiazol-5-carboxilico, utilizando éster etílico del ácido 2-amino-4-fenil-tiazol-5-carboxílico, 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.06 (s, 1H) , 7.76, 7.79 (m, 3H), 7.44, 7.46 (m, 3H) , 6.74, 6.77 (m, 2H) , 4.23 (q, 2H) , 2.56 (s, 3H), 1.21 (t, 3H) ; Preparación 16D: éster etílico del ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -tiazol-4-carboxílico, utilizando éster etílico del ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxílico, CL-ER/EM m/e 264 (M+l), 262 (M-l), 100%; Preparación 16E: éster etílico del ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -5-isopropil-tiazol-4-carboxílico, utilizando éster etílico del ácido 2-amino-5-isopropil-tiazol-4-carboxílico, CL-ER/EM m/e 292 (M+l), 290 (M-l) , 95.6%.

Preparación 17 4-Bromo-benzo [b] tiofeno Etapa 1 2-bromo- 6-fluoro-benzaldehído Una solución de n-butillitio (2.5M en hexanos, 2.866 L, 7.17 mol) se agrega por goteo a una solución agitada de diisopropilamina (745.7 g, 7.37 mol) en tetrahidrofurano (1.630L) de forma tal que la temperatura se mantiene en el intervalo -60 hasta -78 °C . La suspensión resultante se agita por 1.5 h a -75 hasta -78 °C. Una solución de l-bromo-3-fluorobenceno (1.228 Kg, 7.02 mol) en tetrahidrofurano (2.40 L) se agrega lentamente a la mezcla de reacción durante 1.5 h. La agitación se continúa por 30 min a -70 hasta -71°C. Se agrega dimetilformamida (511.3 g) durante 1 h. La mezcla de reacción se deja calentar a -15 °C y se apaga por la adición lenta de acético ácido (1.965 L) durante 20 min. Se agregan TBME (5.20 L) y agua (6.25 L) . La solución resultante se agita vigorosamente y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con TBME (1.965 L) dos veces y las capas orgánicas combinadas son lavadas con 0.2 M ácido clorhídrico (2x 5.00 L) , solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuosa saturada (2x 2.50 L) y agua (3.50 L) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (1.367 Kg, 96%). 1H-RMN (CDC13) : d 10.36 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.45-7.37 (m, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 7.9 Hz) .

Etapa 2 Ácido 4-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico Se agrega Hidróxido de potasio (415.1 g, 7.40 mol) a una solución agitada de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído (1.00 Kg, 4.93 mol) y ácido mercaptoacético (453.8 g, 4.93 mol) en dimetilformamida (5.0 L) . La solución resultante se inicia y se mantiene a reflujo (136°C) por 90 min. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se apaga por la adición lenta de ácido clorhídrico (2.25 , 5.90 L) durante 5 min. La mezcla se enfría a 10 °C, se agita por 1 h y el material sólido observado se colecta por filtración. La pasta filtrada se lava con agua (1.00 L) y hexanos (2.00 L) y se seca en vacío a 40 hasta 45 °C a peso constante para proporcionar el compuesto del título (990.0 g, 78.2%). 1H-RMN (DMSO,d6): d 13.8 (bs, 1H) , 8.10 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 8.0Hz).

Etapa 3 4-Bromo-benzo [b] tiofeno Se agrega Polvo de cobre (49.8 g) a una mezcla agitada de ácido 4-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxilico (995.5 g, 3.87 mol) y quinolina (1.99L) y la mezcla resultante se calienta y mantiene a 185 hasta 195 'C por 5 h. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y la reacción se apaga por la adición de una mezcla de hielo (5.81 Kg) y ácido clorhídrico concentrado (2.48 L) . Se agrega TBME (9 L) y la mezcla se agita vigorosamente por 10 min y se filtra. Las capas clarificadas se separan y la capa acuosa se extrae con TBME (1.0 L) . Los extractos combinados son lavados con ácido clorhídrico (1 M, 2x 5.00 L) y agua (4.0 L), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo (640 g) como un aceite marrón el cual se solidificó en reposo durante la noche. El residuo es sometido a suspensión en metanol (500 mL, 0.5 vol) a -10 hasta 0°C por 1.5 h, el material sólido observado se colecta por filtración y se saca seco en el filtro. Los licores madre metanólicos se concentran por evaporación giratoria. El residuo se combina con el material sólido aislado, se somete a suspensión en TBME (2.0 L) y los sólidos colectados son lavados con TBME (660 L) . Los licores combinados se combinan y son lavados con ácido clorhídrico (1 M, 660 mL) , carbonato hidrógeno de sodio acuoso saturado. (2x 1.0 L) y agua (4.0 L) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra por evaporación giratoria a 40 °C para proporcionar el producto crudo. El residuo es sometido a suspensión en metanol (1.10 L) a -10 hasta 0 °C por 1 h. Lo sólido observado se colecta por filtración y se seca bajo vacio a 20 'C para proporcionar 4-bromo-benzo [b] tiofeno como un sólido blancuzco (315g, 37%). 1H-RMN (CDC13) : d 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57-7.48 (m, 3H) , 7.21 (t, 1H, J = 7.7 Hz) .

Preparación 18 ácido Benzo [b] tiofen-4-carboxílico El compuesto del título (12.4 g, 85%) se prepara de conformidad con J. Heterocyclic Chem. 1967, 4(4), 651-2, utilizando 4-bromo-benzo [b] tiofeno, ^"H-RMN (CDC13) : d 8.32-8.25 (m, 2H) , 8.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 5.75 Hz) , 7.45 (t, 1H, J = 8.0Hz) . La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente como se describe en la preparación de ácido benzo [b] tiofen-4-carboxílico .

Preparación 18?: ácido Benzo [b] tiofen-6-carboxílico (112.2g, 67%), utilizando 6-bromo-benzo [b] tiofeno; Preparación 18B: ácido Benzo [b] tiofen-7-carboxílico, (1.05g, 63%), utilizando 7-Bromo-benzo [b] tiofeno 1H-RMN (CDCI3) : d 8.26 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, 1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.51 (t, 1H, J = 7.3 Hz) , 7.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz) .

Preparación 19 ácido 4-Carboxi-benzo [b] tiofen-2-borónico Una solución de n-BuLi (2.5M en hexano, 1.69 mol, 676 mL) se agrega lentamente a -78 °C a una solución de diisopropilamina (1.69 mol, 236 mL) en 2 L de THF anhidro. La mezcla se agita por 30 min. Una solución de ácido benzo [b] tiofen-4-carboxilico (0.8 mol, 143g) en 2 L de THF anhidro se agrega lentamente y la mezcla se deja alcanzar 0°C. La reacción se enfria a -30 °C y el borato triisopropilico (2 mol, 463 mL) se agrega lentamente. El baño enfriante se remueve y la mezcla se deja alcanzar temperatura ambiente. La reacción se apaga con 1.3 L de HC1 concentrado y 1 L de agua. La mezcla se agita durante la noche. El solvente orgánico se remueve bajo presión reducida. Lo precipitado se colecta por filtración, se lava con agua, y se seca bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (170.5 g, 96%). ER/EM m/e 221 (M-l).

Preparación 20 ácido 6-Carboxi-benzo [b] tiofen-2- borónico El compuesto del titulo (120g, 86%) se prepara esencialmente como se describe en la preparación de ácido 4-carboxi-benzo [b] tiofen-2-borónico utilizando ácido benzo [b] tiofen-6-carboxilico, ER/EM m/e 221 M-l).

Preparación 21 4- (4-Bromo-3-metil-fenoximetil) -3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol A una mezcla de 3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-carbinol (6.99 mmol; 2.0 g) y 4-bromo-3-metilfenol (8.38 mmol; 1.6 g ) en tolueno (100 mL) se agrega 1,1'- (azodicarbonil ) dipipiperidina (10.48 mmol; 2.7 g) seguido por tri-n-butilfosfina (10.48 mmol; 2.91 mL) y la mezcla se agita por 4 h. Lo sólido se filtra y se lava con diclorometano . Lo filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía usando un gradiente de 0% de acetato de etilo en hexano a 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título (2.95 g, 93%) como un sólido amarillo pálido. ER/EM m/e 454 (M-l).

Preparación 22 Ester etílico del ácido Benzo [b] tiofen-5-carboxílico Una solución saturada de HC1 en etanol (15 mL) se agrega a ácido benzotiofen-5-carboxílico (1 g, 5.44 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 80 °C durante la noche.

El solvente se remueve bajo presión reducida y se agregan éter dietilico y bicarbonato de sodio saturado al residuo. Las capas se separan. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (1.0 g, 89%) como un aceite marrón pálido. XH-RMN (CDC13) : d 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 4.42 (c, 2H, J = 6.8 Hz), 1.43 (t, 3H, J = 6.8 Hz).

Preparación 23 Ester metílico del ácido Benzo [b] tiofen-7-carboxílico Se agrega Cloruro de acetilo (14.8 mmol; 1.05 mL) a una solución de ácido benzo [b] tiofen-7-carboxílico (4.94 mmol; 880 mg) en metanol (20 mL) . La mezcla de reacción se agita a reflujo por 24 h. El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se recupera en acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (880 mg, 92%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDC13) : d 8.12 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 0.6 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.41 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.03 (s, 3H) .

Preparación 24 Ester etílico del ácido 2- ( -Metoxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-5-carboxílico Se seca Carbonato de cesio (9.70 mmol; 3.19 g) en un tubo resellable a 150 °C en vacío por 2 h y se enfría a temperatura ambiente. Se agregan yoduro de cobre (I) (9.70 mmol; 1.86 g) , Pd(OAc)2 (0.24 mmol; 55 mg) , trifenilfosfina (0.485 mmol; 128.50 mg) , 2-bromo-5-metoxitolueno (9.70 mmol; 2.14 mL) , éster etílico del ácido benzo [b] tiofen-5-carboxílico (4.85 mmol; lg) y dimetilformamida anhidra (24 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agita a 140 °C. Después de 24 h, se agregan Pd(OAc)2 (0.24 mmol; 55 mg) y trifenilfosfina (0.485 mmol; 128.50 mg) y la mezcla se agita por 24 horas. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente seguido por la adición de agua y acetato de etilo. La suspensión se filtra a través Celite® y se lava con acetato de etilo. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía usando un gradiente de 0% de acetato de etilo en hexano a 10% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título (960 mg, 61%) como un sólido ceroso incoloro. ER/EM m/e 326 (M+) .

Preparación 25 Ester metílico del ácido 2- ( 4-Metoxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-7-carboxí1ico El compuesto del título (130 mg, 12%) se prepara esencialmente como se describe en la síntesis de éster etílico del ácido 2- ( -metoxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-5-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido benzo [b] tiofen-7-carboxílico . 1H-RMN (CDC13) : d 8.08 (dd, 1H, J = 7.55 Hz, 1.1 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz), 7.48-7.42 (m, 2H) , 6.87-6.79 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .

Preparación 26 Éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-5-carboxílico A una solución a 0°C de éster etílico del ácido 2-(4-Metoxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofen-5-carboxílico (1.07 mmol; 350 mg) en diclorometano anhidro (4.00 mL) se agrega una solución 1 M de tribromuro de boro (1.29 mmol; 1.29 mL) en diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 h. Se agregan agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separa y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etanol (5 mL) y se agrega cloruro de acetilo (3.48 mmol, 0.25 mL) . La mezcla se agita a reflujo por 5 h. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se cromatografía usando un gradiente de 5% de acetato de etilo en hexano a 20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del titulo (145 mg, 40%) como un sólido blanco. ER/EM m/e 313 (M+l) .

Preparación 27 Ester metílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [b] tiofen-7-carboxílico El compuesto del título (85 mg, 69%) se prepara esencialmente como se describe en la síntesis de éster etílico del ácido 2- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-5-carboxílico, utilizando éster metílico del ácido 2- (4-Metoxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-7-carboxílico y metanol . ER/EM m/e 297 (M-l) .

Preparación 28 Etapa 1 Éter etílico del ácido 3-Ciclopropilamino-but-2-enoico Una mezcla de acetoacetato de etilo (5.00 mL, 39.3 mxnol) y ciclopropilamina (3.27 mL, 47.1 mmol) se agita a 40 °C por 3 h. La mezcla se concentra bajo alto vacio durante la noche para proporcionar el compuesto del titulo (6.23 g, 94%) como un aceite, el cual se usa sin purificación adicional en la siguiente reacción.

Etapa 2 Ester etílico del ácido l-Ciclopropil-5-hidroxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Se agrega éter etílico del ácido 3-ciclopropilamino-but-2-enóico puro (5.63 g, 33.2 mmol) a una mezcla de p-benzoquinona (7.19 g, 66.5 mmol) y acético ácido (120 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 h y un sólido oscuro es precipitado. Lo sólido se lava con acético ácido y agua, se seca, se absorbe en gel de sílice, y purifica vía cromatografía instantánea levigando con diclorometano . El producto se tritura en diclorometano-hexano para proporcionar el compuesto del título (440 mg, 21%) . ER/EM m/e 260.0 (M+l) Etapa 3 Ester etílico del ácido 6-Bromo-l-ciclopropil-5-hidroxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Se agrega bromo (277 \i , 5.40 mmol) a una suspensión de éster etílico del ácido l-ciclopropil-5-hidroxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (1.40 g, 5.40 mmol) en ácido acético (50 mL) . La mezcla se agita por una hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y los sólidos resultantes se filtran y se lavan con agua. Los sólidos se absorben en gel de sílice y purifican vía cromatografía instantánea levigando con 30% THF-heptano. Las fracciones se combinan para proporcionar el compuesto del título (763 mg, 42%) . ER/EM m/e 339.8 (M+l) .

Etapa 4 Ester etílico del ácido 6-Bromo-l-ciclopropil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-carboxí lico Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 71 mg, 1.8 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 6-bromo-l-ciclopropil-5-hidroxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.590 mmol) en D F (4.0 mL) . La mezcla se agita por 20 minutos a temperatura ambiente. Se agrega Yoduro de metilo (110 ]iL, 1.77 mmol) y la mezcla se agita por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y éter. Las capas se separan. La capa de éter se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura en acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (183 mg, 88%) . ER/EM m/e 353.8 (M+l) .

Etapa 5 Ester etílico del ácido l-Ciclopropil-6- (4-hidroxi- 2-metil-fenil ) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 6-bromo-l-ciclopropil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (355 mg, 1.01 mmol), 3-metil-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenol (472 mg, 2.20 mmol), tetraquis ( trifenilfosfeno) paladio (87 mg, 0.075 mmol), carbonato de sodio acuoso (2 M, 3.0 mL, 6.00 mmol), DMF (5.9 mL) y etanol (5.9 mL) se calienta bajo nitrógeno a 85 °C por 4 h. La mezcla se acidifica con HC1 1N y extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilos se combina y se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El residuo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con THF-heptano (25 ? 40%) para proporcionar el compuesto del título (187 mg, 49%) como un sólido blanco. ER/E m/e 380.0 ( +l).

Preparación 29 Éster metílico del ácido 6-Cloro-l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Etapa 1 Éster metílico del ácido 2- ( 4-Cloro-2-nitro-fenil ) - 3-hidroxi-but-2-enoico Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2.60 g, 65.0 mmol) y DMF (52 mL) se agita en un baño frío y metilacetoacetato (6.46 mL, 59.9 mmol) se agrega vía vía una jeringa durante 10 minutos. La mezcla se agita por unos 10 minutos adicionales y el baño de hielo se remueve. La solución se agita a temperatura ambiental por 30 minutos y se transfiere vía cánula en un matraz que contiene 4-cloro-l-fluoro-2-nitrobenceno (5.00 g, 28.5 mmol) se enfría a 0°C vía en un baño frío. La reacción se deja calentar lentamente y se agita por dos días a temperatura ambiente. La mezcla negra se acidifica con 2 N HC1, tornándose amarilla. La solución resultante se diluye con agua y extrae con éter. Las capas de éter combinadas son lavadas con agua y salmuera y se secan sobre gSC para proporcionar el compuesto del título crudo (8.26 g) , el cual contiene una pequeña cantidad de aceite mineral. El material se usa sin purificación en la siguiente etapa.

Etapa 2 Ester metílico del ácido 6-Cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de hierro (5.76 g, 103 mmol), éster metílico del ácido 2- ( -cloro-2-nitro-fenil ) -3-hidroxi-but-2-enoico (3.84 g, 17.2 mmol) y ácido acético glacial (16 mL) se calienta a 115 °C por 1 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae repetidamente con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas son lavadas con salmuera y se secan sobre MgS04. El residuo se absorbe en gel de sílice y purifica vía cromatografía instantánea (120 g Si02) levigando con un gradiente de 70% a 100% CH2Cl2-heptano para proporcionar el compuesto del título (1.28). ER/EM m/e 22 .0 (M+l) .

Etapa 3 Ester metílico del ácido 6-Cloro-l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (300 mg, 1.34 mmol), 2-bromopropano (1.75 mL, 18.6 mmol), carbonato de potasio (743 mg, 5.37 mmol) y DMF (3.5 mL) se calienta a 100 °C por 14 h. La mezcla se diluye con agua y extrae con éter. Las capas de éter son lavadas con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. El residuo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 80% CH2Cl2-heptano para proporcionar el compuesto del título (217 mg, 61%) como un sólido blanco. ER/EM m/e 266.0 (M+l) .

Preparación 30 Éster metílico del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (200 mg, 0.75 mmol), 3-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenol (351 mg, 1.50 mmol) , dioxano (2.5 mL) , fosfato de potasio tribásico, N-hidrato (2.59 g, 1.28 mmol), tris (dibencilidenacetona ) dipaladio ( 0 ) (12 mg, 0.013 mmol) y triciclohexilfosfina (9 mg, 0.03 mmol) se agita bajo nitrógeno a 120 °C por 16 h. La mezcla se acidifica con HC1 1N, se diluye con agua, y extrae con éter. Las capas de éter combinadas son lavadas con salmuera y se secan sobre MgSO-i . El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea (40 g SÍO2) levigando con 30% THF-heptano para proporcionar el compuesto del título (223 mg, 88%) como un sólido blanco. ER/EM m/e 338.0 (M+l) .

Preparación 31 Éster metílico del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -1, 2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico Se prepara el compuesto del título esencialmente de conformidad con la preparación de éster metílico del ácido 6-(4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico utilizando éster metílico del ácido 6-Cloro-l,2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico. ER/EM m/e 310.3 (M + 1).

Preparación 32 Ester etílico del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil- fenil) -benzo [d] isoxazol-3-carboxílico Etapa 1 Ester metílico del ácido ( -bromo-2-nitro-fenil ) -acético Una solución de ácido ( 4-bromo-2-nitro-fenil) -acético (5.00 g, 19.2 mmol) en metanol (100 mL) se trata con HC1 conc. (1.0 mL) . La mezcla se agita a 85 °C por 16 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con Na2CC>3 acuoso y se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con acetato de etilo (50 mL x 2), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5.27 g, 100%) como un sólido marrón.

Etapa 2 Ester etílico del ácido 6-bromo-benzo [d] isoxazol-3-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil) -acético (0.99 g, 3.61 mmol) en etanol (8 mL) a temperatura ambiente se trata con nitrito de isoamilo (0.60 mL, 4.47 mmol). Una solución de NaOEt en etanol (1.9 M, 2.0 mL) se agrega, y la mezcla se agita a 60°C por 2 horas y a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se neutraliza con HC1 (1.0 M, 4.0 mL) se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con acetato de etilo (20mL x 2) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.36 g, 37%). ER/EM m/e 269.8; 271.8 (M+l).

Etapa 3 Ester etílico del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [d] isoxazol-3-carboxílico Una solución de 3-metil-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenol (0.624 g, 2.67 mmol) y éster etílico del ácido 6-bromo-benzo [d] isoxazol-3-carboxílico (0.360 g, 1.33 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se agrega a un matraz. El matraz es vaciado y rellenado con N2 3 veces. A esta solución, se agregan Pd2(dba)3 (0.010 g) , triciclohexil fosfina (10 mg) , y acuoso K3P04 (1.5 mL, 1.30 ) . La mezcla resultante se calienta a 50 °C por 2 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Lo filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.366 g, 93%). ER/EM m/e 298.0 (M+l); 296.0 (M-1) .

Preparación 33 Ester metílico del ácido 2-Metil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzofuran-3-carboxílico Etapa 1 6-metoxi-2-metil-benzofurano Una solución de 2-yodo-5-metoxi-fenol (39 g, 156 mmol) en dimetilformamida (300 mL) y ?,?,?',?'-tetrametilguanidina (150 mL) se trata con yoduro de cobre (I) (1.89 g, 9.82 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (1.9 g; 2.71 mmol; 1.900 g) . La mezcla se enfría a -78 °C. Se burbujea propino (100 g; 2.50 moles) a través de la mezcla por 1 hora. La mezcla de reacción se agita y se deja calentar a temperatura ambiente gradualmente sobre 6 horas y se agita por 2 días. La mezcla de reacción se apaga con agua (800 mL) y extrae con EtOAc (500 mL) . Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 10% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas se concentran. El material se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título (17.5 g, 69%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.31-7.29 (d, 1H), 6.95 (s, 1H) , 6.81-6.79 (d, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .

Etapa 2 Ester 2-metil-benzofuran-6-ilo del ácido acético Una solución de 6-metoxi-2-metil-benzofurano (17.4 g, 107 mmol) en diclorometano (200 mL) a 0 °C se trata con tribromuro de boro (1.0 M, 107 mL) . La mezcla se agita a 0°C por 60 minutos y se apaga con agua (50 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2SC>4, se filtra, y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatogra ía instantánea levigando con 25% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas se concentran bajo presión reducida. El material resultante se disuelve en diclorometano (150 mL) y trietilamina (17.0 mL, 122 mmol) a 0 °C y se trata con ácido acético anhídrido (7.22 mL, 76.35 mmol). La reacción se agita por 16 horas y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se apaga con MeOH (10 mL) se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 25% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (9.50 g, 82%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.40-7.38 (d, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.91-6.88 (d, 1H), 6.32 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) .

Etapa 3 Ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico A una suspensión de tricloruro de aluminio (20.0 g, 150 mmol) en diclorometano (200 mL) se agrega cloruro de oxalilo (13.0 mL, 150 mmol) . La mezcla se agita a 0 °C por 30 minutos. Se agrega durante 10 minutos una solución de éster 2-metil-benzofuran-6-ilo de ácido acético (9.50 g; 49.9 mmol) en diclorometano (50 mL) . El baño frió se remueve y la reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a 0 °C y se apaga con MeOH (50 mL) . La mezcla se concentra a un residuo bajo presión reducida, se disuelve en metanol (250 mL) , y se trata con carbonato de potasio (8.28 g, 59.9 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas, se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea, se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua (100 mL) y extrae con EtOAc (250 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea levigando con 25% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9.56 g, 93%). MS : 207.0 (M+l) ; 205.0 (M-l) .

Etapa 4 Éster metílico del ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carbox—í1ico Una solución 0 °C de éster metílico del ácido 6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico (9.5 g, 46.07 mmol) en diclorometano (100 mL) y trietilamina (12.8 mL, 92.14 mmol) se trata con anhídrido trifluorometansulfónico (8.54 L, 50.68 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C por 60 minutos y se apaga con MeOH (10 mL) . La mezcla se concentra a un residuo bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 20% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (14.1 g, 90%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13): d 7.99-7.96 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H), 7.21-7.18 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) .

Etapa 5 Ester metílico del ácido 2-metil-6- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzofuran-3-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxílico (3.25 g, 9.61 mmol) y bis (pinacolato) diboro (3.05 g, 12.0 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agrega a un matraz. El matraz es vaciado vía vacío y rellenado con gas nitrógeno tres veces. Se agregan triciclohexilfosfina (108 mg, 0.384 mmol), Pd(OAc)2 (43 mg, 0.192 mmol), y fluoruro de cesio (2.92 g, 19.2 mmol) y la mezcla se calienta a 85 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Lo filtrado se concentra a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 15% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (1.96 g, 65%). ER/EM m/e 317.0 (M+l).

Preparación 34 Ester metílico del ácido [ 6- ( , 4 , 5, 5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzo [b] tiofen-3-il] -acético Etapa 1 Ester etílico del ácido 4- ( 3-metoxi-fenilsulfañil ) -3-oxo-butírico A una solución 0°C de 3-metoxi-bencentiol (5.75 g, 41.0 mmol) y carbonato de potasio (11.45 g, 82.02 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se agrega ácido butanoico, éter etílico del ácido 4-cloro-3-oxo-butanoic 6.12 mL, 45.11 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Lo filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 25-30% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (10.9 g, 99%). S : 267.0 (M-l) Etapa 2 Ester etílico del ácido 4-metoxi-benzo [b] tiofen-3- -acético Se agrega éster etílico del ácido 4-(3-metoxi fenilsulfañil ) -3-oxo-butirico (10.9 g, 40.62 mmol) a ácido metansulfónico (26.6 mL, 406 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua fría (300g) y extrae con EtOAc (100 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea levigando con 20% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6.00 g, 59%). ER/E m/e 251.0 (M+l) Etapa 3 Éster etílico del ácido ( 6-hidroxi-benzo [b] tiofen-3-il) -acético A una solución -78 °C de éster etílico del ácido ( 6-metoxi-benzo [b] tiofen-3-il ) -acético (3.81 g, 15.22 mmol) en diclorometano (50 mL) se agrega tribromuro de boro (38.1 mL, 38.1 mmol) por goteo. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita por 16 horas. La mezcla se enfría a 0°C y se apaga con agua (100 mL) . La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SC>4, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea levigando con 30-40% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3.35 g, 93%). ER/E m/e 237.0 (M+l) ; 235.0 ( -l) .

Etapa 4 Ester etílico del ácido ( 6-trifluorometanosulfoniloxi-benzo [b] tiofen-3-il ) -acético A una solución -78°C de éster etílico del ácido (6-hidroxi-benzo [b] tiofen-3-il) -acético (3.31 g, 14.0 mmol) en diclorometano (50 mL) se agrega trietilamina (3.90 mL, 28.0 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (2.60 mL, 15.4 mmol). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita y por 30 minutos. La reacción se apaga con MeOH (5.0 mL) se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 20% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (5.05 g, 98%). ER/EM m/e 366.8 (M-l).

Etapa 5 Éster etílico del ácido [6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzo [b] tiofen-3-il] -acético Una solución de éster etílico del ácido (6-trifluorometanosulfoniloxi-benzo [b] tiofen-3-il) -acético (2.21 g, 6.00 mmol) y bis (pinacolato) diboro (1.90 g, 7.50 mmol) en acetonitrilo (25 mL) es vaciado y rellenada con N2 tres veces.

Se agregan Pd(0Ac)2 (27 mg, 0.12 mmol), triciclohexilfosfina (67 mg, 0.24 mmol), y fluoruro de cesio (1.82 g, 12.00 mmol) . La mezcla se agita a 95 °C por 1 hora y se apaga con agua (5 mL) . La mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y lo filtrado se concentra bajo presión reducida. La solución acuosa residual se extrae con EtOAc (20 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 20% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.56 g, 75%). ER/EM m/e (M+18) : 364.0 ; (M+l):347.0 Preparación 35 Ester metílico del ácido ( 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-il ) -acético Etapa 1 Ester etílico del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico Se agrega hidruro de sodio (1.41 g, 35.32 mmol) a un matraz de fondo redondo y se lava con hexanos (10 mL) dos veces. Al matraz se agrega sulfóxido de dimetilo (30 mL) y 2-mercaptoacetato de etilo (3.54 g, 29.43 mmol). La mezcla se agita por 10 minutos y se agrega 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (4.78 g; 23.55 mmol). La mezcla de reacción se agita por 15 minutos y se apaga con agua fría (100 g) . La mezcla se extrae con CH2CI2 (50 mL x2). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SC),a, se filtra, y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 10% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5.75 g, 86%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.00 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.75 (d, 1H), 7.48 (d, 1H) , 4.38 (q, 2H) , 1.39 (t, 3H) .

Etapa 2 ( 6-bromo-benzo [b]tiofen-2-il) -metanol Una solución -78°C de éster etílico del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxílico (5.75 g; 20.2 mmol) en THF (200 mL) se trata con hidruro diisobutilaluminio (50.4 mL; 1.0 M) por goteo. La mezcla se agita a 0 °C por 10 minutos y se apaga con HC1 (1 M, 50 mL) . La mezcla se extrae con EtOAc (150 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S0 , se filtra, y concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 25% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2.92 g, 60%). XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.95 (s, 1 H) , 7.68 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.18 (s, 1 H) , 4.90 (s, 2H) Etapa 3 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-carbaldehido A una solución -78 °C de cloruro de oxalilo (1.30 mL, 14.9 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se agrega una solución de sulfóxido de dimetilo (2.13 mL, 29.9 mmol) en CH2C12 (10 mL) . La mezcla se agita por 5 minutos y se agrega una solución de ( 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-il ) -metanol (2.91 g; 12.0 mmoles) en CH2C12 (30 mL) . La mezcla se agita a -78 °C por 30 minutos y se agrega trietilamina (8.34 mL, 60.0 mmol) . La mezcla se agita por 1 hora mientras se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con agua (50 mL) . La capa orgánica se separa y se concentra bajo presión reducida a un residuo. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 20% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (2.58 g, 89%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 10.4 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.79 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) .

Etapa 4 ( 6-bromo-benzo [b]tiofen-2-il) -acetaldehido A una solución 0°C de ter-butóxido de potasio (2.50 g, 21.4 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agrega cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (7.49 g, 21.4 mmol). La mezcla de reacción se agita por 20 minutos. Se agrega 6-Bromo-benzo [b] tiofen-2-carbaldehído (2.58 g; 10.7 mmol) y el baño frió se remueve. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se apaga con AcOH (5 mL) . La mezcla se trata con agua (50 mL) y se concentra a un residuo bajo presión reducida. La solución acuosa residual se extrae con EtOAc (50 mL x2) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SC>4 , se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 10% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentran bajo presión reducida a un residuo. El residuo se disuelve en THF (50 mL) y se trata con HC1 (5 N, 5 mL) . La mezcla se agita a 70 °C por 60 minutos y se neutraliza con NaOH (5 N, 5 mL) . La mezcla se concentra a un residuo bajo presión reducida. La mezcla acuosa residual se extrae con EtOAc (50 mL x2 ) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 25% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (2.25 g, 82%). ER/E m/e 254.8, 252.8 (M-l) .

Etapa 5 Ester metílico del ácido ( 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-il) -acético A una solución 0°C de ( 6-bromo-benzo [b] tiofen-2-il) -acetaldehído (2.21 g; 8.66 mmol) en alcohol t-butílico (50 mL; 526.36 mmoles; 50.00 mL; 39.015 g) y 2-metil-2-buteno (20 mL; 188 mmol) se agrega una solución de cloruro de sodio (6.27 g; 69.3 mmol) en agua (20 mL) y una solución de fosfato de sodio monobásico (4.20 g; 34.6 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a 0 °C por 12 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con EtOAc (50 mL x2 ) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se disuelve en metanol (30 mL) . Se agrega Ácido sulfúrico (1.0 mL; 18.8 mmol) y la mezcla se agita a 95 °C por 4 horas. La mezcla se neutraliza con NaHC03 acuoso y se concentra bajo presión reducida. La mezcla acuosa residual se extrae con EtOAc (50 mL x2) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 20% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.51 g, 61%). ER/EM m/e ( +18 ) : 303.8 ; (M-l):284.7 Preparación 36 Éster metílico del ácido ( l-Metil-6-trifluorometansulfoniloxi-lH-indol-3-il ) -acético Etapa 1 éster metílico del ácido ( 6-benciloxi-lH-indol-3-il) -oxo-acético Una solución 0 °C de 6-benciloxiindol (2.10 g, 9.41 mmol) en éter dietílico (20 mL) se trata con cloruro de oxalilo (1.02 mL, 11.8 mmol). La mezcla se agita por 2 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a -78 °C y se agrega metóxido de sodio (5.41 mL, 4.35 M) . La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente durante 20 minutos y la reacción se apaga con agua (10 mL) . La mezcla resultante se filtra para obtener el compuesto del título (2.75 g, 95%) como un sólido amarillo. ER/EM m/e 310.0 (M+l), 308.0 (M-l).

Etapa 2 Éster metílico del ácido ( 6-benciloxi-l-metil-lH-indol-3-il) -oxo-acético Una suspensión 0°C de éster metílico del ácido (6-benciloxi-lH-indol-3-il) -oxo-acético (2.70 g, 8.73 mmol) en dimetilformamida (25 mL) se trata con hidruro de sodio (437 mg, 10.9 mmol). La mezcla se agita a 0°C por 20 minutos. Se agrega yoduro de metilo (1.00 mL; 16.1 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C por 30 minutos y se apaga con agua (100 mL) . La mezcla se extrae con EtOAc (50 mL x2) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea levigando con 60% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.68 g, 24%). ER.E m/e 324.0 (M+l) .

Etapa 3 Ester metílico del ácido ( 6-hidroxi-l-metil-lH-indol-3-il) -acético A una solución de éster metílico del ácido (6-benciloxi-l-metil-lH-indol-3-il ) -oxo-acético (0.68 g, 2.10 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) se agrega una suspensión de Pd/C (10%, 0.25 g) . El matraz es vaciado y rellenado con N2 tres veces. La mezcla se calienta a 100 °C y se agrega por goteo una solución de hipofosfito de sodio, hidratado (5.0 g, 47 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla se agita a 100 °C por 16 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y lo filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 25-50% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.24 g, 52%). ER/EM m/e 220.0 (M+l), 218.0 (M-l).

Etapa 4 Ester metílico del ácido ( l-Metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-lH-indol-3-il ) -acético Una solución -40°C de éster metílico del ácido (6-hidroxi-l-metil-lH-indol-3-il) -acético (0.231 g, 1.05 mmol) en diclorometano (20 mL) y trietilamina (0.294 mL, 2.11 mmol) se trata con anhídrido trifluorometansulfónico (0.266 mL, 1.58 mmol) . La mezcla se agita a -40 °C por 2 horas y se apaga con MeOH (1.0 mL) . La mezcla se concentra a un residuo el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 25-30% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.26 g, 71%). ER/EM m/e 351.8 (M+l), 368.8 ( +18).

Preparación 37 Éster etílico del ácido 6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxí1ico Etapa 1 Éster 6-metoxi-benzofuran-3-ilo del ácido Trifluoro-metansul fónico Una solución -70°C de 6-metoxi-benzofuran-3-ona (5.12 g, 31.2 mmol) en CH2C12 (100 mL) y diisopropiletilamina (6.53 mL, 37.4 mmol) se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico (6.31 mL, 37.4 mmol). La mezcla se agita mientras se calienta a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se apaga con agua (20 mL) . La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SC>4 , se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 10% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (9.10 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.70 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 6.96 (d, 1 H) , 3.82 (s, 3 H) .

Etapa 2 Ester etílico del ácido 6-Metoxi-benzofuran-3-carboxílico En un recipiente de reacción de alta presión de acero, una solución de éster 6-metoxi-benzofuran-3-ilo del ácido trifluoro-metansulfónico (9.10 g, 30.7 mmol) en dimetilformamida (120 mL) se burbujea con gas monóxido de carbono por 10 minutos. Se agregan etanol (60 mL) , trietilamina (9.25 mL) , Pd(OAc)2 (0.20 g) , bis-(l,3-difenilfosfino) propano (0.38 g) a la mezcla de reacción. El recipiente de mezcla se sella, se carga con monóxido de carbono (10 g, 30 psi) , y se calienta a 80 °C por 4.5 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se diluye con agua (300 mL) , y extrae con EtOAc (150 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 15% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (5.50 g, 81%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.16 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H) , 7.01 (s, 1 H) , 6.96 (d, 1 H), 4.38 (q, 2 H) , 3.81 (s, 3 H) , 1.40 (t, 3 H) .

Etapa 3 Ester etílico del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico Una solución -78°C de éster etílico del ácido 6-metoxi-benzofuran-3-carboxílico (1.50 g, 6.81 mmol) en diclorometano (20 mL) se trata con tribromuro de boro (20 mL) por goteo. La mezcla se agita a 0 °C por 60 minutos. La reacción se apaga agregando MeOH (10 mL) por goteo durante 10 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica vía cromatografía instantánea levigando con 25% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.95 g, 68%). ER/EM m/e 207.0 (M+l), 205.0 (M-l).

Etapa 4 Éster etílico del ácido 6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxílico Una solución -70°C de éster etílico del ácido 6-hidroxi-benzofuran-3-carboxílico (0.95 g) en diclorometano (30 mL) se agrega trietilamina (1.28 mL, 9.21 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.97 mL, 5.76 mmol). La mezcla resultante se agita se calienta a 0 °C durante 60 minutos. La reacción se apaga con MeOH (5.0 mL) y la mezcla se concentra a un residuo, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 15% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (1.43 g, 92%). 1H-RMN (400 MHz , CDC13) : d 8.33 (s, 1 H) , 8.12 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H) , 4.40 (q, 2 H) , 1.40 (t, 3 H) .

Preparación 38 Ester ter-butílico del ácido 6- Trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-2-carboxí1ico Etapa 1 4-Benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído Una solución de 2 , 4-dihidroxi-benzaldehído (101 g, 0.731 mol) en acetonitrilo (700 mL) se trata con KI (12.1 g, 73.1 mmol) y NaHC03 (70.0 g, 0.834 mol). La mezcla se agita mientras se calienta a 60 °C. Se agrega cloruro de bencilo (120 g, 0.950 mol) y la mezcla se somete a reflujo a 82 °C por 16 horas y se enfría a temperatura ambiente. El solvente se evapora y la reacción se apaga con agua (250 mL) y HC1 (5.0 N, 30 mL) . La mezcla se extrae con EtOAc (300 mL x2), y las capas orgánicas se secan sobre a2S04, se filtran, y concentran a un volumen aproximado de 200 mL. Se agrega 400 mL hexanos y la solución resultante se calienta a 60°C hasta disolverse. La solución se enfría a temperatura ambiente y se cristaliza por 16 horas. Lo sólido se filtra y se seca para obtener el compuesto del título (130 g, 78%). CL-ER/EM m/e 227.0 (M-l) .

Etapa 2 Ester ter-butílico del ácido 6-Benciloxi-benzofuran-2-carboxílico A una solución de 4-benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído (5.56 g, 24.4 mmol) en DMF (20 mL) se agrega K2CO3 (6.73 g, 48.8 mmol), éster ter-butílico del ácido bromo-acético (4.75 g, 24.4 mmol), y DBU (1.0 mL) . La mezcla se calienta a 140 °C por 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se apaga con agua (200 mL) y extrae con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 15% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (5.68 g, 72%). CL-ER/EM m/e 269.0 (ácido, M+l) Etapa 3 Éster ter-butílico del ácido 6-hidroxi-benzofuran- 2-carboxilico Una solución de éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-benzofuran-2-carboxílico (5.68 g, 17.5 mmol) en THF (50 mL) y MeOH (20 mL) se agrega a Pd/C (5%, 200 mg) . La mezcla se agita bajo un balón de hidrógeno por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y lo filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 25% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (3.99 g, 97%). CL-ER/EM m/e 233.0 (M-l).

Etapa 4 Ester ter-butílico del ácido 6- Trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-2-carboxí1ico A una solución 0°C de éster ter-butílico del ácido 6-hidroxi-benzofuran-2-carboxílico (0.51 g, 2.18 mmol) en diclorometano (20 mL) y trietilamina (2.0 mL) se agrega anhídrido trifluorometansulfónico (0.46 mL, 2.74 mmol). La mezcla se agita por 2 horas y se apaga con MeOH (2.0 mL) . La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 15% EtOAc/Hexanos para proporcionar (475 mg, 59%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.70 (d, 1 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.23 (s, 1 H) , 1.60 (s, 9 H) .

Preparación 39 Ácido 6 -Bromo-benzo [d] isotiazol-3-carboxílico Se prepara el compuesto del titulo esencialmente como se describe en el procedimiento 3 de WO2005/092890 ?2 usando 3-bromo-bencentiol . ER/EM m/e 255.0 (M-l).

Preparación 40 Ester metílico del ácido 6-Bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico Etapa 1 Ester metílico del ácido 6-Bromo-lH-indazol-3-carboxílico Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el procedimiento 4 de O2005092890 utilizando 6-bromo-lH-indol-2, 3-diona . ER/EM m/e 254.0 (M+l) .

Etapa 2 Ester metílico del ácido 6-Bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el procedimiento Id de WO2005/080389 utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico y yoduro de metilo. ER/EM m/e 268.0 (M+l).

Preparación 41 Ester metílico del ácido 6-Bromo-lmetil-lH-indazol- 3-carboxílico Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el procedimiento Id WO2005/080389 utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lH-indazol-3-carboxílico. ER/EM m/e 296.0 (M+l).

Preparación 42 Éster etílico del ácido 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzofuran-2-carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico (275 mg, 1.02 mmol) y 2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -fenol (239 mg, 1.11 mmol) en tolueno (5.0 mL) y THF (5.0 mL) se agrega a un matraz. El matraz es vaciado y rellenado con N2 tres veces. Se agregan Pd(OAc)2 (5 mg, 0.022 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2, 6-dimetoxi-l, 1' -bifenil (20 mg, 0.049) y fosfato de potasio, tribásico, N-hidrato (432 mg, 2.04 mmol) y la mezcla se calienta a 85°C por 8 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Lo filtrado se concentra a un residuo el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con 20-30% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (179 mg, 56%). ER/EM m/e 297.0(M+1), 295.0 (M-l) . La siguiente lista de compuestos se prepara esencialmente como se describe en la preparación de éster etílico del ácido 5- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzofuran-2-carboxílico.

Preparación 42A; éster etílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzo [d] isoxazol-3-carboxílico (0.065 g, 47%) utilizando éster metílico del ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxílico con agitación a 100 °C por 16 horas. ER/EM m/e 297.0 (M+l), 295.0 (M-l) .

Preparación 42B: éster metílico del ácido [6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [b] tiofen-2-il] -acético (40 mg, 14%) utilizando éster metílico del ácido (6-bromo-benzo [b] tiofen-2-il) -acético (255 mg; 0.894 mmol) con agitación a 110 °C por 16 horas. ER/EM m/e 313.0 (M+18), 311.0 (M-l) Preparación 42C: éster metílico del ácido [6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-metil-lH-indol-3-il] -acético (40 mg, %) utilizando éster metílico del ácido (l-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-lH-indol-3-il ) -acético con agitación a 100 °C por 16 horas. ER/EM m/e 310.0 (M+l), 308.0 (M-l) Preparación 42D; éster etílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzofuran-3-carboxílico (160 mg, 58%) utilizando éster etílico del ácido 6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-3-carboxílico (325 mg, 0.960 mmol) con agitación a 100 °C por 16 horas. ER/EM m/e 295.0 (M-l) .

Preparación 42E: éster ter-butílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzofuran-3-carboxílico (98 mg, 50%) utilizando éster ter-butílico del ácido 6-trifluorometanosulfoniloxi-benzofuran-2-carboxílico con agitación a 100 °C por 16 horas. ER/EM m/e 323.0 (M-l).

Preparación 42F: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -benzo [d] isotiazol-3-carboxílico (0.12 g, 26%) utilizando ácido 6-bromo-benzo [d] isotiazol-3-carboxílico con agitación a 80 °C por 18 h. ER/EM m/e 300.0 (M+l) .

Preparación 42G: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -l-metil-lH-indazol-3-carboxílico (0.53 g, 75%) utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico con agitación a 90 °C por 18 h. ER/EM m/e 297.0 (M+l).

Preparación 42H: éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil ) -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxílico (2.28g, 80%) utilizando éster metílico del ácido 6-bromo-lmetil-lH-indazol-3-carboxílico con agitación a 90°C por 18 h. ER/EM m/e 325.0 (M+l).

Preparación 43 5-Ciclopropil-4- [3-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-i1 ) - enoximetil ] -3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol Etapa 1 4-Bromometil-5-ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol Se agrega trifenilfosfina (1.1 equiv., 51.5 mmoles, 13.5 g) en porciones pequeñas a una solución 0°C de [5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-il ] -metanol y tetrabromuro de carbono (1.1 equiv, 51.5 mmoles, 17.1 g) en diclorometano (187.1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiental por 15 h se concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 5:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (15g, 88%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMS0-d6, 500MHz): d.7.7-7.5 (m, 4H) , 4.55 (s, 2H), 2.41 (m, 1H) , 1.17 (m, 2H) , 1.11 (m, 2H) Etapa 2 5-Ciclopropil-4- [3-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenoximetil ] -3- ( 2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol A un matraz de fondo redondo de 5-L de 3-cuellos con a agitador mecánico, termopar, condensador a reflujo, y tubo de secado se agrega 4-bromometil-5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol (221.7 g, 0.612 mol, 1.05 eq) , acetonitrilo (2 L) , 3-Metil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenol (136.5 g, 0.583 mol, 1 eq) y carbonato de potasio (241.8 g, 1.749 mol, 3 eq) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita a esta temperatura por 1 hora. Al término de la reacción, como es evidente por cromatografía de capa delgada, la mezcla de reacción se enfría a 0-20°C. La mezcla de reacción se filtra y la pasta filtrada se lava con acetonitrilo (2 x 100 mL) . La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida a un sólido, el cual es co-evaporado con 1,4-dioxano (500 mL) . El compuesto del título se usa sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d.7.7-7.5 (m, 5H) , 6.61 (m, 2H) , 4.90 (s, 2H), 2.39 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.24 (s, 12H) , 1.10 (m, 4H) .

Preparación 44 ácido 6-Bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico Se prepara el compuesto del titulo esencialmente como se describe en J. ed. Chem. 2003, 46, 2446-2455.

Preparación 45 Ácido 6-Bromo-benzo [b] tiofen-2-carboxilico Una solución agitada de 2-bromo-6-fluorobenzaldehido (2.3 Kg, 11.33 moles) ácido y mercaptoacético (1.04 Kg, 11.33 mole) se agrega a una solución de KOH (951 g, 16.99 mol) en dimetilformamida (11.0 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita por 1.5 h a 136 a 140 °C. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfria a 10 °C y se apaga con HC1 concentrado (2.5 L). La mezcla se agita por 1 h a 10 °C y lo sólido resultante se filtra. La pasta filtrada se lava con agua (2 X 3 L) y se seca bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo (2.2 Kg, 76%) como un sólido amarillo.

Preparación 46 6-Bromo-benzo [b] tiofeno Se agrega polvo de cobre (100 g, 1.57 mol) a una solución de ácido 6-bromo-benzo [b] -tiofen-2-carboxílico (1.04 Kg, 4.04 mol) en quinolina (2.5 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (195 °C) por 10 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se vierte en hielo (2.5 Kg) . Se agrega HC1 concentrado (2.5 L) mientras se agita la masa resultante por lh. La mezcla de reacción se extrae con hexano (4 x 3 L) y se lava con HC1 diluido (1 x 2 L) , bicarbonato acuoso (1 x 5 L), y solución de salmuera (1 x 5 L) . Las capas se separan y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio se concentra para proporcionar el compuesto del titulo (0.54 Kg, 62% ) como un sólido amarillo ligero.

Preparación 47 Ester etílico del ácido 6-Bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxilico Procedimiento 1 Una solución de ácido 6-Bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico (65 g, 252.8 mmoles) y ácido sulfúrico (0.10 equiv; 25.3 mmoles; 1.35 mL; 2.48 g) en etanol (1.0 L) se calienta a 65 °C por 3 días. La solución se enfría a temperatura ambiente. Los precipitado marrón ligero resultante se filtra. La pasta filtrada se lava con metanol para proporcionar el compuesto del título (32 g, 44%).

Procedimiento 2 Se agrega cloruro de oxalilo (717.2 g, 5.65 mol, 3.5 eq) a una suspensión 0-5 °C de diclorometano (3.44 L) y cloruro de aluminio (753.4 g, 5.65 mol, 3.5 eq) . La suspensión resultante se agita por 30-60 minutos a 0-5°C y se enfria -20 hasta -25°C. Una solución de 6-bromobenzo [b] tiofeno (344 g, 1.614 mol, 1 eq) en diclorometano (1.72 L) se agrega durante 1 h mientras se mantiene la temperatura a -20 hasta -25°C. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos a -20 hasta -25 °C y se calienta a 18 hasta 20°C usando un baño de agua caliente. La mezcla de reacción se agita por 1.5 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se filtra y la pasta filtrada se lava con diclorometano (3 x 300 mL) . Lo filtrado combinado se concentra para proporcionar un aceite negro espeso en el matraz (600 g) . Este residuo se disuelve en diclorometano (1 L) y se agrega a etanol (3.5 L) a -10 hasta 0°C en porciones a tal proporción para mantener la temperatura a 10 hasta 20°C. Una vez que la adición se completa, la mezcla de reacción es parcialmente concentrada para remover el diclorometano únicamente y después lo vacio se libera. La mezcla de reacción se calienta a 60-70 °C y se agita a esta temperatura por 1 h. Al término de la reacción, la solución se decanta a partir del alquitrán resultante. El alquitrán se desecha. La solución de etanol se evapora a un residuo. El residuo se diluye con EtOAc (2 L) . En este punto, la mezcla de reacción actual se combina con otra mezcla de reacción por levantamiento adicional (iniciando con 330 g de 6-Bromobenzo [b] tiofeno, 1.549 mol). La mezcla de reacción combinada se vierte en una mezcla agitada de EtOAc (1 L) y solución de salmuera (10 L) . Las capas se separan y la capa orgánica se lava con solución de salmuera (2 L) . La capa acuosa combinada se extrae con EtOAc (4 L) . La capa orgánica se lava con solución de salmuera (1 L) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y carbón vegetal, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El aceite resultante se concentra adicionalmente en un horno a vacio por 15 h a temperatura ambiente para proporcionar sólidos cerosos después del secado (750 g) . Los sólidos se suspenden en heptano (5 L) con agitación y la suspensión se calienta a 70 °C. Sulfato de magnesio (300 g) se agrega y la suspensión resultante se agita por 10 minutos a 70 °C. La suspensión se filtra. Los sólidos se suspenden en heptano (5 L) y se calienta a 70 °C. La suspensión se agita por 10-20 minutos a esta temperatura y se filtra. La pasta filtrada se lava con heptano (1 L) . Los filtrados de heptano se colectan y se concentra bajo presión reducida para proporcionar sólidos marrón ligeros (550 g) . Los sólidos se disuelven en heptano (4 L) a 60 °C. La solución resultante se enfria a 35 hasta 50 °C. La solución se carga uniformemente en tapones de gel de sílice (1.5 kg cada uno) levigando con 0.5% EtOAc en heptano. Las fracciones del procedimiento puras se combinan y se concentran bajo presión reducida. Las fracciones del producto impuras se combinan, concentran, y purifican como se describe anteriormente. El producto purificado total se aisla (500 g) y se cristaliza de heptano (1.2 L) . Los sólidos se colectan por filtración, se lava con heptano frío (200 mL, -20 °C) , y se seca en un horno a vacio a temperatura ambiente por 15h para proporcionar el compuesto del titulo (460 g, 51%). Análisis GC 98.8%; 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : d .8.65 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 1.5), 8.33 (d, 1H, J = 8.5), 7.63 (dd, 1H, J = 2, 8.5), 4.33 (q, 2H, J = 7), 1.33 (t, 3H, J = 6.5) .

EJEMPLOS Ejemplo 1 ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -lH-indol-3-carboxílico Etapa 1 éster metílico del ácido 6- { 4- [ 3- (2 , 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1H-indol-3-carboxílico A una mezcla de [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-il ] -metanol (112 mg, 0.391 mmol) y éster metílico del ácido 6- ( 4-hidroxi-2-metil-fenil ) -lH-indol-3-carboxílico (100 mg, 0.355 mmol) y tolueno (7 mL) se agrega 1,1'- (azodicarbonil) dipipiperidina (99 mg, 0.39 mmol) seguido por tri-n-butilfosfina (105 µL, 0.426 mmol). La mezcla se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y purifica vía cromatografía levigando con CH2C12 para proporcionar 85 mg (40%) del compuesto del título. ER/EM m/e 549.0 (M+l).

Etapa 2 ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 6-{4-[3-(2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil}-lH-indol-3-carboxílico (80 mg, 0.15 mmol), 5 N hidróxido de sodio (150 µL, 0.750 mmol), metanol (2 mL) y THF (1 mL) se calienta a 85 °C por cinco horas. La mezcla se enfría y 5 mL de agua se agrega y los solventes volátiles se evaporan bajo presión reducida. La capa básica se lava con éter y después se acidifica con HC1 1N y extrae con éter.

Las segundas capas de éter se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentran, y se cristalizan a partir de éter-hexano para proporcionar 42 mg (54%) del compuesto del titulo. CL-ER/EM m/e 535.0 (M+l), 93.2% pureza. Los compuestos en Tabla 1 se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de ácido 6- { 4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -lH-indol-3-carboxilico.

Tabla 1 Ejemplo 35 ácido 5- (4- ( 5-Ciclopropil-3- { 2 , 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico Etapa 1 éster metílico del ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -tiofen-2-carboxilico A una solución de (5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-il) -metanol ( 0.188g, 0.66mmol ) , éster metílico del ácido 5- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico ( 0.15g, 0.60mmol ) , y tri-N-butil-fosfina (0.16g, 0.79mmol) en tolueno (2 mL) se agrega una solución de ADDP (0.2 g, 0.79 mmol) en 1 mL de tolueno. La reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite crudo. El aceite se cromatografía usando un gradiente de 10% de acetato de etilo en hexanos a 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.14 g, 41%). ER/EM m/e 514.0 ( +l).

Etapa 2 ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro- enil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -tiofen-2-carboxilico A una solución de éster metílico del ácido 5- (4- (5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico (0.138 g,0.27 mmol) en 3 mL de metanol y 3 mL de THF se agrega una solución de hidróxido de litio (0.06 g, 2.7 mmol) en 3 mL de agua. La reacción se calienta a 55 °C por 1 hora. El solvente se evapora para proporcionar a sólido blanco. Lo sólido se disuelve en 1M HC1 acuoso y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La reacción se filtra se concentra bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ER/E m/e 500.0; 498.1 (M+l) . Los compuestos en Tabla 2 se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil) -tiofen-2-carboxílico .

Tabla 2 Ejemplo 40 ácido 2- (4- ( 5-Ciclopropil-3- ( 2-fluoro-6-trifluorometil- enil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxilico Etapa 1 Ester metílico del ácido 2- (4- ( 5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de 4-bromometil-5-ciclopropil-3- ( 2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -isoxazol (0.083 g, 0.256 mmol) y éster metílico del ácido 2- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.067g, 0.256 mmol ) en 1 mL de DMF se agrega carbonato de potasio (0.035g, 0.256). La reacción se agita por 60 horas. La reacción se divide entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y concentra bajo presión reducida. El residuo crudo se cromatografía usando un gradiente de 5% de acetato de etilo en hexanos a 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.027 g, 18%). ER/EM m/e 547.0 (M+l).

Etapa 2 Ácido 2- (4- (5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 2- (4- (5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.025 g, 0.046 mmol) en 1 mL de metanol y 1 mL de THF se agrega una solución de LiOH (0.011 g, 0.46 mmol) en agua (lmL). La reacción se calienta a 55 °C por 30 minutos. La reacción se enfria, se acidifica con acuoso 1M HC1, y extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y evapora para proporcionar el compuesto del titulo (24 mg, 99%). ER/EM m/e 533.0 (M+l) . Los compuestos en Tabla 3 se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de ácido 2-(4-(5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxílico .

Tabla 3 Ejemplo 75 N- (5-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -tiofen-2-carbonil ) -metansulfonamida Una mezcla de ácido 5- { - [3- (2, 6-dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -tiofen-2-carboxilico (250 mg, 0.5 mmol) , clorhidrato de l-[3-(dimetilamino) propil ] -3-etilcarbodiimida (144 mg, 0.75 mmol), ?,?' -dimetilamino piridina (122 mg, 1.0 mmol) y metanosulfonamida (57 mg, 0.6 mmol) en diclorometano (20 mL) se agita a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con HC1 1N. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (gradiente: 0 hasta 20% EtOAc en hexanos con 0.1% AcOH) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 55%) . CL-ER/EM m/e 579 (M+l), 100%. Los compuestos en Tabla 4 se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de N- ( 5- { 4- [ 3- (2 , 6-dicloro-f enil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-f enil } -tiof en-2-carbonil ) -metanosulf onamida .

Tabla 4 Ejemplo 83 - (5- { 4- [5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmeto i ] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-il ) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-ona Etapa 1 Hidrazida del ácido 5- { 4- [ 5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-carboxilico Etapa A A una solución de éster metílico del ácido 5-{4-[5-isopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-carboxílico (980 mg, 1.8 mmol) en EtOH (7 mL) se agrega hidrato de hidrazina (5 mL) y la mezcla se agita a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se concentra bajo presión reducida para proporcionar hidrazida del ácido 5- { 4- [5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-carboxilico (890 mg, 90%) como una espuma ligeramente amarilla. CL-ER/EM m/e 546 (M+l), 100%.

Etapa B Una mezcla de hidrazida del ácido 5-{4-[5-isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-carboxílico (382 mg, 0.7 mmol) , 1, 1' -carbonil-diimidazol (170 mg, 1.05 mmol) y Et3N (0.2 mL, 1.4 mmol) en THF (7 mL) se agita a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con HC1 1N. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida y purifica por cromatografía en columna (gradiente: 0 a 20% EtOAc en hexanos con 0.1% AcOH) para proporcionar el compuesto del titulo (340 mg, 85%). CL-ER/EM m/e 572 (M+l), 100%.

Ejemplo 84 - (5- { 4- [5-Isopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-il ) -3H- [1,3,4] oxadiazol-2-tiona Una mezcla de hidrazida del ácido 5-{4-[5-isopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-carboxilico (382 mg, 0.7 mmol), disulfuro de carbono (0.11 mL, 1.75 mmol) y KOH (43.2 mg, 0.77 mmol) en MeOH (10 mL) se agita a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre EtOAc y HC1 1N. Las capas se separan y la fase orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gradiente: 0 a 20% EtOAc en hexanos con 0.1% AcOH) para proporcionar el compuesto del título (393 mg, 96%). CL-ER/EM m/e 588 (M+l), 95.4%.

Ejemplo 85 Ácido 2-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-4-carboxílico A una 60 °C suspensión de 4- ( -Bromo-3-metil-fenoximetil) -3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol (0.90 mmol; 410 mg) en una solución de carbonato de sodio 2M (7.20 mmol; 3.6 mL) y 1.5 mL de dioxano desoxigenado bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega lentamente una solución de ácido 4-carboxi-benzo [b] tiofen-2-borónico (1.08 mmol; 240 mg) en 3.5 mL de dioxano desoxigenado durante 1 h vía una bomba de adición. La mezcla se agita por 1 h. El solvente orgánico se remueve bajo presión reducida y el residuo se acidifica con HC1 1N a pH 4. La solución resultante se extrae con diclorometano . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El residuo se cromatografía usando un gradiente de 100% diclorometano a 100% de acetato de etilo para obtener un sólido el cual se lava con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (135 mg, 27%) como un sólido blanco.

Ejemplo 86 Ácido 2-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-6-carboxílico Se prepara el compuesto del titulo esencialmente de conformidad con la preparación de ácido 2- { 4- [ 3- (2 , 6-dicloro- fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } - benzo [b] tiofen-4-carboxilico utilizando ácido 6-carboxi- benzo [b] tiofen-2-borónico . ER/EM m/e 550 (M-l).

Ejemplo 87 Ácido 6- { - [3- (2 , 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil- isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1- ( 2-metanosulfonil- etil) -lH-indol-3-carboxilico Etapa 1 Ester metílico del ácido 6- { 4- [ 3- (2 , 6-Dicloro- fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1- (2- metanosulfonil-etil) -lH-indol-3-carboxílico N-óxido de 4-metilmorfolina sólida (151 mg, 1.29 mmol) se agrega a una mezcla de éster metílico del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -1- ( 2-metilsulfanil-etil ) -lH-indol-3-carboxílico (268 mg, 0.429 mmol) en acetona (4.9 mL) y agua (1.7 mL) , seguido por la adición por goteo de tetróxido de osmio (21 µ?, de una solución al 2.5% en peso en 2-metil-2-propanol, 15 mol%) . La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y se apaga con solución saturada acuosa de bisulfito de sodio (10 mL) . La mezcla se extrae repetidamente con CH2CI2. Las capas combinadas CH2CI2 son lavadas con salmuera y se secan (MgS04) . El residuo se purifica usando cromatografía instantánea (gradiente: 20 a 50% de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título (240 mg. 85%). ER/EM m/e 657.0 (M+2).

Etapa 2 Ácido 6- { 4- [ 3- ( 2 , 6-Dieloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1- (2-metanosulfonil-etil) -lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 6-{4-[3-(2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1- ( 2-metanosulfonil-etil) -lH-indol-3-carboxílico (235 mg, 0.358 mmol), metanol (17 mL) , THF (8 mL) , y 5 N hidróxido de sodio (1.29 mL) se calienta a reflujo por dos días. La mezcla se deja enfriar y se concentra bajo presión reducida a casi sequedad. Aproximadamente 10 mL de agua se agregan y la mezcla se agita por dos horas. La mezcla se filtra y lo sólido se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto del titulo (187 mg, 81%) . LCMS (ES+) : (641.0) .

Ejemplo 88 Ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -2-metil-benzo [b] tiofen-3-carboxílico Una solución de diisopropilamina (120 L, 0.849 mmol) y THF (4 mL) se enfria a -78 °C. Una solución de n-butil litio (1.6 M en hexanos, 487 \iL, 0.779 mmol) se agrega por goteo y la reacción se agita por 40 minutos a -78 °C. Una solución de ácido 6- { 4- [5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico (200 mg, 0.354 mmol) en THF (2 mL) se agrega por goteo y la solución amarillo resultante se agita a -78 °C por una hora. Se agrega yoduro de metilo (221 yiL, 3.54 mmol) por goteo y la reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiental durante la noche. El matraz se enfria en un baño frío y se agrega cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) . La mezcla se diluye con agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre MgSC>4, se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía radial levigando con 2% MeOH-CH2Cl2. La purificación se repite por las fracciones impuras que contiene el producto. El compuesto del título (44 mg, 21%) se obtiene como un sólido gris .

Ejemplo 89 Ácido 6- { 4- [3- ( 2 , 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Etapa 1 Ester etílico del ácido 6- { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } - 1-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-il] -metanol (0.2 g, 0.71 mmol), éster metílico del ácido 1-isopropil-6- ( -hidroxi-2-metil-fenil ) -2-metil-lH-indol-3-carboxílico (0.2 g, 0.59 mmol), tri-n-butilfosfina (0.14 g, 0.71 mmol) y dipiperidina del ácido azodicarboxílico (0.18 g, 0.71 mmol) se agitan en tolueno seco (9 mL) por 2 días a temperatura ambiente. La reacción se diluye con hexano (9 mL) , se agita por 30 minutos, y se filtra. Lo filtrado se concentra y el residuo purifica vía cromatografía instantánea (40 g Si02) levigando con 30% THF en heptano para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 34.6%). ER/EM m/e 606.8 (M + 1) · Etapa 2 Ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 6— { — [ 3— (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico (239 mg, 0.390 mmol), hidróxido de sodio (5 M, 0.5 mL) y metanol (1 mL) se calienta en un reactor de microondas utilizando el ajuste de energía más bajo a 125 °C por 20 minutos. La mezcla se acidifica con HC1 1N y extrae con éter. La capa de éter es lavada con salmuera, secadas sobre MgSO^, se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica vía cromatografía radial (placa de 2 mm, 3% MeOH-CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 25%) como un sólido blanco. ER/EM m/e 592.8 (M+l) Los compuestos en la tabla 5 se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-f enil } -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico .

Tabla 5 Ejemplo 94 Ácido 6- { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-cíclopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxilico Etapa 1 4- ( -bromo-3-metil-fenoximetil ) -5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol Una solución de 4-bromo-3-metil-fenol (143 mg, 0.764 mmol) y 4-bromometil-5-ciclopropil-3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -isoxazol (221 mg, 0.636 mmol) en dimetilformamida (1 mL) se trata con carbonato de potasio (89 mg, 0.637 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80 °C por 60 minutos y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se carga directamente sobre una columna de gel de sílice y purifica por cromatografía instantánea levigando con 15% EtOAc/Hexanos . Las fracciones se combinan para proporcionar el compuesto del título (0.26 g, 92%). CL-MS: ( +l); Etapa 2 Ester metílico del ácido 6- { - [5-ciclopropil-3- (2y 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 2-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzofuran-3-carboxílico (0.145 g, 0.459 mmol) y 4- ( 4-bromo-3-metil-fenoximetil) -5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol (229 mg, 0.504 mmol) en tolueno (5 mL) es vaciada y rellenada con N2 tres veces. Pd(OAc)2 (10 mg) , 2-diciclohexilfosfino-2 , 6-dimetoxi-l , 1 ' -bifenil (38 mg) y fosfato de potasio, tribásico, N-hidrato (195 mg) en agua (0.5 mL) se agregan. La mezcla resultante es vaciada y rellenada con N2 tres veces y se agita a 110 °C por 16 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Lo filtrado se concentra a un residuo. El residuo se purifica vía cromatografía en gel de sílice levigando con 25% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.14 g, 55%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 7.90 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.31-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.70-6.66 (m, 2H) , 4.80 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.17 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 2H) , 1.15-1.11 (m, 2H) .

Etapa 3 Ácido 6- { - [3- (2, 6-Dieloro- enil ) -5-ciclopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 6-{4-[5-ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxílico (0.142 g, 0.252 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL) se trata con hidróxido de sodio (1 mL) . La mezcla de reacción se agita a 100 °C por 4 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con HC1 (1.0N, 1.0 mL) se concentra a un residuo. El residuo acuoso se extrae con EtOAc (10 mL x2). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SC>4, se filtran, y concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea levigando con 25%-50% EtOAc/Hexanos . Las fracciones apropiadas combinadas se concentran bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. CL-ER/EM m/e 546.0 (M-l) Los compuestos en la tabla 6 se preparan esencialmente de conformidad con la preparación de ácido 6-{ 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-ciclopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxílico .

Tabla 6 Ejemplo 100 Ácido 6- { - [ 3- ( 2 , 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzofuran-2-carboxílico Etapa 1 Ester ter-butilo del ácido 6- { 4- [ 3- ( 2 , 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -benzofuran-2-carboxilico Una solución de éster ter-butilo del ácido 6- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -benzofuran-3-carboxilico (85 mg, 0.26 mmol) y 4-bromometil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol (110 mg, 0.31 mmol) en D F (1.0 mL) se trata con carbonato de potasio (72 mg, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agita a 90 °C por 60 minutos y se enfria a temperatura ambiente. La mezcla se carga en una columna de gel de sílice y se enjuaga con 20% EtOAc/Hexanos para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 80%) . CL-ER/EM m/e 593.7 (M+l) ; Etapa 2 Ácido 6- { 4- [ 3- (2 , 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzofuran-2-carboxílico A una solución de éster ter-butilo del ácido 6-{4-[3- (2 , 6-dicloro-fen l ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -benzofuran-2-carboxílico (65 mg, 0.011 mmol) en diclorometano (1.0 mL) se agrega TFA (1.0 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 60 minutos, se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice levigando con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 54%) . CL-ER/EM m/e 537.8 (M+l) .

Ejemplo 101 Ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxílico Ácido 6-{ 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi- fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3- carboxilico Etapa 1 Ester etílico del ácido 6- { 4- [ 5-Ciclopropil-3- (2- trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } - benzo [b] tiofen-3-carboxílico Una solución de agua (850 mL), carbonato de potasio (212.08 g, 1.5345 mol, 3 eq) , dioxano (500 mL) , éster etílico del ácido 6-bromo-benzo [b] tiofen-3-carboxílico (175 g, 0.6138 mol, 1.2 eq) y tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (35.47 g, 0.03 mol, 0.06 eq) se calienta a reflujo (87-90 °C) . Una solución de 5-ciclopropil-4- [3-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenoximetil] -3- ( 2-trifluorometoxi- fenil ) -isoxazol crudo (0.5115 mol, 1 eq) en dioxano (1 L) se agrega durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se agita por 2 h a reflujo. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción combinada se vierte sobre una mezcla de salmuera (5 L) y EtOAc (3 L) con agitación. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera (3 L) . Las capas combinadas acuosas se extraen con EtOAc (2 L) . La capa orgánica se separa y se lava nuevamente con salmuera (2 L) . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y concentran bajo presión reducida. El residuo se seca bajo vacio para proporcionar un aceite amarillo (737 g) . El aceite (737 g) se disuelve en EtOAc (500 mL) . Se agrega heptano hasta que la solución llega a ser turbia y se separa el aceite (~3 L) . La solución turbia resultante se agita por 1 h. La suspensión se filtra y la pasta filtrada se lava con heptano (200 mL) . Lo filtrado combinado se purifica vía cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice (2 X 1.5 Kg) levigando con EtOAc (5 a 20%) en heptano. Las fracciones apropiadas combinadas se concentran bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pálido (401 g) . Las fracciones impuras del producto se concentran (~200 g de aceite) y se repite la purificación en gel de sílice usando 2 Kg de gel de sílice. Las fracciones apropiadas combinadas se concentran para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido espeso (496 g, 99%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) : d.8.66 (s, 1H) , 7.67-7.60 (m, 2H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.42 (dd, 1H, J=3, 8.4), 7.12 (d, 1H, J=8.4), 6.8-6.7 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 4.35 (q, 2H, J=7.2), 2.39 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.34 (t, 3H, J= 7.3), 1.2-1.08 (m, 4H) .

Etapa 2 Ácido 6- { 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico Solución A: Una solución de éster etílico del ácido 6-{4- [5-ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxílico (470 g) en EtOH (1.8 L) se calienta a 40 °C. Solución B: En un matraz separado se agrega 50% NaOH (158.6 g, 1.9825 mol, 2.5 eq) en agua (125 mL) y EtOH (600 mL) . Se agrega la solución B vía embudo de adición a la Solución A a 40-50 °C a tal relación para prevenir la formación de cantidad significante de sólidos. Al término de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 65-75 °C y se agita a esta temperatura por 1 h. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua (3 L) , EtOAc (2.5 L) , y 10% de solución acuosa de ácido cítrico (3 L) . Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 L) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (3 L) , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y concentra para proporcionar un aceite amarillo pálido (480 g) . El aceite es co-evaporado con EtOH (1 L) y se disuelve (510 g) en MeOH (1.2 L) .

Una solución del compuesto del título crudo en MeOH se agrega por goteo durante 3 h al agua (8 L) con agitación. La suspensión resultante se agita por 2 h adicionales a temperatura ambiente. Los sólidos son colectados por filtración, se lavan con agua (2 L) , y se secan en un horno a vacío a 40 °C. El compuesto del título húmedo (530 g) se agrega en forma de porciones a MeOH (1.2 L) a 50-60 °C. La suspensión resultante se calienta a reflujo (64 °C) y se agita a esta temperatura por 1 h. La suspensión se enfría a 0-5 °C y se agita a esta temperatura por 1 h. Los sólidos son colectados por filtración y se lavan con MeOH frío (200 mL, -20 °C) . El producto se seca en un horno a vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (354 g, 78.9%). HPLC: 99.5 % de área. Análisis elemental para C30H22 F3NO5S : Teórico: 63.71% C, 3.92% H, 2.48% N. Encontrado: 63.10% C, 3.83% H, 2.51% N. Este procedimiento proporciona la Forma II cristalina: comienzo de fusión 151.22°C. XH-RMN (DMSO-d6, 300 MHz ) : d.12.93 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 8.4), 7.97 (m, 1H) , 7.7-7.6 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H) , 7.40 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4), 7.13 (d, 1H, J = 8.4), 6.82-6.72 (m, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 2.40 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H), 1.2-1.18 (m, 4H) .

Se colectan patrones de XRD desde 4 a 40 grados en 2-teta usando una fuente CuK (?=1.54056 Angstroms)) y una fuente de energía de 40kV y 50 mA.

XRD Forma II Ángulo 2-Teta° valor d (Angstrom) Intensidad 6.914 12.77 29.1 8.305 10.64 19.6 9.901 8.93 11.2 10.778 8.20 8.8 12.067 7.33 35.9 12.233 7.23 39.7 13.845 6.39 14.6 14.104 6.27 100.0 16.521 5.36 50.0 16.848 5.26 19.0 17.065 5.19 33.1 17.976 4.93 33.2 18.514 4.79 31.7 18.920 4.69 17.8 19.307 4.59 28.9 19.838 4.47 11.2 20.113 4.41 41.2 20.807 4.27 96.4 21.775 4.08 21.0 22.769 3.90 13.6 23.169 3.84 61.5 23.694 3.75 9.2 24.311 3.66 9.6 25.025 3.56 7.9 26.038 3.42 29.3 28.358 3.14 18.1 30.490 2.93 17.7 30.818 2.90 8.3 Procedimiento Forma I. El compuesto del titulo (400 mg) se mezcla con MeOH (15 mL) y se calienta a aproximadamente 64 °C. Se agrega agua (4-5 mL) por goteo directo hasta antes del punto en donde una solución puede no lograrse algo más con calentamiento. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente con agitación lenta. Los sólidos se filtran, se lavan con agua, y se secan por succión para proporcionar el compuesto del titulo (365 mg, 91%) como un cristalino Forma I: comienzo de fusión 124.54 °C.

XRD Forma I Ángulo 2-Teta° valor d (Angstrom) Intensidad (%) 8.759 10.09 56.0 10.087 8.76 11.1 10.343 8.55 36.4 10.476 8.44 100.0 12.837 6.89 24.5 13.246 6.68 56.7 13.588 6.51 99.5 14.091 6.28 75.1 14.449 6.13 74.1 .559 5.69 73.5 .848 5.59 22.7 16.324 5.43 43.5 17.579 5.04 19.9 18.490 4.79 19.4 18.899 4.69 26.6 19.169 4.63 60.9 19.323 4.59 44.3 19.969 4.44 25.8 .767 4.27 13.9 21.040 4.22 40.5 21.444 4.14 12.3 22.989 3.87 25.8 23.410 3.80 81.9 23.998 3.71 29.0 .416 3.50 27.2 .552 3.48 55.4 27.373 3.26 24.5 28.411 3.14 19.5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula caracterizado porque p es 0 ó 1; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo Ci-C^, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalcoxi C1-C6, halo, -SR11, y -S-haloalquilo C1-C3; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -alquilo Ci-C6, -haloalquilo Ci-C6, -alcoxi Ci-C6 -haloalcoxi C1-C6 y halo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo Ci-C6, -haloalquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -alquilcicloalquilo C4-C8, -alcoxi Ci-C6 y haloalcoxi Ci-c6; R5 y R5a son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C3 ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6 y halo; Ar se selecciona del grupo que consiste de indolilo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo y tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, -alquilo Ci-C6, -cicloalquilo C3-C8, -alquilo Ci-C4S02alquilo Ci-C2, alquilo Ci-C4Salquilo Ci-C2, alquilo Cx-C4NR10Rn, fenilo, -alquilo Ci-C4-0-alquilo Ci-C4, y -NHC(0)R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de CH2COOR10, -COOR10, -CONR11R11, -C (O) NHS02alquilo Ci-C4, C (O) NHS02R12, oxadiazoltiona y oxadiazolona; cada R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci~C4, y fenilo; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo Ci-C6; R12 es -alquilo C1-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-C3, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 0, ó 1; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, CF3/ y -OCF3, R3 es fluoro, cloro, CF3, SCF3, o OCF3; R4 es H, isopropilo o ciclopropilo; R5 y R5a son cada uno seleccionados independientemente de H o metilo; Ar1 es indolilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo y benzotienilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C4, CF3, -CH2CH2SCH2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2SO2CH3 , -CH2CH2N(CH3) 2 , y fenilo; R6 es hidrógeno, o metilo; R7 es -COOH, -COOalquiloCi-C2, -CONHS02alquiloCi-C4, -CONHS02fenilo, CONHS02fenilmetilo, oxadiazolona, y tiadiazolona; cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; y R12 es fenilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada p es 0; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, trifluorometilo, y trifluorometoxi; R4 es isopropilo o ciclopropilo; R5 y Ra son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno, metilo, etilo o cloro; Ar1 es tienilo, benzotienilo, indolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2CH2SO2CH3 , CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2SCH2, CH2CH2OCH2, y fenilo; y R7 es COOH, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 6- { 4- [5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-metil-lH-indol-3-carboxílico, ácido 6- { 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorornetoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-metil-lH-indol-3-carboxilico, ácido 6- { 4- [5-Ciclopropil-3- (2 , 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6- { 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6-{4- [ 5-Isopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6-{4- [3- (2, 6-dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-metil-lH-indol-3-carboxilico, ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -l-isopropil-lH-indol-3-carboxilico, ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6- { 4- [5-Ciclopropil-3- (2 , 6-dicloro-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6- { 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6-{4- [5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico, ácido 6-{ 4- [5-Ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1-isopropil-lH-indol-3-carboxilico, ácido 6-{ - [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -1, 2-dimetil-lH-indol-3-carboxilico, ácido 6-{ 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -1 , 2-dimetil-lH-indol-3-carboxílico, ácido 6- { 4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -l-metil-lH-indol-3-carboxilico, ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil) -5-isopropil- isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -benzo [d] isotiazol-3-carboxílico, ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil) isoxazol-4-ilmetoxi ] -fenil } -benzo [d] isotiazol-3-carboxílico, ácido 6- { 4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -benzo [d] isotiazol-3-carboxilico, ácido 6- { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -1-metil-lH-indazol-3-carboxílico, ácido 6-{4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi fenil) -isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -l-metil-lH-indazol-3-carboxilico, ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico, ácido 6- { 4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -l-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico, ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) isoxazol-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil ) -tiofen-2-carboxilico, ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2-triflurometoxi fenil) -isoxazol-4ilmetoxi) -2-metil-fenil ) -tiofen-2-carboxilico, ácido 2- (4- (5-Ciclopropil-3- (2-fluoro-6 trifluorometil-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxilico, ácido 2- (4 (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) isoxazol- ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiazol-5-carboxilico, ácido 5-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -4-metil-tiofen-2-carbox lico, ácido 2-{ 4- [5-Isopropil-3- ( 2-trifluorometoxi fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -4-metil-tiazol-5-carboxilico, ácido 2-{4- [5-Isopropil-3- (2-trifluorometoxi fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -tiazol-5-carboxilico, ácido 5- (4- (5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) isoxazol- ilmetoxi ) -2-metil-fenil ) -4-metil-tiofen-2-carboxilico, ácido 2-{4- [5-Ciclopropil-3- (2, 6-dicloro-fenil ) isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -4-isopropil-tiazol-5-carboxilico, ácido 6-{4- [3- (2, 6-Dicloro-fenil ) -5-isopropil isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxilico, ácido 6- { - [5-Ciclopropil-3- (2 , 6-dicloro-fenil ) isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [d] isoxazol-3-carboxilico, ácido 6-{4- [ 5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -2-metil-benzo [b] tiofen-3-carboxílico, ácido 6- { 4- [ 3- ( 2 , 6-Dieloro-fenil ) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi ] -2-metil-fenil } -l-isopropil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, y ácido 6- { - [ 5-ciclopropil-3- ( 2-triflúorornetoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -2-metil-benzofuran-3-carboxilico, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto, caracterizado porque es ácido 6- {4- [5-Ciclopropil-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -2-metil-fenil } -benzo [b] tiofen-3-carboxilico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto, caracterizado porque es, ácido 6-{4- [5-Ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -benzo [d] isotiazol-3-carboxilico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto, caracterizado porque es ácido {4- [5-Ciclopropil-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -l-metil-lH-indazol-3-carboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto, caracterizado porque es ácido 6- {4- [3- (2, 6-Dihloro-fenil) -5-isopropil-isoxazol-4-ilmetoxi] -fenil } -l-isopropil-lH-indol-3-carboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. Un método para tratar dislipidemia caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.

10. Un método para elevar los niveles de HDL de plasma, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.

11. Un método para reducir los niveles de colesterol LDL, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.

12. Un método para reducir los triglicéridos del plasma, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.

13. Un método para tratar aterosclerosis caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo .

14. Un método para tratar diabetes y complicaciones de la misma, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente, o excipiente .

16. Un compuesto, caracterizado porque es como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en la preparación de un medicamento.

17. Uso de un compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de las condiciones mediadas por FXR.