MX2008009752A - Materiales adhesivos a tejidos. - Google Patents

Abstract

Una hoja multi-laminar adhesiva a tejido comprende una capa o lámina estructural unida a una capa que contiene tejido. La capa o lámina estructural comprende uno o más polímeros sintéticos que tienen propiedades de formación de película, y la capa de material que hace contacto con el tejido contiene grupos reactivos al tejido. Los polímeros sintéticos que tienen propiedades de formación de película son preferentemente poliésteres biodegradables y los grupos reactivos al tejido son más preferentemente grupos NHS-éster.

Description

MATERIALES ADHESIVOS A TEJIDOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a una hoja flexible adecuada para utilizarse como un adhesivo y sellador para tejido, y se propone para la aplicación tópica a superficies internas y externas del cuerpo, para propósitos terapéuticos. La invención también se refiere a un proceso para la preparación de tal hoja, y a métodos para utilizar tal hoja. En particular, la invención se refiere a una hoja polimérica auto-adhesiva, biocompatible e hidratable, que puede utilizarse para propósitos terapéuticos tales como la curación de heridas, la unión, sellado y refuerzo de tejido debilitado, y para el suministro de agentes terapéuticos, y a un proceso para la preparación, y a métodos para utilizar, tal hoja. La invención se refiere además a dispositivos médicos implantables revestidos con un material similar al de la hoja. Antecedentes de la Invención Existe un considerable interés en el uso, para un número de aplicaciones quirúrgicas u otras terapéuticas, de materiales que se adhieren a tejidos biológicos, e.g., como una alternativa al uso de sujetadores mecánicos tales como suturas, grapas, etc. Las formulaciones de tales materiales que se han propuesto hasta ahora incluyen soluciones viscosas o geles que se fabrican ya sea en esa forma o se preparan inmediatamente antes del uso al mezclar los ingredientes. Tales formulaciones se aplican entonces a la superficie del tejido utilizando un dispositivo aplicador adecuado tal como una jeringa. Las formulaciones del tipo arriba descrito sufren de un número de desventajas. Si la formulación es de baja viscosidad, puede esparcirse a partir del área de aplicación y en consecuencia ser difícil de aplicar de manera precisa al área de tejido deseada. Por otro lado, si la formulación es más viscosa, puede ser difícil de distribuir. En cualquier caso, la formulación, que se prepara en forma hidratada, puede tener un tiempo de vida limitado y puede someterse a solidificación prematura. Por lo tanto, puede ser necesario para toda la formulación, que se utilice de una vez o se deseche. También, la preparación de formulaciones inmediatamente antes de utilizarse al mezclar los ingredientes, es obviamente laboriosa y tardada y puede requerir el uso de aparatos adicionales. Además de estas desventajas, el grado de adhesión entre superficies de tejido que se proporciona por tales formulaciones puede ser menor de lo que se desearía. Las formulaciones de materiales adhesivos a tejido también se han aplicado a soportes adecuados para aplicación a la superficie del tejido. El uso de materiales terapéuticos en la forma de una hoja, parche o película, para administración tópica a cualquier órgano interno o externo del cuerpo, se encuentra bien documentado para un amplio rango de aplicaciones médicas. Sin embargo, una desventaja de productos propuestos hasta ahora, es que el grado de adhesión al tejido subyacente además de su intensidad cohesiva, particularmente a un plazo más largo, puede ser inadecuado. Aunque la adhesión inicial puede ser satisfactoria, la hoja puede separarse subsecuentemente del tejido, con frecuencia después de solamente unos pocos segundos o minutos, e.g., como resultado de la hidratación de la hoja después de su aplicación. Además, la flexibilidad del producto puede ser insuficiente para él para conformarse fácilmente a la superficie a la cual se aplica, que también puede tener un efecto adverso en su adhesión. Como resultado de la inadecuada adhesión de estos productos, puede ser necesario proporcionar refuerzo adicional, e.g., a través de unión mecánica utilizando suturas, grapas o lo similar. Alternativamente, la energía (e.g., energía de luz o térmica) puede aplicarse para iniciar la unión química de la formulación adhesiva al tejido subyacente, y por lo tanto la unión de las superficies del tejido entre sí. Claramente, tales procedimientos introducen desventajas adicionales. Verdaderamente se propone reemplazar o evitar el uso de sujetadores mecánicos tales como suturas o grapas. En muchos casos, el uso de tales sujetadores es ya sea no completamente efectivo (e.g., en el pulmón) o indeseable, ya que su introducción da origen a áreas adicionales de debilidad de tejido. El uso de energía externa requiere la provisión y operación de una fuente de tal energía. Tales fuentes de energía pueden ser costosas y difíciles de operar, particularmente en los confines de una sala de operación o ambiente similar. También, el uso de energía externa para unión puede ser tanto tardada y (en algunos casos) requiere juicio cuidadoso significativo por parte del cirujano, para evaluar cuando se ha suministrado suficiente energía para efectuar la unión sin dañar el tejido subyacente . Una desventaja de los productos tipo hoja para aplicaciones como se describe arriba es que pueden carecer del grado de flexibilidad que puede ser necesario o deseable para muchas aplicaciones. Esto es particularmente cierto para productos utilizados en el campo cada vez más importante de la cirugía endoscópica ( laparoscopica) , que puede requerir que el producto se doble o enrolle en una configuración compacta antes de la introducción en el cuerpo. Los intentos de volver tales productos más flexibles, e.g., por la inclusión de plastificadores , pueden tener el efecto de reducir la capacidad de adhesión del producto. Ahora se han contemplado mejoras a las hojas adhesivas a tejido o lo similar del tipo general descrito arriba, y a aplicaciones relacionadas de material adhesivo a tejido, que superan o substancialmente mitigan las desventajas arriba mencionadas y/u otras de la técnica anterior. Sumario de la Invención De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una hoja multi-laminar adhesiva a tejido que comprende una capa o lámina estructural, cuya capa o lámina estructural comprende uno o más polímeros sintéticos que tienen propiedades de formación de película, y a cuya capa o lámina estructural se une una capa de material que hace contacto con el tejido que contiene grupos reactivos al tej ido . La hoja de acuerdo con la invención es ventajosa principalmente en que se une de manera efectiva al tejido, permitiéndole utilizarse en una variedad de aplicaciones médicas. Se ha encontrado que la hoja ofrece flexibilidad mejorada y aún retiene buena adhesividad. En modalidades preferidas, la hoja exhibe buena adhesión inicial al tejido al cual se aplica (y de esta manera, puede describirse como "auto-adhesiva") y además permanece bien adherida al tejido durante una escala de tiempo más larga. Sin desear limitarse por ninguna teoría, se considera que la adhesión inicial de la hoja al tejido se atribuye a la unión electrónica de la hoja al tejido, y esta se complementa o reemplaza por unión química covalente eritre los grupos funcionales reactivos al tejido de la formulación y el tejido, en particular entre los grupos amina y/o tiol sobre la superficie del tejido y los grupos funcionales reactivos al tejido de la hoja. Se considera que la adhesión inicial de la hoja a la superficie del tejido se debe a fuerzas de Van der Waals y/o unión de hidrógeno entre la hoja y la superficie del tejido. En contacto con la superficie del tejido, la hoja se hidrata, causando así la reacción entre los grupos funcionales reactivos al tejido y la superficie del tejido subyacente. Tales reacciones entre los grupos funcionales reactivos al tejido y el tejido subyacente dan como resultado alta adhesión entre la hoja y la superficie del tejido. La hoja puede absorber fluidos fisiológicos (como una consecuencia de la aplicación sobre superficies del tejido de exudación) , y cualquier solución adicional utilizada para hidratar la hoja después de la aplicación (tales fluidos pueden ser soluciones comúnmente utilizadas en irrigación quirúrgica) , volviéndose más flexible y adherentes a las superficies del tejido, y proporcionando mediante esto un sellador adhesivo con funciones hemostáticas y pneumostáticas . El uso de la hoja reduce o elimina la necesidad de medios adicionales de unión mecánica al tejido (e.g., suturas o grapas), o la necesidad de proporcionar energía externa en la forma de calor o luz para originar adherencia de la hoja al tejido subyacente. Otra ventaja de la hoja de acuerdo con la invención es que se aplica al tejido como un artículo preformado, en vez de prepararse al mezclar los materiales inmediatamente antes de uso. Además, debido a que la hoja es, hasta que se hidrata y después del contacto con la superficie del tejido, esencialmente inactiva, la hoja no se encuentra propensa a reacción prematura y como resultado su vida en almacén puede ser considerable, e.g., más de seis meses cuando se almacena de manera apropiada a temperatura ambiente. Por el término "hoja" se entiende un artículo con un espesor que es considerablemente menor a sus otras dimensiones. Tal artículo puede describirse alternativamente como un parche o una película. En modalidades preferidas de la invención, la capa o lámina estructural es una lámina que comprende dos o más capas separadas que se unen. En modalidades particularmente preferidas, la lámina comprende capas alternantes de polímero que tienen propiedades de formación de película y material que contiene grupos funcionales reactivos. En general, se ha encontrado que las hojas que comprenden una lámina estructural se desempeñan mejor, en términos de adhesión a tejido y/o elasticidad y/o mantenimiento de la integridad estructural, que las hojas con una sola capa estructural. En tal caso, la hoja de acuerdo con la invención más preferentemente comprende un número par de capas, y en particular capas alternantes de polímero que forma película y material que contiene grupos reactivos. Puede entonces considerarse que la hoja comprende una lámina estructural que comprende n capas de polímero que forma película con n-1 capas de material reactivo intercaladas entre ellas, y una capa que hace contacto con el tejido de material reactivo al tejido. El valor de n puede ser 1, en cuyo caso la hoja comprende simplemente una sola capa estructural y la capa que hace contacto con el tejido. Alternativamente, n puede ser 2 o 3, en cuyo caso la hoja comprende 4 o 6 capas en total. Las hojas en las cuales n=2 son actualmente las más preferidas. El material que contiene grupos funcionales reactivos pueden ser los mismos, o similares al, material reactivo al tejido de la capa que hace contacto con el tej ido . En otro aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo adecuado para la implantación en el cuerpo humano o animal, cuyo dispositivo lleva, en al menos parte de la superficie externa del mismo, un revestimiento que comprende uno o más polímeros con propiedades de formación de película, uniéndose al menos parte de dicho revestimiento a una capa de material que comprende grupos funcionales reactivos al tej ido . En este aspecto de la invención, el revestimiento de polímero que forma película proporciona un medio para unión al dispositivo del material que comprende grupos funcionales reactivos al tejido, el último material proporciona un medio para sujetar el dispositivo en su posición deseada dentro del cuerpo. Este aspecto de la invención, por lo tanto, puede ser de utilidad particular en relación a dispositivos implantables que de otra manera serían difíciles de fijar en posición dentro del cuerpo, por ejemplo, debido a que se hacen de un material que es químicamente inerte y no susceptible de reacción con el tejido circundante o con grupos de enlace químico. En la siguiente descripción detallada de la invención, se hace referencia principalmente a modalidades de la invención que tienen la forma de hojas. Se apreciará, sin embargo, que los comentarios análogos aplican, en donde sea apropiado, a modalidades de la invención que incluyen revestimientos en dispositivos implantables. En otro aspecto, la invención también proporciona un método para unir una superficie del tejido a otro tejido, o sellar una superficie del tejido, cuyo método comprende aplicar a la superficie del tejido una hoja de acuerdo al primer aspecto de la invención.

La hoja de acuerdo con la invención también puede utilizarse para el suministro de uno o más agentes antiinfectivos o terapéuticamente activos al sitio al cual se aplica la hoja. En tal caso, el (los) agente (s) puede (n) incorporarse en la hoja, e.g., por mezcla con los otros ingredientes que se utilizan en la fabricación de la hoja. Alternativamente, el (los) agente (s) pueden unirse covalentemente a un componente de la hoja. Sin embargo, en otras modalidades, la hoja está libre de agentes terapéuticamente activos. En una manera similar, uno o más agentes terapéuticamente activos pueden incorporarse en el material aplicado a la superficie externa de un dispositivo implantable de acuerdo al segundo aspecto de la invención. Descripción Detallada de la Invención Abreviaciones AAc ácido acrilico AIBN azo-iso-butironitrilo DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorómetaño DCU diciclohexilurea DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPBS Salina Regulada por Fosfato de Dulbecco ENT oído, nariz y garganta HPC hidroxipropilcelulosa IPA iso-propanol Mn peso molecular promedio numérico Mw peso molecular promedio ponderal MeOH metanol NHS N-hidroxisuccinimida NVP N-vinil pirrolidona PEG polietilenglicol PLG poli ( DL-láctido-co-glicólido) poli (VP-AAc) copolímero de vinil pirrolidona y ácido acrílico poli (VP-AAc (NHS) ) copolímero de vinil pirrolidona y NHS éster de ácido acrílico poli (VP-AAc-AAc (NHS ) ) terpolímero de vinil pirrolidona, ácido acrílico y NHS éster de ácido acrílico Naturaleza de la capa o lámina estructural La hoja de acuerdo al primer aspecto de la invención incluye una capa o lámina estructural que comprende al menos un polímero que forma película. La capa o lámina estructural puede consistir completa o substancialmente de manera completa del polímero que forma película. En otras modalidades, la capa o lámina estructural consiste grandemente de polímero que forma película. Por ejemplo, la capa o lámina estructural puede comprender más del 80%, más del 90% o más del 95% p/p de polímero que forma película. Una variedad de polímeros de formación de película adecuados puede utilizarse para formar la primera capa, siempre que muestren propiedades de formación de película adecuadas junto con adecuación para aplicaciones médicas, en particular ausencia de toxicidad, biocompatibilidad y, usualmente, bioreticulación . Más comúnmente, la primera capa comprende solo un polímero que forma película. Alternativamente, la primera capa puede formarse de más de un polímero que forma película. El polímero que forma película puede ser sintético, o puede ser, o puede derivarse de, un material que ocurre de manera natural. Un grupo particularmente preferido de polímeros sintéticos que puede ser adecuado para utilizarse en la invención son poliésteres biodegradables . Los ejemplos específicos de tales polímeros son ácido poliláctico y ácido poliglicólico, y copolímeros y mezclas de los mismos. Otros ejemplos incluyen policaprolactonas y polihidroxialcanoatos , tales como polihidroxibutirato, polihidroxivalerato y polihidroxihexanoato . Los polímeros de poliéster actualmente más preferidos para utilizarse en la invención son copolímeros de poli ( láctido-co-glicólido) [también referido como poli (ácido láctico-co-glicólico) ] , que generalmente son biodegradables y biocompatibles, y son solubles en un amplio rango de solventes orgánicos.

En las modalidades actualmente más preferidas de la hoja, que comprenden una lámina estructural, las modalidades particularmente preferidas son aquellas que comprenden capas alternantes de material de poliéster biodegradable y material que contiene grupos funcionales reactivos. De esta manera, en un aspecto especifico de la invención, se proporciona una hoja multi-laminar adhesiva a tejido que comprende una lámina estructural, cuya lámina comprende n capas de un poliéster biodegradable con n-1 capas de material que contiene grupos funcionales reactivos intercaladas entre ellas, y una capa que hace contacto con el tejido de material reactivo al tejido, en donde n tiene un valor de 1, 2 o 3, más preferentemente 2. En tales modalidades, la capa distal a la capa que hace contacto con el tejido es de poliéster, que es substancialmente no adhesiva a tejido. Tales hojas, por lo tanto, generalmente se adhieren solamente al tejido objetivo (al cual la capa que hace contacto con el tejido, que contiene grupos funcionales reactivos al tejido, se aplica), y no a tejidos circundantes (e.g., la pared pleural o peritoneal ) . Otros ejemplos de polímeros sintéticos que pueden ser adecuados son polímeros aminados tales como PEGs aminados (incluyendo aquellos vendidos bajo la marca comercial JEFFA INE) y polialilaminas .

Los polímeros de formación de película adicionales que pueden ser adecuados para utilizarse en la invención son polisacáridos , y en particular polisacáridos básicos. Naturaleza de la capa que hace contacto con el tejido La hoja de acuerdo al primer aspecto de la invención tiene una capa que hace contacto con el tejido que comprende un material que contiene grupos funcionales reactivos al tejido. Ese material preferentemente comprende uno o más polímeros que contienen grupos funcionales reactivos al tejido. Por "grupos funcionales reactivos al tejido" se entiende grupos funcionales capaces de reaccionar con otros grupos funcionales presentes en la superficie del tejido para formar enlaces covalentes con el tejido. Los tejidos generalmente consisten parcialmente de proteínas, que comúnmente contienen porciones tiol y amina primaria. Muchos grupos funcionales tales como éster de imido, carbonato de p-nitrofenilo, NHS éster, epóxido, isocianato, acrilato, sulfona de vinilo, ortopiridil-disulfuro, maleimida, aldehido, yodoacetamida, y otros, pueden reaccionar con tioles o aminas primarias, y por lo tanto constituir "grupos funcionales reactivos al tejido". Como se utiliza en la presente, el término NHS o NHS éster se propone comprender no solamente N-hidroxisuccinimida por sí misma, sino también derivados de la misma en la cual el anillo de succinimidilo se substituye. Un ejemplo de tal derivado es N-hidroxisulfosuccinimidilo y sales de los mismos, particularmente la sal de sodio, que puede incrementar la solubilidad del material reactivo al tejido. Los grupos funcionales reactivos al tejido que pueden ser de utilidad en la presente invención son cualquier grupo funcional capaz de reacción (bajo las condiciones prevalentes cuando la formulación se aplica a tejido, ie en un ambiente acuoso y sin la aplicación de cantidades significativas de calor u otra energía externa) con grupos funcionales presentes en la superficie del tejido. La última clase de grupo funcional incluye grupos tiol y amina, y grupos funcionales reactivos al tejido por lo tanto incluyen grupos reactivos a grupos tiol y/o amina. Los ejemplos son: éster de imido; carbonato de p-nitrofenilo; NHS éster; epóxido; isocianato; acrilato ; sulfona de vinilo; ortopiridil-disulfuro; maleimida ; aldehido; y yodoacetamida .

NHS éster es un grupo funcional reactivo al tejido particularmente preferido. Además de los grupos funcionales reactivos al tejido, el (los) polímero (s) que hacen el material de la segunda capa pueden contener grupos funcionales que, aunque no son reactivos ellos mismos al tejido al cual se aplica la hoja, proporcionan buena adhesión de contacto entre la hoja y el tejido. Tales grupos funcionales se refieren en la presente como "grupos funcionales no reactivos". Ejemplos de grupos funcionales no reactivos incluyen hidroxilo, aminas o amidas heterocíclicas (e.g., en residuos de vinil pirrolidona) y, particularmente, grupos carboxilo (e.g., en residuos de ácido acrílico) . Particularmente se prefiere que los grupos funcionales reactivos al tejido sean derivados activados de grupos funcionales no reactivos. En ciertas modalidades, todos los grupos funcionales no reactivos pueden activarse para formar grupos funcionales reactivos al tejido. En otras modalidades, solamente algunos de los grupos funcionales no reactivos pueden activarse para formar grupos funcionales reactivos al tejido. En el último caso, la intensidad de la adhesión de contacto inicial de la hoja al tejido al cual se aplica, y la intensidad de la adhesión a plazo más largo originada por la reacción covalente de los grupos funcionales reactivos al tejido con grupos funcionales en el tejido pueden variarse y controlarse al variar la proporción de los grupos no reactivos que están en forma activada. NHS éster es un grupo funcional reactivo al tejido particularmente preferido, y por lo tanto, los polímeros reactivos al tejido preferidos son polímeros ricos en NHS éster. Los polímeros reactivos al tejido particularmente preferidos son terpolímero de poli (VP-AAc (NHS ) ) y poli (VP-AAc-AAc (NHS) ) . La suficiencia del grado de adhesión inicial de una hoja al tejido, por el (los) polímero (s) bioadhesivo ( s ) , puede determinarse cuantitativamente in vitro, por ejemplo, al realizar una prueba de intensidad de adhesión. Esta prueba se realiza al permitir que la hoja se adhiera a un substrato adecuado (asegurado en una posición fija), mientras la hoja por sí misma se une físicamente a un punto separado a la carga de un aparato de prueba de tensión, colocada de manera que, antes de la prueba, la hoja no está bajo carga. La celda de carga se mueve a lo largo de un eje substancialmente perpendicular a aquel a lo largo del cual se coloca el substrato. La prueba incluye movimiento de la celda de carga lejos del substrato, a una velocidad predeterminada constante, hasta que la hoja se separa del substrato. La salida de la prueba es una medida cuantitativa de la energía de adhesión para esa hoja - ie la cantidad acumulativa de energía requerida para romper la interacción entre la hoja y el substrato al cual se adhiere. Una energía acumulativa adecuada de adhesión para la hoja de acuerdo con la invención sería no menos de 0.5mJ. En ciertas modalidades de la invención, un polímero reactivo al tejido preferido es terpolímero de poli (VP-AAc-AAc(NHS)). Los grupos carboxilo en poli (VP-AAc) pueden convertirse en NHS ásteres por reacción con NHS en la presencia de DCC (ver Ejemplo 9) . Si el contenido de ácido del poli (VP-AAc) se determina (en moles), la proporción de grupos ácidos convertidos a grupos reactivos al tejido pueden controlarse al agregar el por ciento molar deseado de NHS. Otro polímero reactivo al tejido que puede utilizarse, que contiene grupos hidroxilo, es una forma activada de succinato HPC, e.g., succinato HPC-NHS. En este caso, algunos de los grupos hidroxilo se activan con NHS a través de enlace de ácido succínico (ver Ejemplo 11) . Las propiedades de la hoja adhesiva a tejido pueden optimizarse por inclusión de otros polímeros y aditivos. Aditivos que Mejoran la Propiedad Aunque en general la hoja de acuerdo al primer aspecto de la invención tiene flexibilidad adecuada, sin embargo, puede ser deseable mejorar además la flexibilidad, elasticidad y/o resistencia a humedad de la hoja por la adición de uno o más plastificantes y elastómeros a la capa o lámina estructural y/o la capa que hace contacto con el tejido. En particular, las especies de bajo peso molecular tal como glicerol y PEG de bajo peso molecular pueden incorporarse en las formulaciones para incrementar la flexibilidad. Los ejemplos de elastómeros adecuados que pueden incorporarse en el producto incluyen poli (caprolactonas) , poli (uretanos ) y poli (siliconas) . Tales materiales pueden incrementar la flexibilidad y/o elasticidad de la hoja cuando se agregan a niveles de hasta 30% en peso de los ingredientes que hacen la hoja. Sin embargo, la inclusión de altos niveles de tales materiales puede tener un efecto dañino del desempeño adhesivo de la hoja. Para desplazar esta desventaja, los aditivos pueden funcionalizarse para incluir grupos funcionales reactivos al tejido que pueden participar en la adhesión a tejido. Tampones químicos La reacción entre los grupos funcionales reactivos al tejido en la hoja y grupos funcionales en la superficie del tejido puede variar con pH. Por lo tanto, puede ser preferible tamponar químicamente la superficie del tejido inmediatamente antes de la aplicación o, más preferentemente, incluir un tampón químico en la formulación utilizada para preparar la hoja, en particular, la capa que hace contacto con el tejido de la hoja. El trabajo promedio de adhesión de ciertas hojas de acuerdo con la invención a hígado porcino removido puede mejorarse al tamponar químicamente la superficie del tejido con tampón químico de fosfato/carbonato de pH 10.5. Unión de componentes de la hoja durante la fabricación Los materiales de la capa o lámina estructural y/o la capa que hace contacto con el tejido pueden unirse durante el proceso de fabricación. Tal unión puede incrementar la resistencia física de la hoja y puede optimizar las propiedades de la hoja, en particular en términos del tiempo requerido para bioreticulación de la hoja después que se ha aplicado . La unión puede originarse por varios medios, que incluyen fundición de capas componentes de solventes comunes. Un método adicional incluye una formulación de la cual se prepara la capa o lámina estructural y/o capa que hace contacto con el tejido, que comprende al menos dos grupos funcionales que son capaces de reaccionar con grupos funcionales presentes en el material que está por unirse. Este componente, por lo tanto, actuará como un agente degradante. Preferentemente, el agente degradante contiene al menos dos grupos funcionales de la misma forma. De esta manera, el agente degradante es más preferentemente un agente degradante homobifuncional u homopolifuncional . Forma física de la hoja La hoja puede tener típicamente un espesor total de desde 0.01 a 1 mm, típicamente 0.01 a 0.5mm, y más comúnmente 0.015 a 0.2 mm o 0.015 a O.lmm, e.g., 0.015 a 0.05mm. En modalidades actualmente preferidas, el espesor de la capa que contacta el tejido es mayor que el espesor de la capa o lámina estructural. Por ejemplo, la capa que hace contacto con el tejido puede tener un espesor que considera más del 50% del espesor total de la hoja, o más del 60%. La hoja puede producirse con, o subsecuentemente cortarse en, dimensiones de desde unos pocos milímetros cuadrados hasta varias décimas de centímetros cuadrados. Fabricación de la hoja Más convenientemente, la hoja de acuerdo con la invención puede prepararse por formación gradual de las capas individuales que forman la hoja. La capa estructural o (como se prefiere) la capa de la lámina estructural que es distal a la capa que hace contacto con el tejido puede prepararse primero, e.g., al fundir una solución del material que forma esa capa en un solvente adecuado, ya sea en una placa o molde adecuado o sobre un papel de liberación adecuado, eg, un papel de liberación revestido con silicona. La solución fundida se seca entonces o se deja secar, opcionalmente bajo condiciones de temperatura elevada y/o presión reducida. Las capas sucesivas de la lámina estructural pueden entonces fundirse sobre la primera capa pre-formada, seguido en cada caso por secado para remover el solvente, y en donde sea apropiado, la solidificación para lograr un grado deseado de reticulación. La solidificación se promueve más preferentemente por aplicación de temperaturas elevadas (típicamente hasta una hora o más a temperaturas de hasta 60 °C o más altas ) . Finalmente, la capa que hace contacto con el tejido puede fundirse sobre la capa o lámina estructural. De nuevo, esto preferentemente se sigue por secado para remover solvente, y solidificación para lograr un grado deseado de reticulación. La solidificación preferentemente ocurre al menos parcialmente a temperaturas elevadas (típicamente en exceso de diez minutos y hasta una hora o más a temperaturas de hasta 60°C) . Cada capa de la hoja puede fundirse en una operación única. Alternativamente, de manera particular para las capas que son relativamente gruesas (ie que son gruesas relativas a otras capas de la hoja), puede formarse una capa por fundición sucesiva de las sub-capas más delgadas. Una vez fabricada, y antes de utilizarse, la hoja de acuerdo con la invención típicamente tendrá un contenido de agua menor a 10% p/p, y más comúnmente menor a 5% p/p. Durante la fabricación puede imprimirse una imagen o marca alfanumérica sobre la superficie de las capas individuales de la hoja. Esta marca puede utilizarse para distinguir la superficie adhesiva a tejido de la superficie no adhesiva, alternativamente puede utilizarse para denotar la identidad del producto o fabricante. Un cromóforo que puede utilizarse como un agente de marca incluye azul metileno. Típicamente, los dispositivos implantables de acuerdo con la invención pueden prepararse por cualquier método conveniente para aplicar el revestimiento al dispositivo. Por ejemplo, las capas del revestimiento pueden fundirse en el dispositivo en una manera análoga a la manera en la cual los materiales de la capa o lámina estructural y capa que hace contacto con el tejido se funden, como se describe arriba. Alternativamente, el revestimiento puede aplicarse al sumergir un dispositivo en formulaciones liquidas o al rociar el dispositivo con formulaciones líquidas . Aplicaciones terapéuticas de la hoja La hoja de acuerdo con la invención es adecuada para aplicación tanto a superficies internas como externas del cuerpo, ie puede aplicarse tópicamente al exterior del cuerpo (e.g., a la piel) o a superficies internas tales como superficies de órganos internos expuestos durante los procedimientos quirúrgicos, que incluyen cirugía convencional y mínimamente invasiva) . La hoja de acuerdo con la invención es particularmente adecuada para aplicaciones quirúrgicas en las siguientes áreas: Torácica/cardiovascular Cirugía general ENT Urología Ora1/máxilofacial Ortopédica Neurológica Gastroenterología Oftalmología Ginecología/obstetricia Los usos posibles se describen en más detalle abaj o . Curación de heridas La naturaleza degradable de la hoja significa que puede soportar y promover la curación de heridas durante tanto procedimientos internos como tópicos. Una vez que la hoja comienza a degradarse, los fibroblastos se moverán hacia adentro y comenzarán a depositar componentes de la matriz extracelular . Por lo tanto, la hoja puede utilizarse como un revestimiento interno o externo. Además, los factores tales como factores de crecimiento y cAMP que se conocen por promover la proliferación de las células de la piel pueden agregarse a la formulación para ayudar en el proceso de curación. La hoja puede diseñarse para controlar la transmisión de humedad y agentes infecciosos, y de esta manera ser útil particularmente en el tratamiento de quemaduras . Cierre de la piel La hoja debe aplicarse tópicamente para promover el cierre de la herida (como una alternativa para suturas) . Esto puede tener efectos benéficos ya que puede reducir la cicatrización, y la formulación y la hoja de esta manera pueden ser útiles para propósitos cosméticos durante cirugía menor (e.g., en Departamentos de Accidentes & Emergencias). Las propiedades auto-adhesivas de la hoja pueden hacerla fácil de aplicar rápidamente. Reparación de hernia La hoja puede utilizarse para proporcionar refuerzo en los procedimientos de reparación de hernia. La unión auto-adhesiva supera los campos potenciales encarados por los productos de malla de refuerzo quirúrgicos convencionales, que requieren suturación o engrapado en un área ya débil. La hoja para tal procedimiento puede maquinarse para tener duración a corto o largo plazo, dependiendo del grado de reparación de tejido requerido. La hoja también puede ser capaz de soportar la aplicación de grapas. La invención también encuentra aplicación en la provisión de un revestimiento de adhesivo para dispositivos de malla para hernia. Anastomosis La hoja proporciona un medio para sellado rápido de, y prevención de escapes en, estructuras tubulares unidas tales como vasos sanguíneos, e injertos de vejiga y vasculares, y el tracto GI. La habilidad de la hoja para soportar la reparación del tejido puede ser de particular valor si se utiliza en reparación del nervio. Sellado de áreas grandes del tejido Las buenas propiedades de sellado y manejo de la hoja, combinadas con sus propiedades auto-adhesivas y habilidad para cubrir un área de superficie grande, significa que pueden ser de uso particular para sellar superficies del tejido removido - en particular aquellas en donde el sangrado difuso es un tema (e.g., el hígado). La hoja también proporciona una matriz de soporte ideal para reparación del tejido en tales sitios. Esto también podría ser aplicable al escape limitante de fluido cerebro-espinal después de la cirugía neurológica. Sellado de escape de aire Además de las propiedades de parche descritas arriba, la alta resistencia a la tracción y buena elasticidad inherente de la hoja (después de la hidratación y reacción de los grupos funcionales reactivos al tejido), la hacen particularmente adecuada para sellar el escape de aire en el pulmón, particularmente después de la remoción del pulmón. De nuevo, después de efectuar un sello, la hoja proporciona una matriz de soporte ideal para la reparación del tejido en tales sitios. Hemostasis La hoja puede aplicarse a un área de sangrado, actuando como una barrera física. El material reactivo al tejido en la hoja puede inmovilizar las proteínas y así promover hemostasis. Administración de agente terapéutico Los fármacos, anti-infectivos y otros agentes terapéuticos (que incluyen agentes biológicamente activos tales como factores de crecimiento, y aún células y componentes celulares) pueden agregarse a la(s) solución (es) utilizada (s) para formar los componentes de la hoja, o enlazarse covalentemente a componentes antes de su uso en la fabricación de la hoja. Una vez que la hoja está en su lugar, después de la aplicación al sitio deseado, el fármaco se liberará lentamente, ya sea por difusión o por maquinación de la hoja, e.g., al controlar el grado de reticulación dentro de esa hoja, de manera que a medida que se degrada con el tiempo se libera el fármaco. La velocidad de liberación puede controlarse por el diseño apropiado de la hoja. La hoja, de esta manera, puede proporcionar un medio para suministrar una cantidad conocida de fármaco ya sea sistémicamente o a un lugar preciso. El fármaco puede unirse directamente a un componente de una solución utilizada en la fabricación de la hoja, o dispersarse simplemente en la solución . Prevención de adhesiones post-quirúrgicas La adhesión post-quirúrgica, la formación de tejido conectivo indeseado entre los tejidos adyacentes, es un problema serio que puede dar origen a mayores complicaciones post-quirúrgicas. Es un problema particular en cirugía del intestino en donde puede causar, por ejemplo, el enroscado del intestino, que puede entonces necesitar intervención quirúrgica adicional. La aplicación del material de hoja de acuerdo con la invención a tejidos expuestos en un procedimiento quirúrgico puede ser efectiva para prevenir adhesiones post-quirúrgicas entre ese tejido y los tejidos cercanos . Procedimientos mínimamente invasivos El uso de técnicas mínimamente invasivas para tomar muestras de tejido por biopsia, insertar dispositivos, suministrar agentes terapéuticos y realizar procedimientos quirúrgicos se desarrolla rápidamente como una elección alternativa a la cirugía "abierta" tradicional. Los procedimientos mínimamente invasivos típicamente resultan en menos dolor, cicatrización, tiempo de recuperación más rápido y menos complicaciones post-operativas para los pacientes, asi como una reducción en los costos de cuidado de la salud. Los procedimientos se toman utilizando instrumentos especialmente diseñados que se insertan a través de incisiones quirúrgicas pequeñas del tamaño de un ojo de cerradura. La hoja puede introducirse en el cuerpo a través de instrumentos de cirugía mínimanente invasivos y sistemas de trocado especialmente diseñados y existentes, y la hoja puede formarse o prepararse a un tamaño y configuración apropiados, incluyendo estribos para utilizarse con dispositivos de engrapado. La flexibilidad de la hoja le permite formarse en una configuración de tamaño reducido, por ejemplo, al doblar o enrollar la hoja, y por lo tanto facilita el uso de la hoja en procedimientos de cirugía mínimamente invasivos y/u otros procedimientos en donde se restringe el acceso. La buena adhesión de contacto inicial de la hoja al tejido a la cual se aplica también puede ser particularmente útil en tales procedimientos. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra de manera esquemática, y no a escala, la estructura de una modalidad de una hoja adhesiva a tejido de acuerdo con la invención. La Figura 2 ilustra la síntesis de poli (N-vinil pirrolidonaso-ácido co-acrílico25-ácido co-acrílico-N-hidroxisuccinimida éster2s) . Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La invención se describirá ahora en mayor detalle, a manera de ilustración solamente, con referencia a los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos 1 y 2 describen la fabricación de hojas adhesivas a tejido de acuerdo con la invención. Los Ejemplos 3 a 5 describen el desempeño y características de tales hojas. Los Ejemplos 6 y 7 describen la síntesis de material que contiene grupos reactivos al tejido que se utiliza en las hojas de los Ejemplos 1 y 2. El Ejemplo 8 describe la síntesis de una forma alternativa de material reactivo al tejido. Ejemplo 1 Preparación de hoja multi-laminar Una hoja adhesiva a tejido multi-laminar de acuerdo con la invención se muestra de manera esquemática en la Figura 1. La hoja comprende una lámina estructural y una capa que hace contacto con el tejido. La lámina estructural tiene la forma de: a) una primer capa 1 de PLGA; b) una segunda capa 2 de poli (VP-AAc-AAc (NHS )) ; y c) una tercer capa 3 de PLGA. La capa que hace contacto con el tejido 4 se une a la tercer capa 3 y comprende poli (VP-AAc-AAc (NHS )) . Las capas, primera y tercera, 1, 3, tienen cada una un espesor de aproximadamente 4 µ??, y la segunda capa 2 un espesor de aproximadamente 3 um. La capa que hace contacto con el tejido 4 tiene un espesor de aproximadamente 22 µ?t?, y consiste de tres sub-capas 4a-c de aproximadamente igual espesor . La hoja se prepara como sigue: 1.1 Preparación de soluciones Se preparan tres soluciones como sigue: Solución A es lOg PLG disuelto en 100 mi DCM. Solución B es 7.5g poli (VP-AAc-AAc (NHS ) ) disuelto en 100ml DCM/MeOH 15/4. Solución C es 2.5g de azul metileno disuelto en 50ml de agua. 1.2 Fundición de la capa 1 La Solución A se funde sobre papel de liberación respaldado con silicona utilizando un dispositivo referido como una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. 1.3 Fundición de la capa 2 La Solución B se funde sobre la Capa 1 utilizando una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. 1.4 Aplicación de logo La Solución C se imprime en la superficie de la Capa 2 para formar un logo de comercio/visualización. 1.5 Fundición de la capa 3 La Solución A se funde sobre la Capa 2 utilizando una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. 1.6 Fundición de la capa 4a a c La Solución B se funde sobre la Capa 3 utilizando una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. La Solución B se funde sobre la Capa 4a utilizando una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. La Solución B se funde sobre la Capa 4b utilizando una barra K. La película se seca por 16 horas a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación . 1.7 Corte El producto se corta a un tamaño utilizando cortadores especialmente diseñados y se separa del papel de liberación . 1.8 Secado final El producto se seca por 24 horas a 20°C/presión reducida.

Ejemplo 2 Preparación alternativa de la hoja multi-laminar Una hoja adhesiva a tejido de dos capas de acuerdo con la invención comprende una capa estructural y una capa que hace contacto con el tejido. La capa estructural tiene la forma de una primer capa, única 1 de PLGA. La capa que hace contacto con el tejido 2 se une a la primer capa 1 y comprende poli (VP-AAc-AAc (NHS )) . La primer capa 1 tiene un espesor de aproximadamente 15 µp?. La capa que hace contacto con el tejido 2 tiene un espesor de aproximadamente 22 µ?t?. La hoja se prepara como sigue: 2.1. Preparación de soluciones Se preparan tres soluciones como sigue: Solución A es lOg PLG disuelto en 100 mi DCM. Solución B es lOg poli (VP-AAc-AAc (NHS ) ) disuelto en 100ml DCM/MeOH 15/4. Solución C es 2.5g de azul metileno disuelto en 50ml de agua. 2.2 Fundición de la capa 1 La Solución A se funde sobre papel de liberación respaldado con silicona utilizando un dispositivo referido como una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. 2.3 Fundición de la capa 2 La Solución B se funde sobre la Capa 1 utilizando una barra K. La película se seca por 30 minutos a 20°C/presión atmosférica. La película no se remueve del papel de liberación. 2.4 Aplicación de logo La Solución C se imprime en la superficie de la Capa 2 para formar un logo de comercio/visualización. 2.5 Corte El producto se corta a un tamaño utilizando cortadores especialmente diseñados y se separa del papel de liberación . 2.6 Secado final El producto se seca por 24 horas a 20°C/presión reducida . Ejemplo 3 Desempeño adhesivo in vitro El desempeño adhesivo in vitro al hígado de una hoja de acuerdo con la invención se ha cuantificado utilizando una máquina de prueba universal Zwick. Después de minutos de inmersión en DPBS, el trabajo promedio de adhesión es típicamente 7 a 14mJ. Ejemplo 4 Características físicas El producto es una película transparente/opaca con el logo visible a través de la misma. Utilizando una máquina de prueba universal Zwick la resistencia a la tracción se cuantifica como típicamente 2 a 9MPa. Ejemplo 5 Desempeño del adhesivo in vivo Las hojas del tipo presentado en el Ejemplo 1 se han utilizado para eliminar el escape de sangre, fluido y aire de las lesiones de biopsia de perforación estándar al tejido de hígado y pulmón. Después de la aplicación, la hoja se adhiere firmemente a la superficie del tejido y resulta en la estabilización inmediata del sitio de lesión, resultando en hemo y/o pneumostasis satisfactoria. La curación evaluada macroscópicamente y por examinación histológica de tejidos 14 días después de la aplicación revela buena curación y sellado del sitio de lesión original con tejido normal adyacente a los restos de la hoja. Estos restos se encapsulan por una cobertura fibrosa delgada. El material restante continúa reabsorbiéndose por actividad macrofágica e infiltración celular, que se completa grandemente por 50 días. Ejemplo 6 Síntesis de terpolímero de poli (VP-AAc-AAc (NHS ) ) La reacción se muestra de manera esquemática en la Figura 2. 2000ml de D SO desoxigenado se calientan a 80°C. 121.3g (1.09 moles) de NVP y 78.7g (1.09 moles) de AAc se agregan al DMSO seguido por 0.04g (2.44xl0~4 moles) de AIBN. La reacción se deja a 80°C por 17-19 horas y después se deja enfriar a temperatura ambiente. 125.6 g (1.09 moles) de NHS se disuelven en la solución de polímero seguido por la adición de 112.6 g (0.545 moles) de DCC disuelto en 225ml de DMF. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente por 96 horas. El subproducto de reacción, DCU, se remueve por filtración bajo presión reducida utilizando un filtro de vidrio sinterizado. El polímero se aisla al mezclar con 2000ml de IPA seguido por precipitación de 13000ml de éter dietílico seguido por filtración. El polímero se enjuaga tres veces en 2500ml de éter dietílico y después se seca a 40°C bajo presión reducida. El polímero se purifica además para remover cantidades indicadoras de contaminantes por una extracción Soxhlet utilizando IPA. El polímero extraído por Soxhlet se purifica además al preparar una solución al 6% p/v en DCM/MeOH (15/4 v/v) y después la precipitación de un exceso de 50 veces de éter dietílico, seguido por el enjuague subsiguiente en éter dietílico. El polímero purificado se seca a 40°C bajo presión reducida. Los pesos moleculares aproximados Mn=2-5,000, M„=10-30,000.

Ejemplo 7 Síntesis alternativa de terpolímero de poli (VP-AAc-AAc (NHS ) ) 400ml de tolueno desoxigenado se calientan a 80°C. 31.6g (0.28 moles) de NVP y 20.6g (0.28 moles) de AAc se agregan al tolueno inmediatamente seguido por O.lg (6.1xl0~4 moles) de AIBN. La reacción se deja a 80°C por 17-19 horas. El polímero se aisla por precipitación en 2000ml de 1/1 v/v de hexano/éter dietilico seguido por filtración bajo presión reducida. El polímero se enjuaga tres veces con 300ml de éter dietilico y finalmente se seca bajo vacío a 40°C. El contenido de ácido del copolímero de poli (VP-AAc) se determina por concentración contra 1.0 de hidróxido de sodio. 50%mol de los grupos ácidos se convierten en NHS éster por reacción con NHS en la presencia de DCC . 33.7g de poli (VP-AAc) que contiene 0.77 moles de funcionalidades de ácido acrílico y 44.54g (0.38 moles) de NHS se disuelven en 1000ml de DMF a 25°C. 79.77g (0.38moles) de DCC se disuelven en 137ml de DMF y se agregan a la solución de polímero y la reacción se agita a 25°C por 96 horas. El subproducto de reacción, DCU, se remueve por filtración bajo presión reducida utilizando un filtro de vidrio sinterizado. El polímero se aisla al agregar a 1250 mi de IPA seguido por precipitación de 5000ml de éter dietilico seguido por filtración. El polímero se enjuaga tres veces en 1000ml de éter dietilico y después se seca a 40°C bajo presión reducida . El polímero puede purificarse además para remover cantidades indicadoras de contaminantes por un número de métodos comúnmente conocidos, por ejemplo, extracción Soxhlet, diálisis o enjuague con el uso de un solvente adecuado tal como IPA. Además, el secado a temperatura elevada bajo presión reducida puede remover cantidades indicadoras de solventes y otra materia volátil. El polímero se purifica además para remover cantidades indicadoras de contaminantes por una extracción Soxhlet utilizando IPA. El polímero extraído por Soxhlet se purifica además al preparar una solución al 6% p/v en DCM/MeOH (15/4 v/v) y después la precipitación de un exceso de 50 veces de éter dietílico, seguido por el enjuague subsiguiente en éter dietílico. El polímero purificado se seca a 40°C bajo presión reducida. Ejemplo 8 Síntesis de HPC-succinato NHS lOg de HPC (M„ aproximadamente 370, 000) se disuelven en 350ml de N.metilpirrolidona anhidra a 80°C. Se agregan 1.4g (0.014 moles) de anhídrido succínico y 1.71g (0.014moles) de 4-dimetilaminopiridina . La reacción se deja durante la noche a 80°C. La solución se enfría a temperatura ambiente y se agregan 400ml de IPA. El polímero se precipita de 3000ml de éter dietilico, filtran y enjuagan sucesivamente con 300ml de éter dietilico. Finalmente, el polímero se seca bajo vacío a 40°C. El polímero se disuelve entonces en DMF y reacciona con NHS en la presencia de DCC para formar el compuesto NHS éster reactivo a tiol y amina.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES 1. Una hoja mult i-laminar adhesiva a tejido que comprende una capa o lámina estructural, cuya capa o lámina estructural comprende uno o más polímeros sintéticos que tienen propiedades de formación de película, y a cuya capa o lámina estructural se une una capa que hace contacto con el tejido de material que contiene grupos reactivos al tejido.
2. 2. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende una lámina estructural que comprende dos o más capas separadas que se unen entre si.
3. 3. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 2, en donde la lámina comprende capas alternantes de polímero que tienen propiedades de formación de película y material que contiene grupos funcionales reactivos.
4. 4. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 3, que comprende una lámina estructural que comprende dos capas de polímero que forma película con una capa de material reactivo interpuesta entre ellas, y la capa que hace contacto con el tejido.
5. 5. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 4, en donde el material reactivo es el mismo que el material de la capa que hace contacto con el tejido.
6. 6. Una hoja como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en donde el uno o más polímeros que tienen propiedades de formación de película son poliésteres .
7. 7. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 6, en donde los poliésteres se seleccionan del grupo que consiste de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactonas , polihidroxialcanoatos, y copolímeros y mezclas de cualquiera de los mismos.
8. 8. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 7, en donde los poliésteres se seleccionan del grupo que consiste de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y copolímeros y mezclas de los mismos.
9. 9. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 8, en donde el poliéster es poli ( láctido-co-glicólido) .
10. 10. Una hoja como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en donde los grupos reactivos al tejido se seleccionan del grupo que consiste de éster de imido; carbonato de p-nitrofenilo; NHS éster; epóxido; isocianato; acrilato; sulfona de vinilo; ortopiridil-disulfuro; maleimida; aldehido; y yodoacetamida .
11. 11. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 10, en donde los grupos funcionales reactivos al tejido son grupos NHS éster.
12. 12. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 10, en donde la capa que hace contacto con el tejido comprende un polímero reactivo al tejido seleccionado del grupo que consiste de terpolímero de poli (VP-AAc (NHS ) ) y poli (VP-AAc-AAc (NHS) ) .
13. 13. Una hoja como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, que tiene un espesor total de desde 0.01 a lmm.
14. 14. Una hoja como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, que tiene un espesor total de desde 0.015 a 0.05mm.
15. 15. Una hoja como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en donde la capa que hace contacto con el tejido representa más del 50% del espesor total de la hoj a .
16. 16. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende una lámina estructural, cuya lámina comprende n capas de un poliéster biodegradable con 1 capas de material que contiene grupos funcionales reactivos interpuestos entre ellas, y una capa que hace contacto con el tejido de material reactivo al tejido, en donde n tiene un valor de 1, 2 ó 3, más preferentemente 2.
17. 17. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 16, en donde el poliéster se selecciona del grupo que consiste de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactonas , polihidroxialcanoatos, y copolímeros y mezclas de cualquiera de los mismos.
18. 18. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 17, en donde el poliéster se selecciona del grupo que consiste de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y copolimeros y mezclas de los mismos.
19. 19. Una hoja como se reivindica en la reivindicación 18, en donde el poliéster es poli ( láctido-co-glicólido)
20. 20. Una hoja como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde el material reactivo al tejido es poli (VP-AAc-AAc (NHS) .
21. 21. Una hoja como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el material que contiene grupos funcionales reactivos es poli (VP-AAc-AAc (NHS) .
22. 22. Un método para fabricar una hoja como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, cuyo método comprende la formación gradual de la(s) capa(s) de la capa o lámina estructural, seguida por la formación de la capa que hace contacto con el tejido.
23. 23. Un dispositivo adecuado para la implantación en el cuerpo de un humano o animal, cuyo dispositivo lleva en al menos parte de la superficie externa del mismo un revestimiento que comprende uno o más polímeros con propiedades de formación de película, uniéndose al menos parte de dicho revestimiento a una capa de material que comprende grupos funcionales reactivos al tejido.
24. 24. Un método para unir una superficie de tejido a otro tejido, o sellar una superficie de tejido, cuyo método comprende aplicar a la superficie del tejido una hoja como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.