MX2008009474A - Derivados nuevos de urea ciclica, su preparacion y su utilizacion farmaceutica como inhibidores de quinasas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los nuevos productos de la fórmula (I);en los cuales X1 y X2 representan:ya sea un hidrógeno y el otro alquilo, o uno -OCF3 o -SCF3 y el otro NH-CO-alquil-R3, o X1 y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical dihidroindol ocasionalmente sustituido;R representa piridilo o pirimidinilo sustituidos por NR1R2, con R1 representando hidrógeno o alquilo, y R2 representando alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo, piridilo opcionalmente sustituido y CO-R3 con R3 representado en particular amina, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, todos estos radicales siendo opcionales sustituidos y sales de los mismos.

Description

DERIVA DOS N UEVOS DE UREA CÍCLICA. SU PREPA RACIÓN Y SU UTILIZACIÓN FARMACÉUTICA COMO INHIBIDORES DE QUINASAS La presente invención se refiere a nuevos derivados de urea cíclica, a su procedi miento de preparación, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización farmacéutica de tales derivados para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas mediante la inhi bición de la actividad de las proteínas qui nasas. La presente invención se refiere a nuevos derivados de urea cíclica que poseen efectos i nhibi dores para las proteínas quinasas.

Los productos de la presente invención pueden utilizarse de este modo para la prevención o el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas por la inhibición de la actividad de las proteínas quinasas. La inhi bición y la regulación de las proteínas quinasas constituyen principalmente un nuevo mecanismo potente de acción para el tratamiento de un gran número de tumores sólidos o l íquidos. Tal es afecciones que pueden tratar los productos de la presente solicitud son, pues, muy especialmente los tumores sólidos o líquidos. Tales proteínas quinasas pertenecen principalmente al grupo siguiente: EGFR, Fak, FLK-1 , FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1 , IGF-1 R, KDR, PLK. PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf. Se indica muy especialmente la proteína quinasa I GF 1 -R (receptor del factor-1 de crecimiento de la i nsuli na) . La presente invención se refiere de este modo especialmente a nuevos inhibidores del receptor IGF-1 R que pueden utilizarse para tratamientos en oncología. El cáncer sigue siendo una enfermedad para la que los tratamientos que existen son claramente insuficientes. Determinadas proteínas quinasas de las cuales principalmente la IGF-1 R (receptor del factor-1 de crecimiento de la insulina) desempeña una función importante en numerosos cánceres. La inhibición de tales proteínas quinasas es potencialmente importante en la quimioterapia de los cánceres, principalmente para suprimir el crecimiento o la supervivencia de los tumores. La presente invención se refiere por lo tanto a la identificación de nuevos productos que inhiben tales proteínas quinasas. Las proteínas quinasas participan en los episodios de señalización que controlan la activación, el crecimiento y la diferenciación de las células como respuesta bien a mediadores extracelulares o bien a cambios del medio. En general , estas qui nasas pertenecen a dos grupos: las que fosforilan preferentemente los restos serina y/o treonina y las que fosforilan preferentemente los restos tirosina [S. K. Hanks y T. Hunter, FASEB. J. , 1 .995, 9, páginas 576-596]. Las serina/treonina quinasas son, por ejemplo, las isoformas de las proteínas quinasas C [A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de las ciclinas, como cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-I97]. Las tirosina quinasas comprenden los receptores de los factores de crecimiento como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) [S. Iwashita, M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, páginas 123-132], y las quinasas citosólicas como p56tck, p59fYn, ZAP-70 y las quinasas csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, páginas 555-592]. Los niveles anormalmente elevados de la actividad proteína quinasa han sido implicados en numerosas enfermedades que resultan de funciones celulares anormales. Esto puede provenir bien directa o bien indirectamente de una disfunción en los mecanismos de control de la actividad quinasa, unida por ejemplo a una mutación, una sobreexpresion o una activación inapropiada de la enzima, o por una sobre- o sub-producción de citocinas o de los factores de crecimiento, igualmente implicados en la transducción de las señales anteriores o posteriores a las quinasas. En todos estos casos, una inhibición selectiva de la acción de las quinasas permite esperar un efecto beneficioso. El receptor de tipo 1 del factor de crecimiento insulinoide (IGF-I-R) es un receptor de transmembrana con actividad tirosina quinasa que se une en primer lugar al IGF-I pero también al IGF-II y a la insulina con una afinidad más débil. La unión del IGF1 a su receptor origina una oligomerización del receptor, la activación de la tirosina quinasa, la autofosforilación intermolecular y la fosforilación de sustratos celulares (principales sustratos: IRS1 y Shc). El receptor activado por su ligando induce una actividad mitógena en las células normales. Sin embargo, el IGF-I-R tiene un papel importante en el crecimiento denominado anormal. Varios informes clínicos subrayan la importante función de la vía IGF-I en el desarrollo de los cánceres humanos: El IGF-I-R se encuentra a menudo sobreexpresado en numerosos tipos de tumores (mama, colon, pulmón, sarcoma, próstata, mieloma múltiple,...) y su presencia se asocia a menudo a un fenotipo más agresivo. Concentraciones elevadas de IGF1 circulando se correlacionan de forma importante con un riesgo de cáncer de próstata, pulmón y mama. Además, se ha documentado extensamente que es necesario el IGF-I-R para crear y mantener el fenotipo transformado tanto in vitro como in vivo [Baserga R., Exp. Cell. Res., 1999, 253, páginas 1-6]. La actividad quinasa del IGF-I-R es esencialmente la actividad de transformación de varios oncogenes: EGFR, PDGFR, el antígeno T del virus SV40, activado por Ras, Raf y v-Src. La expresión del IGF-I-R en los fibroblastos normales induce un fenotipo neoplásico, que puede conllevar a continuación la formación de un tumor in vivo. La expresión del IGF-I-R desempeña una función importante en el crecimiento independiente del sustrato. El IGF-I-R se ha mostrado igualmente como un protector en la apoptosis inducida por quimioterapia, radioterapia y la apoptosis inducida por citocinas. Además, la inhibición del IGF-I-R endógeno por un dominante negativo, la formación de una triple hélice o la expresión de una complementaria provoca una supresión de la actividad transformadora ¡n vitro y la disminución del crecimiento de tumores en los modelos animales. Entre las quinasas para las que se busca una modulación de la actividad, FAK (quinasa de adhesión focal) es asimismo una quinasa preferida. La FAK es una tirosina quinasa citoplásmica que desempeña una función importante en la transducción de la señal transmitida por las integrinas, familia de receptores heterodiméricos de la adhesión celular. FAK y las integrinas se localizan en estructuras de la perimembrana denominadas placas de adherencia. Se ha demostrado en numerosos tipos celulares que la activación de la FAK así como su fosforilación en restos tirosina y en particular su autofosforilación en restos tirosina 397 eran dependientes de la unión de las integrinas a sus ligandos extracelulares y, por lo tanto, inducidas durante la adhesión celular [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442 (1992)]. La autofosforilación de la FAK en la tirosina 397 representa un lugar de unión para otra tirosina quinasa, Src, mediante su dominio SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14:. 1680-1688 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421 1994]. La Src puede entonces fosforilar a la FAK en la tirosina 925, incorporando así ia proteína adaptadora Grb2 e induciendo en algunas células la activación de la vía ras y MAP quinasa implicada en el control de la proliferación celular [Schlaepfer y col. Nature; 372: 786-791 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435-478 1999; Schlaepfer y Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195 1997]. La activación de la FAK también puede inducir la vía de señalización de la jun quinasa NH2-terminal (JNK) y producir la evolución de las células hacia la fase G1 del ciclo celular [Oktay ef al., J. Cell. 8/0/.145: 1461-1469 1999]. La fosfatidilinositol-3-??-quinasa (PI3-quinasa) se une también a la FAK en la tirosina 397 y esta interacción podría ser necesaria para la activación de la PI3-quinasa [Chen y Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]. El complejo FAK/Src fosforila diferentes sustratos como la paxilina y p130CAS en los fibroblastos [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613 1996]. Los resultados de numerosos estudios apoyan la hipótesis de que los inhibidores de FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Los estudios han sugerido que la FAK podría desempeñar una función importante en la proliferación y/o en la supervivencia celular in vitro. Por ejemplo, en las células CHO, algunos autores han demostrado que la sobreexpresión del p125FAK lleva a una aceleración de la transición G1 a S, lo que sugiere que el p125FAK favorece la proliferación celular [Zhao J.-H ef al. J. Cell Biol. 143 1997-2008 1998]. Otros autores han demostrado que las células tumorales tratadas con oligonucleótidos complementarios de FAK pierden su adhesión y entran en apoptosis (Xu ef al. , Cell Growth Differ. 4: 413-418 1996). Asimismo se ha demostrado que FAK favorece la migración de las células in vitro. Asi, los fibroblastos deficientes para la expresión de FAK (ratón "knockout" para FAK) presentan una morfología redondeada, deficiencias en la migración celular en respuesta a señales quimiotácticas, y estas insuficiencias se suprimen mediante una reexpresión de FAK [D. J . Sieg ef al. , J. Cell Science. 1 12: 2677-91 1 999]. La sobreexpresión del domi nio C-terminal de FAK (FRNK) bloquea el esti ramiento de las células adherentes y reduce la migración celular in vitro [Richardson A. y Parsons J . T. Nature. 380: 538-540 1996] . La sobreexpresión de la FAK en las células CHO, COS o en las cél ul as de astrocitoma humano favorece la migración de las cél ulas. La implicación de FAK en la activación de la proliferación y de la migración de las células en numerosos tipos celulares in vitro, sugiere la función potencial de FAK en los procesos neoplásicos. Un estudio reciente ha demostrado efectivamente el aumento de la proliferación de las células tumorales in vivo después de la inducción de la expresión de FAK en cél ulas de astrocitoma humano [Cary L. A. ef al. J. Cell Sci. 1 09: 1787-94 1 996; Wang D ef al. J. Cell Sci. 1 1 3: 4221 -4230 2000]. Además, estudios inmunohistoquímicos de biopsias humanas han demostrado que FAK estaba sobreexpresado en los cánceres de próstata, mama, tiroides, colon, melanoma, cerebro y pulmón, estando el nivel de expresión de FAK directamente correlacionado con los tumores que presentan el fenotipo más agresivo [Weiner T. . et al. Lancet. 342(8878): 1024-1025 1 993; Owens ef al. Cáncer Research. 55: 2752-2755 1995; aung K. ef al. Oncogene 1 8: 6824-6828 1 999; Wang D et al. J. Cell Sci. 1 1 3: 4221 -4230 2000] .

La proteína quinasa AKT (conocida asimismo por el nombre de PKB) y la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) están implicadas en una vía de señalización celular que transmite señales que vienen de factores de crecimiento que activan receptores de las membranas. Esta vía de transducción está implicada en múltiples funciones celulares: regulación de la apoptosis, control de la transcri pción y de la traducción, metabolismo de la glucosa, angiogénesis e i ntegridad mitocondrial. I dentificado al pri ncipio como un activador importante en las vías de señalización dependientes de insulina que regulan respuestas metabólicas, la serina/treonina quinasa AKT se ha identificado a continuación como un mediador que desempeña una función clave en la supervivencia inducida por factores de crecimiento. Se ha demostrado que AKT podría inhibir la muerte por apoptosis inducida por estímulos variables , en determinado número de ti pos celulares y de cél ulas tumorales. De acuerdo con estas constataciones, se ha demostrado que AKT podría, por fosforilación de restos de serina dados, inactivar BAD, GSK3D, caspasa-9, el factor de transcripción Forkhead y activar IKK alfa y e-NOS. Es interesante observar que la proteina BAD es reconocida hiperfosforilada en 11 líneas celulares humanos tumorales en 41 estudios. Además, se ha demostrado que la hipoxia modulaba la inducción del VEGF en las células transformadas por Ha-ras activando la vía PI3K/AKT e implicando la secuencia de fijación del factor de transcripción HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) denominado HRE para «elemento en respuesta a hipoxi». AKT desempeña una función muy importante en las patologías cancerosas. La ampliación y/o la sobreexpresion de AKT se ha relacionado en numerosos tumores humanos como el carcinoma gástrico (ampliación de AKT1), los carcinomas de ovario, de mama o de páncreas (ampliación y sobreexpresion de AKT2) y carcinomas de mama insuficientes en receptores en estrógenos así como los carcinomas de próstata independientes de andrógenos (sobreexpresion de AKT3). Además, AKT está activada constitutivamente en todos los tumores PTEN (-/-), estando la fosfatasa PTEN eliminada o inactivada por mutaciones en numerosos tipos de tumores como los carcinomas de ovario, de próstata, de endometrio, los glioblastomas y los melanomas. AKT está asimismo implicado en la activación oncogénica de bcr-abl (Referencias: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. er al., Am. J. Pathol. Enero 1998; 152(1): 51-61; Mazure NM. ef al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cáncer Res. 2000, 60, 1541-1545). La presente invención tiene por objeto los productos fórmula general (I): en la que: Ra y Rb representan CH3 o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo, ^ y X2 son tales como: ya sea uno representa hidrógeno y el otro representa alquilo, ya sea uno representa -OCF3 o -SCF3 y el otro representa el radical NH-CO-R6, ya sea X1 y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical dihidroindol ocasionalmente sustituido por uno o varios radicales alquilo y en su átomo de nitrógeno por un radical CO-alquil-R3, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical NR^, siendo NRTR2 de tal modo que: uno de Ri y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R y R2 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; y el radical CO- R3 con R3 seleccionado entre N R4R5 y los radicales alcoxi , heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, ocasionalmente substituidos; R4 y R5, idénticos o diferentes de R 1 y R2, son tales como: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de . R4 y R5 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; bien R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una ami na cíclica que contiene ocasionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N y O, ocasionalmente sustituida, estando todos los radicales anteriores arilo, fenilo, ariloxi y heteroarilo, así como la amina cíclica NR4R5, opcional mente sustituidos por uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, NHAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk et CO-N(Alk)2; R6 representa alquilo opcionalmente substituido por uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los valores de estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Se puede observar que cuando Ra y Rb forman junto con el átomo de carbono al que están ligados un radical cicloalquilo, este radical es principalmente ciclopropilo. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I) tales como se ha definido anteriormente: en la que: Ra y Rb representan CH3, y X2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 , R representa un radical piridilo o ptrimid inilo sustituidos radical N R1 R2, siendo NR^ de tal modo que: uno de R y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de Rt y R2 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridi lo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, opcionalmente sustituidos; y el radical CO-R3 con R3 seleccionado entre NR4R5 y los radicales alcoxi, piperidilo, fenilo y fenoxi ocasionalmente substituidos; R4 y R5, idénticos o diferentes de Ri y R2, son tales como: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R4 y R5 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, opcionalmente sustituidos; bien R y R5 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica que contiene ocasionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N y O, ocasionalmente sustituida, todos los radicales anteriores fenilo, pirimidinilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, N HAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk et CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). En los productos de la fórmula (I) y en la parte del texto que sigue, los términos indicados tienen los significados siguientes: - el término "Hal", "Halo" o halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor y cloro - el térmi no radical alquil o o alk (Alk) designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono, elegido entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, terc-hexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Se citan más específicamente los radicales alquilo que tienen como máxi mo 6 átomos de carbono y pri ncipalmente los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere- butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o ramificado. - el término radical alcoxi designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 6 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los radicales metoxi, etoxi , propoxi, isopropoxi, butoxi li neal , secundario o terciario, pentoxi, hexoxi y heptoxi , asi como sus isómeros de posición lineales o ramificados. el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 1 0 enlaces y designa principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. - el término radical acilo o -CO-r designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono en el que el radical r representa un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, teniendo estos radicales los valores indicados anteriormente y estando eventual mente sustituidos como se indicó anteriormente: se citan, por ejemplo, los radicales formilo, acetilo, propionilo, butirilo o benzoílo, o además valerilo, hexanoílo, acriloílo, crotonoílo o carbamoilo Se observa que el radical CO-R3 puede ser principalmente tomar los valores definidos anteriormente para -CO-r. - el término radical arilo designa los radicales insaturados, monocícli cos o constituidos por ciclos condensados y carbocíclicos. Como ejempl os de tal radical arilo, se pueden citar los radicales fenilo o naftilo.

Se cita más especialmente el radical fenilo. El radical ariloxi designa un radical O-arilo en el que el radi cal arilo tiene el significado indicado anteriormente. El término radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado constituido como máximo por 7 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: como radicales heterocicloalquilos, se pueden citar principalmente los radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperazinilo, pi peridi nilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfoli nilo o además tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, cromanilo, dihidrobencofuranilo, indolinilo, piperidinilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo o tioazolidinilo, estando todos estos radicales eventuaimente sustituidos. Entre los radicales heterocicloalquilos, se pueden citar más particularmente los radicales piperazinilo eventuaimente sustituido, pi peridi nilo eventuaimente sustituido, pirrolidinilo eventuaimente sustituido, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o tioazolidi nilo.

El término radical heteroarilo designa un radical carbocíclico parcialmente o totalmente insaturado constituido como máxi mo por 7 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: entre los radicales heteroarilo de 5 eslabones se pueden citar los radicales furilo, tal como 2-furilo, tienilo, tal como el 2-tienilo y 3-tienilo, pirrolilo, diazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, isotiazolilo, oxazolilo oxadiazolilo, 3- ó 4-isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Entre los radicales heteroarilos de 6 eslabones se pueden citar principalmente los radicales piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y tetrazolilo. - Como radicales heteroarilos condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxigeno, se pueden citar, por ejemplo, benzotienilo, tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, purinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo y naftiridinilo. Entre los radicales heteroarilos condensados, se pueden citar más especialmente los radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo o quinoleinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y grupos triazolilo, estando estos radicales sustituidos opcionalmente como se ha indicado para los radicales heteroarilos. El término paciente designa a los seres humanos y también los otros mamíferos. El término "profármaco" designa un producto que puede ser transformado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como la hidrólisis) en un producto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo se puede convertir por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. O también, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. Se pueden citar como ejemplos los ésteres de los productos de la fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, tales como los acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los ésteres de los productos de fórmula (I) especialmente útiles que contienen un grupo hidroxilo pueden prepararse a partir de restos ácidos, tales como los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507: estos ésteres incluyen principalmente los (aminometil)-benzoatos sustituidos, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos juntos o pueden estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente o por un átomo de nitrógeno alquilado o también (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1 -il)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.

El o los radicales carboxi de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados por distintos grupos conocidos por los expertos en la materia, entre los que se pueden citar, como ejemplos no limitativos, los compuestos siguientes: - entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como las formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)amino-metano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, Usina, arginina, histidina y N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, radicales alquilo para formar grupos alcoxi-carbonilo, tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales alquilo con radicales elegidos, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltío, amino o arilo, como por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo. Por carboxi esterificado se entiende, por ejemplo, radicales tales como los radicales alquiloxicarbonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butil- o terc-butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo. También se pueden citar ios radicales formados con los restos éster fácilmente degradables, tales como los radicales metoximetilo o etoximetilo; los radicales aciloxialquilo, tales como pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, acetoximetilo o acetoxietilo; los radicales alquiloxicarboniloxialquilo, tales como los radicales metoxicarboniloxi-metilo o -etilo y los radicales isopropiloxicarboniloxi-metilo o -etilo. Una lista de tales radicales se puede encontrar, por ejemplo, en la patente europea EP 0034536. Por carboxi amidificado se entienden los radicales del tipo: -CO N R4R5 en los que los radicales R y . 5 tienen los significados indicados anteriormente. Por radical alquilamino NHalk, se entiende los radicales metilami no, etilamino, propilamino o butilamino, pentilamino o hexilamino, lineales o ramificados. Se prefiere los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono, los radicales alquilo pueden seleccionarse entre los radicales alquilo citados anteriormente. Por radical dialquilamino N(al k)2, se entiende los radicales en los que alk toma los valores definidos anteriormente: como anteriormente se prefieren los radicales alquilo que tienen a lo sumo 4 átomos de carbono seleccionados en la lista indicada anteri ormente. Se pueden citar por ejemplo los radicales di metilamino, dietilamino, metiletilamino. El término amina cíclica designa un radical cicloalquilo que contiene 3 a 8 eslabones en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno, teniendo el radical cicloalquilo el significado indicado anteriormente y pudiendo contener también uno o varios otros heteroátomos seleccionados entre O, S, S02, N o NR3, con R3 tal como se ha definido anteriormente: como ejemplos de tales aminas cíclicas, se pueden citar por ejemplo los radicales aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolinilo, pirindolinilo o tetrahidroquinoleinilo, opcionalmente sustituidos: se citan más específicamente los radicales pirrolidinilo, piperidinilo y morfoli nilo. Por carboxi salificado se entienden las sales formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amoni o. Se pueden citar igualmente las sales formadas con las bases orgánicas, tales como metilamina, propil amina, tri metilamina, dietilami na y trietilamina. Se prefiere l a sal de sodio. Cuando los productos de fórmula (I ) comprenden un radical amino salificable con un ácido, se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Se pueden citar las sales obtenidas con los ácidos, clorhídrico o metansulfónico, por ejemplo. Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido propansulfónico, los ácidos alcandisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metandisulfónico, ácido alfa, beta-etandisulfónico, los ácidos aril monosulfónicos, tales como ácido bencensulfónico, y ácidos arildisulfónicos. Se puede recordar que la estereoisomería puede definirse en un senti do amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mi smas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre en particular en los ciclohexanos monosustituidos, en los que el sustituyeme puede estar en posición axial o ecuatorial , y las diferentes configuraciones rotativas posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre dobles enlaces o sobre ciclos, que suele denomi narse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómero se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente. La presente invención tiene así como objeto los productos de fórmul a (I) tal y como se ha definido anteriormente en la que: y ?2 son tales como: bien uno representa hidrógeno y el otro representa un radical alquilo, bien uno representa -OCF3 o -SCF3 y el otro representa el radical NH-CO-Re, bien Xi y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical dihidroindol ocasionalmente sustituido por uno o varios radicales alquilo y en su átomo de nitrógeno por el radical COCI H2-NH -cid oal quilo, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical NR^, siendo NRiR2 tal que Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R2 se selecciona el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo que tienen 3 a 6 eslabones; el radical fenilo opcionalmente sustituido, el radical pirimidinilo; el radical piridilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 seleccionado entre NR4R5 y los radicales alcoxi, piperidilo y fenilo ocasionalmente substituido; R4 y R5, idénticos o diferentes de Ri y R2, son tales como: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R4 y Rs se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirroli di nil o, pi peridiio, morfoli nilo o el propio piperazinilo ocasional mente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo que tienen 3 a 6 eslabones; el radical fenilo opcionalmente sustituido; el radical pirimidinilo; el radical piridilo opci onalmente sustituido por un átomo de halógeno; bi en R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidiio, morfolinilo o el propio piperazinilo opcionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo, estando todos los radicales fenilo opcionalmente sustituidos por uno á tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-NHAIk y CO-N(Al k)2; R6 representa alquilo opcionalmente substituido por uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los valores de Ra. estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I ) tal y como se ha defi nido anteriormente en la que: X1 y X2 son tales como: bien uno representa hidrógeno y el otro representa un radical tere-butilo, bien uno representa -OCF3 o -SCF3 y el otro representa el radical NH-CO-CH(NH2)-fenilo, bien Xi y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical dihidroindol sustituido por dos radicales metilo y en su átomo de nitrógeno por el radical CO-CH2-NH-ciclopentilo, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical NR^, siendo NR1R2 de tal modo que Ri representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene uno o dos átomos de carbono, y R2 se selecciona entre los radicales alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituidos por un radical hidroxilo; el radical fenilo opcionalmente sustituido; el radical pirimidinilo; el radical piridilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 seleccionado entre piperidilo, fenilo opcionalmente sustituido, NH-cicloalquilo, NH2, NH(alk) y N(alk)2; estando todos los radicales fenilo opcionalmente sustituidos por uno á tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I) tal como define anteriormente en la que: Xi y X2 tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores R representa un radical piridilo o pirimidinilo substituidos por un radical NRi R2 en el que Ri representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical pirimidinilo o piridilo;o un radical CO-N(CH3)2; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en la que X1 ( X2, Ra, Rb y R tienen uno cualquiera de los significados indicados anteriormente, y los radicales NR^2 o N R4R5 o bien NR-| R2 y N R4R5 se seleccionan entre los radicales siguientes denominados ej 9 a ej 31 : e| 13 «} 14 «J 15 23 «1 *4 •125 e|M eJ 2* «i » •J 31 estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I) . La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) tales como se definieron anteriormente en la que el radical NR-, R2 se selecciona entre los valores ej 9 a ej 31 tales como se definieron anteriormente. La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) , tal como se ha definido anteriormente, pertenecientes a la fórmula (la): en la que n y NR4R5 tienen una cualquiera de las definiciones indicadas anteriormente y principalmente N R4R5 puede representar los radicales ej 9 a ej 31 , estando dichos productos de fórmula (la) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). Entre los productos preferidos de la invención , se pueden citar más exactamente los productos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente cuyas denominaciones son las siguientes: - 3-(4-terc-butil-feni)-5,5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazol¡din-1 -il]metil}pirimidin-2-il)-1 , 1 -dimetilurea - 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopent¡lglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2 ,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]- , 1 - dimetilurea - 3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3, 3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5, 5-di metil-1 -{[2-(piri di ?-3-i lamino) piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona - (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil-2, 5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometil)tio]fenil]-2-fenilacetamida (2R)-2-amino-N-{5-[3-(2-[(dimetilcarbamoil)amino]piridi n-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1 -il]-2-(trifluorometoxi)fenil}-2-fenilacetamida (2R)-2-amino-N-{5-[3-(2-[(dimetilcarbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1 -il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida - 3-(4-terc-butilfenil)-5, 5-dimetil- 1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona - 3-(4-terc-butilfenil)-5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}i midazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ).

Los productos de fórmula (I) según la presente i nvención pueden prepararse según los métodos habituales conocidos por los expertos en la materia en la materia. Los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos y principalmente de los métodos descritos en la bibliografía como, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1 989. Los productos según la presente invención pueden prepararse principalmente como se indica en los Esquemas de síntesis descritos a continuación: Esquema de preparación de productos intermedios y 4 Esquemas Generales de síntesis: Esquema General 1 , Esquema General 2, Esquema General 3 y Esquema General 4 a continuación. Las preparaciones de los ejemplos de la presente i nvención proporcionan ilustraciones de los esquemas a continuación. Tales esquemas de síntesis forman parte de la presente invención: la presente invención tiene así mismo por objeto los procedi mientos de preparación de los productos de fórmula (i) tales como los definidos en el Esquema General 1 , Esquema General 2, Esquema General 3 y Esquema General 4 a continuación. La presente invención tiene así mismo por objeto el procedi miento de preparación de productos intermedios tal como el definido a continuación.

Esquema de preparación de productos intermedios: B En el Esquema de preparación de productos intermedios: El producto D1 puede prepararse por bromación del producto A en presencia de N-bromosuccinimida en un disolvente tal como el tetracloruro de carbono como describe Brown, D. J. y col. (Aust. J. Chem. (1974), 2251). El alcohol C puede prepararse por reducción del éster B con un agente de reducción tal como el borohidruro de sodio en un disolvente tal como el etanol a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente como describe Zanka, A. y col. (Synlett (1999), (10), 1636-1638). El producto D2 se prepara por cloración del alcohol C como en las condiciones descritas por Fucase K. y col. (Tetrahedron Lett., 1991, 32(32), 4019-4022) para el tratamiento con fórmula de tionilo en presencia de DMF en un disolvente tal como el diclorometano a una temperatura comprendida entre 0°C y 20°C.

Esquema General 1: En el Esquema General 1: El alcohol F puede obtenerse mediante el tratamiento del aldehido E por un agente reductor tal como el borohidruro de sodio, en un disolvente tal como el metanol a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C como por ejemplo en las condiciones descritas por Wang, E. y col. (Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033.). El producto clorado G puede obtenerse a partir del alcohol F, como en las condiciones descritas para la preparación del producto D2 La hidantoína I puede obtenerse a partir del isocianato H por reacción con 2,2-dimetilglicinato de metilo en un disolvente tal como el tolueno o la ?,?-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 20°C y la de reflujo del disolvente como describe por ejemplo Brana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420. El producto J puede prepararse por reacción de los productos I y G con el hidruro de sodio en tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C tal como describe Johnson T. A. y col. (J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 11689-11698) El producto de fórmula general K puede prepararse por reacción de J con el ácido metacloro perbenzoico en disolventes tales como una mezcla diclorometano/metanol (90:10; v/v) o dicloro-1 ,2-etano a temperaturas comprendidas entre 0°C y 60°C tal como describe Jeong, I. H. y col. (Bull. Korean Chem. Soc. (2002), 23 (12), 1823-1826). Los productos de fórmula general L pueden prepararse por reacción de K con amoniaco en solución en agua y/o dioxano en tubo sellado al microondas o calentando a temperaturas comprendidas entre 40°C y 150°C tal como describe Font, D. y col. (Synthesis (2002), (13), 1833-1842). Los productos de fórmula general M pueden obtenerse por reacción de L con isocianato (R4-N=C=0) utilizando los métodos habituales conocidos por los expertos en la materia en la materia.

Los productos de fórmula N pueden prepararse ya sea por reacción de K con una amina (R2N H2) en solución en dioxano en tubo sellado a microondas o calentando a temperatu ras comprendidas entre 40°C y 1 50°C tal como se describe en la preparación del compuesto L. Ya sea a partir de L por reacción con u n bromuro de arilo o de heteroarilo (R2-Br) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el acetato de paladio y de u n ligando tal como el xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S. L. y cois. (J. Org. Chem. 2001 , 66 (8) , 2560-2565) . Esquema General 2: En el Esquema General 2 : El prod ucto O puede prepararse por reacción productos I y D con el hidruro de sodio en tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C tal como se describe en la preparación del compuesto J. El producto P puede prepararse a partir de O por reacción con un carbamato (NH2COOR') en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el acetato de paladio y de un ligando tal como el xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S. L. y col. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). El producto M puede prepararse - bien por reacción del carbamato P con una amina en un disolvente tal como N-metilpirrolidinona o el tolueno a una temperatura comprendida entre 50°C y la temperatura de reflujo del disolvente o en microondas tal como describe Manov-Yuvenskii V. I y col. (Z/7. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327). bien a partir de O por reacción con una urea (NH2CON4R5) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el acetato de paladio y de un ligando tal como el xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S. L. y col. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). El producto N puede prepararse a partir de O por reacción con una amina (R2-NH2) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el acetato de paladio y de un ligando tal como el xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S. L. y col. (J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565). Esquema General 2 Bis: El producto M puede prepararse igualmente según la síntesis descrita en el Esquema General 2 Bis: El producto O' puede prepararse por reacción de los productos I y D con el hidruro de sodio en tetrahidrofurano o N,N-dimetllformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C tal como se describe en el esquema general 2 para el producto O.

El producto P' puede prepararse a partir de O' por reacción con acetamida (NH2COCH3) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el acetato de paladio y de un ligando tal como el xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o tere- butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S. L. y col. (J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 6043-6048). El producto P" puede prepararse por oxidación de P' mediante un oxidante tal como el ácido metacloroperbenzoico en un disolvente tal como el diclorometano como por ejemplo en las condiciones descritas por SOLLOGOUB, M. y col. (Tet. Lett. 2002, 43 (17), 3121-3123). El producto P'" puede obtenerse tratando el producto P" con tiofosgeno en presencia de una base tal como el bicarbonato de sodio en un disolvente tal como el etanol como por ejemplo en las condiciones descritas .por ROUSSEAU, D. y col. (Can. J: Chem. 1977, 55, 3736-3739). El producto M puede obtenerse tratando el producto P'" con una amina NHR4R5 en un disolvente tal como dioxano o sulfóxido de dimetilo como por ejemplo en las condiciones descritas por OHSAWA, A. y col. (Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3570-3575).

Esquema General 3: AA En el Esquema General 3: La hidantoína R puede obtenerse a partir de la anilina Q por tratamiento con difosgeno en un disolvente tal como dioxano o tolueno como por ejemplo en las condiciones descritas por Francis, J. E. y col. (J. Meó. Chem. (1991), 34(1), 281-90), el isocianato obtenido se utiliza tal cual después se pone en reacción con 2,2-dimetil glicinato de metilo en un disolvente tal como el tolueno o la ?,?-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 20°C y la de reflujo del disolvente como describe por ejemplo Brana M. F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420. El producto S puede prepararse por reacción de los productos R y D con el hidruro de sodio en tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C tal como se describe en la preparación del producto J. El producto T puede prepararse por reducción del nitro S en un ácido tal como el ácido clorhídrico en presencia de un metal tal como el zinc a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C tal como describe Bryce M. R. y col. (Tet. Lett. (1987), 28, 577-580) El cloruro de ácido V puede prepararse a partir del ácido U por tratamiento con el cloruro de tionilo en un disolvente tal como diclorometano tal como describe Sener, A. y col (J. Heterocycl. Chem. (2002), 39 (5), 869-875. La amida W puede prepararse por reacción del cloruro de ácido V con la amina T tal como describe Feldman, P. L. y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21), 3215-3218). El producto de fórmula X puede prepararse a partir de W por reacción con una amina (R2-NH2) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el acetato de paladio y de un ligando tal como el xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por Buchwald, S. L. y col. {J. Org. Chem. (2001), 66 (8), 2560-2565).

El producto Y puede obtenerse por tratamiento del compuesto X con piperidina en ?,?-dimetilformamida tal como describe Greene T. W. y col. (Protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991 , segunda edición) El producto Z puede obtenerse a partir de W por reacción con una urea (NH2CONR4R5) como en las condiciones descritas para el producto X. El producto AA puede obtenerse por tratamiento del producto Z como en las condiciones descritas para el producto Y Esquema General 4: AM AL En el Esquema General 4: El producto AC puede obtenerse por acetilación de AB en anhídrido acético en microondas o calentando a una temperatura comprendida entre 60°C y la temperatura de reflujo del disolvente añadiendo ácido sulfúrico en cantidad catalítica como se describe en Vogel (Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall, 1989, quinta edición) El producto AD puede obtenerse por alquilación del producto AC en disolventes tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida utilizando una base tal como el hidruro de sodio o una mezcla de tolueno y agua en presencia de un agente de transferencia de fase utilizando una base tal como el hidróxido o el carbonato de sodio como por ejemplo en las condiciones descritas por Ramsay, T. W. y col. {Synth. Commun, 1995, 25 (24), 4029-4033). El producto AE puede prepararse por ciclación del producto AD en presencia de un catalizador de paladio tal como el acetato de paladio como por ejemplo en las condiciones descritas por Campos K.R. y col. (J. Org. Chem. 2005, 268). La amina AF puede obtenerse por hidrogenación del compuesto nitro AE en presencia de un catalizador tal como el paladio sobre carbón, como por ejemplo en las condiciones descritas por Rylander P. N. (Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Académic press, 1979) La hidantoína AG puede obtenerse a partir de la anili na AF por tratamiento con carbonildiimidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano como por ejempl o en las condiciones descritas por Nefzi A. y col . (J. Comb. Chem. (2002) , 4(2), 175-178) . El producto AH puede prepararse a partir del producto AG y del producto D como en las condiciones descritas para el producto J . El producto Al puede desacetilarse a partir del producto AH en un disolvente tal como dioxano tal como describe Greene T. W. y col. (Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons 1 991 , segunda edición) El producto AJ puede .obtenerse por acetilación del producto Al en presencia de una base como la trietilamina y en un disolvente tal como el 1 ,2-dicloroetano tal como describe Zhao, H. ; y cois. {Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21 ), 31 1 1 -31 15) . El producto AK puede prepararse por reacción de AJ con diferentes aminas que pueden utilizarse como disolvente o en solución en un disolvente tal como acetonitrilo en presencia de una base tal como el carbonato de potasio tal como describe Zhao, H. ; y cois. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21 ), 31 1 1 -31 15). El producto AL puede prepararse a partir de AK por reacción con una urea (NH2CONR4R5) en presencia de un catalizador a base de paladi o tal como se describe en la preparación de Z. El producto AM puede prepararse a partir de AK por reacción con una amina (R2-NH2) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como se describe en la preparación de X. En tales preparaciones los productos de fórmula (I) según la presente invención, los productos de partida, los productos intermedios y los productos de fórmula (I ), que pueden estar en forma protegida, pueden estar sometidos, si es necesario o si se desea, a una o varias reacciones de transformaciones siguientes, en cualquier orden: a) una reacción de esterificación de la función ácida, b) una reacción de saponificación de la función éster en función ácido, c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o la sulfona correspondiente, d) una reacción de transformación de la función cetona en función oxima, e) una reacción de reducción de la función carboxi libre o esterificada en función alcohol, f) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo o también de la función hidroxifo en función alcoxi, g) una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido, ácido o cetona, h) una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo, i ) una reacción de reducción de los compuestos nitrados en compuestos aminados, j) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, k) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente, I) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y di astereoi someras. Se puede señalar que tales reacciones de transformación de sustituyentes en otros sustituyentes se pueden realizar igualmente sobre los productos iniciales así como sobre los intermedios, tal y como se han definido anteriormente, antes de proseguir la síntesis según las reacciones i ndicadas en el procedimiento descrito anteriormente. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos tales como por ejemplo grupos hidroxi, acilo, carboxi libres o i ncluso amino y monoalquilamino, imino, tio, .. que pueden pues estar protegidos por los grupos protectores apropiados. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales según las prácticas convencionales habituales como las descritas por ejemplo por T. W. Greene y P. G. M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1.991 . Se puede citar ia lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: - los grupos hidroxilo se pueden proteger por ejemplo con radicales alquilo tales como tere-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, - los grupos amino se pueden proteger por ejemplo con radicales acetilo, triti lo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, - los grupos acilo, tal como el grupo formilo, se pueden proteger por ejemplo en forma de acétales o de tiocetales cíclicos o no cíclicos, tales como el dimetil- o dietil-acetal o el etilen-dioxiacetal o el dietil-tioacetal o el etilen-ditioacetal, - las funciones ácido de los productos descritos anteriormente , si se desea, se pueden amidar con una amina primaria o secundaria, por ejemplo en cloruro de metileno en presencia, por ejemplo, de hidrocloruro de 1 -etil-3-(dimetil-amino-propil)-carbodiimida a temperatura ambiente, - las funciones ácido se pueden proteger por ejemplo en forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente digeribles, tales como los ésteres bencílicos o ferc-butílicos o de ésteres conocidos en la química de los péptidos. Estas reacciones a) a k) indicadas anteriormente se pueden realizar como se indica a continuación: a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto sobre las eventuales funciones carboxi , de reacciones de esterificación que pueden realizarse según los métodos habituales conocidos por los expertos en la materia. b) Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente, si se desea, se pueden realizar en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia, principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico. c) Los grupos alquiltio opcionales de los productos descritos anteriormente, en los que el radical alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, pri ncipalmente fl úor, se pueden transformar, si se desea, en las funciones sulfóxido o sulfona correspondientes en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia, tales como .por ejemplo con perácidos, como por ejemplo el ácido peracético o el ácido metacloroperbenzoico, o también con ozono, oxono, peryodato de sodio en un disolvente tal como por ejemplo cloruro de metileno o dioxano a temperatura ambiente. La obtención de la función sulfóxido se puede favorecer con una mezcla equimolar del producto que comprende un grupo alquiltio y el reactivo, tal como princi palmente un perácido. La obtención de la función sulfona se puede favorecer con una mezcla del producto que comprende un grupo alquiltio con un exceso del reactivo, tal como principalmente un perácido. d) La reacción de transformación de una función cetona en oxi ma se puede realizar en las condici ones habituales conocidas por los expertos en la materia, tal como principalmente una acción en presencia de una hidroxilamina, opcionalmente O-sustituida, en un alcohol, tal como por ejemplo etanol , a temperatura ambiente o calentando. e) Las opcionales funciones carboxi libre o esterificado de ios productos descritos anteriormente se pueden reducir, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por los expertos en la materia: las eventuales funci ones carboxi esterificado pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por los expertos en la materia y principal mente con hidruro de litio y de aluminio en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico. Las funciones carboxi libre opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden reducir, si se desea, a función alcohol especialmente con hidruro de boro. f) Las funciones alcoxi opcionales, tales como pri ncipalmente metoxi, de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia por ejemplo con tribromuro de boro en un disolvente, tal como por ejemplo cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o incluso con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o con ácido trifluoroacético a reflujo. g) Las funciones alcohol opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función aldehido o ácido por oxidación en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia, tales como por ejemplo por acción del óxido de manganeso para obtener los aldehidos o del reactivo de Jones para obtener los ácidos. h) Las funciones nitrilo opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en tetrazolilo en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia, tales como por ejemplo por cicloadición de un aziduro metálico, tal como por ejemplo el aziduro de sodio, o un aziduro de trialquilestaño sobre la función nitrilo, así como se indica en el método descrito en el articulo cuya referencia se da a continuación: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S.- y cois. Se puede señalar que la reacción de transformación de un carbamato en urea y especialmente de un sulfonil-carbamato en sulfonil-urea se puede realizar por ejemplo a reflujo de un disolvente, como por ejemplo tolueno, en presencia de la amina adecuada. Se entiende que las reacciones descritas anteriormente se pueden realizar como se ha indicado o también, si llega el caso, según otros métodos habituales conocidos por los expertos en la materia. i) La eliminación de grupos protectores tales como por ejemplo los indicados anteriormente puede efectuarse en las condiciones habituales conocidas por los expertos en la materia principalmente por hidrólisis ácida efectuada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencensulfónico o para-toluensulfónico, fórmico o trifluoroacético o incluso por hidrogenación catal ítica. El grupo ftalimido se puede eliminar con hidrazina. Se encontrará una lista de los diferentes grupos protectores utilizables por ejemplo en la patente BF 2.499.995. j) Los productos descritos anteriormente, si se desea, pueden ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, según los métodos habituales conocidos por los expertos en la materia. k) Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden preparar por desdoblamiento de los racémicos según los métodos habituales conocidos por los expertos en la materia. Las eventuales funciones reactivas que están opcionalmente protegidas son principalmente las funciones hidroxi o amino. Se utilizan para proteger las funciones de los grupos protectores usuales. Se pueden citar, como ejemplos, los siguientes grupos protectores del radical amino: tere-butilo, terc-amilo, tricloroacetilo, cloroacetilo, bencidrilo, tritilo, formilo y benciloxicarbonilo. Como grupo protector del radical hidroxi se pueden citar los radicales tales como formilo, cloroacetilo, tetrahidropi ranilo, trimetilsililo y ter-butilmetilsililo. Se entiende que la lista anterior no es limitativa y que se pueden utilizar otros grupos protectores, por ejemplo, conocidos en ia química de los péptidos. Una lista de tales grupos protectores se encuentra por ejemplo en la patente francesa BF2.499.995 cuyo contenido se i ncorpora aquí como referencia. Las reacciones de eliminación opcionales de los grupos protectores se realizan con se indica en dicha patente BF2.499.995. La forma preferida de eliminación es la hidrólisis ácida por medio de ácidos seleccionados entre los ácidos, clorhídrico, bencensulfónico o paratol uenosulfónico, fórmico o trifluoroacético. Se prefiere el ácido clorhídrico. La reacción de hidrólisis opcional del grupo >C=NH en grupo cetona se realiza igualmente de forma preferente por medio de un ácido tal como el ácido clorhídrico acuoso, por ejemplo a refl ujo. En los ejemplos se proporciona a continuación un ejemplo de eliminación del grupo tercbutildimetilsililo por medio del ácido clorhídrico. La esterificación opcional de un radical OH libre se realiza en las condiciones clásicas. Se puede utilizar, por ejemplo, un ácido o un derivado funcional , por ejemplo un anhídrido tal como el anhídrido acético en presencia de una base tal como la piridina. La esterificación o la salificación opcional de un grupo COOH se realiza en las condiciones cl ásicas conocidas por los expertos en la materia. La amidificación opcional de un radical COOH libre se realiza en condiciones clásicas. Se puede utilizar una amina primaria o secundaria sobre un derivado funcional del ácido, por ejemplo, un anhídrido sintético o mixto. Los productos de partida utilizados para preparar los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden ser conocidos y estar disponibles en el mercado o pueden prepararse según los métodos conocidos por los expertos en la materia en la materia. Los productos objetivo de la presente invención están dotados de propiedades farmacológicas interesantes : se ha constatado que poseen principal mente propiedades inhibidoras de proteínas quinasas. Entre estas proteínas qui nasas se cita principalmente la I GF 1 R. Los ensayos proporcionados a continuación en la parte experimental ilustran la actividad inhibidora de los productos de la presente invención frente a tales proteínas quinasas. Estas propiedades hacen por lo tanto que los productos de la fórmula general (I ) de la presente invención se puedan utilizar como medicamentos para el tratamiento de tumores malignos. Los productos de la fórmula (I) pueden ser utilizados asimismo en el campo veterinario. La invención tiene pues por objeto la aplicación, a modo de medicamentos, de productos de fórmula general (I ) tales como los definidos anteriormente, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como l as sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con las bases mi nerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) .

La invención tiene especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos , de los productos de fórmula (I ) cuyas denominaciones son las siguientes: - 3-(4-terc-butil-feni)-5, 5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pinmidin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5, 5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidi n-1 -il]metil}pirimidin-2-il)-1 , 1 -dimetilurea - 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5, 5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1 , 1 -dimetil urea - 3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-i ndol-6-il]-5, 5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)pindin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-2, 5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-feniiacetamida (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometil)tio]fenil]-2-fenilacetamida (2R)-2-amino-N-{5-[3-(2-[(dimetilcarbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolin-1 -il]-2-(trifluorometoxi)fenil}-2-fenilacetamida - (2R)-2-amino-N-{5-[3-(2-[(dimetilcarbamoil)amino]piridi n-4- il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin- 1 -il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fen¡lacetamida - 3-(4-terc-butilfen¡l)-5, 5-d¡metil- 1 -{[2-(p¡nmidin-5-ilarnino)p¡ridin-4-¡l]metil}¡m¡dazolidi na-2,4-diona - 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil- 1 -{[2-(pirimid¡n-5-ilamino)p¡rim¡d¡n-4-¡l]metil}¡midazo-lidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I). Los productos pueden admi nistrarse por vía parenteral , bucal, perlingual, rectal o tópica. La invención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas, caracterizadas por comprender, como principio activo, al menos uno de los medicamentos de fórmula general (I ) . Estas composiciones pueden presentarse en forma de disoluciones, de suspensiones inyectables, de comprimidos, comprimidos revestidos, de cápsulas, de jarabes, de supositorios, de cremas, de pomadas y de lociones. Estas fórmulas farmacéuticas se preparan según los métodos habituales. El pri ncipio activo se puede incorporar a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones, tales como los vehículos acuosos o no, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, grasas de origen animal o vegetal , derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes . La dosis habitual, variable según el paciente tratado y la afección en cuestión, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg al día en el hombre, por vía oral. La presente invención se refiere también a la utilización de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de proteínas quinasas y principalmente de una proteína quinasa. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) en la que la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I) tal y como se ha definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) , en la que la proteína quinasa se elige entre el grupo siguiente: EGFR, Fak, FLK-1 , FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1 , IGF-1 R, KDR, PDG FR, tie2, VEGFR, AKT y Raf. La presente invención se refiere así especialmente a la utilización de productos de fórmula (I ), tal como se ha definido anteriormente, o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) en la que la proteína quinasa es IGF1 R. La presente invención se refiere igualmente a la utilización de los productos de la fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I), en la que la proteína-qui nasa está en un cultivo celular e igualmente se refiere a esta utilización en un mamífero. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I), tal y como se ha definido anteriormente, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína quinasa y, particularmente, de tal enfermedad en un mamífero. La presente invención se refiere a la utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al grupo siguiente: trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, enfermedades en oncología y cánceres. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar enfermedades en oncología. La presente invención se refiere especialmente a la utilización de los productos de la fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres. Entre estos cánceres, la presente invención se refiere muy especialmente al tratamiento de tumores sólidos o al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. Entre estos cánceres, la presente invención se refiere muy especialmente al tratamiento del cáncer de mama, de estómago, de colon, de pulmones, de ovarios, de útero, de cerebro, de riñon, de laringe, del sistema linfático, del tiroides, del aparato genitourinario, el conducto que incluye la vesícula y la próstata, del cáncer de huesos, del páncreas y de melanomas. La presente invención se refiere también más especialmente al tratamiento del cáncer de mama, de colon y pulmonar. La presente invención se refiere también a la utilización de productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I ) para la preparación de un medicamento destinado a la qui mioterapia de cánceres.

Como medicamentos según la presente invención destinados a la quimioterapia de cánceres, los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden utilizarse solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. La presente invención se refiere asi principalmente a composiciones farmacéuticas tales como las defi nidas anteriormente que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados comúnmente. Como ejemplos de i nhibidores conocidos de proteínas quinasas, se pueden citar principalmente la butirolactona, flavopiridol, 2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina, olomucina, Glivec, así como Iressa. Los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden utilizarse igualmente de forma ventajosa en combinación de agentes antiproliferantes: a modo de ejemplos de tales agentes antiproliferantes pero sin limitarse sin embargo a esta lista, se pueden citar los inhibidores de la aromatasa, los antiestrógenos, los inhibidores de topoisomerasa I , los inhibidores de topoisomerasa II , los agentes activos sobre los microtúbulos, los agentes de alquilación, los inhibidores de la histona-desacetilasa, los i nhi bidores de la farnesil-transferasa, los inhi bidores de la COX-2, los inhibidores de M M P, los inhibidores de mTOR , los antimetabolitos antineoplásicos, los compuestos de plati no, los compuestos que hacen disminuir la actividad de las proteínas-qui nasas y también los compuestos anti-angiógenos, los agonistas de la gonadorrelina, los anti-andrógenos, las bengamidas, los bifosfonatos y el trastuzumab. Se pueden citar también a modo de ejemplos, los agentes antimicrotubulínicos como los taxoides, los alcaloides de vinca, los agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, los agentes intercaladores de DNA como el c s-platino, los agentes que interaccionan sobre la topoisomerasa como la camptotecina y derivados, las antraciclinas como la adriamicina, los antimetabolitos como el 5-fluoroacilo y derivados y análogos. La presente invención se refiere por lo tanto a productos de fórmula (I) como inhibidores de proteínas quinasas, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) , así como sus profármacos. La presente invención se refiere especialmente a los productos de fórmula (I) tal y como se ha definido anteriormente como inhibidores de IGF1 R. La presente invención se refiere más específicamente a los productos de fórmula (I ) tales como los definidos anteriormente como inhibidores de IGF1 R.

Los espectros de RM N 1 H se registran en espectrómetros BRUKER a 400 M Hz (AVANCE DRX-400) o a 300 M Hz (BRUKER AVANCE DPX-300) . Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (d en ppm) (en disolvente sulfóxido de dimetilo) d6 ( DM SO-d6) con relación a 2,50 ppm a una temperatura de 303K. Se han realizado espectros de masas, ya sea en ; electroatomización (ES) en el equipo Q-Tof-2 (Micromass) , ZQ (M icromass) y Quattro Premier (Micromass), ya sea en el equipo por impacto electrónico (IE); 70 eV; Micromass GCT de Premier, ya sea en ionización química (IC) ; gas reactivo amoniaco; equipo Micromass GCT. La LCM S se realiza en columna Hypersil Gold C 1 8 3x50 mm con partículas de diámetro: 3 pm Condiciones iniciales: Disolvente A: Agua para TFA al 0,05% 95% Disolvente B: Acetonitrilo para TFA al 0, 05% 5% Caudal 0,9 mi Presión a t0: 145 bar volumen inyectado: 5 µ? « GRADI ENTE en 7 min Tiempo %A %B 0 95 5 5 5 95 5,5 5 95 6, 5 95 5 7 95 5 Detector U.V. DAD: 200<?<400 nm, la masas se mide por electroatomización (ES+) en un equipo Q-Tof-2 (Micromass) Los ejemplos cuya preparación sigue ilustran la presente invención sin limitarla, no obstante. Ejemplo 1 : 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona Fase g: 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,45 g de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase f) en 1 5 mi de dioxano se añaden sucesivamente, bajo argón, 0,29 g de 3-bromopiridina, 1 ,51 g de carbonato de cesio, 0,085 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 0,027 g de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacción a 1 20°C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con diclorometano para dar 76 mg de 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 300 Hz: 1,32 (s, 9H); 1,45 (s, 6H); 2,54 (s, 6H); 4,64 (s, 2H); 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,72 (dd, J = 7,5 y 9,0 Hz, 1H); 8,40 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 8,57 (m, 2H); 9,06 (s ancho, 1H); 10,35 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 445 [M+H]+ pico de base Fase f): 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona Una solución de 0,45 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1- {[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase e) en 2,1 mi de dioxano y 2,1 mi de amoniaco al 30% se calienta en un tubo sellado en microondas a 120°C durante 1 hora. Después de la evaporación de los disolventes se obtienen 0,38 g de 1-[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H); 4,40 (s, 2H); 6,59 (s, 2H); 6,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H).

Espectro de masas (ES): m/z=368 [M + H]+ pico de base Fase ej.: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2- (metilsuifonil)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 4, 1 1 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 - {[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase d) en 130 mi de dicloro-1 ,2-etano se añade en porciones 9,8 g de ácido 3-cloro-perbenzoico (70-75%). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 horas después se lava sucesivamente 2 veces con 1 00 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio, en agua después con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con diclorometano para dar 0,8 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,46 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 4 ,85 (s, 2H); 7,33 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,50 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 9,04 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES) : m/z = 431 [M + H]+ pico de base fase d : 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una suspensión de 1 ,74 g de hidruro de sodio (al 60%) 70 mi de tetrahidrofurano se añaden sucesivamente, gota a gota en atmósfera inerte de argón , una solución de 4,52 g de 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase c) en 25 mi de tetrahidrofurano seguido de una solución de 5, 14 g de 4-(clorometil)-2-(metiltio)pirimidina en 50 mi de tetrahidrofurano. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 48 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua destilada y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con agua y una solución saturada de cloru ro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con diclorometano para dar 5,92 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,43 (s, 6H); 2 ,50 (enmascarado, 3H) ; 4,64 (s, 2H); 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z=399; [M + H]+ pico de base fase c): 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona A una suspensión de 15 g de 4-terc-butil-fenil-isocianato en 200 mi de tolueno se añaden sucesivamente 31 ,52 mi de trietilamina y 1 3, 1 5 g de clorhidrato de éster metílico de 2,2-dimetil-g licina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 h , se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua destilada y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua, con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en éter dietílico y el sólido formado se filtra y se seca para dar 17,75 g de 3-(4-terc-but¡l-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2 ,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 MHz: 1 ,30 (s, 9H); 1 ,39 (s, 6H); 7,26 (d , J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,48 (d , J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,48 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (I E): m/z=260 M+ Fase b): 4-(clorometil)-2-(metiltio)pirimidina A una solución de 1 3,69 g de [2-(metiltio)pirimidin-4-il]metanol obtenida en la fase a) en 250 mi de diclorometano se añaden gota a gota 7,67 mi de cloruro de tionilo, después 3,91 mi de ? , ?-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 h y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en éter diisopropílico y el sólido formado se filtra y se seca para dar 1 0,28 g de 4-(clorometil)-2-(metiltio)pirimidina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 2, 52 (s, 3H); 4,72 (s, 2H) ; 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,68 (d, J = 5, 5 Hz, 1 H). Espectro de masas (IC): m/z = 1 75 [M + H]+pico de base Fase a): [2-(metiltio)pirimidin-4-il]metanol A una suspensión de 20 g de 2-metiltio-pirimidina-4-carboxaldehído en 400 mi de metanol a 0°C, se añaden 9,8 g de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. Tras la adición , la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 h y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en diclorometano y se lava sucesivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se evapora el disolvente a presión reducida para dar 16,69 g de [2-(metiltio)pirimidin-4-il]metanol cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 2,49 (s, 3H); 4,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,61 (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,24 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8 ,60 (d , J = 5,5 Hz, 1 H). - Espectro de masas (IE): m/z = 1 56 M+ m/z=1 38 [M -H20]* pico de base Ejemplo 2: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-pirimidin-2-il)-1 , 1 -dimetilurea Fase b: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-pirimidin-2-il)-1 , 1 -dimetilurea A una solución de 70 mg de fenil-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2 ,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)carbamato obtenida en la fase a) anterior en 3 mi de tetrahidrofurano se introducen bajo argón , 0,71 mi de una solución de dimetilamina 2M en tetrahidrofurano. Tras una hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se pu rifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetonitrilo/metanol (98/1 /1 en volúmenes) para dar 20 mg de 3-(4-{[3-(4-terc- butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)- 1 , 1 -dimetil-urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,43 (s, 6H); 2,90 (s, 6H) ; 4,54 (s, 2H); 7,03 (d , J = 5,0 Hz, 1 H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7, 50 (d, J = 8 ,5 Hz, 2H); 8,46 (d , J = 5,0 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H) Espectro de masas (ES) : m/z = 439 [M + H]* (pico de base) m/z=437 [M-H]" (pico de base) Fase a: Fenil-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4- dioxoimidazolidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)carbamato A una solución de 100 mg de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]- 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase f) del ejemplo 1 en 3 mi de tetrahidrofurano, se añaden a 0°C, 0,034 mi de piridina y 0,045 mi de clorocarbonato de fenilo. La mezcla de reacción se agita 4,5 horas a temperatura ambiente después se diluye con acetato de etilo y se lava 2 veces con 30 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N después 2 veces con 30 mi de agua, 2 veces con 30 mi de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y por último con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (62/38 en volumen) se obtienen 70 mg de fenil-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5 ,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)carbamato en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 488 [M + H]+ (pico de base) Ejemplo 3: 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopentilg licil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1 , 1 -dimetilurea Fase m): 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3t3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1 , 1 -dimetilurea A una solución de 0,312 g de [2-(6-{3-[(2-cloropi ridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetil]ciclopentilcarbamato de tere-butilo obtenido en la fase I ) a continuación en 12 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,066 g de N, N-di metil urea, 0,028 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 0,022 g de acetato de paladio y 0,65 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h y después se filtra y concentra a presión reducida. El residuo se recoge en 10 mi de dioxano después se añaden 12 mi de una sol ución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y la mezcla de reacción . se agita a temperatura ambiente durante 15h. Después de la concentración a presión reducida el residuo se recoge en 40 mi de agua, se neutraliza por adición de bicarbonato de sodio y se extrae con 3 veces 20 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas , se lavan a continuación con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en col umna de sílice el uyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (90/10 en vol umen) para dar 0,08 g de 3-[4-({3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5, 5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidi n-1 -il}metil)piridin-2-il]-1 , 1 -dimetilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 M Hz: De 1 ,28 a 1 ,78 (m, 8H) ; 1 , 32 (s, 6H); 1 ,40 (s, 6H); 2,94 (s, 6H); 3,09 (m, 1 H); 3, 50 (s ancho, 2H) ; 3,91 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,99 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,83 (s ancho, 1 H); 8,05 (s ancho, 1 H); 8, 1 8 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,79 (s, 1 H). Espectro de masas (ES) : m/z = 576 [M + H]+; m/z=598 [M + Na]+ Fase 1 ): [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-d¡oxoimidazolidin-1 -il}-3,3-d¡metil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetil]ciclopentilcarbamato de tere-butilo A una solución de 3,3 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5, 5-dimetilimidazoiidina-2,4-diona obtenido en la fase k) más adelante en 60 mi de diclorometano se añaden 1 ,79 mi de trietilamina seguido de 1 ,5 g de di-terc-butildicarbonato. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 h después se lava 3 veces con 25 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) para dar 3,9 g de [2- (6{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetil]ciclo-pentacarbamato de tere-butilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: de 1 ,20 a 1 ,85 (m, 29H); 3,95 (s ancho, 2H); de 3,98 a 4,45 (m extendido, 3H) ; 4,63 (s, 2H); 7, 10 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,45 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,58 (s ancho, 1 H); 8,08 (s ancho, 1 H); 8,38 (d , J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 624 [M+H]+; m/z=646 [M+Na]+ m/z=668 [M-H]- + HCOOH Fase k : 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2 ,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona Una solución de 3,423 g de 3-[1 -(cloroacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase j) más adelante en 42 mi de ciclopentilamina se calienta a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a continuación a presión reducida y se recoge el residuo en 100 mi de agua y se extrae 3 veces con 60 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas, se lavan a continuación con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) para dar 3,5 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: de 1 ,25 a 1 ,78 (m, 8H); 1 ,32 (s, 6H); 1 ,40 (s, 6H); 2, 00 (m extendido, 1 H); 3,05 (m, 1 H); 3,48 (s, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,63 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1 ,5 y 8,5 Hz, 1 H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,45 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,58 (s ancho, 1 H); 8,08 (s ancho, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) . Espectro de masas (ES): m/z = 524 [M+H]+; m/z=568 [M-H]- + HCOOH Fase i: 3-[1 -(cloroacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona Una solución de 798 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5,5-dimetilimida2olidina-2,4-diona obtenida en la fase i) más adelante en 40 mi de dicloro-1 ,2-etano se introducen 295 µ? de diisopropilamina. La solución se enfría a -20°C bajo argón después se añaden gota a gota 226 mg de cloruro de cloroacetilo. La mezcla de reacción se agita a continuación durante 1 ,5 horas a 0°C. Después de añadir éter dietílico, el medio se concentra a presión reducida y se obtienen 1 ,2 g de una mezcla que contiene principalmente 3-[1 -(cloroacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-ii)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2 ,4-diona en forma de una pasta marrón cuyas características son las siguientes: RfCCM sílice = 0,35 [diclorometano/metanol 95/5 en volumen] Fase i: 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5, 5-dimetilimidazolidina-2 ,4-diona A una solución de 2,65 g de 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5- dimetil¡midazolidina-2,4-diona obtenida en la fase h) más adelante en 30 mi de dioxano se añaden 33 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N . La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante diecisiete horas y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con 30 mi de agua y se vierte sobre una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio, el precipitado formado se filtra, se lava cuatro veces con 10 mi de agua y se seca para dar 2,3 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: LC S: TR = 6,34 min; m/z = 399 [M+H]+; Fase h: 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A 949 mg de hidruro de sodio, se añaden bajo argón 5 mi de dimetilformamida gota a gota después una solución de 6,8 g de 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase g) a continuación en 40 mi de dimetilformamida. La solución obtenida se agita durante 1 ,5 horas a 25°C después se añaden 5,24 g de 2-cloro-4-clorometil piridina obtenida en la fase b) a continuación . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se diluye con 300 mi de agua, el sólido formado se filtra, se lava tres veces 20 mi de agua y dos veces con 20 mi de éter dietílico y se seca para dar 8,8 g de 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 441 [M+H]+; Fase q: 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona Una solución de 6,6 g de 1 , 1 '-carbonilbis(1 H-imidazol) y de 460 mg de 1 H-imidazol en 50 mi de tetrahidrofurano se agita en argón y se enfría en un baño de hielo a 0°C. A esta solución se añade una suspensión de 6,9 g de 1 -acetil-3,3-dimetilindolin-6-amina obtenida en la fase f) a continuación en 50 mi de tetrahidrofurano. Tras una hora de agitación, se añaden 9,5 mi de trietilamina y 5,2 g de clorhidrato de 2-metilalaninato de metilo y la mezcla se agita dos horas a temperatura ambiente después se lleva a reflujo durante 1 7 horas. Después del regreso a la temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 800 mi de agua, el precipitado formado se filtra, se lava cuatro veces con 25 mi de agua y tres veces con 15 mi de éter dietílico, después se seca para dar 8 g de 3-(1 -acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: LCMS: TR = 3, 19 min; m/z=316 [M+H]+; m/z=314 [ -H]" Fase f: 1 -acetil-3,3-dimetilindolin-6-amina En un reactor de hidrogenación se introducen 1 ,46 g de paladio al 10% sobre carbono, 8,8 g de 1 -acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolina obtenida en la fase e) a continuación y 1 10 mi de etanol. Después de la reacción durante una hora y diez minutos bajo 3 bares a una temperatura de 25°C, el medio de reacción se filtra en papel, se concentra a presión reducida para dar 6,9 g de 1 -acetil-3,3-dimetilindolin-6-amina en forma de un sólido marrón cuyas características son les sig uientes: LCMS: TR = 1 , 12 min; m/z = 205 [M+H]+; Fase e: 1 -acetil-3,3- dimetil-6-nitroindolina A una solución de 5,2 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-en-1 -il)acetamida obtenida en la fase d) a continuación en 140 mi de dimetilformamida se añaden 2, 12 g de cloruro de ?,?,?-trietiletanaminio, 1 ,4 g de formiato de sodio y 3,4 g de acetato de sodio. Después de treinta minutos de agitación bajo argón a temperatura ambiente, se añaden 41 0 mg de diacetato de paladio y la mezcla se calienta a 80°C durante cinco horas. Después del retorno a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con un litro de agua, el sólido formado se filtra y se lava cuatro veces con 40 mi de agua. El sólido se disuelve a continuación en 200 mi de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio en presencia de 0,5 g de carbón vegetal, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 3 g de 1 -acetil-3,3-dimetil-6-nitroindolina en forma de un sólido amarillo beige cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (IE): m/z=234 M+ Fase d: N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-en-1 -il)acetamida A una suspensión de 1 ,34 g de hidruro de sodio en 10 mi de dimetilformamida bajo argón se añade gota a gota a 0°C, una solución de 5,8 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida obtenido en la fase c) a continuación en 90 mi de dimetilformamida y el medio de reacción se agita en esta temperatura durante 1 hora. 3,3 mi de 3-cloro-2-metílprop-1 -eno se añaden a .continuación , después la mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas. Después del retorno a la temperatura ambiente, la mezcla se diluye con un litro de agua y se extrae cuatro veces con 80 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas, se lavan tres veces con 50 mi de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo mediante una mezcla de heptano y de acetato de etilo (80/20 en volumen) para dar 5,2 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-en-1 -il)acetamida en forma de un sólido amarillo cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (I E): m/z=31 2 M+ Fase c: N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida En un reactor para horno microondas se soiubilizan 2,8 g de 2-bromo-5-nitroanilina en 18 mi de anh ídrido acético. Después del cierre hermético del reactor y de una hora a 60°C bajo irradiación de microondas, el sólido se filtra, después se lava tres veces con 10 mi de éter dietílico y se seca para dar 3 g de N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: LCMS: TR = 3,05. min; m/z=259; 261 [M+H]+ (presencia de un bromo) Fase b): 2-cloro-4-clorometil-piridina A una solución de 1 1 ,3 g de 2-cloro-4-hidroximetil-piridina obtenida en la fase a) a continuación en 200 mi de diclorometano se añaden gota a gota 6,896 mi de cloruro de tionilo después 2, 1 mi de dimetilformamida, la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, después se añaden gota a gota 50 mi de agua. Se separan las fases y se lava con agua la fase orgánica , se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 12,8 g de 2-cloro-4-clorometil-piridina en forma de un líquido ambarino utilizado tal cual sin más purificación. RfCCM sílice = 0,44 (eluyente diclorometano). Fase a):2-cloro-4-hidroximetil-pirid¡na 78,78 g de ácido 2-cloroisonicotínico se añaden bajo argón, en porciones, a 300 mi de una solución 2 M de dimetilsulfuro-borano en tetrahldrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 1 7 horas a temperatura ambiente, después se trata sucesivamente con 20 mi de agua gota a gota y 20 mi de ácido clorhídrico 5 N. Se añaden a continuación 300 mi de acetato de etilo, las fases se separan y la fase orgánica se lava 3 veces con 100 mi de solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra a continuación a presión reducida para dar 68,6 g de 2-cloro-4-hidroximetil-piridina en forma de un sólido amarillo pálido. RfCCM sílice = 0,38 (eluyente diclorometano/metanol 90/10 en volumen). Ejemplo 4: 3-[1 -(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,312 g de [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dirnetil-2,5-dioxoirnidazolidin-1-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)-2-oxoetil]ciclopentilcarbamato de tere-butilo obtenido en la fase I) del ejemplo 3 en 12 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,094 g de 3-aminopiridina, 0,028 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantfos), 0,022 g de acetato de paladio y 0,65 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en 10 mi de dioxano después se añaden 12 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Después de la concentración a presión reducida el residuo se recoge en 40 mi de agua, se neutraliza por adición de bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con 25 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas, se lavan a continuación con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se disgrega con éter dietílico y el sólido obtenido se filtra y se seca para dar 0,12 g de 3-[1-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz:De 1,28 a 1,78 (m, 8H); 1,32 (s, 6H); 1,42 (s, 6H); 2,10 (m extendido, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,48 (s ancho, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,82 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 6,84 (s ancho, 1 H); 7,08 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J = 5,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,08 (d ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); 8, 1 3 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,21 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 582 [M + H]+; Ejemplo 5a: (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimet¡l-2,5-dioxo-3-{[2- (piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2- (trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida Fase___el:(2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimet¡l-2,5-dioxo-3-{[2-(pir¡din-3-ilamino)pir¡din-4-il]metil}imidazolid¡n-1 -il)-2-(trifluorometoxi)fen¡l]- 2-fenilacetamida A una solución de 33 mg de (2R)-2-amino-N-[5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2- (trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida, fase d) a continuación , en 1 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 7 mg de 3-aminopiridina, 3 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 1 , 1 mg de acetato de paladio y 61 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante 1h, se filtra, se lava 2 veces con 10 mi de dioxano después el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge en 1 mi de dioxano después se añade 1 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 2 h. La mezcla de reacción se trata a continuación con 30 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con 30 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas, se lavan a continuación con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para dar 12 mg de (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 Hz: 1,42 (s, 6H); 4,54 (s, 2H); 4,62 (s, 1H); 6,82 (m, 2H); de 7,22 a 7,38 (m, 5H); 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,60 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1H); 8,07 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,19 (ddd, J = 1,5 - 2,5 y 8,5 Hz, 1H) ; 8,27 (s, 1H); 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,17 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z=620 [ + H]+; m/z=1261 [2M + Na]+ Fase d): (2R)-2-amino-N-[5-3-[(2-cloropiridin-4-il}metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1-il]-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida A una solución de 0,6 g de D-N-Boc-fenilglicina en 12 mi de dimetilformamida se añaden 0,74 g de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l -i -N .N .N'. N'-tetrametiluroniuo (TBTU). Después de la agitación durante 5 minutos se añaden sucesivamente 0,837 mi de trietilamina y 0,86 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase c) a continuación. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 1 5 horas, después se vierte en 100 mi de agua. La fase acuosa se extrae 3 veces con 70 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con 50 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan . El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (70/30 en volumen) para dar 220 mg de (2R)-(2-amino-N-[5-(3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 Hz: 1 ,40 (s, 15H); 4,62 (s, 2H); 5,53 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 7,25 a 7,41 (m, 4H); 7,46 (d ancho, J = ,5 Hz, 1 H); de 7,48 a 7,56 (m, 4H); 7,59 (s ancho, 1 H); 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 10,0 (s, 1 H). Espectro de masas (ES) : m/z = 662 [M + H]+; Fase c): 3-[3-amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-¡midazolidina-2,4-diona A una solución de 4,9 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) a continuación en 200 mi de dimetilformamida se añaden bajo argón 0,68 g de hidruro de sodio al 60% y la agitación se continúa 20 minutos a temperatura ambiente. En esta solución se añaden 2,85 g de 2-cloro-4-clorometil piridina obtenida en la fase b) del ejemplo 3 en solución en 20 mi de dimetilformamida, la mezcla de reacción se calienta a continuación a 70°C durante 3,5 horas, después se vierte en 500 mi de agua helada y se extrae 3 veces con 300 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se recoge el residuo en 500 mi de éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacio para dar 6,8 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,39 (s, 6H); 4,62 (s, 2H); 5,59 (s, 2H); 6,62 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 6,90 (d , J = 2,5 Hz, 1 H); 7,20 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,43 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,56 (s ancho, 1 H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES) : m/z = 429 [M + H]+; Etapa b): 3-[3-amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A una suspensión de 6 g de 5,5-dimetil-3-[3-nitro-4-(trifluorometoxi)-fenil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) a continuación en 180 mi de ácido clorhídrico concentrado se añaden, por porción, 33 g de cinc en polvo. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 5 horas después se enfría temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de 500 mi de acetato de etilo y 200 mi de agua. Una solución de hidróxido de sodio 5 N se añade a continuación hasta pH 8, después el sólido formado se filtra sobre celite y se lava el sólido con acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 4,96 g de 3-[3- amino-4-(trifluorometoxi)fenil]-5,5-d¡rnetilimidazolidina-2,4-diona en forma de un polvo beige. RfCCM sílice = 0, 1 8 [diclorometano/metanol 95/5 en volumen] Fase a): 5,5-dimetil-3-[3-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]imidazolidina-2,4-diona A una solución de 15 mi de triclorometil cloroformato (difosgeno) en 500 mi de tolueno se añaden 3 g de negro 3S. A esta suspensión enfriada a -20°C se añaden 20 g de 3-nitro-4-trifluorometoxi anilina en solución en 400 mi de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción progresivamente a temperatura ambiente, después se lleva a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añade una suspensión de 18 g de clorhidrato de éster etílico de dimetilglicina en 150 mi de tolueno, seguido de 66 mi de trietilamina y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de la filtración en celite, el filtrado se concentra a presión reducida y se recoge el residuo en 500 mi de diclorometano, se lava 3 veces con 1 00 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disgrega a continuación en éter dietíiico y el sólido formado se filtra y se seca para dar 7,8 g de 5,5-dimetil-3-[3-nitro-4-(trifluorometoxi)fénil]-imidazolidina-2,4- diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 Hz: 1 ,42 (s, 6H); 7,90 (qd, J = 1 ,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (dd, J = 3,0 y 9,0 Hz, 1 H); 8,37 (d , J = 3,0 Hz, 1 H); 8 ,75 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z=332: [ -H]" Ejemplo 5b: (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2- (piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2- [(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida Fase f : (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida. A una solución 33 mg de (2R)-N-(5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-[(trifluorometil)tio]fenil)-2-[(9H-fluoren-9-ilacetil)amino]-2-fenilacetamida obtenida en la fase e) a continuación en 1 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 14 mg de 3-aminopiridina, 3 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis (difenilfosfina) (Xantphos), 1 , 1 mg de acetato de paladio y 61 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 1 10°C durante 3h, se filtra, se lava 2 veces con 10 mi de dioxano, después el filtrado se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para dar 5 mg de (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tio]fenil]-2-fenilacetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 4,54 (s, 2H); 4,59 (s, 1H); 5,67 (m muy extendido, 2H); 6,82 (m, 2H); de 7,22 a 7,31 (m, 2H); 7,34 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,40 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1H); 7,43 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,08 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 8,12 (m, H); 8,20 (ddd, J = 1,5 - 2,5 y 8,5 Hz, 1H) ; 8,33 (s ancho, 1H); 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,18 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z=636 [M+H]+; m/z=634 [M-H]" Fase e): (2R)-N-(5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1-il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil-2-[(9H-fluoren-9-ilacetil)amino]-2-fenilacetamida A una solución de 210 mg de 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-d¡ona obtenida en la fase d) a continuación y de 183 mg de D-N-F OC-fenilglicina en 4,5 mi de dicloro-1 ,2-etano calentado a 95°C se añaden sucesivamente 2 gotas de dimetilformamida y 72 µ? de cloruro de tionilo. Se continúa el calentamiento 2,5 horas, después se concentra el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volumen). El residuo amarillo obtenido se purifica de nuevo por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para dar 145 mg de (2R)-N-(5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-[(trifluorometil)tio]fenil)-2-[(9H-fluoren-9-ilacetil)amino]-2-fenilacetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,40 (s, 6H); de 4,19 a 4,32 (m, 3H); 4,64 (s, 2H); 5,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,22 a 7,51 (m, 10H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,78 (m ancho, 2H); de 7,80 a 7,92 (m, 3H); 8,30 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,3 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z=800 [ + H]+¡ m/z= 798 [M-H]' Fase d): 3-{3-amino-4-(trifluorometil)tio]fenil}-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,4 g de 3-[3-amino-4-(trifluorometil)tio]fenil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase c) a continuación en 20 mi de dimetilformamida se añaden bajo argón 53 mg de hidruro de sodio al 60% y se continúa la agitación 20 minutos a temperatura ambiente. En esta solución se añaden 2,85 g de 2-cloro-4-clorometil piridina obtenida en la fase b) del ejemplo 3 en solución en 5 mi de dimetilformamida, la mezcla de reacción se calienta a continuación a 70°C durante 3,5 horas, después se vierte en 100 mi de agua helada y se extrae 3 veces con 1 00 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se recoge el residuo en 100 mi de éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vació para dar 500 mg de 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,40 (s, 6H); 4,63 (s, 2H); 6,01 (s ancho, 2H); 6,70 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1 H) ; 6,94 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); de 7,40 a 7,50 (m, 2H); 7,58 (s ancho, 1 H); 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z=445 [M+H]+; m/z=443 [M-H]-; m/z=489 [M-H] + HCOOH Fase gjj. 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-5,5-dimetilimidazoiidina-2,4- diona A una suspensión de 1 , 75 g de 5,5-dimetil-3-{3-nitro-4-((trifluorometil)tio]fenil}-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) a continuación en 60 mi de ácido clorhídrico concentrado se añaden , por porción, 7,5 g de cinc en polvo. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 8 horas después se enfría temperatura ambiente y se vierte sobre una mezcla de 100 mi de acetato de etilo y 20 mi de agua. Una solución de hidróxido de sodio 5 N se añade a continuación hasta pH 8, después el sólido formado se filtra sobre celite y se lava el sólido con acetato de etilo. Se separan las fases y la fase acuosa se lava con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volumen) para dar 400 mg de 3-{3-amino-4-[(trifluorometil)tio]fenil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,39 (s, 6H); 5,98 (s, 2H); 6,62 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,44 (d, J 8,0 Hz, 1 H); 8 ,56 (s ancho, 1 H). Etapa bJi 5,5-dimetil-3-{3-nitro-4-(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 3,8 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) a continuación en 7 mi de ácido sulfúrico concentrado se añade gota a gota a -5°C una mezcla de ácido nítrico (0,75 mi) en 3 mi de ácido sulfúrico concentrado. Después de la agitación durante 4 horas 0°C (baño de hielo) la mezcla se vierte sobre 1 50 g de hielo y el pH se sube a 10 mediante adición de amoniaco concentrado. La fase acuosa se extrae a continuación 2 veces con 1 50 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volumen) para dar 1 ,8 mg de 5,5-dimetil-3-{3-nitro-4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2 ,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,41 (s, 6H); 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,71 (s ancho, 1 H).

Fase a): 5,5-dimetil-3-{4-f(trifluorometil)tiolfenil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 8,5 mi cloroformato de triclorometilo (difosgeno) en 250 mi de tolueno se añaden 1 ,8 g de negro 3S. A esta suspensión enfriada a -20°C se añaden 1 0 g de 4-trifluorometiltio anilina en solución en 160 mi de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción progresivamente a temperatura ambiente, después se lleva a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añade una suspensión de 9,4 g de clorhidrato del éster etílico de dimetilglicina en 90 mi de tolueno, seguido de 38 mi de trietiiamina y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de la filtración en celite, el filtrado se concentra a presión reducida y se recoge el residuo en 200 mi de diclorometano, se lava 3 veces con 100 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disgrega a continuación en éter dietíiico y el sólido formado se filtra y se seca para dar 12 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1 H a 400 MHz: 1 ,40 (s, 6H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,65 (s ancho, 1 H) . Espectro de masas (IE): m/z = 304 [M]+; m/z=219 [M]+ - CONHCH(CH3)2; m/z=150 [219]+ -CF3 Ejemplo 6a¿ (2R)-2-amino-N-{5- [(dimetilcarbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1 -il]-2-(trifluorometoxi)fenil}-2-fenilacetamida A una solución de 150 mg de (2R)-2-amino-N-[5-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida obtenida en la fase d) del ejemplo 5a en 1 0 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 30 mg de N ,N-dimetilurea, 13 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 5 mg de acetato de paladio y 280 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h , después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en 10 mi de dioxano, después se añaden 5 mi de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante 1 h. Tras la concentración a presión reducida se purifica el residuo por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido fórmico) para dar 45 mg de (2R)-2-amino-N-{5[3-(2- [(dimetilcarbamoil)amino]p¡ridin-4-il}metil)4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)-2-(trifluorometoxi)fenil}-2-fenilacetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,39 (s, 6H); 2 ,92 (s, 6H); 4,56 (s, 2H); 4,62 (s, 1 H); 6,98 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); de 7,23 a 7,38 (m, 4H); 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,82 (s ancho, 1 H); 8, 1 5 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8, 1 9 (s, 1 H); 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,79 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z=612 [M-H]'; m/z = 614 [M+H]+; Ejemplo 6b: (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2- [(d i metilcarbamoM)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-d ¡metí 1-2,5-d¡oxoimidazolidin-1 -il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fen¡lacetamida El producto se prepara como en el ejemplo 5b sustituyendo ta 3-aminopiridina por la ?,?-dimetil urea para dar la (2R)-2-amino-N-{5-[3-({2-[(dimetilcarbamoil)-amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2 ,5-dioxoimidazolidin-1 -il]-2-[(trifluorometil)tio]-fenil}-2-fenilacetamida cuyas características son las siguientes: LCMS: TR = 3,09 min; m/z=609 [M+H]+; m/z=607 [M-H]' Ejemplo 7: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5- ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona Fase d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(pirim¡din-5-ilamino)pir¡din-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución ; de 200 mg de clorhidrato de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase c) a continuación en 5 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón 1 1 , 1 mg de diacetato de paladio, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)(xantphos), 777 mg de carbonato de cesio y 86,8 mg de 5-bromopirimidina. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 5 h, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (95/4/1 en volumen) para dar 135 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona en forma de un sólido blanco desvaído cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,42 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,88 (s ancho, 1 H); 6,90 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,36 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 7,52 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 8, 18 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,70 (s, 1 H); 9, 13 (s, 2H); 9,44 (s, 1 H) Espectro de masas (ES): m/z = 445 [M + H]+ (pico de base) Fase c: Clorhidrato de 1 -[(2-am¡nopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimet¡limidazolidina-2,4-diona A una solución de 1 ,8 g de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)acetamida obtenida en la fase b) a continuación en 40 mi de dioxano se añaden 20,8 mi de una solución de ácido clorhídrico 1 N . La mezcla se calienta a 75°C durante seis horas, después se añaden 42 mi de la solución de ácido clorhídrico 1 N y la agitación se mantiene durante treintaiseis horas a la misma temperatura. La solución se concentra a continuación a presión reducida para dar 1 ,4 g de clorhidrato de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: LCMS: TR = 3,25 min ; m/z=367 [M+H]+ -HCI Fase b: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}pirimidin-2-il)ácetamida A una solución de 400 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase a) a continuación en 12 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón 23,3 mg de diacetato de paladio, 72 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)[xantphos], 1 , 18 mg de carbonato de cesio y 153 mg de acetamida. Después de una hora de calentamiento a una temperatura próxima a 90°C y cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de óxido de dietilo/acetato de etilo (gradiente hasta 100% de acetato de etilo), se obtienen 370 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)acetamida en forma de cristales blancos cuyas características son las siguientes: LCMS: TR = 3,95 min ; m/z = 409 [M + H]+; Fase a: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2 ,4-diona A una suspensión de 1 , 1 g de hidruro de sodio en 40 mi de dimetilformamida en argón se añaden sucesivamente 4,9 g de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase c) del ejemplo 1 y 4,55 g de 2-cloro-4-(clorometil)piridina. La mezcla de reaccipn se agita durante 48 h a temperatura ambiente, después de diluye con 260 mi de agua. El sólido formado se filtra, se enjuaga con éter díísopropiiico y se seca para dar 4,61 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropirid¡n-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z=386 [M+H]+; m/z=430 [M-H+HCOOH]-Eiemplo 8: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A une solución de 150 mg de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-3-(4-terc-butMfenil)-5, 5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase f) del ejemplo 1 en 1 0 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 18 mg de diacetato de paladio, 56 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)(Xantphos) , 505 mg de carbonato de cesio y 129 mg de 5-bromopiridina. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 8 h, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en col umna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (96/2/2 en volumen) para dar 45 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilami no)pirimidin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona en forma de cristales blancos cuyas características son las siguientes: Espectro de RM N 1 H a 400 M Hz: 1 , 31 (s, 9H) ; 1 ,43 (s, 6H); 4,63 (s, 2H); 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7, 39 (d ancho, J = 8, 5 Hz, 2H) ; 7, 51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,78 (s , 1 H); 9, 19 (s, 2H); 10,0 (s, 1 H) Espectro de masas (ES): m/z=446 [M + H]+ (pico de base); m/z=444 [M-H]" (pico de base) Los ejemplos 2 a 8 cuyas denominaciones y estructuras se describen a continuación, se preparan como se indica en los esquemas generales anteriormente en el ejemplo 1 .

La presente invención comprende principalmente los productos de fórmula (I) que pertenecen a la fórmula (la) siguiente: que N R4R5 tiene el significado indicado anteriormente. Los productos de fórmula (la) pueden prepararse principalmente como se indica en el Esquema general 2 (compuestos P y M). Ejemplos de productos que tienen diferentes radicales NR4R5 según la presente invención se indican a continuación: estos productos forman parte de la invención. ej 9 ej 10 ej 11 ß' 1? Ejemplo 9: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)urea Fase c: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)urea A una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) a continuación en 2 mi sulfóxido de dimetilo se añaden 120 mg de 3- pirrolid¡n-1 -ilpropan-1 -am¡na. La solución se agita a una temperatura de 100°C durante una hora y cuarenta minutos. Después del retorno a una temperatura próxima a 20°C, el medio de reacción se diluye con agua, se filtra la suspensión y se purifica el precipitado por cromatografía en columna de sílice eluyente con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 28% (gradiente de 100/0 a 75/20/5 en volumen). Se obtiene 1 8,5 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)urea bajo forma de un polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); de 1 ,57 a 1 ,70 (m, 6H); 2,41 (m, 6H); 3,21 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,92 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,31 (s ancho, 1 H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,27 (m ancho, 1 H); 9, 1 3 (s, 1 H) Espectro de masas (ES): m/z=521 [M+H]+ (pico de base); m/z=519 [ -H]" (pico de base) Fase b: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H- [1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a](piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona A una solución de 240 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimida2olidin-1 -il]metil}-1 -oxidopiridin-2-il)acetamida obtenida en la fase a) a continuación en 6 mi de etanol se añaden 109 mg de bicarbonato de sodio y 75 mg de dicloruro de tiocarbonilo. Tras dos horas y treinta minutos de agitación, ei sólido en suspensión se filtra, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 220 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-1 ,2,4-il]oxodiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona bajo forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z=425 [M+H]+; m/z=423 [M-H]" Fase a: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}-1 -oxidopiridin-2-il)acetamida A una solución de 370 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)acetamida obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 20 mi de diclorometano se añaden bajo argón y en agitación 704 mg de ácido 3- clorobencenocarboperóxido. Después de una hora y treinta minutos de agitación a una temperatura próxima a 20°C, se añaden 1 56 mg de ácido 3-clorobencenocarbo-peróxido. La solución se agita du rante la noche, después se diluye con diclorometano, se lava tres veces con una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 28% (gradiente de 100/0 a 90/9/1 en volumen) se obtienen 280 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -il]metil}-1 -oxipiridin-2-il)acetam¡da en forma de una cera amarilla cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z=425 [M+H]+; m/z=423 [M-H]" Ejemplo 10: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-ciclopentilurea Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 2 mi de sulfóxido de dimetilo y de 60 mg de ciclopentanoamina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de óxido de dietilo/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 33 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidín-1 -il]metil}pir¡dín-2-il)-3-ciclopentilurea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,40 (m enmascarado, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,36 (s ancho, 1H); 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,18 (m ancho, 1H); 9,09 (s, 1 H) Espectro de masas (ES): m/z=478 [M + H]+ (pico de base); m/z=476 [M-H]- Eiemplo 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfeníl)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazoridin-1-il]metil}-piridin-2-il)-3-(2-pirrolidin-1 -iletil)urea Puede prepararse como en a fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 2 mi de dioxano y de 32,3 mg de 2-pirrol¡din-1-iletanamina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 28% (95/4/1 en volumen) se obtienen 42,4 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-(2-pirrolidin-1-iletil)urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,69 (m, 4H)¡ 2,47 (m parcialmente enmascarado, 4H)¡ 2,52 (t parcialmente enmascarado, J = 6,5 Hz, 2H); 3,27 (c parcialmente enmascarado, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,34 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 7,35 (s ancho, 1H)¡ 7,51 (d ancho, J = 9,0 Hz, 2H); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,24 (m ancho, 1H); 9,17 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 507 [ + H]+; Ejemplo 12: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-(3-pirrolidin-1-ilbutil)urea Puede prepararse como en a fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 2 mi de dioxano y de 40,2 mg de 4-pirrolidin-1-ilbutan-1-amina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 28% (95/4/1 en volumen) se obtienen 60,2 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,48 (m, 4H); 1,65 (m, 4H); 2,38 (m, 6H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,92 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s ancho, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,25 (m ancho, 1H); 9,12 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 535 [M+H]+ (pico de base); m/z = 533 [M-H]- e¡13 ej14 ej15 ei16 Ejemplo 13,: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-ciclopropilurea Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 4 mi de etanol y de 32,3 mg de ciclopropanoamina. Después de una hora de calentamiento a una temperatura de 50 °C y cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente 100/0 a 0/100 en volumen), se obtienen 76,1 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-ciclopropilurea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,44 (m, 2H); 066 (m, 2H,); 1,31 (s, 9H). 1,40 (s, 6H); 2,60 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,92 (dd, J = 1,5 y ,5 Hz, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,36 (s ancho, 1H); 7,52 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,24 (m ancho, 1H); 9,09 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 450 [M + H]+ (pico de base) Ejemplo 14: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-ciclobutilurea Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimet¡l-1 -[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 4 mi de dioxano y de 40,2 mg de ciclobutanoamina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 112,6 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-ciclobutilurea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,92 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 7,35 (s ancho, 1H); 7,52 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,37 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H); 9,07 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z=464 [M + H]+ (pico de base); m/z = 462 [M-H]- (pico de base) Ejemplo 15: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-1-ciclopentil-1-metilurea Fase bli 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoim¡dazolidin-1-il]met¡l}pirid¡n-2-il)-1-ciclopentil-1 -metilurea A una solución de 0,16 g de (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)carbamato de etilo obtenido en la fase a) a continuación en 2 mi de tetrahidrofurano se añaden sucesivamente 0,368 mi de N-metilciclopentilamina y 0,512 mi de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta al microondas a 130°C durante 3 horas y luego se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciciohexano (60/40 en volumen) para dar 0,048 g de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}pirid i n-2-il)-1-ciclopentil-1 -metilurea cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,39 (s, 6H); de 1,42 a 1,79 (m, 8H); 2,82 (s, 3H); 4,58 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 6,98 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (s ancho, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s, 1H).

Espectro de masas (ES): m/z = 492 [M+H]+; Fase a): (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)carbamato de etilo A una solución de 3,5 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase a) del ejemplo 7 en 90 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 406 mg de diacetato de paladio, 1 , 1 g de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)[xantphos], 1 2,9 g de carbonato de cesio y 1 ,86 g de carbamato de etilo. La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante 7 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (60/40 en volumen) para dar 1 ,8 g de (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoim¡dazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)carbamato de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 MHz: 1 ,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 4, 14 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,60 (s ancho, 2H); 7,07 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (s ancho, 1H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,05 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 439 [ + H]+; m/z = 437 [M+H]+¡ Ejemplo 16: 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo¡midazolidin-1-il]metil}pirid¡n-2-il)-3-c¡clohexilurea Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 4 mi de etanol y de 56 mg de ciclohexanamina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 92 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-ciclohexilurea en forma de un polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: De 1,14 a 1,44 (m, 5H) ; 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,53 (m, 1H); 1,66 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,56 (m, 1H)¡ 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,33 (s ancho, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,20 (m extendido, 1H); 9,06 (s, 1H) Espectro de masas (ES): m/z = 492 [M + H]+ (pico de base) m/z = 490 [M-H]" (pico de base) Ejemplo 17: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetN-2,4-dioxoimidazolidin-1 -ii]metil}piridin-2-il)aziridina-1 -carboxamida Ejemplo 18: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)azetidina-1 -carboxamida Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 4 mi de dioxano y de 32,3 mg de azetidina. Después de cuarentaicinco minutos de calentamiento a una temperatura de 80°C y purificación por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido fórmico), se obtienen 29 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-d¡metil-2,4-dioxoimidazol¡din-1 -il]metil}piridin-2-il)azetidina-1 -carboxamida en forme dé un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,32 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 2, 15 (m, 2H); 3,98 (m, 4H); 4,57 (s, 2H); 6,97 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,33 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,94 (s ancho, 1 H); 8, 16 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8,95 (s, 1 H) Espectro de masas (ES): m/z = 450 [M + H]+ (pico de base) Ejemplo 19.: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)pirrolidina-1 -carboxamida Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 4 mi de dioxano y de 40,2 mg de pirrolidina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 64,3 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-¡l]metil}piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,84 (m, 4H); 3;40 (m, 4H); 4,58 (s, 2H); 6,98 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H)¡ 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,93 (s ancho, 1H); 8,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,59 (s, 1H) Espectro de masas (ES): m/z = 464 [M+H]+ (pico de base) Ejemplo 20: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)morfolina-4-carboxamida Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 150 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 3 mi de dioxano y de 36,9 mg de morfolina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 74 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2- ¡l)morfolina-4-carboxamida en forma de una cera amarilla cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 1,32 (s, 9H); 1,39 (s, 6H); 3,45 (m, 4H); 3,59 (m, 4H)¡ 4,58 (s, 2H); 7,00 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,33 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,84 (s ancho, 1H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,17 (s, 1H) Espectro de masas (ES): m/z = 480 [ + H]+ (pico de base) Ejemplo 21_: N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-4metilpiperazina-1-carboxamida Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 31 µ? de N-metilpiperazina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para dar 94 mg de N-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-i I] meti l}piri di n-2-il)-4-metilpiperazi na- 1 -carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,30 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,29 (m, 4H); 3,46 (m, 4H); 4,58 (s, 2H); 6,99 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,81 (s ancho, 1H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,13 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 493 [M + H]+; m/z = 267,6 [M + CH3CN + H]2+ / 2 pico de m/z = 247 [M + 2H]2+ / 2 ej 22 ej 23 ej 24 Ejemplo 22i 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1 -iletil)urea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2 ,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 36 µ? de 1 -(2-aminoetil)piperidina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido fórmico) para dar 75 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-piperidin-1 -iletil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (m, 8H); 1 ,52 (m, 4H); 2,44 (m, 6H); 3,27 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,29 (s ancho, 1 H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8,43 (m ancho, 1 H); 9,23 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 521 [M+H]+; m/z = 281 [M + CH3CN + H)2+ / 2 ; m/z = 261 [M + 2H)2+ / 2 pico de base Ejemplo 23: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoim¡dazolidin-1-il]metil}pirid¡n-2-il)-3-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)etil]urea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 48 µ? de 1-(2-aminoetil)-4-metilpiperazina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente (100/0 a 75/25 en volumen) de diclorometano y de metanol/amoniaco (6/1 en volumen) para dar 75 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il3metil}piridin-2-il)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 2,15 (s, 3H); de 2,25 a 2,45 (m, 10H); de 3,35 a 3,45 (m enmascarado, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,92 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,28 (s ancho, 1H)¡ 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H)¡ 8,47 (t ancho, J = 6,0 Hz, 1H); 9,22 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 536 [M + H]+; m/z = 480 [M - tBu + 2H]+ pico de base Ejemplo 24: 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1- [(2-t«oxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazoliclina- 2,4-diona obtenido en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 37 µ? de 1 -(2-aminoetil)morfolina se calienta en el microondas a 1 30°C durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente (1 00/0 a 75/25 en volumen) de diclorometano y de metanol/amoniaco (6/1 en volumen) para dar 77 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil- 2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-(2-morfolin-4- iletil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 , 31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 2,40 (m, 6H); de 3,35 a 3,45 (m enmascarado, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,56 (s, 2H); 6,93 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,29 (s ancho, 1 H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,48 (m ancho, 1 H); 9,22 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES) m/z = 523 [M + H]+. m/z = 282,6 [M + CH3CN + H]2+ / 2 pico de base m/z = 262 [M + 2H]2+ / 2 ej 25 eÍ 26 ej 27 ej 28 Ejemplo 25: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4 dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-1 -etil-1 -metilurea Una solución de 1 00 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 [(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 24 µ? de N-etil-N-metilamina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y de acetato de etilo (gradiente 40/60 a0/100 en volumen) después por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para dar 12 mg de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-1-metilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1? a 400 MHz: 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 2,93 (s, 3H); de 3,35 a 3,45 (m enmascarado, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,99 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (s ancho, 1H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H)¡ 8,71 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 452 [M + H]+pico de base Ejemplo 26: 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-1-metil-1-propilurea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1- [(2-tioxo-2H-[ ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 29 µ? de N-metil-N-propilamina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (40/60 en volumen) para dar 61 mg de 3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)-1-metil-1-propilurea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 Hz: 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,31 (s, 9H); 1,39 (s, 6H); 1,52 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); de 3,25 a 3,35 (m enmascarado, 2H)¡ 4,58 (s, 2H)¡ 6,98 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (s ancho, 1H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s ancho, 1H). ES m/z = 466 [M + H]+ pico de base Ejemplo 27: 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-1-metilurea Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 150 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9, de 3 mi de dioxano y de 36,9 mg de N-metilbutan-1-amina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 77,8 mg de 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-1-metilurea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,26 (m, 2H); 1,31 (s, 9H); 1,39 (s, 6H); 1,48 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,32 (t parcialmente enmascarado, J = 7,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,98 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (s ancho, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H) Espectro de masas (ES): m/z = 480 [M + H]+ (pico de base) Ejemplo 28: 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}-piridin-2-il)urea Puede prepararse como en la fase c) del ejemplo 9 pero a partir de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en ia fase b) del ejemplo 9, de 4 mi de dioxano y de 41,3 mg de N-butan-1-amina. Tras la cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo (gradiente de 100/0 a 0/100 en volumen) se obtienen 150,7 mg de 1-butil-3-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H a 400 MHz: 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,31 (s, 9H); 1,33 (m, 2H); 1,40 (s, 6H); 1,45 (m, 2H); 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s ancho, 1H); 7,34 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d ancho, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,24 (m ancho, 1H); 9,12 (s, 1H) Espectro de masas (ES): m/z = 466 [M + H]+ (pico de base) ej 30 ej 31 Ejemplo 29: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolidin-il]met¡l}piridin-2-il)-3-[2-(dimet¡lamino)etil]urea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 35 µ? de N , N-dimetil-1 ,3-etilendiamina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente ( 100/0 a 75/25 en volumen) de diclorometano y de metanol/amoniaco (6/1 en volumen) para dar 72 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-[(2-(dimetilamino)etil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 2, 19 (s, 6H); 2,38 (m, 2H); 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,34 (m, 3H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (d , J = 5, 5 Hz, 1 H); 8, 19 (m ancho, 1 H); 9, 1 9 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 481 [M+H]+ pico de base Ejemplo 30: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-il]metil}piridin-2-il)-3-[3-(dimetilamino)propil]urea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 35 µ? de N, N-dimetil-1 ,3-propanodiamina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. Le mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna de sílice eluyente con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (75/23/2 en volumen) para dar 72 mg de 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}piridin-2-il)-3-[3-(dimetilamino)propil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 Hz: 1,31 (s, 9H); 1,40 (s, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,16 (s, 6H); 2,29 (m, 2H); 3,19 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4.57 (s, 2H); 6,91 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,29 (s ancho, 1H)¡ 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,33 (m ancho, 1H); 9,17 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): miz = 495 [M+H]+ pico de base Ejemplo 31_: 1-(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-il]metil}piridin-2-il)-3-[4-(dimetilamino)butil]urea Una solución de 100 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1- [(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2)3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 2 mi de dioxano y de 35 µ? de N, N-dimetil-1 ,3-propanodiamina se calienta en el microondas a 130°C durante 15 minutos. Le mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna de sílice eluyente con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (75/23/2 en volumen) para dar 77 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-[4-(dimetilamino)butil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 1 ,45 (m, 4H); 2, 13 (s, 6H); 2,25 (m, 2H); 3, 1 7 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,91 (dd , J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,30 (s ancho, 1 H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,28 (t ancho, J = 6,0 Hz, 1 H); 9, 14 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 509 [M + H]+ pico de base Ejemplo 31 A: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A una solución de 200 mg de clorhidrato de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase c) del ejemplo 7 en 5 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón 1 1 , 1 mg de diacetato de paladio, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (xantphos) , 777 mg de carbonato de cesio y 96 mg de 5-bromo-3-fluoropirimidina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida . El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de acetona (70/30 en volumen) para dar 210 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,42 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90 (m, 2H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,40 (td, J = 2,5 y 12,0 Hz, 1 H) ; 8,50 (t, J = 2 ,5 Hz, 1 H); 9,60 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 462 [M + H]+; Ejemplo 31 B: 3-[1 -(N, N-dimetilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-¡l]metil}imidazolidina-2,4-diona Etapa b): 3-[1 -(N,N-dimetilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6 il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 242 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3 [1-(N,N-dimetilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) a continuación en 2 mi de N-metilpirrolidinona se añaden sucesivamente bajo argón, 70 mg de 3-aminopiridina, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 11 mg de acetato de paladio y 652 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 1 h en el microondas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 10 mi de diclorometano, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 30 mi de agua y el precipitado formado se filtra y purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (93/7 en volumen) para dar 75 mg de 3-[1-(N,N-dimetilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 6H); 1,42 (s, 6H); 2,28 (s, 6H); 3,23 (s, 2H); 3,99 (s, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,08 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 5,0 y 8,5 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,06 (s ancho, 1H); 8,08 (dd, J = 1,5 y 5,0 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,21 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H)¡ 8,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 9,21 (s, 1H). Espectro de masas (ES) m/z 542 [M + H]+. m/z = 457 [M + H]+ - Tbu ( pico de base); m/z = 540 [M-H]" Fase a): 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1-(N,N-dimetilglicil)-3,3- dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2 ,4-diona Una solución de 0,951 g de 3-[1 -(cloroacet¡l)-3,3-dimetil-2,3- dihidro-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase j) del ejemplo 3 en 80 mi de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano se calienta a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a continuación a presión reducida y el residuo se disgrega en 30 mi de agua. Se forma un sólido que se filtra, se lava 2 veces con 5 mi de éter diisopropílico y se seca para dar 3,5 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N,N-dimetilglicil)-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 6H); 1 ,40 (s, 6H); 2 ,28 (s, 6H); 3,23 (s, 2H); 3,99 (s, 2H); 4,63 (s, 2H); 7,09 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,44 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,58 (s ancho, 1 H); 8,08 (s ancho, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 484 [M + H]+; Ejemplo 31 C: 3-[4-({3-[1 -(N ,N-dimetilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro- 1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-d¡oxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-¡l]-1 , 1 -dimetilurea A una solución de 242 mg de 1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-3-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 31 B en 10 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 33 mg de N.N-dimetilurea, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos) , 22 mg de acetato de paladio y 652 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 h, se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se lava 3 veces con 10 mi de diclorometano y el filtrado se concentra a presión reducida. Se disgrega el residuo en 20 mi de agua y el precipitado formado se filtra dos veces y purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (93/7 en volumen) para dar 40 mg de 3-[4-({3-[1 -(N,N-dimetilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)pirid i n-2-il]-1 , 1 -dimetilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,37 (s, 6H); 1 ,49 (s, 6H); 2,89 (s, 6H); 3,07 (s, 6H); 4,39 (s ancho, 2H); 4,76 (s, 2H); 7,30 (dd, J = 1 ,5 y 8,0 Hz, 1 H); 7,37 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,08 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H); 8, 17 (s ancho, 1 H); 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 10, 1 (m extendido, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 536 [M+H]+ ; m/z = 406 [ +H]+ -COCHzN(CH3)2 - N(CH3)2 ( pico de base) Ejemplo 31 D: 3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona Etapa b): 3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 249 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) a continuación en 3 mi de N-metilpirrolidinona se añaden sucesivamente bajo argón , 94 mg de 3-aminopiridina, 29 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 22 mg de acetato de paladio y 652 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 1 h en el microondas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 20 mi de diclorometano, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. Se disgrega el residuo en 40 mi de agua y el precipitado formado se filtra y purifica por cromatografía en columna de sílice eiuyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (93/7 en volumen) para dar 35 mg de 3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)-piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 Hz: 1 ,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1 ,33 (s, 6H); 1 ,43 (s, 6H); 2,00 (m muy extendido, 1 H); 2 ,75 (m , 1 H); 3,49 (s ancho, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,09 (dd, J = 1 ,5 y 8,0 Hz, 1 H); 7,27 (dd, J = 5,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,08 (m, 2H); 8, 12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,21 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,78 (d , J = 2 ,5 Hz, 1 H); 9,21 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 55 [M+H]+; m/z = 279 [M+2H]++ Fase a): 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2 ,4-diona Una solución de 1,426 g de 3-[1-(cloroacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase j) del ejemplo 3 en 25 mi de isopropilamina se calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a continuación a presión reducida y se recoge el residuo en 30 mi de agua y se disgrega en 2 mi de éter dietílico. Se forma un sólido que se filtra, se lava 2 veces con 5 mi de éter diisopropílico y se seca para dar 1,2 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-3-[1-(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,40 (s, 6H); 1,95 (m extendido, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,48 (s ancho, 2H); 3,91 (s, 2H); 4,63 (s, 2H); 7,10 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,45 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,57 (s ancho, 1H); 8,09 (s ancho, 1H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 498 [ +H]+; Ejemplo 31E: 3-[4-({3-[1 -(N-isopropilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}metil)piridin-2-il]-1,1-dimetilurea Etapa b): 3-[4-({3-[1 -(N-isopropilglicil)-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5, 5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il}metil)piridin-2-il]-1 , 1 -di met¡lurea A una sol ución de 400 mg de [2-(6-{3-[(2-cloropiri di n-4-il)metil]-4,4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-1 -il}-3l3-dimetil-2, 3-di hidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetil]isopropilcarbamato de tere-butilo obtenida en la fase a) a continuación en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 88 mg de N, N-dimet¡l urea, 39 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 30 mg de acetato de paladio y 872 mg de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 30 mi de acetato de etilo, se lava 3 veces con 1 5 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en col umna de sílice eluyendo con mezcla de diclorometano y de metanol (90/10 en volumen) para dar 280 mg de una laca amarilla que se recoge en 10 mi de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se agita durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a continuación a presión reducida y se disgrega el residuo en 20 mi de éter etílico y el sólido formado se filtra y se seca para dar 200 mg de 3-[4-({3-[1 -(N-isopropilglicil)-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-2,4-dioxoim¡dazolidin-1 -il}metil)piridi n-2-il]-1 , 1 -dimetilurea en forma de clorhidrato cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 1 ,38 (s, 6H); 1 ,47 (s, 6H); 3,04 (s, 6H); de 3,30 a 3,60 (m enmascarado, 1 H); 4,00 (s, 2H); 4, 16 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,27 (dd, J = 2 ,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,30 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,43 (d , J = 8,0 Hz, 1 H); 8,05 (s ancho, 1 H); 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,96 (m ancho, 2H); 10,6 (m extendido, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z=550 [M+H]+; m/z = 406 [M + H]+ -COCH2N(CH3)2 - (CH3)2 ( pico de base) Fase a): [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetiljisopropilcarbamato de tere-butilo A una solución de 498 mg de 3-[1 -(cloroacetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 31 D en 10 mi de diclorometano se añaden sucesivamente 0,28 mi de trietilamina y 0,24 g de dicarbamato de di-terc-butilo gota a gota en solución en 4 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas después se lava 3 veces con 20 mi de agua.se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volumen) luego se cristaliza en 10 mi de éter dietílico, se filtra y se seca para dar 0,41 g de [2-(6-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4,4-d¡metil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-2-oxoetiljisopropilcarbamato de tere-butilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: de 1 ,02 a 1 ,47 (m, 27H); de 3,91 a 4,32 (m, 5H); 4,63 (s, 2H); 7,09 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,45 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,57 (s ancho, 1 H); 8,08 (s ancho, 1 H), 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 598 [M+H]+; m/z = 498 [M+H]+-COOTBu ; m/z = 642 [M-H]- + HCOOH Ejemplo 31 F; 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona Fase d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[(2-{[4-(pirrolidin-1-¡lmetil)fen¡l]amino}pir¡din-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona A una solución de 1,15 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 50 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 520 mg de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina obtenida en la fase c) a continuación, 3,4 g de carbonato de cesio, 207 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 67 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 6 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (90/10 en volumen) para dar 88 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[2-{[4-(pirrolidin-1-ilmetil]imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H)¡ 1,78 (m, 4H); 2,40 (m, 4H); 3,49 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 6,73 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 6,79 (s ancho, 1H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,92 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 526 [M+H]+; m/z = 455 [M + H]+ -NH(CH2)4 Fase c: 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina A una solución de 1 ,28 g de 4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina obtenida en la fase b) a continuación en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden bajo argón 1 ,28 g de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C y se trata sucesivamente con 1 ,28 mi de agua, 1 ,28 mi de una solución de hidróxido de sodio al 15% (en peso) y 3,85 mi de agua. El sólido formado se filtra, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 1 ,1 g de 4-(pirrol¡din-1 -ilmetil)anilina en forma de un aceite amarillo oscuro cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,64 (m, 4H); 2,34 (m, 4H); 3,37 (s, 2H); 4,88 (s ancho, 2H); 6,49 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (IE): m/z=176: [M]+ m/z=106: [M]+ - N(CH2)4 Fase b: 4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina A una solución de 1 ,28 g de 1 -(4-nitrobenzoil)pirrolidina obtenida en la fase a) a continuación en 50 mi de metanol se añaden bajo argón 4,26 g de formiato de amonio y 9 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas después se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 1 ,28 g de 4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,80 (m, 4H); 3,43 (m, 4H); 5,45 (s, 2H); 6,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (IE): m/z=190 [M]+ m/z = 120 [M]+ - N(CH2)4 m/z = 92 [120]+ - CO Fase a: 1 -(4-nitrobenzoil)pirrolidona A una solución de 1 ,98 g de ácido para-nitrobenzoico en 50 mi de diclorometano se añaden sucesivamente bajo argón a 0°C, 0,781 mi de pirrolidina, 0, 13 g de hidroxi-benzotriazol, 2,3 g de 1 ,3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida y 3,43 mi de diisopropilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 horas, después se lava con agua. A continuación se lava la fase orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (60/40 en volumen) para dar 1 ,9 mg de (4-nitro-fenil)-pirrolidin-1 -il-metanona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: De 1 ,78 a 1 ,93 (m, 4H); 3,33 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 3,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ES): m/z = 221 [M+H]+; Eiemplo 31 G: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona Fase d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2 ,4-diona A una solución de 1 , 15 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 50 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 520 mg de 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)anilina obtenida en la fase c) a continuación, 3,4 g de carbonato de cesio, 207 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 67 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 6 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (90/10 en volumen) para dar 59 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-{[3-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 , 31 (s, 9H); 1 ,41 (s, 6H) ; 1 ,69 (m, 4H); 2,41 (m, 4H); 3,51 (s, 2H); 4 ,52 (s, 2H); 6,73 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 6,80 (m, 2H); 7, 18 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,49 (s ancho, 1 H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,66 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8, 10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,94 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 526 [M+H]+; m/z = 570 [M-H]" + HCOOH Fase c: 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)anilina A una solución de 1 , 12 g de 3-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina obtenida en la fase b) a continuación en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden bajo argón 0,89 g de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente, después se enfría a 0°C y se trata sucesivamente con 0,89 mi de agua, 0,89 mi de una solución de hidróxido de sodio al 15% (en peso) y 2 ,67 mi de agua. El sólido formado se filtra, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 1 ,02 g de 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 , 78 (m, 4H); 2,39 (m, 4H) ; 3,39 (s, 2H) ; 4,92 (s ancho, 2H) ; 6,41 (m , 2H); 6,52 (s ancho, 1 H); 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (IE) m/z = 176 [M]+ m/z = 1 06 [M]+ - N(CH2)4 Fase b: 3-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina A una solución de 1 ,91 g de 1 -(3-nitrobenzoil)pirrolídina obtenida en la fase a) a continuación en 50 mi de metanol se añaden bajo argón 4,38 g de formtato de amonio y 9 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 1 , 12 g de 3-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro MN 1 H a 400 MHz: De 1 ,71 a 1 ,91 (m, 4H); de 3,25 a 3,48 (m, 4H); 5, 1 5 (s ancho, 2H) ; 6,59 (m, 2H); 6,64 (s ancho, 1 H); 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (IE): m/z = 190 [M]+ m/z = 120 [M]+ - N(CH2)4 m/z = 92 [120]+ - CO Fase a: 1 -(3-nitrobenzoil)pirrolidina A una solución de 1 ,98 g de ácido meta-nitrobenzoico en 50 mi de diclorometano se añaden sucesivamente bajo argón a 0°C, 0,81 mi de pirrolidina, 0, 13 g de hidroxi-benzotriazol, 2,3 g de 1 ,3-dimetilaminopropil-3-etil carbodiimida y 3,43 mi de diisopropilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 horas, después se lava con agua. A continuación se lava la fase orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de s ílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (60/40 en volumen) para dar 1 ,92 mg de 1 -(3-nitrobenzoil)-pirrolidina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: De 1 ,77 a 1 ,94 (m, 4H); 3,39 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,98 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); de 8,24 a 8,33 (m, 2H) . Espectro de masas (ES): m/z = 221 [M+H]+; m/z = 265 [M-H]" + HCOOH Ejemplo 31 H: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(2-pirrolidin-1 -¡letil)fenil]amino}piridin-4-¡l)metil]imidazol¡dina-2,4-d¡ona Fase d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[3-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenil]am¡no}piridin-4-¡l)metil]imidazolidina-2,4-d¡ona A una solución de 1 , 15 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) de l'ejemplo 7 en 50 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 567 mg de 3-(2-pirrolidin-1 -iletil)anilina obtenida en la fase c) a continuación, 3,4 g de carbonato de cesio, 207 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 67 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 3 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (90/10 en volumen) para dar 65 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-{[3-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,41 (s, 6H) ; 1 ,68 (m, 4H); 2,46 (m, 4H) ; de 2,55 a 2,71 (m, 4H); 4,52 (s, 2H); 6,74 (m, 2H); 6,80 (s ancho, 1 H); 7, 1 3 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (s ancho, 1 H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,54 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 8, 10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,90 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 540 [M + H]+; m/z = 442 [?+? - (CH2)2N(CH2)4 Fase c: 3-(2-pirrolidin-1 -iletil)anilina A una solución de 1 ,46 g de 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)anilina obtenida en la fase b) a continuación en 1 00 mi de tetrahidrofurano se añaden bajo argón 1 ,08 g de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente, después se enfría a 0°C y se trata sucesivamente con 1 ,08 mi de agua, 1 ,08 mi de una solución de hidróxido de sodio al 15% (en peso) y 3,24 mi de agua. El sólido formado se filtra, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 0,568 g de 3-(2-pirrolidin-1 -iletil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 M Hz: 1 ,65 (m, 4H); 2,42 (m, 4H) ; 2,54 (m, 4H); 4,89 (s ancho, 2H); de 6,30 a 6,42 (m, 3H); 6,89 (t, J = 7,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 1 91 [M+H]+; Fase b: 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)anilina A una solución de 2, 12 g de 1 -[(3-nitrofenil)acetil]pirrolidina obtenida en la fase a) a continuación en 50 mi de metanol se añaden bajo argón, 4,56 g de formiato de amonio y 96 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 1 ,46 g de 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: De 1 ,69 a 1 ,90 (m, 4H) ; 3,39 (m parcialmente enmascarado, 2H) ; de 3,35 a 3,45 (m, 4H); 4,95 (s ancho, 2H); 6,36 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,40 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,44 (s ancho, 1 H); 6,91 (t, J = 7,5 Hz, 1 H).

Espectro de masas (ES): m/z = 205 [M+H]+; Fase a: 1 -[(3-nitrofenil)acetil]pirrolidona A una solución de 1,98 g de ácido meta-nitrobenzoico en 50 mi de diclorometano se añaden sucesivamente bajo argón a 0°C, 0,81 mi de pirrolidina, 0,13 g de hidroxi benzotriazol, 2,3 g de 1,3-dimetilaminopropil-3-etil carbodiimida y 3,43 mi de diisopropilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, después se lava con agua. A continuación se lava la fase orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (60/40 en volumen) para dar 1,92 mg de 1-[(3-nitrofenil)acetil]pirrolidina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,79 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 3,41 (t parcialmente enmascarado, J = 5,0 Hz, 2H); 3,52 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 3,82 (s, 2H); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,70 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 8,10 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 8,12 (s ancho, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 235 [M+H]+; Ejemplo 311: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,5 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 250 µ? de 3-fluoroanilina, 1 ,6 g de carbonato de cesio, 90 mg de (9, 9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bts(difenilfosfina) [xantphos] y 29 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 95°C durante 2 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eiuyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (60/40 en volumen) para dar 451 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,41 (s, 6H); 4,54 (s, 2H); 6,66 (tt, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 6,82 (m, 2H); de 7,20 a 7,32 (m, 2H); 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (td, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H); 8 , 16 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 9,28 (s, 1 H).

Espectro de masas (ES): m/z = 461 [M + H]+; m/z = 459 [M-H]- Eiemplo 31 J : 3-(4-terc-butilfenil)-1 -{[2-(ciclopropilamino)pirid¡n-4-il]metil}-5,5-dimetilimidazoiidina-2,4-diona Una suspensión de 0,6 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 1 , 1 mi de ciclopropilamina se calienta en microondas a 1 50°C durante 6 horas después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla éter de petróleo y de acetato de etilo (50/50 en volumen) para dar 48 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -{[2-(ciclopropilamino)piridin-4-il]metil}-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 0,40 (m, 2H); 0,67 (m, 2H); 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 2,50 (m enmascarado, 1 H); 4,48 (s, 2H); 6,55 (m, 2H); 6,71 (m ancho, 1 H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,93 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z=407: [M+H]+ Ejemplo 31 K: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]pir¡din-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,8 g de clorhidrato de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenido en la fase c) del ejemplo 7 en 50 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón 0,628 g de 2-cloro-3-yodopiridina, 2,8 g de carbonato de cesio, 150 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (xantphos) y 49 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C du rante 3 h, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volumen) para dar 0,51 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,43 (s, 6H); 4,57 (s, 2H); 6,89 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7, 1 1 (s ancho, 1 H); 7,39 (m, 3H) ; 7,52 (d , J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,00 (dd , J = 2,0 y 5,0 Hz, 1 H); 8, 10 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8 ,55 (m, 2H). Espectro de masas (ES): m/z = 478 [M+H]+; m/z = 476 [M-H]" Ejemplo 31 L: 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,5 g de clorhidrato de 1 -[(2-aminopiridin- 4-¡l)metil]-3-(4-terc-butilfen¡l)-5,5-d¡met¡limidazolidina-2 ,4-d¡ona obtenido en la fase c) del ejemplo 7 en 35 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón 0,39 g de 2-cloro-5-yodopiridina, 1 ,8 g de carbonato de cesio, 947 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (xantphos) y 30 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 3 h, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (62/38 en volumen) para dar 0,368 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2- [(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetiiimidazoljdina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H) ; 1 ,41 (s, 6H); 4,57 (s, 2H); 6,85 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 16 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8,27 (dd , J = 2 ,5 y 8,5 Hz, 1 H); 8,65 (d , J = 2,5 Hz, 1 H); 9,40 (s, 1 H) . Espectro de masas (ES) : m/z = 478 [M + H]+; m/z = 476 [M-H]" Eiemplo 31 : 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(6-hidroxipiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,5 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón , 285 mg de 5-amino-2-hidroxipiridina, ,6 g de carbonato de cesio, 90 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 29 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 1 00°C durante 1 hora, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica sucesivamente por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) después por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido fórmico) para dar 35 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -({2-[(6-hidroxipiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 , 32 (s, 9H); 1 ,42 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,41 (d, J = 9,5 Hz, 1 H); 6 ,80 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,48 (d ancho, J = 9,5 Hz, 1 H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,78 (s ancho, 1 H); 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,07 (m extendido, 1 H) . Espectro de masas (ES): m/z = 460 [M+H]+; m/z = 458 [ -H]- Ejemplo 31 N: 3-í4-(2-hidrox¡-1 , 1 -dimetiletil)fenil]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona Fase q): 3-[4-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)fenil]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,29 mi de diborano sulfuro de dimetilo (2 M en tetrahidrofurano) en 5 mi de tetrahidrofurano, bajo argón, a temperatura ambiente, se añaden 0,11 g de ácido 2-(4-{4,4-dimetil-2>5-dioxo-3-[2-(piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidin-1 -il}-fenil)-2-metil-propiónico obtenido en la fase f) a continuación. El medio de reacción se agita a esta misma temperatura durante una hora y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 10 mi de metanol y 2 mi de ácido clorhídrico 1N. La disolución obtenida se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por LC/MS de preparación (Gradiente acetonitrilo/agua/TFA 0,07%). El producto obtenido se recoge con 10 mi de acetato de etilo, 2 mi de agua y 1 mi de sosa 1 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra a presión reducida para dar 0,048 g de 3-[4-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)fenil]-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 Hz: 1,25 (s, 6H); 1,42 (s, 6H); 3,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,82 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 6,84 (s ancho, 1H); 7,27 (dd, J = 5,0 y 8,5 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,08 (dd, J = 1,5 y 5,0 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,21 (ddd, J = 1,5 -2,5 y 8,5 Hz, 1H) ; 8,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,21 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 460 [M + H]+pico de base Fase f): Ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3- ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoico A una solución de 0,34 g de 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoato de metilo obtenido en la fase e) a continuación en 20 mi de metanol, a temperatura ambiente, se añaden 7 mi de potasa 1 N. El medio de reacción se calienta a reflujo durante dos horas y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con 10 mi de agua, después se acidifica con HCI 2 N hasta pH=5. El sólido blanco formado se filtra, después se seca para dar 0,225 g de ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoico cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1 H a 400 MHz: 1 ,41 (s, 6H); 1 ,50 (s, 6H); 4,55 (s, 2H); 6,83 (m, 2H); 7,27 (dd, J = 5,0 y 8,5 Hz, 1 H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8 ,08 (d ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); 8, 12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8 ,21 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 9,20 (s, 1 H); 12,4 (m extendido, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 474 [M+H]+pico de base Fase e): 2-[4-(4,4-dimet¡l-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoato de metilo A una solución de 1 ,23 g del éster metílico del ácido 2-{4-[3-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-fenil}-2-metil-propiónico obtenido en la fase ca continuación en 40 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón 0,4 g de 3-aminopiridina, 0, 16 g (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (xantphos), 0,065 g de acetato de paladio y 3,65 g de carbonato de cesio.La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/02 en volumen) para dar 0,96 g de 2-[4(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoato de metilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,54 (s, 6H); 3,61 (s, 3H); 4,56 (s, 2H); 6,82 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 6,84 (s ancho, 1H); 7,26 (dd, J = 5,0 y 8,5 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,08 (dd, J = 1,5 y 5,0 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,20 (ddd, J = 1,5 - 2,5 y 8,5 Hz, 1H) ; 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,19 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 488 [M + H]+ pico de base Fase d : Éster metílico del ácido 2-{4-[3-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)- 4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-fenil}-2-metil-propiónico A una solución de 5 g de éster metílico del ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-fenil}-2-metil-propiónico obtenido en la fase c) a continuación en 30 mi de dimetilformamida anhidra, bajo argón a temperatura ambiente se añaden 0,19 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. La agitación se mantiene a esta temperatura durante 20 minutos, después se añade una solución de 0,63 g de 2-cloro-4-(clorometil)piridina en 10 mi de dimetilformamida anhidra. El medio de reacción se calienta a 60°C durante 5 horas, después se vierte en hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/02 en volumen) para dar 1 ,23 g del éster metílico del ácido 2-{4-[3-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-4,4-dimetil-2 ,5-dioxo-imidazolidin-1 -il]-fenil}-2-metil-propiónico cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 430 [M+H]+ pico de base Fase c): 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoato de metilo A una solución de 3,7 mi cloroformato de triclorometilo (difosgeno) en 1 20 mi de tolueno, bajo argón, se añade 1 g de negro 3S. A esta suspensión enfriada a -20°C se añaden 4,3 g de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo obtenido en la fase b) a continuación en solución en 1 30 mi de tolueno. Se calienta la mezcla de reacción progresivamente a temperatura ambiente, después se lleva a reflujo durante 4 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden 16,6 mi de trietilamina y 4,25 g de clorhidrato del éster metílico de dimetilglicina y la mezcla se lleva a reflujo durante 24 horas, después se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recoge con éter etílico y agua, las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se concentra a presión reducida para dar 1 ,23 g de 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1 -il)fenil]-2-metilpropanoato de metilo cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 305 [M + H]+ pico de base Etapa b): 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo A una solución de 4,68 g de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo en 200 mi de etanol, bajo argón, se añaden 0,5 g de paladio sobre carbono (1 0%). La suspensión se calienta a 55°C, después se añaden gota a gota 28 mi de hidrazina a esta misma temperatura y se prosigue el calentamiento durante 3 horas a 55°C. Tras el enfriamiento, el medio de reacción se filtra sobre celite y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 4 g del éster metílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propiónico en forma de un aceite incoloro cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES) : m/z = 194 [M+H]+pico de base Fase a): 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo A una solución de 5 g de ácido 2-(4-nitro-fenil)-2-metil-propiónico en 40 mi de metanol , bajo argón, se añaden 4 mi de ácido sulfúrico. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en una mezcla de agua helada y diclorometano, las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida para dar 5, 18 g de 2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo en forma de un sólido amarillo pálido cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 224 [M+H]+; m/z = 194 [M -NO + H]+ pico de base Ejemplo 31 Q: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-piridin-3-ilurea A una solución de 200 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 4 mi de dioxanosa se añaden 53 mg de 3-aminopiridina. La mezcla de reacción se calienta en el microondas a 130°C durante 20 minutos y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) para dar 129 mg de 1 -(4-{[3-4(terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolin-1 -il]metil}piridin-2-il)-3-piridin-3-ilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,41 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 7,03 (dd. J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,33 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (m, 3H); 8,03 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); de 8,21 a 8,28 (m, 2H); 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 9,70 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 487 [M+H]+; m/z = 485 [M-H]" Ejemplo 31 P: 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimet¡l-2,4-dioxoimidazolídin-1 -il]metil}piridin-2-il)urea A una solución de 250 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-tioxo-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]piridin-7-il)metil]imidazolidina-2 ,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 9 en 5 mi de dioxano se añaden 6,5 mi de una solución 7 N de amoniaco en metanol. La mezcla de reacción se calienta al microondas a 130°C durante 3 horas y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido fórmico) para dar 54 mg de 1 -(4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 M Hz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,41 (s, 6H); 4,61 (s ancho, 2H); 7,02 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7, 10 (m muy extendido, 2H); 7,34 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 16 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,46 (m extendido, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 410 [M+H]+; m/z = 408 [ -H]" Ejemplo 31 Q: (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)carbamato de metilo A una solución 0,5 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin 4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a del ejemplo 7 en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 146 mg de carbamato de metilo, 1 ,6 g de carbonato de cesio, 75 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 29 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 1 10°C durante 1 hora, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo (80/20 en volumen) para dar 450 mg de (4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1 -il]metil}piridin-2-il)carbamato de metilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 3,68 (s, 3H); 4,61 (s ancho, 2H); 7,07 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,33 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s ancho, 1 H); 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 10, 15 (s ancho, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 425 [M + H]+; m/z = 423 [M-H]" Ejemplo 31 R: 3-(4-terc-but¡lfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-(piridazin-4-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,872 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 25 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 430 mg de 4-aminopiridazina, 2,8 g de carbonato de cesio, 156 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 50 mg de diacetato de paiadio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 6 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) para dar 55 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -{[2-piridazin-4-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,32 (s, 9H); 1 ,42 (s, 6H); 4,60 (s, 2H); 6,98 (s ancho, 1 H); 7,01 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 13 (dd, J = 3,0 y 6,5 Hz, 1 H); 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,83 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 9,26 (d , J = 3,0 Hz, 1 H) ; 9,81 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 443 [M-H]"; m/z = 445 [M+H]+; Ejemplo 40S: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona Fase b): 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1-ilmetil)pirid¡n-3-il]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona A una solución de 0,5 g de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona obtenida en la fase c) del ejemplo 7 en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,32 g de 5-bromo-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina obtenida en la fase a) a continuación, 77 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (xantphos), 38 mg de acetato de paladio y 1,75 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 7 horas, después filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (87/13 en volumen) para dar 62 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-[2-{[6-(pirrolidin-1-ilmet¡l)p¡ridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,31 (s, 9H); 1,41 (s, 6H); 1,69 (m, 4H); 2,46 (m, 4H); 3,60 (s, 2H); 4,54 (s ancho, 2H); 6,80 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 6,82 (s ancho, 1H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,16 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 9,14 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 527 [ + H]+; m/z = 264 [M+2H]++ Fase a): 5-bromo-2-(pirrolidin-1 -il metil) iri di na A una solución de 2 g de 5-bromo-2-formilpiridina en 20 mi de dicloro-1 ,2-etano se añaden sucesivamente bajo argón, 4,55 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,94 mi de pirrolidina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora después se diluye con diclorometano y la fase orgánica se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) para dar 0,93 mg de 5-bromo-2-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1 H a 400 Hz: 1 ,70 (m, 4H); 2,48 (m, 4H); 3,69 (s, 2H); 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7, 99 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 2 ,5 Hz, 1 H). Espectro de masas LCMS: m/z=241 : [M + H]+ Ejemplo 40T: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(5-pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]imidazolidina-2,4-diona Fase b): 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]¡midazolidina-2,4-diona A una solución de 500 mg de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetilimidazolidina-2 ,4-diona obtenida en la fase c) del ejemplo 7 en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 46 mg de diacetato de paladip, 95 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos), 1 ,8 g de carbonato de cesio, y 0,39 g de 3-bromo-5-pirrolidin-1 -¡Imetil-piridina obtenida en la fase a) a continuación . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas, después se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (96/4 en volumen) para dar 90 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-(5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-ilamino)piridin-4-ilmetil]imidazol¡dina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,42 (s, 6H); 1 ,70 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 3,54 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 6,81 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,52 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 8,00, (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,07 (d , J = 2 ,0 Hz, 1 H); 8, 14 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 9,18 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 527 [M + H]+; m/z = 525 [M-H]" Fase a): 3-bromo-5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina A una solución de 5-bromo-3-piridina carboxaldehído en 20 mi de dicloro-1 ,2-etano se añaden sucesivamente bajo argón, 4,55 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,94 mi de pirrolidina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas después se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (80/20 en volumen) para dar 1 ,4 g de 3-bromo-5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina en forma de un aceite amarillo pálido. Espectro de masas (ES): m/z = 241 [M+H]+; m/z = 161 [M+H]+ - Br ( pico de base ) Ejemplo 31 U: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona Fase d: 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[(2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenil]am¡no}pir¡din-4-il)metil]imidazol¡dina-2,4-diona A una solución de 1 , 16 g de 3-(4-terc-butilfenil)-1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetilimidazol¡dina-2,4-diona obtenida en la fase a) del ejemplo 7 en 50 mi de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 570 mg de 43-(2-pirrolidin-1 -iletil)anilina obtenida en la fase c) a continuación, 3,34 g de carbonato de cesio, 210 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina) [xantphos] y 67 mg de diacetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 5 horas, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volumen) para dar 99 mg de 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1 -[2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletil)fenil]amino}piridin-4-il)metil]imidazolidina-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 M Hz: 1 ,31 (s, 9H); 1 ,41 (s, 6H) ; 1 ,68 (m, 4H); 2,46 (m, 4H)¡ de 2,55 a 2,71 (m, 4H); 4,52 (s, 2H); 6,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,50 (m, 4H); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,90 (s, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 540 [M+H]+; Fase c: 4-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina A una solución de 1,22 g de 4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)an ilina obtenida en la fase b) a continuación en 100 mi de tetrahidrofurano se añaden bajo argón 1,1 g de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se agita una hora a temperatura ambiente, después se enfría a 0°C y se trata sucesivamente con 1,1 mi de agua, 1,1 mi de una solución de hidróxido de sodio al 15% (en peso) y 3,4 mi de agua. El sólido formado se filtra, se lava con acetato de etilo y el filtrado se concentra a presión reducida para dar 1,15 g de 4-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 191 [ + H]+; Fase b: 3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)anilina A una solución de 0,8 g de 1 -[(4-nitrofenil)acetil]pirrolidina obtenida en la fase a) a continuación en 20 mi de metanol se añaden bajo argón , 1 ,72 g de formiato de amonio y 36 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava a continuación con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 0,49 g de 4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)anilina cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 205 [M + H]+; Fase a: 1 -[(4-nitrofenil)acetil]pirrolidona A una solución de 3 g de ácido para-nitrobenzoico en 50 mi de diclorometano se añaden sucesivamente bajo argón a 0°C, 1 , 1 5 mi de pirrolidina, 0, 189 g de hidroxi benzotriazol, 2,3 g de 1 ,3-dimetilaminopropil-3-etil carbodiimida y 4,98 mi de diisopropilamina. La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante 1 5 horas, después se lava con agua. A continuación se lava la fase orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (55/45 en volumen) para dar 2,98 mg de 1-[(4-nitrofenil)acetil]pirrolidina cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (ES): m/z = 235 [ + H]+; Ensayos biológicos in vi tro A) Protocolo experimental para el ensayo de quinasa IGF-1R: La actividad inhibidora de los compuestos sobre IGF1R se determina midiendo la inhibición de la autofosforilación de la enzima utilizando un ensayo de fluorescencia de redisolución temporal (HTRF). El dominio citoplásmico humano de IGF-1R se ha clonado en fusión con la glutatión S-transferasa (GST) en el vector de expresión baculovirus pFastBac-GST. La proteína se expresa en las células SF21 y se purifica aproximadamente con un 80 % de homogeneidad. Para el ensayo enzimático, el compuesto que ha de ensayarse en solución 10 mM en DMSO se diluye por etapas a 1/3 en un tampón Hepes 50 mM, pH 7.5, MnCl25 mM , NaCI 50 mM, glicerol al 3%, Tween 20 al 0,025%. Para la medición de la inhibición, las diluciones sucesivas del compuesto se preincuban 30 min y 90 min en presencia de enzima 5 nM, no excediendo del 1% la concentración final de DMSO. La reacción enzimática se inicia para tener 120 µ? de ATP final y se interrumpe después de 5 min por adición de Hepes tampón 100 mM, pH 7,0, que contiene fluoruro de potasio 0,4 M, EDTA 133 mM, BSA al 0,1%, anticuerpo anti-GST marcado con XL665 y anticuerpo antifosfotirosina conjugado con criptato de europio Eu-K (Cis-Bio Int.). Las características de dos fluoróforos, XL-665 y Eu-K, están disponibles en G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, páginas 3011-3014. La transferencia de energía entre el criptato de europio excitado frente al aceptor XL665 es proporcional al grado de autofosforilación de IGF-1R. La señal de larga duración específica de XL-665 se midió en un contador de colonias GENios Pro TECAN.La inhibición de la autofosforilación de IGF-1R en periodos de 30 min y 90 min con los compuestos ensayados de la invención se calculan con relación a una referencia de DMSO al 1%, cuya actividad se mide en ausencia del compuesto. Se crea una curva que representa el % de inhibición en función del log de la concentración para determinar la concentración correspondiente al 50% de inhibición (IC50). B) Medición de la autofosforilación de IGF-1R en las células MCF7 después de estimulación con IGF-1 Cultivo celular y realización del ensayo: La autofosforilación de IGF1R en las células inducidas por IGF1 se evalúa mediante una técnica de ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay). Las células MCF-7 se siembran a razón de 60.000 células por pocilio en placas de 6 pocilios y se incuban a 37°C, C02 al 5% en medio que contiene 10% de suero. Después de una noche en suero al 10%, se suprime el suero a las células durante 24 horas. Los compuestos se añaden al medio 1 hora antes de la estimulación con IGF1. Después de 10 minutos de esti mulación con IGF1 , las células se Usan con un tampón (Hepes 50 mM pH 7,6, Tritón X100 al 1 %, ortovanadato 2 mM , mezcla de inhibidores de proteasas). Los lisados celulares se incuban en una placa de 96 pocilios recubierta previamente con un anticuerpo anti-IGF1 R, seguido de una incubación con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado a la enzima peroxidasa. El nivel de actividad de peroxidasa (medido por DO con sustrato luminiscente) refleja el estado de fosforilación del receptor. Cálculo de los resultados: (i) Se efectúan los ensayos por duplicado y se calcula la media de los dos ensayos. Se calcula el valor de la señal de la respuesta máxima a partir de la referencia positiva: células estimuladas por IGF 1 sin compuesto. (iii) Se calcula el valor de la señal de la respuesta mínima a partir de la referencia negativa: célul as no estimuladas por IG F 1 sin compuesto. (iv) Utilizando estos valores como máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, se han normalizado los datos de manera que dan un porcentaje de la respuesta máxima. (v) Se traza una curva de respuesta a la dosis y se calcula el IC50 (concentración a la que el compuesto induce una disminución de la señal del 50%) del compuesto por análisis en regresión no-li neal . C) M edición de la proliferación/vi abilidad de M EF-IGF1 R Cultivo celular: las células MEF-IGF1 R (clon estable de las células transfectadas por el receptor hl GF-1 R) se colocan en cultivo a 37°C bajo 5% de C02 en medio E EM que contiene 10% de SVF. Procedimiento de ensayo: Las cél ulas MCF se siembran a razón de 5.000 cél ulas por pocilio en placas Cytostar de 96 pocilios (Amersham) con 0,2 mi de medio de cultivo EM EM a 37°C, durante 1 8 horas. Las células se lavan a continuación dos veces con medio EM EM y se dejan en cultivo sin suero durante 24 horas , a continuación se añaden los compuestos a diferentes concentraciones en presencia de rhIGFI ( 100 ng/ml) y 0, 1 pCi de timidina [14C] (actividad específica ~ 50 mCi/mmol) para dar 0,2 mi de volumen por pocilio. Después de una incubación de 72 horas en presencia del compuesto, a 37°C en C02 al 5%, se mide la incorporación de timidina [14C] mediante recuento de la radioactividad en un contador Microbeta trilux (Perkin-Elmer). La determinación del IC50 se realiza a partir de 10 concentraciones crecientes del compuesto. Cálculo de los resultados: (i) Se efectúan los ensayos por duplicado y se calcula la media de los dos ensayos. (ii) Se calcula el valor de la señal de la respuesta máxima a partir de la referencia positiva: cél ulas estimuladas por IGF 1 sin compuesto. (iii) Se calcula el valor de la señal de la respuesta mínima a partir de la referencia negativa: células no estimuladas por I GF1 sin compuesto. (iv) Utilizando estos valores como máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, se han normalizado los datos de manera que dan un porcentaje de la respuesta máxima. (v) Se traza una curva de respuesta a la dosis y se calcula el IC50 (concentración a la que el compuesto induce una disminución de la señal del 50%) del compuesto por análisis en regresión no lineal.

La tabla siguiente proporciona las actividades de determinados ejemplos de la presente invención en los 3 ensayos A, B y C descritos anteriormente: * Para los ensayos A, B y C los IC50 (nM) se reparten de la forma siguiente: + > 100 nM 10 nM < ++ < 100 nM +++ < 10 nM Los productos de fórm ula (l a) tal como la definida anteriormente en los que el radical NR4R5 tiene los valores indicados anteriormente numerados del ej 9 al ej 31 corresponden respectivamente a los ejemplos 9 a 31 que pertenecen a la presente invención: los productos de los ejemplos 9 a 31 se preparan como se indica en los esquemas generales de síntesis descritos anteriormente. Un método general de preparación de ureas (como princi palmente para la preparaci ón de productos de los ejemplos 9 a 31 ) es el siguiente: se mezclan 0, 3 mmoles de {4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5, 5-dimetil-2l4-dioxo-imidazolidin-1 -ilmetili-piridin-2-il}-carbamato de etilo y 3 mmoles de la amina apropiada y se calienta en 3 mi de N-metil pirrolidinona durante 2 horas en el microondas a 130°C y se obtiene así la urea correspondiente esperada. El {4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5, 5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1 -ilmetil]-piridi n-2-il}-carbamato de etilo puede prepararse a partir del 3-(4-terc-butil-fenil)-1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5, 5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona y de carbamato de etilo por acoplamiento al paladio como se describió anteriormente en el Esquema General ??. El 3-(4-terc-butil-fenil)-1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5, 5-dimetil-im¡dazolidina-2,4-diona puede prepararse como se indicó en los Esquemas Generales anteriormente. Ejemplo 32: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA: Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 1 0,2 g Excipiente para un comprimido c. s. p 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Ejemplo 33: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA: Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 8 0,2 g Excipiente para un comprimido c. s. p 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).

Claims (6)

REIVINDICACIONES 1 . Productos de fórmula (I): en la que: Ra y Rb representan CH3 o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo, Xi y X2 son tales que: ya sea uno representa hidrógeno y el otro representa alquilo, bien uno representa -OCF3 o -SCF3 y el otro representa el radical NH-CO-R6, ya sea X1 y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical dihidroindol ocasionalmente sustituido por uno o varios radicales alquilo y en su átomo de nitrógeno por un radical CO-alquil-R3, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical NR, R2 , siendo NRi R2 de tal modo que: uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R1 y R2 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi , aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; y el radical CO-R3 con R3 seleccionado entre NR4R5 y los radicales alcoxi , heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, ocasional mente substituidos; R4 y R5, idénticos o diferentes de R1 y R2, son tales como: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R4 y R5 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; bien R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica que contiene ocasionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N y O, ocasionalmente sustituida, todos los radicales anteriores arilo, fenilo, ariloxi y heteroarilo así como la amina cíclica NR4R5, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, N H2 , N HAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk y CO-N(Alk)2 ; Re representa alquilo opcionalmente substituido por uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los valores de estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 2. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1: en la que: Ra y Rb representan CH3) i y X2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical siendo NR-,R2 de tal modo que: uno de R y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R1 y R2 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, opcionalmente sustituidos; y el radical CO- R3 con R3 seleccionado entre N R4R5 y los radicales alcoxi , piperidilo, fenilo y fenoxi ocasionalmente substituidos ; R4 y R5, idénticos o diferentes de R1 y R2 , son de tal modo que: bien uno de R y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R4 y R5 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical seleccionado entre los radicales hidroxilo, alcoxi , aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo y el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, opcionalmente sustituidos; bien R4 y R5 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica que contiene ocasionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N y O, ocasionalmente sustituida, todos los radicales anteriores fenilo, pirimidinilo y piridilo, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, NHAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk et CO- N(Alk)2 ; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). 3. Productos de fórmula (I ) tales como los definidos en la reivindicación 1 o 2, en la que: Xi y X2 son de tal modo que: bien uno representa hidrógeno y el otro representa un radical alquilo, bien uno representa -OCF3 o -SCF3 y el otro representa el radical N H -CO-R6, bien Xi y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical dihidroi ndol ocasionalmente sustituido por uno o varios radicales alquilo y en su átomo de nitrógeno por el radical CO-CH2-NH-cicloalquilo, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical N R^ , siendo N RT R2 tal que representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R2 se selecciona el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionalmente sustituidos por un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pi peridilo, morfolinilo o el propio piperazinilo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo que tienen 3 a 6 eslabones; el radical fenilo opcionaimente sustituido; el radical pirimidinilo; el radical piridilo opcionaimente sustituido por un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 seleccionado entre NR4R5 y los radicales alcoxi, piperidilo y fenilo ocasionalmente substituido; R4 y R5, idénticos o diferentes de Rn y R2, son de tal modo que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y otro de R4 y R5 se selecciona entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo opcionaimente sustituidos por un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o el propio piperazini lo ocasionalmente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo; los radicales cicloalquilo que tienen 3 a 6 eslabones; el radical fenilo opcionaimente sustituido; el radical pirimidinilo; el radical piridilo opcionaimente sustituido por un átomo de halógeno; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfoli nilo o el propio piperazinilo opcionai mente sustituido en su segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo, estando todos los radicales fenilo opcionaimente sustituidos por uno á tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; R6 representa alquilo opcionaimente substituido por uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los valores de Ra, estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posi bles racémicas, enantiómeras y diastereo-isómeras, así como las sales de adición con los ácido mi nerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). 4. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que y X2 son de tal que: bien uno representa hidrógeno y el otro representa un radical tere-butilo, bien uno representa -OCF3 o -SCF3 y el otro representa el radical NH-CO-CH(NH2)-fenilo, bien y X2 forman con el radical fenilo al que están unidos un radical di hidroindol sustituido por dos radicales metilo y en su átomo de nitrógeno por el radical CO-CH2-NH-ciclopentilo, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituidos por un radical NR1 R2 , siendo N Rt R2 de tal modo que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene uno o dos átomos de carbono, y R2 se selecciona entre los radicales alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituidos por un radical hidroxilo; el radical fenilo opcionalmente sustituido; el radical piri mi di nil o; el radical piridilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 seleccionado entre piperidilo, fenilo opcionalmente sustituido, NH-cicloalquilo, NH2, NH(alk) y N(alk)2; estando todos los radicales fenilo opcionalmente sustituidos por uno á tres radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos mi nerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). 5. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que ? ? y X2 tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores R representa un radical piridilo o pirimidinilo substituidos por un radical N R 1 R 2 en el que R, representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical pirimidinilo o piridilo;o un radical CO-N(CH3)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). 6. Productos de fórmul a (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que ?, X2. Ra, Rb y R tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y los radicales R!R2 o NR4R5 o bien NRTR2 y NR4R5 se seleccionan entre los radicales siguientes denominados ej 9 a ej 31: ej13 ej14 ej15 ej 16 ej22 ej23 ej24 ej25 ej28 ej27 ej29 ej30 ej31 estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 7. Productos de fórmula (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que pertenecen a la fórmula (la): en la que n y NR R5 tienen las definiciones indicadas para una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y principalmente en la reivindicación 6, estando dichos productos de fórmula (la) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). 8. Productos de fórmula (I) tal como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores cuyas denominaciones son los siguientes: 3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-

1 -[

2-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona

3-(

4-{[3-(4-terc-butilfenil)-5,

5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]metil}pirimidin-2-il)-1 ,1-dimetilurea - 3-[4-({3-[1-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-

6-M]-5,5-dimetil-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}metM)piridin-2-il]-1 ,1-dimetilurea - 3-[1-(N-ciclopentilglicil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5,5-dimetil-1-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona (2R)-2-amino-N-[5-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometoxi)fenil]-2-fenilacetamida (2R)-2-amino-N-{5-(4,4-dimetM-2,5-dioxo-3-{[2-(piridin-3-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tio]fenil]-2-fenilacetamida - (2R)-2-amino-N-{5-[3-(2-[(dimetilcarbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1-il]-2- (trifluorometoxi)fenil}-2-fenilacetamida (2R)-2-amino-N-{5-[3-(2-[(dimetilcarbamoil)amino]piridin-4-il}metil)-4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolin-1-il]-2-[(trifluorometil)tio]fenil}-2-fenilacetamida - 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}imidazolidina-2,4-diona - 3-(4-terc-butilfenil)-5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metM}imidazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). 9. Como medicamentos, los productos de la fórmula (I) tal como los definidos en las reivindicaciones 1 a 8, así como sus profármacos, estando dichos productos de la fórmula (I ) en todas las formas posibles de isómeros, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula ÍO- I O. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 8, así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) . 1 1 . Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como los definidos en las reivindicaciones 9 y 10. 12. Las composiciones farmacéuticas tales como definidas en las reivi ndicaciones anteriores, que contieV además, principios activos de otros medicamentos quimioterapia contra el cáncer. 13. Las composiciones farmacéuticas según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de cánceres. 14. Utilización de productos de fórmula (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I ) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de proteínas quinasas y principalmente de una proteína quinasa. 15. Utilización de productos de fórmula (I ) tal como se define en la reivindicación anterior o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) en la que la proteína quinasa es una proteína tirosina-quinasa. 16. Utilización de productos de fórmula (I) según se defi ne en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) , en la que la proteína quinasa es IGF 1 R. 1 7. La utilización de los productos de la fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al siguiente grupo: trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de cél ulas mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosi s, enfermedades del sistema nervioso, reti nopatías, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, enfermedades en oncología y cánceres. 18. Utilización de los productos de la fórmula (I ) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres. 19. Utilización de productos de fórmula (I) según la reivi ndicación anterior, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer de tumores sólidos o líquidos. 20. Utilización de productos de fórmula (I) según la reivi ndicación anterior, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer resistente a los agentes citotóxicos. 21 . Utilización de productos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para l a preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres, entre ellos los cánceres de mama, de estómago, de colon, de pulmón, de ovario, de útero, de cerebro, de riñon, de laringe, del sistema linfático, de tiroides, del aparato genitouri nario, del conducto que incluye la vesícula y la próstata, del cáncer de huesos, de páncreas y melanomas. 22. Utilización de productos de fórmula (I ) según la reivindicación anterior, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer de mama, de colon o de pulmón. 23. Utilización de los productos de la fórmula (I ) tal como se defi ne en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o de las sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de los cánceres. 24. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos desti nados a la quimioterapia de cánceres utilizados solos o asociados a otros. 25. Utilización de productos de fórmula (I) tal como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a ser utilizados solos o asociados a otros con quimioterapia o radioterapia o alternativamente asociados a otros agentes terapéuticos. 26. Utilización de los productos de la fórmula (I ) según la reivi ndicación anterior, en la que los agentes terapéuticos pueden ser los agentes antitumorales utilizados habitualmente. 27. Productos de fórmul a (I ) tales como los definidos en una cualquiera de las otras reivindicaciones anteriores, como inhibidores de IGF1R, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), así como sus profármacos.