BRPI0706906A2

BRPI0706906A2 - folha multilamelar aderente a tecido, método de manufatura de uma folha, dispositivo apropriado para o implante no corpo humano ou animal e método de união de uma superfìcie do tecido a um outro tecido, ou de vedação de uma superfìcie do tecido

Info

Publication number: BRPI0706906A2
Application number: BRPI0706906-5A
Authority: BR
Inventors: David Mandley; David Fortune; Ian Thompson; Diane Morris; Graeme Kettlewell
Original assignee: Tissuemed Ltd
Priority date: 2006-02-03
Filing date: 2007-02-02
Publication date: 2011-04-12

Abstract

FOLHA MULTILAMELAR ADERENTE A TECIDO, MéTODO DE MANUFATURA DE UMA FOLHA, DISPOSITIVO APROPRIADO PARA O IMPLANTE NO CORPO HUMANO OU ANIMAL E MéTODO DE TJNIAO DE UMA SUPERFìCIE DO TECIDO A UM OUTRO TECIDO, OU DE VEDAçAO DE UMA SUPERFìCIE DO TECIDO Trata-se de uma tolha multilamelar aderente a tecido que compreende uma camada ou um laminado estrutural unido a uma camada de contato com o tecido. A camada ou o laminado estrutural compreende um ou mais polímeros sintéticos que têm propriedades formadoras de película e a camada de material de contato com o tecido contém grupos reativos a tecido. Os polímeros sintéticos que têm propriedades formadoras de película são preferivelmente poliésteres biodegradáveis, e os grupos reativos a tecido são mais preferivelmente grupos éster de NHS.

Description

FOLHA MULTILAMELAR ADERENTE A TECIDO, MÉTODO DEMANUFATURA DE UMA FOLHA, DISPOSITIVO APROPRIADO PARA OIMPLANTE NO CORPO HUMANO OU ANIMAL E MÉTODO DE UNIÃO DE UMASUPERFÍCIE DO TECIDO A UM OUTRO TECIDO, OU DE VEDAÇÃO DE UMASUPERFÍCIE DO TECIDO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma folha flexívelapropriada para a utilização como um adesivo e um vedador detecido e que se presta à aplicação tópica às superfíciesinternas e externas do corpo, para finalidades terapêuticas.

A invenção também se refere a um processo para a preparaçãode tal folha e aos métodos de utilização de tal folha. Emparticular, a invenção refere-se a uma folha polimérica auto-aderente, biocompatível e hidratável, que pode ser utilizadapara finalidades terapêuticas tais como a cicatrização deferidas, união, vedação e reforço de tecido enfraquecido epara a aplicação de agentes terapêuticos e para um processode preparação e métodos de utilização de tal folha. Ainvenção refere-se adicionalmente a dispositivos médicosimplantáveis revestidos com o material similar ao da folha.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Há um interesse considerável na utilização, parauma série de aplicações cirúrgicas ou outras aplicaçõesterapêuticas, de materiais que aderem a tecidos biológicos,por exemplo, como uma alternativa à utilização de prendedoresmecânicos tais como suturas, grampos, etc. As formulações detais materiais que foram propostas até o momento incluem assoluções ou os géis viscosos que são manufaturados dessamaneira ou são preparados imediatamente antes da utilizaçãopela mistura dos ingredientes. Tais formulações são entãoaplicadas à superfície do tecido ao utilizar um dispositivoaplicador apropriado tal como uma seringa.

As formulações do tipo descrito acima sofrem de umasérie de desvantagens. Se a formulação tiver uma baixaviscosidade, ela pode se espalhar na área de aplicação edesse modo tornar difícil a aplicação precisa à área detecido desejada. Se a formulação for mais viscosa, por outrolado, pode ser difícil de ser distribuída. Em ambos os casos,a formulação, sendo preparada na forma hidratada, pode teruma vida limitada e pode estar sujeita a cura prematura. Podeser necessário, portanto, que o todo da formulação sejautilizado de uma vez ou seja descartado. Além disso, apreparação de formulações imediatamente antes da utilizaçãopela mistura dos ingredientes é obviamente trabalhosa edemorada, e pode requerer a utilização de aparelho adicional.Além destes inconvenientes, o grau de aderência entre assuperfícies de tecido que é provido por tais formulações podeser menor do que o desejado.

As formulações de materiais aderentes a tecidotambém foram aplicadas a suportes apropriados para aaplicação ã superfície do tecido. A utilização de materiaisterapêuticos na forma de uma folha, de um emplastro ou de umapelícula, para a administração tópica aos órgãos internos ouexternos do corpo, é bem documentada para uma ampla faixa deaplicações médicas. Uma desvantagem dos produtos propostosaté o momento, no entanto, é que o grau de aderência aotecido subjacente além de sua força de coesão,particularmente para um prazo mais longo, pode serinadequado. Embora a aderência inicial possa sersatisfatória, a folha pode subseqüentemente se destacar dotecido, freqüentemente após somente alguns segundos ouminutos, por exemplo, em conseqüência da hidratação da folhaapós a sua aplicação. Além disso, a flexibilidade do produtopode ser insuficiente para que se conforme facilmente àsuperfície à qual é aplicado, o que também pode ter um efeitoadverso em sua aderência.Em conseqüência da aderência inadequada destesprodutos, pode ser necessária a provisão de um reforçoadicional, por exemplo, através da fixação mecânica ao seutilizar suturas, grampos, ou outros ainda. Alternativamente,a energia (por exemplo, energia luminosa ou do calor) podeser aplicada a fim de iniciar a ligação química da formulaçãoaderente ao tecido subjacente e desse modo iniciar a ligaçãodas superfícies de tecido umas às outras. Claramente, taisabordagens introduzem inconvenientes adicionais. A utilizaçãode fixações mecânicas tais como suturas ou grampos éfreqüentemente de fato a finalidade à qual a utilização detais produtos se presta a substituir ou evitar. Em muitoscasos, a utilização de tais fixações não é completamenteeficaz (por exemplo, nos pulmão) ou então é indesejável, umavez que a sua introdução resulta em outras áreas deenfraquecimento de tecido. A utilização de energia externarequer a provisão e a operação de uma fonte de tal energia.Tais fontes de energia podem ser caras e difíceis de seremoperadas, particularmente nos limites de uma sala de operaçãoou um ambiente similar. Além disso, a utilização de energiaexterna para a fixação pode ser demorada e (em alguns casos)requer um julgamento cuidadoso significativo por parte docirurgião, para avaliar quando a energia suficiente foiaplicada para efetuar a fixação sem danificar o tecidosubjacente.

Uma desvantagem dos produtos do tipo folha para asaplicações tais como descritas acima é que eles podem não tero grau de flexibilidade que pode ser necessário ou desejávelpara muitas aplicações. Isto é particularmente verdadeiropara os produtos utilizados no campo cada vez mais importanteda cirurgia endoscópica (buraco de fechadura), que poderequerer que o produto seja dobrado ou enrolado em umaconfiguração compacta antes da introdução no corpo. Astentativas de tornar tais produtos mais flexíveis, porexemplo, através da inclusão de plastificantes, podem ter oefeito de reduzir a capacidade de aderência do produto.

Aperfeiçoamentos foram planejados para as folhasaderentes a tecido ou outros ainda do tipo geral descritoacima e às aplicações relacionadas de material aderente atecido, que superam ou atenuam substancialmente asdesvantagens acima mencionadas e/ou outras da técnicaanterior.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, éapresentada uma folha multilamelar aderente a tecido quecompreende uma camada ou um laminado estrutural, cuja camadaou laminado estrutural compreende um ou mais polímerossintéticos que têm propriedades formadoras de película e aosquais a camada ou o laminado estrutural é unido a uma camadade material de contato com o tecido que contém gruposreativos a tecido.

A folha de acordo com a invenção é vantajosaprincipalmente pelo fato de se ligar eficazmente ao tecido,permitindo que seja utilizada em uma variedade de aplicaçõesmédicas. Foi verificado que a folha oferece uma flexibilidademaior e ainda retém a capacidade de boa aderência. Emrealizações preferidas, a folha exibe boa aderência inicialao tecido ao qual é aplicada (e pode, desse modo, serdescrita como "auto-aderente") e, além disso, permanece bemaderida ao tecido durante um período de tempo mais longo. Semdesejar ficar limitado por qualquer teoria, acredita-se que aaderência inicial da folha ao tecido seja atribuível àligação eletrônica da folha ao tecido, e esta é suplementadaou substituída pela ligação química covalente entre os gruposfuncionais reativos a tecido da formulação e o tecido, emparticular entre os grupos amina e/ou tiol na superfície dotecido e os grupos funcionais reativos a tecido da folha.

Acredita-se que a aderência inicial da folha àsuperfície do tecido ocorra devido ãs forças de Van der Waalse/ou à ligação do hidrogênio entre a folha e a superfície dotecido. No contato com a superfície do tecido, a folha ficahidratada, causando desse modo a reação entre os gruposfuncionais reativos a tecido e a superfície subjacente dotecido. Tais reações entre os grupos funcionais reativos atecido e o tecido subjacente resultam em uma elevadaaderência entre a folha e a superfície do tecido. A folhapode absorver fluidos fisiológicos (em conseqüência daaplicação em superfícies de tecido exsudativas) e quaisquersoluções adicionais utilizadas para hidratar a folha após aaplicação (tais fluidos podem ser as soluções geralmenteutilizadas em irrigação cirúrgica), ficando mais compatível eaderente às superfícies do tecido e provendo, desse modo, umvedante aderente com as funções hemostática e pneumostática.

A utilização da folha reduz ou elimina anecessidade de dispositivos de fixação mecânica adicionais aotecido (por exemplo, suturas ou grampos) ou a necessidade deaplicar energia externa na forma de calor ou de luz paracausar a aderência da folha ao tecido subjacente. Uma outravantagem da folha de acordo com a invenção é que ela éaplicada ao tecido como um artigo pré-formado, em vez de serpreparada pela misturação de materiais imediatamente antes dautilização.

Além disso, uma vez que a folha é essencialmenteinativa, até ser hidratada quando do contato e após o contatocom a superfície do tecido, a folha não é propensa à reaçãoprematura e, em conseqüência disto, a sua vida em armazenagempode ser considerável, por exemplo, de mais de seis mesesquando armazenada apropriadamente à temperatura ambiente.

Pelo termo "folha" entenda-se um artigo com umaespessura que é consideravelmente menor do que as suas outrasdimensões. Tal artigo pode ser alternativamente descrito comoum emplastro ou uma película.

Em realizações preferidas da invenção, a camada ouo laminado estrutural é um laminado que compreende duas oumais camadas distintas que são unidas uma à outra. Emrealizações particularmente preferidas, o laminado compreendecamadas de polímero alternadas que têm propriedadesformadoras de película e o material que contém gruposfuncionais reativos. De maneira geral, foi verificado que asfolhas que compreendem um laminado estrutural têm um melhordesempenho, em termos de aderência ao tecido e/ou àelasticidade e/ou à manutenção da integridade estrutural, doque as folhas com uma única camada estrutural.

Em tal caso, a folha de acordo com a invençãocompreende, com a máxima preferência, um número uniforme decamadas e, em particular, camadas de polímero alternadasformadoras de película e o material que contém gruposreativos. A folha pode ser então considerada comocompreendendo um laminado estrutural que compreende η camadasde polímero formador de película com η-1 camadas de materialreativo entremeadas entre estes e uma camada de material decontato com o tecido reativo a tecido. O valor de η pode ser1, em cujo caso a folha compreende simplesmente uma únicacamada estrutural e a camada de contato com o tecido.

Alternativamente, η pode ser 2 ou 3, em cujo caso afolha compreende quatro ou seis camadas no total. As folhasem que η = 2 são atualmente preferidas.

O material que contém grupos funcionais reativospode ser o mesmo ou similar ao material reativo a tecido dacamada de contato com o tecido.

Em um outro aspecto da invenção, é apresentado umdispositivo apropriado para o implante no corpo humano ouanimal, cujo dispositivo contém em pelo menos parte da suasuperfície externa um revestimento que compreende um ou maispolímeros com propriedades formadoras de película, sendo quepelo menos parte do dito revestimento é unida a uma camada dematerial que compreende grupos funcionais reativos a tecido.

Neste aspecto da invenção, o revestimento dopolímero formador de película provê um meio para a fixação aodispositivo do material que compreende grupos funcionaisreativos a tecido, sendo que este último material provê ummeio para ancorar o dispositivo em sua posição desejadadentro do corpo. Este aspecto da invenção pode ser, portanto,de utilidade particular com relação aos dispositivosimplantáveis que devem ser de alguma outra maneira difíceisde fixar na posição dentro do corpo, por exemplo, porque sãofeitos de um material que é quimicamente inerte e nãoreceptivo à reação com o tecido circunvizinho ou com osgrupos de ligação química.

Na seguinte descrição detalhada da invenção, éfeita referência principalmente às realizações da invençãoque têm a forma de folhas. Deve ser apreciado, no entanto,que comentários análogos se aplicam, onde apropriado, àsrealizações da invenção que envolvem revestimentos emdispositivos implantáveis.

Em um outro aspecto, a invenção também apresenta ummétodo de união de uma superfície do tecido a um outro tecidoou a vedação de uma superfície do tecido, sendo que o métodocompreende a aplicação à superfície do tecido de uma folha deacordo com o primeiro aspecto da invenção.

A folha de acordo com a invenção também pode serutilizada para a aplicação de um ou mais agentesterapeuticamente ativos ou agentes anti-infecção ao local aoqual a folha é aplicada. Em tal caso, o(s) agente(s) pode(m)ser incorporado(s) na folha, por exemplo, por meio damisturação com os outros ingredientes que são utilizados namanufatura da folha. Alternativamente, o(s) agente(s) pode(m)ser covalentemente ligado(s) a um componente da folha. Noentanto, em. outras realizações, a folha é livre de agentesterapeuticamente ativos.

De uma maneira similar, um ou mais agentesterapeuticamente ativos podem ser incorporados no materialaplicado à superfície externa de um dispositivo implantávelde acordo com o segundo aspecto da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

<table>table see original document page 9</column></row><table>poli(VP-AAc-AAc(NHS)) terpolímero de vinil pirrolidona, ácidoacrílico e éster de NHS de ácido acrílico

Natureza da camada ou do laminado estruturalA folha de acordo com o primeiro aspecto dainvenção inclui uma camada ou um laminado estrutural quecompreende pelo menos um polímero formador de película. Acamada ou o laminado estrutural pode consistir total ousubstancialmente inteiramente em polímero formador depelícula. Em outras realizações, a camada ou o laminadoestrutural consiste principalmente no polímero formador depelícula. Por exemplo, a camada ou o laminado estrutural podecompreender mais de 80%, mais de 90% ou mais de 95% empeso/peso de polímero formador de película.

Uma variedade de polímeros formadores de películaapropriados pode ser utilizada para a formação da primeiracamada, contanto que exibam propriedades formadoras depelícula apropriadas em conjunto com a adequabilidade paraaplicações médicas, em particular a ausência de toxicidade, abiocompatibilidade, e normalmente a biodegradabilidade.

Mais Comumente7 a primeira camada compreende apenasum polímero formador de película. Alternativamente, aprimeira camada pode ser formada de mais de um polímeroformador de película.

O polímero formador de película pode ser sintéticoou pode ser derivado de um material natural.

Um grupo particularmente preferido de polímerossintéticos que pode ser apropriado para a utilização nainvenção inclui os poliésteres biodegradáveis. Os exemplosespecíficos de tais polímeros incluem o ácido poliláctico e oácido poliglicólico, e copolímeros e as misturas destes.Outros exemplos incluem as policaprolactonas e os poliidróxialcanoatos, tais como o poliidróxi butirato, o poliidróxivalerato e o poliidróxi hexanoato.Os polímeros de poliéster atualmente preferidospara a utilização na invenção são os copolímeros depoli(lactídeo-co-glicolídeo) [também indicados como ácidopoli(láctico-co-glicólico)], que são geralmentebiodegradáveis e biocompatíveis, e são solúveis em uma amplagama de solventes orgânicos.

Nas realizações atualmente preferidas da folha, quecompreendem um laminado estrutural, as realizaçõesparticularmente preferidas são aquelas que compreendemcamadas alternativas do material de poliéster biodegradável edo material que contém grupos funcionais reativos. Dessemodo, em um aspecto específico da invenção, é apresentada umafolha multilamelar aderente a tecido que compreende umlaminado estrutural, sendo que o laminado compreende ηcamadas de um poliéster biodegradável com n-1 camadas dematerial que contém os grupos funcionais reativosintercalados entre estes e uma camada de contato com o tecidodo material reativo a tecido, em que η tem um valor de 1, 2ou 3, com a máxima preferência 2.

Em tais realizações, a camada distai à camada decontato com o tecido é de poliéster, que é substancialmentenão-aderente a tecido. Tais folhas irão geralmente aderir,portanto, somente ao tecido alvo (ao qual a camada de contatocom o tecido, que contém grupos funcionais reativos a tecido,é aplicada) e não aos tecidos circunvizinhos (por exemplo, aparede pleural ou peritoneal).

Outros exemplos de polímeros sintéticos que podemser apropriados incluem os polímeros aminados, tais como PEGsaminados (incluindo aqueles comercializados sob o nomecomercial de JEFFAMINE) e polialilaminas.

Além disso, os polímeros formadores de película quepodem ser apropriados para a utilização na invenção são ospolissacarídeos e, em particular, os polissacarídeos básicos.Natureza da camada de contato com o tecidoA folha de acordo com o primeiro aspecto dainvenção tem uma camada de contato com o tecido quecompreende um material que contém grupos funcionais reativosa tecido. Esse material compreende preferivelmente um ou maispolímeros que contém grupos funcionais reativos a tecido.

Por "grupos funcionais reativos a tecido" entenda-se os grupos funcionais com capacidade de reagir com outrosgrupos funcionais presentes na superfície do tecido de modo aformar ligações covalentes com o tecido. Os tecidos consistemem geral parcialmente em proteínas, que contêm geralmente otiol e porções de amina primária. Muitos grupos funcionaistais como imido éster, carbonato de p-nitrofenila, éster deNHS, epóxido, isocianato, acrilato, vinil sulfona,ortopiridil-bissulfeto, maleimida, aldeído, iodoacetamida eoutros, podem reagir com os tióis ou as aminas primárias econstituem, portanto, os "grupos funcionais reativos atecido". Conforme utilizado na presente invenção, os termosNHS ou éster de NHS se prestam a abranger não somente aprópria N-hidróxi succinimida, mas também derivados da mesmaem que o anel de succinimidila é substituído. Um exemplo detal derivado é a N-hidróxi sulfosuccinimidila e sais damesma, particularmente o sal de sódio, que pode aumentar asolubilidade do material reativo a tecido.

Os grupos funcionais reativos a tecido que podemser de utilidade na presente invenção incluem quaisquergrupos funcionais com capacidade de reação (sob as condiçõespredominantes quando a formulação é aplicada ao tecido, istoé, em um ambiente aquoso e sem a aplicação de quantidadessignificativas de calor ou de outra energia externa) com osgrupos funcionais presentes na superfície do tecido. Estaúltima classe do grupo funcional inclui os grupos tiol eamina, e os grupos funcionais reativos a tecido incluem,portanto, os grupos reativos aos grupos tiol e/ou amina. Osexemplos incluem: imido éster; carbonato de p-nitrofenila;éster de NHS; epóxido; isocianato; acrilato; vinil sulfona;ortopiridil-bissulfeto; maleimida; aldeido e iodoacetamida.éster de NHS é um grupo funcional reativo atecido particularmente preferido.

Além dos grupos funcionais reativos a tecido, o(s)polímero(s) que constitui(em) o material da segunda camadapode(m) conter os grupos funcionais que, embora não sejameles próprios reativos ao tecido ao qual a folha é aplicada,conferem uma boa aderência de contato entre a folha e otecido. Tais grupos funcionais são denominados na presenteinvenção como "grupos funcionais não-reativos". Os exemplosde grupos funcionais não-reativos incluem a hidroxila, asaminas ou as amidas heterocíclicas (por exemplo, em resíduosde vinil pirrolidona) e, particularmente, grupos carboxila(por exemplo, em resíduos de ácido acrílico).

É particularmente preferível que os gruposfuncionais reativos a tecido sejam derivados ativados degrupos funcionais não-reativos. Em determinadas realizações,todos os grupos funcionais não-reativos podem ser ativadospara formar grupos funcionais reativos a tecido. Em outrasrealizações, somente alguns dos grupos funcionais não-reativos podem ser ativados para formar grupos funcionaisreativos a tecido. Neste último caso, a resistência deaderência inicial do contato da folha ao tecido ao qual éaplicada e a resistência de aderência para um prazo maislongo causada pela reação covalente dos grupos funcionaisreativos a tecido com os grupos funcionais no tecido podemser variadas e controladas ao variar a proporção dos gruposnão-reativos que estão na forma ativada.

O éster de NHS é um grupo funcional reativo atecido particularmente preferido e, portanto, os polímerosreativos a tecido preferidos são os polímeros de NHS ricos eméster. Os polímeros reativos a tecido particularmentepreferidos são poli(VP-AAc(NHS)) e terpolímero de poli(VP-AAc-AAc(NHS)).

A suficiência do grau de aderência inicial de umafolha ao tecido, pelo(s) polímero(s) bioaderente(s), pode serquantitativamente determinada in vitro, por exemplo, aorealizar um teste de resistência de aderência. Este teste érealizado ao permitir que a folha seja aderida a um substratoapropriado (colocado em uma posição fixa), enquanto a própriafolha é unida fisicamente em um ponto separado à carga de umaparelho de teste de tensão, posicionado de modo que, antesdo teste, a folha não esteja sob carga. A célula de carga émóvel ao longo de um eixo substancialmente perpendicularàquele ao longo do qual o substrato é posicionado. 0 testeenvolve o movimento da célula de carga se afastando dosubstrato, a uma taxa predeterminada constante, até que afolha se destaque do substrato. A saída do teste é uma medidaquantitativa da energia de aderência para essa folha - istoé, a quantidade cumulativa de energia requerida para romper ainteração entre a folha e o substrato ao qual é aderida. Umaenergia de aderência cumulativa apropriada para a folha deacordo com a invenção deve ser não menor do que 0,5 mJ.

Em determinadas realizações da invenção, umpolímero reativo a tecido preferido é o terpolímero depoli(VP-AAc-AAc(NHS)) . Os grupos carboxila do poli (VP-AAc)podem ser convertidos em ésteres de NHS pela reação com a NHSna presença de DCC (vide o Exemplo 9). Se o teor de ácido dopoli (VP-AAc) for determinado (em mols), a proporção de gruposácidos convertidos em grupos reativos a tecido pode sercontrolada ao adicionar a porcentagem de NHS em molsdesejada.

Um outro polímero reativo a tecido que pode serutilizado, o qual contém grupos hidroxila, é uma formaativada de succinato de HPC, por exemplo, NHS succinato deHPC. Neste caso, alguns dos grupos hidroxila são ativados coma NHS através da ligação de ácido succínico (vide o Exemplo 11).

As propriedades da folha aderente a tecido podemser otimizadas através da inclusão de outros polímeros eaditivos.

Aditivos Intensificadores de Propriedades

Embora de uma maneira geral a folha de acordo com oprimeiro aspecto da invenção tenha uma flexibilidadeadequada, pode ser desejável, no entanto, incrementaradicionalmente a flexibilidade, a elasticidade e/ou aresistência a úmido da folha mediante a adição de um ou maisplastificantes e elastômeros à camada ou ao laminadoestrutural e/ou à camada de contato com o tecido. Emparticular, espécies com baixo peso molecular, tais como oglicerol e o PEG com baixo peso molecular, podem serincorporados nas formulações para aumentar a flexibilidade.Os exemplos de elastômeros apropriados que podem serincorporados no produto incluem as poli(caprolactonas) , ospoli(uretanos) e os poli(silicones).

Tais materiais podem aumentar a flexibilidade e/oua elasticidade da folha quando adicionados em níveis de até30% em peso dos ingredientes que constituem a folha.

No entanto, a inclusão de níveis elevados de tais materiaispode ter um efeito prejudicial no desempenho aderente dafolha. Para descartar esta desvantagem, os aditivos podem serutilizados para incluir os grupos funcionais reativos atecido que podem participar da aderência ao tecido.

Tampões

A reação entre grupos funcionais reativos a tecidona folha e grupos funcionais na superfície do tecido podevariar com o pH. Pode, portanto, ser preferível proteger asuperfície do tecido imediatamente antes da aplicação ou, commais preferência, incluir um tampão na formulação utilizadapara preparar a folha, em particular a camada de contato como tecido da folha. A capacidade média de aderência dedeterminadas folhas de acordo com a invenção para fígadosuíno explantado pode ser incrementada ao tamponar asuperfície do tecido com tampão de fosfato/carbonato ao pH10,5.

União dos componentes da folha durante a manufatura

Os materiais da camada ou do laminado estruturale/ou a camada de contato com o tecido podem ser unidosdurante o processo de manufatura. Tal união pode aumentar aresistência física da folha e pode otimizar as propriedadesda folha, em particular em termos de tempo requerido para abiodegradação da folha depois que foi aplicada.

A união pode ser causada por vários dispositivos,incluindo a moldagem de camadas de componentes de solventescomuns. Um método adicional envolve uma formulação a partirda qual a camada estrutural ou o laminado e/ou a camada decontato com o tecido são preparados, o qual compreende pelomenos dois grupos funcionais que podem reagir com os gruposfuncionais presentes no material que deve ser unido. Estecomponente irá agir, portanto, como um agente de reticulação.

Preferivelmente, o agente de reticulação contém pelo menosdois grupos funcionais da mesma forma. Desse modo, o agentede reticulação é com a máxima preferência um agente dereticulação homobifuncional ou homopolifuncional.

Forma física da folha

A folha pode ter tipicamente uma espessura total de0,01 a 1 mm, tipicamente de 0,01 a 0,5 mm, e mais geralmentede 0,015 a 0,2 mm ou de 0,015 a 0,1 mm, por exemplo, de 0,015a 0,05 mm.Nas realizações atualmente preferidas, a espessurada camada de contato com o tecido é maior do que a espessurada camada ou do laminado estrutural. Por exemplo, a camada decontato com o tecido pode ter uma espessura que explique maisde 50% da espessura total da folha, ou mais de 60%.

A folha pode ser produzida com, ou sersubseqüentemente cortada nas dimensões de alguns milímetrosquadrados até diversas dezenas de centímetros quadrados.

Manufatura da folha

Mais convenientemente, a folha de acordo com ainvenção pode ser preparada pela formação em etapas dascamadas individuais que constituem a folha.

A camada estrutural ou (como é preferido) a camadado laminado estrutural que é distai à camada de contato com otecido pode ser preparada primeiramente, por exemplo, aomoldar uma solução do material que constitui essa camada emum solvente apropriado, em uma placa ou em um moldeapropriado ou em um papel de desprendimento apropriado, porexemplo, um papel de desprendimento revestido com silicone. Asolução de vazamento é então secada ou levada a secar,opcionalmente sob condições de temperatura elevada e/ou depressão reduzida.

Camadas sucessivas do laminado estrutural podem serentão vazadas sobre a primeira camada pré-formada, seguida emcada caso pela secagem para remover o solvente, e pela curaapropriada para atingir um grau desejado de reticulação. Acura é promovida com a máxima preferência através daaplicação de temperaturas elevadas (tipicamente até uma horaou mais a temperaturas de até 600C ou mais).

Finalmente, a camada de contato com o tecido podeser moldada na camada ou no laminado estrutural. Novamente,isto é seguido preferivelmente pela secagem para remover osolvente e pela cura para atingir um grau desejado dereticulação. A cura ocorre de preferência pelo menosparcialmente a temperaturas elevadas (tipicamente em umexcesso de dez minutos e de até uma hora ou mais atemperaturas de até 60°C).

Cada camada da folha pode ser vazada em uma únicaoperação. Alternativamente, particularmente para as camadasque são relativamente grossas (isto é, que são grossas emrelação a outras camadas da folha), uma camada pode sercomposta através do vazamento sucessivo de subcamadas maisfinas.

Uma vez manufaturada, e antes da utilização, afolha de acordo com a invenção irá ter tipicamente um teor deágua menor do que 10% em peso/peso e, mais geralmente, menordo que 5% em peso/peso.

Durante a manufatura, uma imagem ou uma indicaçãoalfanumérica pode ser impressa na superfície das camadasindividuais da folha. Esta indicação pode ser utilizada paradistinguir a superfície aderente a tecido da superfície não-aderente a tecido. Alternativamente, ela pode ser utilizadapara denotar a identidade do produto ou do fabricante. Umcromóforo que pode ser utilizado como um agente de marcaçãoinclui o azul de metileno.

Tipicamente, os dispositivos implantáveis de acordocom a invenção podem ser preparados por meio de qualquermétodo conveniente de aplicação de revestimento aodispositivo. Por exemplo, as camadas do revestimento podemser moldadas no dispositivo de uma maneira análoga à maneiracom a qual os materiais da camada estrutural ou do laminado ea camada de contato com o tecido são moldados, tal comodescrito acima. Alternativamente, o revestimento pode seraplicado ao mergulhar um dispositivo em formulações líquidasou ao aspergir o dispositivo com formulações líquidas.

Aplicações terapêuticas da folhaA folha de acordo com a invenção é apropriada paraa aplicação a superfícies internas e externas do corpo, istoé, ela pode ser aplicada topicamente à parte externa do corpo(por exemplo, à pele) ou a superfícies internas tais como assuperfícies de órgãos internos expostos durante procedimentoscirúrgicos, incluindo a cirurgia convencional e minimamenteinvasiva.

A folha de acordo com a invenção é particularmenteapropriada para aplicações cirúrgicas nas seguintes áreas:

Torácica/cardiovascularCirurgia geralONG

Urologia

Oral/maxilofacialOrtopédicaNeurológicaGastroenterologiaOftalmologiaGinecologia/obstetrícia

As utilizações possíveis são descritas maisdetalhadamente a seguir.

Cicatrização de feridas

A natureza degradável da folha significa que elapode suportar e promover a cicatrização de feridas duranteprocedimentos internos e tópicos. Uma vez que a folha começaa degradar, os fibroblastos irão se mover e começarão adepositar componentes da matriz extracelular. A folha pode,portanto, ser utilizada como um curativo interno ou externo.Além disso, fatores tais como os fatores do crescimento ecAMP, que são conhecidos por promoverem a proliferação decélulas epiteliais, podem ser adicionados à formulação paraauxiliar no processo de cicatrização. A folha pode serprojetada para controlar a transmissão de umidade e deagentes infecciosos, e desse modo é particularmente útil notratamento de queimaduras.

Fechamento da peleA folha pode ser aplicada topicamente para promovero fechamento de feridas (como uma alternativa às suturas).Isto pode ter efeitos benéficos, dentre os quais se situam aredução de cicatrizes, e a formulação e a folha podem dessemodo ser úteis para finalidades estéticas durante a cirurgiade grande porte (por exemplo, em Departamentos de Acidentes eEmergência). As propriedades auto-aderentes da folha podemtorná-la fácil de ser aplicada rapidamente.

Reparo de hérnia

A folha pode ser utilizada para prover um reforçoem procedimentos de reparo de hérnia. A fixação auto-aderentesupera os problemas potenciais enfrentados pelos produtos detela de reforço cirúrgicos convencionais, que requerem asutura ou o grampeamento em uma área já enfraquecida. A folhapara tal procedimento pode ser projetada para ter curta oulonga durabilidade, dependendo do grau de reparo de tecidorequerido. A folha também pode suportar a aplicação degrampos.

A invenção também pode encontrar aplicação naprovisão de um revestimento aderente a dispositivos de telapara hérnia.

Anastomose

A folha provê um meio para a vedação rápida e aprevenção de vazamentos de estruturas tubulares unidas, taiscomo vasos sangüíneos e enxertos vasculares e da bexiga, e dotrato gastrintestinal. A capacidade da folha de suportar oreparo do tecido pode ser de valor particular se forutilizada no reparo de nervos.

Vedação de grandes áreas de tecido

Boas propriedades de vedação e de manipulação dafolha, combinadas com suas propriedades e capacidade auto-aderente para cobrir uma grande área de superfície,significam que ela pode ser de utilização particular navedação de superfícies de tecido ressecadas - em particularaquelas em que o sangramento difuso é um problema (porexemplo, o fígado). A folha também provê uma matriz desuporte ideal para o reparo de tecido em tais locais. Istotambém poderia ser aplicável para limitar o vazamento defluido cerebroespinal após a cirurgia neurológica.

Vedação de vazamento de ar

Além das propriedades de emplastro descritas acima,a resistência tênsil elevada e uma boa elasticidade inerenteda folha (após a hidratação e a reação dos grupos funcionaisreativos a tecido) a tornam particularmente apropriada para avedação de vazamento de ar no pulmão, particularmente após aresseção do pulmão. Outra vez, após ter efetuado a vedação, afolha provê uma matriz de suporte ideal para o reparo dotecido em tais locais.

Hemostase

A folha pode ser aplicada a uma área desangramento, agindo como uma barreira física. 0 materialreativo a tecido na folha pode imobilizar proteínas epromover, desse modo, a hemostase.

Administração do agente terapêutico

Drogas, agentes anti-infecção e outros agentesterapêuticos (incluindo agentes biologicamente ativos taiscomo fatores do crescimento e até mesmo células e componentescelulares) podem ser adicionados à(s) solução(ões)utilizada(s) para formar os componentes da folha, ou podemser ligados covalentemente aos componentes antes de suautilização na manufatura da folha. Uma vez que a folha estejano lugar, após a aplicação ao sítio desejado, a droga seráliberada lentamente, pela difusão ou pela projeção da folha,por exemplo, ao controlar o grau de reticulação dentro dessafolha, de modo que, à medida que ela degrada com o passar dotempo, a droga é liberada. A taxa de liberação pode sercontrolada pelo desenho apropriado da folha. A folha pode,desse modo, prover um meio para a aplicação de uma quantidadeconhecida de droga sistemicamente ou a um locus preciso. Adroga pode ser diretamente ligada a um componente de umasolução utilizada na manufatura da folha ou ser simplesmentedispersa na solução.

Prevenção de aderências pós-cirúrgicas

A aderência pós-cirúrgica, a formação de tecidoconexivo indesejado entre tecidos adjacentes, é um sérioproblema que pode causar grandes complicações pós-cirúrgicas.É um problema particular na cirurgia intestinal onde podecausar, por exemplo, a torção intestinal, que pode entãonecessitar de intervenção cirúrgica adicional. A aplicação domaterial de folha de acordo com a invenção aos tecidosexpostos em um procedimento cirúrgico pode ser eficaz aoimpedir aderências pós-cirúrgicas entre esses tecidos etecidos circunvizinhos.

Procedimentos minimamente invasivos

A utilização de técnicas minimamente invasivas paraa coleta de amostras de tecido por meio de biópsia,introdução de dispositivos, aplicação de agentes terapêuticose pela execução de procedimentos cirúrgicos está sedesenvolvendo rapidamente como uma boa escolha alternativa àtradicional cirurgia "aberta". Os procedimentos minimamenteinvasivos resultam tipicamente em menos dor e cicatrizes,recuperação mais rápida e poucas complicações pós-operatóriaspara os pacientes, bem como uma redução nos custos para oscuidados com a saúde. Os procedimentos são empreendidos ao seutilizar instrumentos especialmente projetados que sãoinseridos através de pequenas incisões cirúrgicas do tamanhode um buraco de fechadura. A folha pode ser introduzida nocorpo através dos instrumentos cirúrgicos minimamenteinvasivos existentes e especialmente projetados e dossistemas de trocarte, e a folha pode ser formada ou preparadapara um tamanho e configuração apropriados, incluindo escoraspara a utilização com dispositivos de grampeamento. Aflexibilidade da folha permite que ela seja formada em umaconfiguração de tamanho reduzido, por exemplo, ao dobrar ouenrolar a folha, e facilita desse modo a utilização da folhaem procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos e/ou emoutros procedimentos onde o acesso é restrito. A boaaderência de contato inicial da folha com o tecido ao qual éaplicada também pode ser particularmente útil em taisprocedimentos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra esquematicamente e sem escala aestrutura de uma realização de uma folha aderente a tecido deacordo com a invenção.

A Figura 2 ilustra a síntese de poli(N-vinilpirrolidona50-ácido co-acrí lico25-ácido co-acríIico-N-hidroxisuccinimida éster25)

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS

A invenção será descrita agora em maiores detalhes,apenas a título de ilustração, com referência aos seguintesexemplos. Os Exemplos 1 e 2 descrevem a manufatura de folhasaderentes a tecido de acordo com a invenção. Os Exemplos 3 a5 descrevem o desempenho e as características de tais folhas.Os Exemplos 6 e 7 descrevem a síntese do material que contémgrupos reativos a tecido que é utilizado nas folhas dosExemplos 1 e 2. 0 Exemplo 8 descreve a síntese de uma formaalternativa de material reativo a tecido.

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DA FOLHA MULTILAMELARUma folha multilamelar aderente a tecido de acordocom a invenção é mostrada esquematicamente na Figura 1. Afolha compreende um laminado estrutural e uma camada decontato com o tecido.

O laminado estrutural tem a forma de:

a) uma primeira camada 1 de PLGA;

b) uma segunda camada 2 de poli(VP-AAc-AAc(NHS)); e

c) uma terceira camada 3 de PLGA.

A camada de contato com o tecido 4 é unida àterceira camada 3 e compreende poli(VP-AAc-AAc(NHS)).

Cada uma dentre a primeira e a terceira camadas 1 e3 tem uma espessura de aproximadamente 4 μτη, e a segundacamada 2 tem uma espessura de aproximadamente 3 μτη. A camadade contato com o tecido 4 tem uma espessura deaproximadamente 22 μτη e consiste em três subcamadas 4a-c comespessuras aproximadamente iguais.

A folha é preparada tal como segue:

1.1 Preparação das soluções

Três soluções são preparadas tal como segue:

A Solução A consiste em 10 g de PLG dissolvidos em100 ml de DCM.

A Solução B consiste em 7,5 g de poli(VP-AAc-AAc(NHS)) dissolvidos em 100 ml de DCM/MeOH 15/4.

A Solução C consiste em 2,5 g de azul de metilenodissolvidos em 50 ml de água.

1.2 Vazamento da camada 1

A Solução A é vazada sobre papel de desprendimentocom revestimento de silicone ao se utilizar um dispositivoindicado como uma barra Κ. A película é secada por trintaminutos a 20°C/pressão atmosférica. A película não é removidado papel de desprendimento.

1.3 Vazamento da camada 2

A Solução B é vazada sobre a Camada 1 ao seutilizar uma barra Κ. A película é secada por trinta minutosa 20°C/pressão atmosférica. A película não é removida dopapel de desprendimento.

1.4 Aplicação de logotipo

A Solução C é impressa na superfície da Camada 2para formar uma visualização/logomarca.

1.5 Vazamento da camada 3

A Solução A é vazada sobre a Camada 2 ao seutilizar uma barra Κ. A película é secada por trinta minutosa 20°C/pressão atmosférica. A película não é removida dopapel de desprendimento.

1.6 Vazamento das camadas 4a a c

A Solução B é vazada sobre a Camada 3 ao seutilizar uma barra Κ. A película é secada por trinta minutosa 20°C/pressão atmosférica. A película não é removida dopapel de desprendimento.

A Solução B é vazada sobre a camada 4a ao seutilizar uma barra Κ. A película é secada por trinta minutosa 20°C/pressão atmosférica. A película não é removida dopapel de desprendimento.

A solução B é vazada sobre a camada 4b ao seutilizar uma barra Κ. A película é secada por dezesseis horasa 20°C/pressão reduzida. A película não é removida do papelde desprendimento.

1.7 Corte

O produto é cortado no tamanho ao se utilizarcortadores especialmente projetados e é destacado do papel dedesprendimento.

1.8 Secagem final

O produto é secado por 24 horas a 20° C/pressãoreduzida.

EXEMPLO 2

PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DA FOLHA MULTILAMELARUma folha aderente a tecido de duas camadas deacordo com a invenção compreende uma camada estrutural e umacamada de contato com o tecido.

A camada estrutural tem a forma de uma primeiracamada 1 única de PLGA.

A camada de contato com o tecido 2 é unida àprimeira camada 1 e compreende poli(VP-AAc-AAc(NHS)).

A primeira camada 1 tem uma espessura deaproximadamente 15 μιι. A camada de contato com o tecido 2 temuma espessura de aproximadamente 22 μπι.

A folha é preparada tal como segue:

2.1 Preparação das soluções

Três soluções são preparadas tal como segue:

A Solução A consiste em 10 g de PLG dissolvidos em100 ml de DCM.

A Solução B consiste em 10 g de poli(VP-AAc-AAc(NHS) dissolvidos em 100 ml de DCM/MeOH 15/4.

2.2 Vazamento da camada 1

2.3 Vazamento da camada 2

2.4 Aplicação de logotipo

A Solução C é impressa na superfície da Camada 2para formar uma visualização/logomarca.2.5 Corte

2.6 Secagem final

O produto é secado por 24 horas a 20°C/pressãoreduzida.

EXEMPLO 3

DESEMPENHO ADERENTE IN VITRO

O desempenho aderente in vitro para o fígado de umafolha de acordo com a invenção foi quantificado ao seutilizar uma máquina de teste universal Zwick. Após umaimersão de cinco minutos em DPBS, a capacidade média deaderência é tipicamente de 7 a 14 mJ.

EXEMPLO 4

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS

O produto é uma película transparente/opaca com ologotipo visível ao redor da mesma. A resistência à tensão équantificada como tipicamente de 2 a 9 Mpa, ao se utilizaruma máquina de teste universal Zwick.

EXEMPLO 5

DESEMPENHO ADERENTE IN VIVO

As folhas do tipo apresentado no Exemplo 1 foramutilizadas para eliminar o vazamento de sangue, fluidos e dear de lesões de biópsia de perfuração padrão para o tecido dopulmão e do fígado.

Depois da aplicação, a folha adere firmemente àsuperfície do tecido e resulta na estabilização imediata dolocal da lesão, resultando em hemostase e/ou pneumostasesatisfatória.

A cicatrização avaliada macroscopicamente e peloexame histológico dos tecidos catorze dias após a aplicaçãorevela boa cicatrização e vedação do local de lesão originalcom o tecido normal adjacente ao restante da folha. Ostecidos permanecem encapsulados por um revestimento fibrosofino. O material restante continua a ser reabsorvido pelaatividade macrofágica e pela infiltração celular, que ficaquase completa em cinqüenta dias.

EXEMPLO 6

SÍNTESE DO TERPOLÍMERO DE POLI(VP-AAC-AAC(NHS))

A reação é mostrada esquematicamente na Figura 2.2.000 ml de DMSO desoxigenado são aquecidos até80 °C. 121,3 g (1,09 mol) de NVP e 78,7 g (1,09 mol) de AAcsão adicionados ao DMSO, seguidos por 0,04 g (2,44 χ IO"4mol) de AIBN. A reação é mantida a 8 0 0C por dezessete adezenove horas e é então colocada para resfriar até atemperatura ambiente. 125,6 g (1,09 mol) de NHS sãodissolvidos na solução de polímero, seguidos pela adição de112,6 g (0,545 mol) de DCC dissolvidos em 225 ml de DMF. Areação é colocada sob agitação â temperatura ambiente por 96horas. O subproduto da reação, DCU, é removido por meio defiltração sob pressão reduzida ao se utilizar um filtro devidro sinterizado. 0 polímero é isolado através da misturaçãocom 2.000 ml de IPA, seguida pela precipitação de 13.000 mlde éter dietílico, seguida pela filtração. O polímero élavado três vezes em 2.500 ml de éter dietílico e é entãosecado a 40°C sob pressão reduzida.

O polímero é adicionalmente purificado para removeras quantidades insignificantes de contaminadores por umaextração de Soxhlet ao se utilizar IPA.

O polímero extraído por Soxhlet é adicionalmentepurificado ao preparar uma solução a 6% em peso/volume emDCM/MeOH (15/4 volume/volume) e então a precipitação a partirde um excesso de cinqüenta vezes de éter dietílico, seguidapela lavagem subseqüente em éter dietílico. O polímeropurificado é secado a 40°C sob pressão reduzidaPesos moleculares aproximados Mn= 2-5.000, Mw = 10-30.000.

EXEMPLO 7

SÍNTESE ALTERNATIVA DO TERPOLÍMERO DE POLI(VP-AAC-AAC(NHS))

400 ml de tolueno desoxigenado são aquecidos até80°C. 31,6g (0,28 mol) de NVP e 20,6 g (0,28 mol) de AAc sãoadicionados ao tolueno seguidos imediatamente por 0,1 g (6, 1χ 10"4 mol) de AIBN. A reação é mantida a 80°C por dezessetea dezenove horas. O polímero é isolado por precipitação em2.000 ml de l/l volume/volume de hexano/éter dietílico,seguida pela filtração sob pressão reduzida. O polímero élavado três vezes com 300 ml de éter dietílico e secadofinalmente sob vácuo a 40°C.

O teor de ácido do copolímero de poli (VP-AAc) édeterminado pela titulação contra 1,0 M de hidróxido desódio. 50% molar dos grupos ácidos são convertidos em ésterde NHS pela reação com NHS na presença de DCC. 33,7 g depoli (VP-AAc) que contém 0,77 mol de funcionalidades de ácidoacrílico e 44,54 g (0,38 mol) de NHS são dissolvidos em 1.000ml de DMF a 25°C. 79,77 g (0,38 mol) de DCC são dissolvidosem 13 7 ml de DMF e adicionados à solução do polímero, e areação é agitada a 250C por 96 horas. O subproduto da reação,DCU, é removido por meio de filtração sob pressão reduzida aose utilizar um filtro de vidro sintetizado. 0 polímero éisolado mediante a adição de 1.250 ml de IPA, seguida pelaprecipitação de 5.000 ml de éter dietílico, seguida pelafiltração. O polímero é lavado três vezes em 1.000 ml de éterdietílico e é então secado a 400C sob pressão reduzida.

O polímero pode ser adicionalmente purificado pararemover as quantidades insignificantes de contaminadores pormeio de uma série de métodos geralmente conhecidos, porexemplo, extração de Soxhlet, diálise ou lavagem com autilização de um solvente apropriado tal como IPA. Alémdisso, a secagem à temperatura elevada sob pressão reduzidapode remover as quantidades insignificantes de solventes eoutros materiais voláteis.

O polímero extraído por Soxhlet é adicionalmentepurificado ao preparar uma solução a 6% em peso/volume emDCM/MeOH (15/4 de volume/volume) e então a precipitação de umexcesso de 50 vezes de éter dietílico, seguida pela lavagemsubseqüente em éter dietílico. 0 polímero purificado é secadoa 4 0°C sob pressão reduzida

EXEMPLO 8

SÍNTESE DE NHS SUCCINATO DE HPC

10 g de HPC (Mw aproximado de 370.000) sãodissolvidos em 350 ml de N-metil pirrolidona anidra a 80°C.1,4 g (0,014 mol) de anidrido succínico e 1,71 g (0,014 mol)de 4-dimetil amino piridina são adicionados. A reação émantida até a manhã seguinte a 8 0°C. A solução é resfriadaaté a temperatura ambiente e 4 00 ml de IPA são adicionados. Opolímero é precipitado a partir de 3.000 ml de éterdietílico, e é filtrado e lavado sucessivamente com 300 ml deéter dietílico. Finalmente, o polímero é secado sob vácuo a40 ° C.

O polímero é então dissolvido em DMF e reagido comNHS na presença de DCC para formar o composto de éster de NHSreativo a tiol e à amina.

Claims

1. FOLHA MULTILAMELAR ADERENTE A TECIDO,caracterizada pelo fato de compreender uma camada ou umlaminado estrutural, cuja camada ou laminado estruturalcompreende um ou mais polímeros sintéticos que têmpropriedades formadoras de película e cuja camada ou laminadoestrutural é unido a uma camada de material de contato com otecido que contém grupos reativos a tecido.

2. FOLHA, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de compreender um laminado estruturalque compreende duas ou mais camadas distintas que são unidasumas às outras.

3. FOLHA, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o laminado compreende camadasde polímero alternadas que têm propriedades formadoras depelícula e um material que contém grupos funcionais reativos.

4. FOLHA, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de compreender um laminado estruturalque compreende duas camadas de polímero formador de películacom uma camada de material reativo intercalada entre asmesmas e a camada de contato com o tecido.

5. FOLHA, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o material reativo é o mesmoque o material da camada de contato com o tecido.

6. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que umou mais polímeros que têm propriedades formadoras de películasão poliésteres.

7. FOLHA, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que os poliésteres sãoselecionados do grupo que consiste em ácido poliláctico,ácido poliglicólico, policaprolactonas, poliidróxialcanoatos, e copolímeros e as misturas destes.

8. FOLHA, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que os poliésteres sãoselecionados do grupo que consiste em ácido poliláctico,ácido poliglicólico, e copolimeros e as misturas destes.

9. FOLHA, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o poliéster é poli(lactideo-coglicolídeo).

10. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que osgrupos reativos a tecido são selecionados do grupo queconsiste em imido éster, carbonato de p-nitrofenila, éster deNHS, epóxido, isocianato, acrilato, vinil sulfona,ortopiridil-disulfeto, maleimida, aldeido e iodoacetamida.

11. FOLHA, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que os grupos funcionais reativosa tecido são grupos éster de NHS.

12. FOLHA, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que a camada de contato com otecido compreende um polímero reativo a tecido selecionado dogrupo que consiste em poli(VP-AAc(NHS)) e terpolímero depoli(VP-AAc-AAc(NHS)).

13. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ter umaespessura total de 0,01 a 1 mm.

14. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ter umaespessura total de 0,015 a 0,05 mm.

15. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que acamada de contato com o tecido compõe mais de 50% daespessura total da folha.

16. FOLHA, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de compreender um laminadoestrutural, cujo laminado compreende η camadas de umpoliéster biodegradável com n-1 camadas de material quecontêm grupos funcionais reativos intercalados entre estas euma camada de contato com o tecido do material reativo atecido, em que η tem um valor de 1, 2 ou 3.

17. FOLHA, de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que o polímero formador depelícula é um poliéster biodegradável.

18. FOLHA, de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de compreender um laminadoestrutural, cujo laminado compreende η camadas de umpoliéster biodegradável com n-1 camadas de material quecontêm grupos funcionais reativos intercalados entre estas euma camada de contato com o tecido do material reativo atecido, em que η tem um valor de 1, 2 ou 3.

19. FOLHA, de acordo com a reivindicação 17 ou areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o poliésteré selecionado do grupo que consiste em ácido poliláctico,ácido poliglicólico, policaprolactonas, poliidróxialcanoatos, e copolímeros e as misturas destes.

20. FOLHA, de acordo com a reivindicação 19,caracterizada pelo fato de que o poliéster é selecionado dogrupo que consiste em ácido poliláctico, ácido poliglicólico,e copolímeros e as misturas destes.

21. FOLHA, de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato de que o poliéster é poli(lactídeo-coglicolídeo).

22. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 21, caracterizada pelo fato de que omaterial reativo a tecido é poli(VP-AAc-AAc(NHS).

23. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 22, caracterizada pelo fato de que omaterial que contém grupos funcionais reativos é poli(VP-AAc-AAc(NHS).

24. FOLHA, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 23, caracterizada pelo fato de que η temum valor de 2.

25. FOLHA, de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que a camada de contato consisteem mais de 50% da espessura total da folha.

26. FOLHA, de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que a camada de contato com otecido consiste em mais de 60% da espessura total da folha.

27. MÉTODO DE MANUFATURA DE UMA FOLHA, de acordocom qualquer uma das reivindicações anteriores, em que ométodo é caracterizado pelo fato de compreender a formação emetapas da(s) camada(s) da camada ou do laminado estrutural,seguida pela formação da camada de contato com o tecido.

28. DISPOSITIVO APROPRIADO PARA O IMPLANTE NOCORPO HUMANO OU ANIMAL, em que o dispositivo é caracterizadopelo fato de conter pelo menos em parte da sua superfícieexterna um revestimento que compreende um ou mais polímeroscom propriedades formadoras de película, em que pelo menosparte do dito revestimento se une a uma camada de materialque compreende grupos funcionais reativos a tecido.

29. MÉTODO DE UNIÃO DE UMA SUPERFÍCIE DO TECIDO AUM OUTRO TECIDO, OU DE VEDAÇÃO DE UMA SUPERFÍCIE DO TECIDO,em que o método é caracterizado pelo fato de compreender aaplicação à superfície do tecido de uma folha de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 26.