DE102005023334A1

DE102005023334A1 - Aeorosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel

Info

Publication number: DE102005023334A1
Application number: DE200510023334
Authority: DE
Inventors: Christel Schmelzer; Arne Froemder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-05-17
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2006-11-23

Abstract

Die Erfindung betrifft Treibgasformulierungen, enthaltend wenigstens einen suspendierten Wirkstoff, der chemisch gebundenes Wasser enthält, Wasser und das Treibmittel TG 227 oder TG 134a.

Description

Die Erfindung betrifft Druckgaszubereitungen für Dosieraerosole bei denen ein Arzneimittel in TG 227ea (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) oder TG 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) als Treibmittel suspendiert formuliert ist, sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels. Bevorzugt handelt es sich um ein Inhalationsaerosol.

Seit der öffentlichen Diskussion um das ozonschädigende Potential bestimmter Fluorchlorkohlenwasserstoffe wird intensiv auf dem Gebiet von alternativen Treibgasen für pharmazeutische Dosieraerosole gearbeitet. Seit Anfang der 1990er Jahre ist bekannt, dass die Treibgase TG 227ea oder TG 134a als alternative Treibgase für Aerosole eingesetzt werden können.

Überraschend hat sich nun herausgestellt, dass Treibgasformulierungen mit suspendierten Wirkstoffpartikeln und TG 227ea oder TG 134a als Treibmittel stabilisiert werden können, wenn das Treibgas oder Treibgasgemisch eine bestimmte Menge Wasser enthält.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Für die erfindungsgemäßen Treibmittelformulierungen werden als Treibgase TG 227ea und/oder TG 134a eingesetzt, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF₂, CH₂F₂, CF₃CH₃, Isobutan, Isopentan und Neopentan.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Suspensionen, die als Treibgas nur TG 227ea oder nur TG 134a enthalten.

Wird in den erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen ein Gemisch der Treibgase TG 227ea und TG 134a eingesetzt, so sind die Gewichtsverhältnisse, in denen diese beiden Treibgaskomponenten zum Einsatz gelangen können, frei variabel, wobei TG 227ea vorhanden sein muss.

In Gemischen mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF₂, CH₂F₂, CF₃CH₃, Isobutan, Isopentan und Neopentan eingesetzt, liegt der Anteil dieser weiteren Treibgaskomponente vorzugsweise unter 60%, bevorzugt unter 40% besonders bevorzugt unter 30%.

Als Wirkstoffe werden bevorzugt Wirkstoffe eingesetzt, die ein oder mehrere Wassermoleküle in ihrer Partikelstruktur einlagern oder binden. Dabei ist das Wasser nicht lediglich physikalisch mit den Wirkstoffpartikeln vermengt. Bevorzugt handelt es sich bei den Wirkstoffpartikeln um Kristalle und bei dem Wasser um Kristallwasser oder komplex-gebundenes Wasser oder anderweitig chemisch gebundenes Wasser, z.B. Hydrate. Diese Form der Wassereinlagerung wird im Folgenden auch chemisch gebundenes Wasser genannt. In diesen Fällen hat das Wasser in der Regel auch Einfluss auf die Kristallstruktur des Wirkstoffmoleküls.

Bevorzugt werden inhalativ wirksame Verbindungen eingesetzt, mit der Folge, dass die erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen bevorzugt zur Inhalation bestimmt sind.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Arzneimittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B.

Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetika plus Antiallergika. Im Fall von Kombinationen weist wenigstens einer der Wirkstoffe chemisch gebundenes Wasser auf. Bevorzugt werden Anticholinergika-haltige Wirkstoffe eingesetzt, als Monopräparate oder in Form von Kombinationspräparaten.

Im einzelnen seien als Beispiele für die wirksamen Bestandteile oder deren Salze genannt:
Zur Anwendung gelangende Anticholinergika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Flutropiumbromid, Ipratropiumbromid, Glycopyrroniumsalze, Trospiumchlorid, Tolterodin, 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid, 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Fluor- fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobrond, 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid, Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid, 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid und 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Betamimetika sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulphonterol, Tiaramide, Terbutaline, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on, 4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol, 5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol und 1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5- fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende Steroide sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, RPR-106541, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, ST-126, Dexamethason, 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-fluoromethylester, 6α,9α-Difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende PDE IV-inhibitoren sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s] [1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cycoopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure], 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende LTD4-Antagonisten sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3- Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure, Pranlukast, Zafirlukast, [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 und L-733321, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Zur Anwendung gelangende EGFR-Kinase-Hemmer sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.

Als Antiallergika: Dinatriumcromoglicat, Nedocromil.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Für die Inhalation kommen Arzneimittel mit den o.g. Wirkstoffen in Betracht, sowie deren Salze, Ester sowie die Kombination dieser Wirkstoffe, Salze und Ester.

Der Anteil des suspendierten Arzneistoffs an der fertigen Zubereitung beträgt zwischen 0,001 und 5%, vorzugsweise 0,005 bis 3%, insbesondere 0,01 bis 2%. Oberflächenaktive Stoffe werden in Mengen von 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,05 bis 5%, insbesondere 0,05 bis 3% zugegeben (% = Gewichtsprozent).

Im Fall von Ipratropiumbromid-Monohydrat enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,001 bis 1%, besonders 0,005 bis 0,5% Ipratropium. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Suspensionen, die 0,01 bis 0,1% Ipratropium enthalten.

Im Fall von Salbutamol und seinen Salzen enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,005 bis 5%, besonders 0,025 bis 2,5% Salbutamol. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Suspensionen, die 0,05 bis 1% Salbutamol enthalten.

Im Fall von Tiotropiumbromid-Monohydrat enthalten die erfindungsgemäßen Suspensionen vorzugsweise zwischen 0,001 bis 1%, besonders 0,0012 bis 0,8% Tiotropium. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Suspensionen, die 0,002 bis 0,5%, besonders bevorzugt 0,008 bis 0,4% Tiotropium enthalten.

Unter allen Wirkstoffen, z. B. Tiotropium oder Ipratropium, ist jeweils das freie Ammoniumkation zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Treibgas-Suspensionen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Tiotropium oder Ipratropium in Form der kristallinen Monohydrate enthalten. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise Suspensionen, die kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat oder Ipratropiumbromid-Monohydrat enthalten. In Bezug auf Tiotropiumbromid-Monohydrat sind Suspensionen von besonderem Interesse, die 0,001 bis 0,62%, besonders bevorzugt 0,002 bis 0,5, ganz besonders bevorzugt 0,002 bis 0,06 kristallines Tiotropiumbromid-Monohydrat enthalten.

Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Massenprozente. Werden Massenanteile für Tiotropium in Massenprozenten zum Ausdruck gebracht, sind die entsprechenden Werte für das im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt zum Einsatz gelangende kristalline Tiotropiumbromid-Monohydrat durch Multiplikation mit dem Umrechnungsfaktor 1,2495 erhältlich. Analoges gilt für Ipratopium.

Werden wasserfreie Treibgase eingesetzt, werden diesen erfindungsgemäß ein geringe Menge an Wasser beigemischt. Erfindungsgemäß können aber auch wasserhaltige Treibgase eingesetzt werden, wobei diese bei ihrer Verwendung einen bestimmten Wassergehalt aufweisen sollten. Dieses zugesetzte bzw. vorhandene Wasser ist in der fertigen Supensionsforumulierung verschieden von Wasser, welches in einem der Wirkstoffe oder den Hilfsstoffen chemisch gebunden vorliegt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird dieses nicht chemisch gebundene Wasser auch als freies Wasser bezeichnet, um es von dem mit dem Wirkstoff molekular bzw. chemisch verbundenem Wasser abzugrenzen.

Es hat sich gezeigt, dass sich die suspendierten Wirkstoffpartikel bei einem zu geringen Wasseranteil verändern. Andererseits hat sich gezeigt, dass sich die Partikelgrößen bei einem zu hohen Wassergehalt ebenfalls verändern. Der optimale Wassergehalt kann für jede Substanz individuell bestimmt werden. Dabei hat sich gezeigt, dass die bevorzugte Wassermenge im Allgemeinen in dem Treibgas TG 227ea oder in Mischungen aus TG 227ea mit Treibgasen aus der Gruppe Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF₂, CH₂F₂, CF₃CH₃, Isobutan, Isopentan und Neopentan, 10 bis 1000 ppm beträgt, besonders bevorzugt 50 bis 500 ppm und ganz besonders bevorzugt liegt die Wassermenge bei 100 bis 450 ppm.

Im Fall von Ipratropiumbromid-Monohydrat haltigen Formulierungen mit Treibgas TG 227ea beträgt der am stärksten bevorzugte Wassergehalt der Formulierung zwischen 20 und 500 ppm, insbesondere liegt der Wassergehalt zwischen 50 und 350 ppm.

Im Fall von Tiotropiumbromid-Monohydrat liegt der bevorzugte Wassergehalt bei vergleichbaren Größen wie für Ipratropiumbromid-Monohydrat. Der am stärksten bevorzugte Bereich liegt zwischen 50 und 230 ppm.

Es hat sich außerdem gezeigt, dass die bevorzugte Wassermenge in dem Treibgas TG 134a oder in Mischungen aus TG 134a mit Treibgasen aus der Gruppe Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF₂, CH₂F₂, CF₃CH₃, Isobutan, Isopentan und Neopentan zwischen 30 und 4000 ppm, besonderns bevorzugt zwischen 150 und 2000 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 350 und 1700 ppm liegt.

Im Fall von Ipratropium-Monohydrat haltigen Formulierungen mit Treibgas TG 134a beträgt der am stärksten bevorzugte Wassergehalt der Formulierung zwischen 70 und 1800 ppm, insbesondere liegt der Wassergehalt zwischen 180 und 1300 ppm.

Im Fall von Tiotropium-Monohydrat liegt der bevorzugte Wassergehalt bei vergleichbaren Größen wie für Ipratropiumbromid. Der am stärksten bevorzugte Bereich liegt zwischen 180 und 900 ppm.

Werden Mischungen aus den Treibgasen TG 134a und TG 227ea verwendet, so ergeben sich die bevorzugten Wassergehälter aus dem Mischungsverhältnis der beiden Treibgase.

Erfindungsgemäß werden den Treibgasen oder den fertigen Aerosolsuspensionen bevorzugt diese Mengen Wasser zugesetzt, wenn das Treibgas, Treibgasgemisch oder die Formulierung bis auf das chemisch an den Wirkstoff gebundene Wasser kein sonstiges Wasser enthält (freies Wasser). Verfahrenstechnisch kann dabei das Wasser bereits dem Treibgas zugemischt werden, bevor die Arzneimittelsuspension hergestellt wird oder zunächst wird die Arzneimittelsuspension mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch hergestellt und anschließend wird die entsprechende Menge Wasser beigemischt.

Die ppm-Angaben beziehen sich als Bezugsgröße auf das verflüssigte Treibmittel.

Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt des Begriffs Suspension auch der Begriff Suspensionsformulierung verwendet. Beide Begriffe sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung als gleichbedeutend anzusehen.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole bzw. Suspensionsformulierungen können ferner weitere Bestandteile wie oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien oder Geschmacksmittel enthalten.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen oberflächenaktiven Mittel (Tenside, Surfactants) sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Oleyloleat, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol. Von den vorstehend genannten Suspensionshilfsstoffen gelangen bevorzugt zur Anwendung Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 oder Isopropylmyristat. Besonders bevorzugt gelangen zur Anwendung Myvacet 9-45 oder Isopropylmyristat.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen oberflächenaktive Mittel enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0005–1%, besonders bevorzugt 0,005–0,5% eingesetzt.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Adjuvantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure. Besonders bevorzugt gelangen dabei zur Anwendung Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Zitronensäure, besonders bevorzugt Salzsäure oder Zitronensäure.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen Adjuvantien enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0001–1,0%, bevorzugt 0,0005–0,1%, besonders bevorzugt 0,001–0,01% eingesetzt, wobei ein Anteil von 0,001–0,005% erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Antioxidantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat, wobei Tocopherole, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Ascorbylpalmitat bevorzugt zum Einsatz gelangen.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Geschmacksmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pfefferminz, Sacharin, Dentomint^®, Aspartam und etherischen Ölen (beispielsweise Zimt, Anis, Menthol, Campher), wobei beispielsweise Pfefferminz oder Dentomint^® besonders bevorzugt sind.

Im Hinblick auf die inhalative Applikation ist es erforderlich, den Wirkstoff in feinteiliger Form bereitzustellen. Der Wirkstoff wird dazu entweder gemahlen (mikronisiert) oder über andere technische, im Stand der Technik prinzipiell bekannte Verfahren (beispielsweise Präzipitation, Sprühtrocknung) in feinteiliger Form gewonnen.

Verfahren zur Mikronisierung von Wirkstoffen sind im Stand der Technik bekannt. Vorzugsweise weist der Wirkstoff nach Mikronisierung eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, bevorzugt von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1,5 bis 5 μm auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 50%, bevorzugt wenigstens 60%, besonders bevorzugt wenigstens 70% der Wirkstoffteilchen eine Teilchengröße auf, die innerhalb der vorstehend genannten Größenbereiche liegt. Besonders bevorzugt liegen wenigstens 80%, höchst bevorzugt wenigstens 90% der Wirkstoffteilchen mit ihrer Partikelgröße in den vorstehend genannten Bereichen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass ebenfalls Suspensionen dargestellt werden können, die neben den genannten Treibgasen lediglich den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und keine weiteren Zusätze enthalten. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Suspensionen, die lediglich den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe ohne weitere Zusätze enthalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren vorgegangen werden. Hierzu werden die Bestandteile der Formulierung mit dem oder den Treibgasen (ggf. bei niedrigen Temperaturen) gemischt und in geeignete Behälter abgefüllt.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (pMDIs = pressurized metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen Suspensionen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Suspensionen geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Suspensionen enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Behälter (z.B. Kartuschen), die ausgestattet sind mit einem geeigneten und vor der Verwendung bzgl. des Wassergehaltes konditionierten Ventils.

Die Behälter können in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen und eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen enthalten. Geeignete Behälter (z.B. Kartuschen) und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit von Anticholinergika betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines inhalativ oder nasal applizierbaren Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen oder nasalen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Behandlung von Atemwegserkrankungen, bevorzugt von Asthma, COPD, Mucoviszidose, cystische Fibrose; weiterhin von systemischen Erkrankungen, wie Schmerz, Migräne Bluthochdruck, Erektionsstörungen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der exemplarischen, weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung, ohne selbige auf deren Inhalt zu beschränken.

Formulierungsbeispiele

1.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Fenoterol Hydrobromid	0,07 Gew.%
– Myvacet Typ 9-08 (acetyliertes Monoglycerid)	0,4 Gew.%
– TG 227ea	99,5 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

2.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Fenoterol Hydrobromid	0,07 Gew.%
– Isopropylmyristat	0,4 Gew.%
– TG 227ea	99,5 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

3.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Fenoterol Hydrobromid	0,07 Gew.%
– Tween 20	0,4 Gew. %
– TG 227ea	99,5 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

4.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Fenoterol Hydrobromid	0,07 Gew.%
– Tween 80	0,4 Gew.%
– TG 227ea	99,5 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

5.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Fenoterol Hydrobromid	0,07 Gew.%
– Isopropylmyristat	10,00 Gew.%
– TG 227ea	89,90 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

6.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Fenoterol Hydrobromid	0,07 Gew.%
– Isopropylmyristat	10,00 Gew.%
– Sojalecithin	0,004 Gew.%
– TG 227ea	89,9 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

7.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Salbutamolsulfat	0,19 Gew.%
– Tween 20	0,4 Gew. %
– TG 227ea	99,38 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

8.
– Ipratropiumbromid-Monohydrat	0,03 Gew.%
– Salbutamolsulfat	0,19 Gew.%
– TG 227ea	99,78 Gew.%
Gesamt	100 Gew: % (15,9 g)

Die Formulierungsbeispiele 1 bis 8 enthalten bevorzugt zwischen 50 und 300 ppm Wasser.

9.

– Ipratropiumbromid-Monohydrat 0,04 Gew.%

– Salbutamolsulfat 0,21 Gew.%

– TG 134a 99,75 Gew.%

Gesamt 100 Gew: % (14,8 g)
Das Formulierungsbeispiel 9 kann zwischen 200 und 1000 ppm Wasser enthalten.

Claims

Treibmittelhaltige Aerosolsuspension enthaltend Wirkstoffpartikel mit chemisch gebundenem Wasser, wenigstens 85 Gew.% eines Treibgases oder eines Treibgasgemisches mit TG 227ea und/oder TG 134a oder im Gemisch mit wenigstens einem weiterem Treibgas ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF₂, CH₂F₂, CF₃CH₃, Isobutan, Isopentan und Neopentan, dadurch gekennzeichnet, dass die Aerosolsuspension neben dem chemisch an den Wirkstoff gebundenem Wasser weiteres, freies Wasser enthält.
Aerosolsuspension nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kristalline Wirkstoffpartikel enthält, die das Wasser als Kristallwasser, Hydrat oder Komplex binden.
Aerosolsuspension nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe Betamimetika, Anticholinergika, Steroide, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, der Phosphodiesterase-V-Inhibitoren, Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Kinase-Hemmer, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen.
Aerosolsuspension nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension ein Anticholinergikum als Wirkstoff enthält, bevorzugt Ipratropiumsatz oder Tiotropiumsatz, stärker bevorzugt Ipratropiumbromid oder Tiotropiumbromid, besonders bevorzugt Ipratropiumbromid-Monohydrat oder Tiotropiumbromid-Monohydrat.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wirkstoff zwischen 0,001 und 5%, vorzugsweise 0,002 bis 3%, insbesondere 0,002 bis 2% liegt.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für das Treibgas 227ea oder Gemische mit diesem Treibgas die Menge an Wasser zwischen 10 und 1000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 50 und 500 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 100 und 450 ppm liegt.
Aerosolsupension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für das Treibgas 134a oder Gemische mit diesem Treibgas die Menge an Wasser zwischen 30 und 4000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 150 und 2000 ppm und ganz besonders bevorzugt zwischen 350 und 1700 ppm liegt.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weitere Bestandteile oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien und/oder Geschmacksmittel enthalten.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktive Mittel (Tenside, Surfactants) eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Oleyloleat, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol enthalten.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Adjuvantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure enthalten.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Antioxidantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Natriumedetat, Editinsäure, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat enthalten.
Aerosolsuspension nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben dem Wirkstoff, Wasser und dem oder den Treibgasen keine weiteren Bestandteile enthalten.
Verwendung einer Aerosolsuspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen oder gegebenenfalls nasalen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen um Atemwegserkrankungen, bevorzugt um Asthma, COPD, Mucoviszidose oder cystische Fibrose handelt.
Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine systemische Erkrankung handelt, vorzugsweise um eine Schmerz-, Migräne-, Bluthochdruckerkrankung oder eine Erektionsstörung.
Verfahren zur Herstellung von Aerosolsuspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass wasserhaltiges Treibgas oder Treibgasgemisch eingesetzt wird, um die Aerosolsuspension herzustellen.
Verfahren zur Herstellung von Aerosolsuspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass mit wasserfreiem Treibgas oder Treibgasgemisch eine Aerosolsuspension hergestellt wird und anschließend Wasser beigemischt wird.
Behälter zur Befüllung mit einem treibmittelhaltigen Aerosol nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–12, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter ein geeignetes Ventil enthält, welches vor der Verwendung bezüglich seines Wassergehaltes konditioniert wird.