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MX2007001025A - Derivados de urea ciclicos sustituidos, su preparacion y su uso farmaceutico como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Derivados de urea ciclicos sustituidos, su preparacion y su uso farmaceutico como inhibidores de quinasa.

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MX2007001025A
MX2007001025A MX2007001025A MX2007001025A MX2007001025A MX 2007001025 A MX2007001025 A MX 2007001025A MX 2007001025 A MX2007001025 A MX 2007001025A MX 2007001025 A MX2007001025 A MX 2007001025A MX 2007001025 A MX2007001025 A MX 2007001025A
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MX
Mexico
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radicals
alkyl
optionally substituted
products
formula
Prior art date
Application number
MX2007001025A
Other languages
English (en)
Inventor
Youssef El-Ahmad
Jean-Luc Malleron
Conception Nemecek
Hartmut Strobel
Sven Ruf
Dominique Lesuisse
Stefan Guessregen
Kurt Ritter
Jacques Mauger
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
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Filing date
Publication date
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Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
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Abstract

La invencion se refiere a los productos de la formula (I).

Description

DERIVADOS DE UREA CÍCLICOS SUSTITUIDOS. SU PREPARACIÓN Y SU USO FARMACÉUTICO COMO INHIBIDORES DE QUINASA La presente invención se refiere a nuevos derivados de urea cíclicos sustituidos, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso farmacéutico de tales derivados para prevenir y tratar dolencias que pueden modularse por medio de la inhibición de la actividad de proteína quinasas. La presente invención se refiere a nuevos derivados de urea cíclicos que están sustituidos con heterociclos y que tienen efectos inhibidores sobre proteína quinasas. De esta manera, los productos de la presente invención pueden usarse especialmente para prevenir o tratar dolencias que pueden modularse por medio de la inhibición de la actividad de proteína qui-nasas. La inhibición y regulación de proteína quinasas constituye especialmente un nuevo mecanismo de acción poderoso para tratar un gran número de tumores sólidos. De esta manera, más particularmente las dolencias que se pueden tratar con productos de la presente invención son tumores sólidos. Tales proteínas quinasas pertenecen especialmente al siguiente grupo: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, Aurora1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2, CDK7, CDK2 y EGFR. Tales proteína quinasas pertenecen más especialmente al siguiente grupo: IGF1, cdc7, Aurora1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2, CDK7, CDK2 y EGFR. Está indicada particularmente la proteína quinasa IGF1-R (Receptor de Factor de Crecimiento semejante a Insulina 1). También está indicada la proteína qulnasa FAK. También está indicada la proteína quinasa AKT. De esta manera, la presente invención se refiere particularmen-te a nuevos inhibidores del receptor IGF-1R que pueden usarse para tratamientos oncológicos. La presente invención también se refiere a nuevos inhibidores del receptor FAK que pueden usarse para tratamientos oncológicos. La presente invención también se refiere a nuevos inhibidores del receptor AKT que pueden usarse para tratamientos oncológicos. El cáncer sigue siendo una enfermedad para la que son claramente insuficientes los tratamientos existentes. Ciertas proteína quinasas, especialmente incluyendo IGF-1R (Receptor de Factor de Crecimiento Semejante a Insulina 1), juegan un papel importante en muchos cánceres. La inhibición de estas proteína quinasas es potencialmente importante en la quimioterapia de cánceres, especialmente para reprimir el crecimiento o la supervivencia de tumores. De esta manera, la presente invención se refiere a la identificación de nuevos productos que inhiben tales proteína quinasas. Las proteínas quinasas participan en sucesos de señalización que controlan la activación, crecimiento y diferenciación de células en respuesta a mediadores extracelulares o a cambios medioambientales. En general , estas quinasas pertenecen a dos grupos: las que preferiblemente fosforilan restos de serina y/o treonina y las que pre-feriblemente fosforilan restos de tirosina [S. K. Hanks y T. Hunter, FASEB. J . , 1995, 9, páginas 576-596]. Las quinasas de serina/treonina son , por ejemplo, las isoformas de las proteína quinasas C [A.C. Newton , J . Biol. Chem. , 1995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de ciclina, por ejemplo cdc2 [J . Pines, Trends en Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 195-I97]. Las tirosina quinasas comprenden receptores de factores de crecimiento, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) [S. Iwashita y M . Kobayashi, Cellular Signalling , 1992, 4, páginas 123-1 32], y quinasas citosólicas, por ejemplo p56tck, p59fYn y ZAP-70 y las quinasas csk [C. Chan et. al . , Ann. Rev. Im-munol. , 1994, 12, páginas 555-592]. En muchas enfermedades se han implicado niveles anormalmente altos de actividad proteína quinasa, debidos a funciones celulares anormales. Esto puede deberse directa o indirectamente a una disfunción en el mecanismo para controlar la actividad quinasa asociado, por ejemplo, a una mutación, una sobreexpresión o una activación inapropiada de la enzima, o una sobre-o infraproducción de citoquinas o de factores de crecimiento, también implicados en la transducción de las señales corriente arriba o corriente abajo de las quinasas. En todos estos casos, una inhibición selectiva de la acción de las quinasas ofrece la posibilidad de un efecto beneficioso. El receptor para el factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo 1(IGF-I-R) es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa que se une en primer lugar a IGFI, pero también a IGFII y a la insulina con menor afinidad. La unión de IGF1 a su receptor tiene como resultado la oligomerización del receptor, la activación de la tirosina quinasa, autofosforilación intermolecular y la fosforilación de sustratos celulares (sustratos principales: IRS1 y Shc). El receptor activado por su ligando induce actividad mitogénica en células normales. Sin embargo, IGF-I-R juega un papel importante en el crecimiento "anormal". Varios informes clínicos subrayan el importante papel de la ruta de IGF-I en el desarrollo de cánceres humanos: IGF-I-R a menudo se sobre-expresa en muchos tipos de tumo-res (mama, colon, pulmón, sarcoma, etc.) y su presencia a menudo está asociada con un fenotipo más agresivo. Las altas concentraciones de IGF1 circulantes están muy correlacionadas con un riesgo de cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Además, se ha documentado ampliamente que IGF-I-R es necesario para establecer y mantener el fenotipo transformado in vitro e in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, páginas 1-6]. La actividad quinasa de IGF-I-R es esencial para la actividad de transformación de varios oncogenes: EGFR, PDGFR, el antígeno T grande del virus SV40, Ras activado, Raf, y v-Src. La expresión de IGF-I-R en fibroblastos normales induce un fenotipo neoplásico, que después puede ocasionar la formación de un tumor in vivo. La expresión de IGF-I-R juega un papel importante en el crecimiento independiente de sustrato. También se ha demostrado que IGF-I-R es un protector en la apoptosis inducida por quimioterapia e inducida por radiación, y en la apoptosis inducida por citoquinas. Además, la inhibición de IGF-I-R endógeno con un dominante negativo, la formación de una triple hélice o la expresión de una secuencia antisentido produce la supresión de la actividad de transformación in vitro y la reducción del crecimiento de tumores en modelos animales. Entre las quinasas para las que se desea una inhibición de la actividad, también es una quinasa preferida FAK (Quinasa de Adhesión Focal). FAK es una tirosina quinasa que juega un papel importante en la transducción de la señal transmitida por las integrinas, una familia de receptores heterodiméricos de la adhesión celular. FAK y las integrinas se localizan en estructuras perimembranosas conocidas como placas de adhesión. En muchos tipos celulares se ha demostrado que la activación de FAK y su fosforilación sobre restos de tirosina, y en particular su autofosforilación en la tirosina 397, era dependiente de la unión de las integrinas a sus ligandos extracelulares y, de esta manera, se inducía durante la adhesión celular [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442 (1992)]. La autofosforilación en la tirosina 397 de FAK representa un sitio de unión para otra tirosina quinasa, Src, a través de su dominio SH2 [Schaller et al. Mol. Cell.
Biol. 14: 1680-1688 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421 1994]. Después, Src puede fosforilar a FAK en la tirosina 925, buscando de esta manera la proteína adaptadora Grb2 e induciendo en ciertas células la activación de la ruta de ras y de la quinasa MAP implicada en el control de la proliferación celular [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791 1994; Schlaepfer et al. Prog. Blophy. Mol. Biol. 71: 435-478 1999; Schlaepfer y Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195 1997]. De esta manera, la activación de FAK induce la ruta de señali-zación de la quinasa NH2-terminal jun (JNK) y tiene como resultado la progresión de las células a la fase G1 del ciclo celular [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469 1999]. La fosfatidilinositol-3-OH quinasa (PI3-quinasa) también se une a FAK en la tirosina 397, y esta interacción podría ser necesaria para la activación de la quinasa PI3 [Chen y Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]. El complejo FAK/Src fosforila varios sustratos, por ejemplo paxilína y p130CAS en fibroblastos [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-26131996]. Los resultados de numerosos estudios confirman la hipótesis de que los inhibidores de FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Ciertos estudios han sugerido que FAK podría jugar un papel importante en la proliferación y/o supervivencia celular in vitro. Por ejemplo, en células CHO, ciertos tumores han demostrado que la sobreexpresión de p125FAK induce una aceleración de la transición de G1 a S, sugiriendo que p125FAK promueve la proliferación celular [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008 1998]. Otros autores han demostrado que las células tumorales tratadas con oligonucleótidos antisentido FAK pierden su adhesión y entran en apoptosis (Xu y al, Cell Growth Differ.4413-418 1996). También se ha demostrado que FAK promueve la migración de las células in vitro. De esta manera, los fibroblastos que son deficientes para la expresión de FAK (ratones "knockout" para FAK) muestran una morfología redondeada y deficiencias en la migración celular en respuesta a señales quimiotácticas, y estos defectos se reprimen por la sobreexpresión de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112: 2677-91 1999]. La sobreexpresión del dominio C-terminal de FAK (FRNK) bloquea la extensión de las células adherentes y reduce la migración celular in vitro [Richardson A. y Parsons J.T. Nature. 380: 538-540 1996]. La sobreexpresión de FAK en células CHO o COS o en células de astrocitoma humano promueve la migración de las células. La implicación de FAK en la promoción de la proliferación y migración de las células en numerosos tipos celulares in vitro sugiere el papel potencial de FAK en procesos neoplásicos. Un estudio reciente ha demostrado eficazmente el aumento en la proliferación de células tumorales in vivo des-pues de la inducción de la expresión de FAK en células de astrocitoma humano [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109: 1787-94 1996; Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230 2000]. Además, ciertos estudios inmunohistoquímícos sobre biopsias humanas han demostrado que FAK se sobreexpresa en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de tiroides, cáncer de colon, melanoma, cáncer cerebral y cáncer de pulmón, estando correlacionado directamente en nivel de expresión de FAK con los tumores que tienen el fenotipo más agresivo [Weiner TM , et al. Lancet. 342 (8878): 1024-1025 1993; Owens et al. Cáncer Research . 55: 2752-2755 1995; Maung K. et al . Oncogene 18: 6824-6828 1999; Wang D et al. J . Cell Sci. 1 13: 4221 -4230 2000]. La proteína quinasa AKT (también conocida como PKB) y la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) están implicadas en una ruta de señalización celular que transmite señales desde receptores de membrana de factores de crecimiento. Esta ruta de transducción está implicada en numerosas funciones celulares: regulación de la apoptosis, control de la transcripción y traducción , metabolismo de la glucosa, angiogénesis e integridad mitocondrial. Primero identificada como un componente importante de las rutas de señalización dependientes de insulina que regulan respuestas metabólicas, la serina/treonina quinasa AKT después se identificó como un mediador que jugaba un papel en la supervivencia inducida con factores del crecimiento. Se ha demostrado que AKT puede inhibir la muerte por apoptosis inducida por diversos estímulos, en cierto número de tipos celulares y células tumorales. De acuerdo con estos hallazgos, se ha demostrado que AKT puede, por fosforilación de restos de serina dados, inactivar BAD, GSK3b, cas-pasa-9 y el factor de transcripción Forkhead , y puede activar I KKalfa y e-NOS. Es interesante indicar que la proteína BAD se encuentra hiper-fosforilada en 1 1 líneas de células tumorales humanas de 41 estudiadas. Además, se ha demostrado que la hipoxia modula la in- ducción de VEGF en células transformadas con Ha-ras por activación de la ruta de PI3K/AKT y por medio de la implicación de la secuencia de unión del factor de transcripción HIF-1 (factor inducible por hipoxia-1) conocido como HRE por "hypoxi-responsive element" ("elemento respondedor a la hipoxia"). AKT juega un papel muy importante en patologías cancerosas. En muchos tumores humanos se ha notificado la amplificación y/o sobreexpresión de AKT, por ejemplo carcinoma gástrico (amplificación de AKT1), carcinoma de ovarios, carcinoma de mama o carcino-ma pancreático (amplificación y sobreexpresión de AKT2) y carcinomas de mama deficientes en receptores de estrógenos, y también carcinomas de próstata independientes de andrógenos (sobreexpresión de AKT3). Además, AKT se activa constitutivamente en todos los tumores PTEN (-/-), delecionándose o inactivándose la PTEN fos-fatasa por mutaciones en muchos tipos de tumores, por ejemplo, carcinomas de ovario, de próstata, de endometrio, glioblastomas y me-lanomas. AKT también está implicada en la activación oncogénica de bcr-abl (referencias: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am. J. Pathol. 1998 Jan; 152(1): 51-61; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cáncer Res.2000, 60, 1541-1545). Un objeto de la presente invención son los productos de fórmula general (I): en la que R1 representa O o NH; p representa un número entero de 0 a 2, Y e Yl, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Y e Y1 se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilalcoxi, carboxilo libre o esterifi-cado e hidroxilo; cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono; alquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; dialquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alcoxi y donde los restos alquilo pueden formar opcional-mente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un hete- rocíelo de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, NR4 y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; fenilalquilamino opcionalmente sustituido sobre el alquilo o fenilo; arilmercapto o heteroarilmercapto, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; fenilo opcionalmente sustituido; S(O)nNR5R6, SO2-NH(alk); SO2-alquilo y NH-CO-alk estando el alquilo opcionalmente sustituido; y el otro de Y e Y1 se elige entre los mismos valores y además entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; CN; SF5; NR5R6; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo y alcoxi; ari-lo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; O-alquenilo; O-alquinilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alquilo; S(O)n-alquenilo; S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; S(O)nNR5R6; carboxilo libre, salificado o esterificado y CONR5R6; p representa los números enteros 0, 1 y 2, R2, R2', R3 y R3', que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo que están todos opcionalmente sustituidos, o alternativamente dos de los restos R2, R2', R3 y R3' forman, junto con (los) átomo(s) de carbono al (a los) que están uni-dos, un radical carbocíclico o heterocíclico, siendo estos radicales de 3 a 10 miembros, y conteniendo el radical heterocíclico uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 y estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; A representa un enlace sencillo; un radical alquileno; un radical al-quenllo; alquinilo; CO; SO2; O; NH; NH-alquilo; B representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, S, N y NR4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o di-ferentes, elegidos entre los valores de Y2; Y2 representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -O-alquenilo; -O-alquinilo; -O-cicloalquilo; -S(O)n-alquilo; -S(O)n-alquenilo; -S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 y -NR10-COOR13; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilCO, alquilSO2 o arilo, todos opcionalmente sustituidos; R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, are elegidos entre hidrógeno; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos o alternativamente R5 y R6 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 opcionalmente sustituido; siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; conteniendo todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores hasta 7 átomos de carbono; todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi ante-riores, radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, radicales carbocíclicos y heterocíclicos, y además el anillo formado por R5 y R6 con el átomo al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; ciano; hidroxilo; alcoxi; CF3; ni-tro; arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre halógeno, alquilo, OH o alcoxi; -C(=O)-OR9; -C(=O)-R8; -NR11R12; -C( = O)-NR11 R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C(=O)-OR9; N(R10)-C(=O)-NR11 R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S(O)n-NR11 R12 y -S(O)n-NR11 R12; estando además todos los radicales heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre radicales alquilo, fenilalquilo y alquilenodioxi; estando además todos los radicales cíclicos anteriores y además el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre oxo y tioxo; n representa un número entero de 0 a 2; R8 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R9 representa los valores de R8 e hidrógeno; R10 representa hidrógeno o alquilo; R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo, cicloalquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; o, como alternativa, R11 y R12 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR14 y preferible-mente una amina cíclica, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo, fenilalquilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R13, que puede ser igual o diferente de R5 o R6, se elige entre los valores de R5 o R6; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención como se han definido anteriormente o más adelante también pueden pertenecer a la fórmula (I) como se indica a continuación : en la que Yo representa hidrógeno o halógeno; eligiéndose los otros sustituyentes Y, Y1 , R1 , p, R2 , R2', R3, R3' , A, B e Y2 de tales productos de fórmula (lo) de la presente invención entre los valores definidos anteriormente o más adelante, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). En la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, Yo puede representar hidrógeno.
Un objeto de la presente invención son, por lo tanto, los productos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, en la que R1 representa O o NH; p representa un número entero de 0 a 2, Y e Y1, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Y e Y1 se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, cicloalquilo y el radical hidroxilo; cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono; alquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; dialquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alcoxi y donde los restos alquilo pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un hete-rocíelo de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, NR4 y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; fenilalquilamino opcionalmente sustituido sobre el alquilo o fenilo; arilmercapto o heteroarilmercapto, opcio- nalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; y el otro de Y e Y1 se elige entre los mismos valores y además entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; CN; SF5; NR5R6; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo y alcoxi; arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; O-alquenilo; O-alquinilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alquilo; S(O)n-alquenilo; S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; S(O)nNR5R6; carboxilo libre, salificado o esterifi-cado y CONR5R6; p representa los números enteros 0, 1 y 2, R2, R2', R3 y R3\ que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo que están opcionalmente sustitui-dos, o alternativamente dos de los restos R2, R2', R3 y R3' forman, junto con (los) átomo(s) de carbono al (a los) que están unidos, un radical carbocíclico o heterocíclico, siendo estos radicales de 3 a 10 miembros, y conteniendo el radical heterocíclico uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 y estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; A representa un enlace sencillo; un radical alquileno; un radical alquenilo; alquinilo; CO; SO2; O; NH; NH-alquilo; B representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, S, N y NR4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los valores de Y2; Y2 representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -O-alquenilo; -O-alquinilo; -O-cicloalquilo; -S(O)n-alquilo; -S(O)n-alquenilo; -S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 y -NR10-COOR13; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilCO, alquilSO2 o arilo, todos opcionalmente sustituidos; R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, are elegidos entre hidrógeno; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos o al-ternativamente R5 y R6 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 opcionalmente sustituido; siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi ante-riores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores contienen hasta 7 átomos de carbono, todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, radicales carbocíclicos y heterocíclicos, y además el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomos al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; ciano; hidroxilo; alcoxi; CF3; nitro; arilo; heteroarilo; -C( = O)-OR9; -C( = O)-R8; -NR11R12; -C(=O)-NR11R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C(=O)-OR9; N(R10)-C(=O)-NR11R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S(O)n-NR11R12 y -S(O)n-NR11 R12; estando además todos los radicales heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre radicales alquilo, fenilalquilo, alcoxi y alquilenodioxi; estando además todos los radicales cíclicos anteriores y además el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre oxo y tioxo; n representa un número entero entre 0 y 2, R8 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hete-rocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterifica-do o amidado; R9 representa los valores de R8 e hidrógeno; R10 representa hidrógeno o alquilo; R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo, cicloalquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; o, como alternativa, R11 y R12 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR14 y preferiblemente una amina cíclica, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo, fenilalquilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R13, que puede ser igual o diferente de R5 o R6, se elige entre los valores de R5 o R6; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Más específicamente, es un objeto de la presente invención los productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, que corresponden a la fórmula (la): en la que: R1a representa O o NH, p representa un número entero de 0 a 2, Ya e Y1a, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Ya e Y1a se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y el radical hidroxilo; cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor, radicales alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo; alquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; dialquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alcoxi y donde los restos alquilo pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más hete-roátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, Nalquilo y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo y alcoxi; fenilalquilamino opcionalmente sustituido sobre el alquilo o fenilo; fenilmercapto o heteroarilmercapto de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; y el otro de Ya e Y1a se elige entre estos mismos valores y además entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; CN; SF5; NR5aR6a; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo y alcoxi; O-alilo; O-propinilo; O-cicloalquilo; CF3; fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo; -S(O)n-alquilo, S(O)n-alilo; S(O)n-propinilo; SO2NR5aR6a; S(O)n-cicloalquilo; carboxilo libre, salificado o esterificado; CONR5aR6a; R2a, R2a', R3a, R3a' representan hidrógeno, halógeno y alquilo, entendiéndose que dos de los sustituyentes R2a, R2a', R3a, R3a' pueden formar, junto con el(los) átomo(s) de carbono al(a los) que están unidos, un radical cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, y estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; Aa representa un enlace sencillo; un radical alquileno; CO; SO2; O; NH; NH-alquilo; Ba representa radicales piridilo, pirimidinilo, quinolilo, azaindolilo, quinazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, furilo, piperidilo, tienilo, cromenilo, oxocro- menilo, indolilo, pirrolilo, purinilo, benzoxazinilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzofurilo, estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Y2a; Y2a representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo; alcoxi; ci-cloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; O-alilo; O-propínilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alquilo; S(O)n-alilo; S(O)n-propinilo; S(O)n-cicloalquilo; COOR9a; OCOR8a; -NR10a-CO-NR5aR6a; NR5aR6a; CONR5aR6a; S(O)n-R5aR6a; NHCORda; NH-S(O)nR8a; NH-S(O)nCF3; NH-SO2-NR5aR6a, estando todos estos radicales opcio-nalmente sustituidos; R4a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, o fenilo, todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; hidroxilo; alcoxi; dialquilamino; arilo y heteroarilo, es-tando estos dos últimos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; R5a y R6a, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroci-cloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo; o, como alternativa, R5a y R6a forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4a opcionalmente sustituido; siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi ante- riores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores contienen hasta 7 átomos de carbono, todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclicos y heterocíclicos anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radi-cales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; ciano; hidroxilo; alcoxi; CF3; nitro; arilo; heteroarilo; -C(=O)-OR9a; -C(=O)-R8a; -NR11aR12a; -C(=O)-NR11aR12a; -N(R10a)-C(=O)-R8a; -N(R10a)-C( = O)-OR9a; N(R10a)-C( = O)- NR11aR12a; -N(R10a)-S(O)n-R8a; -S(O)n-R8a; -N(R10a)-S(O)n-NR11aR12a y -S(O)n-NR11aR12a; estando además todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre radicales alquilo, fenilalquilo y alquilenodioxi; n representa un número entero entre 0 y 2, Rda representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, fenilo, fenilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterifi- cado o amidado; R9a representa los valores de Rd e hidrógeno; R10a representa hidrógeno o alquilo; R11a y R12a, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; o, como alternativa, R11a y R12a forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, pirindolinilo, tetrahidroquinolilo, tiazolidinilol y naftiridilo; opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo, fenilo y fenilalquilo; estando dichos productos de fórmula (la) en todas las formas racé-micas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). En los productos de fórmula (I) y posteriormente, los términos indicados tienen los siguientes significados: - el término "Hal", "Halo" o halógeno se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, -la expresión "radical alquilo", "alk", "Alk" o "ALK" se refiere a un ra-dical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, elegidos entre radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, terc-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, y además los isómeros po-sicionales lineales o ramificados de los mismos. Se hace una mención más particular de radicales alquilo que contienen hasta 6 átomos de carbono, y especialmente radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o ramificado. -la expresión "radical alquenilo" se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono y preferiblemente 4 átomos de carbono, elegidos, por ejemplo, entre los siguientes valores: etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1-propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metil-2-butenilo, n-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo, y además los isómeros posicionales lineales o ramificados de los mismos. Entre los valores de alquenilo que pueden mencionarse más particularmente están los valores de alilo o butenilo. -la expresión "radical alquinilo" se refiere a un radical lineal o ramifi-cado que contiene hasta 12 átomos de carbono y preferiblemente 4 átomos de carbono, elegidos, por ejemplo, entre los siguientes valores: etinilo, propinilo o propargilo, butinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metil-2-butinilo, pentinilo o hexinilo, y además los isómeros posicionales lineales o ramificados de ios mismos. Entre los valores de alquinilo que se mencionan más particu- larmente está el valor propargilo. -la expresión "radical alcoxi" se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono y preferiblemente 6 átomos de carbono, elegidos, pro ejemplos, entre radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi, hexoxi y heptoxi, y además los isómeros posicionales lineales o ramificados de los mismos, -la expresión "radical alcoxicarbonilo" o alquil-O-CO-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, en donde el radical alquilo tiene el significado dado anteriormente: los ejemplos que pueden mencionarse incluyen radicales metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, -la expresión "radical alquilenodioxi" o -O-alquileno-O-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, en donde el radical alquileno tiene el significado dado anteriormente: Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen radicales meti-lenodioxi y etilenodioxi, -el término "alquilsulfinilo" o alquil-SO-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, en donde el radical tiene el significado dado anteriormente y preferiblemente contiene 4 átomos de carbono, -la expresión "alquilsulfonilo" o alquil-SO2-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, en donde el radical alquilo tiene el significado dado anteriormente y preferi-blemente contiene 4 átomos de carbono, -la expresión "alquilsulfonilcarbamoílo" o alquil-SO2-NH-C(=O)-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, en donde el radical alquilo tiene el significado dado anteriormente y preferiblemente contiene 4 átomos de carbono, -el término "alquiltio" o alquil-S-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono y especialmente representa radicales metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio, - la expresión "radical cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros y especialmente se refiere a radi-cales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, - la expresión "radical -O-cicloalquilo" se refiere a un radical en donde el radical cicloalquilo tiene el significado dado anteriormente, - la expresión "radical cicloalquenilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene al menos un doble enlace, y especialmente se refiere a radicales ciclo-butenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, - la expresión "radical cicloalquilalquilo" se refiere a un radical en donde el cicloalquilo y el alquilo se eligen entre los valores indicados anteriormente: de esta forma, este radical se refiere, por ejemplo, a radicales ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo y ciclo-heptilmetilo, -la expresión "radical acilo" o r-CO-se refiere a un radical lineal o ramificado que contiene hasta 12 átomos de carbono, en donde el radical r representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, ci-cloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o arilo, en donde estos radica les tienen los valores indicados anteriormente y están opcionalmente sustituidos según se indique: los ejemplos que se mencionan incluyen los rad icales formilo, acetilo, propion ilo , butirilo o benzoílo, o como alternativa valerilo, hexano ílo, acriloílo, cro-tonoílo o carbamoílo, - la expresión "rad ical aciloxi" significa rad icales acil-O-en los que acil tiene el significado proporcionado anteriormente: Los ejemplos que se mencionan incluyen radicales acetoxi o propion iloxi , - la expresión "rad ical acilamino" sig n ifica rad icales acil-N H-en los q ue acil tiene el sig nificado proporcionado anteriormente, - la expresión "radical arilo" se refiere a radicales monocíclicos insaturados o radicales insatu rados que constan de a n illos carbocíclicos condensados. Los ejemplos de tales rad icales arilo q ue pueden mencionarse incluyen radicales fenilo o naftilo. Más particu larmente, se menciona el radical fenilo. - la expresión "arilalquilo" significa radicales resultantes de la combinación de los rad icales alquilo opcionalmente sustitu idos mencionados anteriormente y los rad icales arilo opcionalmente sustituidos también mencionados anteriormente: Los ejemplos q ue se menciona n incluyen rad icales bencilo, feniletilo, 2-fenetilo, trifen ilmetilo o nafta-lenometilo, -la expresión "radical heterocíclico" se refiere a u n rad ical carbocíclico saturado (heterocicloalquilo) o un radical carbocíclico insaturado (heteroarilo) q ue tiene al menos 6 miembros, interrumpido con uno o más heteroátomos, q ue pueden ser iguales o diferentes, elegidos en- tre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los radicales heterocicloalquilo que pueden mencionarse especialmente incluyen radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxola-no, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piperidilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoqui-nolilo y tioazolidinilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos. Entre los radicales heterocicloalquilo que pueden mencionarse especialmente se encuentran radicales piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo y tioazolidinilo: también pueden mencionarse más particularmente radicales morfolinilo opcionalmente sustituido, pirrolidilo y piperazinilo; - la expresión "radical heterocicloalquilalquilo" significa radicales en los que los restos heterocicloalquilo y alquilo tienen los significados anteriores; - entre los radicales heteroarilo de 5 miembros que pueden mencio-narse se encuentran radicales furilo tales como 2-furilo, radicales tienilo tales como 2-tienilo y 3-tienilo, y radicales pirrolilo, diazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 3-o 4-isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Entre los radicales heteroarilo de 6 miembros que pueden men-cionarse especialmente se encuentran radicales piridilo tales como radicales 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y tetrazolilo; -los ejemplos que pueden mencionarse como radicales heteroarilo condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxígeno incluyen benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo y naftiridinilo. Entre los radicales heteroarilo condensados que pueden men-cionarse más particularmente se encuentran radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo y tienilo y grupos triazo-Mío, estando estos radicales opcionalmente sustituidos como se ha indicado para los radicales heteroarilo; -la expresión "amina cíclica" se refiere a un radical cicloalquilo de 3 a d miembros en donde un átomo de carbono se remplaza por un átomo de nitrógeno, radical cicloalquilo que tiene el significado dado anteriormente y que posiblemente también contiene uno o más heteroátomos distintos elegidos entre O, S, SO2, N y NR4, donde R4 es como se ha definido anteriormente; los ejemplos que pueden mencionarse de tales aminas cíclicas incluyen radicales pirrolidilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, indolinilo, pirindolinilo y tetrahidroqui-nolilo.
El término "paciente" se refiere a seres humanos, pero también a otros mamíferos. El término "profármaco" se refiere a un producto que puede convertirse in vivo por medio de mecanismos metabólicos (tales co-mo hidrólisis) en un producto de fórmula (I). por ejemplo, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula parental. como alternativa, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula pa-rental. Los ejemplos que pueden mencionarse de esteres de los productos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo incluyen los acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilenobis-ß-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toliltartratos, metano-sulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Pueden prepararse esteres de productos de fórmula (I) que son particularmente útiles, que contienen un grupo hidroxilo, a partir de restos ácidos tales como los descritos por Bundgaard et. al. , J . Med. Chem. , 1989, 32, páginas 2503-2507: estos esteres especialmente incluyen (aminometil)benzoatos y dialquilaminometilbenzoatos sustituidos, en donde los grupos alquilo pueden unirse junto con o interrumpirse con un átomo de oxígeno o con un átomo de nitrógeno op-cionalmente sustituido, es decir, un átomo de nitrógeno alquilado, o, como alternativa, (morfolinometil)benzoatos, por ejemplo. 3-o 4-(morfolinometil)benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, por ejemplo. 3-o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos. El o los radicales carboxilo de los productos de fórmula (I) pueden salificarse o esterificarse con diversos grupos conocidos por los especialistas en la técnica, entre los cuales los ejemplos no limitantes que pueden mencionarse incluyen los siguientes compuestos: - entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio, o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina o N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, estando sustituidos posiblemente estos radicales alquilo con radicales elegidos, por ejemplo, entre átomos de halógeno y hidroxilo, radicales al-coxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo, tales como, por ejemplo, en grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximeti-lo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo. La expresión "carboxilo esteríficado" significa, por ejemplo, radicales tales como radicales alquiloxicarbonilo, por ejemplo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butilo o tere- butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo o ciciohexiloxi carbo ni lo. También pueden mencionarse radicales formados con restos de éster fácilmente escindibles, tales como radicales metoximetilo o etoximetilo; radicales aciloxialquilo tales como pivaloiloximetilo, piva-loiloxietilo, acetoximetilo o acetoxietilo; radicales alquiloxicarboni-loxialquilo tales como radicales metoxicarboniloxi metilo o etilo, y radicales isopropiloxicarboniloxi metilo o etilo. Puede encontrarse una lista de estos radicales de éster, por ejemplo, en la patente europea EP 0034536, La expresión "carboxilo amidado" se refiere a radicales del tipo -CONR5R6 como se ha mencionado anteriormente. La expresión "radical alquilamino" se refiere a radicales metilamino, etilamino, propilamino o butilamino lineales o ramificados. Se prefieren los radicales alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono, eligiéndose posiblemente entre los radicales alquilo mencionados anteriormente. La expresión "radical dialquilamino" significa, por ejemplo, radicales dimetilamino, dietilamino y metiletilamino. Como se ha indi-cado anteriormente, se prefieren los radicales alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono elegidos entre la lista indicada anteriormente. Los radicales NR5R6 o NR11R12 también pueden representar un heterociclo que puede o puede no comprender un heteroátomo adicional. Puede hacerse mención a radicales pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Se prefieren los radicales piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperazinilo. La expresión "carboxilo salificado" significa las sales formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, mag-nesio o amonio. También pueden mencionarse las sales formadas con bases orgánicas tales como metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina y trietilamina. Se prefiere la sal de sodio. Cuando los productos de fórmula (I) comprenden un radical amino que puede salificarse con un ácido, evidentemente se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Puede hacerse mención de las sales obtenidas, por ejemplo, con ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico. Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glioxílico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácidos al-quilmonosulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o ácido propanosulfónico, ácidos alquildisulfóni-cos tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico o ácido alfa, beta-etanodisulfónico, ácidos arilmonosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico, y ácidos arildisulfónicos. Puede recordarse que la estereoisomería puede definirse en su sentido amplio como isomería de compuestos que tienen las mismas fórmulas estructurales pero cuyos grupos tienen una disposición espacial diferente, especialmente tal como en ciclohexanos monosusti-tuidos cuyo sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial , y las diversas conformaciones rotacionales posibles de derivados etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debida a diferentes disposiciones espaciales de sustituyentes fijos, en dobles enlaces o en anillos, que a menudo se denomina isomería geométrica o isomería cis-trans. El término "estereoisómero" se usa en la presente solicitud de patente en su sentido más amplio y, de esta manera, se refiere a todos los compuestos indicados anteriormente. Especialmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, de tal forma que p representa el número entero 0 y los otros sustituyentes de di-chos compuestos de fórmula (I) tienen uno cualquiera de los valores definidos anteriormente. Especialmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I) colmo se ha definido anteriormente, de tal forma que p representa el número entero 1 y los otros sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen uno cualquiera de los valores definidos anteriormente. Especialmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I) colmo se ha definido anteriormente, de tal forma que p representa el número entero 2 y los otros sustítuyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen uno cualquiera de los valo- res definidos anteriormente. Especialmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I) o (la) como se ha definido anteriormente, que corresponden a la fórmula (Ib): en la que Yb e Y1b, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que: Y se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y OH; cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo; alquilamino; dialquilamino, en donde los restos alquilo pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, Nalquilo y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; fenilalquilamino; fenilmercapto o heteroarilmercapto de 5 a 6 miembros, opcionalmen-te sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo; y el otro de Yb e Y1b se elige entre los mismos valores y además entre hidrógeno; halógeno; hidroxilo; oxo; nitro; NR5bR6b; alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, -S-alquilo y fenilo; pirazolilo, piridilo, morfolino, pirrolidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos; carboxilo libre o esterificado; R2b y R2b' representan hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R2b y R2b', pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de car-bono, o formar un radical azetidinilo, pirrolidinilo o piperidilo. Ab representa un enlace sencillo, un radical alquileno; O; NH; NHalquilo; Bb representa un radical heterocíclico elegido entre radicales 3-o 4-piridilo; pirimidinilo; 3-o 4-quinolilo; azaindolilo; quinazolilo; indazoli-lo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo, furazanilo y isoxazolilo; estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Yb, Y2b representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo; alcoxi; ci-cloalquilo; heterocicloalquilo; fenilo; heteroarilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alk; S(O)n-cicloalquilo; COOR9; OCORd; -NR10b-CO- NR5bR6b; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-R5R6; NHCOR8 y NH-S(O)nRd; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos, R4b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o fenilo, R5b y Rdb, que pueden ser ¡guales o diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo o, como alternativa, R5b y Rdb forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroáto-mos elegidos entre O, S, N y NR4b opcionalmente sustituido, siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; conteniendo todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo ante-riores hasta 7 átomos de carbono; todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, nitro, fenilo, carboxilo, libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NR11bR12b, -C(=O)-R9b, -NR11bR12b o -C( = O)-NR11 bR12b; Rdb representa alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilo, R9b, que pueden ser igual o diferente de Rdb, representa hidrógeno y los valores de Rdb, R11b y R12b, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y fenilo o, como alternativa, R11b y R12b forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidina, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o fenilalquilo; estando dichos productos de fórmula (Ib) en todas las formas racé-micas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ib). Especialmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I), (la) o (Ib) como se ha definido anteriormente, que corresponden a la fórmula (le): donde Ye e Y1c, que pueden ser iguales o diterentes, son tales que uno de Ye e Y1c se elige entre alquilo, especialmente tal como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, 1 ,2-dimetilpropilo y 1,1-dimetilpropilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor y OH; ciclopropilo o ciclobutilo, especialmente tal como 1- metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,3,3-tetrafluoroclclobutilo; di(C2-C4-alquil)amino; fenilalqui-lamino; piperid-1 -ilo, tiomorfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; fenilmercapto, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y el otro de Ye e Y1c se elige entre hidrógeno; halógeno; hidroxilo (oxo); nitro; NR5cR6c; alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, -S-alquilo y fenilo; pirazolilo y piridilo opcionalmente sustituidos; R2 y R2c' representa un átomo de hidrógeno, alquilo o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; Ac representa un enlace sencillo, -O-o -CH2; Be representa un radical heterocíclico elegido entre 3-o 4-piridilo, pirimidinilo, 3-o 4-quinolilo, azaindolilo y quinazolilo, estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Y2c; Y2c representa hidrógeno; halógeno; alquilo; cicloalquilo; hidroxilo; alcoxi; NH2; NHalk; N(alk)2; NH-fenilo-; NH-Heteroarilo; NH-CO-R5c; NH-CO-heteroarilo; NH-CO-NR5cR6c; y fenilo; donde todos los radicales alquilo, alcoxi fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; Rdc y R6c, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y fenilo, que están opcionalmente sustitui-dos o, como alternativa R5c y R6c forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico elegido entre radicales pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piperazinilo, indoiinilo, pirindolinilo, tetrahidroquinolina y azetidina, donde todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre alquilo, alcoxi y fenilo; estando todos los radicales alquilo, alcoxi y fenilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre halógeno, OH, alk, Oalk, OCF3, S(O)n-CF3, CF3, NH2, NHAIk y N(alk)2; entendiéndose que todos los radicales dialquilamino opcionalmente pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido con uno o más alquilo; estando dichos productos de fórmula (le) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mine-rales y orgánicas de dichos productos de fórmula (le). En particular, R5c y R6c, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y fenilo, estando los radicales alquilo y fenilo opcionalmente sustituidos o, como alternativa, R5c y R6c forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piperazinilo y azetidina. En particular, Be representa un radical heterocíclico elegido entre 3-o 4-piridilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il pirimidinilo y 3-o 4-quinolilo. Más particularmente, Be representa radicales 4-piridilo y 4- quinolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Y2c, Especialmente, son un objeto de la presente invención los productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, que corresponden a la fórmula (Id): en la que Yd se elige entre los siguientes valores: alquilo, especialmente tal como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor y OH; ciclopropilo o ciclobutilo tales como, especialmente, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclobutilo; di(C2-C4-alquil)amino; fenilalquilamino; piperid-1-ilo, tiomorfolin-4-¡lo, morfolin-4-ilo o pirrolidin-1-ílo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; fenilmercapto, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; e Y1d se elige entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; OH; oxo; nitro, NH2; carboxilo libre o esterificado; morfolino; alquilo, alcoxi, S-alquilo y fenilo opcionalmente sustituidos; En todos estos radicales, los radicales alquilo y fenilo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo, alcoxi, OCF3, ciano, amino, alquilamino y dialqui-lamino, y, a su vez, un radical fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, y radicales alquilo y alcoxi; R2d y R2d', que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno o alquilo o forman, junto con el átomo que llevan un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; Ad representa un enlace sencillo o CH2; Bd representa un radical quinolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y2d elegidos entre halógeno, -OH, alk, -Oalk, -CO2H, -CO2alk, -NH2, NHalk, N(alk)2, -CF3, -OCF3 y fenilo; NH-fenilo-; NH-heteroarilo NH-CO-fenilo, NH-CO-heteroarilo; NH-CO-NH-alquilo; NH-CO-N-dialquilo; NH-CO-NH-fenilo; estando a su vez los radicales alquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo, alcoxi y dialquilamino; entendiéndose que todos los radicales dialqui-lamino pueden formar opcionalmente un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o un grupo de la serie de N,N-alquilo, O y S; estando los productos de fórmula (Id) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Id). Particularmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la que Y e Y1, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Y e Yl se elige entre alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alcoxi, piperidinilalcoxi, carboxilo libre o esterificado e hidroxilo; piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, SO2-pirrolidinilo, fenilo, SO2-alk, SO2-NH(alk) y NH-CO-alk, estando todos los heterociclos, fenilo y alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; e Y1 se elige entre los siguientes valores: hidrógeno, halógeno, nitro, NH2 y alquilo; R2 y R2\ que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido con uno o más radicales elegidos entre halógeno, alquilo e hidroxilo; A representa CH2; B representa un radical quinolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales elegidos entre halógeno, -OH, alk, -Oalk, -CO2H, -CO2alk, -NH2, NHalk, N(alk)2, -CF3, -OCF3 y fenilo; NH-fenilo-; NH-heteroarilo, NH-heterocicloalquilo; NH-CO-fenilo, NH-CO-heteroarilo; -NH-CO-N(alk)2; NH-CO-NH-alquilo; NH-CO-N-dialquilo; NH-CO-NH-fenilo; -NH-SO2-alk; CO-NH-heteroarilo; -CO-NH-heterocicloalquilo; CO-NH-alk; CO-NH-alk-heteroarilo; CO-NH-alk-heterocicloalquilo; -NH-SO2-alk; estando, a su vez, todos los radicales alquilo, heteroarilo, heteroci-cloalquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de halógeno, alquilo, alcoxí, CON(alk)2, CO2H; CO2alk; COalk y morfolino; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Más particularmente, en los productos de fórmula (I) de la presente invención, B representa un quinolilo o piridilo, estando el piridilo opcionalmente sustituido con halógeno; fenilo a su vez opcional-mente sustituido con OCH3, CON(alk)2, CO2alk; -NH-fenilo a su vez opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, alcoxi, COOH o CO2alk; -NH-CO-fenilo a su vez opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi o morfolino; NH-piridilo a su vez opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi; -NH-pirimidinilo, -NH-piperidilo y -NH-pirazolilo a su vez opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo; -NH-pirazinilo; -CO-NH-piperidilo; -CO-NH-alk-estando alk opcionalmente sustituido con piperazinilo, piridilo o pirazolilo a su vez opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo; -NH-CO-N(alk)2; -NH-SO2-alk.
En los productos de fórmula (I) como se ha definido anterior-mente, cuando Y1d representa alquilo opcionalmente sustituido, al- coxi o -S-alquilo, Y1d puede representar especialmente CF3; -O-CF2-CHF2; -O-CHF2; -O-CH2-CF3; -S-CF2-CF2-CF3; -S-Alk-O-Alk; -S-Alk-OH; -S-Alk-CN; -S-Alk-heterocicloalquilo; Más particularmente, B representa un radical 4-quinolilo o 4-piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales elegidos entre F, Cl, OH, CH3, CH2CH3, OCH3, NH2, NHAIk y N(alk)2, y fenilo, NH-fenilo; NH-heteroarilo NH-CO-fenilo, NH-CO-heteroarilo; NH-CO-NH-alquilo; NH-CO-NH-dialquilo, estando los radicales alquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi. Más particularmente, B representa radicales 4-piridilo y 4-quinolilo sustituidos con uno o dos radicales elegidos entre F, Cl, OH; NH2 y OCH3, Más particularmente, un objeto de la presente invención son los productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en la que Y se elige entre los siguientes valores: alquilo, especialmente tal como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, 1 ,2-dimetilpropilo y 1 ,1-dimetilpropilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor y OH; di(C2-C4-alquil)amino; fenilalquilamino; piperid-1 -ilo, tiomorfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, pirroli-din-1 -ilo; e Y1 se elige entre los siguientes valores: hidrógeno, halógeno, nitro, NH2 y alquilo; R2 y R2', que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidró-geno o alquilo; A representa CH2; B representa un radical quinolilo o piridilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Más particularmente, R2 y R2', que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno o metilo y etilo. Entre los productos de la fórmula (I) a los que se puede hacer una mención más específica están los mencionados a continuación: -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-d ¡metil-1 -quinolin-4-ilmetil-ímidazolidina-2,4-diona -3-(4-isopropil-fen il)-5,5-d ¡metil-1 -quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-dietilamino-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-¡Imetil-i midazol id i na -2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-(4-sec-buti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-pirid i n-4-ilmeti I-i m id azo I id i n a-2, 4-d io na -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-isopropi l-3-meti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-pirid i n- 4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isopropil-amino)-fenil]-5,5-dimetil-1- piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5, 5-d i met i 1-1 -piridin -4- i I met i l-3-[4-(t iof en -2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-isopropil-3-nitro-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(3-Amino-4-isopropil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Entre los productos de la fórmula (I) a los que se puede hacer una mención más específica están los mencionados a continuación: -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina- 2,4-diona -3-(4-isop ropi l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-qu i noli n-4-ilmetil-im id azol id i na-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-dietilamino-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-i I metí I- i m id azo I id i n a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-(4-sec-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-i m id azo I id i n a-2, 4-d i ona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-isopropil-3-meti l-fen il)-5, 5-dimetil- 1-pirid i n-4-i I met i I-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isopropil-amino)-fenil]-5,5-dimetil-1-p i rid i n -4- i I met i I-i midazol ¡din a-2, 4-d i ona -trifluoroacetato de 5,5-dimet¡l-1-p¡rid¡n-4-ilmet¡l-3-[4-(t¡ofen-2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-5,5-dimetil-1-piridín-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Entre los productos de la fórmula (I) a los que se puede hacer una mención más específica están los mencionados a continuación: -5, 5-d i metil- 1-pi rid ¡n-4-ilmeti l-3-{4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -(pipe rid in-4-ilmetoxi)-1-tr¡fluorometil-etil]-fenil}-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-(2-fe ni l-pi rid i n-4-ilmetil)-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-te rc-buti l-fen il)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-pi rid in-4-i I metil]-5, 5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida -4-{4-[3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-d i met i I -2, 4-d i oxo-i midazol id i n-1- ilmetil]-piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida -3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-[2-(p i rid i n-3-i lam i no)-pi rid i n-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-i I met il]-p i rid in-2- il}-1 ,1 -dimetil- urea -3-(4-terc-buti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-[2-(pirim id in-4-ilam i no)-pi rid i n-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -N-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-4-metoxi-benzamida -3-(4-te rc-buti l-fen M)-5, 5-d i metil- 1-[2-(p i rid i n-4-ilamino)-p¡ rid in-4-ilmetil]-i midazol id i na-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-buti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-[2-(1-metil-pi pe rid i n-4-i lam i no)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-dimetil- 1-[2-(pirazi n-2-i lam i no)-pi rid i n-4- ¡lmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-piridin-4-ilmetil]-5, 5-d imeti I-i midazol id i na-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(2,6-dimetil-pirimidin-4-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5, 5-d imeti I-i midazol id i na-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-fenilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -N -{4-[3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-d imeti I-2 , 4-d ioxo-imidazol id i n-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-3-morfolin-4-il-benzamida -N -{4-[3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-d imeti I-2 , 4-d ioxo-imidazolid i n-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-metanosu lfonamida -éster etílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2 ,4-d ioxo-imidazol id i n-1 -ilmetil]-pi rid i n-2-ilam i no}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético -éster metílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5 ,5-dimetil-2 ,4-dioxo-imidazolid in-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-benzoico compuesto con áci-do trifluoroacético -éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-d imetil-2 , 4-d ioxo-imidazolid i n-1 -i lmetil]-pi rid i n-2-i lam i no}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético -ácido 3-{4-[3-(4-terc-buti l-fen il)-5, 5-d i metil-2 ,4-d ioxo-imidazolid i n-1 -ilmetil]-pi ridin-2-ilamino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético -éster etílico del ácido 2-[4-(4,4-d imetil-2 ,5-dioxo-3-quinolin-4-ilmetil-imidazolid in-1 -il)-fenil]-2-metil-propiónico -ácido 2-[4-(4,4-d imeti I-2 , 5-d ioxo-3-q u i nolin-4-i I metil-i midazol id ¡n-1 -il)-fenil]-2-metil-propiónico -3-[4-(2-hidroxi-1 , 1 -d imeti l-etil)-fen i l]-5, 5-d imeti I- 1 -qu inolin-4-i Imetil-imidazolidina-2 ,4-d iona estando dichos prod uctos de fórmu la ( I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y d iastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgán icos o con bases mine- rales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse convirtiendo en primer lugar una anilina de la fórmula general 1 en la que Y' e Yl'tienen los significados proporcionados para Y e Y1 1 por reacción con fosgeno, difosgeno o trifosgeno, o por activación con carbonildiimidazol o un reactivo de un tipo similar, en un intermedio reactivo tal como, por ejemplo, el isocianato 2 o el derivado de carbonildiimidazol 3, 2 3 Estos derivados reactivos se preparan en un disolvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tolueno, 1 ,2-dicloroetano o THF, a una temperatura entre -20°C y la temperatura de reflujo del disolvente particular. Los disolventes preferidos son tolueno y 1,2-dicloroetano, y las temperatura de reacción preferidas son de -20 a + 5°C d ura nte la adición y posterior calentamiento a la temperatura de reflujo para completar la reacción . La reacción puede asistirse por la adición de una base, pero preferiblemente se realiza sin la adición de una base. Los derivados reactivos de la fórmu la general 2 pueden aislarse, pero los intermed ios preferiblemente se usan sin purificación ad icional , cuando sea apropiado después de la sustitución del disolvente , d irectamente pa ra la siguiente reacción . La reacción de los intermedios con una unidad estructu ral de la fórmu la general 4 en la que Z es COO R o CN se realiza en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, clorobenceno, TH F , dioxano o acetato de etilo, a una temperatura entre la temperatu ra ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción puede asistirse por la adición de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o terc-butóxido potásico, pero preferiblemente se realiza sin la ad ición de u na base. La u nión in icial de los intermedios reactivos 2 ó 3 con el derivado de amino de la fórmula general 4 y el posterior cierre del anillo pa ra forma r el heterociclo central preferiblemente se realiza en una etapa.
Sin embargo, como alternativa también es posible formar el heterociclo central en una segunda etapa por calentamiento del intermedio de cadena abierta de la fórmula general 5 en un disolvente con un alto punto de ebullición o en ácidos minerales acuosos.
En el caso en el que Z sea CN , se obtienen los productos de la fórmula general la (R1 = N) y pueden convertirse mediante la acción de un ácido mineral acuoso en los compuestos de la fórmula general Ib. la Ib Los compuestos de las fórmulas generales la y Ib preparados de esta forma, en las que las variables tienen los significados indica- dos anteriormente para los compuestos de la fórmula general I , pueden convertirse por reacciones de derivatización conocidas por los especialistas en la técnica en compuestos de la fórmula general I . Un procedimiento alternativo para los compuestos de la fórmula general I se proporciona por la reacción de la unidad estructural 4 con carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno o trifosgeno para dar un intermedio reactivo. La reacción preferiblemente se realiza con carbonildiimidazol en un disolvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tolueno, 1 ,2-dicloroetano o TH F a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura ambiente. El TH F es el disolvente particularmente preferido. LOs intermedios tales como, por ejemplo, los derivados de la fórmula general 6 (reacción con carbonildiimidazol) después se hacen reaccionar en un disolvente tal como, por ejemplo, DM F, tolueno, 1 ,2-dicloroetano o TH F con una anilina de la fórmula general 1 . La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Los intermedios de cadena abierta preferiblemente se ciclan en compuestos de las fórmulas generales la y b, que pueden convertirse por reacciones de derivatización adicional conocidas por los especialis-tas en la técnica , en compuestos de la fórmula general I .
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula general la pueden obtenerse por reacción de compuestos de las fórmulas generales 2 y 3 con una unidad estructural de la fórmula general 7, 7 8 Los derivados resultantes de la fórmula general 8 después pueden convertirse mediante la adición de un haluro Hal-A'-B'-Y2' o un reactivo relacionado de reactividad similar en el que A', B' e Y2' tienen los significados proporcionados para A, B e Y2, y que se pueden obtener por procesos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, en compuestos de la fórmula general la. Las reacciones preferiblemente se realizan en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona , acetato de etilo o acetona en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o terc-butóxido potásico. Preferiblemente se usan dimetilformamida y carbonato de cesio. Todas las reacciones para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) son bien conocidas per se por los especialistas en la técnica y pueden realizarse en condiciones convencionales de acuerdo con, o mediante procedimientos análogos a, los procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, o Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Debe apreciarse que, durante o después del proceso, algunos compuestos intermedios o algunos compuestos de fórmula (I) pueden transformarse para obtener unos (u otros) compuestos de fórmula (I) y para ello, para obtener unos productos u otros productos de fórmula (I) , estos productos pueden someterse, si se desea y es necesario, a una o más de las siguientes reacciones de conversión, en cualquier orden: a) una reacción para la esterificación de una función ácido, b) una reacción para la saponificación de una función éster en una función ácido, c) una reacción para la oxidación de un grupo alquiltio en el correspondiente grupo sulfóxido o sulfona , d) una reacción para la conversión de una función cetona en una función oxima , e) una reacción para reducir una función carboxilo libre o esterificada en una función alcohol, f) una reacción para la conversión de una función alcoxi en una función hidroxilo o, como alternativa, de una función hidroxilo en una función alcoxi, g) una reacción para la oxidación de una función alcohol en una función aldeh ido, ácido o cetona, h) una reacción para la conversión de un radical nitrilo en un tetrazolilo, i) una reacción para la reducción de compuestos nitro en compuestos amino, j) una reacción para la retirada de los grupos protectores que pueden soportarse por las funciones reactivas protegidas, k) una reacción para la salificación con un ácido o una base mineral u orgánico para obtener la correspondiente sal, I) una reacción para la resolución de las formas racémicas en los productos resueltos, estando dichos productos de fórmula (I) obtenidos de esta forma en cualquier forma racémica, enantiomérica o diastereoisomérica posi-ble. Puede observarse que tales reacciones para la conversión de los sustituyentes en otros sustituyentes también puede realizarse sobre los materiales de partida y además sobre los intermedios como se ha definido anteriormente antes de continuar la síntesis de acuer-do con las reacciones indicadas en los procesos descritos anterior- mente. Si se desea, pueden protegerse diversas funciones reactivas que pueden soportarse por ciertos compuestos de las reacciones definidas anteriormente: estas son , por ejemplo, rad icales hidroxilo, acilo, carboxilo libre o amino y monoalquilamino, q ue pueden protegerse con los g rupos protectores adecuados. Puede mencionarse la siguiente lista no exhaustiva de ejemplos de protección de fu nciones reactivas: - los grupos hid roxilo pueden protegerse, por ejemplo , con radicales alq uilo tales como terc-butilo , trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahid ropiranilo, bencilo o acetilo, - los g rupos amino pueden protegerse, por ejemplo, con radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbon ilo, ftali-mido u otros rad icales conocidos en la qu ímica de péptidos, - los g rupos acilo tales como el g rupo formilo pueden protegerse , por ejemplo, en forma de cetales cíclicos o no cíclicos o tiocetales tales como dimetil o dietilcetal o etileno dioxicetal , o dietiltiocetal o etile-noditiocetal, - las funciones ácido de los productos descritos anteriormente pue-den , si se desea , amidarse con una amina primaria o secundaria , por ejemplo en cloruro de metileno en presencia de, por ejemplo, hidrocloruro de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida a temperatu ra ambiente, - las funciones ácido pueden protegerse , por ejemplo, en forma de esteres formados con esteres fácilmente escindibles tales como éste- res de bencilo o esteres de terc-butilo, o esteres conocidos en la síntesis de péptidos. Estas reacciones a) a k) indicadas anteriormente pueden realizarse, por ejemplo, como se indica a continuación . a) Los productos descritos anteriormente pueden , si se desea, experimentar, en las funciones carboxilo posibles, reacciones de esterificación que pueden realizarse de acuerdo con métodos habituales conocidos por los especialistas en la técnica.. b) Las posibles conversiones de funciones éster en una función ácido de los productos descritos anteriormente pueden realizarse, si se desea, en condiciones habituales conocidas por los especialistas en la técnica, especialmente mediante hidrólisis acida o alcalina, por ejemplo con hidróxido sódico o hidróxido potásico en un medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o, como alternativa, con ácido clorh ídrico o ácido sulfúrico. c) Los g rupos alq uiltio posibles en los productos descritos anteriormente, en los q ue el radical alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, especialmente de flúor, pueden , si se desea , convertirse en las correspondientes funciones sulfóxido o sulfona en cond iciones convencionales conocidas por los especialistas en la técnica , por ejemplo, con perácidos tales como, por ejemplo, perecido acético o perácido meta-clorobenzoico, o como alternativa con ozono, oxone o peryodato sód ico en u n disolvente tal como, por ejemplo, cloru ro de metileno o dioxano a temperatu ra ambiente. La producción de la función sulfóxido puede promoverse con una mezcla equimolar del producto que contiene un grupo alquiltio y el reactivo tal como, especialmente, un perácido. La producción de la función sulfona puede promoverse con una mezcla del producto que contiene un grupo alquiltio con un exceso del reactivo tal como, especialmente, un perácido. d) La reacción para la conversión de una función cetona en una oxima puede realizarse en condiciones convencionales conocidas por los especialistas en la técnica tales como, especialmente, una reacción en presencia de una hidroxilamina opcionalmente O-sustituida en un alcohol tal como, por ejemplo, etanol, a temperatura ambiente o con calentamiento. e) Las posibles funciones de carboxilo libre o esterificado de los productos descritos anteriormente pueden , si se desea, reducirse a u na fu nción alcohol por métodos conocidos en la técn ica: Las posibles funciones de carboxilo esterificado pueden , si se desea , reducirse a una fu nción alcohol por métodos conocidos por los especialistas en la técn ica y especialmente con hidru ro de litio y aluminio en un disolvente tal como, por ejemplo , tetrahid rofura no o dioxano o éter d ¡etílico. Las posibles funciones de carboxilo libre de los productos descritos pueden , si se desea, reducirse a una función alcohol , especialmente con hid ru ro de boro. f) Las posibles funciones alcoxi tales como, especialmente, metoxi, en los productos descritos anteriormente, pueden , si se desea, con-vertirse en una función hidroxilo en las condiciones convencionales conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, con tribromuro de boro en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, con hidrobromuro de piridina o con ácido bromhídrico o ácido clorh ídrico en agua o ácido trifluoroacético a reflujo. g) Las posibles funciones alcohol de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, convertirse en una función aldehido o ácido por oxidación en las condiciones convencionales conocidas por los especialistas en la técnica, tales como, por ejemplo, por la acción de óxido de manganeso para obtener los aldehidos, o de reactivo de Jones para obtener los ácidos. h) Las posibles funciones nitrilo de los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, convertirse en tetrazolilo en condiciones convencionales conocidas por los especialistas en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cicloadición de una azida metálica tal como, por ejemplo, azida sódica o azida de trialquilestaño sobre la función nitrilo, como se indica en el método descrito en el artículo citado a continuación: J . Organometallic Chemistry. , 33, 337 (1971 ) KOZIMA S. et al. Puede observarse que la reacción para la conversión de un carbamato en urea y especialmente de un carbamato de sulfonilo en una sulfonilurea puede realizarse, por ejemplo, a la temperatura de reflujo de un disolvente tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de la amina apropiada. Se entiende que las reacciones descritas anteriormente pueden realizarse como se indica o, como alternativa, cuando sea apropiado, de acuerdo con otros métodos comunes conocidos por los especialistas en la técnica. i) La retirada de grupos protectores tales como, por ejemplo, los indicados anteriormente puede realizarse en condiciones convenciona-les conocidas por los especialistas en la técnica, especialmente mediante una hidrólisis realizada con un ácido tal como ácido clorh ídrico, ácido bencenosulfónico o ácido para-toluenesulfónico, ácido fórmico o ácido trifluoroacético o, como alternativa mediante hidrogenación catalítica. El grupo ftalimido puede retirarse con hidrazina . En la patente BF 2 499 995, por ejemplo, puede encontrarse una lista de diversos grupos protectores que pueden usarse, j) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, someterse a reacciones de salificación , por ejemplo con un ácido mineral u orgánico o con una sal mineral u orgánica, de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, k) Las posibles formas ópticamente activas de los productos descritos anteriormente pueden prepararse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. Las posibles funciones activas son funciones hidroxilo o amino. Para proteger estas funciones se usan grupos protectores convencionales. Los ejemplos que pueden mencionarse incluyen los siguientes grupos protectores para el radical amino: terc-butilo, terc-amilo, tricloroacetilo, cloroacetilo, benzhidrilo, tritilo, formilo, benciloxicar- bonilo. Los grupos protectores que pueden mencionarse para el radical hidroxílo incluyen radicales tales como formilo, cloroacetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo. Evidentemente, se entenderá que la lista anterior no es limitante y que pueden usarse otros grupos protectores que son conocidos, por ejemplo, en la síntesis de péptidos. Una lista de tales grupos protectores se encuentra, por ejemplo, en la Patente Francesa 2499995, cuyo contenido se incorpora en este documento como re-ferencia. Las posibles reacciones para la retirada de grupos protectores se realiza como se indica en dicha patente 2499995. El método preferido de retirada es hidrólisis de ácido con ácidos elegidos entre ácido clorhídrico, ácido bencenosulfónico o ácido para-toluenesulfónico, ácido fórmico o ácido trifluoroacético. Se prefiere el ácido clorhídrico. La posible reacción para la hidrólisis del grupo >C = NH a un grupo cetona se realiza preferiblemente usando un ácido tal como ácido clorhídrico acuoso, por ejemplo a reflujo. Un ejemplo de retirada del grupo terc-butilodimetilsililo usando ácido clorhídrico se proporciona más adelante en los ejemplos. - La posible esterificación de un radical OH libre se realiza en condiciones convencionales. Por ejemplo, puede usarse un ácido o un derivado funcional, por ejemplo, un anhídrido tal como anhídrido acéti-co en presencia de una base tal como piridina.
La posible esterificación o salificación de un grupo COOH se realiza en condiciones convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. - La posible amidación de un radical COOH se realiza en condiciones convencionales. Sobre un derivado funcional del ácido puede usarse una amina primaria o secundaria, por ejemplo, un anhídrido simétrico o mixto. Los productos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por aplicación o adaptación de métodos co-nocidos y especialmente de los métodos descritos en la bibliografía tales como, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 19d9, En las reacciones descritas más adelante puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos tales como, por ejemplo, gru-pos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos grupos se desean en el producto final pero su participación no se desea en las reacciones para la síntesis de los productos de fórmula (I). Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con las prácticas convencionales habituales, por ejemplo las descritas, por ejem-pío por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups en Organic Chemistry" John Wilee Y Sons, 1991, En algunos casos, las anilinas de la fórmula general 1 están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía o pueden obtenerse a partir de derivados descritos en la bibliografía por trans-formaciones conocidas por una persona especialista en la técnica.
Los precursores 4 pueden obtenerse, por ejemplo, por aminación reductora de aldehidos de la fórmula general OHC-A"-B'-Y2', que están disponibles en el mercado, o prepararse por procesos convencionales, con derivados de aminoácidos o aminonitrilos de la fórmula ge-neral 7. Los productos de la presente invención están dotados de propiedades farmacológicas ventajosas: Se ha descubierto que, especialmente, tienen propiedades inhibidoras de proteína quinasas. Entre estas proteína quinasas, se menciona especialmente IGF1R. También se menciona FAK. También se menciona AKT. De esta manera, estas propiedades hacen que los productos de fórmula general (I) de la presente invención sean útiles como productos medicinales para tratar tumores malignos. Los productos de fórmula (I) también pueden usarse en el campo veterinario. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es el uso, como productos medicinales, de los productos farmacéuticamente aceptables de la fórmula general (I) como se han definido anteriormente. Particularmente, un objeto de la presente invención es el uso, como compuestos medicinales, de los productos enumerados a continuación: -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-isopropil-fenil)-5,5-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolídina-2,4- diona -trifluoroacetato de 3-(4-d ¡eti lamí no-fenil)-5, 5-d ¡metí 1-1 -pi rid ¡n-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-sec-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-5,5-dimet¡l-1-piridin-4-i I meti I-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isoprop¡l-amino)-fenil]-5, 5-d ¡metil-1 -piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(tiofen-2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-isopropil-3-nitro-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(3-Amino-4-isopropil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (I). Particularmente, un objeto de la presente invención es el uso, como compuestos medicinales, de los productos enumerados a continuación: -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina- 2,4-diona -3-(4-isopropil-fenil)-5,5-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-dietilamino-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-i I meti I- i m id azol id i n a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-(4-sec-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-i midazol ¡din a-2, 4-d i ona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-pipdin-4-ilmetil-3-[4-(2,2,2-tr¡fluoro- 1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin- 4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isopropil-amino)-fenil]-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(tiofen-2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémi- cas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (I). Particularmente, un objeto de la presente invención es el uso, como compuestos medicinales, de los productos enumerados a continuación: -5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-(piperidin-4-ilmetoxi)-1-trifluorometil-etil]-fenil}-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-te rc-buti l-fen il)-5, 5-d imeti 1-1 -(2-f en i l-p i rid i n-4-i I met i I)-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -3-{4-[3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-d imeti I -2, 4-d ioxo-imidazol ¡din- 1-i I met i l]-p i rid i n -2 - i I}- N,N -di metil -benzamida -4-{4-[3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-d imeti l-2,4-d ioxo-imidazolid i n-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-{4-[3-(4-terc-b uti l-fen il)-5, 5-d imeti I-2, 4-d ioxo-imidazol id i n-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-1 ,1 -di metil- urea -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(pirimidin-4-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-butíl-fenil)-1-[2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-im¡dazol¡d¡na-2,4-diona -N-{4-[3-(4-terc-b uti l-fen il)-5, 5-d imeti l-2,4-d ioxo-imidazol ¡din- 1 -ilmetil]-piridin-2-il}-4-metoxi-benzamida -3-(4-te rc-buti l-fen ¡l)-5, 5-d ¡metil- 1-[2-(pipd i n-4-ilam i no)-p¡ rid i n-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenM)-1-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-píridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-pirídin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-te rc-buti l-fen i I )-5, 5-d imeti 1-1 -[2-(pirazin-2-i lamín o)-pirid i n-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-te rc-buti I-fe nM)-1-[2-(4-metoxi-2-met¡ I-fe ni lam i no)-pirid i n-4-i I met i l]-5, 5-d i met i I- i midazol ¡din a-2, 4-d i o na -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(2,6-dimetil-pirimidin-4-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-terc-butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-fenilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona -N -{4-[3-(4-te rc-buti l-fen i l)-5, 5-d imeti I-2, 4-d ioxo-imidazol id i n-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-3-morfolin-4-il-benzamida -N -{4-[3-(4-terc-buti l-fen i I )-5, 5-d imeti I-2, 4-d ioxo-imidazol ¡din- 1-ilmetil]-piridin-2-il}-metanosulfonamida -éster etílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-d ioxo-imidazol id i n-1 -i lmetil]-pi rid i n-2-i la mino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético -éster metílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-benzoico compuesto con áci- do trifluoroacético -éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético -ácido 3-{4-[3-(4-te rc-buti l-f en i l)-5, 5-d imeti l-2,4-d ioxo-imidazolid i n-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético -éster etílico del ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-quinolin-4-ilmetil-i midazol id in-1-il)-fenil]-2-metil-propión ico -ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-quinolin-4-ilmetil-imidazolidin-1-i l)-fe n i l]-2-m eti I-pro pió nico -3-[4-(2-hidroxi-1 , 1-d imeti l-etil)-fen i l]-5, 5-dimetil- 1-qu inolin-4-i I metí I-i midazol id i na-2,4-diona, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémi-cas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula (I). Los productos pueden administrarse por vía parenteral, bucal, perlingual, rectal o tópica. Además, un objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen, como principio activo, al menos uno de los productos medicinales de la fórmula general (I). Estas composiciones pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, supositorios, cremas, pomadas y lociones. Estas formas farmacéuticas se preparan de acuerdo con los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse en excipientes usados habitualmente en estas composiciones, tales como veh ículos acuosos o no acuosos, talco, goma arábiga, lactosa, almidón , estearato de magnesio, manteca de cacao, sustancias grasas de origen animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes, y agentes conservantes. La dosis habitual, que varía de acuerdo con el individuo tratado y la dolencia bajo consideración, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg al día por vía oral en el ser humano. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de productos medicinales para inhibir la actividad de proteína quinasas y especialmente de una proteína quinasa. De esta manera, ia presente invención se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), en el que la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa se elige entre el siguiente grupo: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, Aurora1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2, CDK7, CDK2 y EGFR. Más especialmente, dichas proteína quinasas se eligen entre el siguiente grupo: IGF1, cdc7, Aurora1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2, CDK7, CDK2 y EGFR. De esta manera, la presente invención se refiere particularmente al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa es IGF1R. La presente invención también se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa es FAK. La presente invención también se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa es AKT. La presente invención también se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa está en un cultivo de células y también a este uso en un mamífero. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de pro-ductos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por la desregulación de la actividad de una proteína quinasa y especialmente tal enfermedad en un mamífe-ro. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al siguiente grupo: trastornos de proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, acromegalia, trastornos metabólicos, alergias, asma, enfermedad de Crohn , trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoi-de, diabetes, degeneración muscular, envejecimiento, degeneración macular asociada con la edad , enfermedades oncológicas y cáncer. De esta manera, la presente invención se refiere al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para tratar enfermedades oncológicas. La presente invención se refiere particularmente al uso de productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para tratar cánceres.
Entre estos cánceres, la presente invención tiene interés, más particularmente, en el tratamiento de tumores sólidos y en el tratamiento de cánceres que son resistentes a agentes citotóxicos. Entre esos cánceres, la presente invención se refiere más par-ticularmente al tratamiento de cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer cerebral, cáncer renal, cáncer de la laringe, cáncer del sistema linfático, cáncer de tiroides, cáncer del tracto urogenital, cáncer del tracto genital incluyendo la vesícula seminal y la próstata, cáncer de huesos, cáncer de páncreas y melanomas. Incluso más particularmente, la presente invención es de interés en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón . De esta manera, la presente invención se refiere al uso de pro-ductos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para la quimioterapia del cáncer. Como productos medicinales de acuerdo con la presente inven-ción para la quimioterapia del cáncer, los productos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden usarse solos o en combinación con quimioterapia o radioterapia o, como alternativa, en combinación con otros agentes terapéuticos. De esta manera, la presente invención se refiere especialmente a las composiciones farmacéuticas que se han definido anteriormen- te, que también contienen principios activos de otros productos medicinales de quimioterapia para combatir el cáncer. Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales usados comúnmente. Como ejemplos de inhibidores conocidos de proteína quinasas, pueden mencionarse especialmente butirolactona, flavopiridol, 2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina, olomucina, Glivec e Iressa. De esta manera, los productos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención también pueden usarse ventajosamente en combinación con agentes antiproliferativos: como ejemplos de estos agentes antiproliferativos, pero sin limitarse a esta lista, pueden mencionarse inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, los inhibidores de topoisomerasa I, los inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que reducen la actividad de proteína quinasas y también compuestos antiangiogéni-eos, agonistas de gonadorelina, antiandrógenos, bengamidas, bifos-fonatos y trastuzumab. De esta manera, los ejemplos que pueden mencionarse incluyen agentes anti-microtúbulos, por ejemplo, taxoides, vinca alcaloides, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, agentes de inter-calación en el ADN, por ejemplo, cis-platino, agentes que son inter- activos sobre la topoisomerasa, por ejemplo, camptotecina y derivados, antraciclinas, por ejemplo, adriamicina, antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo y derivados, y similares. De esta manera la presente invención se refiere a productos de fórmula (I) como inhibidores de proteína quinasa, estando dichos productos de fórmula (I) en cualquier forma racémica, enantiomérica o diastereoisomérica, y también a las sales de adición de dichos productos de fórmula (I) con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables o con bases minerales y orgánicas farmacéuti-camente aceptables, y también a sus profármacos. La presente invención se refiere particularmente a productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente como inhibidores de IGF1R. La presente invención también se refiere a productos de fórmu-la (I) como se ha definido anteriormente como inhibidores de FAK. La presente invención también se refiere a productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente como inhibidores de AKT. Más particularmente, la presente invención se refiere a los productos de fórmula (IA) como se ha definido anteriormente como in-hibidores de IGF1R. Los ejemplos cuya preparación se muestra a continuación son productos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente e ilustran la presente invención aunque sin limitarla. Ejemplo 1: trifluoroacetato de 3-(4-dimetilamino-fenil)-5-metil-1 -piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Se suspenden 2 g (1,02 mmol) of poliestireno AM RAM (resina Rink) (0,51 mmol/g) en 20 ml de DMF en una jeringa de 50 ml equipada con un sinterizador. Después de 10 minutos de agitación, la DMF se filtra y se sustituye por 10 ml de una solución al 50% de pi-peridína en DMF. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la solución se filtra y la resina se lava sucesivamente tres veces con 10 ml de DMF, 2 veces con 10 ml de metanol y 3 veces con 10 ml de DMF. A la resina se le añaden 0,94 g de Fmoc-Ala(OH) (3 mmol), 0,41 g de HOBt (3 mmol) y 0,4d ml de DIC (3 mmol) en 10 ml de DMF. La jeringa se agita durante una noche a temperatura ambiente y después la resina se lava sucesivamente 5 veces con 10 ml de DMF, 3 veces con 10 ml de MeOH y 5 veces con 10 ml de DCM. Después, en la jeringa se introducen 10 ml de una solución al 50% de piperidina en DMF. Después de 1 hora de agitación, la solución se filtra y la resina se lava 5 veces con 10 ml de DMF, 2 veces con 10 ml de MeOH, 3 veces con 10 ml de DCM y 3 veces con 10 ml de THF. Después, a 2,1 g (1 mmol) de la resina se le añaden 0,4d ml de pipe-ridina-4-carboxaldehído (5 mmol) en 10 ml de una mezcla 50/50 de THF/TEOF. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la solución se filtra y la resina se lava 10 veces con 10 ml de THF. Después, a la resina se le añaden 1,26 g de cianoborohidruro sódico (10 mmol) en una mezcla de 3 ml de MeOH, 7 ml de dicloroetano y 0,2 ml de ácido acético. La resina se agita durante una noche y después se lava 10 veces con 10 ml de DCM, 3 veces con 10 ml de MeOH y 5 veces con 10 ml de DCM. En paralelo, se trata una solu- ción de 0,563 g de 4-dimetil-anilina (0,25 mmol) con 0,025 g de trifosgeno (0,0d3 mmol), seguido de 0,023 ml de pirídina (0,25 mmol) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de haber calentado gradualmente a temperatura ambiente, la reacción se agita durante 1 hora y a la mezcla se le añaden 0,23 ml de piridina en 1 ml de DMF. La solución obtenida se transfiere a una jeringa que contiene 100 ml de la resina previa (0,1 mmol. La resina se agita durante 2 horas. Después, la mezcla se filtra y la resina se lava 5 veces con 2 ml de DCM, 3 veces con 2 ml de MeOH y 2 veces con 10 ml de DCM. Fi-nalmente, la resina se trata con 1 ml de una solución al 90% de ácido trifluoroacético en agua. La mezcla se agita durante 2 horas y después se filtra. La resina se lava con 1 ml de MeOH, seguido de 1 ml de DCM. Los filtrados combinados se evaporan al vacío. El producto bruto se purifica directamente por LC-MS preparativa, dando 12, d mg (rendimiento total = 60%) del producto esperado aislado en forma de un sólido blanco. MS (ES+): m/e = 325 HPLC Tiempo de retención [min] = 2,77 (columna YMC basic S5; gradiente de ACN al 2-85%/H2O durante 7 minutos) Ejemplo 2: 3-(4-terc-buti l-f enil )-5, 5-d i metil -1-qu i noli n -4-il metil -imidazolidina-2,4-diona A una suspensión de 497 mg de trifosgeno en 3 ml de tolueno a 100°C se le añadió lentamente una solución de 250 mg de 4-terc-butil-fenilamina y 0,55 ml de etil-diisopropil-amina en 2 ml de tolueno y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el aceite amarillo que se separó se sometió directamente a la siguiente reacción sin purificación adicional. El aceite se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 221 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-propiónico. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó durante 12 horas a 90°C. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol. El producto bruto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna C1d de fase inversa, elución con un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1%). La liofilización de la solución produjo un sólido blanco. Rendimiento: 12.6 mg MS (ES+): m/e = 402 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS): d = d,95 (d, 1H); d,33 (d, 1H), d,13 (d, 1H), 7,d9 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,20 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,32 (s, 9H) Ejemplo 3: 3-(4-isopropi l-f enil )-5, 5-d imeti I -1-qu i noli n-4-i I metil -imidazo lidina-2,4-dio na A una suspensión de 54d mg de trifosgeno en 3 ml de tolueno a 100°C se le añadió lentamente una solución de 250 mg de 4-iso-butil-fenilamina y 0,61 ml de etil-diisopropil-amina en 2 ml de tolueno y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometió directamente a la siguiente reacción. Se añadieron 240 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-propiónico y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas más a 90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió y se disolvió en una mezcla de 2 ml de acetonitrilo y 0,25 ml de agua. Después de la filtración, la solución transparente se purificó por HPLC preparativa (columna C1d de fase ¡nversa, elución con un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1%). La liofilización de las fracciones que contenían el producto produjo un sólido blanco. Rendimiento: 49. d mg MS (ES+): m/e = 3dd 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS): d = d,96 (d, 1H); d,35 (d, 1H), d,13 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,7d (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,39 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 2,96 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,24 (d, 6H) Ejemplo 4a: 4-isopropil-3-nitroanilina Se disolvieron 25 g (1d5 mmol) de 4-isopropil-anilina en 260 ml de ácido sulfúrico concentrado la mezcla se trató a -5 °C con 17,9 g de ácido nítrico (65%). Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 0,5 h, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el producto que precipitó se recogió por filtración y se secó. Los 23, d g resultantes de producto fueron esencialmente puros y se usaron para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES+): m/e = 181 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,96 Ejemplo 4: 3-(4-isopropil-3-n¡tro-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Se trataron 6,04 g (30 mmol) de difosgeno en 50 ml de 1,2-dicloroetano a -20°C con una solución de 2 g (11,1 mmol) de 3-nitro-4-isopropil-anilina en 20 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y después se calentó a 50 °C durante 5 h. Después de dejar en reposo durante una noche, el disolvente se evaporó y el aceite residual se recogió en 40 ml de THF. Se añadieron 3,93 g (1d,7 mmol) de éster metílico del ácido 2-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-propiónico in 30 ml de THF y la mezcla se calentó a reflujo durante 6h. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa. (Columna C1d de fase inversa, elución con un gradiente de agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo Rendimiento: 2,7 g. MS (ES+): m/e = 383 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,67 Ejemplo 5: 3-(3-amino-4-isopropil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Se disolvieron 2,64 g (6,90 mmol )de 5,5-dimetil-3-(3-nitro-4-isopropil-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona en 50 ml de ácido acético. Se añadieron 7,22 g de polvo de cinc en porciones mientras se mantenía la temperatura por debajo de 45 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a TA, después se diluyó con 100 ml de agua, se hizo alcalina con una solución de hidróxido sódico 6 N y se extrajo con cloruro de metileno. Las sales de cinc separadas se retiraron por filtración sobre celite. La evaporación de las fases orgánicas combi- nadas produjo 1,53 g de producto, que se usó sin purificación adicional. MS (ES+): m/e = 353 HPLC Tiempo de retención [min] = 0,91 Ejemplo 6: trifluoroacetato de 5,5-dimetil-3-(4-fenilamino-fenil)-1 -piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Se disolvieron 5,1 g (25 mmol) de éster metílico del ácido 2-metil-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-propiónico en 102 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se trató a 0°C con 4,46 g (27,5 mmol) de carbonil-diimidazol. La mezcla se agitó durante 15 min a 0°C y 1h a TA. A (0,5 mmol) de la anilina apropiada se le añadieron 2 ml de esta solución, se disolvió en 1 ml de DMF y se agitó a 50°C durante 15 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 20 ml de acetato de etilo y se lavó con 20 ml de una solución de NaHCO3 al 5% y 20 ml de una solución de NaCI al 5%. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna C1d de fase inversa, elución con un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1%) Rendimiento: 7.7 mg MS (ES+): m/e = 3d7 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,51 Los siguientes compuestos se prepararon como se ha descrito en el ejemplo 6. Ejemplo 7: trifluoroacetato de 3-(4-dietilamino-fenil)-5, 5-dimetil- 1 -piridin -4-il metil -i midazol ¡di na-2,4-diona Rendimiento: 20 mg MS (ES+): m/e = 367 HPLC Tiempo de retención [min] = 0,71 Ejemplo 8: trifluoroacetato de 3-(4-sec-butil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 46.4 mg MS (ES+): m/e = 352 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,61 Ejemplo 9: trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4- (2, 2, 2-trif I uoro-1 -hidroxi -1-trif I uorom eti I -eti I )-f en i I] -i midazol idina- 2,4-diona Rendimiento: 16 mg MS (ES+): m/e = 462 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,3d Ejemplo 10: trifluoroacetato de 5,5-dimetil-3-(4-piperidin-1 -il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazol¡dina-2,4-diona Rendimiento: 50 mg MS (ES+): m/e = 379 HPLC Tiempo de retención [min] = 0,d1 Ejemplo 11: trifluoroacetato de 3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 46.1 mg MS (ES+): m/e = 352 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,44 Ejemplo 12: trifluoroacetato de 3-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)- 5,5-dimetil-1 -piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 15.3 mg MS (ES+): m/e = 399 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,06 Ejemplo 13: trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isopropil-amino)-fenil]- 5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 20.2 mg MS (ES+): m/e = 3d1 HPLC Tiempo de retención [min] = 0,71 Ejemplo 14: trifluoroacetato de 5,5-dimetil-1 -piridin-4-ilmetil-3-[4- (tiofen-2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 2d.9 mg MS (ES+): m/e = 410 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,52 Ejemplo 15: trifluoroacetato de 3-(4-bencenosulfonil-3-cloro-fenil)-5,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 4.3 mg MS (ES+): m/e = 471 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,53 Ejemplo 16: trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]- 5,5-dimetil-1 -piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 35. d mg MS (ES+): m/e = 422 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,74 Ejemplo 17: trifluoroacetato de 3-(4-bencenosulfonil-fenil)-5,5-dimetil-1 -piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Rendimiento: 39.6 mg MS (ES+): m/e = 436 HPLC Tiempo de retención [min] = 1,2d Si no se indica otra cosa, los experimentos de LC/UV/MS se han realizado con una bomba Waters 1525, un detector de UV Waters 24dd, y un espectrómetro de masas multiplexed ESI-TOF (Micromass MUX-LCT) usando columnas YMC J'sphere HdO (30*2.1 mm, 4u, dOA). Los datos de UV se registraron a 220 nm y a 254 nm. Para separación de gradiente, H2O+0,05% TFA y ACN+ 0,05% TFA se mezclaron en proporciones de 95:5 (0 min) a 5:95 (3,4 min) a 5:95 (4,4 min) a un caudal de 1 ml min-1, Ejemplo 1d 3-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-1-íl)-bencenosulfonilj-propionitrilo; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 413 LC/MS Tiempo de retención [min] = 0,99 Ejemplo 19 N-[2-Cloro-4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-1-il)-6-fluoro-fenil]-acetamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 405 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1 Ejemplo 20 5,5-Dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 429 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,19 Ejemplo 21 4-(4, 4-Dimetil-2, 5-d ioxo-3-pi rid i n -4-il metí l-¡ midazol id in- 1-il)- N-metil bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 3d9 LC/MS Tiempo de retención [min] = 0,d3 Ejemplo 22 4-(4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3-piridin-4-ilmetil-imidazolidin-1-il)-N-etil-bencenosulfonamida; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 403 LC/MS Tiempo de retención [min] = 0,93 Ejemplo 23 3-(4'-Fluoro-bifenil-3-¡l)-5,5-dimetil-1-pir¡din-4-ilmetil-imidazolidina- 2,4-diona; compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 390 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,46 Ejemplo 24 5, 5-D imeti 1-1 -pi rid i n-4-ilmetil-3-{4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -(piperid i n-4-ilmetoxi)-1-trifluorometil-et¡l]-fenil}-imidazolid¡na-2,4-diona Se preparó como se ha descrito para el ejemplo 6, M + H+ medido = 559 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,22 Procedimiento General para la síntesis de los ejemplos 1d a 57: Etapas A y B: Se disuelven 5,17 mmol of 1 ,1'-carbonildimidazol y 0,86 mmol of imidazol en 10 ml de THF y la solución se enfría a 0°C. Se añade una solución de la amina aromática (4,31 mmol) en una cantidad adecuada de THF (5 a 10 ml) durante 15 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante 2 h más. Después, se añaden 4,3 mmol de Net3 y 4,3 mmol de hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico y la mezcla resultante se agita hasta que se completa la reacción. Después de la evaporación del disolvente, el producto bruto tiene una pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa Etapa C: Se disuelven 3 mmol del producto de la etapa 2 en una mezcla de 5 ml de dioxano y 5 ml de HCl 2 N y la mezcla se calienta a reflujo durante 3h. Después de la evaporación del disolvente, el material resultante tiene una pureza suficiente para su uso en la siguiente etapa.
Etapa D: Se disuelven 0,317 mmol de la hidantoína de la etapa C y 0,634 mmol de 2-cloro-4-clorometil-piridina en 5 ml de DMF y, des-pues de la adición de 1,427 mmol de Cs2CO3, la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de de heptano-acetato de etilo.
Etapa E: Se disuelven 0,1 mmol del producto de la etapa 4 y 0,15 mmol de cualquier amina, amida o urea en 5 ml de dioxano. Después de la adición de 0,3d mmol de Cs2CO3 y 0,012 mmol de Xanthphos y 0,01 mmol de Pd(OAc)2, la mezcla resultante se calienta a 120°C durante de 4 a 12 h. La reacción se controla por TLC. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtra, el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre un sistema de HPLC.
Los rendimientos están comprendidos entre 9% y 65% Etapa F: Se disuelven 0,39 mmol del producto de la etapa 4 y 0,43 mmol del correspondiente ácido en 5 ml de DMF, se añaden 0,09 mmol de Pd(PPh3)4 y 0,9 ml de Na2CO3 1 N y la mezcla resultante se calienta a 100°C hasta que se completa la reacción (controlado por TLC). El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía en un sistema de HPLC.
Los rendimientos están entre 20% y 70% Ejemplo 25 1-(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-imidazolidina-2,4-diona A partir de la 4-bromanilina de la etapa A, se puede aislar 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona después de la etapa D. Se calientan 0,367 mmol de este compuesto junto con 0,404 mmol de morfolina, 0,91d mmol de Cs2CO3 y 36,7 micromol de BINAP y 2d micromol de Pd(OAc)2 en 5 ml de dioxano a 90°C durante 6 horas. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se somete a cromatografía en un sistema de HPLC. Rendimiento: 1d% M + H+ medido = 415,16 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,66 Ejemplo 26 3-(4-terc-Butil-fenil)-5,5-dimetil-1-(2-fenM-piridin-4-ilmetil)-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y F con ácido fenilborónico M + H+ medido = 42d,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,62 Ejemplo 27 3-(4-terc-Butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-fenil)-piridin-4-ilmetil]-5,5-dimetil-i midazol id i na-2,4-diona Se preparó a partir de terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y F con ácido 4-metoxifenilborónico M + H+ medido = 458,24 LC/MS Tiempo de retención [mín] = 1,6 Ejemplo 2d 3-{4-[3-(4-terc-Buti l-fen i l)-5, 5-d imeti I -2, 4-d ioxo-imidazol ¡din- 1-il metil]-piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamída Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y F con ácido N,N-dimetilbenzamida-3-borónico M + H+ medido = 499,27 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,52 Ejemplo 29 4-{4-[3-(4-terc-Buti l-fen il)-5, 5-d imeti I -2, 4-d ioxo-imidazolid i n-1 -i I met i I]-piridin-2-il}-N,N-dimetil-benzamida Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y F con ácido N,N-dimetilbenzamida-4-borónico M + H+ medido = 499,27 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,51 Ejemplo 30 3-(4-terc-Butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(piridin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 3 aminopiridina M + H+ medido = 444,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,69 Ejemplo 31 (1-Metíl-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-d imeti I-2, 4-d ioxo-imidazol id i n-1 -i lmet¡l]-p¡ ríd i n a-2 -carboxí lico A partir de la terc-butilanilina de la etapa A, se puede aislar 3-(4-terc-butil-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona después de la etapa D.
Se calientan 0,389 mmol de este compuesto junto con 0,0d9 mmol de Pd(OAc)2, 0,104 mmol de Xantphos, 1,025 mmol de Cs2CO3, 0,77d mmol de Mo(CO)6 2,334 mmol de DBU y 0,3d9 mmol de 4-amino-1-metilpiperidina en 5 ml de tolueno a d0°C durante d horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se somete a cromatografía en un sistema de HPLC. Rendimiento: 1d% M + H+ medido = 492,31 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,6 Ejemplo 32 [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida del ácido 4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-¡m¡dazolidin-1-ilmetil]-piridina-2-carboxílico Como se ha descrito para el ejemplo 31 M + H+ medido = 521,33 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,46 Ejemplo 33 (Piríd¡n-2-ilmetil)-amida del ácido 4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetil]-piridina-2-carboxílico Como se ha descrito para el ejemplo 31 M + H+ medido = 4d6,25 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,71 Ejemplo 34 (1 ,3-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 4-[3-(4-terc-butil-fen i I) -5, 5-d i metí l-2,4-d ioxo-imidazol id in-1-ilmeti l]-pirid i na-2-carboxílico Como se ha descrito para el ejemplo 31 M + H+ medido = 503, 2d LC/MS Tiempo de retención [min] = 2,01 Ejemplo 35 3-(4-terc-Butil-fenil)-1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C y D M + H+ medido = 366,17 LC/MS Tiempo de retención [min] = 2,44 Ejemplo 36 3-{4-[3-(4-terc-Buti l-fen i l)-5, 5-d imeti I -2, 4-d ioxo-imidazolid i n-1 -i I met i I]-pi rid i n -2-i l>- 1 ,1 -di met i I-urea Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con N,N-dimetilurea M + H+ medido = 438,25 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,44 Ejemplo 37 3-(4-terc-Butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(pirimidin-4-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-aminopirimidina M + H+ medido = 445,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,63 Ejemplo 3d 3-(4-terc-Butil-fenil)-1-[2-(2,6-dimetoxi-pirídin-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5, 5-d imeti I- i midazol id i na-2, 4-d iona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 3-amino-2,6-dimetoxipirimidina M + H+ medido = 504,26 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,89 Ejemplo 39 N-{4-[3-(4-terc-Buti l-fen i I )-5, 5-d imeti l-2,4-d ioxo-imidazol id i n-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-4-metoxi-benzamida Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-metoxibenzamida M + H+ medido = 501,25 LC/MS Tiempo de retención [min] = 2,09 Ejemplo 40 3-(4-terc-Buti I -fe ni l)-5, 5-dimetil- 1-[2-(pi rid i n-4-¡ lamín o)-p¡ rid in-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-aminopiridina M + H+ medido = 444,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,69 Ejemplo 41 3-(4-terc-Butil-fenil)-1-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-5, 5-d imeti l-i midazol id i na-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 1 ,3-dimetil-5-aminopirazol M + H+ medido = 461 ,27 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,71 Ejemplo 42 -3-(4-terc-But¡ l-fen M)-5, 5-d imeti I- 1-[2-(1-metil-pi pe rid in-4-i lam ino)-pir¡din-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-d¡ona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-amino-l-metilpiperidina M + H+ medido = 463,31 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,39 Ejemplo 43 3-(4-terc-Butil-fenil)-5,5-dimetil-1-[2-(pirazin-2-ilamino)-piridin-4-i I met i l]-i m id azo I id i n a-2, 4-d i ona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 2-aminopirazina M + H+ medido = 445,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,63 Ejemplo 44 3-(4-terc-Butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-piridin-4- i I metil]-5, 5-d imeti I-i midazol id ¡na-2, 4-d iona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-metoxi-2-metilanilina M + H+ medido = 467,27 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,66 Ejemplo 45 3-(5-te rc-buti l-isoxazol-3-il)-5, 5-d imeti 1-1 -[2-(pi razin-2-ilami no)-piridin-4-ilmetil]-imidazol¡dina-2,4-diona Se preparó a partir de 5-amino-3-terc-butilisoxazol en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 2-aminopirazina M + H+ medido = 436,21 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,2d Ejemplo 46 3-(5-terc-bu til-isoxazol-3-M)-5, 5-d imeti 1-1 -[2-(p¡ rid ¡n-4-i lamí no)-p i rid i n -4-i I met i I]- i m id azo I id i n a-2, 4-d ion a Se preparó a partir de 5-amino-3-terc-butilisoxazol en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-aminopiridina M + H+ medido = 435,22 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,34 Ejemplo 47 3-(4-terc-But¡ I-fe nil)- 1-[2-(2,6-d imeti l-pirimid i n-4-i lamí no)-p¡r¡d¡n-4-ilmetil]-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-amino-2,5-dimetil-pirimidina M + H+ medido = 473,27 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,65 Ejemplo 4d 3-(4-terc-Butil-fenil)-1-[2-(4-metoxi-fenilamino)-piridin-4-ilmetil]-5,5-d imeti I-i midazol id i na-2,4-diona Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-metoxianilina M + H+ medido = 473,26 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,63 Ejemplo 49 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5,5-dimetíl-1-[2-(piridin-3-ílamino)-p¡ridín-4-ilmetil]-im¡dazolid¡na-2,4-diona Se preparó a partir de 5-amino-3-terc-butilisoxazol en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 4-aminopiridina M + H+ medido = 435,22 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,33 Ejemplo 50 N-{4-[3-(4-terc-B util-fen i l)-5, 5-d imeti l-2,4-d ioxo-imidazol id i n-1 -ilmetíl]-pir¡din-2-il}-3-morfolin-4-il-benzamida Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 3-morfolin-4-il-benzamida M + H+ medido = 556,3 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,71 Ejemplo 51 3-(5-terc-butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-5,5-dímetil-1-[2-(piridín-3-ilam¡no)-piridin-4-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 2-amino-5-terc-butil-1 ,3,4-tiadíazol en la etapa A y usando 3-aminopiridina en las etapas B, C, D y E. M + H+ medido = 452,19 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,22 Ejemplo 52 3-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona Se preparó a partir de 2-amino-5-terc-butil-1 ,3,4-tiadiazol en la etapa A y usando las etapas B, C y D M + H+ medido = 394,11 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,59 Ejemplo 53 N-{4-[3-(4-terc-B util-fen i l)-5, 5-d i metí I-2, 4-d ioxo-imidazol id in-1 - ¡lmetil]-piridin-2-il}-metanosulfonamida Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con metanosulfonamida M + H+ medido = 445,19 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,94 Ejemplo 54 Éster etílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolid¡n-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con 3-aminoetilbenzoato M + H+ medido = 515,27 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,65 Ejemplo 55 Éster metílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilmetíl]-piridin-2-il}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y F con ácido 3-(metoxicarbonilfenil)borónico M + H+ medido = 4d6,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,3d Ejemplo 56 Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-fenil)-5,5-dimetil-2,4-d ioxo-imidazol id i n-1 -i lmetil]-p¡ rid i n-2-i la mino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético Se preparó a partir de 4-terc-butilanilina en la etapa A y usando las etapas B, C, D y E con terc-butil-3-aminobenzoato M + H+ medido = 542,3 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,79 Ejemplo 57 Ácido 3-{4-[3-(4-terc-buti l-fen il)-5, 5-d imeti l-2,4-d ioxo-imidazol id i n-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino}-benzoico compuesto con ácido trifluoroacético Se disuelven 50 mg del ejemplo 56 en 5 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente y se añade 1 ml de TFA. La mezcla resultante se deja en agitación durante 2 horas, después el disolvente se retira al vacío y se recoge el producto M + H+ medido = 487,24 LC/MS Tiempo de retención [min] = 1,53 Ejemplo 5da Éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico A una solución de 1 g de éster etílico del ácido 2-metil-2-fenil-propiónico en 10 ml de acetonitrilo, se le añadieron 0,69 g de tetrafluoroborato de nitronio y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0°C y de la adición de 0,2 g más de tetrafluoroborato de nitronio, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente. Se aña-dieron de nuevo 0,2 g de tetrafluoroborato de nitronio y la solución resultante se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se evaporaron para producir un sólido blanco, que se sometió directamente a la reacción posterior sin purificación adicional. Rendimiento: 760 mg M + H+ medido = 23d 1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): d = d,20 (d, 2H); 7,60 (d, 2H), 4,08 (c, 2H); 1,54 (s, 6H), 1,12 (t, 3H) Ejemplo 5db Éster etílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propiónico Una mezcla de 760 mg de éster etílico del ácido 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico, 100 mg de paladio al 5% sobre carbono y 30 ml de metanol se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un cartucho chem elut y el compuesto se eluyó con más metanol. El filtrado que contenía el produc-to se evaporó para producir un sólido blanco. Rendimiento: 690 mg M + H+ medido = 208 1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): d = 6,95 (d, 2H); 6,50 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,01 (c, 2H); 1,41 (s, 6H), 1,10 (t, 3H) Ejemplo 5dc Éster etílico del ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-quinol¡n-4-¡lmetil-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-metil-propiónico A una solución de 18d mg de di-imidazol-1-il-metanona y 10 mg de imidazol en 5 ml de tetrahidrofurano, se le añadió lentamente una solución de 200 mg de éster etílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-2-metíl-propiónico en 1 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos y 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 175 mg de éster metílico del ácido 2-metil-2-[(quinolín-4-ilmetil)-amino]-propiónico y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución se calentó durante 1 hora a 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente de la mezcla se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna C18 de fase inversa, elución con a un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1%. Después de la combinación y liofilización de las fracciones que contenían el producto, el residuo se repartió entre 5 ml de una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y 5 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el disolvente se retiró a presión reducida para producir un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg M + H+ medido = 460 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS): d = d,d7 (d, 1H); d,25 (d, 1H), 8,0d (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,09 (c, 2H); 1,53 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,13 (t, 3H) Ejemplo 59 Ácido 2-[4-(4,4-d imeti I-2, 5-d ioxo-3-quinol i n-4-ilmetil-i midazol ¡din- 1 -il)-fenil]-2-metil-propiónico Se disolvieron 100 mg de éster etílico del ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-d¡oxo-3-quinolin-4-¡lmet¡l-im¡dazolidin-1-il)-fen¡l]-2-metil-propiónico en una mezcla de 1 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico en un vial de proceso. El vial se cerró herméticamente con una placa de teflón y se puso en un microondas. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a 140°C con calentamiento por microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna C1d de fase inversa, elución con un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1%). La liofilización de las fracciones combinadas produjo un sólido blanco que se disolvió en una mezcla de 5 ml de acetonitrilo, 5 ml de agua y 0,2 ml de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Después de la liofilización, este procedimiento se repitió dos veces. El producto se obtuvo en forma de su sal hidrocloruro. Rendimiento: 25,5 mg M + H+ medido = 432 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS): d = 12,70-12,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,d7 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,47 (s, 6H) Ejemplo 60 3-[4-(2-Hidroxi-1 , 1-dimetil-etil)-fenil]-5,5-dimetil-1 -quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona A 0°C, se disolvieron 100 mg de hidrocloruro del ácido 2-[4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-quinolin-4-ilmet¡l-imidazolidin-1-il)-fenil]-2-metil-propiónico en 4 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 0,089 ml de trietilamina y 24,2 mg de cloroformiato de metilo. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con más tetrahidrofurano. Al filtrado se le añadieron 1 ml de metanol y 24,3 mg de borohidruro sódico y esta mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la neutralización con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y de la evaporación, el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna C1d de fase ¡nversa, elución con un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1%). La liofilización de las fracciones combinadas produjo una espuma blanca que se di-solvió en 5 ml de acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, la capa orgánica se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en una mezcla de acetonitrilo/agua. Esta solución se liofilizó para producir un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg M + H+ medido = 41d 1H-NMR (500 MHz, DMSO/TMS): d = d,87 (d, 1H); 8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 3,45 (d, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,25 (s, 6H) Materiales de partida: Síntesis de 2-cloro-4-clorometilpiridina: Se disuelven 10g de 2-cloro-4-metilpipdina en 50 ml de CH3CN y la mezcla se calienta a 85°C. Después se añade una mezcla de 32 g de N-clorosuccinimida y 1,6 g de AIBN durante un periodo de 5 minutos. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante dos horas, después el disolvente se retira al vacío y el residuo se trata con 100 ml de CH2CI2 y se lava 2 veces con agua. La fase orgánica se recoge, se seca sobre Na2SO4 y el residuo obtenido después de la eva-poración del disolvente se destila (80°C, 100 mTorr). Rendimiento 79% Ejemplo 61 : 5-(3-Fluoro-2-hidroxi-bencil)-3-(4-isopropil-fenil)-1-pi rid i n -4-i I met i I-i m id azo I id i n a-2, 4-d ion a Se trató 1 g (0,73 mmol) de resina Rapp Polymere Polystyrene AM RAM con 20 ml de piperidina al 10% en DMF durante 30 minutos para proporcionar la resina unida a amina libre. La resina después se lavó 6 veces con 10 ml de DMF antes del tratamiento con 0,434 g (1,46 mmol) de FMOC-Gly-OH, 0,197 g (1,46 mmol) de HOBt y 0,228 ml (1,46 mmol) de DIC en 5 ml de DMF y se agitó a temperatura am- biente durante 15 horas. La resina después se lavó 4 veces con 10 ml de DMF y se trató con piperidina al 10% en DMF. La resina se lavó 4 veces con 10 ml de DMF, 2 veces con 10 ml de DCM, y 2 veces con 10 ml de metanol, y se dejó secar al aire. La resina seca se lavó 3 veces con 10 ml de una mezcla 1:1 de ortoformiato de tetrametilo (TMOF) y THF seguido de tratamiento con 0,413 ml (4,38 mmol) de 4-piridina-carboxaldehído en 5 ml de una mezcla 1:1de TMOF en THF y se agitó durante 15 horas. La resina se lavó 3 veces con 10 ml de una mezcla 1:1 de TMOF en THF y se trató con 20 ml de una solu-ción preparada previamente que constaba de: 100 ml de NaCNBH3 1,0 M en THF, 10 ml de metanol y 1 ml de ácido acético. La suspensión de reacción se agitó durante 6 horas hasta que cesó el desprendimiento de gas. La resina después se filtró y se lavó una vez con 10 ml de metanol, 3 veces con 10 ml de ácido acético al 30% en DMF, 1 vez con 10 ml de metanol, 3 veces con 10 ml de DCM, 1 vez con 10 ml de metanol, 3 veces con 10 ml de DCM y finalmente se sometió a un lavado final con metanol antes de dejar que se secara al aire. A la resina seca se le añadió una solución de 0,706 g (4,44 mmol) de 1-lsocianato-4-isopropil-benceno en 5 ml de NMP y la mezcla se agitó durante 15 horas. La resina se filtró y se lavó 3 veces con 10 ml de DCM, 3 veces con 10 ml de DMF, 2 veces con 10 ml de DCM, 2 veces con 10 ml de metanol, 2 veces con 10 ml de DCM, y 2 veces con 10 ml de metanol. La resina se secó al vacío antes del tratamiento con 6 ml de una mezcla 97:3 de TFA: H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La resina se retiró por filtración, se lavó con 5 ml más de mezcla de TFA:H2O y los filtrados reunidos se evaporaron a sequedad al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa, y las fracciones deseadas se reunieron y se liofilizaron para producir 45 mg de 3-(4-isopropil-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolona-2,4-diona (0,15 mmol, rendimiento del 20%). Este producto se disolvió en 4 ml de acetato de etilo y se lavó 3 veces con 1 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se retuvo y se secó sobre MgSO4 antes de la evaporación a sequedad. El producto resultante se disolvió en 0,205 ml de NMP y se trató con 0,026 ml (0,03 mmol) de piperídina y 0,021 g (0,165 mmol) de 3-fluoro-2-hidroxi-benzaldehído y se calentó a 70° C durante 2 horas. Se añadieron 0,5 ml de metanol seguido de 0,150 g de Pd al 10%/C y la mezcla de reacción se hidrógeno a presión atmosférica durante 1,5 horas. Se añadieron 5 ml más de metanol y 1 ml de H2O y la solu-ción se filtró a través de celite. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa. La liofilización de las fracciones deseadas dio 0,0183 g del compuesto deseado. MS (ES+): m/e = 433 Ejemplo de referencia: 5-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-3(1 H-indazol-5-il)-1-pirid¡n-4-ilmetil-imidazolid¡na-2,4-diona Se trató 1 g (0,73 mmol) de resina Rapp Polymer Polystyrene AM RAM con 20 ml de piperidina al 10% en DMF durante 30 minutos para retirar el grupo protector Fmoc proporcionar la amina libre unida a resina. Después, la resina se lavó con 6 x 8 ml de DMF antes del tratamiento con una mezcla de acoplamiento de 0,388 g (0,88 mmol) de Fmoc-D-3-Benzotienilalanina, 0,458 g (0,88 mmol) de pyBOP y 0,305 ml (1,75 mmol) de DIEA y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, la resina se lavó 4 veces con 8 ml de DMF y se trató con 10 ml de piperidina al 10% en DMF durante 30 minutos. La resina se lavó 4 veces con 8 ml de DMF, 2 veces con 10 ml de DCM, 2 veces con 10 ml de metanol, y se dejó secar al aire. La resina seca se lavó 3 veces con 10 ml de de una mezcla 1:1 de ortoformiato de tetrametilo (TMOF) y THF seguido de tratamiento con 0,413 ml (4,38 mmol) de 4-piridina-carboxaldehído en 5 ml de 1:1 de TMOF en THF y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó 3 veces con 8 ml de 1:1 de TMOF en THF y se trató con 20 ml de una solución preparada previamente hecha de 100 ml de NaCNBH3 1 M en THF, 10 ml de metanol y 1 ml de ácido acético. La suspensión de la resina se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la resina se lavó 1 vez con 10 ml de metanol, 3 veces con 10 ml de ácido acético al 30% en DMF, 1 vez con 10 ml de metanol, 3 veces con 10 ml de DCM, 1 vez con 10 ml de metanol, 3 veces con 10 ml de DCM y un lavado final de una vez con 10 ml de metanol antes de dejar que la resina se seque al aire. En paralelo, se disolvieron 0,591 g (4,44 mmol) de 1H-lndazol-5-ilamina en 10 ml de DCM y la mezcla se trató con 0,775 ml de DIEA, se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo antes del tratamiento con 4 ml de fosgeno al 20% en tolueno y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se evaporó a presión reducida para reti- rar los componentes volátiles. Después, el residuo se disolvió en 15 ml de DCM y 0,636 ml de DIEA, y la mezcla se añadió a la resina funcionalizada seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La resina terminada se lavó 1 vez con 10 ml de DCM, 3 ve-ees con 10 ml de DMF, 2 veces con 10 ml de DCM, 2 veces con 10 ml de metanol, 2 veces con 10 ml de DCM y 2 veces con 10 ml de metanol. La resina se secó al vacío antes del tratamiento con 6 ml de 95:5 de TFA: H2O y se agitó durante 24 horas. La resina se retiró por filtración y se lavó con 5 ml más de una mezcla de TFA: H2O. Los fil-trados combinados se evaporaron a sequedad al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa y el producto final se caracterizó por LC/MS. La liofilización de las fracciones deseadas dio 0,022 g del compuesto deseado. MS (ES + ): m/e = 453 Ejemplo 62: 3-[4-(4,5-Dicloro-imidazol-1-il)-fenil]-5-(2-hidroxí-3-metil-bencil)-1-píridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona; compuesto con ácido trifluoroacético Este producto se obtuvo por un procedimiento similar al descri-to bajo el título Ejemplo de referencia reemplazando Fmoc-D- de Fmoc-D-3-Benzotienilalanina por Fmoc-Gly y 1 H-lndazol-5-ilamína por 3-[4-(4,5-dicloro-imidazol-1-il)-fenil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona. El producto terminado de 3-[4-(4,5-dicloro-imidazol-1-il)-fenil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-d¡ona se puri-ficó por HPLC, se caracterizó por LC/MS y se usó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional. MS (ES + ): m/e = 402 HPLC Tiempo de retención [min] = 3,03 A una solución de 0,1 g (0,25 mmol) de 3-[4-(4,5-dicloro-imidazol-1-il)-fenil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona en 0,6 ml de NMP se le añadieron 0,049 ml de piperidina seguido de 0,041 g (0,3 mmol) de 2-hidroxi-3-metil-benzaldehído. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en 1 ml de metanol que contenía 0,05 g de paladio al 10%/carbono. La suspensión resultante se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y los filtrados se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna C18 de fase inversa, elución con un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido trífluoroacé-tico al 0,1%). La liofilización de las fracciones deseadas produjo 0,018 g del compuesto deseado. MS (ES+): m/e = 522 HPLC Tiempo de retención [min] = 5,13 Ejemplo 63: 5-(2-Hidroxi-3-metil-bencil)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona Este producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 62 usando 0,11 g (0,312 mmol) de 3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona, 0,060 ml (0,614 mmol) de piperidina y 0,051 g (0,374 mmol) de 2-hidroxi-3- metil-benzaldehído. Rendimiento: 0,011 g. MS (ES + ): m/e = 473 HPLC Tiempo de retención [min] = 4,11 Ejemplo 64: 5-(3-Fluoro-2-hídroxi-bencil)-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-1-p i rid i n -4-i I met i I-i m id azol id i n a-2, 4-d ¡o na Este producto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito bajo el Ejemplo 62 usando 0,011 g (0,031 mmol) de 3-(4-morfolin-4-i l-fen il)-1-pi rid i n-4-i I metil-i midazol id ina-2, 4-d iona, 0,006 ml (0,061 mmol) de piperidina y 0,052 g (0,0374 mmol) de 3-fluoro-2-hídroxi-benzaldehído. Rendimiento: 0,0005 g. MS (ES + ): m/e = 477 HPLC Tiempo de retención [min] = 3,87 EJEMPLO 65: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Se prepararon comprimidos correspondientes a la siguiente fórmula: Producto del Ejemplo 2 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado que pesa 1 g (detalles del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). EJEMPLO 66: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Se prepararon comprimidos correspondientes a la siguiente fórmula: Producto del Ejemplo 7 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado que pesa 1 g (detalles del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Composiciones Farmacéuticas: Los ejemplos 65 y 66 anteriores ilustran la presente invención , entendiéndose que pueden realizarse las mismas preparaciones con otros productos preferidos de fórmula (I) de la presente invención y formar parte de la presente invención .

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES Productos de fórmula (I): en la que R1 representa O o NH; p representa un número entero de 0 a 2, Y e Y1, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Y e Y1 se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, cicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilalcoxi; radicales carboxilo libre o esterificado e hidroxilo; cicloalquílo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono; alquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; dialquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alcoxi y donde los restos alquilo pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, NR4 y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; fenil-alquilamino opcionalmente sustituido sobre el alquilo o fenilo; arilmercapto o heteroarilmercapto, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; fenilo opcionalmente sustituido; S(O)nNR5R6, SO2-NH(alk); SO2-alquilo y NH-CO-alk estando el alquilo opcionalmente sustituido; y el otro de Y e Y1 se elige entre los mismos valores y además entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; CN; SF5; NR5R6; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo y alcoxi; arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; O-alquenilo; O-alquinilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alquilo; S(O)n-alquenilo; S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; S(O)nNR5R6; carboxilo libre, salificado o esterifi-cado y CONR5R6; p representa los números enteros 0, 1 y 2, R2, R2', R3 y R3', que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo, todos opcionalmente sustituidos, o como alternativa, dos de los restos R2, R2', R3 y R3' forman, junto con el o los átomos de carbono a los que están unidos, un radical carbocíclico o heterocíclico, teniendo estos radicales de 3 a 10 miembros y conteniendo el radical heterocíclíco uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4, estando opcionalmente sustitui-dos todos estos radicales; A representa un enlace sencillo; un radical alquileno; un radical alquenilo; alquinilo; CO; SO2; O; NH; NH-alquilo; B representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclíco saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, S, N y NR4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los valores de Y2; Y2 representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -O-alquenilo; -O-alquinilo; -O-cicloalquilo; -S(O)n-alquilo; -S(O)n-alquenilo; -S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicioalquilo; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 y -NR10-COOR13; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilCO, alquilSO2 o arilo, todos opcionalmente sustituidos; R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, are elegidos entre hidrógeno; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcíonalmente sustituidos o al-ternativamente R5 y R6 forman con el átomo de nitrógeno al que es- tan unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 opcionalmente sustituido; siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi ante-riores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; conteniendo todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores hasta 7 átomos de carbono; todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, radicales carbocíclicos y heterocíclícos, y además el anillo formado por R5 y R6 con el átomo al que están unidos, opcionalmente susti-tuidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; ciano; hidroxilo; alcoxi; CF3; nitro; arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre halógeno, alquilo, OH o alcoxi; -C(=O)-OR9; -C( = O)-R8; -NR11R12; -C(=O)-NR11 R12; -N(R10)-C(=O)-R8; -N(R10)-C( = O)-OR9; N(R10)-C( = O)-NR11 R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S(O)n-NR11 R12 y -S(O)n-NR11 R12; estando además todos los radicales heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre radicales alquilo, fenilalquilo y alquilenodioxi; estando además todos los radicales cíclicos anteriores y además el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre oxo y tíoxo; n representa un número entero entre 0 y 2, R8 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, al-coxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R9 representa los valores de R8 e hidrógeno; R10 representa hidrógeno o alquilo; R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidró-geno; alquilo, cicloalquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; o, como alternativa, R11 y R12 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR14 y preferiblemente una amina cíclica, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo, fenilalquilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R13, que puede ser igual o diferente de R5 o R6, se elige entre los valores de R5 o R6; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 2. Productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1: en la que R1 representa O o NH; p representa un número entero de 0 a 2, Y e Yl, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Y e Y1 se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, cicloalquilo y el radical hidroxilo; cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono; alquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; dialquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alcoxi y donde los restos alquilo pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, NR4 y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; fenil-alquilamino opcionalmente sustituido sobre el alquilo o fenilo; arilmercapto o heteroarilmercapto, opcio-nalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; y el otro de Y e Y1 se elige entre los mismos valores y además entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; CN; SF5; NR5R6; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo y alcoxi; arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; O-alquenilo; O-alquinilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alquilo; S(O)n-alquenilo; S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; S(O)nNR5R6; carboxilo libre, salificado o esterificado y CONR5R6; p representa los números enteros 0, 1 y 2, R2, R2', R3 y R3', que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos, o alternativamente dos de los restos R2, R2', R3 y R3' forman, junto con (los) átomo(s) de carbono al (a los) que están unidos, un radical carbocíclico o heterocíclico, siendo estos radicales de 3 a 10 miembros, y conteniendo el radical heterocíclico uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 y estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; A representa un enlace sencillo; un radical alquileno; un radical alquenílo; alquinilo; CO; SO2; O; NH; NH-alquilo; B representa un radical heterocíclíco monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, S, N y NR4, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre los valores de Y2; Y2 representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano; alquilo; alcoxi; cicloalquílo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -O-alquenilo; -O-alquinilo; -O-cicloalquilo; -S(O)n-alquilo; -S(O)n-alquenilo; -S(O)n-alquinilo; S(O)n-cicloalquilo; COOR13; -OCOR13; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-NR5R6; -NR10-CO-R13; -NR10-SO2-R13; NH-SO2-NR5R6; -NR10-CO-NR5R6; -NR10-CS-NR5R6 y -NR10-COOR13; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; R4 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, alquenilo, cicloal-quilo, alquilCO, alquilSO2 o arilo, todos opcionalmente sustituidos; R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, are elegidos entre hidrógeno; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos o alternativamente R5 y R6 forman con el átomo de nitrógeno al que es-tan unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4 opcionalmente sustituido; siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; conteniendo todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores hasta 7 átomos de carbono; todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, radicales carbocíclicos y heterocíclicos, y además el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomos al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o dife-rentes, elegidos entre átomos de halógeno; ciano; hidroxilo; alcoxi; CF3; nitro; arílo; heteroarilo; -C(=O)-OR9; -C(=O)-R8; -NR11R12; -C( = O)-NR11R12; -N(R10)-C( = O)-R8; -N(R10)-C( = O)-OR9; N(R10)-C( = O)-NR11R12; -N(R10)-S(O)n-R8; -S(O)n-R8; -N(R10)-S(O)n-NR11R12 y -S(O)n-NR11 R12; estando además todos los radicales heterocicloalquilo, arilo y hete- roarilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre radicales alquilo, fenilalquilo, alcoxi y alquilenodioxi; estando además todos los radicales cíclicos anteriores y además el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo al que están unidos, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre oxo y tioxo; n representa un número entero entre 0 y 2, Rd representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R9 representa los valores de R8 e hidrógeno; R10 representa hidrógeno o alquilo; R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno; alquilo, cicloalquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; o, como alternativa, R11 y R12 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR14 y preferible-mente una amina cíclica, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo, fenilalquilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R13, que puede ser igual o diferente de R5 o R6, se elige entre los valores de R5 o R6; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 3. Productos de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, que corresponden a la fórmula (la): en la que: R1a representa O o NH, p representa un número entero de 0 a 2, Ya e Y1a, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Ya e Y1a se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y el radical hidroxilo; cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor, radicales alquilo que contienen de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo; alquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; dialquilamino, opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alcoxi y donde los restos alquilo pueden formar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroci-cío de 4 a 10 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, Nalquilo y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo y alcoxi; fenilalquilamino opcionalmente sustituido so-bre el alquilo o fenilo; fenilmercapto o heteroarilmercapto de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; y el otro de Ya e Y1a se elige entre estos mismos valores y además entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; hidroxilo; nitro; CN; SF5; NR5aR6a; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo y alcoxi; O-alilo; O-propinilo; O-cicloalquilo; CF3; fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo; -S(O)n-alquilo, S(O)n-alilo; S(O)n-propinilo; SO2NR5aR6a; S(O)n-cicloalquilo; carboxilo libre, salificado o esterificado; CONR5aR6a; R2a, R2a', R3a, R3a' representan hidrógeno, halógeno y alquilo, entendiéndose que dos de los sustituyentes R2a, R2a', R3a, R3a' pueden formar, junto con el(los) átomo(s) de carbono al(a los) que están unidos, un radical cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, y estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; Aa representa un enlace sencillo; un radical alquileno; CO; SO2; O; NH; NH-alquilo; Ba representa radicales piridilo, pirimidinilo, quinolilo, azaindolilo, quinazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, isoxazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, furilo, piperidilo, tienilo, cromenilo, oxocro-menilo, indolilo, pirrolilo, purinilo, benzoxazinilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzofurilo, estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Y2a; Y2a representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; O-alilo; O-propinilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alquilo; S(O)n-alilo; S(O)n-propinilo; S(O)n-cicloalquilo; COOR9a; OCORda; -NR10a-CO-NR5aR6a; NR5aR6a; CONR5aR6a; S(O)n-R5aR6a; NHCORda; NH-S(O)nRda; NH-S(O)nCF3; NH-SO2-NR5aR6a, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; R4a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, o fenilo, todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; hidroxilo; alcoxi; dialquilamino; arilo y heteroarilo, es- tando estos dos últimos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo y alcoxi; R5a y R6a, que pueden ser ¡guales o diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo; o, como alternativa, R5a y R6a forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4a opcionalmente sustituido; siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi anteriores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; conteniendo todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo ante-riores hasta 7 átomos de carbono; todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, carbocíclicos y hete-rocíclicos anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno; ciano; hidroxilo; alcoxi; CF3; nitro; arilo; heteroarilo; -C(=O)-OR9a; -C( = O)-R8a; -NR11aR12a; -C( = O)-NR11aR12a; -N(R10a)-C(=O)-R8a; -N(R10a)-C(=O)-OR9a; N(R10a)-C(=O)-NR11aR12a; -N(R10a)-S(O)n-Rda; -S(O)n-Rda; -N(R10a)-S(O)n- NR11aR12a y -S(O)n-NR11 aR12a; estando además todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre radicales alquilo, fenilalquilo y alquilenodioxi; n representa un número entero de 0 a 2; Rda representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, fenilo, fenilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; R9a representa los valores de Rd e hidrógeno; R10a representa hidrógeno o alquilo; R11a y R12a, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales ciano, hidroxilo, alcoxi, alquilo, CF3, nitro, fenilo y carboxilo libre, salificado, esterificado o amidado; o, como alternativa, R11a y R12a forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico elegido entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, pirindolinilo, tetrahidroquinolilo, tiazolidinilol y naftiridilo; opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo, fenilo y fenilalquilo; estando dichos productos de fórmula (la) en todas las formas racé-micas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mine-rales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). 4. Productos de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de tal forma que p representa el número entero 0 y los otros sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen los valores definidos en cualquiera de las rei-vindicaciones precedentes. 5. Productos de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de tal forma que p representa el número entero 1 y los otros sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen los valores definidos en cualquiera de las rei-vindicaciones precedentes. 6. Productos de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de tal forma que p representa el número entero 2 y los otros sustituyentes de dichos compuestos de fórmula (I) tienen los valores definidos en cualquiera de las rei-vindicaciones precedentes. 7. Productos de fórmula (I) o (la) de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, que corresponden a la fórmula (Ib): en la que Yb e Y1b, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que: Y se elige entre: alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y OH; cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más radicales metilo; alquilamino; dialquilamino, en donde los restos alquilo pueden for-mar opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que opcíonalmente contiene uno o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre O, N, Nalquilo y S y opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; fenilalquilamino; fenilmercapto o heteroarilmercapto de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo; y el otro de Yb e Y1b se elige entre los mismos valores y además en- tre hidrógeno; halógeno; hidroxilo; oxo; nitro; NRdbRdb; alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, -S-alquilo y fenilo; pirazolilo, piridilo, morfolino, pirrolidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos; carboxilo libre o esterificado; R2b y R2b' representan hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R2b y R2b', pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o formar un radical azetidinilo, pírrolidinilo o piperidilo. Ab representa un enlace sencillo, un radical alquileno; O; NH; NH-alquilo; Bb representa un radical heterocíclico elegido entre radicales 3-o 4-piridilo; pirimidinilo; 3-o 4-quinolilo; azaindolilo; quinazolilo; indazolilo; tiazolilo; imidazolilo; pirazolilo, furazanilo y isoxazolilo; estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Yb, Y2b representa hidrógeno; halógeno; hidroxilo; alquilo; alcoxi; cicloalquilo; heterocicloalquilo; fenilo; heteroarilo; O-cicloalquilo; S(O)n-alk; S(O)n-cicloalquilo; COOR9; OCOR8; -NR10b-CO-NR5bR6b; NR5R6; CONR5R6; S(O)n-R5R6; NHCORd y NH-S(O)nRd; estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos; R4b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o fenilo, R5b y Rdb, que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocícloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo o, como alternativa, Rdb y R6b forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR4b opcionalmente sustituido, siendo todos los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi ante-riores, lineales o ramificados y conteniendo hasta 6 átomos de carbono; conteniendo todos los radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores hasta 7 átomos de carbono; todos los radicales arilo y heteroarilo anteriores contienen hasta 10 átomos de carbono; estando todos los radicales anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, nitro, fenilo, carboxilo, libre, salificado, esterificado con un radical alquilo o amidado con un radical NR11bR12b, -C(=O)-R9b, -NR11bR12b o -C(=O)-NR11 bR12b; Rdb representa alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilo, R?b, que pueden ser igual o diferente de Rdb, representa hidrógeno y los valores de Rdb, R11b y R12b, que pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y fenilo o, como alternativa, R11b y R12b forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical pirrolidina, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo, fenilo o fenilalquilo; estando dichos productos de fórmula (Ib) en todas las formas racé- micas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Ib). d. Productos de fórmula (I), (la) o (Ib) de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, que corresponden a la fórmula (le): en la que Ye e Y1c, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Ye e Y1c se elige entre alquilo, especialmente tal como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor y OH; ciclopropilo o ciclobutilo, especialmente tal como 1-metil-ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclobutilo; di(C2-C4-alquil)amino; fenilalquilamino; piperid-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; fenilmercapto, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; y el otro de Ye e Y1c se elige entre hidrógeno; halógeno; hidroxilo (oxo); nitro; NR5cR6c; alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, -S- alquilo y fenilo; pirazolilo y piridilo opcionalmente sustituidos; R2 y R2c' representa un átomo de hidrógeno, alquilo o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros; Ac representa un enlace sencillo, -O-o -CH2; Be representa un radical heterocíclico elegido entre 3-o 4-píridilo, pirimidinilo, 3-o 4-quinolilo, azaindolilo y quinazolilo, estando estos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre los valores de Y2c; Y2c representa hidrógeno; halógeno; alquilo; cicloalquilo; hidroxilo; alcoxi; NH2; NHalk; N(alk)2; NH-fenilo-; NH-Heteroarilo; NH-CO-Rdc; NH-CO-heteroarilo; NH-CO-NR5cR6c; y fenilo; donde todos los radicales alquilo, alcoxi fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos; Rdc y Rdc, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y fenilo, que están opcionalmente sustituidos o, como alternativa Rdc y Rdc forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical cíclico elegido entre radicales pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolinilo, pi-rindolinilo, tetrahidroquinolina y azetidina, donde todos estos radicales están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre alquilo, alcoxi y fenilo; estando todos los radicales alquilo, alcoxi y fenilo anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre halóge-no, OH, alk, Oalk, OCF3, S(O)n-CF3, CF3, NH2, NHAIk y N(alk)2; en- tendiéndose que todos los radicales dialquilamino opcionalmente pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituido con uno o más radicales alquilo; estando dichos productos de fórmula (le) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (le). 9. Productos de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que corresponden a la fórmu¬ 10 la (Id): en la que Yd se elige entre los siguientes valores: alquilo, especialmente tal 20 como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, 1,2- dimetilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor y OH; ciclopropilo o ciclobutilo tales como, especialmente, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, 2,2, 3, 3-tetraf luorociclobuti lo; 25 di(C2-C4-alquil)amino; fenilalquilamino; piperid-1 -ilo, tiomorfolin-4- ilo, morfolin-4-ilo o pirrolidin-1 -ilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de flúor y radicales alquilo; fenilmercapto, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; e Y1d se elige entre los siguientes valores: hidrógeno; halógeno; OH; oxo; nitro, NH2; carboxilo libre o esterificado; morfolino; alquilo, alcoxi, S-alquilo y fenilo opcionalmente sustituidos; en todos estos radicales, los radicales alquilo y fenilo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno y radica-les alquilo, alcoxi, OCF3, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino, y, a su vez, un radical fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser ¡guales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, y radicales alquilo y alcoxi; R2d y R2d', que pueden ser ¡guales o diferentes, se eligen entre hidrógeno o alquilo o forman, junto con el átomo que llevan un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; Ad representa un enlace sencillo o CH2; Bd representa un radical quinolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y2d elegidos entre halógeno, -OH, alk, -Oalk, -CO2H, -CO2alk, -NH2, NHalk, N(alk)2, -CF3, -OCF3 y fenilo; NH-fenilo-; NH-heteroarilo NH-CO-fenilo, NH-CO-heteroarilo; NH-CO-NH-alquilo; NH-CO-N-dialquilo; NH-CO-NH-fenilo; estando a su vez los radicales alquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de halógeno y radicales alquilo, alcoxi y dialquilamino; entendiéndose que todos los radicales dialqui- lamino pueden formar opcionalmente un anillo de d a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos o un grupo de la serie de N,N-alquilo, O y S; estando los productos de fórmula (Id) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (Id). 10. Productos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que: Y e Y1, que pueden ser iguales o diferentes, son tales que uno de Y e Y1 se elige entre: alquilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos entre átomos de halógeno, alcoxi, piperidinilalcoxi; radicales carboxilo libre o esterificado e hidroxilo; piperidinilo, tiomorfolínilo, imidazolilo, morfo-linilo, pirrolidinilo, SO2-pirrolidinilo, fenilo, SO2-alk, SO2-NH(alk) y NH-CO-alk, estando los heterociclos, el fenilo y el alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de flúor, radicales ciano y radicales alquilo; e Y1 se elige entre los siguientes valores: hidrógeno, halógeno, nitro, NH2 y alquilo; R2 y R2', que pueden ser iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con fenilo que a su vez está opcionalmente sustituido con uno o más radicales elegidos entre halógeno, alquilo e hidroxilo; A representa CH2; B representa un radical quinolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales elegidos entre halógeno, -OH, alk, -Oalk, -CO2H, -CO2alk, -NH2, NHalk, N(alk)2, -CF3, -OCF3 y fenilo; NH-fenilo-; NH-heteroarilo, NH-heterocicloalquilo; NH-CO-fenílo, NH-CO-heteroarilo; -NH-CO-N(alk)2; NH-CO-NH-alquilo; NH-CO-N-dialquilo; NH-CO-NH-fenilo; -NH-SO2-alk; CO-NH-heteroarilo; -CO-NH-heterocicloalquilo; CO-NH-alk; CO-NH-alk-heteroarilo; CO-NH-alk-heterocicloalquilo; -NH-SO2-alk; estando a su vez los radicales alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y fenilo opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre átomos de halógeno, y alquilo, y alcoxi, CON(alk)2, CO2H; CO2alk; COalk y morfolino, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémí-cas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 11. Productos de fórmula (I) como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que corresponden a la fórmula (Id) en la que: Y se elige entre los siguientes valores: alquilo, especialmente tal como metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo y 1 ,1-dimetilpropilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor y OH; di(C2-C4-alquil)amino; fenilalquilamino; piperid-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo; e Y1 se elige entre los siguientes valores: hidrógeno, halógeno, nitro, NH2 y alquilo; R2 y R2', que pueden ser ¡guales o diferentes, se eligen entre hidrógeno o alquilo; A representa CH2; B representa un radical quinolilo o piridilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases mine-rales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 12. Productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que son los mostrados a continuación: -3-(4-terc-butil-fenil)-d,d-dimetil-1-quínolin-4-ilmetil-¡midazolidina-2,4-diona -3-(4-isopropil-fenil)-d,d-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-dietilamino-fenil)-5,d-dimetil-1-piridin-4-i I meti I- i m id azol id i n a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-(4-sec-butil-fenil)-d,d-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-i midazol id i na -2, 4-d ¡ona -trifluoroacetato de 5,d-dimetil-1-píridin-4-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de d,d-dimetil-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-i I met i I-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-d,d-dimetil-1-pirídin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isopropil-amino)-fenil]-d,d-dimetil-1-pi rid i n-4- i I met i I-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de d,d-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(tiofen-2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-d,d-dimetil-1-pi rid i n-4- i I met ¡I- i midazol ¡din a-2, 4-d i ona -3-(4-isopropil-3-nitro-fenil)-d,d-d¡metil-1-p¡rid¡n-4-¡lmet¡l-imidazolid¡na-2,4-d¡ona -3-(3-Am¡no-4-isopropil-fen¡l)-d,d-dimet¡l-1-p¡r¡din-4-¡lmetil-imidazolidina-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 13. Productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que son los mostrados a continuación: -3-(4-terc-butil-fenil)-d,d-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -3-(4-isopropil-fenil)-d,d-dimetil-1-quinolin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-dietilamino-fenil)-d,d-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-sec-butil-fenil)-d,d-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de d,d-dímetil-1-piridin-4-ílmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trífluorometil-et¡l)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de d,d-dimetil-3-(4-piperidin-1-il-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-d,5-dimetil-1-piridin-4-i I metil-i midazol ¡din a-2, 4-d ion a -trifluoroacetato de 3-[4-(etil-isopropil-amino)-fenil]-d,d-dimetil-1-piridin-4-¡lmetil-imidazolidina-2,4-d¡ona -trifluoroacetato de d,d-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-3-[4-(tiofen-2-ilsulfanil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona -trifluoroacetato de 3-[4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-d,d-dimetil-1-p i rid i n -4-i I met i I-i m id azol id i n a-2, 4-d ion a estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y además las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 14. Como productos medicinales, los productos de la fórmula (I) como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y también sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas racémicas, enantioméricas y diastereoisoméricas posibles, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 16. Como productos medicinales, los productos de fórmula (la), (I b), (le) o (Id) como se han definido en las reivindicaciones precedentes, y también sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (la), (Ib) , (le) o (Id) en todas las formas racémicas, enan-tioméricas y diastereoisoméricas posibles, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la), (Ib), (le) o (Id). 16. Como productos medicinales, los productos como se han definido en la reivindicación 12 ó 13 y también sus profármacos, y también las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos productos con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas. 17. Composiciones farmacéuticas que contienen , como prin-cipio activo, al menos uno de los productos medicinales como se han definido en las reivindicaciones 14 a 16. 1 8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 7, ca racterizadas porque se usan como productos med icinales, en particular, para la quimioterapia del cáncer. 1 9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 8 , que también contienen principios activos de otros prod uctos med icinales de quimioterapia para combatir el cáncer. 20. Uso de productos de fórmu la (I ) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los prod uctos de fórmula (I ) para la preparación de productos medicinales para inhibir la actividad de proteína quinasas y especialmente de una proteína quinasa. 21. Uso de productos de fórmula (I) como se han definido en la reivindicación precedente o de sales farmacéuticamente acepta-bles de los productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa. 22. Uso de productos de fórmula (I) como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa se elige entre el siguiente grupo: IGF1, Raf, EGF, PDGF, VEGF, Tie2, KDR, Flt1-3, FAK, Src, Abl, cKit, cdk1-9, Aurora1-2, cdc7, Akt, Pdk, S6K, Jnk, IR, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, PLK, Pyk2, CDK7, CDK2 y EGFR. 23. Uso de productos de fórmula (I) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa se elige entre el siguiente grupo: IGF1, cdc7, Aurora1-2, Src, Jnk, FAK, KDR, IR, Tie2, CDK7, CDK2 y EGFR. 24. Uso de productos de fórmula (I) como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa es IGF1R. 2d. Uso de productos de fórmula (I) como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), donde la proteína qui- nasa es FAK o AKT. 26. Uso de productos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I), donde la proteína quinasa está en un cultivo celular. 27. Uso de productos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I) , donde la proteína quinasa está en un mamífero. 28. Uso de productos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por la desregulación de la actividad de una proteína quinasa. 29. Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, donde la enfermedad a prevenir o tratar está en un mamífero. 30. Uso de productos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de los productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar una enfermedad perteneciente al siguiente grupo: trastornos de proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, acromegalia, trastornos metabólicos, alergias, as-ma, enfermedad de Crohn, trombosis, enfermedades del sistema ner- vioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, envejecimiento, degeneración macular asociada con la edad , enfermedades oncológicas y cáncer. 31 . Uso de productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un producto medicinal para tratar enfermedades oncológicas. 32. Uso de productos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un producto medicinal para tratar el cáncer. 33. Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, donde la enfermedad a tratar es un cáncer de tumores sólidos. 34. Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, donde la enfermedad a tratar es un cáncer que es resistente a agentes citotóxicos. 3d. Uso de productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones, o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I), para la preparación de un producto medicinal para tratar cánceres, entre los que se encuentran el cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer de cerebro, cáncer de riñon , cáncer de la laringe, cáncer del sistema linfá-tico, cáncer de tiroides, cáncer del tracto urogenital, cáncer del trac- to genital incluyendo la vesícula seminal y próstata, cáncer de huesos, cáncer de páncreas y melanomas. 36. Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, donde la enfermedad a tratar es un cáncer de mama, cáncer de colon o cáncer de pulmón. 37. Uso de productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un producto medicinal para la quimioterapia del cáncer. 3d. Uso de productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un productos medicinales para la quimioterapia del cáncer, usados solos o en combinación. 39. Uso de productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de productos medicinales para uso solos o en combinación con quimioterapia o radioterapia o, como alternativa, en combinación con otros agentes terapéuticos. 40. Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, donde los agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales usados comúnmente. 41 . Productos de fórmula (I) como se define en una cualquie-ra de las reivindicaciones, como inhibidores de proteína quinasas, estando dichos productos de fórmula (I) en cualquier forma racémica, enantiomérica o diastereoisomérica posible, y también las sales de adición de dichos productos de fórmula (I) con ácidos minerales y orgánicos farmacéuticamente aceptables o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables, y también sus profármacos. 42. Productos de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones, como inhibidores de IGF1 R. 43. Productos de fórmula (Id) como se define en las reivindicaciones, como inhibidores de IGF1 R.
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