MX2008009323A - Formulacion farmaceutica para aerosoles con dos o mas principios activos y al menos una sustancia tensioactiva - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas para aerosoles con al menos dos o más principios activos junto con al menos una sustancia tensioactiva para aplicación inhalativa o nasal. En particular, la invención se refiere preparaciones farmacéuticas para aerosoles para dosificación operados con propelente con un hidrocarburo fluorado (HFA) como propelente, que contienen una combinación de principios activos de dos o más principios activos, en donde hay al menos un principio activo en forma disuelta además de al menos otro principio activo en forma de partículas suspendidas junto con al menos una sustancia tensioactiva.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA PARA AEROSOLES CON DOS O MAS PRINCIPIOS ACTIVOS Y AL MENOS UNA SUSTANCIA TENSIOACTIVA La presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas para aerosoles con al menos dos o más principios activos junto con al menos una sustancia tensioactiva para aplicación inhalativa o nasal. Estado de la técnica En inhaladores de dosificación operados con propelentes, los principios activos se pueden formar como solución o suspensión. En la mayoría de los casos, se preparan formulaciones en aerosol para inhaladores de dosificación como suspensión, en especial cuando la preparación contiene más de un principio activo. Se emplean formulaciones en solución sólo en una pequeña proporción. En estos casos, las formulaciones contienen normalmente sólo un principio activo. En una suspensión, por lo general, la estabilidad química de los principios activos es claramente más elevada que en solución. Adicionalmente, el principio activo se puede concentrar más en una suspensión que en una solución, de modo que la formulación en suspensión permite mayores dosificaciones. En formulaciones en suspensión es muy ventajoso almacenar las partículas suspendidas con el tiempo (por ejemplo, en almacenamiento) en agregados grandes, más o menos estables o formar, sedimentar o suspender copos sueltos o, en el peor de los casos, mostrar crecimiento de partículas, con lo cual se empeora netamente la calidad farmacéutica del producto. El tamaño de las partículas que se producen o bien la velocidad del crecimiento de las partículas se ve influido por las propiedades de solución de la fase líquida. De esta manera, la penetración de la humedad durante el almacenamiento o un aumento pretendido de la polaridad, por ejemplo por adición de codisolventes, puede repercutir de forma nefasta sobre la calidad del producto médico final, en especial cuando las partículas suspendidas presentan elementos estructurales polares. Por adición de sustancias tensioactivas, se puede lograr una estabilización física de la suspensión al reducir la influencia perjudicial de la humedad y/o el crecimiento de las partículas y poder conservar en suspensión las partículas suspendidas por mayor tiempo. Las formulaciones en solución no están afectadas naturalmente por los problemas de un tamaño de partícula en aumento o procesos de desmezcladura, tales como sedimentación o floculación. Sin embargo, en este caso, hay un gran peligro producido por procesos químicos de desintegración. Otra desventaja consiste en que la solubilidad limitada de los ingredientes puede evitar una aplicación de altas dosis. Como disolventes particularmente apropiados se mostraron en el pasado los hidrocarburos clorofluorados TG 11 (triclorofluorometano), TG 12 (diclorodifluorometano) y TG 114 (diclorotetrafluoroetano). Por adición de codisolventes se puede elevar la solubilidad de los ingredientes. Además, la mayor parte de las veces se deben tomar medidas adicionales en las formulaciones en solución para estabilizar químicamente los componentes disueltos. Como gases propelentes se emplearon hasta ahora a menudo CFC tales como, por ejemplo, el TG 11 antedicho. Pero como los CFC se ligan con la destrucción de la capa de ozono, se regula su producción y uso de forma gradual.

Como insumos se pretende el uso de hidrocarburos fluorados especiales (HFA), que valen como menos dañinos de la capa de ozono, pero también poseen propiedades de solubilidad completamente diferentes. El perfil toxicológico y las propiedades fisicoquímicas tales como, por ejemplo, la presión del vapor determinan cuáles HFA son apropiados para aerosoles para dosificación. Los representantes más prometedores actualmente son TG 134a (1 ,1 ,2,2- tetrafluoroetano) y TG 227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano). Para el tratamiento inhalativo, se pueden desear formulaciones en aerosol con dos o más componentes de principios activos. En este caso, se formulan los principios activos en la concentración necesaria de forma unitaria como solución o de forma unitaria como suspensión, lo cual está ligado a menudo con problemas respecto de la estabilidad química o la concentración alcanzable de cada uno de los principios activos. Surgen grandes dificultades cuando en una formulación en suspensión de este tipo no se deja suspender uno de los principios activos o no es consistente o cuando en una formulación en solución uno de los principios activos es químicamente inestable o no se disuelve, en especial al usar HFA como propelente. Por ello, un objeto de la invención es desarrollar una formulación para aerosoles para dosificación con dos o más principios activos junto con al menos una sustancia tensioactiva que supere las desventajas antes mencionadas. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se halló que dos o más principios activos se pueden formular junto con al menos una sustancia tensioactiva en una formulación como solución y como suspensión y esta formulación presenta mejores propiedades. La invención se refiere a una preparación farmacéutica en forma de formulaciones en aerosol estables con hidrocarburos fluorados como gas propelente, en especial TG 134a y/o TG 227, que está compuesta por dos o más principios activos, en donde al menos un principio activo está formulado como solución y al menos un principio activo está formulado como suspensión y además la formulación contiene al menos una sustancia tensioactiva, para mejorar las propiedades de la formulación. En este caso, la preparación farmacéutica según la invención sirve para el tratamiento por inhalación, en especial de enfermedades del área bucal y traqueal y de las vías aéreas, por ejemplo, enfermedades asmáticas y EPOC. La invención también se refiere a aerosoles para dosificación que contienen la preparación farmacéutica según la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una realización, se emplea una combinación de principios activos médicamente conveniente de dos o más principios activos junto con al menos una sustancia tensioactiva para aplicación inhalativa o nasal. Como sustancias, formulaciones de sustancias o mezclas de sustancias de eficacia farmacéutica se emplean todos los compuestos inhalables tales como, por ejemplo, también macromoléculas inhalables, tal como se revela en el documento EP 1 003 478. Con preferencia, se emplean sustancias, formulaciones de sustancias o mezclas de sustancias para el tratamiento de enfermedades de las vías áreas que se usan en el área inhalativa. A este respecto, son particularmente preferidos medicamentos elegidos del grupo consistente en anticolinérgicos, betamiméticos, esferoides, inhibidores de fosfodiesterasa IV, antagonistas de LTD4 e inhibidores de EGFR-quinasa, antialérgicos, derivados de alcaloides del cornezuelo de centeno, triptanos, antagonistas de CGRP, inhibidores de fosfodiesterasa-V, así como combinaciones de principios activos de este tipo, p. ej. betamiméticos más anticolinérgicos o betamiméticos más antialérgicos. En el caso de combinaciones, al menos uno de los principios activos presenta agua químicamente unida. Preferiblemente, se emplean principios activos con contenido en anticolinérgicos, en forma de monopreparados o en forma de preparados de combinación. En particular, como ejemplos de los componentes activos o de sus sales se deben mencionar: Los anticolinérgicos usados se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, bromuro de ipratropio, sales de glucopirronio, cloruro de trospio, tolterodina, metobromuro de éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico, metobromuro de éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico, metobromuro de éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético, metobromuro de éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético, metobromuro de éster tropenólico del ácido S.S'^^'-tetrafluorobencílico, metobromuro de éster escopínico del ácido S.S'^^'-tetrafluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorbencílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 4,4,-difluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, éster ciclopropiltropínico-metobromuro de ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico, metobromuro de éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'-difluorobencílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico, metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico y metobromuro de éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómero o diastereómeros y eventualmente en forma de sus solvatos y/o hidratos. Los betamiméticos usados se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, indacaterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-bencensulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 - hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]- sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 - bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[3-(4-metoxibencil- amino)-4- hidroxifenil]-2-[4-(1 -bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3- oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-NIN-dimetilaminofenil)-2-metil-2 propilaminojetanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4- metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5- hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2- metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1 ,4- benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-am¡no-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc- butilamino)etanol y 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos de tolerancia farmacológica. Esteroides que pasan a emplearse se eligen, preferiblemente, del grupo consistente en prednisolona, prednisona, propionato de butixocort, RPR-106541 , flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, éster (S)-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17a-carbotiónico, éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-H) de ácido 6a,9a-difluoro-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotiónico y dicloroacetato de etipredno (BNP-166), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y, eventualmente, en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o sus hidratos.

Los inhibidores de PDE IV usados se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP- 325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5- dicloro-1-oxo-p¡ridin-4-il)-4-d¡fluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS- 613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi- 2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4- bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-¡sotioureido]bencil)-2-pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico], 2- carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol], (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifen¡l)pirrolidin-2-iliden]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilox¡-4-metox¡fenil)piiTOl¡din-2-iliden]acetato, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 )2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos de tolerancia farmacológica. Los antagonistas de LTD4 usados se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por montelukast, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopiOpanacético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético, pranlukast, zafiriukast, ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 y L-733321 , eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos de tolerancia farmacológica, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Los inhibidores de quinasa EGFR usados se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N- (tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)- (tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- [(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil- 2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -iljamino}- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 5 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-o fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fen¡l)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-¡l)carbonilamino]-ciclohexan-1- iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -5 il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino- ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 - metansulfon¡l-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-o fenil)amino]-6-[1 -(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopinOlidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-¡loxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2- metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N- metil-N-2-metox¡etil-amino)carbon¡l]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1- iloxi]-7-metoxi-quinazolina , 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, para cuya formación están eventualmente en condiciones los compuestos, se entienden, por ejemplo, sales elegidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro- p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. Como antialérgicos: cromoglicato disódico, nedocromil. Como derivados de alcaloides madre de maíz: dihidroergotamina, ergotamina. Para la inhalación se tienen en cuenta medicamentos, formulaciones y mezclas farmacológicas con los principios activos antes mencionados, así como sus sales, esteres, así como la combinación de estos principios activos, sales y esteres. Cuáles de los principios activos antes enumerados se formulan en la preparación según la invención como solución y cuáles como suspensión, depende de las combinaciones de principios activos correspondientes y se puede calcular relativamente rápido por ensayos de solución y suspensión. En una realización preferida, se suspenden uno o varios de los siguientes principios activos: budesonida, ácido cromoglicínico, nedocromil, reproterol y/o salbutamol (albuterol) o bien esteres, sales y/o solvatos que se derivan de estos compuestos y se disuelven una o varias de las siguientes sustancias: beclometasona, fenoterol, bromuro de ipratropio, orciprenalina y/o bromuro de oxitropio, N-[[2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il]metil]-N-hidroxi-acetamida o bien esteres, sales y/o solvatos que se derivan de estos compuestos. Se prefieren realizaciones con dos principios activos diferentes. Con preferencia, la preparación farmacéutica contiene una combinación de principios activos del grupo de los siguientes principios activos: beclometasona, budesonida, ácido cromoglicínico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, ipratropio, nedocromil, orciprenalina, bromuro de oxitropio, reproterol, salbutamol, salmeterol (albuterol), terbutalina, N-[[2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin- 1 -il)-6-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-il]metil]-N-hidroxi-acetamida, sus esteres, sales y/o solvatos. Una realización de especial preferencia de la preparación farmacéutica contiene monohidrato de bromuro de ipratropio disuelto, en especial en combinación con sulfato de salbutamol (sal de albuterol) como principio activo en suspensión. __ En todas las realizaciones, los principios activos se emplean en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad que puede producir el éxito del tratamiento. En este caso, la concentración de los principios activos y el volumen por disparo se regula de forma tal que se libera a través de uno o varios disparos la cantidad médicamente necesaria o recomendada del correspondiente principio activo. Una realización se refiere a formulaciones en las que las partículas suspendidas se estabilizan por adición de sustancias tensioactivas. Esto trae como ventaja que el tamaño de las partículas también permanece farmacéuticamente estable y aceptable durante un período prolongado, por ejemplo, durante el almacenamiento. Se prefieren tamaños de partículas de hasta 20 µm, muy especialmente tamaños de partículas de entre 5 y 15 µm, en el mejor de los casos, 10 µm como máximo. La ventaja de estos tamaños de partículas consiste en que las partículas son suficientemente pequeñas para penetrar profundamente en los pulmones, pero no tan pequeñas como para ser eliminadas nuevamente con el aire de recambio. Como sustancias tensioactivas son apropiadas todas las sustancias de tolerancia farmacológica, que disponen de un radical hidrocarbonado lipofílico y uno o varios grupos hidrofílicos funcionales, son especialmente apropiados los alcoholes grasos C5-20. ácidos grasos Cs-20, esteres de ácidos grasos C5-20, lecitina, glicéridos, propilenglicolésteres, polioxietilenos, polisorbatos, esteres de sorbitano y/o hidratos de carbono. Se prefieren ácidos grasos 05-20, diésteres de propilenglicol y/o triglicéridos y/o sorbitanos de los ácidos grasos C5-20, se prefieren en especial las sales de sodio o de potasio de un ácido graso C5.20, un ácido oleico y un mono-, di- o trioleato de sorbitano, una polivinilpirrolidona, un alcohol polivinílico, un éster de sorbitano de polioxietileno, un éster de polioxietilenglicerol, un éster de ácido graso de polioxietileno, un éster de ácido graso de polioxipropileno, un copolímero en bloque de polioxietilenpolioxipropileno, un poliglucósido de alquilo, un cloruro de benzalconio y/o un cloruro de cetilpiridinio. Se prefieren muy especialmente polivinilpirrolidona K25 (Povidon 25®), monolaurato de polioxietilen-20-sorbitano, trioleato de polioxietilenglicerol o una combinación de estas sustancias tensioactivas. Según la invención se prefieren en especial monolaurato de polioxietilen-20-sorbitano y trioleato de polioxietilenglicerol, que se conocen y se pueden obtener en el mercado bajo las marcas comerciales Tween®20 y Tagat® TO V. Los agentes tensioactivos están contenidos en las formulaciones según la invención preferentemente en una concentración del 0.001 al 5% (m/m), con preferencia especial del 0.01 al 3% (m/m). En una realización de la invención de especial preferencia según la invención están contenidos uno o varios, con preferencia uno de los agentes tensioactivos antes mencionados en una concentración del 0.02 al 0.2% (m/m), con preferencia del 0.05 al 0.15% (m/m), en especial del 0.1 % (m/m). En una realización alternativa de la invención asimismo preferida según la invención, están contenidos uno o varios, con preferencia uno de los agentes tensioactivos antes mencionados en una concentración del 0.3 al 2.5% (m/m), con preferencia del 0.4 al 2% (m/m), con preferencia especial del 0.5 al 1.5% (m/m), también con preferencia del 0.75 al 1.25% (m/m), en especial del 1.0% (m/m). Otra ventaja de los agentes tensioactivos mencionados consiste en que también se pueden emplear como lubricantes de válvulas. Por ello, una realización se refiere a formulaciones en las que se añaden los agentes tensioactivos como lubricantes de válvulas. En otra realización, se eleva la solubilidad del o de los principios activos por disolver por adición de codisolventes. Esto tiene la ventaja de que el o los principios activos por disolver se pueden formular en una concentración elevada. La adición de un codisolvente no debe llevar en este caso a la superación del umbral crítico de la polaridad de la fase líquida, a partir de la cual aparece una de las desventajas descritas con anterioridad para las partículas suspendidas de principio activo. Como codisolventes son apropiados alcoholes de tolerancia farmacológica tales como etanol, esteres o agua o mezclas de ellos, con preferencia etanol. La concentración del codisolvente referido a toda la formulación es del 0.0001 al 50% (m/m), con preferencia del 0.01 al 25% (m/m). En una realización preferida, la concentración del codisolvente es del 1 al 20% (m/m), con preferencia del 5 al 15% (m/m). Se prefieren muy especialmente aquellas formulaciones según la invención en las que la concentración del codisolvente es del 8 al 12% (m/m), en especial del 10% (m/m). En el caso de las concentraciones indicadas en el marco de la presente invención, se trata siempre del porcentaje en masa [% m/m] respecto de la masa de la formulación total. En otra realización, se añaden al gas propelente de HFA otros gases propelentes convencionales. Estos gases propelentes añadidos también pueden ser, además de otros hidrocarburos fluorados, hidrocarburos inferiores saturados como propano, butano, isobutano o pentano, siempre que exista para la mezcla una inocuidad farmacológica. En una realización, se añaden a la formulación estabilizante, lo cual influye ventajosamente la estabilidad farmacéutica de los principios activos también durante un período prolongado, por ejemplo, durante el almacenamiento. En el contexto de la invención, se entienden por estabilizantes aquellas sustancias que prolongan la duración y la capacidad de uso de la preparación farmacéutica, al evitar o retardar las alteraciones químicas de cada uno de los ingredientes, en especial de los principios activos, por ejemplo, por reacciones subsiguientes o de desintegración, o bien al evitar impurezas biológicas. Los estabilizantes preferidos en este sentido son aquellos que influyen el valor de los pH de la fase líquida como, por ejemplo, ácidos y/o sus sales. Son particularmente apropiados ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales. Como bactericidas, fungicidas, etc. se prefieren, además, cloruro de benzalconio o tetraacetato de etilendiamina. El más preferido es el ácido cítrico. La concentración de los estabilizantes antes mencionados está comprendida preferentemente en un intervalo del 0.0001 al 0.02% (m/m), con preferencia en un intervalo del 0.0005 al 0.01 % (m/m). Las formulaciones de especial preferencia según la invención contienen los estabilizantes mencionados en una concentración del 0.001 al 0.008% (m/m), en donde es particularmente importante según la invención un contenido del 0.002 al 0.006% (m/m), en especial aproximadamente del 0.004% (m/m). Una realización de especial preferencia contiene sulfato de salbutamol en suspensión (sulfato de albuterol), bromuro de ipratropio disuelto, etanol como codisolvente y ácido cítrico como estabilizante. Estas formulaciones de especial preferencia según la invención contienen el principio activo sulfato de salbutamol preferentemente en una concentración del 0.1 al 0.3% (m/m), con preferencia especial del 0.15 al 0.25% (m/m), con preferencia especial del 0.18 al 0.22% (m/m). Estas formulaciones de especial preferencia según la invención contienen, además, hidrato de bromuro de ipratropio en una concentración de preferentemente el 0.02 al 0.05% (m/m), con preferencia especial del 0.03 al 0.04% (m/m). Se prefieren en especial aquellas composiciones según la invención en las que la relación de las concentraciones previamente mencionadas de ambos principios activos sulfato de salbutamol y monohidrato de bromuro de ipratropio está comprendido en un intervalo de 5:1 a 6:1 , con preferencia especial en un intervalo de 5.5: 1 a 5.9: 1. Las composiciones según la invención, en las que la relación de las concentraciones de ambos principios activos sulfato de salbutamol y monohidrato de bromuro de ipratropio está comprendida en un intervalo de 5.60: 1 a 5.85: 1 , en especial en un intervalo de 5.70: 1 a 5.80: 1. En todas las realizaciones, las formulaciones se envasan en recipientes metálicos apropiados para aerosoles para dosificación: Los recipientes metálicos se cierran con válvulas dosificadoras apropiadas. Los recipientes metálicos apropiados son, por ejemplo, latas monobloque de acero inoxidable (DIN 1.4539) de la empresa Presspart Manufacturing Ltd., Blackburn, Reino Unido, con un volumen nominal de 17 mi. Las válvulas dosificadoras apropiadas son, por ejemplo, BK 357 o BK 361 de la empresa Bespak Europe Ltd., King's Lynn, Reino Unido. El aerosol para dosificación de la invención contiene preferentemente una preparación farmacéutica con una combinación de principios activos del siguiente grupo: beclometasona, budesonida, ácido cromoglicínico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, ipratropio, nedocromil, orciprenalina, bromuro de oxitropio, reproterol, salbutamol, salmeterol (albuterol), terbutalina, N-[[2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il]metil]-N-hidroxi-acetamida, sus esteres, sales y/o solvatos. El aerosol para dosificación contiene, con preferencia muy especial, una preparación farmacéutica que contiene la combinación de principios activos sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) y monohidrato de bromuro de ipratropio. EJEMPLOS Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 5: Ejemplo 6: Ejemplo 7: Ejemplo 8: Ejemplo 11 : Ejemplo 12:

Claims (4)

REIVINDICACIONES 1.- Preparación farmacéutica para aerosoles para dosificación operados con gas propelente con un hidrocarburo fluorado (HFA) como propelente que contienen una combinación de principios activos de dos o más principios activos 5 y que se caracterizan porque al menos un principio activo está presente en forma disuelta además de otro principio activo en forma de partículas suspendidas junto con al menos una sustancia tensioactiva. 2.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque la combinación de principios activos está compuesta de dos o principios activos. 3.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el propelente es TG 134a y/o TG 227. 4.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la preparación contiene un codisolvente. 5 5.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el codisolvente contiene uno o varios alcoholes de tolerancia farmacológica, un éster de de tolerancia farmacológica, agua o sus mezclas. 6.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, o caracterizada porque el codisolvente es etanol. 7.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, 5 ó 6, caracterizada porque el codisolvente está presente en una concentración del 0.0001 al 50% (m/m) referido a la formulación total. 8.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el codisolvente está presente en una concentración del 5 al 15% (m/m), con preferencia del 8 al 12% (m/m) referido a toda la formulación. 9.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la preparación se estabiliza por medio de un estabilizante. 10.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el estabilizante contiene uno o varios ácidos y/o sus sales. 11.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el o los estabilizantes contienen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido cítrico, cloruro de benzalconio y/o tetraacetato de etilendiamina y/o una sal de ellos. 12.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el estabilizante es ácido cítrico. 13.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes 9, 10, 11 ó 12, caracterizada porque el estabilizante está contenido en una concentración del 0.0001 al 0.02% (m/m), con preferencia del 0.0005 al 0.01% (m/m) referido a toda la formulación. 14.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el codisolvente está presente en una concentración del 0.001 al 0.008% (m/m), con preferencia del 0.002 al 0.006% (m/m) referido a toda la formulación. 15.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes 1 a 14, caracterizada porque la preparación contiene al menos una sustancia tensioactiva. 16.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque la sustancia tensioactiva es una sal de sodio o de potasio de un ácido graso Cs-20, un ácido oleico, una polivinilpirrolidona, un alcohol polivinílico, un éster de polioxietilensorbitano, un éster de polioxietilenglicerol, un éster de ácido graso de polioxietileno, un éster de ácido graso de polioxipropileno, un copolímero de bloque de polioxietilenpolioxipropileno, un alquilpoliglocósido, un cloruro de benzalconio o un cloruro de cetilpiridinio o una combinación de estas sustancias tensioactivas. 17.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque la sustancia tensioactiva es polivinilpirrolidona K25, monolaurato de polioxietilen-20-sorbitano o trioleato de polioxietilenglicerol o una combinación de estas sustancias tensioactivas. 18.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, 16 ó 17, caracterizada porque la sustancia tensioactiva está presente en una concentración entre el 0,001 y el 5% (m/m), con preferencia entre el 0,01 y el 3% (m/m). 19.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia tensioactiva está presente en una concentración entre el 0.02 y el 0.2% (m/m), con preferencia entre el 0.05 y el 0.15% (m/m). 20.- Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia tensioactiva está contenida en una concentración del 0.3 al 2.5% (m/m), con preferencia del 0.4 al 2% (m/m), con preferencia especial del 0.5 al 1.5% (m/m), con mayor preferencia del 0.75 al

1.25% (m/m). 21.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la combinación de principios activos contiene uno o varios principios activos del grupo de anticolinérgicos, betamiméticos, esferoides, inhibidores de la fosfodiesterasa IV, antagonistas de LTD4, inhibidores de la EGFR- quinasa, antialérgicos, derivados de alcaloides madre de maíz, triptanos, antagonistas de CGRP e inhibidores de la fosfodiesterasa. 2

2.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la combinación de principios activos contiene beclometasona, budesonida, ácido cromoglicínico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, ipratropio, nedocromil, orciprenalina, bromuro de oxitropio, reproterol, salbutamol, salmeterol (albuterol), terbutalina, N-[[2,2-dimetil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-il]metil]-N-hidroxi-acetamida, sus esteres, sales y/o solvatos. 2

3.- Preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene la combinación de principios activos sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) y monohidrato de bromuro de ipratropio. 2

4.- Aerosoles para dosificación que contienen una preparación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes 1-23.