MX2008010082A - Composicion farmaceutica en la forma de polvos encapsulados que comprende orlistat, procedimiento de preparacion de la composicion y su uso para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable de orlistat, en la forma de una mezcla de polvo encapsulada, un procedimiento para su preparación y al uso de la composición para el tratamiento de la obesidad. La composición farmacéutica comprende los siguientes excipientes: 15-30% agente absorbente de humedad, tal como lactosa spray dried; 5-40% agente de dilución, tal como celulosa microcristalina y/o manitol granular; 1-10% desintegrante, tal como almidón glicolato de sodio; 1-10% antiaglomerante, tal como polientilenglicol 4000; 0,5-2% surfactante, tal como lauril sulfato de sodio; un glidante y un lubricante. El procedimiento de preparación de la composición consiste en mezclar el orlistat, el agente absorbente de humedad, una primera parte del glidante, el antiaglomerante, y opcionalmente una primera parte del agente de dilución; moler esta mezcla; moler el agente de dilución remanente, el surfactante y el desintegrante y mezclar con la primera mezcla; moler la segunda parte del glidante y el lubricante, mezclar con los ingredientes anteriores y encapsular en cápsulas de gelatina dura.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN LA FORMA DE POLVOS ENCAPSULADOS QUE COMPRENDE ORLISTAT, PROCEDIMIENDO DE PREPARACIÓN DE LA COMPOSICIÓN Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable que comprende orlistat y a un procedimiento para su preparación. El orlistat o tetrahidrolipstatina es el éster (S) -1- [ [ (2S, 3S) -3-hexil-4-oxo-2-oxetanil] metil] -dodecil del ácido (S) -2-formilamino-4-metil-pentanoico . Fue descrito por primera vez en la patente US 4.589.089, donde se divulga su actividad como inhibidor de la lipasa pancreática y su utilidad para el tratamiento de la obesidad y de la hiperlipidemia . El orlistat se administra preferentemente por vía oral en dosis de 60 a 720 mg por día, divididos en dos o tres tomas. Más preferentemente se administran 360 mg por día divididos en dos o tres dosis. Se han descrito diversas formulaciones que contienen orlistat. La patente US 4.598.089 describe el compuesto orlistat y sólo se refiere a composiciones farmacéuticas en general que comprenden los compuestos definidos en dicha patente. En esta patente norteamericana no se mencionan composiciones farmacéuticas específicas que comprendan orlistat, sino que sólo se ejemplifica una composición que contiene lipstatina y Neobee-M5 en cápsulas blandas . La patente US 6.004.996 describe una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro medio de 0,25 mm a 2 mm aproximadamente, donde cada partícula contiene orlistat. En esta patente se destaca que con la formulación de su invención se consigue obtener un producto estable, puesto que el orlistat tiene un punto de fusión muy bajo, aproximadamente 44 °C, por lo que sufre degradación hidrolítica y térmica, particularmente cuando se almacena en una atmósfera húmeda o sobre 35°C en atmósfera seca. En la patente US 6.004.996 se menciona que las formas de dosificación convencionales, como comprimidos o cápsulas de gelatina dura, no se pueden formular fácilmente desde una mezcla de polvos o por un procedimiento de granulación húmeda convencional, debido a fenómenos de adherencia y pegajosidad que ocurren durante el prensado de comprimidos o la encapsulación. La solicitud de patente internacional WO 01/19340 describe una composición farmacéutica que comprende orlistat, al menos un tensoactivo y un dispersante. Todos los ejemplos descritos en esta patente consisten de composiciones que se formulan a partir de una mezcla en caliente de los excipientes, a 45°C ó 60°C, fundiendo la mezcla. El orlistat se adiciona junto con los excipientes en las temperaturas indicadas, condición en la cual también está fundido, o se adiciona luego de enfriar la mezcla. Posteriormente, en ambos casos se baja la temperatura a 25°C, se adicionan los demás excipientes según corresponda, y se encapsula la formulación en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa . En la solicitud WO 01/19340 no se refiere a una formulación que consista de una mezcla de polvos de los ingredientes. La patente US 5.643.874 describe composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingredientes activos, una combinación de orlistat junto con un inhibidor de glucoxidasa y/o amilasa. La única formulación ejemplificada en la forma de cápsulas comprende excipientes para una granulación por vía húmeda. En esta patente no se refiere a composiciones que comprendan orlistat como único ingrediente activo y en la forma de una mezcla de polvos encapsulados . La patente US 6.703.369 se refiere a una composición farmacéutica que comprende orlistat y al menos un éster de ácido graso de polioles, que tiene un punto de fusión sobre la temperatura corporal. Los ejemplos de la patente corresponden a formulaciones que se preparan por la mezcla del orlistat con al menos un éster de ácido graso de polioles, en el estado sólido (crio-mezcla) o fundido, o en una disolución en glycofurol . En esta patente no se menciona una composición que comprenda orlistat consistente de una mezcla de polvos de los ingredientes. La patente US 6.756.364 describe una composición farmacéutica que comprende orlistat y un secuestrante de ácidos biliares. En esta patente se ejemplifican composiciones farmacéuticas que comprenden orlistat sin o con el secuestrante de ácidos biliares, que están en la forma de gránulos o de pellets, y son dosificados en sachets o en cápsulas . Todos los procedimientos de fabricación de las composiciones ejemplificadas comprenden granulación húmeda, donde el producto final se obtiene en la forma de gránulos o de pellets. En esta patente no se refiere a una composición farmacéutica que comprenda orlistat en la forma de polvos. La patente EP 1399152 describe composiciones farmacéuticas que comprenden orlistat junto con un monoéster de ácido graso de sacarosa. Las composiciones ejemplificadas en esta patente corresponden a pellets dosificados en sachets, en cápsulas y en comprimidos masticables. Cada procedimiento de fabricación de estas formas farmacéuticas incluye la adición de agua, granulación o extrusión y esferonización, y secado. También se ejemplifican formulaciones de comprimidos masticables que se obtienen formando una dispersión homogénea, tamizado, secado, formación de una estructura de espuma, formación de un polvo que fluye y formación de los comprimidos. En esta patente no se refiere a una composición farmacéutica que comprenda orlistat en la forma de polvos encapsulados . Por otra parte, se encuentran en comercialización productos que comprenden orlistat, donde el ingrediente activo está en la forma de gránulos o pellets encapsulados formulado con los excipientes celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, lauril sulfato de sodio, povidona y talco. También se encuentran productos donde el ingrediente activo se encuentra encapsulado en una forma visible de polvo, donde se utilizan los excipientes polisorbato 80, polisacáridos de soja, maltosa, dióxido de silicio coloidal. Esta formulación requiere la adición de un solvente para la disolución del surfactante. En consecuencia, los productos en comercialización se elaboran por procedimientos que incluyen etapas de adición de solvente, y posterior secado, con todo el tiempo y costo que esto implica. Se han descrito variadas formulaciones con el objeto de superar los obstáculos de inestabilidad que presenta el ingrediente activo osrlistat, tales como formulaciones en la forma de partículas o esferas, descritas en la patente US 6.004.996 y citadas en la presente invención como referencia. Los inventores de esta patente norteamericana señalan que las partículas descubiertas que contienen orlistat, no presentan los fenómenos de pegajosidad y adherencia, y que el orlistat tiene una excelente estabilidad. Además señalan que las formas de dosificación convencionales, como comprimidos o cápsulas de gelatina dura, no se pueden formular fácilmente desde una mezcla de polvos o por un procedimiento de granulación húmeda convencional, debido a los fenómenos de adherencia y pegajosidad que ocurren durante el prensado de comprimidos o la encapsulación. Es evidente que las formulaciones descritas en el estado de la técnica implican elevados costos de producción, debido a por lo menos los siguientes factores: el mayor tiempo requerido para su elaboración; los procedimientos de fabricación que implican extrusión, esferonización, secado; y los equipos necesarios para su producción. Existe la necesidad de una formulación que comprenda orlistat, que supere los problemas de inestabilidad del principio activo debido a su bajo punto de fusión, y que a su vez sea de bajo costo y fácil preparación . A la fecha no existe una formulación de orlistat en la forma de polvos encapsulados con los excipientes descritos en la presente solicitud, puesto que la condición de inestabilidad inherente del principio activo hace muy difícil, y se pensaba que imposible, formular el orlistat en la forma de polvos a escala industrial y a partir de un procedimiento de fabricación como el descrito en la presente invención. Con la invención aquí descrita se ha logrado sortear todos los obstáculos de inestabilidad del orlistat propios de su bajo punto de fusión, alrededor de 44 °C, y de su tendencia a la degradación tanto hidrolítica como térmica; sumado a los problemas de pegajosidad y adherencia en el procedimiento de preparación de la composición cuando se utilizan el mezclado de polvos o métodos de granulación convencionales; dificultades que han sido descritas en documentos anteriores y citados en la presente como referencia. Sorprendentemente, los inventores de la presente invención han encontrado que es posible formular el orlistat en la forma de polvos encapsulados a escala industrial, mientras se incluyan en la formulación excipientes determinados en concentraciones definidas. Adicionalmente , los inventores han encontrado que esta composición farmacéutica es posible fabricarla por un procedimiento de mezclado directo de todos sus ingredientes .

Sorprendentemente, la composición farmacéutica de orlistat de la presente invención es estable durante todo el proceso de fabricación del producto y durante todo el periodo de almacenamiento, manteniendo los requisitos de estabilidad exigidos para su comercialización como un medicamento de uso humano. Aun más, se ha encontrado que el ingrediente activo orlistat presente en la formulación de la invención, sorprendentemente mantiene su actividad inhibitoria de la enzima lipasa pancreática, mecanismo de acción por el cual ejerce su efecto terapéutico para el tratamiento de la obesidad . A esto se suma que tanto la formulación como el procedimiento para su preparación son de bajo costo y por tanto resultan de gran interés para la industria farmacéutica y para las personas que necesitan del tratamiento . La presente invención, en uno de sus principales aspectos, se refiere a una formulación farmacéutica que comprende orlistat como ingrediente activo, excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables en cantidades determinadas y a un procedimiento para su fabricación. El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente invención significa que son aceptables desde el punto de vista de toxicidad.

En la presente invención, sorprendentemente se ha descubierto que formulando el orlistat como una mezcla de polvos con los excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables y encapsulando en cápsulas de gelatina dura, es posible obtener una formulación estable durante todo el procedimiento de fabricación y su almacenamiento, resultando en una composición farmacéutica que contiene orlistat con una actividad inhibitoria enzimática comparable a productos encapsulados que contienen el orlistat en la forma de granulos. De acuerdo a un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: 15 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, 5 a 40 % en peso de un agente de dilución, 1 a 10 % en peso de un desintegrante, 1 a 10 % en peso de un antiaglomerante, 0,5 a 2 % en peso de un surfactante o tensoactivo, 0,5 a 2 % en peso de un glidante, 0 , 5 a 2 % en peso de un lubricante. El " en peso" está referido respecto al peso total de la composición farmacéutica.

El término "ingrediente activo" se refiere a una sustancia que tiene un efecto terapéutico. La cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica puede variar dependiendo del mamífero al cual la composición sea administrada y de la condición de la enfermedad a ser tratada. El término "agente absorbente de humedad" como se usa en la presente se refiere a un agente que absorbe humedad con una tasa mayor que la tasa de absorción de humedad del ingrediente activo. El agente absorbente de humedad puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos . Ejemplos de absorbentes de humedad son carbonato de magnesio, lactosa, manitol granular, sales de calcio o sus mezclas. Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 15 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, más preferiblemente 20 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, más preferiblemente 28 % en peso de un agente absorbente de humedad, con respecto al peso total de la composición farmacéutica . El término "agente de dilución" como se usa en la presente se refiere a un agente que aumenta el volumen de la formulación para lograr el peso de contenido de la forma farmacéutica, de acuerdo a los requerimientos farmacotécnicos . El agente de dilución puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos. Ejemplos de agentes de dilución son celulosa microcristalina, manitol granular o sus mezclas. Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 5 a 40 % en peso de un agente de dilución, más preferiblemente 7 a 35 % en peso de un agente de dilución, más preferiblemente 8 a 20 % en peso de un agente de dilución, con respecto al peso total de la composición farmacéutica. El término "desintegrante" como se usa en la presente se define como un agente que acelera la desintegración del contenido de la cápsula y la dispersión del ingrediente activo en agua o en los fluidos gastrointestinales. El desintegrante puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos . Ejemplos de desintegrantes son almidón glicolato de sodio, almidón de maíz o derivados de éstos, o sus mezclas.

Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 1 a 10% en peso de un desintegrante, más preferiblemente 3 a 7% en peso de un desintegrante, más preferiblemente 6% en peso de un desintegrante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica . El término "antiaglomerante" como se usa en la presente se define como un agente que evita o disminuye la aglomeración del polvo en la formulación. El antiaglomerante puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos . Ejemplos de antiaglomerantes son polietilenglicol 4000, dióxido de silicio coloidal, o sus mezclas. Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 1 a 10% en peso de un antiaglomerante, más preferiblemente 1 a 5% en peso de un antiaglomerante, más preferiblemente 2,5% en peso de un antiaglomerante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica. El término "surfactante o tensoactivo" como se usa en la presente se define como un agente que posee actividad superficial y que forma agregados con capacidad solubilizante , específicamente se refiere a un tensoactivo aniónico. El tensoactivo aniónico puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos.

Ejemplos de tensoactivos aniónicos son laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, o sus mezclas. Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 0,5 a 2% en peso de un surfactante, más preferiblemente 0,5 a 1,5 % en peso de un surfactante, más preferiblemente 1 % en peso de un surfactante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica . El término "glidante" como se usa en la presente se define como un agente que mejora la fluidez del polvo y así el llenado de las cápsulas mediante la máquina encapsuladora . El glidante puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos. Ejemplos de glidantes son dióxido de silicio coloidal, talco, almidones, ácido esteárico, o sus mezclas.

Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 0,5 a 2 % en peso de un glidante, más preferiblemente 0,5 a 1,5 % en peso de un glidante, más preferiblemente 1 % en peso de un glidante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica . El término "lubricante" como se usa en la presente se define como un agente capaz de disminuir la adhesión del polvo a los dosificadores de la máquina encapsuladota y la fricción entre las partículas. El lubricante puede estar presente en la composición farmacéutica como un compuesto único o como una mezcla de compuestos. Ejemplos de lubricantes son talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o sus mezclas. Preferiblemente la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 0,5 a 2 % en peso de un lubricante, más preferiblemente 0,5 a 1,5 % en peso de un lubricante, más preferiblemente 1 % en peso de un lubricante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica . En un ambiente particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes : 15 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 5 a 10 % en peso de celulosa microcristalina, 1 a 10 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 10 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5-2 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 2 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,5 a 2 % en peso de talco.

Preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: 20 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 7 a 9 % en peso de celulosa microcristalina, 3 a 7 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 5 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5-1,5 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 1,5 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,5 a 1,5 % en peso de talco. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes : 25 a 29 % en peso de lactosa spray dried, 7,5 a 8,5 % en peso de celulosa microcristalina, 5,5 a 6,5 % en peso de almidón glicolato de sodio, 2 a 3 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,8 a 1,3 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,8 a 1,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,8 a 1,3 % en peso de talco. Aun más preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: a 29 % en peso de lactosa spray dried, 7,5 a 8,5 % en peso de celulosa microcristalina, 0 a 30% en peso de manitol granular, 5,5 a 6,5 % en peso de almidón glicolato de sodio, 2 a 3 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,8 a 1,3 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,8 a 1,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,8 a 1,3 % en peso de talco. En un ambiente particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: 25 a 75 % en peso de orlistat, 15 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 5 a 10 % en peso de celulosa microcristalina, 0 a 30% en peso de manitol granular, 1 a 10 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 10 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5-2 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 2 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,5 a 2 % en peso de talco, Preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: 25 a 60 % en peso de orlistat 20 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 7 a 9 % en peso de celulosa microcristalina, 0 a 30 % en peso de manitol granular, 3 a 7 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 5 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5 a 1,5 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 1,5 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,5 a 1,5 % en peso de talco. Más preferiblemente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: 45 a 55 % en peso de orlistat 25 a 29 % en peso de lactosa spray dried. 7 , 5 a 8 , 5 % en peso de celulosa microcristalina . 5,5 a 6,5 % en peso de almidón glicolato de sodio. 2 a 3 % en peso de polietilenglicol 4000. 0,8 a 1,3 % en peso de lauril sulfato de sodio. 0,8 a 1,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal. 0,8 a 1,3 % en peso de talco. Las composiciones farmacéuticas existentes que comprenden orlistat en la forma de cápsulas, se preparan por etapas de adición de agua u otros solventes, granulación húmeda o por procedimientos de formación de esferas. Tales procesos requieren una etapa de secado que involucran una fuente de calor, incluso algunos procesos incluyen etapas de extrusión y esferonización que consumen tiempo y requieren equipos adicionales, aumentando los costos de producción.

Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: 15 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, 5 a 40 % en peso de un agente de dilución, 1 a 10 % en peso de un desintegrante, 1 a 10 % en peso de un antiaglomerante, 0,5 a 2 % en peso de un surfactante o tensoactivo, 0,5 a 2 % en peso de un glidante, 0,5 a 2 % en peso de un lubricante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica ; donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar el orlistat, el agente absorbente de humedad, una primera parte del glidante, el antiaglomerante, y opcionalmente una primera parte del agente de dilución. b) moler la mezcla de la etapa a) , c) moler el agente de dilución remanente, el surfactante y el desintegrante, d) mezclar los ingredientes de las etapas b) y e) e) moler la segunda parte del glidante y el lubricante , f) mezclar los ingredientes de las etapas d) y e) g) encapsular en cápsulas de gelatina dura El término "moler" como se utiliza en la presente invención se define como la reducción del tamaño de partículas por tamización. Preferiblemente la etapa de moler se realiza con un tamiz menor que 2,36 mm, preferiblemente menor que 2,0 mm, y más preferiblemente menor que 1,7 mm. En un ambiente preferido, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: 15 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, 5 a 40 % en peso de un agente de dilución, 1 a 10 % en peso de un desintegrante, 1 a 10 % en peso de un antiaglomerante, 0 , 5 a 2 % en peso de un surfactante o tensoactivo, 0,5 a 2 % en peso de un glidante, 0 , 5 a 2 % en peso de un lubricante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica; donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar el orlistat, el agente absorbente de humedad, una primera parte del glidante y el antiaglomerante . b) moler la mezcla de la etapa a) , c) moler el agente de dilución, el surfactante y el desintegrante , d) mezclar los ingredientes de las etapas b) y e) e) moler la segunda parte del glidante y el lubricante, f) mezclar los ingredientes de las etapas d) y e) g) encapsular en cápsulas de gelatina dura En un ambiente particular, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: 15 a 30 ¾ en peso de lactosa spray dried, 5 a 10 % en peso de celulosa microcristalina, 1 a 10 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 10 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5 a 2 % en peso de laurilsulfato de sodio, 0,5 a 2 % en peso de dióxido de silicona, 0 , 5 a 2 % en peso de talco, con respecto al peso total de la composición farmacéutica; donde el proceso comprende las etapas de: a) mezclar el orlistat, la lactosa spray dried, una primera parte del dióxido de silicio coloidal y el polietilenglicol 4000, b) moler la mezcla de la etapa a) , c) moler la celulosa microristalina, el lauril sulfato de sodio y el almidón glicolato de sodio, d) mezclar los ingredientes de las etapas b) y c) e) moler la segunda parte del dióxido de silicio coloidal y el talco, f) mezclar los ingredientes de las etapas d) y e) g) encapsular en cápsulas de gelatina dura En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad. Descripción de las Figuras: La Figura 1 muestra cinéticas de disolución de tres series de una formulación de acuerdo a la invención. La Figura 2 muestra cinéticas de disolución para composiciones farmacéuticas de la Formulación A de la invención y de una composición farmacéutica conocida, Xenical® . A continuación se entregan ejemplos para fines ilustrativos y no corresponden de ninguna manera, ni deberían ser considerados, como limitantes de la invención.

Las personas expertas en el arte podrán apreciar que se pueden realizar variaciones y modificaciones rutinarias a los siguientes ejemplos, sin exceder el campo de la invención. Ejemplos Composición farmacéutica en la forma de cápsulas: Formulación A: 120 mg de orlistat, 67,6 mg de lactosa spray dried, 20 mg de celulosa microcristalina, 14,4 mg de almidón glicolato de sodio, 6,0 mg de polietilenglicol 4000, 2,4 mg de lauril sulfato de sodio, 1,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 2,4 mg de talco. Encapsular en cápsulas de gelatina dura. Procedimiento de fabricación de la Formulación A Mezclar el orlistat, la lactosa, 50% del dióxido de silicio coloidal y el polietilenglicol 4000. Tamizar la mezcla. En paralelo tamizar la celulosa microcristalina, el laurilsulfato de sodio y el almidón glicolato de sodio y mezclar estos ingredientes con la primera mezcla. Tamizar el 50% restante del dióxido de silicio coloidal y el talco, y mezclar con los ingredientes anteriores. Finalmente encapsular la formulación así obtenida en cápsulas de gelatina dura. La temperatura durante todo el procedimiento de fabricación, se debe mantener entre 18-22°C con una humedad del 20%. Formulación B: 60 mg de orlistat, 33,8 mg de lactosa spray dried, 10 mg de celulosa microcristalina, 7,2 mg de almidón glicolato de sodio, 3,0 mg de polietilenglicol 4000, 1,2 mg de lauril sulfato de sodio, 0,6 mg de dióxido de silicio coloidal, 1,2 mg de talco . Encapsular en cápsulas de gelatina dura. La formulación B se prepara de acuerdo al procedimiento descrito para la Formulación A. Estudios de Estabilidad: Condiciones de Estudio de Estabilidad Acelerado: Se cuantificó la cantidad del ingrediente activo disuelto para la Formulación A en tres series distintas, con un tamaño de 5.000 cápsulas en cada serie. La cantidad liberada se midió inmediatamente después de la fabricación (T0) de la composición, al mes (T30), a los dos meses (T60) , a los tres meses (T90) y a los seis meses (T180) después de su fabricación. Durante todo el tiempo de almacenamiento, las composiciones farmacéuticas encapsuladas se mantuvieron a 30°C y a una humedad relativa de 65%. Los ensayos de disolución se realizaron en un Aparato USP 2, paletas, en un medio de laurilsulfato de sodio y cloruro de sodio pH 6,0 en un volumen de 900 mL, a una velocidad de 2,75 rpm y una temperatura de 37 °C. Los resultados son resumidos en la Tabla 1. Condiciones de estudio de Estabilidad en Condición Ambiental . Se cuantificó la cantidad del ingrediente activo para la Formulación A en tres series distintas, con un tamaño de 5.000 cápsulas en cada serie. La cantidad liberada se midió inmediatamente después de la fabricación de la composición (T0) y a los seis meses (T180) después de su fabricación. Durante todo el tiempo de almacenamiento, las composiciones encapsuladas se mantuvieron a 25 °C y a una humedad relativa del 60%. Los ensayos de disolución se realizaron en un Aparato USP 2, paletas, en un medio de laurilsulfato de sodio y cloruro de sodio pH 6,0, en un volumen de 900 mL, a una velocidad de 2,75 rpm y una temperatura de 37°C. os resultados son resumidos en la Tabla 2.

Tabla 1.

Tabla 2 ENSAYO DE DISOLUCION FORMULACION A Condición de almacenamiento: 25 °C, 60% Humedad Relativa Tiempo de % disuelto en 30 minutos almacenamie nto (días) Serie 1 Serie 2 Serie 3 0 91, 03 90,9 90,6 90 91, 6 91,1 91, 8 Los resultados resumidos en las Tablas 1 y 2 muestran que en ambas condiciones, la Formulación A se mantiene estable durante todo el periodo de almacenamiento. De esta manera se alcanza una cantidad promedio disuelta del ingrediente activo mayor que 89% cuando la Formulación de la invención se almacena a una temperatura de 30 °C y 65% de Humedad Relativa por un periodo de 30, 60, 90 y 180 días; y mayor que 90% cuando se almacena a 25 °C y 60% de Humedad Relativa. Con estos resultados, sumado a los parámetros de valoración, uniformidad de contenido, identidad; se concluye que la composición farmacéutica de la invención es estable y cumple con los parámetros requeridos de estabilidad en el almacenamiento. Cinéticas de liberación del ingrediente activo: Se midieron cinéticas de liberación del ingrediente activo para la Formulación A en tres series distintas. Se cuantificó la cantidad disuelta de ingrediente activo en el tiempo para cada una de las series inmediatamente después de la fabricación de la composición (T0) y seis meses (T180) después de su fabricación. Durante el periodo de almacenamiento, las composiciones farmacéuticas encapsuladas se mantuvieron a 30°C y a una humedad relativa de 60%. Los ensayos de disolución se realizaron en un Aparato USP 2, paletas, en un medio de laurilsulfato de sodio y cloruro de sodio pH 6,0, en un volumen de 900 mL, a una velocidad de 2,75 rpm y una temperatura de 37°C, midiendo la cantidad de ingrediente activo disuelta a los 15, 30, 45 y 60 minutos. La Figura 1 muestra que todas las series de composiciones farmacéuticas preparadas de acuerdo a la formulación de la presente invención y por el procedimiento aquí descrito, tienen una cinética de disolución equivalente. Es decir, en cada una de las series de la Formulación A, la cantidad de ingrediente activo disuelta en el tiempo es prácticamente la misma. Esto demuestra además la reproducibilidad del procedimiento de fabricación de la composición de la invención, puesto que todas las series mostraron comportamientos similares. En esta Figura 1 se observa que ya a los 15 minutos se ha disuelto un 95% aproximadamente del ingrediente activo, lo que indica la rápida liberación del orlistat desde la forma farmacéutica y por tanto su disponibilidad para ejercer el efecto terapéutico a nivel del tracto gastrointestinal en tiempos muy cortos . Cinéticas de liberación comparativas: Se midieron cinéticas de liberación del ingrediente activo para la Formulación A cápsulas 120 mg y para un producto disponible en el mercado, Xenical® cápsulas 120 mg. Se cuantificó la cantidad disuelta de ingrediente activo en el tiempo. Los ensayos de disolución se realizaron en un Aparato USP 2, paletas; en un volumen de 900 mL, a una velocidad de 2,75 rpm y una temperatura de 37°C, midiendo la cantidad de ingrediente activo a los 15, 30, 45 y 60 minutos . En la Figura 2 se observan diferencias en las cinéticas de liberación del ingrediente activo entre las dos formulaciones ensayadas. En las condiciones del estudio, con la Formulación A, a los 5 minutos ya se ha disuelto un 60% del orlistat; en cambio con Xenical® sólo se obtiene un 26% de disolución aproximadamente, es decir menos de la mitad que con la composición de la invención. De la misma manera, alos 15 minutos se ha disuelto un 90'% aproximadamente del orlistat con la Formulación A y menos de un 70% von Xenical®. A tiempos más largos, los porcentajes disueltos son similares entre ambos productos.

Para determinar si existe una semejanza en los porcentajes de disolución de ambos perfiles, se calculó el factor de similitud f2. En términos prácticos, un valor de f2 > 50 se considera un buen pronosticador de la similitud entre ambos perfiles. F2= 50 log { [1 + (1/n) ?(i-n) D 2] ~ 1 2x 100} D: diferencia del % disuelto en cada punto n: número de puntos Valor f2: 39,5 Dado que el resultado obtenido del factor de similitud entre la Formulación A cápsulas 120 mg y el producto Xenical® cápsulas 120 mg es menor a 50, se concluye que los perfiles de disolución tienen diferencias estadísticamente significativas. En la gráfica se puede observar que esta diferencia se evidencia en los primeros 15 minutos. Mientras que la Formulación A se encuentra 88% aproximadamente disuelto a los 15 minutos, Xenical® necesita de al menos 30 minutos para llegar a un porcentaje similar. Estos resultados indican que la Formulación A tiene un perfil de disolución más rápido que Xenical®, lo que sugiere un efecto terapéutico anticipado para la formulación de la invención. Mediciones in Vitro de la actividad enzimática de la lipasa pancreática : El orlistat actúa a nivel gastrointestinal bloqueando la absorción de triglicéridos mediante la inhibición de la actividad enzimática de la lipasa pancreática . A fin de determinar si la formulación de la invención permanece activa luego de pasar por todas las etapas del procedimiento de fabricación y de ser finalmente formulada en la forma de polvo encapsulado, se midió la actividad de la enzima pancreática in vitro. En paralelo se evaluó la actividad inhibitoria del producto Xenical. El ensayo consiste en dos etapas: 1) La lipasa pancreática hidroliza el sustrato 4-metilumbeliferil oleato (4-MUO) generando 4-metilumbeliferona en el medio de reacción. Esta hidrólisis disminuirá en presencia de un inhibidor de la lipasa; 2) Se realiza la medición fuorescente del metabolito 4-metilumbeliferona generado. La 4 -metilumbeliferona es un compuesto fluorescente que emite luz a 450 nm cuando se excita a 320 nm. Los ensayos se realizaron en dos diferentes temperaturas de incubación, a 24 °C y 37 °C por 30 minutos, en una concentración del ingrediente activo orlistat de 100 nM y 400 nM respectivamente. Se utilizó la enzima pancreática (tipo II de páncreas de porcino) . Se emplearon estas concentraciones de orlistat debido a que presenta una CI50 de aproximadamente 60 nM (Bisogno T, Casció MG, Saha B, Mahadevan A, Urbani P, Mináis A, Appendino G, Saturnino C, Martin B, Razdan R, Di Marzo V. "Development of the first potent and specific inhibitors of endocannabinoid biosíntesis" . Biochim Biophys Acta, 2006; 1761 (2) : 205-212) .

Los resultados se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. 24 °C 37°C 100 nM de orlistat 400 nM de orlistat u.a.: unidades arbitrarias. Los resultados muestran que la formulación de la invención inhibe la actividad enzimática de la lipasa pancreática en un nivel comparable al de Xenical®, tanto a 24°C como a 37°C. Esto indica que el orlistat en la Formulación A permanece activo y por tanto, formulado en la forma de polvos encapsulado, es terapéuticamente efectivo en el tratamiento de la obesidad.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES 1. - Una composición farmacéutica estable CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado de orlistat y los siguientes excipientes: 15 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, 5 a 40 % en peso de un agente de dilución, 1 a 10 % en peso de un desintegrante, 1 a 10 % en peso de un antiaglomerante, 0,5 a 2 % en peso de un surfactante o tensoactivo, 0,5 a 2 % en peso de un glidante, 0 , 5 a 2 % en peso de un lubricante; con respecto al peso total de la composición farmacéutica .
2. 2. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el agente absorbente de humedad se selecciona de carbonato de magnesio, lactosa, manitol granular, sales de calcio o sus mezclas .
3. 3. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 2 CARACTERIZADA porque el agente absorbente de humedad es lactosa spried dried.
4. 4. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el agente de dilución se selecciona de celulosa microcristalina, manitol granular o sus mezclas.
5. 5. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el desintegrante se selecciona de almidón glicolato de sodio, almidón de maíz o derivados de éstos, o sus mezclas.
6. 6. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el antiaglomerante se selecciona de polietilenglicol 4000, dióxido de silicio coloidal, o sus mezclas.
7. 7.- Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el surfactante o tensoactivo se selecciona de un tensoactivo aniónico.
8. 8. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 7 CARACTERIZADA porque el surfactante o tensoactivo se selecciona de laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, o sus mezclas.
9. 9. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el glidante se selecciona de dióxido de silicio coloidal, talco, almidones, ácido esteárico, o sus mezclas.
10. 10. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque el lubricante se selecciona de talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o sus mezclas.
11. 11. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado de orlistat y los siguientes excipientes : 15 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 5 a 40 % en peso de celulosa microcristalina, 1 a 10 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 10 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5 a 2 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 2 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,5 a 2 % en peso de talco, donde el % en peso está definido respecto al peso total de la composición.
12. 12. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 11 CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado de orlistat y los siguientes excipientes : 20 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 7 a 35 % en peso de celulosa microcristalina, 3 a 7 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 5 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5 al, 5 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 1,5 % en peso de dióxido de silicio coloidal. 0,5 a 1,5 % en peso de talco. donde el % en peso está definido respecto al peso total de la composición.
13. 13. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 12 CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado de orlistat y los siguientes excipientes : 25 a 29 % en peso de lactosa spray dried. 7,5 a 8,5 % en peso de celulosa microcristalina . 5,5 a 6,5 % en peso de almidón glicolato de sodio. 2 a 3 % en peso de polietilenglicol 4000. 0,8 a 1,3 % en peso de lauril sulfato de sodio. 0,8 a 1,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal, 0,8 a 1,3 % en peso de talco, donde el % en peso está definido respecto al peso total de la composición.
14. 14. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado de: 25-75 % en peso de orlistat, 15 a 30 % en peso de lactosa spray dried, 5 a 10 % en peso de celulosa microcristalina, 1 a 10 % en peso de almidón glicolato de sodio, 1 a 10 % en peso de polietilenglicol 4000, 0,5 a 2 % en peso de lauril sulfato de sodio, 0,5 a 2 % en peso de dióxido de silicio coloidal, O , 5 a 2 % en peso de talco, donde el % en peso está definido respecto al peso total de la composición.
15. 15. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 14 CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado con los siguientes ingredientes : 120 mg de orlistat, 67,6 mg de lactosa spray dried, 20 mg de celulosa microcristalina, 14,4 mg de almidón glicolato de sodio, 6,0 mg de polietilenglicol 4000, 2,4 mg de lauril sulfato de sodio, 1,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 2,4 mg de talco.
16. 16. - Una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 14 CARACTERIZADA porque comprende una mezcla en polvo encapsulado con los siguientes ingredientes : 60 mg de orlistat, 33,8 mg de lactosa spray dried, 10 mg de celulosa microcristalina, 7,2 mg de almidón glicolato de sodio, 3,0 mg de polietilenglicol 4000, 1,2 mg de lauril sulfato de sodio, 0,6 mg de dióxido de silicio coloidal, 1,2 mg de talco.
17. 17. - Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica estable que comprende una mezcla en polvo encapsulado de orlistat como el ingrediente activo y los siguientes excipientes: 15 a 30 % en peso de un agente absorbente de humedad, 5 a 40 % en peso de un agente de dilución, 1 a 10 % en peso de un desintegrante, 1 a 10 % en peso de un antiaglomerante, 0,5 a 2 % en peso de un surfactante o tensoactivo, 0,5 a 2 % en peso de un glidante, 0,5 a 2 % en peso de un lubricante, donde el % en peso está definido respecto al peso total de la composición, CARACTERIZADO porque comprende las etapas de: a) mezclar el orlistat, el agente absorbente de humedad, una primera parte del glidante, el antiaglomerante, y opcionalmente una primera parte del agente de dilución, b) moler la mezcla de la etapa a) , c) moler el agente de dilución restante, el surfactante y el desintegrante, d) mezclar los ingredientes de las etapas b) y c) e) moler la segunda parte del glidante y el lubricante , f) mezclar los ingredientes de las etapas d) y e) g) encapsular en cápsulas de gelatina dura.
18. 18.- Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica estable, de acuerdo a la reivindicación 17 CARACTERIZADO porque comprende las etapas de: a) mezclar el orlistat, el agente absorbente de humedad, una primera parte del glidante y el antiaglomerante , b) moler la mezcla de la etapa a) , c) moler el agente de dilución, el surfactante y el desintegrante , d) mezclar los ingredientes de las etapas b) y c) e) moler la segunda parte del glidante y el lubricante , f) mezclar los ingredientes de las etapas d) y e) g) encapsular en cápsulas de gelatina dura.
19. 19.- Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 18 CARACTERIZADO porque comprende las etapas de: a) mezclar el orlistat, la lactosa spray dried, una primera parte del dióxido de silicio coloidal y el polietilenglicol 4000, b) moler la mezcla de la etapa a) , c) moler la celulosa microristalina, el lauril sulfato de sodio y el almidón glicolato de sodio, d) mezclar los ingredientes de las etapas b) y c) e) moler la segunda parte del dióxido de silicio coloidal y el talco, f) mezclar los ingredientes de las etapas d) y e) g) encapsular en cápsulas de gelatina dura.
20. 20. - Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica estable de acuerdo a la reivindicación 17 CARACTERIZADO porque se realiza a una temperatura entre 18 - 22°C y una humedad del 20%.
21. 21. - Uso de una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad.